KR840001424B1

KR840001424B1 - 사이클로헥산 카복실산유도체의 제조방법

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Publication number: KR840001424B1
Application number: KR1019840004151A
Authority: KR
Inventors: 무쓰미 무라마쓰; 도시오 사또오; 유기오 야나기모또; 다다미 신우찌; 도시오 나까지마; 이사오 나까지마
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시끼 가이샤; 야마구찌 아끼라; 데이고꾸 가가꾸 산교오 가부시끼 가이샤; 나가세 에이노스게
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1984-07-14
Publication date: 1984-09-26

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로헥산 카복실산유도체의 제조방법

본 발명은 항궤양제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 사이클로헥산 카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R₁은 바닐릴, 나프틸, 피리딜, α-토코페립, 또는 일반식

의 그룹을 나타내고, 여기에서 R₂는 수소원자, 저급알콕시, 포르밀, 저급알카노일, 페닐 또는 일반식-(CH₂)_nCOOR₃(여기에서 R₃는 수소원자, 저급알킬, 페닐, 벤질, 아니실 또는 저급알콕시카보닐 메틸 그룹을 나타내며, n은 0내지 2의 정수를 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.

더욱 특히 본 발명은 일반식(Ⅳ)화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R₃′는 저급알킬, 페닐, 벤질, 아니실 또는 저급알콕시 카보닐 메틸 그룹을 나타내며,

n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.

트란엑삼산(트란스-4-아미노메틸사이클로헥산 카복실산)은 사이클로헥산 카복실산 유도체로서, 우수한 항 플라스민 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 트란엑삼산의 에스테르도 또한 우수한 항 플라스민효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다[참조： A. Okano et al, J Med. Chem., Vol. 15, No. 3,247(1972)]. 그러나 4-구아니디노 메틸사이클로헥산카복실산은 항 플라스민 효과를 거의 나타내지 못하는 것으로 보고되었다(상기문헌참조).

각종 사이클로헥산 유도체를 연구해온 결과 본 발명에 이르렀다.

본 발명의 목적은 프로테아제에 대한 강한 억제효과, 항궤양효과, 항-히스타민 효과, 소염효과 및 항알레르기 효과를 나타내는 신규 사이클로헥산 카복실산유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 항궤양제로서 유용한 사이클로헥산카복실산 유도체를 제공한다.

이들 유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 염은 프로테아제에 대한 우수한 억제효과, 항궤양효과 및 항히스타민 효과, 소염효과 및 항-알레르기 효과를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물은 우수한 위 분비 억제효과, 여러 가지 위 및 십이지장 궤양에 대한 예방 및 치료효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

[상기식에서

R₃및 n은 상기 정의한 바와 같다.]

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)화합물의 에스테르잔기 R₁은 바닐릴, 나프틸, 피리딜, α-토코페립, 또는 일반식

의 그룹일 수 있다. 적당한 나프틸 그룹에는 α-나프틸 또는 β-나프틸그룹이 포함된다. 적당한 피리딜그룹에는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜그룹이 포함된다. 적당한 일반식

의 그룹으로는 페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 포르밀페닐, 아세틸페닐, 프로파노일페닐, 부티릴페닐, 비페닐릴 또는 일반식

그룹이 있다. 적당한 일반식

그룹에는 하이드록카보닐페닐, 메톡시카보닐페닐, 에톡시카보닐페닐, t-부톡시카보닐페닐, 페녹시카보닐페닐, 벤질옥시카보닐페닐, 아니실옥시카보닐페닐, (에톡시카보닐) 메톡시카보닐페닐, 하이드록시카보닐메틸페닐, 메톡시카보닐메틸페닐, 에톡시카보닐메틸페닐, t-부톡시카보닐메틸페닐, 페녹시카보닐메틸페닐, 벤질옥시카보닐메틸페닐, 하이드록시카보닐에틸페닐, 에톡시카보닐에틸페닐, (에톡시카보닐)에톡시카보닐에틸페닐, 페녹시카보닐에틸페닐, 벤질옥시카보닐에틸페닐 또는 아니실옥시카보닐에틸페닐 등이 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 시스-또는 트란스-이성체일 수 있다.

본 발명 화합물의 약제학적으로 무독한 염은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로부터 생성된 산부가염이다.

본 발명에 따르면, R₃가 수소원자를 나타내는 경우를 제외하고는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 4-구아니디노메틸 사이클로헥산 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고 경우에 따라 생성물로부터 벤질, 아니실 또는 저급알콕시 카보닐메틸그룹을 제거시킴으로써 생성된다.

