EP0983234B1 - Leukotrien-b 4-derivate, insbesondere 7-methylcyclohexyl-ltb 4-antagonisten - Google Patents

Leukotrien-b 4-derivate, insbesondere 7-methylcyclohexyl-ltb 4-antagonisten Download PDF

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EP0983234B1
EP0983234B1 EP98928323A EP98928323A EP0983234B1 EP 0983234 B1 EP0983234 B1 EP 0983234B1 EP 98928323 A EP98928323 A EP 98928323A EP 98928323 A EP98928323 A EP 98928323A EP 0983234 B1 EP0983234 B1 EP 0983234B1
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EP
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ether
und
mit
mixture
stirred
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EP98928323A
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Bernd Buchmann
Wolfgang Fröhlich
Claudia Giesen
Hartwig Hennekes
Stefan Jaroch
Werner Skuballa
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0058—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring
    • C07C405/0066—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring to a six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Definitions

  • the invention relates to new leukotriene B 4 derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the new compounds are optically active structural analogs of previously known leukotriene B 4 antagonists which contain a six-membered ring as the basic structural element (DE 39 17 597, DE 42 27 790, DE 42 42 390).
  • LTB 4 Leukotriene B 4
  • 5-lipoxygenase initially forms the leukotene A 4 as the central intermediate. which is then converted into LTB 4 by a specific hydrolase.
  • LTB 4 is an important inflammation mediator for inflammatory diseases. where leukocytes migrate into the diseased tissue.
  • LTB 4 The effects of LTB 4 are triggered at the cellular level by the binding of LTB 4 to a specific receptor.
  • LTB 4 is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall.
  • LTB 4 is chemotactically active, ie it triggers a directed migration of leukocytes in the direction of a gradient of increasing concentration. In addition, it indirectly changes vascular permeability due to its chemotactic activity, a synergism with prostaglandin E 2 being observed.
  • LTB 4 obviously plays with inflammatory. allergic and immunological processes play a crucial role.
  • Leukotrienes and especially LTB 4 are involved in skin diseases that are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching. such as eczema, erythema, psoriasis, pruritus and acne.
  • Pathologically elevated leukotriene concentrations are either causally involved in the development of many dermatitis, or there is a connection between the persistence of the dermatitis and the leukotrienes.
  • Significantly increased leukotriene concentrations were found, for example, in the skin of patients with psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis. Bullous pemphigoids, delayed duchurticaria and allergic vasculitis were measured.
  • Leukotrienes and especially LTB 4 are also involved in diseases of internal organs for which an acute or chronic inflammatory component has been described, e.g. For example: joint diseases (rheumatic atthritis); Respiratory tract disorders (asthma and chronic obstructive pulmonary disease (OPD)); inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis and Crohn's disease); as well as reperfusion damage (to the heart, intestine or kidney tissue) caused by temporary pathological occlusion of blood vessels, such as glomerulonephritis. NSAID gastropathy, multiple sclerosis. Rhinitis and inflammatory eye diseases.
  • leukotrienes and especially LTB 4 are involved in the disease in multiple sclerosis and in the clinical appearance of the shock (triggered by infections, burns or complications in kidney dialysis or other perfusion techniques discussed separately).
  • Leukotrienes and in particular LTB 4 also have an influence on the formation of white blood cells in the bone marrow, on the growth of smooth muscle cells, of keratinocytes and of B lymphocytes. LTB 4 is therefore involved in diseases with inflammatory processes and in diseases with pathologically increased formation and growth of cells.
  • B. leukemia or atherosclerosis represents.
  • Leukotrienes and in particular LTB 4 and its derivatives are suitable for lowering elevated triglyceride levels and are therefore anti-atherosclerotic and against obesity.
  • the active substances and their forms of administration of this invention are specific remedies for the disease of humans and animals, in which leukotrienes in particular play a pathological role.
  • the group OR 2 can be ⁇ - or ⁇ -permanent.
  • Formula I includes both racemates and the possible pure diastereomers and enantiomers.
  • Suitable alkyl groups R 4 are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-10 C atoms, such as methyl. Ethyl, propyl, butyl, isobutyl. tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl. Decyl.
  • the alkyl groups R 4 can optionally be mono- to polysubstituted by halogen atoms.
  • Preferred alkyl groups R 4 are those with 1-4 C
  • the cycloalkyl group R 4 can contain 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl and methylcyclohexyl.
  • Suitable aryl groups R 4 are both substituted and unsubstituted aryl groups with 6-10 C atoms, such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl. Br) , a phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, a fluoromethyl. Trifluoromethyl, carboxyl. Hydroxy or alkoxy group with 1-4 C atoms.
  • Preferred substituents in the 3- and 4-positions on the phenyl ring are, for example, fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl, while in the 4-position hydroxyl.
  • Suitable heterocyclic groups R 4 are 5- and 6-membered aromatic heterocycles which have at least 1 heteroatom, preferably nitrogen. Contain oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, 2-tetrazolyl and others
  • Such physiologically compatible acids are suitable as the acid residue R 5 .
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br).
  • carboxylic acids may be mentioned by way of example: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovalenic acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, trimethyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, trimethyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid, pentadecyl acetic acid , cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclopropanecarboxylic acid,
  • Preferred arylsulfonyl radicals and alkanesulfonyl radicals R 8 SO 2 - are considered to be those which are derived from a sulfonic acid having up to 10 carbon atoms.
  • sulfonic acids are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-dimethylaminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino-, piperazidone -Methylpiperazino- and morpholinosulfonic acid in question.
  • Suitable alkyl groups R 3 are straight-chain and branched-chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-14, in particular 1-10 C atoms, which are optionally substituted by optionally substituted phenyl (substitution see under aryl R 5 ) could be. Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, benzyl , m- and p-chlorobenzyl groups. If the alkyl groups R 3 are halogen-substituted, halogens are fluorine, chlorine and bromine.
  • halogen-substituted alkyl groups R 3 are alkyls with terminal trifluoromethyl groups.
  • the cycloalkyl group R 3 can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring.
  • the rings may be substituted by halogens with alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, fluorocyclohexyl.
  • Suitable substituted or unsubstituted aryl groups R 3 are: phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups each 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy group.
  • the substitution in the 3- and 4-position on the phenyl ring is preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • Suitable heterocyclic aromatic groups R 3 are 5- and 6-membered heterocycles which have at least 1 heteroatom, preferably nitrogen. Contain oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 1-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pynmidinyl, pyndazinyl, pyrazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, among others
  • Suitable alkylene groups B are straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene radicals, preferably saturated ones with 1-10, in particular with 1-5 C atoms, which can optionally be substituted by fluorine atoms. Examples include: methylene, fluoromethylene, difluoromethylene, ethylene, 1,2-propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene. 1,2-difluoroethylene, 1-fluoroethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyl-tri-methylene, 1-methylene-ethylene, 1-methylene-tetramethylene.
  • Suitable acid residues R 2 are those of physiologically acceptable acid residues.
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cyclo-aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic, and / or can be substituted in the usual way. Examples of the substituents are C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br).
  • Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, diethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid
  • acyl radicals R 2 and R 3 are those acyl radicals having up to 10 carbon atoms.
  • alkyl radicals R 5 and R 6 which optionally contain hydroxyl groups, are straight-chain or branched alkyl radicals, in particular straight-chain ones such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, particularly preferably methyl.
  • R 7 as C 1-5 alkyl means straight-chain or branched-chain alkyl radicals as already mentioned for R 3 or R 4 .
  • Preferred alkyl radicals R 7 are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation are skilled in the art of forming physiologically acceptable salts.
  • Alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as Calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine. N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the compounds of formula I implemented with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin.
  • ⁇ -Cyclodextrin derivatives are preferred.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention, which is characterized in that a ketone of the formula II, wherein A, B, D, R 2 , R 3 and Y have the meaning given above, optionally after protecting free hydroxyl groups in R 2 with an olefinating reagent of the general formula III E-CH 2 - (CH 2 ) o -X- (CH 2 ) p -R 1 where E is one represents and o.
  • X, p, R 1 have the meaning given above, reacted in the presence of a base and, if appropriate, subsequently subsequently separates isomers in any order, releases protected hydroxyl groups and / or etherifies a free hydroxyl group and / or oxidizes the 1-hydroxyl group to the carboxylic acid and / or reduced and / or a carboxyl group esterified and / or a free carboxyl group converted into an amide or a carboxyl group with a physiologically compatible base converted into a salt.
  • the reaction of the compound of general formula II with a Olefinating reagent of the general formula III is at temperatures from -80 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 80 ° C in an aprotic solvent or Mixed solvent, for example tetrahydrofuran. Diethyl ether. dimethyl sulfoxide made in the presence of a base. As bases come depending on the meaning of the Rest E sodium hydride, methylsulfinylmethyl sodium, potassium tert-butoxide. Lithium diisopropylamide, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene in question.
  • the separation of the Z- and E-configured olefins obtained in this way are carried out in the usual way, for example by column chromatography.
  • the reduction to the compounds of formula I with R 1 in the meaning of a CH 2 OH group is carried out with a reducing agent suitable for the reduction of esters or carboxylic acids, such as, for example, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, etc. Diethyl ether is used as the solvent. Tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, etc. in question.
  • the reduction is carried out at temperatures from -30 ° C to the boiling point of the solvent used. preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the esterification is carried out by reacting an acid derivative, preferably an acid halide or acid anhydride, in the presence of a base such as sodium hydride, pyridine, triethylamine, tributylamine or 4-dimethylaminopyridine with an alcohol of the formula I.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in an inert solvent, preferably acetone, acetonitrile, dimethylacetamide.
  • Dimethyl sulfoxide at temperatures above or below room temperature, for example between -80 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction of the compound of general formula I with a halogen compound of general formula IV is carried out at temperatures from 0 ° C.
  • Suitable bases are the bases known to those skilled in the art of etherifications, for example sodium hydride, potassium tert-butoxide, butyllithium.
  • the above etherification can also preferably be carried out under phase transfer conditions with 20-50% aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution without an additional solvent or in an aprotic solvent such as toluene in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate at temperatures between 0 ° C. and 90 ° C, preferably between 20 ° C and 60 ° C.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate at temperatures between 0 ° C. and 90 ° C, preferably between 20 ° C and 60 ° C.
  • oxidation of the 1-hydroxy group is carried out by the methods known to the person skilled in the art.
  • oxidizing agents that can be used are: pyridinium dichromate (Tetrahedron Letters. 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953 , 2555) or platinum / oxygen (Adv. In Carbohydrate Chem. 17 , 169 (1962)) or Collins oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) and subsequent Jones oxidation
  • the oxidation with pyridinium dichromate is carried out at temperatures from 0 ° C. to 100 ° C., preferably at 20 ° C. to 40 ° C., in a solvent which is inert to the oxidizing agent, for example dimethylformamide.
  • the Oxidaton with Jones reagent is at temperatures from -40 ° C to + 40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C in acetone as a solvent.
  • Oxidation with platinum / oxygen is carried out at temperatures from 0 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 40 ° C in an inert to the oxidizing agent Solvents such as B. ethyl acetate.
  • the saponification of the esters of the formula I is carried out according to those known to the person skilled in the art Methods carried out, such as with basic catalysts.
  • the Compounds of the formula I can be separated into the optical ones by the customary separation methods Isomers are separated (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J.D. Morrison, Academic Press. Inc. Orlando etc., 1985: Chiral Separations by HPLC, Ed. AT THE. Krstulovic; John Wiley & Sons: New York etc. 1989).
  • the functionally modified hydroxy groups are released according to known methods Methods. For example, the cleavage - from hydroxy protecting groups. how for example the tetrahydropyranyl radical. in an aqueous solution organic acid such as B. oxalic acid, acetic acid, propionic acid and. a., or in one aqueous solution of an inorganic acid, such as. B. performed hydrochloric acid. to Improving the solubility is expediently a water-miscible one added inert organic solvent. Suitable organic solvents are z. B. alcohols such as methanol, ethanol and ethers such as dimethoxyethane. Dioxane and Tetrahydrofuran.
  • Tetrahydrofuran is preferred.
  • the spin-off will preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
  • the secession the silyl ether protective groups are carried out, for example, with tetrabutylammonium fluoride or with potassium fluoride in the presence of a crown ether (such as Dibenzo [18] crown-6).
  • Suitable solvents are, for example, tetrahydrofuran. Diethyl ether. Dioxane, dichloromethane, etc.
  • the cleavage is preferably at temperatures between 0 ° C and 80 ° C.
  • the acyl groups are saponified, for example, with alkali or Alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution an alcohol.
  • alkali or Alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution an alcohol.
  • alcohol lower aliphatic alcohols come into consideration, such as. B. Methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol.
