KR20010012842A - 류코트리엔-ｂ₄유도체, 특히 7-메틸시클로헥실-ｌｔｂ₄길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체, R4가 수소인 경우 그의 생리학상 상용성인 염기와의 염 및 그의 시클로덱스트린 클라트레이트에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
식 중, R1은 CH2OH, CH3, CF3, COOR4또는 CONR5R6을 나타내고,
R2는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 15의 유기산기를 나타내고,
R3은 H; 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C14알킬 또는 C3-C10시클로알킬; 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르보닐, 카르복실 또는 히드록시에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 CH2-CO-(C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 고리를 의미하고;
A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH, -CH2CH2-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기를 나타내고,
B는 플루오르 또는
의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-C10직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고,
D는 직접 결합, 산소, 황, -C=C- 또는 -CH=CR7을 의미할 수 있거나, 또는 B와 함께 직접 결합을 의미할 수 있다. 본 발명의 물질은 제약 제제로서 사용될 수 있다.
Description
류코트리엔 B₄(LTB₄)는 아라키돈산의 대사체로서 사무엘슨(B. Samuelsson) 등에 의해 발견되었다. 생합성에서, 류코트리엔 A₄가 효소 5-리폭시게나제에 의해 먼저 중요한 중간체 생성물로서 형성되고, 이어서 특이적 히드롤라제에 의해 LTB₄로 전환된다.
류코트리엔의 명칭은 다음 문헌: [a) 사무엘슨 등, Prostaglandins 19, 654 (1980); 17, 785 (1979); b) 세르한(C.N. Serhan) 등, Prostaglandins 34, 201 (1987)]에서 유래를 찾을 수 있다.
류코트리엔 B₄의 생리학적, 특히 병리학적 중요성은 보다 최근의 몇몇 문헌: [a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology, 차크린(L.W. Chakrin), 베일리(D.M. Bailey) 발간, Academic Press 1984; b) 길라드(J.W. Gillard) 등, Drugs of the Future 12, 453 (1987); c) 사무엘슨, Sciences 237, 1171 (1987); d) 파커(C.W. Parker), Drug Development Research 10, 277 (1987); e) 헨더슨(W.R. Henderson, Annals of Internal Medicine 121, 684 (1994)]에 요약되어 있다. 상기 문헌들로부터 LTB₄가 백혈구가 감염된 조직을 공격하는 염증성 질환에 대한 중요한 염증 매개체인 것이 이해된다.
LTB₄의 효과는 세포면에서 특이적 수용체에 대한 LTB₄의 결합에 의해 촉발된다.
LTB₄는 백혈구를 혈관벽에 부착시키는 것으로 알려져 있다. LTB₄는 주화성이며, 즉, 증가하는 농도 구배의 방향으로 백혈구의 유도된 이동을 촉발시킨다. 더욱이, 이는 그의 주화 활성을 기초로 혈관 투과성을 간접적으로 변화시키며, 이에 의해 프로스타글란딘 E₂와의 상승효과가 관찰된다. LTB₄는 분명히 염증, 알레르기 및 면역학적 과정에서 결정적인 역할을 수행한다.
류코트리엔 및 특히 LTB₄는 예를 들면, 습진, 홍반, 건선, 소양증 및 여드럼과 같은, 염증 과정 (혈관 투과성과 부종 형성의 증가, 세포 침윤), 피부 세포의 증식 증가와 가려움을 동반하는 피부 질환에 관여한다. 병리학적으로 증가된 류코트리엔 농도는 많은 피부염의 전개에 원인으로서 관여하거나, 피부염의 지속과 류코트리엔 사이의 연관성이 있다. 류코트리엔의 명백히 증가된 농도가 예를 들면, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 수포성 천포창(pemiphigoid), 지연성 두드러기(duchurticaria)와 알레르기성 혈관염 환자의 피부에서 측정된다.