상기식에서

R₁′는 바닐릴, 나프틸, 피리딜, α-토코페릴, 또는 일반식

의 그룹을 나타내며, 여기에서 R₂′는 수소원자 또는 저급알콕시, 포르밀, 저급알카노일, 페닐 또는 일반식-(CH₂)_nCOOR₃′(여기에서 R₃′은 상기 정의한 바와 같고, n은 0내지 2까지의 정수를 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.

4-구아니디노메탈사이클로헥산 카복실산의 반응성 유도체로는 산 할라이드(예를들면 산 클로라이드, 산 브로마이드 등) 및 에틸 클로로포르메이트, 또는 부틸클로로포르메이트 등을 사용한 혼합 무수물이 적당하다. 산 할라이드는 4-구아니디노 메틸사이클로헥산 카복실산을 실온 내지는 할로겐화제의 비점에서 티오닐클로라이드 및 티오닐 브로마이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 생성한다. 이렇게 수득된 산 할라이드를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 본 발명 화합물을 얻는다. 이 반응은 실온 내지 용매의 비점에서 1내지 40시간 교반함으로써 수행된다. 사용될 수 있는 적합한 용매에는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 산결합제가 때때로 사용된다.

4-구아니디노메틸사이클로헥산카복실산을 그의 반응성 중간체로 전환시키지 않고 직접 반응시킬 때, 반응은 축합제, 예를들면 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 카보디이미드；황산-붕산; 카보디이미다졸; 설포디이미다졸；포스포러스 옥시클로라이드 또는 보론 트리플루오라이드와 같은 루이스산 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.

R₃가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₃가 벤질 또는 아니실그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서 수소화시켜 생성한다. 이들 화합물들은 또한 R₃가 부틸 또는 저급알콕시카보닐메틸그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 트리플루오로아세트산 또는 염산-아세트산 같은 촉매의 존재하에서 가수분해시켜 생성시킬 수도 있다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.

상기식에서

R₃′및 n은 전술한 바와 같다.

반응은 상술한 에스테르화방법과 동일한 방법으로 수행된다.

다음에는 이 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 방법으로 분리시킨다.

보통, 본 발명의 화합물을 상술된 바와 같은 산부가염의 형태로 회수하는 것이 가장 좋다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 우수한 약제학적 활성을 가진다. 즉 본 발명 화합물들은 트립신, 키모트립신, 트롬빈 또는 유로키나아제와 같은 프로테아제에 대해서 우수한 억제활성을 나타낸다. 본 발명 화합물들은 또한 우수한 항 궤양효과도 나타낸다. 따라서 이들은 쥐에서, 궤양, 예를들면 쉐이궤양(Shay ulcer), 긴장성 궤양, 인도메타신궤양, 아세트산-유발된 궤양, 시스테아민궤양 또는 히스타민궤양을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다.

본 발명 화합물들은 위분비량, 위액의 산도 및 소화작용을 강하게 억제하는 것으로 나타났다. 더우기 이들 효과는 상당히 오래 지속된다. 본 발명 화합물들은 급성 및 아급성 독성의 실험결과 독성도가 낮은 것으로 확인되었다. 특히 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 우수한 항궤양효과를 나타내며, 그 화합물의 안전성은 주목할만하다.

본 발명 화합물들은 또한 항 히스타민효과, 소염 효과 및 알레르기 효과(피부의 수동성과민반응테스트：Passive cutaneous anaphylaxis test)도 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 프로테아제에 대해 우수한 억제효과를 가진다. 억제효과는 다음 방법에 의해 입증된다：

1) 트립신에 대한 억제효과

본 발명화합물의 트립신에 대한 억제효과는 엠. 무라마쯔 등에 의해 기술된 방법[참조：M. Muramatsu et al., The Journal of Biochemistry, Vol. 58,214(1965)]에 따라 입증된다. 특히 트립신에 의한 p-토실아르기닌 메틸에스테르의 가수분해에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 시험한다(37℃에서 10분간 배양).

2) 키모트립신에 대한 억제효과

본 발명 화합물의 키모트립신에 대한 억제효과는 엠. 무라마쯔에 의해 기술된 방법에 따라 입증된다[참조：The Journal of Biochemistry, volume 62(4), 408(1967)] 특히 키모트립신에 의한 N-아세틸-L-티로신에틸 에스테르의 가수분해에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 시험한다(37℃에서 10분간 배양).

