DE19722853A1 - Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Carba-Tetrahydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B₄-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790, DE 42 42 390).

Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:

• a) B. Samuelsson et. al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979).
• b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984. b) J. W. Giliard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987), e) W. R. Henderson, Annals of Internal Medicine 121, 684 (1994). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritis und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien- Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullöse Pemphigoide, verzögerte Druckurtikana und allergisch er Vasculitis gemessen. Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Rheumatische Arthritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)); entzündliche Darmerkrankungen (ulceröse Colitis und Morbus Crohn); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephritis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose, Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, von Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Artherosklerose dar. Leukotriene und insbesondere LTB₄ und Derivate sind zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet und wirken somit antiartherosklerotisch und gegen Fettleibigkeit.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB₄ sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB₄- Wirkung mit LTB₄-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I,

worin
R₁ CH₂OH, COOR₄ oder CONR₅R₆,
R₂ H oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀)Aryl oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
B eine C₁-C₁₀-gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe

symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C∼C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R₇ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor oder Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
m 1-3 bedeutet,
n 2-5 ist sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Die Gruppe OR₂ kann α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als Alkylgruppen R₄ kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Ne­ opentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R₄ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halo­ genatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R₄), Dialkylamino und Trial­ kylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₄ sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Die Cycloalkylgruppe R₄ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als Arylgruppen R₄ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substiuiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl- Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R₄ kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurereste R₅ kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch­ aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cy­ clohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Arylsufonylreste und Alkansulfonylreste R₈SO₂- werden solche betrachtet, die sich von einer Sulfonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Cyclohexansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, p-Toluolsufonsaure, p-Chlorbenzolsufonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosufonsäure, N,N-Di­ butylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino und Mor­ pholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R₃ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R₅) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R₃ Halogen­ substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R₃ kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R₃ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstitiuerte Arylgruppen R₃ kommen beispielweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogen­ atome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl, C₁-C₄ Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R₃ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppen B kommen geragkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1- Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.

Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe

darstellen, wobei n = 2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.

Als Säurereste R₂ kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch­ aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure,Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R₂ und R₃ werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.

Die Alkylreste R₅ und R₆, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.

R₇ als C_1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R₃ bzw. R₄ bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R₇ sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopro­ pyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben.

R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1.4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes.
Y ist eine Methylgruppe
m ist 1-3
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe

mit n = 2-5;
D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C∼C-Gruppe oder eine CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R₅ und R₆ weisen die oben angegebenen Bedeutungen auf;
R₃ ist ein Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R₄ ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffsatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
R₃ ist ein Wasserstoffatom oder C_1-10-Alkyl;
R₅ und R₆ weisen die oben angegebenen Bedeutungen auf;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder die Gruppe

mit n = 3-4;
D ist eine Direktverbindung oder eine -C∼C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl;
Y ist eine Methylgruppe
m ist 1-2
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
und falls R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aldehyd der Formel II,

worin Y und in die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III, deren Herstellung in DE-OS (bitte hier die andere Anmeldung von mir und die von Dr. Skuballa einfügen) beschrieben ist,

worin B, D und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₉ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, bevorzugt werden Methyl und Ethyl, in Gegenwart einer Base umsetzt und die resultierende Ketofunktion reduziert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, freie Hydroxygruppen schützt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder die 1- Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -80°C bis 100°C, vorzugsweise -20°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basen kommen beispielsweise Natriumhydrid, Methensulfinylmethylnatrium, Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und DBU in Frage.

Die anschließende Redukion wird mit einem für die Reduktion von Ketonen geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid vorzugsweise in Gegenwart von Certrichlorid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran bzw. Methanol oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -50°C bis 30°C, vorzugsweise -30°C bis 0°C vorgenommen.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidaton mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy­ verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)).

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt.

Die Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB₄-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe-CONHR₅ mit R₅ in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₄=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameissensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₅=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R₁=COOR₄) mit dem entsprechenden Amin.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR₅ besteht in der Um­ setzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R₄=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,

O = C = N - R₅ (IV)

worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₄=H) mit einem Isocyanat der Formel IV er­ folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B₄-Rest, so werden diese OH- Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind oder werden.

