KR0174283B1 - 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체 - Google Patents

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칸지 타카하시
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사노 가즈오
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 융합 벤젠옥시아세트산 유도체 및 염에 관한 것이며, 이는 PGI2수용체상에서 작용물질의 활성을 지녀서 혈전증, 동맥 경화증, 허혈성 심장 발작, 위궤양 및 고혈압을 예방 및/ 또는 치료하는데 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
(1) 하기 일반식 (I)의 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성 염 및 이의 비독성 산 부가염.
(2) 이의 제조 방법, 및
(3) 활성성분으로서 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기식에서, 모든 기 정의는 하기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. PGI2는 하기의 화학식을 갖는 천연의 생리학적 활성 물질이며, 이는 아라키도네이트 다단계라 불리우는 생체내 대사 과정에서 PGH2로부터 생합성된다.
문헌 [Nature, 263, 663 (1976), 프로스타글란딘스, 12, 685 (1976), 동일 문헌, 12, 915 (1976), 동일문헌 13, 375 (1977) 및 케미칼 앤드 엔지니어링 뉴스, 12얼 20일, 17 (1976)].
PGI2는 혈소판 응집에 대한 강한 억제 활성뿐 아니라, 혈소판 응집에 대한 해리 활성, 혈소판 유착에 대한 억제 활성, 혈관 확장 활성, 및 위산 분비의 억제 활성 등을 갖는 것으로 확인되었다. 그러므로, PGI2는 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 위궤양, 고혈압 등의 예방 및 /또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 그러나, PGI2의 화학적인 불안정성 및 목적에 따른 작용 분리시의 난점 때문에 약제로 사용하는 것은 제한된다. 따라서 다양한 PGI2 유도체가 생합성되어 왔고, 이러한 작용을 유지 및 분리시키도록 많은 연구가 실시되어 왔다. 그러나, 아직까지는 만족스러운 결과를 얻지 못했다.
최근에는 전술된 2가지의 문제점을 해결하기 위해서, 새로운 유형의 골격을 가지며, PGI2 수용체 레벨의 관점에서 전술한 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 PGI2 수용체 작용물질에 대한 연구가 수행되어 왔었다.
PGI2 골격을 갖지 않는 하기의 화합물들은 PGI2 수용체와 결합하며 혈소판응집을 억제하는 PGI2 수용체 작용물질인 것으로 문헌에 보고되어 있다.
문헌 [Brit. J. Pharmacol., 76, 423 (1982), 동일문헌 84, 595 (1985), 및 일본 특허 고효 제55-501098호].
문헌 [Brit. J. Pharmacol., 76, 423 (1982), 동일문헌 84, 595 (1985), 및 일본 특허 고효 제57-501127호].
문헌 [Brit. J. Pharmacol., 102, 251-266 (1991), 및 서독 특허 공보 제3,504,677호]. 전술된 화합물과 화학구조가 다른 골격을 갖는 신규한 PGI2 수용체 작용물질을 개발하고자 하는 의욕적인 연구가 수행된 결과, 본 발명자는 일종의 고리 접합의 벤젠옥시아세트산 유도체가 PGI2 수용체와의 결합에 대한 활성 및 혈소판 응집에 대한 억제 활성을 갖는다는 것을 밝혀냄으로써, 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명의 일반식(I)의 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체는 매우 신규하고, 이는 PGI2 수용체 작용물질로서 이미 공지되어 있는 전술의 화합물로부터는 예측이 용이하지 않으며, 본 발명의 화합물은 PGI2 수용체 작용물질의 활성을 갖는다.
본 발명은 (1)하기 일반식 (I)의 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성 염 및 이의 비독성 산 부가염, (2) 이의 제조 방법 및 (3) 활성성분으로서 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기식에서,
은
A는 (ⅰ) COW,
(ⅱ) -NR4-Y 또는
(ⅲ) -X-NR4-CONR2R3이며 ;
W는 (ⅰ) -NR2R3,
(ⅱ) -NR4-OR5,
(ⅲ) -NR4-NR2R3 또는
(ⅳ) -NR4-N=CR2R3이고 ; Y는
(ⅰ) -CO-R5,
(ⅱ) -CO-U-NR2R3 또는
(ⅲ) -CS-U-NR2R3이며 ;
Z는 (ⅰ) -CH=N- 또는
(ⅱ) -CH2-NR6-이고 ;
R1은 수소 원자 또는 C1-4 알킬이며 ; R2 및 R3는 각각 (ⅰ) 수소 원자, (ⅱ) 페닐, (ⅲ) 벤조일페닐, (ⅳ) 이종 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리 또는
(ⅴ) 이종 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리에서 임의로 선택된 1-3개의 고리 및 페닐로 치환된 C1-4 알킬이고 ;
R4는 수소원자, C1-6 알킬 또는 페닐이며 ;
R5는 (ⅰ) 페닐,
(ⅱ) 이종원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리 또는
(ⅲ) 이종 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리에서 임의로 선택된 1-3개의 고리 및 페닐로 치환된 C1-4 알킬이고 ;
R6는 수소원자, C1-6 알킬 또는 페닐이며 ;
U는 단일 결합 또는 C1-4 알킬렌이고 ;
전술된 페닐 및 이종고리는, R2, R3, R4, R5 또는 R6가 페닐을 함유한 기이거나 또는 R2, R3 또는 R5가 전술한 이종 고리 또는 전술한 이종고리를 함유한 기일 때, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 또는 트리할로메틸로 치환될 수 있으며 ;
e는 3-5이고 ; f는 1-3이며 ; p는 0-4이고 ;
q는 0-2이며 ; r은 0-4이고 ; s는 0-3이며, 단 A가 (ⅱ)-N-R4-Y(이때, R4 및 Y는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다)일 때, q, r 또는 s는 0이 아니며,가 일반식(ⅲ) 또는 (ⅳ)일때, 측쇄내의 -(CH2)r 또는 =CH-(CH2)s는 고리의 a 또는 b의 위치에서의 탄소원자에 결합되어야 한다.
특별한 언급이 없는 한, 상술된 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 알킬, 알콕시, 알킬렌 및 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄의 것이 될 수 있다. 알케닐렌내의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합의 것이 될 수 있다. 비대칭 타소(들), 예를들어, 분지된 알킬에 의해 형성되는 이성질체들도 본 발명에 포함된다.
R1이 수소인 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 비독성 염 및 수용성 염이 바람직하다. 적절한 염의 예로는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄 염, 약학적으로 허용가능한 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘,모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 그자체로 공지된 방법에 의해 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 비독성 염 및 수용성 염이 바람직하다. 적절한 산 부가염의 예로는 무기산의 염, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등, 또는 유기산의 염, 예컨대, 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레이트, 사트레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포테이트, 이세티오에이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 염 또는 이의 산 부가염을 그 자체로 공지된 방법에 의해 수화물을 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서, R1으로 표현되는 C1-4알킬 및, R2, F3 및 R5로 표현되는 C알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체를 의미한다. R4 및 R6로 표현되는C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성질체를 의미한다.