3) 트롬빈에 대한 억제효과

본 발명 화합물의 트롬빈에 대한 억제효과는 엠. 무라마쯔 등에 의해 기술된 방법에 따라 결정된다[참조：The Journal of Biochemistry, volume 65(1), 17(1969)]. 특히 트롬빈에 의한 p-토실 아르기닌 메틸에스테르의 가수분해에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 시험한다(37℃에서 10분간 배양).

4) 유로키나아제에 대한 억제효과

본 발명 화합물의 유로키나아제에 대한 억제효과는 에이. 제이. 조우슨 등에 의해 기술된 방법에 따라 입증된다[참조：A.J. Joeson et al., Throm. Diath Haemorrh 21,259-272(1969)]. 특히, 유로키나아제에 의한 N-아세틸글리실리신 메틸 에스테르의 가수분해에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 시험한다(37℃에서 10분간 배양).

수득된 결과를 다음 표1에 나타내었다：

[표 1]

화합물 1：2′-벤질옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 2：2′-메톡시-4′-포르밀페닐트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 3：페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 4：2′-에톡시페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 5：2′-페녹시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 6：4′-에톡시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 7：3′-피리딜 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 8：4′-(2″-에톡시카보닐에틸)페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 9：2′-에톡시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 A：4′-(2″-하이드록카보닐에틸)페닐 트란스-4-아미노메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드

(J.Med. Chem., vol.15, No. 3, 247(1972)참조)

1. 쉐이궤양

체중이 160내지 180g인 스프레이그-돌리종 숫쥐에게 실험전 20시간 동안 물은 자유로이 먹도록하면서 먹이를 주지않는다. 에테르로 마취시켜, 복부를 절개하고 쉐이등에 의해 기술된 바와 같이[참조：sahy et al., Gastroenterology 5,43(1945)] 유문을 결찰한다.

18시간후 과용량의 에테르로 쥐를 희생시켜 위를 떼어낸다. 위를 보다 큰 굴곡을 따라 절개하고 전위중각 병변조직의 표면적을 육안으로 측정한다. 병소를 아다미 등의 방법[Adami et al., arch. int. Pharmacodyn 147, 113-145(1964)참조]에 따라 임의로 6등급으로 나누어 다음과 같이 궤양지수를 정한다.

0＝병변조직없음

1＝출혈성 충일(hemorrhagic suffusion)

2＝1내지 5개의 작은 궤양(3㎜이하)

3＝여러 개의 작은 궤양(5이상) 또는 현저한 크기의 궤양 1개

4＝현저한 크기의 여러 개의 궤양

5＝천공성 궤양

시험 약물은 유문 결찰후 즉시 복강내 투여한다. 얻어진 결과를 표2에 나타내었다.

[표 2]

화합물 B：아트로핀 설페이트

화합물 1, 화합물 3, 화합물 8 및 화합물 A는 전술된 바와 같다.

2. 아세트산 궤양

체중이 약 200g인 스프레이그-돌리종 숫쥐를 사용한다. 에테르마취하에 10%아세트산 용액(0.05㎖)을 장막(serous membrane)과 유문 근처의 근육 사이에 조심스럽게 주사하고 복부를 봉한다. 그후 동물을 조건하에 유지시키고 0.5%카복시메틸 셀룰로오즈중에 용해 또는 현탁된 각 시험약물 1㎖/100g을 수술 다음날로부터 10일간 매일 경구 투여한다. 11일째 쥐를 에테르 마취하에 희생시켜, 위를 떼어낸다. 궤양 면적을 측정하여 다음 방법에 따라 궤양지수로 5등급으로 나눈다.

얻어진 결과는 표3에 나타내었다.

[표 3]

화합물 10：2′-하이드록시카보닐 페닐 트란스-4-구아니디노메틸-사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드

화합물 1, 화합물 2, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 A는 전술된 바와 같다.

3. 십이지장 궤양(시스테아민 유발성)

체중이 약 200g인 스프레이그-돌리종 암쥐를 실험전 24시간동안 굶긴다. 쥐에게 시스테아민 400㎎/㎏을 1회 피하주사한다. 7시간이 경과한 후부터는 먹이를 자유로이 공급한다. 시스테아민 투여한지 7시간 경과후 시험약물을 수성 현탁액으로 매일 4일간 경구투여한다. 최종 투여한 다음날 아침에 동물을 에테르 마취하에 희생시킨다. 궤양면적(㎟)을 측정하고 궤양지수로 설명한다. 얻어진 결과를 표4에 나타내었다.

[표 4]

화합물 1은 전술된 바와 동일하다.