  • alkali carbonates and Hydroxides are potassium and sodium salts. Potassium salts are preferred.
  • Suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, calcium carbonate, Calcium hydroxide and barium carbonate.
  • the reaction takes place at -10 ° C to + 70 ° C, preferably at + 25 ° C.
  • the introduction of the ester group -COOR 4 for R 1 takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the 1-carboxy compounds are reacted, for example, with diazo hydrocarbons in a manner known per se.
  • the esterification with diazo hydrocarbons takes place, for. Example, that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as. B. methylene chloride mixed.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods (Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)).
  • ester group -COOR 4 for R 1 , in which R 4 represents a substituted or unsubstituted aryl group, takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the 1-carboxy compounds with the corresponding arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine.
  • Methylene chloride and ethylene chloride come as solvents.
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at 10 ° C.
  • the hydrogenation of the ⁇ 8,10 -diene system is carried out in a manner known per se at low temperatures, preferably at about -20 ° C. to + 30 ° C. in a hydrogen atom in the presence of a noble metal catalyst.
  • a noble metal catalyst for example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst.
  • the leukotriene B 4 derivatives of the formula I with R 4 meaning hydrogen can be converted into a salt with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization For example, when the corresponding acids are dissolved in water which contains the stoichiometric amount of the base. after evaporating the water or after adding a water-miscible solvent, e.g. As alcohol or acetone, the solid inorganic salt.
  • LTB 4 acid z. B in a suitable solvent, for example. Dissolved ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrile or benzene and added at least the stochiometric amount of the amine to the solution.
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the introduction of the amide group-CONHR 5 with R 5 in the meaning of alkanoyl takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction of the mixed anhydride with the alkali salt of the corresponding amide or with ammonia takes place in an inert solvent or solvent mixture, such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, at temperatures between -30 ° C and + 60 ° C , preferably at 0 ° C to 30 ° C.
  • an inert solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide.
  • a tertiary amine such as. B. triethylamine or pyridine.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in an inert solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C ,
  • the desired amides can be prepared, for example, to produce the other amides React acid anhydrides with ammonia or the corresponding amines.
  • the starting product contains OH groups in the leukotriene B 4 residue, these OH groups are also reacted.
  • end products are desired. which contain free hydroxyl groups, one expediently starts from starting products in which these are temporarily protected by ether or acyl residues, which are preferably easily removable.
  • the compounds of the general formula II which serve as starting material can be prepared, for example, by using an ester of the general formula V ((a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50 , 3315 (1995); b) K in a manner known per se Koga et al., Tetrahedron 49, 1579 (1993)), wherein m and Y have the meanings given above, ketalized with ethylene glycol, reduced with diisobutylaluminum hydride and then oxidized to the aldehyde of the general formula VI using the Collins reagent or by the Swern method (Tetrahedron Letters 34 , 1651 (1978)).
  • an ester of the general formula V ((a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50 , 3315 (1995); b) K in a manner known per se Koga et al., Tetrahedron 49, 1579 (1993)), wherein m and Y have the meanings given above,
  • the Wittig-Horner olefination of the aldehyde VI with the phosphonate of the formula VII and a base and, if appropriate, subsequent hydrogenation and subsequent reduction of the ester group, oxidation of the primary alcohol, repeated Wittig-Horner olefination with the phosphonate of the formula VII and, if appropriate, subsequent hydrogenation or Wittig Horn reaction of the aldehyde VI with a phosphonate of the formula VIII provides the ester of the general formula IX, where m, y and A have the meanings given above.
  • potassium tert-butoxide are used as bases.
  • Reduction of the ester group for example with diisobutylaluminium hydride and subsequent oxidation of the primary alcohol obtained, for. B. with manganese dioxide or Collins reagent leads to the aldehyde of formula X.
  • the compound of the formula XI required for the organometallic reaction is prepared by reacting the corresponding terminal halide with magnesium.
  • the ketone of the formula XIII is obtained by reacting the ketal XII with dilute acetic acid and optionally saponifying the ester and subsequently forming silyl ether:
  • An alternative structure of the lower chain is based on the aldehyde of the formula XIV, which resulted from the Wittig-Horner reaction of the aldehyde VI and subsequent reduction and oxidation.
  • An alternative approach to the phosphonates of the general formula XV is to react the anion of dimethyl methytphosphonate with an ester of the general formula XVIII, R 9 OOC-BDR 3 'wherein R 3 , B, D have the meanings given above and R 9 is an alkyl group having 1-5 C atoms.
  • This ester can be obtained, for example, by alkylation with the corresponding halide.
  • LTB 4 derivatives were obtained which can act as LTB 4 antagonists (DE-A 3917597 and DE-A 42 27 790.6 and DE-A 41 08 351 and DE-A 41 39 886.8 and DE-A 42 42 390).
  • the compounds of formula I have an anti-inflammatory effect. antiallergetisone and antiproliferative.
  • the compounds are also suitable for lowering elevated triglyceride levels. They also have antifungal properties. Consequently, the new leukotriene B 4 derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients.
  • the compounds of the formula I are suitable for topical and oral administration.
  • the new leukotriene B 4 derivatives of the formula I are suitable in combination with the auxiliaries and vehicles customary in galenical pharmacy for the local treatment of skin diseases in which leukotrienes play an important role.
  • z For example: contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatoses. Erythroderma, pruritis vulvae et ani, rosacea. Erythermatodes cutaneus. Psonasis. Lichen planus et verrucosus and similar skin diseases.
  • the new leukotriene B 4 antagonists are also suitable for the treatment of multiple sclerosis and the symptoms of shock.
  • the pharmaceutical specialties are produced in the usual way. by the Active ingredients with suitable additives in the desired application form. like for Example: solutions. Anoint. Creams or plasters, transferred.
  • the active substance concentration is of Application form dependent.
  • Drug concentration from 0.0001% to 3% used.
  • the new compounds are optionally in combination with the usual carriers and auxiliaries also good for the production of inhalants suitable for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract such as Example of bronchial asthma or rhinitis can be used.
  • the new leukotriene B 4 derivatives are also suitable in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient and are administered orally, or in the form of suspensions, which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit contained and applied rectally also for the treatment of diseases of internal organs in which leukotrienes play an important role, such as.
  • diseases of internal organs in which leukotrienes play an important role such as.
  • allergic diseases of the intestinal tract such as ulcerative colitis and granulomatous colitis.
  • the new LTB 4 derivatives are suitable not only for the treatment of diseases of internal organs with inflammatory processes, but also for the treatment of diseases in which the increased growth and new formation of cells are in the foreground, depending on the leukotriene.
  • diseases in which the increased growth and new formation of cells are in the foreground, depending on the leukotriene.
  • leukemia increased growth of white blood cells
  • atherosclerosis increased growth of smooth muscle cells from blood vessels.
  • the new leukotriene B 4 derivatives can also in combination, such as. B. with lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids, prostacyclin agonists. Thromboxane antagonists, leukotriene D 4 antagonists, leukotriene E 4 antagonists, leukotriene F 4 antagonists, phosphodiesterase inhibitors, calcium antagonists, PAF antagonists or other known forms of therapy for the respective diseases can be used.
  • a solution of 2.5 ml of triethyl phosphonoacetate in 7 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise to a suspension of 501 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 7 ml of ethylene glycol dimethyl ether at 0 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 2 hours.
  • a solution of 3 g of the ketone prepared according to Example 1d) in 9 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 18 hours. Then saturated ammonium chloride solution is added and the mixture is extracted with ether.
  • a solution of 2.7 g of triethyl phosphonoacetate in 12 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise to a suspension of 488 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 12 ml of ethyl glycol dimethyl ether at 0 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 1 hour.
  • a solution of 3 g of the ketone prepared according to Example 3c) in 12 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 24 hours. Then saturated ammonium chloride solution is added and the mixture is extracted with ether.
  • a solution of 2.3 g of triethyl phosphonoacetate in 10 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise to a suspension of 411 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 10 ml of ethylene glycol dimethyl ether at 0 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature after.
  • a solution of 2.6 g of the ketone prepared according to Example 7c) in 10 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 24 hours. Then it is added to saturated ammonium chloride solution and diluted with ether.
  • a solution of 2.67 g of triethyl phosphonoacetate in 12 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise at 0 ° C. under nitrogen to a suspension of 474 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 12 ml of ethylene glycol dimethyl ether and the mixture is subsequently stirred at room temperature for 1 hour.
  • a solution of 3 g of the ketone prepared in Example 9b) in 12 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 24 hours. Then it is added to saturated ammonium chloride solution and diluted with ether.
  • the organic phase is with semi-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and after filtration in vacuo.
  • the residue thus obtained is cleaned by Chromatography on silica gel. With hexane / 0-10% ether, 2.06 g of the ester is obtained as a colorless oil.
  • a solution of 942 mg of triethyl phosphonoacetate in 3.2 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise at 0 ° C. under nitrogen to a suspension of 101 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 3.2 ml of ethylene glycol dimethyl ether and the mixture is subsequently stirred at room temperature for 1 hour.
  • a solution of 938 mg of the ketone prepared in Example 13c) in 3.2 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 26 hours. Then it is added to saturated ammonium chloride solution and diluted with ether.
  • 760 mg of the alcohol is obtained as a colorless oil.
  • a solution of 722 mg of triethyl phosphonoacetate in 2.4 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise to a suspension of 119 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 2.4 ml of ethylene glycol dimethyl ether at 0 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 2 hours.
  • a solution of 790 mg of the ketone prepared according to Example 17b) in 2.4 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 24 hours. Then saturated ammonium chloride solution is added and the mixture is extracted with ether.
  • a solution of 896 mg of triethyl phosphonoacetate in 3 ml of ethylene glycol dimethyl ether is added dropwise to a suspension of 159 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) in 3 ml of ethylene glycol dimethyl ether at 0 ° C. under nitrogen and the mixture is stirred for 2 hours.
  • a solution of 969 mg of the ketone prepared according to Example 19c) in 5 ml of ethylene glycol dimethyl ether is then added dropwise to the reaction mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 16 hours. As a result of the incomplete reaction, the mixture is cooled to 0 ° C.
  • IR film: 3200, 2920, 2850, 2160, 1690, 1610, 1580, 1520, 1480, 1400, 1350, 1240, 1100, 1050, 980, 830, 770, 750, 730, 680, 520
  • PMNs from healthy volunteers are made from heparinized venous blood Dextran - sedimentation and subsequent centrifugation via Ficoll-Histopaque® isolated. The remaining erytrocytes are removed by hypotonic lysis 0.2 percent sodium chloride solution eliminated.
  • the PMNs are in Hank's balanced salt solution (HBSS) resuspended and with egg albumin from chickens (OVA) or bovine serum albumin (BSA).
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • OVA egg albumin from chickens
  • BSA bovine serum albumin
  • TNT-labeled LTB 4 Human PMNs are incubated with tritiated leukotriene B 4 (LTB 4 ) in the presence or absence of the tested substances in concentrations of 10 ⁇ mol / l to 0.05 mmol / l in HBSS together with OVA. Cell-bound. TNT-labeled LTB 4 is separated from the free ligands by vacuum filtration through a glass fiber filter and measured in a scintillation measuring device. The non-specific binding of tritiated LTB 4 is determined in the presence of an excess of unlabelled LTB 4 (500 nmol / l). The competition factor (CF) is calculated from the ratio of the concentration of the substance to the concentration of LTB4, which leads to a 50 percent reduction in the tritium-labeled LTB 4 receptor binding.
  • CF competition factor
  • the chemotaxis test is carried out with modified Boyden chambers. which consists of Transwell® modules with polyvinylpyrrolidone-coated polycarbonate filters with a pore size of 3 ⁇ m.
  • the upper part of the chamber contains the human PMNs in HBSS, which is supplemented with BSA or OVA.
  • the lower part of the chamber is added alone with buffer or with the chemotactically active leukotriene B 4 (LTB 4 ) in a concentration of 1 nmol / l to 100 nmol / l in the presence or absence of the test substance.
  • the chamber is incubated for 60 minutes in a water saturated atmosphere with 5% carbon dioxide. The number of PMNs.
  • MPO myeloperoxidase
  • the EC 50 value is determined graphically by the non-linear regression curve.
  • the K B value describes the ability of the competitive antagonist.
  • the K B value is determined as the antagonist concentration that is required. increase the agonist 's EC 50 by a factor of 2.
  • mice Female NMRI mice weighing 26 to 28 g and aged 5 to 6 weeks are used for this in vivo experiment. Ten animals per group are randomly divided into the different treatment groups and kept individually. The animals had free access to food and water. In order to avoid the oral intake of topically applied LTB 4 / Iloprost solutions, barrier collars are attached around the neck of the animals under ether anesthesia shortly before topical application. Leukotriene B4 (LTB 4 ) and the stable prostacyclin derivative iloprost are dissolved in ethanol / isopropyl myristate (95 + 5 v / v) at a concentration of 0.003% (w / v).