일반식(Ⅰ)에서, R2, R3 및 R5로 표현되며, 이종 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하고 R2, R3 및 R5로 표현되는 기에 존재하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리는 아제핀, 피리딘, 피롤 등을 의미한다.
일반식(Ⅰ)에서, U로 표현되는 C1-4알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이의 이성질체를 의미한다.
일반식(Ⅰ)에서, R2, R3, R4, R5 및 R6로 표현되며, 이종고리 및 페닐의 치환체에 존재하는 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 및 이들의 이성질체를 의미하며, C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성질체를 의미하며, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미하며, 트리할로메틸은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모 메틸, 트리요오드메틸을 의미한다. 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물의 예는 하기와 같다.
[1-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)에틸)벤조시클로헵탄-6-일]옥시아세트산,
[1-(2E-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)비닐)-인단-4-일]옥시아세트산,
[1-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴-인단)-4-일]옥시아세트산,
[2-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)에틸)-3H-인덴-4-일]옥시아세트산,
[1-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-6-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-페닐-N-(3-피롤릴)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-페닐-N-(3-아제피닐)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-페닐-N-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-페닐-N-(디페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메톡시)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-프로필-N-(1-3-피리딜)-1-페닐메톡시)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-페닐-N-(아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(N-프로필-N-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((2-(3-피리딜)-2-페닐에틸)카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틱)아미노카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((N-(3-피리딜)-N-페닐아미노)메틸카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((N-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노티오카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(4-페닐-4-(3-피리딜)-2-페닐세미카르브아조노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(1-메틸-4-페닐-4-(3-피리딜)세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(4-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-(1-페닐-4-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2E-((1-(3-아제피닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2E-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2E-((1-(3-피롤릴)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2E-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-아제피닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-피롤릴)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((디페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-아제피닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1-(3-피롤릴)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
[1-(2-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,
하기 실시예에 기재된 화합물, 부가로 이의 비독성 염 및 이의 비독성 산 부가염.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
(1) 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, R1 이 수소인 하기 일반식(LA)의 화합물은 산성 조건 또는 알칼리 조건하에서 하기 일반식(IB)의 화합물을 가수분해하여 제조 될수 있다.
상기식에서, Rka는 CC1-4알킬이고, 모든 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 가수분해는 공지되어 있으며, 알칼리 조건에서의 가수분해는 예를들면 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염을 사용하여 적절한 용매(예컨대, 메탄올)내에서 실시할 수 있다. 산성 조건에서의 가수분해는 무기산(예컨대, 염산) 및/ 도는 유기산(예컨대, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)의 수용액내에서 실시할 수 있다.
(2)하기 일반식(IC)의 화합물은 0내지 40℃에서 적절한 축합제(예컨대, 요오드화 2-클로로-N-메틸피리디늄) 및 적절한 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 하기 일반식(Ⅱ-11)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기식에서, 모든 기호들과 W는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
(3) 하기 일반식(ID)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ-1)의 화합물을 아실 클로라이드로 형성시키는 반응으로 처리한 후, 얻은 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조될수 있다.
상기식에서, 모든 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 아실 클로라이드는 적당한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)내에서 일반식(Ⅱ-1)의 카르복실산과, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등의 아실 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 얻은 아실 클로라이드와 일반식(Ⅲ)의 아민의 반응은 적절한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)내에서, 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 0내지 40℃에서 실시할 수 있다.
(4)가 일반식(IC) 및 (ID)를 제외한 기이고, A가 COW인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(IE)의 화합물은 상기 단계(2) 또는 단계(3)에 기재된 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 아민을 사용하여 하기 일반식(Ⅱ-2)의 상응하는 화합물의 아미드화 반응을 실시하여 제조될수 있다.
상기식에서,은 전술된과
을 제외한의 예와 동일한 의미를 가지며, 모든 기 정의는 전술된 것과 동일한 의미를 갖는다.
(5) 하기 일반식(IF)의 화합물은 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 카르복실산 또는 티오카르복실산과 반응시키거나, 또는 일반식(IV)의 화합물을 각각 하기 일반식(VI)또는 (VⅡ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조될수 있다.
상기 식에서, 모든 기 정의, Y 및 R2는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 아민(IV) 및 (티오)카르복실산(V)의 아미드 반응은 상기 단계(2) 또는 (3)에 기재된 것과 동일한 절차로 실시될 수 있다. 아민(IV) 및 이소(티오)시아네이트[(VI) 또는(VⅡ)]의 반응은 적절한 유기용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)내에서, 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 0℃내지 40℃에서 실시 될수 있다.
(6) 하기 일반식(IG)의 화합물은 적절함 용매(예컨대, 에탄올)내에서, 불활성기체의 대기하, 0내지 40℃에서 하기 일반식(VⅢ)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 세미카르브아지드와 반응시켜 제조될 수 있다.
상기식에서, 모든 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
(7) 하기 일반식(IH)의 화합물은 메탄올과 같은 알칸올내에서, 시아노수소화 붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여, 산(예컨대, 아세트산)의 존재하에 일반식(IG)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, 모든 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
(8) 하기 일반식(IJ)의 화합물은 적절한 유기 용매(예컨대, 클로라이드)내에서, 적절한 염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재 또는 부재하에 일반식(IH)의 화합물을 R6a(이때 R6a는 하기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다)에 상응하는 할라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
상기식에서, R6a는 C1-6알킬 또는 페닐이고, 모든 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 잔술한 반응에서 출발 물질로 사용된 일반식(Ⅱ-1), (Ⅱ-2), (Ⅳ) 및 (Ⅷ)의 화합물은 하기의 반응식 A, B, C 및 D에 도시된 일련의 반응을 사용하여 제조될 수 있으며, 이때, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트이고, Bu는 n-부틸이며, tBu는 t-부틸이고, Ms는 메실이며, p1은 0내지 4이고, q1은 1내지 2이며, r1은 1내지 4이고, sl은 1내지 3이며, 다른 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
상기 반응식에서 도시된 각 단계는 그 자체로 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다. 반응식 A에서의 출발 물질로 사용된 e가 3또는 4이고, e가 5인 일반식(Ⅹ)의 화합물을 각각 반응식 E와 반응식 F에서 도시된 일련의 반응으로 제조할 수 있으며, 이때, DBU는 1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데크-5-엔이고, DIBAL은 수소화디이소부틸알루미늄이며, LAH는 수소화리튬알루미늄이고, e1은 3 또는 4이며, p2는 1-4이고, 다른 기 정의는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
상기 반응식에서 도시된 각 단계는 그 자체로 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다. 다른 출발물질로서 사용된 일반식(XⅠ), (ⅩⅡ), (ⅩⅣ), (Ⅷ-c)[단, r이 0인 화합물] 및 (ⅩⅨ)의 화합물은 반응식 E 및 F에서 도시된 화합물을 사용하여 그 자체로 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 유사하게, 일반식(Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 화합물은 그 자체로 공지되어 있으며, 그 자체로 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 본 명세서의 각각의 반응에서, 통상적인 방법에 의해 생성물을 정제할 수 있다. 예를 들면 대기압 또는 감압하에서 증류하고 고 성능 액체 크로마토그래피, 박충크로마토그래피 또는 실리카겔 또는 규산마그네슘을 사용한 컬럼 크로마토그래피, 세척, 재결정하여 실시할 수 있다. 각 반응 후 또는 일련의 반응후 정제를 실시할 수 있다.