Die Trennung von Diastereomeren und Enantiomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie und/oder HPLC.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können bei­ spielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise ein Nitril der allge­ meinen Formel V, deren Herstellung in DE-OS (bitte hier die andere Anmeldung von mir einfügen) beschrieben ist,

worin in die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (VI)

Y-Hal (VI)

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod ist, in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid alkyliert, das Nitril mit Natriumhydroxid in Ethylenglycol zur Säure verseift, den Methylether mit HBr spaltet und anschließend die Säure mit Methyliodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in den Ester der allgemeinen Formel (VII) überführt.

Intermediärer Schutz der phenolischen Hydroxygruppe mit Benzylbromid, anschließende Reduktion der Estergruppe mit Diisobuytylaluminiumhydrid, Silylierung des entstandenen Alkohols mit Tert.-butyl-dimethylsilylchlorid und wieder Spaltung des zuerst hergestellten Benzylethers durch Hydrierung liefert das Phenol der allgemeinen Formel (VIII)

Das so erhaltene Phenol wird mittels Trifluormethansulfonsäureanhydrid in das Triflat überführt und durch eine palladium-katalysierte Reaktion in Methanol und einer Kohlenmonoxidatmosphäre der Ester der allgemeinen Formel (IX) erhalten.

Reduktion des Ester der allgemeinen Formel (IX) mit Diisobutylaluminiumhydrid, Oxidation des primären Alkohols durch Braunstein, Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonoessigsäuretriethyl oder -trimethylester, anschließende Hydrierung und Silyletherspaltung liefert den Alkohol der allgemeinen Formel (X)

Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit dem Collinsreagenz oder dem Swern- Verfahren führen zu einem Aldehyd, der mittels Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonoessigsäuretriethyl oder -trimethylester den Diester der allgemeinen Formel (XI) liefert

Der Diester (XI) wird mit Diisobutylaluminiumhydrid zum entsprechenden Diol reduziert und der Allylalkohol mit Braunstein zum α,β-ungesättigten Aldehyd der allgemeinen Formel (II) oxidiert

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ^6,7-Doppelbindung des LTB₄ in einen cis-1,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB₄-Derivate erhalten wurden, die als LTB₄- Antagonisten wirken können (DE-A 39 17 597 und DE-A 42 27 790.6 und DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886.8 und DE-A 42 42 390).

Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Alkylgruppe in die 7-Position und durch Einführung eines benzoannelierten Ringsystems für die 4,5,6,7-Position (LTB₄- Nomenklatur, Zählweise beginnend beim Carboxyl-C-Atom mit 1) in derartigen Leukotrien B₄-Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproliferativ. Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien- B₄-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet.

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythermatodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Außerdem sind die neuen Leukotrien-B₄-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirk­ stoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B₄-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB₄-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D₄-Antagonisten, Leukotrien E₄-Antagonisten, Leukotrien-F₄-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1 3-{(8RS)-8-Methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8- inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propan-1-ol

Zu einer Suspension von 660 mg Natriumhydrid (65%ig in Mineralöl) in 34 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung aus 5,85 g 2- Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester in 34 ml Ethylenglycol­ dimethylether und rührt 30 Minuten bei 0°C. Dann tropft man eine Lösung aus 4,1 g des in Beispiel 1q) hergestellten Aldehyds in 34 ml Ethylenglycoldimethylether zu und rührt 4 Stunden bei 50°C. Anschließend wird in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit halbkonzentrierter Natrium­ chlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigester erhält man 4,51 g 3-{(8RS)-8-Methyl-8-[(1E,3E)-5- oxo-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propan-1- ol als farbloses Öl.
IR (Film): 3440 (breit), 2932, 2841, 2709, 1694, 1682, 1626, 1501, 1454, 1105, 1058, 980, 819, 758 cm⁻¹.