류코트리엔 및 특히 LTB₄는 또한 그에 대해 급성 또는 만성 염증 성분이 기술되는 내부 기관의 질환, 예를 들면, 관절 질환(류마티스성 관절염); 호흡기관 질환(천식 및 만성 폐색성 폐 질환(OPD)); 염증성 내장 질환(궤양성 대장염 및 크론(Crohn's)씨 병) 뿐만 아니라, 사구체신염, NSAID 위 질환, 다발 경색증, 비염 및 염증성 눈 질환과 같은 혈관의 일시적 병리적 폐색으로 인한 재관류 손상(심장, 내장 또는 신장 조직에 대한)에 관여한다.
더욱이, 류코트리엔 및 특히 LTB₄는 다발 경색증 질환과 쇼크의 임상적 외견 (감염, 화상에 의해 또는 신장 투석 또는 별도로 논의되는 다른 관류 기법에서 복합증으로 촉발되는)에 관여한다.
또한, 류코트리엔 및 특히 LTB₄는 골수에서 백혈구의 형성, 및 평활근 세포, 케라틴세포 및 B-림프구의 성장에 영향을 끼친다. 그러므로, LTB₄는 염증 과정이 있는 질환과 세포 형성과 성장의 병리학적 증가가 있는 질환에 관여한다.
예를 들면, 백혈병 또는 아테롬성 동맥경화증이 이러한 임상 외견을 갖는 질환을 대표한다.
류코트리엔 및 특히 LTB₄와 그의 유도체는 상승된 트리글리세리드 수준을 감소시켜, 항-아테롬성 동맥경화증 방식으로 및 비만 방지 방식으로 작용하는데 적합하다.
특히 LTB₄에 의한 효과를 길항함으로써, 본 발명의 활성 성분과 이들의 조제형은 특히 류코트리엔이 병리적 역할을 하는, 사람과 동물의 질환을 위한 특정한 의약이다.
LTB₄유사체를 사용하는 LTB₄작용의 길항에서 유래될 수 있는 치료 가능성 이외에, 피부의 진균성 질환의 치료를 위한 류코트리엔-B₄효능제의 유용성과 가능한 용도가 또한 나타날 수 있다 [가따야마(H. Katayama), Prostaglandins 34, 797 (1988)].
본 발명은 신규한 류코트리엔-B₄유도체, 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 신규 화합물은 이미 공지되어 있는 류코트리엔-B₄길항제의 광학 활성 구조 유사체이며, 이는 기본 구조 요소로서 6원 고리를 갖는다 (독일 특허 출원 제DE 39 17 597호, 동 제DE 42 27 790호, 동 제DE 42 42 390호).
기호:
Arachidonsaure = 아라키돈산
Leukotriene A₄(LTA₄) = 류코트리엔 A₄(LTA₄)
Glutathion-S-transferase = 글루타치온-S-트랜스퍼라제
Leukotriene B₄(LTB₄) = 류코트리엔 B₄(LTB₄)
Leukotriene C₄(LTC₄) = 류코트리엔 C₄(LTC₄)
본 발명은 하기 화학식 I의 류코트리엔-B₄유도체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 CH2OH, CH3, CF3, COOR4또는 CONR5R6을 나타내고;
R2는 H 또는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 산 라디칼을 나타내며;
R3은 H; 하나 이상의 자리에서 임의로 치환되는 C1-C14알킬, C3-C10시클로알킬; 서로 독립적으로 하나 이상의 자리에서 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르보닐, 카르복실 또는 히드록시로 임의로 치환되는 C6-C10아릴 라디칼; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, C6-C10아릴 라디칼 (이들은 1 내지 3개의 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 히드록시로 임의로 치환된다), CH2-CO-(C6-C10) 아릴; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 의미하며;
A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH, -CH2CH2-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기를 나타내며;
B는 불소 또는
기로 임의로 치환될 수 있는, C1-C10직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내며;
D는 직접 결합, 산소, 황, -C≡C- 또는 -CH=CR7을 나타낼 수 있거나, 또한 B와 함께 직접 결합을 나타낼 수 있으며;
R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H를 나타내거나 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-C4알킬을 나타내거나, R6은 H를 나타내고, R5는 C1-C15알카노일 또는 R8SO2를 나타내며;
R7은 H, C1-C5알킬, 염소 또는 브롬을 나타내며;
R8은 R3과 같은 의미를 나타내며;
m은 1 내지 3을 나타내며;
o는 0 내지 5를 나타내며;
p는 0 내지 5를 나타내며;
x는 직접 결합, 산소 또는 황이며;
y는 하나 이상의 자리에서 임의로 치환된 C1-C8알킬, 또는 C3-C10시클로알킬이며;
n은 2 내지 5이며, 단, R4가 수소를 나타내면, 그들의 생리학적으로 적합한 염기와의 염과 그들의 시클로덱스트린 클라트레이트이다.