[약리적 활성]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 하기의 실험 결과에 의해 PGI2 수용체에대해서 작용활성을 갖는 것으로 확인됐다.
ⅰ) 사람의 혈소판 막 단편상의 PGI2 수용체로의 3H-일로프로스트(iloprost)의 결합에 대한 억제 활성
[실험방법]
15mM MgCl2, 5mM EDTA 및 10nM [3H]-일로프로스트를 함유하는 50mM트리스-HCl 완충용액(pH7.4)을 반응매질로 사용했다. 0.2ml의 반응 매질에, 테스트 화합물의 존재 또는 부재하에 사람의 혈소판 막 단편(0.3mg 단백질)을 첨가했다. 24℃에서 30분동안 상기 혼합물을 항온배양했다. 항온 배양시킨 후, 4ml의 얼음 냉각된 10mM 트리스-HCl 완충용액(pH 7.4)을 반응 혼합물에 첨가하고, 왓맨 GF/B유리 섬유 여과기로 여과하고, 4ml의 얼음 냉각된 10mM 트리스-HCL 완충용액(pH 7.4)으로 4회 세척하고, 결합된 [3H]-일로프로스트와 유리된 [3H]-일로프로스트를 분리했다. 세척후, 여과물을 건조하고 방사능을 측정했다. 10μM의 표지되지 않은 일로프로스트의 존재하에서 평행(parallel) 결합 실험을 실시하여 비-특이적 결합을 얻었다. 총 결합에서 비-특이적 결합을 빼어 특이성 결합을 계산한다. 하기의 방정식으로 테스트 화합물의 억제 효과를 계산했다.
억제율(%) = 100 - ( B1/B0 ×100 )
B1 : 테스트 화합물의 존재하에서의 특이적 [3H]-일로프로스트 결합
B0 : 테스트 화합물의 부재하에서의 특이적 [3H]-일로프로스트 결합하기 표Ⅰ
에 결과를 나타낸다.
ⅱ) 사람의 혈소판 응집에 대한 억제 효과
[실험방법]
사람의 혈액으로부터 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제조하고 (5×105 혈소판/mm3), ADP (4μM)를 첨가하기 1분전에 PRP에 테스트 화합물을 첨가했다. 혈소판 응집 검출계 (NBS HEMA TRACER 601, 니코 바이오사이언스, 일본국)를 사용하여 응집을 감시했다. 하기 표 2에 결과를 나타낸다.
[독성]
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 독성은 매우 낮으므로, 약학적 용도로 사용하기에 안전한 것으로 판정됐다.
[약제로서의 사용]
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 PGI2 수용체상에서 작용 활성을 가지며, 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 위궤양, 고혈압 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
전술한 목적에 대해서, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 비독성 염, 이의 산 부가염 및 이의 수화물은 대개 경구 또는 비 경구 투여로 전신 또는 부분적으로 투여될 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료효과, 투여경로 및 치료의 기간 등에 따라 결정된다. 성인의 경우, 1인당 1회 복용량은 대개 경구투여의 경우, 1일 수회로 1mg 내지 1000m, 비경구 투여의 경우, 1일 수회로 100μg 내지 100mg, 또는 지속적인 투여의 경우, 정맥으로 1일 1내지 24시간 정도이다.
전술한 바와 같이, 사용되는 복용량은 다양한 조건에 따라 달라진다. 그러므로, 상술된 범위보다 더 적거나 많은 복용량을 사용할 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 경구 투여의 경우에는 고형 조성물, 액체 조성물 또는 기타 조성물로, 비경구 투여의 경우에는 주사액, 도포제 또는 좌약으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물은 압축 정제, 환제, 캡슐, 비산성 산제 및 과립을 포함한다. 캡슐은 경질 캡슐과 연질 캡슐이 있다.
상기 조성물에서, 하나이상의 활성 화합물(들)은 1종 이상의 불활성 부형제(락토오즈, 만니롤, 글루코즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합된다. 또한, 상기 조성물은 보통 복용의 경우에, 불활성 부형제 이외의 첨가물질 즉, 활택제(스테아르산 마그네슘 등), 붕괴제(셋룰로즈 칼슘 글리콜레이트 등), 안정화제(락토오즈 등) 및 용해보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)을 포함할 수 있다.
원한다면, 정제 또는 환제는 위 또는 소장용 물질 (설탕, 젤라틴 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 등)의 필름으로 피복되거나, 2가지 이상의 필름으로 피복된다. 그리고, 젤라틴 등의 흡수성 물질의 캡슐을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 혀용 가능한 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭스르제를 포함 한다. 상기 조성물에서, 하나이상의 활성 화합물(들)은 당 분야에서 대개 사용되는 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 등)을 포함한다. 불활성 희석제외에, 상기 조성물은 보조제(습윤제, 현탁제 등), 감미제, 조미료, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 기타 조성물로는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 스프레이 조성물 등이 있다. 스프레이 조성물은 불활성 부형제 이외의 첨가물질, 예를 들어, 안정화제(황산나트륨 등), 등장성 완충용액(염화나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산 등)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 스프레이 조성물을 제조하기 위해서, 미국 특허 제2,868,691호 또는 제3,095,355호(본 명세서에 참고로 인용함)에 설명된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여용 주사액은 무균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 상기 조성물에서, 1종 이상의 활성 화합물(들)은 1종 이상의 불활성 수성부형제(들)(주사용 증류수, 생리식염 용액 등)또는 불활성 비-수성 부형제(들)(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, 폴리솔베이트 80 (POLYSOLBATE 80, 등록상표임)등)와 혼합된다.
주사액은 불활성 부형제 이외의 첨가물질, 예컨대, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토오즈 등), 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)와 같은 보조제를 포함한다.