4. 위 분비에 대한 영향

체중이 160내지 180g인 스프레이그-돌리종 숫취를 실험전 20시간동안 물은 자유로이 먹도록하면서 먹이를 주지 않는다. 에테르 마취하에 복부를 절개하여 쉐이[Gastroenterology 5,43(1945)참조]에 의해 기술된 바와 같이 유문을 결찰한다. 시험화합물을 유문결찰후 즉시 복강내 투여한다. 쥐를 3,6 및 12시간후에 희생시켜 위를 떼어낸다. 위액을 모아서 부피 분석한다. 위액을 실온에서 10분간 1300g에서 원심분리시켜 상등액을 얻는다. 상등액의 총산도 및 소화활성을 측정한다. 0.01N NaOH로 적정하여 총산도를 측정한다. 앤슨등에 의해 기술된 방법[J. Gen. Phyiol, 22,79-89(1938)참조]에 따라 소화활성을 측정한다. 결과를 표 5내지 7에 나타내었다. 총산도는 적정부피(㎖)로 나타내며 소화활성은 결정성 펩신에 상응하는 중량(㎎)으로 나타낸다.

[표 5]

[표 6]

화합물 1, B 및 C는 전술된 바와 같다.

[표 7]

화합물 1, B 및 C는 전술된 바와 같다.

본 발명 화합물중 대표적 화합물의 독성은 다음에서 설명된다：

1. 급성독성

정상적인 ICR종 마우스 (수컷：25내지 27g, 암컷：22내지 24g)를 사용한다. 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 시험화합물을 경구 투여한다. 동물을 7일간 관찰한다. LD₅₀치는 프로빗 법(C.I. Bliss)에 의해 계산된다. 얻어진 결과를 표8에 나타내었다.

[표 8]

화합물 1은 전술된 바와 동일하다.

2. 아급성 독성

체중이 약 150g인 스프레이그-돌리종 쥐를 사용한다. 용량을 한달에 하루 한번 투여한다. 2′-벤질옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로 헥산카복실레이트 하이드로클로라이드를 40㎎/㎏, 130㎎/㎏, 400㎎/㎏, 1300㎎/㎏의 4가지 용량으로 투여한다. 다음 사항을 관찰한다.

1) 일반적 증세, 체중, 음식섭취 및 수분섭취의 관찰

2) 혈액학적 검사

3) 혈청-생화학적 검사

4) 장기 중량

5) 조직병리학적 검사

시험결과, 최고용량(1300㎎/㎏)에서만 4마리가 죽었으나 기타 용량에서는 독성 병변조직이 관찰되지 않았다.

일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 항히스타민효과를 나타낸다. 예를들어 1내지 5㎍의 페닐 트란스-4-구아니디노 메틸사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드는 10^－6g/㎖의 히스타민 디하이드로클로라이드에 의해 유발된 귀니 픽의 회장 수축을 완전히 억제한다. 50㎍의 페닐트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로 헥산카복실레이트는 카라기닌 유발된 염증(위스터종 쥐, 복강내투여 ED₅₀은 약 200㎎/㎏)을 억제한다. 본 발명의 화합물을 항궤양제로 사용할 때, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물들은 경구 및 비경구 활성을 모두 나타내지만, 물론 경구투여가 더 바람직하다. 경구투여용으로는 캅셀제, 정제, 산제 또는 과립제가 있다. 용량형에서 활성화합물은 유당, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오즈와 같은 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제, 하이드록시 프로필셀룰로오즈같은 결합제, 착색물질, 방향제, 감미제중 적어도 하나와 혼합된다.

실질적으로 이용되는 여러 조성물중 본 발명화합물의 용량은 변화시킬 수 있다. 그러나 화합물은 두 개의 적합한 용량 형태에 도달할 수 있을 정도의 용량이 필요하다. 선택된 용량은 원하는 치료효과, 투여경로 및 치료기간에 좌우된다. 이러한 용량은 일반적으로 1일 50내지 1500㎎의 범위내이다. 본 발명은 다음의 특정 실시예를 참고로 보다 상세히 설명되며 이들 실시예는 단지 설명할 목적으로 제공되는 것이며 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

[실시예 1]

3′-아니실옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드：

피리딘(30㎖)중의 3′-카복시페닐 트란스-4-구아니디노메틸사이클로 헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(7.12g), p-아니스알콜(2.76g) 및 디사이클로헥실 카보디이미드(5.16g)의 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반한다. 이 반응혼합물에 물(100㎖)을 가하고 용액을 염산으로 산성화하여 1시간동안 교반한다. 생성된 고체를 메탄올(50㎖)로 추출한다. 메탄올을 증발시킨후 잔류물을 수성메탄올로부터 재결정하여 융점이 90내지 93℃인 3′-아니실옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(8.4g, 88.2%)를 얻는다.