OR2기는 α- 또는 β- 위치에 있을 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들의 라세메이트와 가능한 순수 디아스테레오머 및 에난티오머들을 모두 포함한다.
알킬기 R4로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 데실과 같은, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 고려된다.
알킬기 R4는 하나 이상의 자리에서 할로겐 원자, 알콕시기, 임의로 치환되는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 아로일기 (가능한 치환기에 대하여, 아릴 R4이하 참조), 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 및 트리알킬암모늄으로 치환될 수 있고, 이때, 단일 치환이 바람직하다. 치환기로서 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬, 페닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시 및 에톡시를 언급할 수 있다. 바람직한 알킬기 R4로서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 언급할 수 있다.
시클로알킬기 R4는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 및 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 고리는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실을 언급할 수 있다.
아릴기 R4로서, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자(F, Cl, Br), 페닐기, 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1 내지 3개의 알킬기, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실, 히드록시 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기로 치환될 수 있다)과 같은, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환 및 비치환 아릴기가 모두 고려된다. 페닐 고리 상의 3- 및 4- 위치에 바람직한 치환기는 예를 들면, 불소, 염소, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이지만, 4- 위치에는 히드록시이다.
헤테로시클릭기 R4로서, 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소, 산소 또는 황을 포함하는 5원 및 6원 방향족 헤테로사이클이 적합하다. 예를 들면, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 3-푸릴, 3-티에닐, 2-테트라졸릴 등을 언급할 수 있다.
산 라디칼 R5로서, 생리학적으로 적합한 산이 적당하다. 바람직한 산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향족-지방족 및 헤테로시클릭 계열에 속하는, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 카르복실산 및 술폰산이다. 이들 산은 포화, 불포화 및(또는) 다염기성 및(또는) 통상의 방식으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로서, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 옥소 또는 아미노기 또는 할로겐 원자(F, Cl, Br)을 언급할 수 있다. 예를 들면, 다음 카르복실산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프론산, 에난틱산, 카프릴산, 페라르곤산, 카프린산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 트리메틸아세트산, 디에틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 시클로프로필아세트산, 시클로펜틸아세트산, 시클로헥실아세트산, 시클로프로판카르복실산, 시클로헥산카르복실산, 페닐아세트산, 페녹시아세트산, 메톡시아세트산, 에톡시아세트산, 모노-, 디- 및 트리클로로아세트산, 아미노아세트산, 디에틸아미노아세트산, 피페리디노아세트산, 모르폴리노아세트산, 락트산, 숙신산, 아디프산, 벤조산; 할로겐(F, Cl, Br) 또는 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시 또는 카르복시기로 치환된 벤조산; 니코틴산, 이소니코틴산, 푸란-2-카르복실산, 시클로펜틸프로피온산을 언급할 수 있다. 바람직한 아릴술포닐 라디칼 및 알칸술포닐 라디칼 R8SO2로서, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 술폰산으로부터 유래된 것이 고려된다. 술폰산으로서, 예를 들면, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이소프로판술폰산, 시클로헥산술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, p-클로로벤젠술폰산, N,N-디메틸아미노술폰산, N,N-디이소부틸아미노술폰산, N,N-디부틸아미노술폰산, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노 및 모르폴리노술폰산이 적합하다.
알킬기 R3으로서, 직쇄 및 분지쇄의 포화 및 불포화 알킬 라디칼, 바람직하게는 1 내지 14, 특히 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 라디칼이 적당하고, 이는 임의로 치환된 페닐 (치환기로서, 아릴 R5이하 참조)로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 부테닐, 이소부테닐, 프로페닐, 펜테닐, 벤질, m- 및 p-클로로벤질기를 언급할 수 있다. 알킬기 R3이 할로겐으로 치환되면, 할로겐으로서 불소, 염소 및 브롬이 적합하다.