박테리아-보유필터로 여과하거나 조성물내에 멸균제를 홉입하거나 조사시킴으로써 주사액을 멸균시킬 수 있다. 또한, 상기 주사액은 냉동 건조 시킴으로써 멸균 고형 조성물의 형태로 제조될수 있으며, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 주사용 멸균 희석제(들)에 용해시킬 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물은 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하며 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조되는 외용 액체 및 피부용 도포제, 연고 등, 좌약 및 페사리를 포함한다.
[참고예 및 실시예]
하기 참고예 및 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것이며, 이로써 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
-괄호안의 용매는 전개 또는 용리 용매를 나타내며, 사용된 용매들의 비는 크로마토그래피 분리시의 부피비이다.
특별한 언급이 없는한, IR은 KBr법에 의하여 측정했고, NMR은 CDCl3용액내에서 측정햇고, mp는 용융점을 의미한다.
[참고예 1]
메틸(1-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트
메틸렌 클로라이드(460ml)에 용해된 산화크롬(VI)(14.5g) 및 피리딘(23.7ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에 25℃에서 30분동안 교반시켰다. 혼합물에 무수 셀라이트(Celite, 등록상표) 및 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해된 메틸(1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트(1.10g) 용액을 연속적으로 첨가했다. 15분간 교반시킨 후, 혼합물에 중황상 나트륨 일수화물을 첨가하고 격렬히 교반시켰다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 여과하고 농축시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.08g)을 얻었다. 얻은 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에서 사용했다.
TLC : Rf 0.40(에틸 아세테이트 : 헥산 = 3 :7 );
IR(cm-1) : ν2937, 1761, 1722, 1584, 1465, 1438, 1378 ,1346, 1280, 1210, 1120, 1027, 779.
[참고예 2]
메틸(1-카르복실-1,2,3,4,-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트
아세톤(80ml)에 용해된 참고예1에서 제조된 알데히드(1.08g) 용액을 0℃로 냉가시켰다. 용액에 존스시약(1.0ml)을 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반시켰다. 혼합물에 이소프로필 알코올(1ml))을 첨가하였다. 10분동안 교반시킨 후, 물 및 에테르를 이에 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출했다. 상기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(790mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.20(에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 :3 ); m.p. : 104-105℃
[참고예 3]
메틸(2-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트
메틸 (2-히드록시메틸-1,2,34,-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트(1.15g), 프탈이미드(1.22g) 및 트리페닐포스핀(2.17g)이 용해된 테트라히드로푸란(50ml) 용액에 20℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트(1.6ml)를 첨가했다. 2시간동안 교반시킨 후, 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 얻은 잔류물이 용해된 에탄올(30ml)용액에 히드라진일수화물(0,.7ml)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물(20ml)을 첨가하여 혼합물을 급냉시킨 뒤, 증발시켰다. 잔류물을 2N 염산(20ml)으로 결정화시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(700mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.22(메탄올 :메틸렌 클로라이드=1 :9) ;
[참고예 4]
메틸(2-메틸아미노메틸-1,2,3,4-데트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트
메탄올(47ml)에 용해된 참고예 1과 동일한 방법에 의해 얻은 메틸 (2-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트(0.93g) 및 메틸아민(40% 메탄올에 용해됨, 0.58g)의 용액에 시아노수소화붕소나트륨을 0℃에서 첨가했다. 이 용액에 아세트산을 pH가 4가 될 때까지 적가시킨 후, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 용액의 부피가 약 10ml가 될 때까지 혼합물을 감압하에 농축시켰다. pH가 1이 될 때까지 1N 염산을 첨가시킨 후, 여기에 얼음물 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 중탄산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 조심스럽게 알칼리화시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 분리된 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(0.419g)을 얻었다.
NMR :δ 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 6.76(1H, d, J=7.5Hz), 6.50(1H, d, J=7.5H), 4.63(2H, s), 3.80(3H, s), 3.2-2.8(4H,m), 2.73(3H,s), 2.8-2.5(2H, m), 2.5-1.4(4H, m).
[실시예 1]
메틸 (1-디벤질아미노카르보닐-1,2,3,4,-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트
메틸렌 크롤라이드(6ml)에 용해된 참고예2에서 제조된 화합물(150mg), 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오드화물(218mg), 디벤질아민(145mg) 및 트리에틸아민(0.239ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반 시켰다. 혼합물을 1N 염산에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=3 :2)로 정제하여 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(270mg)을 얻었다.
NMR : δ 7.50-7.20(10H, m), 7.03(1H, t, J=8Hz), 6.61(1H, d, J=8Hz), 6.55(1H, d, J=8Hz), 4.69(2H, s), 4.61(2H, s), 4.57(2H, s), 4.10(1H, m), 3.77(3H, s), 2.79(2H, m), 2.20-1.90(3H, m), 1.65(1H,m).
[실시예 2]
(1-디벤질아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산
디메톡시에탄(3ml) 및 메탄올(2ml)에 용해된 실시예 1에서 제조된 화합물(204mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 2시간 동안 교반시킨 후, 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 :헥산=1 :4→에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(171mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.13(에탄올 : 메틸렌 클로라이드=1 :9) ;
0 IR(cm-1) : 3031, 2936, 1737, 1584, 1496, 1464, 1435, 1361, 1208, 1117, 1076, 1029, 886, 735, 700.
[실시예 2(a)-2(h)]
실시예 2와 동일한 방법에 의해 다양한 에스테르를 사용하여 하기 표3에 나타낸 화합물들을 얻었으며, 에스테르는 실시예1과 동일한 방법에 의해 참고예 2에서 제조한 화합물로부터 얻었다(단, 디벤질아민 대신에 상응하는 적절한 아민을 사용했다).
표 3에 제시된 화합물은 다음과 같이 명명된다 :
2(a) [1-(2-벤조일페닐아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(b) [1-(디페닐아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(c) [1-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(d) [1-((1,2-디페닐에틸)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(e) [1-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(f) [1-(디페닐메톡시아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(g) [1-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
2(h) [1-((3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
[실시예 3]
[1-(2-디페닐아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 (1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트 대신에 메틸 [1-(3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이틀를 사용하여 참고예 1→참고예 2→실시예 1(디벤질아민 대신에 디페닐아민 사용)과 동일한 방법에 의해 메틸 [1-(2-디페닐 아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-케트라히드로나프탈렌-5일]옥시아세테이트를 얻었다. 이렇게 해서 얻은 메틸 [1-(2-디페닐아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.15(메탄올 : 메틸렌 클로라이드 = 1 :9) ;
IR(cm-1) : 2932, 1737, 1671, 1626, 1583, 1493, 1462, 1389, 1274, 1235, 1117, 1076, 1005, 882, 758, 703, 591.