  • the effect of the LTB4 receptor antagonist on the LTB 4 / iloprost-induced inflammatory response is determined by the test substance either with a topical or with an intragastric administration.
  • test substance is dissolved in an LTB4 / Iloprost solution in various concentrations. 10 ⁇ l of this solution is applied topically to the outer surface of the ear.
  • LTB4 receptor antagonist is dissolved in ethanol.
  • the LTB4 receptor antagonist or only the solvent is administered intragastric at different doses with the aid of a probe. The highest final concentration of ethanol is 3%. The amount of ethanol decreases with further dilution steps.
  • the animals are sacrificed 24 hours after the inflammatory response is set.
  • the ears are cut off. weighed, shock-frozen and stored for further investigation.
  • the peroxidase activity is determined spectrometrically in the homogeriate of the ear skin.
  • the tissue is in HTAB buffer (0.5% hexadecyltrimethylammonium bromide (w / v) in 10 -3 mol / l 3- [Nmorpholino] propanesulfonic acid with pH 7.0) for 20 seconds with a Polytron® PT 3000 (Kinematica AG. Switzerland) homogenized at a rotation of 30,000 revolutions per minute.
  • the homogenate is centrifuged for 20 minutes at 10 ° C and at 14500 revolutions per minute (20000g) in a Sorvall RC2-B centrifuge (SM-24 rotor).
  • the aqueous supernatant is suctioned off and tested for its peroxidase activity at a dilution of 1 in 50 in HTAB buffer.
  • the peroxidase activity is determined by photomethric measurement of the rate of H 2 O 2 -dependent oxidation of the aromatic amine 3,3 ', 5,5'-tetramethylbenzidine (TMB).
  • the diluted supernatants are incubated in a 96-well microtiter plate with TMB solution and hydrogen peroxide (solution of 6.5 mg 3,3 ', 5,5'-tetramethylbenzidine dihydrochloride in 1 ml dimethyl sulfoxide (DMSO): 1: 100 (v / v) dissolved with 0.1 mol / l sodium acetate citrate buffer, pH 6.0, final concentration in the incubation mixture: 1.57 • 10 -4 mol / l) (hydrogen peroxide 30% H 2 O 2 1: 16860 (v / v) dissolved with 0.1 mol / l sodium acetate citrate buffer, pH 6.0, final concentration in the incubation mixture: 4.93 • 10 -5 mol / l). After 30 minutes at room temperature, the reaction is stopped by adding 0.5 mol / l sulfuric acid. The absorbance is determined at 450 nm (maximum absorption) in a microtiter plate measuring device.

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Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien B4-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B4-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE 39 17 597, DE 42 27 790, DE 42 42 390).
Figure 00010001
Leukotrien B4 (LTB4) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeitern als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunachst als zentralens Zwischenprodukt das Leukotnen A4 gebildet. das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:
  • a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19. 654 (1980); 17. 785 (1979);
  • b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
    • Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984. b) J. W. Gillard et al.; Drugs of the Future 12. 453 (1987). c) B. Samuelsson., Sciences 237. 1171 (1987). d) C. W. Parker. Drug Development Research 10. 277 (1987). e) W. R Henderson. Annals of Internal Medicine 121, 684 (1994). Hieraus ergibt sich. daß LTB4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist. bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
    Die Effekte von LTB4 werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB4 an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.
    Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E2 beobachtet wird. LTB4 spielt offensichtlich bei entzündlichen. allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.
    Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen. wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis, atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis. bullöse Pemphigoide, verzögerte Duchurtikaria und allergischer Vasculitis gemessen.
    Leukotriene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Rheumatische Atthritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)); entzündliche Darmerkrankungen (ulceröse Colitis und Morbus Crohn); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephritis. NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose. Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.
    Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).
    Leukotriene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB4 ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.
    Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukemie oder Artherosklerose dar.
    Leukotriene und insbesondere LTB4 und seine Derivate sind zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet und wirken somit antiatherosklerotisch und gegen Fettleibigkeit.
    Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.
    Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB4-Wirkung mit LTB4-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B4-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).
    Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Derivate der allgemeinen Formel I,
    Figure 00040001
    worin
    R1
    CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
    R2
    H oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
    R3
    H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, einen gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen. Phenyl. C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl. Trifluormethyl. Carbonyl. Carboxyl oder Hydroxy substituierten C6-C10-Arylrest oder einen 5-6 gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisiert.
    R4
    Wasserstoff. C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, einen gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10) Aryl oder einen 5-6 gliedrigen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet.
    A
    eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe.
    B
    eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substitiuert sein kann oder die Gruppe
    Figure 00040002
    symbolisiert,
    D
    eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit
    B
    auch eine Direktbindung bedeuten kann,
    R5 und R6
    gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder R6 H und R5 C1-C15-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen,
    R7
    H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
    R8
    die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
    m
    1-3 bedeutet
    o
    0-5 bedeutet,
    p
    0-5 bedeutet,
    x
    eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel,
    y
    ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, und
    n
    2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
    Die Gruppe OR2 kann α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.
    Als Alkylgruppen R4 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl. Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl. tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl. Decyl.
    Die Alkylgruppen R4 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome. Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R4), Dialkyiamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil. wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl. Dimethylamino, Diethylamino. Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R4 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.
    Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.
    Als Arylgruppen R4 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können duch 1-3 Halogenatome (F, Cl. Br). eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-. Trifluormethyl-, Carboxyl-. Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.
    Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff. Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.
    Als Säurerest R5 kommen solche physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohienstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy, Oxooder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsaure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovalenansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsaure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsaure, Tridecylsaure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Arylsulfonylreste und Alkansulfonylreste R8SO2- werden solche betrachtet, die sich von einer Sulfonsaure, mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsufonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
    Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R5) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert,-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R3 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.
    Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R3 kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht.
    Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.
    Als substituierte bzw. unsubstitiuerte Arylgruppen R3 kommen beispielweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl, C1-C4 Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
    Als heterocyclische aromatische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff. Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pynmidinyl, Pyndazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.
    Als Alkylengruppen B kommen geragkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein konnen. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1.2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen. 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.
       Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe
    Figure 00070001
    darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.
    Als Säurereste R2 kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch, und/oder in üblicher Weise sustituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-. Di- und Trichloressigsaure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bemsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R2 und R3 werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
    Die Alkylreste R5 und R6, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.
    R7 als C1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R3 bzw. R4 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R7 sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
    Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin. N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
    Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.
    Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
    R1
    ist CH2OH, CONR5R6, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes.
    x
    ist ein Sauerstoffatom,
    y
    ist eine Methylgruppe,
    p
    ist 1-3,
    o
    ist 1-3,
    m
    ist 1-3,
    A
    ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
    B
    ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe
    Figure 00090001
    D
    ist eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff. C1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
    B und D
    sind gemeinsam eine Direktbindung;
    R2
    bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
    R5 und R6
    die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    R3
    ist ein Wasserstoffatom, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und, falls
    R4
    ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.
    Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
    R1
    ist CH2OH, CONR5R6, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen
    R2
    bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
    R3
    ist ein Wasserstoffatom oder C1-10-Alkyl;
    R5 und R6
    die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    A
    ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
    B
    ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder die Gruppe
    Figure 00100001
    D
    ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7- Gruppe mit R7 als Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
    x
    ist ein Sauerstoffatom,
    y
    ist eine Methylgruppe,
    p
    ist 1,
    o
    ist 1,
    m
    ist 1,2;
    B und D
    sind gemeinsam eine Direktbindung;
       und, falls R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
    Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der Formel II,
    Figure 00100002
    worin A, B, D, R2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R2 mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III E-CH2-(CH2)o-X-(CH2)p-R1 wobei E einen
    Figure 00110001
    darstellt und o. X, p, R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
    Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -80°C bis 100°C, vorzugsweise -20°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran. Diethylether. Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basen kommen je nach Bedeutung des Restes E Natriumhydrid, Methylsulfinylmethylnatrium, Kalium-tert.-butylat. Lithiumdiisopropylamid, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en in Frage. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfigurierten Olefine erfolgt auf übliche Art, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
    Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer CH2OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.
    Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2=H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid. Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden. Die Veretherung der Alkohole der Formel I (R1=CH2OH) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veretherung dadurch, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel I (R1=CH2OH), gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogencarbonsäurederivat oder Halogenalkylderivat der allgemeinen Formel IV, Hal-(CH2)p-R1 wobei Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend gegebenenfalls R1 wie oben beschrieben weiter funktionalisiert. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Veretherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium. Die oben genannte Veretherung kann auch vorzugsweise unter Phasentransfer-Bedingungen mit 20-50%iger wäßnger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxid Lösung ohne ein zusätzliches Lösungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 0°C und 90°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.
    Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters. 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.
    Die Oxidaton mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel durchgeführt.
    Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.
    Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Academic Press. Inc. Orlando etc., 1985: Chiral Separations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley & Sons: New York etc. 1989).
    Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung - von Hydroxyschutzgruppen. wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes. in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan. Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluond in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel Dibenzo[18]-Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran. Diethylether. Dioxan, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.
    Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.
    Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.
    Die Einführung der Estergruppe -COOR4 für R1, bei welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)).
    Die Einführung der Estergruppe -COOR4 für R1, bei welcher R4 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin. Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid. Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise, bei 10°C durchgeführt.
    Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
    Die Hydrierung des Δ8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatomosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.
    Die Leukotrien-B4-Derivate der Formel I mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält. nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
    Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise. Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
    Die Einführung der Amidgruppe-CONHR5 mit R5 in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R4=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R5=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R1=COOR4) mit dem entsprechenden Amin.
    Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR5 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R4=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV. O = C = N - R5 worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat.
    Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R4=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.
    Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.
    Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B4-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht. die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Etheroder Acylreste intermediär geschützt sind.
    Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
    Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel V((a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50, 3315 (1995); b) K. Koga et al., Tetrahedron 49,1579 (1993)),
    Figure 00150001
    worin m und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Ethylenglycol ketalisiert, mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert und anschließend mit dem Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) zum Aldehyd der allgemeinen Formel VI oxidiert.
    Figure 00160001
    Figure 00160002
    Figure 00160003
    Die Wittig-Horner Olefinierung des Aldehyds VI mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmalige Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung oder Wittig-Horner Reaktion des Aldehyds VI mit einem Phosphonat der Formel VIII liefert den Ester der allgemeinen Formel IX, wobei
    Figure 00160004
    m, y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.-butylat. Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X.
    Figure 00160005
    Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XI, worin B. D X-Mg-B-D-R3 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII.
    Figure 00170001
    Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Ketals XII mit verdünnter Essigsäure und gegebenenfalls Verseifung des Esters und anschließende Silyletherbildung wird das Keton der Formel XIII erhalten:
    Figure 00170002
    Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH2-Gruppe und D eine -C≡C-Gruppe oder eine CH=CR7-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschließende Lindlar-Hydrierung.
    Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte.
    Figure 00180001
    Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIV mit einem Phosphonat der Formel XV
    Figure 00180002
    und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII der gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann. Der sich nun anschließende Schutz der Hydroxygruppe. beispielsweise duch Acylierung, Ketalspaltung mit Essigsäure, gegebenenfalls Verseifung des Ester und Silyletherbildung führt zum Keton der Formel XIII.
    Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Phosphonate der allgemeinen Formel XV ist beispielsweise in der DE 42 42 390 beschrieben oder erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Halogenierung) der allgemeinen Formel XVI Hal-D-R3 mit dem aus Phosphonat der allgemeinen Formel XVII erzeugten Dianion.
    Figure 00180003
    worin B, D und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
    Ein alternativer Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel XV besteht in der Umsetzung des Anions von Methytphosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XVIII, R9OOC-B-D-R3 'worin R3, B, D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R9 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet. Diesen Ester kann man beispielsweise durch Alkylierung mit dem entsprechenden Halogenid erhalten.
    Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ6,7-Doppelbindung des LTB4 in einen cis-1,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB4-Derivate erhalten wurden, die als LTB4-Antagonisten wirken können (DE-A 3917597 und DE-A 42 27 790.6 und DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886.8 und DE-A 42 42 390).
    Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Alkylgruppe in die 7-Position und durch Einführung einer Doppelbindung in der 5,6-Position (Zählweise beginnend beim Caboxyl-C-Atom mit 1 bei Anwendung der LTB4-Nomenklatur) in derartigen Leukotnen B4-Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.
    Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich. antiallergetison und antiproliferativ. Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet.
    Die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen. z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen. Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea. Erythermatodes cutaneus. Psonasis. Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
    Außerdem sind die neuen Leukotrien-B4-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.
    Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise. indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform. wie zum Beispiel: Lösungen. Salben. Cremes oder Pflaster, überführt.
    In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.
    Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
    Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.
    In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB4-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).
    Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmem, Cyclooxygenasehemmem, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten. Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-Antagonisten, Leukotrien E4-Antagonisten, Leukotrien-F4-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.
    Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B. Diastereomer unpol (12)).
    Beispiel 1 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 501 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 7 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 2,5 ml Phosphonoessigsäuretriethylester in 7 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 2 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 3 g des nach Beispiel 1d) hergestellten Ketons in 9 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2.9 g des α,β-ungesättigten Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2931, 2840, 1716, 1472, 1252, 1174, 994, 836 cm-1
    Zu einer Lösung von 2,9 g des vorstehend beschriebenen Esters in 35 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 9,7 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 3 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 2.1 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3317, 2928, 2840, 2222, 1665, 1598, 1490, 1462, 1360, 1254, 1100, 1057, 993, 835, 775, 754, 691, 525 cm-1
    Zu einer Lösung von 2,1 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 22 ml Toluol gibt man 3,36 ml Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 14 ml 25%iger Natronlauge und 98.8 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 2,3 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2928, 2840, 1748, 1651, 1598, 1490, 1462, 1392, 1368, 1252, 1223, 1124, 1061, 994, 940, 836, 775, 755, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 755 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 770 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 6 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-60% Ether erhält man 556 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3478, 2928, 2840, 1747, 1650, 1598, 1490, 1442, 1368, 1225, 1122, 994, 943, 845, 756, 693, 526, 466 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 1a) (2S)-1-Ethylendioxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-cyclohexanZu einer Lösung von 3,1 g (2R)-2-Methyl-2-methoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan ((a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50, 3315 (1994); b) K. Koga et al., Tetrahedron 49, 1579 (1993)) in 20 ml Toluol gibt man 4,2 g Äthylenglycol gefolgt von 60 mg p-Toluolsulfonsäure und kocht die Mischung 5 Stunden mit einem Wasserabscheider am Rückfluß. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / Ether (8:2) erhält man 3,8 g des Äthylenketals als farbloses Öl.
    IR (CHCl3): 2980, 2930, 2885, 1718. 1460, 950 cm-1Zu einer Lösung von 22,5 g des Äthylenketals in 200 ml Toluol tropft man bei -30°C unter Stickstoff 218 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 1 Stunde nach. Anschließend wird auf -70°C gekühlt und tropfenweise mit 100 ml Isopropanol versetzt. Nun werden vorsichtig 109 ml Wasser zum Reaktionsgemisch getropft, nach 30 Minuten das Kältebad entfernt und 2 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-60% Ether erhält man 19,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3452. 2940, 2640, 1464, 1414, 1333, 1276, 1178, 1092, 1031, 949, 877, 799, 745 cm-1
  • 1b) 3-{(2S)-1,1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohex-2-yl}-(2E)-propen-1-alZu einer Lösung von 35,8 g Oxalylchlorid in 210 ml Methylenchlorid wird bei -70°C bis -65°C unter Stickstoff eine Lösung von 47,3 g Dimethylsulfoxid in 160 ml Methylenchlorid vorsichtig zugetropft und 10 Minuten gerührt. In dieses Reaktionsgemisch gibt man nun eine Lösung von 38,9 g des unter Beispiel 1a) hergestellten Alkohols in 160 ml Methylenchlorid und rührt 2 Stunden bei -70°C nach. Anschließend tropft man 63.4 g Triethylamin zu, rührt 1 Stunde und gibt das Reaktionsgemisch auf Wasser. Nun wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 5%iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 38.4 g des Aldehyds als farbloses Öl.
    IR (Film): 2938, 1723, 1449, 1391, 1352, 1276, 1215, 1183, 1092, 1067, 1041, 1019, 949, 881, 789, 752 cm-1Zu 12,8 g Lithiumchlorid in 310 ml Acetonitril tropft man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 65,4 g Phosphonoessigsäuretriethylester gefolgt von 39,7 g 1,8-Diazabicyclo
    [5.4.0]undec-7-en und rührt 20 Minuten nach. Anschließend werden 38,4 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 75 ml Acetonitnl zum Reaktionsgemisch getropft und 4,5 Stunden gerührt. Nun werden im Vakuum vorsichtig ca. 2/3 vom Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand auf Wasser gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 42,2 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2937, 2860, 1719, 1648, 1447, 1367, 1311, 1271, 1181, 1090, 1037, 950, 868 cm-1Zu einer Lösung von 42,2 g des vorstehend beschriebenen Esters in 360 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 304 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 45 Minuten nach. Anschließend werden 120 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 150 ml Wasser und 2 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-60% Ether erhält man 33 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3416, 2934, 2865, 1447, 1372, 1180, 1126, 1091. 1023, 960, 880cm-1Zu einer Lösung von 33 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 450 ml Toluol gibt man portionsweise 108 g Mangan(IV)oxid und rührt 4,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 31,4 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
    IR (Film): 2937, 2866, 2728, 1690, 1631, 1462, 1374, 1275, 1181, 1130, 1090, 1022, 962, 881, 797, 733, 595 cm-1
  • 1c) (5S)-5-Acetoxy-1-{(2S)-1,1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-inZu einer Suspension von 6,8 g Natriumhydrid (65%ig in Mineralöl) in 200 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung aus 55 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester in 250 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde nach. Nun tropft man eine Lösung aus 31,4 g des in Beispiel 1b) hergestellten Aldehyds in 250 ml Ethylenglycoldimethylether zu, rührt 30 Minuten bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird gesättigte Ammoniumchlorid-Losung zugegeben, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaitenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 56 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2934, 2880, 1680, 1625, 1592, 1490, 1442, 1343, 1180, 1137, 1088, 1010, 962, 880, 756, 692, 527 cm-1Eine Lösung von 56 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 650 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei -60°C unter Stickstoff mit 7,7 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Nun werden 7,8 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 100 ml Aceton hinzu, rührt 30 Minuten, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1:1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man zunächst 23,8 g des unpolaren β-konfigurierten Alkohol (5S)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1,1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in als farbloses Öl, sowie 26 g des polaren α-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-13-nonadien-8-in als farbloses Öl.
    IR (Film): (unpolarer Alkohol) 2463, 2933, 2830, 1598, 1490, 1442, 1180, 1089, 994, 950, 880, 756, 692, 526 cm-1 Zu einer Lösung von 23.3 g des vorstehend hergestellten unpolaren Alkohols in 60 ml Pyridin gibt man 30 ml Essigsäureanhydrid und rührt unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mehrmals im Vakuum unter Toluol Zusatz eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 23.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2934, 2880, 1732, 1653, 1598, 1490, 1442, 1370, 1236, 1180, 1090, 1020, 995, 962, 880, 797, 757, 692, 526 cm-1
  • 1d) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E.3E)-1.3-nonadien-8-in21 g des unter Beispiel 1c) hergestellten Acetates werden in 64 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 45°C 3.5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 600 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten nachgerührt. Nun wird mit Ether extrahiert. die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 15,4 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2934, 2880, 1735, 1708, 1490, 1442, 1371, 1235, 1118, 992, 757, 692 cm-1Zu einer Lösung von 8,3 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 350 ml Methylenchlorid gibt man 5,7 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 7,4 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3478, 2933, 2862, 2362, 1704, 1598, 1570, 1490, 1443, 1372, 1242, 1090, 1045, 992, 911, 860, 802, 757, 692, 526 cm-1Zu einer Lösung von 7,4 g des vorgehend beschriebenen Alkohols in 60 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 5,6 g Imidazol gefolgt von 6,2 g tert-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 9.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2856, 2220, 1710, 1653, 1598, 1489, 1442, 1360, 1254, 1102, 1062, 991, 836, 776, 756, 691, 523 cm-1
    • Beispiel 2 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 546 mg 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.butylester (hergestellt in Beispiel 1) in 5,6 ml Tetrahydrofuran und 5,6 ml Methanol gibt man 5,6 ml 0.5 molare Lithiumhydroxid-Lösung gefolgt von 78 mg Lithiumhydroxid und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser verdünnt. mit 1 molarer Salzsäure auf pH5 angesauert. mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Essigester erhält man 9,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Diese Substanz ist die bevorzugte Ausführungsform. IR (Film): 3440, 2915, 2860, 1740, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1110, 990, 755, 690, 530 cm-1
    Beispiel 3 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7.7-trimethylen-10-phenyl-1.3-decadien-9-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 488 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 12 ml Ethytenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2,7 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 12 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 3 g des nach Beispiel 3c) hergestellten Ketons in 12 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Losung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 3,4 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1640, 1490, 1480, 1470, 1460, 1380, 1250, 1180, 1130, 1070, 1040, 990, 940, 840, 780, 755, 690, 530 cm-1
    Zu einer Lösung von 3,5 g des vorstehend beschriebenen Esters in 37 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 11,1 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 3,7 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 3 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3330, 2928, 2855, 1656, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1254, 1070, 993, 836, 809, 775, 755, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 2,6 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 24,6 ml Toluol gibt man 4,9 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 15 ml 25%iger Natronlauge und 119 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 3,8 g des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2860, 1749, 1368, 1297, 1256, 1124, 994, 836, 775, 756 cm-1
    Zu einer Lösung von 3,8 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 155 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9,7 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 2,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3460, 2980, 2940, 2860, 1750, 1650, 1600, 1490, 1440, 1390, 1370, 1300, 1230, 1160, 1120, 990, 940, 850, 760, 690, 590, 530 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 3a) 2-Oxo-4,4-trimethylen-7-phenyl-hept-6-in-phosphonsäuredimethylesterZu einer Lösung von 56,45 g 3,3-Trimethylen-6-phenyl-5-insäuremethylester (beschrieben in der Deutschen Offenlegungsschrift DE 4242390 A1) in 420 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 412 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 105 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 97,2 g des Alkohols als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 97.2 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 247 ml Pyridin gibt man bei 0°C unter Stickstoff 120,2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid. rührt 4 Stunden nach und läßt 18 Stunden bei ca. 4°C stehen. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wind mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 172 g des Tosylats als farbloses Öl.
    IR (Film): 3020, 2980. 2960, 1600, 1490, 1360, 1190, 1175, 1100, 960, 840, 810, 690, 660 cm-1Zu einer Lösung von 172 g des vorstehend beschriebenen Tosylats in 922 ml Dimethylsulfoxid gibt man 28,5 g Natriumcyanid und rührt 2,5 Stunden bei 80°C. Nach abkühlen wird auf Eiswasser gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 91.6 g des Nitrils als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 91.6 g des vorstehend beschriebenen Nitrils in 650 ml Toluol gibt man bei -70°C unter Stickstoff 547 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 55 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 107 g des Aldehyds als farbloses Öl.
    IR (Film): 2980, 2940, 2740, 1720, 1600, 1490, 1445, 1180, 1070, 915, 690, cm-1Zu einer Lösung von 53,5 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 594 ml Aceton tropft man bei -5°C 141,5 ml Jones-Reagenz und rührt kräftig 1 Stunde nach. Anschließend werden 240 ml Isopropanol addiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird über Celite abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Das Filtrat wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 60 g der Säure als farbloses Öl. Zu einer Lösung von 71 g der vorstehend beschriebenen Säure in 437 ml Aceton gibt man 96,7 g Kaliumcarbonat gefolgt von 43,3 ml Methyliodid und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 54,3 g des Esters als farbloses Öl.19,6 ml Methanphosphonosäuredimethyester werden in 243 ml Tetrahydrofuran gelöst bei -70°C tropfenweise mit n-Butyllithium versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Nun wird eine Lösung von 18 g des vorstehend beschriebenen Esters in 44 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch getropft und 5 Stunden nachgerührt. Anschließend werden 13,3 ml Essigsäure addiert und das Reaktionsgemisch über Nacht bei ca. 6°C stehen gelassen. Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 17,9 g des Phosphonats als farbloses Öl.
  • 3b) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1.1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-7.7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-inZu einer Suspension von 2,1 g Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 65 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 17,88 g des vorstehend beschriebenen Phosphonats in 98 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde nach. Nun wird eine Lösung von 9,78 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 98 ml Ethytenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 17,4 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2940, 2860, 1680, 1655, 1630, 1590, 1490, 1440, 1355, 1180, 1090, 950, 880, 755, 690, 525 cm-1 Zu einer Lösung von 17,4 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 330 ml Methanol und 33 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Stickstoff 2.3 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 2,4 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 20 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1:1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether-Gemischen erhält man zunächst 7,5g des unpolaren β-konfigurierten Alkohol (5R)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-in sowie 8,2 g des polareren α-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-in als farbloses Öl.