할로겐으로 치환된 알킬기 R3의 예로서, 말단 트리플루오로메틸기를 갖는 알킬이 고려된다.
시클로알킬기 R3은 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 고리는 임의로 할로겐으로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 플루오로시클로헥실을 언급할 수 있다.
치환 또는 비치환 아릴기 R3으로서, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자(F, Cl, Br), 페닐기, 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1 내지 3개의 알킬기, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C4알콕시 또는 히드록시기로 치환될 수 있다)이 고려된다. 페닐 고리 상의 3- 및 4- 위치에서 예를 들면, 불소, 염소, 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 또는 4- 위치에서 히드록시로 치환되는 것이 바람직하다.
헤테로시클릭 방향족기 R3으로서, 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소, 산소 또는 황을 포함하는 5원 및 6원 헤테로사이클이 적합하다. 예를 들면, 2-푸릴, 1-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 3-푸릴, 3-티에닐 등을 언급할 수 있다.
알킬렌기 B로서, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌 라디칼, 바람직하게는 1 내지 10개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬렌 라디칼이 적당하고, 이는 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 메틸렌, 플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 에틸렌, 1,2-프로필렌, 에틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌, 1-플루오로에틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 1-메틸-트리메틸렌, 1-메틸렌-에틸렌, 1-메틸렌-테트라메틸렌을 언급할 수 있다.
또한, 알킬렌기 B는
기(여기에서, n= 2-5, 바람직하게는 3-5임)를 나타낼 수 있다.
산 라디칼 R2로서, 생리학적으로 적합한 산 라디칼이 적합하다. 바람직한 산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향족-지방족 또는 헤테로시클릭 계열에 속하는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 카르복실산 및 술폰산이다. 이들 산은 포화, 불포화 및(또는) 다염기성 및(또는) 통상의 방식으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로서, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 옥소 또는 아미노기 또는 할로겐 원자(F, Cl, Br)를 언급할 수 있다. 예를 들면, 다음 카르복실산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프론산, 에난틱산, 카프릴산, 페라르곤산, 카프린산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 트리메틸아세트산, 디에틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 시클로프로필아세트산, 시클로펜틸아세트산, 시클로헥실아세트산, 시클로헥산카르복실산, 페닐아세트산, 페녹시아세트산, 메톡시아세트산, 에톡시아세트산, 모노-, 디- 및 트리클로로아세트산, 아미노아세트산, 디에틸아미노아세트산, 피페리디노아세트산, 모르폴리노아세트산, 락트산, 숙신산, 아디프산, 벤조산; 할로겐(F, Cl, Br) 또는 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시 또는 카르복시기로 치환된 벤조산; 니코틴산, 이소니코틴산, 푸란-2-카르복실산, 시클로펜틸프로피온산을 언급할 수 있다. 바람직한 산 라디칼 R2및 R3으로서, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실 라디칼이 고려된다.
임의로 히드록시기를 포함하는 알킬 라디칼 R5및 R6은 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 특히, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 직쇄 알킬 라디칼이고, 특히 바람직하게는 메틸이다.
C1-5알킬로서 R7은 R3또는 R4에 대해 이미 언급한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬 라디칼 R7은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
생리학적으로 적합한 염을 형성하기 위해 당업계의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 염 형성을 위해 무기 염기 및 유기 염기가 적합하다. 예를 들면, 알칼리 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리토 수산화물, 예를 들면, 수산화칼슘; 암모니아; 아민, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 등을 언급할 수 있다.