[실시예 3(a)-3(ss)]
메틸 [2-(3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트 대신에 해당 아세테이트와 해당 아민을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 하기 표 4에 제시된 화합물을 얻었다.
표 4에 제시된 화합물은 다음과 같이 명명된다 :
3(a) [2-(디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(b) [2-((디페닐메틸아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(c) [2-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(d) [2-((3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(e) [1-(디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(f) [1-((N-벤질-N-페닐아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(g) [1-(디벤질아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(h) [1-((2-벤조일페닐)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(i) [1-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(j) [1-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(k) [1-((1,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(l) [1-(2-(N-벤질-N-페닐아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(m) [1-(2-디벤질아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(n) [1-(2-(2-벤조일페닐)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(o) [1-(2-디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(p) [1-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(q) [1-(2-(1,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(r) [1-(2-(2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(s) [1-(2-디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(t) [1-(2-(디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(u) [1-(2-(3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(v) [2-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(w) [2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(x) [2-(2-(N,N-디벤질아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(y) [2-(2-(디페닐메킬아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(z) [2-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(aa) [2-(2-(디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(bb) [1-(3-(N,N-디벤질아미노)카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(cc) [1-(3-디페닐메틸아미노카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(dd) [1-(3-(N,N-디페닐아미노)카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(ee) [1-(2-비스(4-메틸페닐)메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(ff) [1-(2-비스(4-메톡시페닐)메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(gg) [1-(2-비스(4-클로로펜닐)메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(hh) [1-(2-(1-(4-니트로페닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(ii) [1-(2-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(jj) [1-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(kk) [1-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(ll) [1-((3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(mm) [1-(3-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(nn) [2-(디페닐메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(oo) [2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(pp) [(2-디페닐메톡시아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(qq) [2-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(rr) [2-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
3(ss) [2-((N,N-디벤질아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
[실시예 4]
메틸 [2-((N,N-디페닐아미노)메틸카르보닐아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트산
참고예 3에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 (디벤질아민 대신에 N,N-디페닐글리신을 사용함) 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.29(에틸 아세테이트 :헥산=2 :3)
IR(cm-1) : ν3253, 3088, 2922, 2359, 1760, 1741, 1653, 1587, 1499, 1464, 1369, 1255, 1214, 1114, 1006, 864, 747, 706, 691.
[실시예 4(a)]
참고예 4에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법에 의해 표5에 제시한 하기의 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
표 5에 제시한 호합물은 다음과 같이 명명된다 :
4(a) 메틸 [2-((N-메틸-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
[실시예 5]
[2-(2,2-디페닐에틸카르보닐아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트산
참고예 3에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1(디벤질아민 대신에 벤즈히드릴아세트산 사용)→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.25(메탄올 :메틸렌 클로라이드=3 :17);
IR(cm-1) : ν3384, 3025, 2923, 2355, 1909, 1732, 1582, 1497, 1463, 1366, 1214, 1133, 967, 895, 749, 695.
[실시예 6]
메틸 [2-(N-메틸-N-(디페닐메틸아미노카르보닐)아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
참고예 4에서 제조된 화합물(0.10g) 및 트리에틸아민(0.39g)의 메틸렌 클로라이드(8.0ml) 용액에 벤즈히드릴이소시아네이트(0.10g)의 메틸렌 클로라이드(3.0ml)용액을 실온에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 뵤반했다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 젤 크로카토그래피(에틸 아세테이트 :메틸렌 클로라이드=1 :10)로 정제하여 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(0.14g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.48(에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드=1 :10)
NMR : δ 7.4~7.2(10H,m), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 6.70(1H, d, J=7.5Hz), 6.50(1H, d, J=7.5Hz), 6.15(1H, d, J=7.0Hz), 4.93(1H, d, J=7.0Hz), 4.64(2H, s), 3.80(3H, s), 3.31(2H, m), 2.99(3H, s), 3.0~2.4(5H, m), 2.0(2H, m), 1.6~1.1(2H, m).
[실시예 7]
[2-(N-메틸-N-(디페닐메틸아미노카르보닐)아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
실시예 6에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.24(메탄올 : 메틸렌 클로라이드=1 :10) ;
IR(cm-1) : 3437, 2922, 2362, 1736, 1585, 1510, 1466, 1211, 1117, 766, 700.
[실시예 8]
[2-((N-메틸-N-(2,2-디페닐에틸)카르보닐아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라
히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
참고예 4에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 5와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.25(메탄올 :메틸렌 클로라이드=3 :17) ;
IR(cm-1) : 2921, 2355, 1734, 1582, 1494, 1464, 1350, 1276, 1219, 1111, 1084, 873, 765, 703, 607.
[실시예 8(a)-8(d)]
실시예 1(실시예8(b) 및 실시예 8(d)에서는 N,N-디페닐글리신 대신에 N-페닐-N-벤질글리신을 사용)→실시예 2와 동일한 방법에 의해 참고예 4에서 제조한 화합물을 사용하거나, 또는 참고예 4(메틸아민 대신에 프로필아민을 사용)와 동일한 방법에 의해 참고예 1에서 제조한 화합물로부터 수득한 화합물을 사용하여, 하기 표6에 제시된 화합물을 얻었다.
표 6에 나타낸 화합물들은 다음과 같이 명명된다 ;
8(a) [2-((N-메틸-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
8(b) [2-((N-메틸-N-((N'-벤질-N'-페닐아미노)메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
8(c) [2-((N-프로필-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
8(d) [2-((N-프로필-N-((N'-벤질-N'-페닐아미노)메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
[실시예 9]
[2-(2-(N-메틸-N-(디페닐메틸아미노)카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 (1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트 대신에 메틸 [2-(2-히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트를 사용하여, 참고예 1→참고예 4→실시예 6→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.19(메탄올 :메틸렌 클로라이드=1 :9) ;
IR(cm-1) : ν3395, 3062, 2921, 2362, 2344, 1737, 1604, 1585, 1516, 1466, 1210, 1118, 1028, 765, 743, 701, 608.
[실시예 10]
[2-(2-(N-메틸-N-(N'-페닐-N'-벤질아미노)메틸카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 (1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트 대신에 메틸 [2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트를 사용하여, 참고예 1→참고예 4→실시예 1(디벤질아민 대신에 N-페닐-N-벤질글리신을 사용함)→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.43(메탄올 :메틸렌 클로라이드=1.4) ;
IR(cm-1) : ν 2923, 1736, 1600, 1507, 1466, 1349, 1232, 1117, 990, 749, 694.
[실시예10(a)-10(c)]
실시예 10과 동일한 방법에 의해 (단, 참고예 4에서 메틸아민 및 실시예 1에서의 N-페닐-N-벤질글리신 대신에 각각 해당 적절한 화합물을 사용함), 표 7에 나타낸 화합물들을 얻었다.