[실시예 2]

4′-벤질옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드：

피리딘(10㎖)중의 4′-하이드록시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노 메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드(2.15g), 벤질알콜(0.65g) 및 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1.39g)의 현탁액을 실온에서 30시간동안 교반한다. 이 반응혼합물에 물(50㎖)을 가하고 용액을 염산으로 산성화한다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올/물로부터 재결정화하여 표제화합물(1.48g,55.3%)을 얻는다.

[실시예 3]

4′-(2″-벤질옥시카보닐에틸)페닐 트란스-4-구아니디노메틸사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드：

티오닐클로라이드(10㎖)중의 4′-(2″-카복시에틸)페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(1.92g)의 현탁액을 50℃에서 1시간동안 교반한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시킨 후 잔류물을 클로로포름(15㎖)에 용해시킨다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 클로로포름(5㎖)중의 벤질알콜(0.65g)과 트리에틸아민(0.51g)의 용액에 가한다. 35내지 40℃에서 5시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 고화시켜서 표제화합물(1.4g, 59.1%)을 얻는다.

[실시예 4]

4′-(2″-벤질옥시카보닐에틸)페닐 트란스-4-구아니디노 메틸사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드：

4′-(2″-카복시에틸)페닐 트란스-4-구아니디노 메틸사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(1.92g)와 벤질알콜(5㎖)의 현탁액을 130내지 135℃에서 10시간 동안 교반한다. 과량의 벤질 알콜을 증발시킨후 잔류물을 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 표제화합물(1.2g, 50.6%)을 얻는다.

[실시예 5]

3′-메톡시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸사이클로 헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(3.56g)의 현탁액을 30분간 환류시킨다. 반응혼합물을 농축시킨 뒤 잔류물을 클로로포름(10㎖)에 용해시키고, 냉각하에 메탄올(5㎖)을 가한다. 30분간 교반한 후 용액을 냉장고에서 밤새 저장한다. 생성된 결정을 여과하여 물과 아세톤의 혼합물로 세척하면 표제화합물(2.5g, 67.6%)이 수득된다.

[실시예 6]

4′-(2″-벤질옥시카보닐에틸)페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드：

에틸클로로포르메이트(0.65g)를 피리딘(3㎖) 및 클로로포름(10㎖)중의 4′-(2″-카복시에틸)페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드(1.92g)의 현탁액에 －15내지 －10℃에서 가한다. 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한 후, 반응혼합물에 벤질알콜(1.08g)을 가한다. 생성된 용액을 －15내지 －10℃에서 30분간 계속해서 교반한다. 반응혼합물을 진공중에 증발 건고시키고 잔류물에 물 및 염산을 가한다. 이렇게 얻어진 용액을 클로로포름으로 추출한다. 용매를 추출물로부터 제거한다. 잔류물 물을 가하여 표제화합물을 얻는다.

[실시예 7]

2′-벤질옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로헥산 카복실레이트 하이드로클로라이드 일수화물：

2′-하이드록시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸 사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(2.15g), 벤질알콜(0.65g) 및 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드(1.6g)를 혼합하여 실온에서 18시간동안 피리딘(10㎖)중에서 교반한다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 염산으로 산성화한 다음 1시간동안 교반한다. 여과하여 침전물을 모아 메틸 알콜(10㎖)로 추출한다. 추출물을 증발 건고시킨다. 잔류물을 수성 메틸 알콜로부터 재결정화하여 2′-벤질옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸사이클로 헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(1.9g,70%)를 얻는다.

수득된 화합물을 아세톤/물(85/15)로부터 재결정하고 40℃에서 건조시켜 2′-벤질옥시카보닐페닐 트란스-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 일수화물을 수득한다. 융점：96내지 105℃

[실시예 8]

정제：이들은 220㎎의 필름 제피정중에 다음 물질을 함유한다.

과립제：이들은 1000㎎의 과립제중 다음 물질을 함유한다.

화합물 1은 전술된 바와 같다.

본 발명을 전부 기술하였지만, 본 발명의 정신이나 범주를 벗어나지 않고 달리 수정 및 변경할 수 있음이 본 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.

Claims

일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R₃′는 저급알킬, 페닐, 벤질, 아니실 또는 저급알콕시 카보닐메틸그룹을 나타내며, n은 0내지 2의 정수를 나타낸다.