시클로덱스트린 클라트레이트를 보유하기 위해, 화학식 I의 화합물을 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린과 반응시킨다. β-시클로덱스트린 유도체가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1은 CH2OH, CONR5R6, COOR4(여기에서, R4는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼, 임의로 1 내지 2개의 염소, 브롬, 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복시 또는 히드록시로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다)이고;
x는 산소 원자이며;
y는 메틸기이며;
p는 1 내지 3이며;
o는 1 내지 3이며;
m은 1 내지 3이며;
A는 트랜스-CH=CH-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기이며;
B는 불소 또는기(여기에서, n=2-5임)로 치환될 수 있는, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌기이며;
D는 직접 결합, 산소, 황, -C≡C-기 또는 -CH=CR7기 (여기에서, R7은 수소, C1-5알킬, 염소 또는 브롬임)이며;
B 및 D는 함께 직접 결합이며;
R2는 수소 또는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 산 라디칼이며;
R5및 R6은 상기 정의한 바와 같으며;
R3은 수소 원자, C1-C10알킬, 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 임의로 1 내지 2개의 염소, 브롬, 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복시 또는 히드록시로 치환되는 페닐 라디칼이며, 단, R4가 수소이면, 그들의 생리학적으로 적합한 염기와의 염 및 그들의 시클로덱스트린 클라트레이트인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R1은 CH2OH, CONR5R6, COOR4(여기에서, R4는 수소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다)이고;
R2는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 유기 산 라디칼이며;
R3은 수소 원자 또는 C1-10알킬이며;
R5및 R6은 상기 정의한 바와 같으며;
A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기이며;
B는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기 또는기(여기에서, n=3,4임)이며;
D는 직접 결합 또는 -C≡C-기 또는 -CH=CR7기 (여기에서, R7은 수소 또는 C1-5알킬임)이며;
x는 산소 원자이며;
Y는 메틸기이며;
p는 1이며;
o는 1이며;
m은 1, 2이며;
B 및 D는 함께 직접 결합이며; 단, R4가 수소 원자인 경우, 그들의 생리학적으로 적합한 염기와의 염 및 그들의 시클로덱스트린 클라트레이트인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 케톤을 임의로 R2에서 유리 히드록시기를 보호하여, 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 올레핀화제와 반응시킨 다음, 임의로 임의의 순서로 이성질체를 분리시키고, 보호된 히드록시기를 방출시키고(시키거나) 유리 히드록시기를 에테르화시키고(시키거나) 1-히드록시기를 카르복실산으로 산화시키고(시키거나) 환원시키고(시키거나) 카르복실기를 에스테르화시키고(시키거나) 유리 카르복실기를 아미드로 전환시키거나, 카르복실기를 생리학적으로 적합한 염기와의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
{상기 식에서, A, B, D, R2, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다}
{상기 식에서, E는기를 나타내고, o, X, p 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.}
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 올레핀화제와의 반응은 염기의 존재하에 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 비양자성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸 술폭시드 중에서 수행한다. 염기로서, 라디칼 E에 따라, 수소화나트륨, 메틸술피닐메틸 나트륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 리튬 디이소프로필아미드, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔이 적합하다. 이 경우 수득된 Z- 및 E-배위 올레핀의 분리는 통상의 방식으로 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행한다.
R1이 CH2OH기인 화학식 I의 화합물의 환원은 에스테르 또는 카르복실산의 환원에 적합한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 등을 사용하여 수행된다. 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔 등이 적합하다. 환원은 -30℃ 내지 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I의 알콜(R2= H)의 에스테르화는 당업계에 공지된 방법으로 수행된다. 예를 들어, 에스테르화는 산 유도체, 바람직하게는 산 할라이드 또는 산 무수물을 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 I의 알콜과 반응시켜 수행된다. 반응은 용매 없이 또는 불활성 용매, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 중에서 실온 초과 또는 미만의 온도, 예를 들어 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 알콜(R1= CH2OH)의 에테르화는 당업계에 공지된 방법으로 수행된다. 예를 들어, 에테르화는 화학식 I의 화합물의 알콜(R1= CH2OH)을, 존재하는 유리 히드록시기를 하기 화학식 IV의 할로카르복실산 유도체 또는 할로알킬 유도체로 임의로 보호하여 염기의 존재하에 반응시킨 후, 임의로 상기한 R1을 추가로 관능화시켜 수행한다.
상기 식에서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 할로겐 화합물의 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 80℃의 온도에서 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등 중에서 수행된다. 염기로서는, 에테르화를 위해 당업계의 숙련가에게 공지된 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 칼륨 t-부틸레이트, 부틸리튬이 적합하다. 또한, 상기 에테르화는 추가의 용매 없이 또는 비양성자성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 상 전이 촉매, 예를 들어 테트라부틸암모늄 수소 술페이트의 존재 하에 0 내지 90℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 20 - 50% 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 사용하여 상 전이 조건 하에 수행할 수 있다.