    IR (Film): (unpolarer Alkohol) 3460, 2940, 2865, 1600, 1490, 1440, 1275, 1180, 1090, 995, 950, 880, 760, 695, 530 cm-1
    IR (Film): (polarer Alkohol) 3450, 2940, 2860, 1600, 1480, 1440, 1275, 1180, 1090, 995, 880, 760, 695, 530 cm-1Zu einer Lösung von 7,5 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 32,6 ml Pyridin gibt man bei 0°C 4,2 ml Benzoylchlorid und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt. mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 8,8 g des Benzoats als farbloses Öl.
    IR (Film): 2933, 1716, 1600, 1490, 1450, 1314, 1268, 1178, 1109, 1070, 1026, 994, 962, 890, 757, 712, 692, 526 cm-1
  • 3c) (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-in3,9 g des unter Beispiel 3b) hergestellten Esters werden in 15,6 ml Tetrahydrofuran und 156 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 218 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 3.9 g des Ketons als farbloses Öl. Zur einer Lösung von 3,9 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 117 ml Methanol gibt man 2,3 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 2,45 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2925, 2860, 1710, 1600, 1490, 1450, 990, 910, 755, 690, 550 cm-1Zu einer Lösung von 2.79 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 26,8 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 2 g Imidazol gefolgt von 2,2 g tert-Butyldimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 3.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2856, 2361, 1711, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1070, 991, 836, 775, 756, 692 cm-1
    • Beispiel 4 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7,7-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 3) hergestellten Esters in 21 ml Methanol gibt man 20,3 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 3,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
       IR (Film): 3445, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1445, 1375, 1240, 1115, 1050, 760, 690, 550 cm-1
    Beispiel 5 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-7.7-trimethylen-10-phenyl-1.3-decadien-9-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 252 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 6,3 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 1,4 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 6,3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde nach. Nun wird eine Lösung von 1,55 g des nach Beispiel 5b) hergestellten (5S)-5-Tert-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-77-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-in in 6,3 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 1,5 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1635, 1600, 1490, 1440, 1380, 1250, 1175, 990, 835, 775, 755, 690, 550 cm-1
    Zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend beschriebenen Esters in 16 ml Toiuol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 4,9 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 1,6 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,38 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3331, 2928, 2855, 1656, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1255, 1070, 994, 836, 809, 775, 755, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 1,38 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 13 ml Toluol gibt man 2,6 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 8 ml 25%iger Natronlauge und 63 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, Anschließend, mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 1,82 g des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2928, 2856, 1749, 1590, 1472, 1392, 1368, 1297, 1255, 1223, 1124, 994, 939, 836, 775, 756, 692 cm-1
    Zu einer Lösung von 1.82 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 73 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4,5 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt. nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3470, 2930, 2860, 1750, 1650, 1600, 1450, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 760, 690, 550 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 5a) (5S)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1.1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-inZu einer Lösung von 8,24 g des in Beispiel 5) hergestellten polaren Alkohols in 35,8 ml Pyridin gibt man bei 0°C 4,6 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 4,05 g des Benzoats als farbloses Öl.
  • 5b) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-in21 g des unter Beispiel 5a) hergestellten Benzoats werden in 12 ml Tetrahydrofuran und 118 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 165 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten nachgerührt. Nun wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 2.95 g des Ketons als farbloses Öl.Zur einer Lösung von 2,95 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 89 ml Methanol gibt man 1,7 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,12 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3450, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1490, 1440, 1425, 1370, 1310, 1240, 1120, 1060, 990, 910, 760, 690. 530 cm-1
    Zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 14 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,1 g Imidazol gefolgt von 1,2 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 1,55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2856, 2361, 1711, 1598, 1490, 1462, 1443, 1360, 1255, 1070, 992, 836, 775, 755, 692 cm-1
    • Beispiel 6 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-7.7-trimethylen-10-phenyl-1.3-decadien-9-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 1,15 g des nach Beispiel 5) hergestellten Esters in 12 ml Methanol und 12 ml Tetrahydrofuran gibt man 11 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 eingestellt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natnumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Essigester erhält man 1 g der Titetverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2930, 2855, 1735, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1050, 990, 755, 690 cm-1
    Beispiel 7 5-{(E)-(2S)-2-2((1E,3E)-(5-R)-5-Hydroxy-8.8,trimethylen-11-phenyl-1,3-undecadien-10-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxy-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 411 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 10 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2.3 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 10 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde
    bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 2,6 g des nach Beispiel 7c) hergestellten Ketons in 10 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2,74 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2850, 1715, 1630, 1600, 1490, 1440, 1375, 1250, 1170, 990, 835, 775, 755, 690 cm-1
    Zu einer Lösung von 2,39 g des vorstehend beschriebenen Esters in 25 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 7,6 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 2.5 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,95 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3260, 2928, 2855, 1490, 1442, 1254, 1070, 993, 835, 775, 755, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 1.95 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 18,5 ml Toluol gibt man 3,6 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 11,4 ml 25%iger Natronlauge und 87 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 3,73 g des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2856, 1748, 1490, 1456, 1393, 1369, 1297, 1256, 1161, 994, 951, 836, 775, 756, 692 cm-1
    Zu einer Lösung von 3.73 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 145 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9.1 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,62 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3460, 2930, 2855, 1745, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1225. 1160, 1120, 990, 845, 755, 690 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 7a) 2-Oxo-5,5-trimethylen-8-phenyl-oct-6-in-phosphonsäuredimethylesterZu einer Lösung von 36,25 g 3.3-Trimethylen-6-phenyl-5-insäuremethylester (beschrieben in der deutschen Offenlegungsschrift DE 4242390 A1) in 267 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 261 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 67 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Ether erhält man 30,4 g des Alkohols als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 30,4 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 88 ml Pyridin gibt man bei 0°C 40,6 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, rührt 4 Stunden nach und läßt 20 Stunden bei ca. 6°C stehen. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser. 10%iger Schwefelsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 49 g des Tosylats als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 49 g des vorstehend beschriebenen Tosylats in 254 ml Dimethylsulfoxid gibt man 7,8 g Natriumcyanid und rührt 3,5 Stunden bei 80°C. Nach abkühlen wird auf Eiswasser gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 28,3 g des Nitrils als farbloses Öl.
    IR (Film): 3060, 2990, 2930, 2250, 1600, 1570, 1490, 1440, 1425, 1385, 1070, 1030, 915, 760, 690, 525 cm-1Zu einer Lösung von 28,3 g des vorstehend beschriebenen Nitrils in 270 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 165,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 20 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 32 g des Aldehyds als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 32 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 400 ml Aceton tropft man bei 0°C 79,4 ml Jones-Reagenz und rührt kräftig 1 Stunden nach. Anschließend werden 120 mf Isopropanol addiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird über Celite abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Das Filtrat wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Ether erhält man 13,87 g der Säure als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 18,18 g der vorstehend beschriebenen Säure in 106 ml Aceton gibt man 23.33 g Kaliumcarbonat gefolgt von 10,5 ml Methyliodid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 14,53 g des Esters als farbloses Öl.15 ml Methanphosphonosäuredimethylester werden in 186 ml Tetrahydrofuran gelöst bei -70°C, tropfenweise mit 80 ml n-Butyllithium versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Nun wird eine Lösung von 14,53 g des vorstehend beschriebenen Esters in 34 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch getropft und 5 Stunden nachgerührt. Anschließend werden 10,1 ml Essigsäure addiert und das Reaktionsgemisch über Nacht bei ca. 6°C stehen gelassen. Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 12.08 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3288, 2945, 2893, 2360, 2102, 1725, 1675, 1598, 1558, 1506, 1496, 1442, 1424, 1191, 1113, 1078, 1030, 967, 946, 757, 692. 668, 526 cm-1
  • 7b) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-8,8-trimethylen-11-phenyl-(1E,3E)-1,3-undecadien-10-inZu einer Suspension von 1.38 g Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 42 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 12,08 g des unter Beispiel 7a) hergestellten Phosphonats in 63 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 6,34 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 63 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 11,7 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2940, 2860, 1690, 1660, 1630, 1595, 1440, 1370, 1335, 1290, 1190, 1090, 1005, 965, 950, 800, 760, 695, 560 cm-1Zu einer Lösung von 11,7 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 215 ml Methanol und 22 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Stickstoff 1,5 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 1.5 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 13 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1:1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Ether-Gemischen erhält man zunächst 5,35 g des unpolaren β-konfigurierten Alkohol sowie 5,63 g des polareren α-konfigurierten Alkohols.Zu einer Lösung von 5,35 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 22,6 ml Pyridin gibt man bei 0°C 3 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 5,8 g des Benzoats als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1655, 1600, 1585, 1496, 1450, 1315, 1270, 1180, 1110, 1080, 1030, 995, 960, 950, 890, 880, 760, 715, 690, 530 cm-1
  • 7c) (5-R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-8,8-trimethylen-11-phenyl-(1E.3E)-1.3-undecadien-10-in2,3 g des unter Beispiel 7b) hergestellten Esters werden in 9,2 ml Tetrahydrofuran und 92 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser: Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 129 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH12 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 2,3 g des Ketons als farbloses Öl.
    Zur einer Lösung von 2,3 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 69 ml Methanol gibt man 1,28 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Ether erhält man 2,68 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2930, 2860, 1740, 1705, 1600, 1490, 1370, 1240, 990, 755, 690 cm-1Zu einer Lösung von 3,6 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 34,6 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 2,5 g imidazol gefolgt von 2.8 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 4,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2856, 2360, 1710, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255. 1088, 991, 835, 775, 755, 691, 666 cm-1
    • Beispiel 8 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-8,8-trimethylen-11-phenyl-1,3-undecadien-10-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxy-pentansäure
    Zu einer Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 7) hergestellten Esters in 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran gibt man 14 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 1,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2930, 2855, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1045, 990, 755, 690 cm-1
    Beispiel 9 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-8,8-trimethylen-11-phenyl-1,3-undecadien-10-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxy-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 474 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 12 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2.67 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 12 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 3 g des unter Beispiel 9b) hergestellten Ketons in 12 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2,74 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1635, 1490, 1440, 1380, 1250, 1175, 995, 885, 775, 755, 690 cm-1
    Zu einer Lösung von 2,94 g des vorstehend beschriebenen Esters in 30,6 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 9,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 3 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 2,56 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3355, 2928, 2855, 1490, 1442, 1360, 1254, 1070, 993, 835, 775, 755, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 2,56 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 24 ml Toluol gibt man 4,7 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 14,9 ml 25%iger Natronlauge und 114 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 3,72 g des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2855, 1749, 1368, 1296, 1256, 1161, 994, 836, 775, 756 cm-1
    Zu einer Lösung von 3,72 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 145 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9,1 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 2.23 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3460, 2920, 2850, 1750, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 755, 690 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 9a) (5S)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-8,8-trimethylen-11-phenyl-(1E,3E)-1,3-undecadien-10-inZu einer Lösung von 5,63 g des in Beispiel 7b) beschriebenen polaren Alkohols in 23,8 ml Pyridin gibt man bei 0°C 3,1 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 6,14 g des Benzoats als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1655, 1600, 1585, 1490, 1450, 1315, 1270, 1180, 1110, 1070, 1025, 995, 960, 950, 890, 880, 760, 710, 690, 530 cm-1
  • 9b) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-8,8-trimethylen-11-phenyl-(1E,3E)-1,3-undecadien-10-in5 g des unter Beispiel 9a) hergestellten Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 280 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH12 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 5 g des Ketons als farbloses Öl. Zu einer Lösung von 5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 150 ml Methanol gibt man 2,8 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 3 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): (DSC7/8) 3440, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1090, 1040, 990, 755, 690, 530 cm-1Zu einer Lösung von 4 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 38,4 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 2,8 g Imidazol gefolgt von 3,1 g tert-Butyldimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 4,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2856, 2361, 1710, 1598, 1490, 1449, 1360, 1255, 1089, 991, 835, 775, 756, 692, 666 cm-1
    • Beispiel 10 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-8,8-trimethylen-11-phenyl-1,3-undecadien-1β-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 9) hergestellten Esters in 20,4 ml Methanol gibt man 19,7 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Ether erhält man 1,75 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2930, 2855, 1740, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1045, 990, 755, 690 cm-1
    Beispiel 11 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxy-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 299 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 7,4 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 1,7 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 12 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 1,8 g des unter Beispiel 11c) hergestellten Ketons in 12 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2,06 g des Esters als farbloses Öl.