표 7에 나타낸 화합물들은 다음과 같이 명명된다 :
10(a) [2-(2-(N-프로필-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4 -테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
10(b) [2-(2-(N-프로필-N-((N'-벤질-N'-페닐아미노)메틸카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
10(c) [2-(2-(N-메틸-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
[실시예 11]
[2-((N-메틸-N-(디페닐메틸아미노티오카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
참고예 4에서 제조된 화합물을 사용하여, 실시예6(벤즈히드릴 이소시아네이트 대신에 벤즈히드릴티오이소시아네이트를 사용함)→실시예2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.20(메탄올 :메틸렌 클로로이드=1 :9) ;
IR(cm-1) : ν 3421, 2921, 2361, 1734, 1601, 1585, 1521, 1466, 1342, 1267, 1235, 1194, 1112, 910, 769, 745, 699.
[실시예 12]
[2-(2-(N-메틸-N-(디페닐메틸아미노티오카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 (1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트 대신에 메틸 [2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트를 사용하여, 참고예 1→참고예 4→실시예 6→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.20(메탄올 :메틸렌 클로라이드=1 : 9) ;
IR(cm-1) : ν 3421, 2921, 2361, 1734, 1601, 1585, 1521, 1466, 1342, 1267, 1235, 1194, 1112, 910, 769, 745, 699.
[실시예 13]
메틸 [2-(4,4-디페닐세미카르브아조노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
참고예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 메틸(2-모르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트(248mg)의 에탄올(10ml)용액에, 아르곤 대기하에서 4,4-디페닐세미카르브아지드(0.27g)를 첨가했다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 메틸렌클로라이드=3 :100)로 정제하여, 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물(444mg)을 얻었다.
NMR : δ 7.55(1H, s), 7.5~7.2(10H,m), 7.15(1H, d, J=5Hz), 7.05(1H, t, J=7.5Hz), 6.74(1H, d, J=7.5Hz), 6.53(1H, d, J=7.5Hz), 4.62(2H, s), 3.80(3H, s), 3.1~2.8(2H, m), 2.8~2.5(3H, m), 2.2~2.0(1H, m), 1.7~1.5(1H, m).
[실시예 14]
[2-(4,4-디페닐세미카르브아조노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
실시예 13에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.29(메탄올 :메틸렌 클로라이트=1 :4) ;
IR(cm-1) : ν 3425, 3062, 2927, 1670, 1587, 1523, 1492, 1466, 1421, 1377, 1301, 1267, 1216, 1100, 759, 710.
[실시예 14(a)]
[2-(2-(4,4-디페닐세미카르브아조노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 (1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트 대신에 메틸 [2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트를 사용하여, 참고예 1→실시예 13→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.28(메탄올 : 메틸렌 크로라이드=1 :4) ;
IR(cm-1) : ν 3415, 3037, 2923, 1672, 1586, 1523, 1492, 1466, 1422, 1367, 1302, 1272, 1107, 759, 701.
[실시예 15]
메틸 [2-((4,4-디페닐세미카르브아지노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
실시예 13에서 제조된 화합물(291mg)의 메탄올(6.5ml) 용액에 시아노수소화붕소나트륨(42mg)을 첨가하고, 이어서 아세트산(1.45ml)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. pH1이 될 때까지 2N 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 혼합물을 30분간 교반했다. 혼합물을 물로 희석했다. pH7~8이 될 때까지 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 :헥산=1 :1)로 정제하여, 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물(235mg)을 얻었다.
NMR : δ 7.4~7.2(10H, m), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 6.72(1h, d, J=7.5Hz), 6.50(1H, d, J=7.5Hz), 6.05(1H, s), 4.62(2H, s), 3.80(3H, s), 3.0~2.8(4H, m), 2.7~2.4(2H, m), 2.1~1.7(1H, m), 1.7~1.3(2H, m).
[실시예 16]
메틸 [2-((1-메틸-4,4-디페닐세미카르브아지도)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
수소화나트륨(6.1mg)의 테트라히드로푸란(1.5ml) 현탁액에 실시에 15에서 제조된 호합물(70mg)의 테트라히드로푸란(3mk) 용액을 아르곤 대기하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 혼합물에 요오드화메틸(261mg)과 헥사메틸포스포르아미드(1ml)를 연속적으로 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 :헥산=2 :3)로 정제하여 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물(27mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.22(에틸 아세테이트 : 헥산=1 :1) ;
IR(cm-1) : ν 3306, 2925, 1761, 1692, 1586, 1492, 1467, 1298, 1261, 1208, 1118, 760, 696.
[실시예 17]
[2-((1-메틸-4,4-디페닐세미카르브아지도)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
실시예 16에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.24(메탄올 : 메틸렌 클로라이트=1 :4) ;
IR(cm-1) : ν 3424, 2925, 1678, 1587, 1492, 1466, 1300, 1260, 1106, 758, 696.
[실시예17(a)]
2-(2-(1-메틸-4,4-디페닐세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 (1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트 대신에 메틸 [2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트를 사용하여, 참고예 1→실시예 13→실시예 15→실시예 16→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.24(메탄올 : 메틸렌 클로라이드=1 : 4) ;
IR(cm-1) : ν 3423, 3062, 2923, 1675, 1587, 1492, 1466, 1301, 1267, 1108, 887, 759, 696, 627.
[참고예 5]
메틸 [1-(2E-카르복시비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
이소프로필아민(1.87ml)의 무수테트라히드로푸란(50ml)용액에 1.15M의 n-부틸리튬 헥산 용액(10.6ml)을 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하여 리튬 디이소프로필아미드를 얻었다. 얻은 리튬 디이소프로필아미드 용액에 디메틸 카르복시메틸포스포네이트(1.02g)의 무수테트라히드로푸란(3ml)용액을 -78℃에서 첨가했다. 10분간 교반한 후, 혼합물에 알데히드 화합물(참고예 1에서 제조, 1.38g)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. pH3이 될 때가지 1N염산을 첨가하여 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(3 :7)으로 결정화시켜 하기의 물리적 데이터를 갖는 백색 분말상의 표제의 화합물(1.07g)을 얻었다.
NMR : δ 7.10(1H, dd), 7.06(1H, t), 6.71(1H, d), 6.57(1H, d), 5.76(1H, d), 4.64(2H, s), 3.80(3H, s), 3.66(1H, m), 2.76(2H, m), 2.00~1.60(4H, m).
[실시예 18]
메틸 [1-(2-((N,N-디페닐아미노)카르바모일)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
카르복실산(참고예 5에서 제조, 150mg), 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오드화물(197mg), 1,1-디페닐히드라진 염산염(147mg) 및 트리에틸아민(0.216ml)의 메틸렌클로라이드(6ml) 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 1N 염산에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다(담황색 분말, 167mg).