Zur Reduktion gibt man zu einer Lösung aus 4,69 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 83 ml Methylenchlorid und 8,3 ml Tetrahydrofuran bei -60°C 579 mg Certrichlorid Heptahydrat und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur. Zu dieser Lösung gibt man 588 mg Natriumborhydrid und rührt 1,5 Stunden bei -60°C. Anschließend tropft man 6,5 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH 7 ein und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewa­ schen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 4,46 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3370 (breit), 3005, 2923, 2840, 1652, 1598, 1571, 1490, 1442, 1280, 1157, 1094, 1050, 990, 911, 861, 815 cm⁻¹.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

1a) 7-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonitril

Zu 154,6 ml Butyllithium gibt man bei 0°C unter Stickstoff 25,3 g Diisopropylamin in 121 ml Tetrahydrofuran und rührt 3,0 Minuten nach. Anschließend werden 40,7 g 7- Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonitril in 138 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch gegeben und 1 Stunde gerührt. Nun gibt man 107,9 g Methyliodid in 374 ml N,N-Dimethylpropylenharnstoff zur Lösung, rührt 1 Stunde bei -30°C und 1 Stunde bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chroma­ tographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigester erhält man 33,69 g der Titelver­ bindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3020, 2940, 2820, 2231, 1614, 1504, 1322, 1286, 1241, 1041, 867, 811, 735 cm⁻¹.

1b) 7-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäure

Zu einer Lösung von 45,7 g des in Beispiel 1a) hergestellten Nitrils in 1000 ml Ethylenglykol gibt man 280 g Natriumhydroxyd und rührt 16 Stunden bei 160°C. Anschließend wird abgekühlt, auf Wasser gegeben und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Nun wird auf 0°C gekühlt, 2 Stunden gerührt, der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 46 g der Titelverbindung als weiße Kristalle.
IR (CHCl₃): 3037 (breit), 2940, 1699, 1611, 1505, 1464, 1284, 1184, 1043, 884 cm⁻¹.

1c) 7-Hydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäuremethylester

20 g der in Beispiel 1b) hergestellten Säure werden mit 100 ml Bromwasserstoff (47%ig) versetzt und 18 Stunden bei 140-150°C gerührt. Anschließend wird auf Eis­ wasser gegeben, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die verei­ nigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rück­ stand wird in 128 ml Aceton und 57 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 13,9 g Kaliumcar­ bonat gefolgt von 14,3 g Methyliodid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Essigester nachgewa­ schen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 12,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3595, 3402 (breit), 2950, 1720, 1612, 1505, 1435, 1287, 1259, 1184, 1109, 981, 922, 868 cm⁻¹.

1d) 7-Benzyloxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 12,4 g des in Beispiel 1c) hergestellten Esters in 150 ml Dime­ thylformamid gibt man 36,6 g Cäsiumcarbonat gefolgt von 19,2 g Benzylbromid und rührt 20 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Anschließend saugt man ab, wäscht mit Essigester und verdünnt das Filtrat mit Ether. Die organische Phase wird mit Wasser und halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rück­ stand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether er­ hält man 18,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3036, 2946, 2880, 1728, 1610, 1503, 1454, 1377, 1283, 1237, 1194, 1108, 1026, 809, 738 cm⁻¹.

1e) 7-Benzyloxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-methanol

Zu einer Lösung aus 18,2 g des unter Beispiel 1d) hergestellten Esters in 290 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 98 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 2 Stunden. Anschließend werden vorsichtig 5 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 18,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3386 (breit), 2930, 2882, 1607, 1574, 1495, 1454, 1380, 1285, 1235, 1026, 924, 858, 797, 733 cm⁻¹.

1f) 7-Benzyloxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-methanol-tert-butyldimethyl­ silylether

Zu einer Lösung aus 18,1 g des unter Beispiel 1e) hergestellten Alkohols in 310 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 11,4 g Imidazol gefolgt von 12,6 g tert.-Butyldimethyl­ silylchlorid und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend verdünnt man mit Ether/Hexan 1 : 1 und wäscht die organische Phase wird mit Wasser und halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 26,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3040, 2928, 2856, 1609, 1574, 1496, 1471, 1383, 1255, 1094, 837, 775, 733 cm⁻¹.

1g) 7-Hydroxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-methanol-tert-butyldimethyl­ silylether

Zu einer Lösung aus 26,1 g des unter Beispiel 1f) hergestellten Silylethers in 261 ml Essigester gibt man 2,6 g Pd/C (10%ig) und rührt 24 Stunden unter Wasserstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/6-20% Eher erhält man 16,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420 (breit), 2930, 1611, 1565, 1495, 1371, 1258, 1084, 839, 777, 735 cm⁻¹.