    Zu einer Lösung von 2.06 g des vorstehend beschriebenen Esters in 22.4 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 6,9 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 2,3 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,77 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3320, 3020, 2920, 2850, 1650, 1600, 1495, 1460, 1360, 1250. 1100, 1050, 990, 835, 770, 745, 700 cm-1
    Zu einer Lösung von 1,77 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 17 ml Toluol gibt man 3,4 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 10,5 ml 25%iger Natronlauge und 83 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 3,01 g des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2856, 1748, 1456, 1393, 1369, 1296, 1256, 1161, 1054, 994, 951, 836, 774, 699 cm-1
    Zu einer Lösung von 3,01 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 123 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 7,7 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 24 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Ether erhält man 1.51 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3480, 2920, 2840, 1740, 1650, 1600, 1495, 1450, 1390, 1360, 1300, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 840, 745, 700 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 11a) 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hexan-phosphonsäure-dimethylesterZu einer Lösung von 1 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-inphosphonsäuredimethylester in 10 ml Essigester gibt man bei Raumtemperatur unter Wasserstoff 100 mg Palladium/Kohle und rührt 6 Stunden nach. Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand gut mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 900 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • 11b) (5S)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-ethylendioxy-2-methyl-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadienZu einer Suspension von 1,1 g Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 33 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 8,9 g des unter Beispiel 11a) hergestellten Phosphonats in 50 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 5 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 50 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 8,1 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 3030, 2930, 2860, 1680, 1625, 1595, 1500, 1450, 1340, 1180, 1130, 1090, 1010, 960, 950, 880, 750, 700 cm-1Zu einer Lösung von 8,1 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 158 ml Methanol und 16 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Stickstoff 1,1 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 1,1 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 12 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1:1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether-Gemischen erhält man zunächst 3,62 g des unpolaren β-konfigurierten Alkohol sowie 4.25 g des polareren α-konfigurierten Alkohols.
    IR (Film): (unpolarer Alkohol) 3440, 3020, 2920, 1680, 1600, 1495, 1450, 1270, 1180, 1085, 990, 960, 880, 745, 695 cm-1
    IR (Film): (polarer Alkohol) 3480, 3020, 2930, 2680, 1680, 1660, 1600, 1500, 1450, 1180, 1090, 995, 960, 880, 800, 750, 700, 655 cm-1
    Zu einer Lösung von 3.62 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 16,2 ml Pyridin gibt man bei 0°C 2,1 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 3 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 4,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • 11c) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6.6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien4,26 g des unter Beispiel 11b) hergestellten Benzoats werden in 17 ml Tetrahydrofuran und 170 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 45°C 6 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 239 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH12 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 2 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 3030, 2930, 2860, 1710, 1600, 1500, 1450, 1315, 1270, 1185, 1110, 1070, 990, 940, 750, 710 cm-1Zur einer Lösung von 2 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 61 ml Methanol gibt man 1,2 g Kaliumcarbonat und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 1,5 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3454. 2933. 2860. 1707, 1496. 1452. 1089. 992. 699 cm-1Zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 15 ml N.N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,1 g Imidazol gefolgt von 1.2 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid. rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser. 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 1.8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3020, 2920, 2850, 1710, 1590, 1460, 1360, 1250, 1100, 990, 830, 770, 700 cm-1
    • Beispiel 12 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 1,36 g des nach Beispiel 11) hergestellten Esters in 13,4 ml Methanol gibt man 13,4 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert. mit Essigester extrahiert. die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 580 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3420, 3020, 2920, 2850, 1725, 1650, 1490, 1450, 1400, 1240, 1195, 1110, 990, 745, 700 cm-1
    Beispiel 13 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-methyl-1,3,11-dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 101 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 3.2 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 942 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 3,2 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 938 mg des unter Beispiel 13c) hergestellten Ketons in 3,2 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 26 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 1.04 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2960, 2915, 2860, 1720, 1685, 1460, 1440, 1380, 1310, 1250, 1180, 1130, 1090, 1040, 990, 840, 810, 775 cm-1
    Zu einer Lösung von 1 g des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 3.6 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 1,5 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 725 mg des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3320, 2960, 2930, 2860, 1650. 1470, 1460, 1375, 1360, 1250, 1070, 990, 885, 805, 775 cm-1
    Zu einer Lösung von 690 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 10 ml Toluol gibt man 1,4 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 4,4 ml 25%iger Natronlauge und 22 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 28 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 730 mg des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2960, 2930,2860, 1750, 1730,1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1120. 990, 940, 865, 770 cm-1
    Zu einer Lösung von 690 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,9 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2960, 2920, 2850, 1750, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 850, 740 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 13a) 5-{(2S)-1,1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohex-2-yl}-(2E,4E)-pentadien-1-alZu 4,4 g Lithiumchlorid in 300 ml Acetonitril tropft man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 23,1 g Phosphonoessigsäuretriethylester gefolgt von 14 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und rührt 15 Minuten nach. Anschließend werden 15,5 g des in Beispiel 1b) beschriebenen Aldehyds in 50 ml Acetonitril zum Reaktionsgemisch getropft und 2 Stunden gerührt. Nun wurde mit Ether verdünnt mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 13,84 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2980, 2940, 2860, 1710, 1640, 1610, 1460, 1445, 1370, 1330, 1310, 1260, 1240, 1180, 1150, 1140, 1090, 1045, 1005, 960, 950, 880, 800, 750, 720 cm-1Zu einer Lösung von 13,8 g des vorstehend beschriebenen Esters in 250 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 90,2 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschließend werden 25 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 45 ml Wasser und 2 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 11,7 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3420, 3020, 2940, 2860, 1660, 1460, 1445, 1370, 1340, 1290, 1275, 1180, 1140, 1090, 990, 950, 880, 800, 750, 650 cm-1Zu einer Lösung von 11,66 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 500 ml Toluol gibt man portionsweise 42,5 g Mangan(IV)oxid und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 10,3 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
  • 13b) (5R,8S)-5-Acetoxy-1-{(2S)-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-12,12-dimethyl-8-methyl-(1E,3E)-1,3,11-dodecatrien7,2 g Magnesium werden in 30 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, auf 60°C erhitzt und mit Jod versetzt. Anschließend tropft man 32,9 g (S)-(+)-Citronellylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran dazu. Nach ca. 10 ml ist die Reaktion angesprungen, die Restmenge wird zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Nun werden 62 ml Tetrahydrofuran addiert und auf Raumtemperatur abgekühlt.
    Zu einer Lösung von 10,3 g des nach Beispiel 13a) hergestellten Aldehyds in 90 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C unter Stickstoff 130 ml der vorstehend beschriebenen Grignard-Lösung. Es wird 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 6,04 g des unpolaren β-konfigurierten Alkohols sowie 8,58 g des polareren α-konfigurierten Alkohols
    IR (Film): (unpolarer Alkohol) 3440, 3040, 2940, 2860, 1460, 1445, 1375, 1275, 1180, 1090, 1050, 1020, 990, 960, 950, 890, 880, 800, 750 cm-1
    IR (Film): (polarer Alkohol) 3440, 3030, 2930. 1460, 1450, 1380, 1275, 1180, 1090, 1050, 990, 960, 950, 890, 880 cm-1Zu einer Lösung von 6 g des vorstehend hergestellten unpolaren Alkohols in 22,7 ml Pyridin gibt man 9 ml Essigsäureanhydrid und rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mehrmals im Vakuum mit Toluol eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 6,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3040, 2930, 2860, 1735, 1650, 1460, 1460, 1445, 1370, 1230, 1180, 1090, 1020, 990, 960, 950, 880, 730 cm-1
  • 13c) (5R,8S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl} -12,12-dimethyl-8-methyl(1E,3E)-1,3,11-dodecatrien6,1 g des nach Beispiel 13b) hergestellten Acetats werden in 22 ml Tetrahydrofuran und 219 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird mehrmals mit Toluol im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 2.5 g des Keto/Acetat als farbloses Öl.
    IR (Film): 2940, 2860, 1740, 1710, 1660, 1450, 1375, 1240, 1090, 1020, 990, 610 cm-1Zur einer Lösung von 2,8 g des vorstehend beschriebenen Keto-Acetates in 84 ml Methanol gibt man 2,1 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 2,45 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2940, 2860, 1710, 1450, 1380, 1315, 1180, 1090, 1060, 990 cm-1Zu einer Lösung von 1.85 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,1 g Imidazol gefolgt von 1,2 g tert-Butyldimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 23 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser. 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 2.04 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2960, 2930, 2860, 1710, 1470, 1460, 1450, 1380, 1360, 1250, 1090, 990, 940, 830, 770, 680 cm-1
    • Beispiel 14 5-{(E)-(2S)-2-((1E.3E)-(5R.8S)-5-Hydroxy-12.12-dimethyl-8-methyl-1,3,11-dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 250 mg des nach Beispiel 13) hergestellten Esters in 5,3 ml Methanol und 2,7 ml Tetrahydrofuran gibt man 5,3 ml 0,5 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester / 0-20% Isopropanol erhält man 167 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2960, 2920, 2840, 1730, 1650, 1650, 1600, 1440, 1375, 1230, 1120, 990. 950 cm-1
    Beispiel 15 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S.8S)-5-Hydroxy-12.12-dimethyl-8-methyl-1,3,11-dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 147 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 3 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 897 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 894 mg des unter Beispiel 15b) hergestellten Ketons in 3 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 26 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 1,03 g des Esters als farbloses Öl.
    Zu einer Lösung von 1 g des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 3.6 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 1 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 760 mg des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3320, 2960, 2920, 2860, 1650, 1470, 1460, 1380, 1360, 1250, 1080, 990, 830, 800, 770, 670 cm-1
    Zu einer Lösung von 730 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 11 ml Toluol gibt man 1,5 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 4,6 ml 25%iger Natronlauge und 23 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 28 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 796 mg des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2960, 2920, 2860, 1750, 1730, 1650, 1470, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 1070, 990, 940, 890, 770, 730, 670 cm-1
    Zu einer Lösung von 400 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 12 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,1 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3460, 2966, 2920, 2860, 1750, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 840, 740 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 15a) (5S,8S)-5-Acetoxy-1-{(2S)-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-12,12-dimethyl-8-methyl-(1E,3E)-1,3,11-dodecatrienZu einer Lösung von 8,5 g des in Beispiel 13b) beschriebenen polaren Alkohols in 32 ml Pyridin gibt man 13,8 ml Essigsäureanhydrid und rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mehrmals im Vakuum unter Toluol Zusatz eingeengt. Den so erhaitenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 7.46 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3020, 2920, 2860, 1730, 1650, 1460, 1445, 1370, 1240, 1180, 1090, 1020, 990, 960, 950, 880, 800, 750, 610 cm-1
  • 15b) (5S,8S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl} -12,11-dimethyl-8-methyl-(1E,3E)-1,3,11-dodecatrien7 g des unter Beispiel 15a) hergestellten Acetates werden in 25 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure . Wasser Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mehrmal mit Toluol im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 2,05 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2940, 2860, 1740, 1710, 1450, 1370, 1320, 1240, 1120, 1090, 1060, 1020, 990, 860, 700, 610 cm-1Zu einer Lösung von 2 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 60 ml Methanol gibt man 1,5 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesattigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 1,56 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2940, 2860, 1710, 1450, 1380, 1340, 1310, 1120, 1090. 1060. 990, 910, 860, 700 cm-1Zu einer Lösung von 1,5 g des vorgehend beschriebenen Alkohols in 17 ml N.N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,2 g Imidazol gefolgt von 1,4 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 26 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 1.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2960, 2920, 2860, 1710, 1470, 1460, 1450, 1380, 1360, 1310, 1250, 1010, 990, 940, 840, 780, 680 cm-1
    • Beispiel 16 5-{(E)-(2S)-2-((1E.3E)-(5S.8S)-5-Hydroxy-12.12-dimethyl-8-methyl-1,3,11-dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 216 mg des nach Beispiel 15) hergestellten Esters in 4.6 ml Methanol und 2.3 ml Tetrahydrofuran gibt man 4,6 ml 0,5 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH3 angesäuert. mit Essigester extrahiert. die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-60% Ether erhält man 193 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2960, 2920, 2860, 1730, 1650, 1460, 1380, 1230, 1120, 990, 940, 680 cm-1
    Beispiel 17 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 119 mg Natnumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 2.4 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 722 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 2.4 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 2 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 790 mg des nach Beispiel 17b) hergestellten Ketons in 2,4 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-5% Ether erhält man 804 mg des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2390, 2857, 1716, 1635, 1490, 1443, 1377, 1251, 1174, 1125, 1040, 995, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
    Zu einer Lösung von 792 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 7,5 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 2,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 0,4 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 656 mg des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 2254, 2928, 2856, 2360, 1653, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1251, 1103, 1053, 994, 836, 775, 755, 691, 526 cm-1
    Zu einer Lösung von 632 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 9,5 ml Toluol gibt man 1,2 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 3,8 ml 25%iger Natronlauge und 21 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 716 mg des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2928, 2856, 1749, 1657, 1598, 1490, 1462, 1392, 1367, 1251, 1223, 1120, 1054, 994, 939, 836, 775, 756, 692. 526 cm-1
    Zu einer Lösung von 703 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 4,6 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 701 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 18 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 485 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2470, 2929, 2360, 1747, 1657, 1598, 1490, 1442, 1368, 1225, 1120, 995. 943, 845, 756, 692, 668, 527 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 17a) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1.1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6.6-trimethylen-10-phenyl-(1E.3E)-decadien-9-inZu einer Suspension von 1,1 g Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 55 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 9,9 g 2-Oxo-3.3-trimethylen-7-phenyl-hept-6-in-phosphonsäuredimethylester (beschrieben in DE-OS.....) in 55 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 30 Minuten nach. Nun wird eine Lösung von 5,42 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 55 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-35% Ether erhält man 8.59 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2934, 1678, 1625, 1591, 1490, 1442, 1350, 1227, 1180, 1135, 1089, 1055, 1019, 962, 880, 795, 757, 692, 528 cm-1Zu einer Lösung von 5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 100 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -60°C unter Stickstoff 691 mg Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 702 mg Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1.5 Stunden nachgerührt. Anschließend tropft man 20 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1:1 verdünnt, mit Ether extraniert und die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-25% Ether-Gemischen erhält man zunächst 1,54g des unpolaren Alkohols sowie 2,63 g des polareren Alkohols als farbloses Öl.Zu einer Lösung von 5,57 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 21,5 ml Pyridin gibt man bei 0°C 3,1 ml Benzoylchlorid, rührt 1 Stunde bei 0°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 1 Stunde gerührt, mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 6,46 g des Benzoats als farbloses Öl.