1-히드록시기의 산화는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 산화제로서는 피리디늄 디크로메이트 (Tetrahedron Letters, 1979, 339), 존스(Jones) 시약 (J. Chem. Soc. 1953, 2555) 또는 백금/산소 (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)) 또는 콜린스(Collins) 산화제 (Tetrahedron Letters 1968, 3363) 및 후속 존스 산화제를 사용할 수 있다.
피리디늄 디크로메이트를 사용한 산화는 산화제, 예를 들어 디메틸포름아미드에 대해 불활성인 용매 중에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 수행된다.
존스 시약을 사용한 산화는 용매로서 아세톤 중에서 -40 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
백금/산소를 사용한 산화는 산화제, 예를 들어 에틸 아세테이트에 대해 불활성인 용매 중에서 0 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 수행된다.
화학식 I의 에스테르의 비누화는 예를 들어 염기성 촉매를 사용하여 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 화학식 I의 화합물은 통상의 분리 방법에 의해 광학 이성질체로 분리될 수 있다 (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando etc., 1985; Chiral Separations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley ＆ Sons; New York etc. 1989).
관능기 변형된 히드록시기의 방출은 공지의 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 히드록시 보호기, 예를 들어 테트라히드로피라닐 라디칼의 분해는 유기산, 예를 들어 옥살산, 아세트산, 프로피온산 수용액 중에서 또는 무기산, 예를 들어 염산 수용액 중에서 수행된다. 용해도를 개선시키기 위해서, 수혼화성의 불활성 유기 용매를 적절하게 첨가한다. 적합한 유기 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올, 및 에테르, 예를 들어 디메톡시에탄, 디옥산 및 테트라히드로푸란이다. 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 분해는 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 실릴 에테르 보호기의 분해는 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불화칼륨을 사용하여 크라운 에테르 (예를 들어 디벤조[18]-크라운-6)의 존재 하에 수행된다. 용매로서, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 디클로로메탄 등이 적합하다. 분해는 0 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
아실기의 비누화는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토류 카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토류 히드록시드를 사용하여 알콜 또는 알콜 수용액 중에서 수행된다. 알콜로서는, 저급 지방족 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 부탄올 등, 바람직하게는 메탄올이 고려된다. 알칼리 카르보네이트 또는 히드록시드로서는 칼륨 및 나트륨염을 언급할 수 있다. 칼륨염이 바람직하다.
알칼리 토류 카르보네이트 및 히드록시드로서는, 예를 들어 탄산칼슘, 수산화칼슘 및 탄산바륨이 적합하다. 반응은 -10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다.
R1에 에스테르기 -COOR4(R4는 탄소수 1 내지 10의 알킬기임)의 도입은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 1-카르복시 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 예를 들어 디아조히드로카본과 반응된다. 디아조히드로카본을 사용한 에스테르화는 예를 들어 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 중의 디아조히드로카본 용액을 동일한 용매 또는 다른 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중의 1-카르복시 화합물과 혼합하여 수행된다. 반응이 1 내지 30분 내에 종결된 후에, 용매를 제거하고, 에스테르는 통상의 방법으로 정제된다. 디아조알칸은 공지된 것이거나 공지 방법(Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954))에 따라 제조할 수 있다.
R1에 에스테르기 -COOR4(R4는 치환 또는 비치환된 아릴기임)의 도입은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 1-카르복시 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민의 존재 하에 불활성 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드를 갖는 대응하는 아릴히드록시 화합물과 반응된다. 용매로서는, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 바람직하게는 클로로포름이 적합하다. 반응은 -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃에서 수행된다.
1차 생성물 중에 함유된 C=C 이중결합을 환원시키는 경우에는 수소화는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행된다.
△8,10-디엔계의 수소화는 저온, 바람직하게는 -20 내지 30℃에서 귀금속 촉매의 존재 하에 수소 분위기 중에서 당업계에 공지된 방법으로 수행된다. 촉매는 예를 들어 탄소 상의 10% 팔라듐이 적합하다.