1h) 8-Methyl-8-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-car­ bonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 15,8 g des unter Beispiel 1g) hergestellten Phenols in 26,5 ml Pyridin tropft man bei 0°C unter Stickstoff 16.05 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man die Reaktions­ mischung auf Wasser und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und halbgesättigter Natrium-chlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum ein­ geengt. Man erhält 21,2 g des entsprechenden Triflates als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 3010, 2930, 2880, 2837, 1607, 1581, 1490, 1472, 1424, 1362, 1211,1044, 1006, 921, 838, 776, 730 cm⁻¹.

Zu einer Lösung von 17,2 g des zuvor hergestellten Triflates in 40 ml Methanol und 59 ml Dimethylsulfoxid gibt man 4,38 g Triethylamin gefolgt von 133 mg Palladium(II)- acetat und 244 mg Bis(diphenylphosphino)propan. Durch dieses Reaktionsgemisch wird 3 Minuten CO-Gas geleitet und 18 Stunden unter CO-Atmosphäre bei 80°C gerührt. Anschließend wird auf gesättigte Natriumchlorid-Lösung gegeben und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromato­ graphie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 7,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3020, 2929, 2843, 1728, 1610, 1573, 1434, 1409, 1386, 1361, 1250,1191, 1108, 1006, 987, 939, 837, 776 cm⁻¹.

1i) 8-Methyl-8-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-met­ hanol

Zu einer Lösung von 7,1 g des unter Beispiel 1h) hergestellten Esters in 100 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 34 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 2 Stunden. Anschließend wird 1 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 6,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3347 (breit), 2927, 2847, 1499, 1471, 1386, 1361, 1255, 1095, 939, 836, 775, 730 cm⁻¹.

1j) 8-Methyl-8-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl­ carbaldehyd

Zu einer Lösung von 6,49 g des unter Beispiel 1i) hergestellten Alkohols in 112 ml Toluol gibt man 17,6 g Mangan(IV)oxid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nach­ gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,83 g der Titelver­ bindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 2930, 2840, 2720, 1698, 1602, 1570, 1470, 1385, 1360, 1255, 1210,1097, 1006, 931, 901, 837, 776, 730 cm⁻¹.

1k) (E)-3-[8-Methyl-8-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-]­ propensäureethylester

Zu einer Suspension von 1,34 g Natriumhydrid (65%ig in Mineralöl) in 27 ml Ethylenglycoldimethylether gibt man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 8,18 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 27 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 30 Minuten. Anschließend gibt man eine Lösung von 5,81 g des unter Beispiel 1j) her­ gestellten Aldehyds in 27 ml Ethylenglycoldimethylether dazu und rührt 4 Stunden bei 50°C. Nun wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Ether ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlo­ rid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kie­ selgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 6,54 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2931, 2870, 1713, 1636, 1605, 1470, 1409, 1388, 1366, 1316, 1254,1172, 1096, 1006, 983, 938, 837, 775 cm⁻¹.

1l) 3-[8-Methyl-8-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-]­ propansäureethylester

Zu einer Lösung von 9,86 g des unter Beispiel 1k) hergestellten Esters in 100 ml Es­ sigester gibt man 986 mg Palladium/Kohle (10%ig) und rührt 18 Stunden bei Raum­ temperatur unter einer H₂-Atmosphäre. Anschließend wird über Celite abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 9,69 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2929, 2843, 1736, 1499, 1471, 1371, 1255, 1160, 1095, 939, 837, 775 cm⁻¹.

1m) 3-(8-Methyl-8-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-)-propansäureethyl­ ester

Zu einer Lösung von 8,61 g des unter Beispiel 1l) hergestellten Esters in 90 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 13,9 g Tetrabutyl­ ammoniumfluorid Trihydrat und rührt 5 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-25% Ether erhält man 5,31 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3344 (breit), 2932, 1732, 1613, 1504, 1455, 1372, 1255, 1163, 1038, 861, 820, 741 cm⁻¹.