    IR (Film): 2920, 2235, 1712, 1650, 1600, 1584, 1491, 1450, 1274, 1093, 880, 802, 757, 714, 618, 526 cm-1
  • 17b) (5R)-5-Tert-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-2-yl}-6,6-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-13-decadien-9-in6,45 g des unter Beispiel 17a) hergestellten Benzoats werden in 185 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 45°C 20 Stunden Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Toluol im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigester erhält man 3,09 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2934, 2862, 2234, 1713, 1599, 1584, 1490, 1450, 1314, 1272, 1176, 1111, 1069, 1026, 992, 941, 859, 804, 757, 712, 692, 526 cm-1Zu einer Lösung von 3,08 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 50 ml Methanol gibt man 1.33 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mt halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 2.13 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3460, 2933, 2862, 1707, 1598, 1490, 1442, 1373, 1312, 1118, 992, 757, 692, 527 cm-1
    Zu einer Lösung von 2.12 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 29 mi N.N-Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,4 g Imidazol gefolgt von 1,5 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether/Hexan 1:1 verdünnt, mit Wasser und halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-5% Ether erhält man 2.39 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2931, 2840, 1711, 1598, 1490, 1462, 1448, 1360, 1253, 1118, 1062, 992, 908, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
    • Beispiel 18 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 462 mg des in Beispiel 17 hergestellten Esters in 8,8 ml Tetrahydrofuran und 8,8 ml Methanol werden 4,5 ml 0,5 molare Lithiumhydroxid-Lösung gefolgt von 66 mg Lithiumhydroxid addiert und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure auf pH5 gebracht, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-90% Essigester erhält man 178 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3450, 2930, 2850, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440. 1380, 1240, 1110, 1040, 990, 760, 690, 530 cm-1
    Beispiel 19 5-{(E)-(2S)-2-((1E.3E)-(5S)-5-Hydroxy-6.6-dimethyl-9-phenoxy-1.3-nonadienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester
    Zu einer Suspension von 159 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 3 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 896 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 2 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 969 mg des nach Beispiel 19c) hergestellten Ketons in 5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 16 Stunden bei 50°C gerührt. Durch die noch nicht vollständige Reaktion wird auf 0°C gekühlt und eine frisch bereitete Phosphonatlösung (448 mg Phosphonoessigsäuretriethylester/ 80 mg Natriumhydrid in 6 ml Ethylenglycoldimethylether) addiert und 5 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 1.03 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929. 2857, 1716, 1635, 1600, 1498, 1471, 1247, 1173, 1040, 995, 836, 775, 753, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 945 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 3,2 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 1 Stunde nach. Anschließend werden vorsichtig 0,9 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether erhält man 730 mg des Allylalkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3334, 2927, 2856, 1600, 1497, 1472, 1247, 1109, 1058, 994, 836, 774, 753, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 326 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 3 ml Toluol gibt man 1,6 ml Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 1,8 ml 25%iger Natronlauge und 15 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 6 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 350 mg des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 2856, 1749, 1497, 1472, 1368, 1247, 1119, 1062, 994, 836, 775, 753, 691 cm-1
    Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 19a) 2-Oxo-3,3-dimethyl-6-phenoxy-hexan-phosphonsäuredimethylesterZu 99.3 ml n-Butyllithium werden bei 0°C unter Stickstoff 16,3 g Diisopropylamin in 120 ml Tetrahydrofuran getropft und 45 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird auf -70° bis -65°C gekühlt, vorsichtig mit 14,3 g Isobuttersäure in 120 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde gerührt. 30,1 g 3-Phenoxypropylbromid werden in 200 ml 1,3-Dimethyltetrahydro-2-pyrimidinon gelöst und zum Reaktionsgemisch getropft. Es wird 30 Minuten bei -70°C, 1 Stunde bei -30°C und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/ 0-10% Ether erhält man 24,3 g des Esters als farbloses Öl.
    IR (Film): 2951, 2360, 1731, 1600, 1586, 1498, 1474, 1390, 1246, 1197, 1147, 1080, 1048, 990, 755, 692 cm-1Zu 131 ml n-Butyllithium werden bei -40°C unter Stickstoff 33 g Diisopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und 15 Minuten gerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch auf -70°C gekühlt mit 24,9 g Methanphosphorsäuredimethylester in 50 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten nachgerührt) gefolgt von 22 g des vorstehend beschriebenen Esters in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, langsam auf O°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH2 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 28,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2956, 2359, 1704, 1600, 1586, 1497, 1471, 1390, 1247, 1174, 1032, 869, 806, 757, 693 cm-1
  • 19b) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-dimethyl-9-phenoxy-(1E.3E)-1.3-nonadienZu einer Suspension von 2,73 g Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 90 ml 1.2-Dimethoxyethan tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 22.63 g des unter Beispiel 19a) hergestellten Phosphonats in 150 ml 1,2-Dimethoxyethan und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 12,6 g des unter Beispiel 1b) hergestellten Aldehyds in 150 ml 1,2-Dimethoxyethan zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 22,7 g des Ketons als farbloses Öl. IR (Film): 2934, 1679, 1625, 1589, 1497, 1470, 1340, 1245, 1179, 1085, 1038, 962, 880, 795, 754, 692 cm-1Zu einer Lösung von 22,5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 240 ml Methanol und 180 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -55°C unter Stickstoff 3.1 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 3.1 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 3 Stunden nachgerührt. Anschließend tropft man 33 ml Aceton hinzu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1:1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Ether-Gemischen erhält man zunächst 6.8 g des unpolaren β-konfigurierten Alkohols sowie 7,7 g des polareren α-konfigunerten Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): (unpolarer Alkohol) 3484, 2947, 2868, 1600, 1586, 1498, 1470, 1365, 1246, 1179, 1088, 993, 961, 880, 754, 692 cm-1
    IR (Film): (polarer Alkohol) 3478, 2947, 2867, 1600, 1586, 1497, 1471, 1365, 1246, 1178, 1088, 993, 961, 880, 754, 692 cm-1Zu einer Lösung von 4,56 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkoho's in 1 ml Pyridin gibt man bei 0°C 1,5 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsuffat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 5,8 g des Benzoats als farbloses Öl.
    IR (Film): 2947, 2359, 1716, 1600, 1586, 1497, 1269, 1176, 1109, 1026, 949, 754, 712, 692 cm-1
  • 19c) (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-dimethyl-9-phenoxy-(1E.3E)-1.3-nonadien5,6 g des unter Beispiel 19b) hergestellten Ethers werden in 110 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Gemisch (65:35:10 / Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 50°C 20 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten nachgerührt. Nun wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 3.5 g des Ketons als farbloses Öl.
    IR (Film): 2932, 1713, 1600, 1586, 1495, 1450, 1268, 1173, 1110, 992, 835, 755, 712, 692 cm-1Zu einer Lösung von 3,4 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 120 ml Methanol gibt man 2,1 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 2.51 g des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3485, 2934, 2866, 1707, 1600, 1497, 1470, 1246, 1171, 1036, 992, 755, 692 cm-1Zu einer Lösung von 2,4 g des vorgehend beschriebenen Alkohols in 25 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,8 g Imidazol gefolgt von 2 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2956, 2857, 1711, 1600, 1498, 1471, 1247, 1110, 1063, 992, 836, 775, 753, 691 cm-1
    • Beispiel 20 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6.6-dimethyl-9-phenoxy-1.3-nonadienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure
    Zu einer Lösung von 170 mg des in Beispiel 19 hergestellten Esters in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol werden 1,9 ml 1 molare Natriumhydroxid-Lösung addiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser gekühlt, mit 1 molarer Schwefelsäure auf pH4 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 0-10% Methanol erhält man 79 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3440, 2960, 2930, 2860, 1620, 1600, 1500, 1470, 1430, 1340, 1250, 1180, 1080, 1040, 990, 950, 760, 690 600 510 cm-1
    Beispiel 21 7-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6.6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-5-oxa-heptansäure
    Zu einer Lösung von 125 mg des in Beispiel 1 hergestellten Allylalkohols in 1,9 ml Toluol gibt man 85 mg 4-Bromorthobuttersäuretrimethylester gefolgt von 0,75 ml 25%iger Natronlauge und 3,6 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether und Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 60,1 mg des Ethers als farbloses Öl.
    IR (Film): 2929, 1738, 1657, 1598, 1442, 1360, 1252, 1103, 995, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
    Zu einer Lösung von 114,7 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 0,8 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 120 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 62,5 mg des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3450, 2930, 2860, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1365, 1260, 1200, 1170, 1100, 990, 805, 755, 690, 525 cm-1
    Zu einer Lösung von 67,5 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 0,7 ml Tetrahydrofuran und 0,7 ml Methanol werden 0,7 ml 0,5 molare Lithiumhydroxid-Lösung addiert und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure auf pH5 gebracht, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 28,4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2960, 2920, 2850, 1710, 1360, 1115, 990, 755, 690, 620 cm-1
    Beispiel 22 5-{(E.Z)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden-pentansäure
    3,35 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid (Herstellung: man löst 1g 50%ige Natriumhydridsuspension in 20 ml Dimethylsulfoxid während einer Stunde bei 70°C) tropft man bein 15°C zu einer Lösung von 776 mg 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 3,5 ml Dimethylsulfoxid und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung gibt man eine Lösung von 223 mg (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-Oxo-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E, 3E)-1,3-nonadien-8-in (hergestellt in Beispiel 1d) in 2 ml Dimethylsulfoxid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben. mit 10%iger Zitronensäure-Lösung auf pH4 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 21 mg der Carbonsäure als farbloses Öl.
    IR (Film): 3300, 2934, 2859, 2203, 1709, 992, 836 cm-1
    Zu einer Lösung von 19 mg der vorstehend beschriebenen Carbonsäure in 0,2 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 25 mg Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Ether erhält man 7,3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3400, 2934, 2859, 1709, 1490, 1439, 1246, 994, 756, 692 cm-1
    Beispiel 23 2-{(E)-(2S)-2-((1E.3E)-(5S)-5-Hydroxy-6.6-trimethylen-9-phenyl-1.3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-ethansäure
    Zu einer Lösung von 400 mg des in Beispiel 1 beschriebenen Silylethers in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,2 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether. wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 270 mg des Alkohols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3478, 2931, 2850, 1716, 1634, 1490, 1443, 1378, 1243, 1180, 1035, 994, 874, 836, 756, 692 cm-1
    Zu einer Lösung von 270 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol werden 3 ml 1 molare Natronlauge gefolgt von 50 mg Lithiumhydroxid addiert und 5 Stunden bei 50°C, 20 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 normaler Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 400,7 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3400, 2940, 2860, 1690, 1630, 1490, 1440, 1250, 990, 760, 690, 530 cm-1
    Beispiel 24 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6.6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxy-pentansäure-N-(5-tetraloxyl)-amid
    Zu einer Lösung von 2,3 g des in Beispiel 1) hergestellten Esters in 18 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gibt man 14.8 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 eingestellt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester / 0-5% Isopropanol erhält man 1,69 g der Säure als farbloses Öl.
    IR (Film): 2930, 2359, 1732, 1651, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1250, 1106, 1060, 994, 835, 775, 755, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 281 mg der vorstehend beschnebenen Säure in 1.5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 58 mg 5-Aminotetrazol gefolgt von 117 mg N,N-Dicyclohexytcarbodiimid in 0.5 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 0-20% Methanol erhält man 300 mg des Tetrazols als farbloses Öl.