NMR : δ 7.84(0,5H, s), 7.40~6.90(12.5H, m), 6.62(0.5H, d), 6.57(0.5H, d), 6.22(0.5H, t), 6.15(0.5H, t), 4.65(1H, s), 4.62(1H, s), 3.80(1.5H, s), 3.79(1.5H, s), 3.3.5(1H, d), 3.31(1H, d), 2.83(1H, t), 2.74(1H, t), 2.50(1H, t), 2.31(1H, t), 1.85(1H, m), 1.72(1H,m).
[실시예 19]
[1-(2-((N,N-디페닐아미노)카르바모일)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
실시에 18에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
NMR(DMSO) : δ 10.58(1H, s), 7.40~6.80(12H, m), 6.67(1H, d), 6.15(1H, t), 4.61(2H, s), 3.18(2H, d), 2.68(2H, t), 2.45(2H, m), 1.74(2H, m) ;
IR(cm-1) : ν 3268, 2934, 1734, 1666, 1620, 1591, 1522, 1495, 1470, 1427, 1318, 1239, 1179, 1127, 972, 885, 778, 749, 693, 633.
[실시예 20]
메틸 [1-(2E-((N,N-디페닐아미노)카르바모일)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트
카르보실산(참고예 5에서 제조, 150mg) 및 촉매량의 디메틸포름아미드 메틸렌 클로라이드(5ml) 용액에 옥살린 클로라이드(2ml)를 0℃에서 적가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온했다. 실온에서 30분간 교반한후, 혼합물을 감압하에서 농축하여, 황색 오일인 아실 클로라이드를 얻었다. 아실 클로라이드 피리딘(5ml) 용액에 1,1-디페닐히드라진 염산염(147mg)을 0℃에서 첨가했다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 1N 염산에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다(담황색 분말, 200mg).
NMR : δ 7.60(0,5H, s), 7.40~7.05(11H, m), 7.02(0.5H, t), 6.96(0.5H, t), 6.73(0.5H, d), 6.56(0.5H, d), 6.51(0.5H, d), 6.48(0.5H, d), 6.31(0.5H d), 5.70(1H,d), 4.64(1H, s), 4.62(1H, s), 3.80(1.5H, s), 3.78(1.5H, s), 3.67(0.5H,m), 3.56(0.5H, m), 2.90~2.60(2H, m), 2.00~1.60(4H, m).
[실시예 21]
[1-(2E-((N,N-디페닐아미노)카르바모일)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
메틸 에스테르(실시예 20에서 제조, 187mg)의 염산(2ml) 및 아세트산(2ml)용액을 실온에서 4일간 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드-메탄올(9 :1)로 추출했다. 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다(연한 남색 분말, 164mg).
NMR(DMSO+D2O): δ 7.40~7.10(4H, m), 7.10~6.50(10H,m), 5.82(1H, d), 4.58(2H, s), 3.65(1H, m), 2.63(2H, m), 2.00~1.40(4H, m) ;
IR(cm-1) : ν 3268, 3016, 2935, 1744, 1670, 1644, 1589, 1525, 1494, 1464, 1317, 1274, 1241, 1117, 1026, 986, 882, 779, 749, 692, 626.
[실시예 22(a)-22(m)]
출발 물질로서 메틸 [1-(3-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트, 메틸 [2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세테이트 또는 [1-(2-히드록시에틸)-인단-4-일]옥시아세테이트를 사용하여 참고예 1→참고예 2→실시예 20(해당 아민 화합물을 사용)→실시예 2와 동일한 방법에 의해 표 8에 나타낸 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
표 8에 나타낸 화합물들은 다음과 같이 명명된다.
22(a) [1-(2-(N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(b) [2-((N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(c) [1-(2-(1-페닐-1-(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(d) [2-((1-페닐-1-(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(e) [1-(2-(N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(f) [2-((N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(g) [1-(2-(N-페닐-N-(디페닐아미노)아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(h) [1-(2-(N-에틸-N-디페닐메틸아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(i) [2-((N-에틸-N-(디페닐아미노)아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(j) [2-((N-에틸-N-디페닐메틸아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
22(k) [1-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-인단-4-일]옥시아세트산
22(l) [1-((디페닐메틸아미노)아미노카르보닐메틸)-인단-4-일]옥시아세트산
22(m) [1-(디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-인단-4-일]옥시아세트산
[실시예 23]
[1-((N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)카르바모일)-3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산
출발 물질로서 메틸 (1-포르밀-3,4-디히드로나프탈렌-5-일)옥시아세테이트를 사용하여 참고예 2→실시예 20(N-페닐-N-피리딜히드라진을 사용)→실시예 2와 동일한 방법에 의해 하기의 물리적 데이터를 갖는 표제의 화합물을 얻었다.
NMR(DMSO+D2O) : δ 8.5~6.5(13H, m), 2.85(2H, brt), 2.60 ~2.40 (2 H, m).
[제제 실시예 1]
하기의 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하고 타정하여, 활성 성분을 5mg씩 각각 함유하는 정제 100개를 얻었다.
[1-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산 -----------------500mg
·카르복시메틸셀루로오스 칼슘 ------------ 200mg
·마그네슘 스테아레이트 ---------------- 100mg
·미정빌 셀룰로오스 -------------------9.2g
[제제 실시예 2]
하기의 성분들을 통상적인 방법으로 혼합했다. 용액을 통상적인 방법으로 멸균시키고, 10ml용량의 앰퓰에 5ml 분액을 넣고 동결 건조시켜 활성 성분을 2mg씩 각각 함유하는 100개의 앰퓰을 얻었다.
·[1-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산 ----------------- 200mg
·시트르산, 무수물 ---------------------20mg
·증류수 ---------------------------500ml

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성 염 또는 이의 비독성 산 부가염.
    상기 식에서
    A는(ⅰ) -COW,
    (ⅱ) -NR4-Y 또는
    (ⅲ) -Z-NR4-CONR2R3이며 ;
    W는 (ⅰ) -NR2R3,
    (ⅱ) -NR4-OR5,
    (ⅲ) -NR4-NR2R3 또는
    (ⅳ) -NR4-N=CR2R3 이고 ;
    Y는 (ⅰ) -CO-R5,
    (ⅱ) -CO-U-NR2R3 또는
    (ⅲ) -CS-U-NR2R3 이며 ;
    Z는 (ⅰ) -CH=N- 또는
    (ⅱ) -CH2-NR6-이고 ;
    R1은 수소 원자 또는 C1-4알킬이며 ;
    R2및 R3는 각각
    (ⅰ) 수소원자,
    (ⅱ) 페닐,
    (ⅲ) 벤조일페닐,
    (ⅳ) 이중원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이중 고리 또는.