1n) 3-(8-Formyl-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-)-propansäureethylester

Zu einer Lösung von 3,04 g Oxalylchlorid in 23 ml Methylenchlorid wird bei -70°C un­ ter Stickstoff eine Lösung von 4,05 g Dimethylsulfoxid in 15 ml Methylenchlorid vor­ sichtig zugetropft und 10 Minuten gerührt. In dieses Reaktionsgemisch gibt man nun eine Lösung von 5,3 g des unter Beispiel 1m) hergestellten Alkohols in 15 ml Me­ thylenchlorid und rührt 1,5 Stunden bei -60° bis -70°C nach. Anschließend tropft man 5,43 g Triethylamin zu, rührt 1,5 Stunden und gibt das Reaktionsgemisch auf Wasser. Nun wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättig­ ter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtra­ tion im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,3 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 2933, 2857, 2706, 1732, 1613, 1573, 1504, 1455, 1372, 1346, 1250,1179, 1041, 935, 882, 860, 822, 741, 723 cm⁻¹.

1o) (E)-3-[8-(2-Ethoxycarbonyl-ethenyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]­ propansäureethylester

Zu einer einer Suspension von 1,42 g Natriumhydrid (65%ig in Mineralöl) in 28 ml Ethylenglycoldimethyiether gibt man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 8,64 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 28 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 30 Minuten. Anschließend gibt man eine Lösung von 5,29 g des unter Beispiel 1n) her­ gestellten Aldehyds in 28 ml Ethylenglycoldimethylether bei 0°C dazu und rührt 18 Stunden bei 40°C. Nun wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatogra­ phie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 6,12 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2980, 2932, 1732, 1710, 1644, 1500, 1454, 1372, 1305, 1270, 1178, 1096, 1038, 988, 899, 857, 814, 726 cm⁻¹.

1p) (E)-3-[8-(3-Hydroxypropenyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-propan-1-ol

Zu einer Lösung von 6,1 g des unter Beispiel 10) hergestellten Esters in 100 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 60 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 2 Stunden. Anschließend werden 6 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minu­ ten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chroma­ tograhie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Essigester erhält man 2,93 g der Titelverbin­ dung als farbloses Öl.
IR (Film): 3408 (breit), 2928, 2850, 1662, 1613, 1498, 1454, 1372, 1242, 1111, 1047, 974, 816 cm⁻¹.

1q) (E)-3-[8-(2-Formylethenyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl]-propan-1-ol

Zu einer Lösung von 4,29 g des unter Beispiel 1p) hergestellten Alkohols in 100 ml Toluol gibt man 14,3 g Mangan(IV)oxid und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachge­ waschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 4,12 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
IR (Film): 3417 (breit), 2932, 2842, 2731, 1682, 1629, 1498, 1454, 1375, 1144, 1105, 1057, 979, 897, 818, 732 cm⁻¹.

Beispiel 2 3-{(8RS)-8-Methyl-8-[(1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8- inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure

Eine Suspension aus 2 g Platindioxid in 28 ml Essigester wird zuerst 2 Stunden unter Was­ serstoff-Atmosphäre und dann, vorsichtig (Knallgas), 2 Stunden unter Sauerstoff-Atmos­ phäre gerührt. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung aus 200 mg des in Beispiel 1) beschriebenen Alkohols in wenig Essigester und rührt 18 Stunden in einer O₂-Atmosphäre. Anschließend wird über eine G4-Fritte abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/ 0-60% Essigester erhält man 93,3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3310 (breit), 3020, 2930, 2865, 1707, 1678, 1640, 1589, 1490, 1407, 1006, 756 cm⁻¹.

Claims (3)

1. Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I,
worin
R₁ CH₂OH, COOR₄ oder CONR₅R₆,
R₂ H oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀)Aryl oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
B eine C₁-C₁₀-gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C∼C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R₇ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor oder Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
m 1-3 bedeutet,
n 2-5 ist sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aldehyd der Formel II,
worin Y und in die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III,
worin B, D und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₉ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt und die resultierende Ketofunktion reduziert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, freie Hydroxygruppen schützt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

3. Pharmazeutische Präparate bestehend aus einem Leukotrien B₄-Derivat oder mehreren Leukotrien-B₄-Derivaten der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.