    IR (Film): 3200, 2920, 2850, 2160, 1690, 1610, 1580, 1520, 1480, 1400, 1350, 1240, 1100, 1050, 980, 830, 770, 750, 730, 680, 520
    Zu einer Lösung von 280 mg des vorstehend beschriebenen Silylethers in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 900 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden bei 40°C nach. Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt. nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatograpnie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 0-30% Methanol erhält man 184 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3400, 3200, 2930, 2860, 1700, 1620, 1590, 1490, 1400, 1100, 990, 760, 690 cm-1
    Beispiel 25 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6.6-trimethylen-9-phenyl-1.3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-methylester
    Zu einer Lösung von 1 g der in Beispiel 4 beschriebenen Säure in 3.23 ml Aceton gibt man 673 mg Kaliumcarbonat gefolgt von 689 mg Methyljodid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Ether erhält man 920 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3480, 2920, 2850, 1760, 1650, 1600, 1490, 1440, 1280, 1210, 1120, 990, 940, 920,. 760, 690, 520 cm-1
    Beispiel 26 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-amid
    Zu einer Lösung von 740 mg des in Beispiel 25 beschriebenen Alkohols in 5,6 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 423 mg Imidazol gefolgt von 470 mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid. rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 890 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 2928, 2855, 2360, 1757, 1684, 1653, 1540, 1472, 1362, 1362, 1254, 1205, 1122, 1070, 994, 938, 836, 775, 756, 691 cm-1
    Zu einer Lösung von 280 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 2,5 ml Methanol und 2,5 Tetrahydrofuran gibt man 2.4 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 eingestellt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natnumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 250 mg der Säure als farbloses Öl.
    IR (Film): 2928, 2855, 1740, 1490, 1462, 1442, 1372, 1249, 1110, 1101, 994, 938, 836, 809, 775, 756, 691, 666 cm-1
    Zu einer Lösung von 250 mg der vorstehend beschriebenen Säure in 3 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C unter Stickstoff 41µl Chlorameisensäureethylester gefolgt von 60 µl Triethylamin und rührt 10 Minuten nach. Nun werden 162 µl 25%ige Ammoniumhydroxid-Lösung addiert und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Essigester verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester erhält man 260 mg des Amids als farbloses Öl.
    IR (Film): 2928, 2855, 2360, 1634, 1338, 1254, 1071, 994, 836, 776, 756, 691, 668 cm-1
    Zu einer Lösung von 260 mg des vorstehend beschriebenen Silylethers in 12 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 712 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigester / 0-20% Methanol erhält man 158 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
    IR (Film): 3470, 3400, 2920, 2860, 1740, 1680, 1600, 1490, 1440, 1370, 1340, 1240, 1100, 1050, 1000, 760, 690, 530 cm-1
    In den Figuren werden die Sturkturformeln und die wesentlichen Herstellungsparameter zusätzlich zu den Beispielen erläutert.
    In vivo Testsystem (i). Herstellung von humanen polymorphnuklenaren Leukozyten (PMN)
    PMNs von gesunden Freiwilligen werden aus heparinisiertem venösem Blut durch Dextran - Sedimentation und anschließender Zentrifugation über Ficoll-Histopaque® isoliert. Die verbleibenden Erytrozyten werden durch hypotonische Lyse in 0,2 - prozentiger Natriumchlorid - Lösung beseitigt. Die PMNs werden in Hank's balanced salt solution (HBSS) resuspendiert und mit Ei - Albumin von Hühnern (OVA) oder Rinder - Serum - Albumin (BSA) versetzt.
    (ii). LTB4 - Rezeptor - Kompetitions - Bindungsversuch
    Humane PMNs werden mit Tritium markiertem Leukotrien B4 (LTB4) in Gegenwart oder Abwesenheit von den getesteten Substanzen in Konzentrationen von 10 µmol/l bis 0.05 mmol/l in HBSS zusammen mit OVA inkubiert. Zell - gebundenes. tntiummarkiertes LTB4 wird von den freien Liganden durch Vakuum - Filtration durch einen Glasfaser - Filter getrennt und in einem Szintillations - Meßgerät gemessen. Die nicht spezifische Bindung von tritiummarkiertem LTB4 wird in Gegenwart von einem Überschuß an unmarkiertem LTB4 (500 nmol/l) bestimmt. Der Kompetitionsfaktor (CF) wird aus dem Verhältnis von der Konzentration der Substanz zu der Konzentration des LTB4 errechnet, was zu einer 50 - prozentigen Reduktion der tritiummarkierten LTB4 Rezeptor Bindung führt.
    (iii). LTB4 - induzierter Chemotaxis - Versuch
    Der Chemotaxis - Versuch wird mit modifizierten Boyden - Kammern ausgeführt. die aus Transwell® Modulen mit polyvinylpyrrolidon - ummantelten Polykarbon - Filtem mit einer Porengrößen von 3 µm besteht. Der obere Kammerteil enthält die humanen PMNs in HBSS, welches mit BSA oder OVA ergänzt ist. Der untere Kammerteil wird allein mit Puffer oder mit dem chemotaktisch aktiven Leukotrien B4 (LTB4) in einer Konzentration im Rahmen von 1 nmol/l bis 100 nmol/l in Gegenwart oder Abwesenheit von der Testsubstanz hinzugegeben. Die Kammer wird für 60 Minuten in wassergesättigter Atmosphäre mit 5 % Kohlendioxid inkubiert. Die Anzahl der PMNs. die in den unteren Kammerteil gewandert sind, wird durch die Messung der Aktivität des Enzyms Myeloperoxidase (MPO) in einem kalibrierten Versuch bestimmt. Die Enzymaktivität wird spektrometrisch (450 nm) durch Bestimmung der Rate an H2O2 - abhängiger Oxidation vom aromatischen Amin 3,3,',5.5'-Tetramethylbenzidin (TMB) gemessen.
    Der EC50 - Wert wird graphisch durch die nicht lineare Regressionkurve bestimmt. Der KB - Wert beschreibt das Vermögen des kompetitiven Antagonisten. Der KB - Wert wird als die Antagonisten - Konzentration ermittelt, die erforderlich ist. den EC50 - Wert des Agonisten um den Faktor 2 anzuheben.
    Der KB - Wert wird wie folgt berechnet: KB = [LTB4 - Rezeptor - Antagonist] / (DR-1) (DR = ist das Verhältnis von der LTB4 Konzentration, die für die halb - maximale Stimulation in Gegenwart des Antagonisten benötigt wird. zu der LTB4 Konzentration, die für die halb - maximale Stimulation in Abwesenheit des Antagonisten benötigt wird.)
    (iv). LTB4/Iloprost - induzierte Hautentzündung in den Ohren von Mäusen
    Weibliche NMRI - Mäuse mit einem Gewicht von 26 bis 28 g und einem Alter von 5 bis 6 Wochen werden für dieses in vivo Experiment verwendet. Zehn Tiere pro Gruppe werden nach dem Zufallsprinzip in die verschiedenen Behandlungsgruppen eingeteilt und einzeln gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zum Futter und Wasser. Um die orale Aufnahme von topisch zu applizierendem LTB4/Iloprost Lösungen zu vermeiden, werden Sperr - Halsbänder um den Hals der Tiere unter Ether - Narkose kurz vor der topischen Applikation befestigt.
    Leukotrien B4 (LTB4) und das stabilen Prostacyclin - Derivat Iloprost wird in Ethanol/Isopropylmyristat (95 + 5 v/v) bei einer Konzentration von 0,003 % (w/v) gelöst. 10 µl der LTB4/Iloprost - Lösung wird topisch auf der äußeren Oberfläche eines jeden Ohres (Fläche etwa 1 cm2/Ohr) verabreicht. Dieses entspricht einer Dosis von 0.3µg pro Ohr oder etwa 0.3 µg pro cm2. Tiere, die allein mit LTB4/Iloprost - Lösung behandelt werden, entwickeln die typischen Merkmale einer entzündeten Haut unter Bildung von Ödemen und Infiltration von Neutrophilen. Diese Tiere dienen als Positiv - Kontrolle. Tiere, die allein mit Ethanol/Isopropylmyristat (95 + 5 v/v) auf der äußeren Oberfläche eines jeden Ohres (Fläche etwa 1 cm2/Ohr) behandelt werden, dienen als Negativ - Kontrolle.
    Der Effekt des LTB4 - Rezeptor - Antagonisten auf die LTB4/Iloprost induzierte Entzündungsreaktion wird entweder bei einer topischen oder bei einer intragastralen Verabreichung von der Testsubstanz bestimmt.
    Für die topische Applikation wird die Testsubstanz in einer LTB4/Iloprost - Lösung in verschiedenen Konzentration gelöst. 10 µl dieser Lösung wird topisch auf die äußere Oberfläche des Ohrs aufgetragen.
    Für die intragastrale Applikation wird der LTB4 - Rezeptor - Antagonist in Ethanol gelöst. Direkt nach der topische Verabreichung mit LTB4/Iloprost wird der LTB4 - Rezeptor - Antagonist oder nur das Lösungsmittel intragastral bei verschiedenen Dosen mit Hilfe einer Sonde verabreicht Die höchste Endkonzentration von Ethanol ist 3 %. Die Menge an Ethanol nimmt mit weiteren Verdünnungsschritten ab.
    Die Tiere werden 24 Stunden nach dem Setzen der entzündlichen Reaktion getötet. Die Ohren werden abgetrennt. gewogen, schock - gefroren und für weitere Untersuchungen gelagert. Die Peroxidase Aktivität wird spektrometrisch in dem Homogeriat von der Ohrhaut bestimmt. Das Gewebe wird in HTAB-Puffer (0,5% Hexadecyltrimethylammoniumbromid (w/v) in 10-3 mol/l 3-[Nmorpholino]propansulfonsäure mit pH 7.0) für 20 Sekunden mit einem Polytron® PT 3000 (Kinematica AG. Schweiz) bei einer Rotation von 30000 Umdrehungen pro Minute homogenisiert. Das Homogenat wird für 20 Minuten bei 10 °C und bei 14500 Umdrehungen pro Minute (20000g) in einer Sorvall RC2-B Zentrifuge (SM-24 Rotor) zentrifugiert. Der wäßrige Uberstand wird abgesaugt und auf seine Peroxidase Aktivität bei einer Verdünnung von 1 zu 50 in HTAB-Puffer ausgetestet. Die Peroxidase Aktivität wird durch photomethrische Messung der Rate an H2O2 - abhängigen Oxidation des aromatischen Amins 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin (TMB) bestimmt. In einer 96 - Loch - Mikrotiterplatte werden die verdünnten Überstände mit TMB - Lösung und Hydrogenperoxid inkubiert (Lösung von 6.5 mg 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidindihydrochlorid in 1 ml Dimethylsulfoxid (DMSO): 1: 100 (v/v) gelöst mit 0.1 mol/l Natrium - Acetat - Zitrat - Puffer. pH 6.0. endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur: 1,57 • 10-4 mol/l) (Hydrogenperoxid 30% H2O2 1 : 16860 (v/v) gelöst mit 0.1 mol/l Natrium - Acetat - Zitrat - Puffer, pH 6,0, endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur: 4.93 • 10-5 mol/l). Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 0,5 mol/l Schwefelsäure gestoppt. Die Extinktion wird bei 450 nm (maximale Absorption) in einem Mikrotiter - Platten Meßgerät bestimmt.
    Figure 00700001
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    Figure 00790002
    Figure 00790003

    Claims (3)

    1. Leukotrien-B4-Derivate der allgemeinen Formel I,
      Figure 00800001
      worin
      R1
      CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
      R2
      H oder einen organischen, Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
      R3
      H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl. C3-C10-Cycloalkyl, einen gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C6-C10-Arylrest oder einen 5-6 gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisiert,
      R4
      Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, einen gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10) Aryl oder einen 5-6 gliedrigen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
      A
      eine trans, trans-CH=CH-CH=CH. eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
      B
      eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substitiuert sein kann oder die Gruppe
      Figure 00800002
      symbolisiert,
      D
      eine Direktbindung, Sauerstoff. Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit
      B
      auch eine Direktbindung bedeuten kann,
      R5 und R6
      gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder R6 H und R5 C1-C15-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen,
      R7
      H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
      R8
      die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
      m
      1-3 bedeutet,
      o
      0-5 bedeutet,
      p
      0-5 bedeutet,
      X
      eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel,
      Y
      ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, und
      n
      2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
    2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotrien-B4-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
    3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Derivaten der allgemeinen Formel I, gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel II
      Figure 00810001
      worin A, B, D, R2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R2 mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III E-CH2-(CH2)o-X-(CH2)p-R1 wobei E einen
      Figure 00820001
      darstellt und o, X, p, R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/ oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/ oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/ oder reduziert und/ oder eine Carboxylgruppe verestert und/ oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
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