    (ⅴ) 이중 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리에서 임의로 선택된 1-3개의 고리 및 페닐로 치환된 C1-4알킬이고 ;
    R4는 수소 원자, C1-6알킬 또는 페닐이며 ;
    R5는 (ⅰ) 페닐,
    (ⅱ) 이종 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종 고리 또는,
    (ⅲ) 이종 원자로서 하나의 질소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 불포화 모노시클릭 이종고리에서 임의로 선택된 1-3개의 고리 및 페닐로 치환된 C1-4알킬이고 ;
    R6는 수소 원자, C1-6알킬 또는 페닐이며 ; U는 단일 결합 또는 C1-4알킬렌이고 ; 페닐 및 이종고리는, R2, R3, R4, R5 또는 R6가 페닐 또는 페닐을 함유한 기이거나 또는 R2, R3 또는 R5가 전술한 이종 고리 또는 전술한 이종 고리를 함유한 기일 때, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 원자, 니트로 또는 트리할로메틸로 치환될 수 있으며 ;
    e는 3-5이고 ; f는 1-3이며 ; p는 0-4이고 ;
    q는 0-2이며 ; r은 0-4이고 ; s는 0-3이며,
    단, A가 (ⅱ)-N-R4-Y(이때, R4 및 Y는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다)일 때, q, r 또는 s는 0이 아니며,가 일반식(ⅲ) 또는 (ⅳ)일 때, 측쇄내의 -(CH2)r 또는 =CH-(CH2)s는 고리의 a 또는 b의 위치에서의 탄소 원자에 결합되어야 한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소 원자인 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 C1-4알킬인 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성 염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  4. 제 1항에 있어서,
    이고, 이때, p와 e는 제1항에서
    정의된 것과 동일한 의미를 갖는 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  5. 제 1항에 있어서,
    이고, 이때, q와 e는
    제1항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  6. 제 1항에 있어서,
    이고, 이때, r, f, a 및 b는 제1항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  7. 제 1항에 있어서,
    이고, 이때, s, f, a 및 b는 제1항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  8. 제4항에 있어서, 화합물이
    [1-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)에틸)벤조시클로헵탄-6-일]옥시아세트산, [1-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-6-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(3-피롤릴)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(3-아제피닐)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(디페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-3-피리딜)-1-페닐메톡시)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-프로필-N-(3-피리딜)-1페닐메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(N-프로필-N-(1-(-피리딜)-1-페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((2-(3-피리딜)-2-페닐에틸)카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((N-(-피리딜)-N-페닐아미노)메틸카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산,[1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노티오카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(4-페닐-4-(3-피리딜)-2-페닐세미카르브아조노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(1-메틸-4-메닐-4-(3-피리딜)세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(4-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-(1-메틸-4-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, (1-디벤질아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-벤조일페닐아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(디페닐메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((1,2-디페닐에틸)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(디페닐메톡시아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-디페닐아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((N-벤질-N-페닐아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(디벤질아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((2-벤조일페닐)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((1,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(N-벤질-N-페닐아미노)카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-디벤질아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(2-벤조일페닐)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-디페닐메틸아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(1,2-디페닐에틸)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-디페닐메톡시아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N,N-디벤질아미노)카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(디페닐메틸아미노)카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(3-(N,N-디벤질아미노)카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(3-디페닐아미노카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(3-(N,N-디페닐아미노)카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-비스(4-메틸페닐)메틸아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-비스(4-메톡시페닐)메틸아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-비스(4-클로로페닐)메틸아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(1-(4-니트로페닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-((3,3-디페닐프로필)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(3-(N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(디페닐메틸아미노카르보닐0-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(디페닐메톡시아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((2,2-디페닐에틸)아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N,N-디벤질아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2,2-디페닐에틸카르보닐아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(N-메틸-N-(디페닐메틸아미노카르보닐)아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-메틸-N-(2,2-디페닐에틸)카르보닐아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-메틸-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-메틸-N-((N'-벤질-N'-페닐아미노)메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-프로필-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-프로필-N-((N'-벤질-N'-페닐아미노)메틸카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-N-멘틸-N-(디페닐메틸아미노)카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N-메틸-N-(N'-페닐-N'-벤질아미노)메틸카르보닐아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N-프로필-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N-프로필-N-((N'-벤질-N'-페닐아미노)메틸카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N-메틸-N-(디페닐아미노메틸카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-메틸-N-(디페닐메틸아미노티오카르보닐)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(N-메틸-N-(디페닐메틸아미노티오카르보닐)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(4,4-(디페닐세미카르브아조노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(4,4-(디페닐세미카르브아조노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((1-메틸-4,4-디페닐세미카르브아지도)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-(2-(1-메틸-4,4-디페닐세미카르브아지도)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)아미노카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((1-페닐-1-(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2-(N-에틸-N-(디페닐아미노)아미노)카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, 1-(2-(N-에틸-N-디페닐메틸아미노)카르보닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-에틸-N-(디페닐아미노)아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [2-((N-에틸-N-디페닐메틸아미노)카르보닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(디페닐메틸아미노카르보닐메틸)-인단-4-일]옥시아세트산, [1-((디페닐메틸리덴아미노)아미노카르보닐메틸)-인단-4-일]옥시아세트산 및 [1-(디페닐메톡시아미노카르보닐메틸)-인단-4-일]옥시아세트산으로 구성된 군에서 선택된 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  9. 제5항에 있어서, 화합물이
    [1-(2E-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)비닐)-인단-4-일]옥시아세트산, [1-(2E-((1-(3-아제피닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2E-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2E-((1-)3-피롤릴)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2E-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산, [1-(2E-((N,N-디페닐아미노)카르바모일)비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일)옥시아세트산으로 구성된 군에서 선택된 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  10. 제6항에 있어서, 화합물이
    [2-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)에틸)-3H-인덴-4-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-(3-아제피닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-(3-피롤릴)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((디페닐메틸)아미노카르보닐)에틸)-3,4-디히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)에틸)]옥시아세트산 또는 [1-((N-페닐-N-(3-피리딜)아미노)카르바모일)]옥시아세트산으로 구성된 선택된 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
  11. 제7항에 있어서, 화합물이
    [1-(2-((N,N-디페닐아미노)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-인단-4-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-(3-아제피닐)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-(3-피리딜)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1-(3-피롤릴)-1-페닐메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산, [1-(2-((1,1-디(3-피리딜)메틸)아미노카르보닐)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산 및 [1-(2-(N,N-디페닐아미노)카르바모일)-1E-에틸리덴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일]옥시아세트산으로 구성된 군에서 선택된 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체, 이의 비독성염 또는 이의 비독성 산 부가염.
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