R4가 수소인 화학식 I의 류코트리엔-B 유도체는 적절한 양의 대응하는 무기 염기로 중화시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 대응하는 산을 화학양론적 양의 염기를 함유하는 물에 용해시킬 경우, 물을 증발시킨 후 또는 수혼화성 용매, 예를 들어 알콜 또는 아세톤 첨가 후에 고체 무기염이 수득된다.
아미노염의 생산을 위해, LTB4-산을 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 디에틸 에테르, 아세토니트릴 또는 벤젠 중에 용해시키고, 적어도 화학양론적 양의 아민을 용액에 첨가한다. 이러한 방식으로, 염은 통상 고체 형태로 축적되거나 용매를 통상의 방법으로 증발시킨 후 분리된다.
R5가 알카노일인 아미드기 -CONHR5의 도입은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행된다. 화학식 I의 카르복실산 (R4= H)은 먼저 4급 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 혼합 무수물로 전환된다. 혼합 무수물과 대응하는 아미드의 알칼리염 또는 암모니아 (R5= H)와의 반응은 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르산 트리아미드 중에서 -30 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행된다. 다른 아미드의 생산 방법은 대응하는 아민을 사용한 1-에스테르 (R1= COOR4)의 아미드 첨가 분해(amidolysis)를 수반한다.
아미드기 -CONHR5를 도입하는 다른 방법은 유리 히드록시기가 임의로 중간체로서 보호된 화학식 I의 1-카르복실산 (R4= H)과 화학식 O=C=N-R5(R5는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과의 반응으로 이루어진다.
화학식 I의 화합물 (R4= H)과 상기 화학식의 이소시아네이트의 반응은 4급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘의 임의 첨가로 수행된다. 반응은 용매 없이 또는 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 톨루엔 중에서 -80 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
다른 아미드의 제조를 위해, 예를 들어 목적 산 무수물을 암모니아 또는 대응하는 아민과 반응시킬 수 있다.
출발 생성물이 류코트리엔-B4라디칼에 OH기를 함유하는 경우, OH기도 반응시킬 수 있다. 유리 히드록실기를 함유하는 최종 생성물이 요구되는 경우에는 바람직하게는 용이하게 분해가능한 에테르 또는 아실 라디칼에 의해 중간체로서 보호된 출발 생성물로부터 적절하게 개시될 수 있다.
디아스테레오머의 분리는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행된다.
출발물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 예를 들어 화학식 V의 에스테르(a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50, 3315 (1995); b) K.Koga et al., Tetrahedron 49, 1579 (1993))를 에틸렌 글리콜로 케탈화시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원시킨 후, 콜린스(Collins) 시약을 사용하거나 스원(Swern) 방법(Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978))을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 화학식 VI의 알데히드로 산화시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서 m 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 VII의 포스포네이트 및 염기를 사용한 화학식 VI의 알데히드의 Wittig-Horner 올레핀화 및 임의의 후속 수소화 및 에스테르기의 환원, 1차 알콜의 산화, 화학식 VII의 포스포네이트를 사용한 반복된 Wittig-Horner 올레핀화 및 임의의 후속 수소화 또는 화학식 VI의 알데히드와 화학식 VIII의 포스포네이트와의 Wittig-Horner 반응은 하기 화학식 IX의 에스테르를 제공한다.
상기 식에서, m, Y 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
염기는 예를 들면 칼륨-tert-부틸레이트, 디아자비시클로노난, 디아자비시클로운데칸 또는 수소화나트륨이 적합하다. 예를 들어 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용한 에스테르기의 환원 및 수득되는 1차 알콜의, 예를 들어 이산화망간 또는 콜린스 시약을 사용한 산화를 통하여 하기 화학식 X의 알데히드를 생성시킬 수 있다.
화학식 X의 알데히드와 하기 화학식 XI의 Grignard 시약의 유기금속 반응은 히드록시기의 보호(예를 들어 아실화에 의해) 및 임의의 디아스테레오머의 분리를 통하여 하기 화학식 XII의 화합물을 생성시킨다.
상기 식에서, R3는 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
유기금속 반응에 필요한 화학식 XI의 화합물의 제조는 대응하는 말단 할라이드를 마그네슘과 반응시켜 수행된다. 화학식 XII의 케탈과 희석 아세트산과의 반응 및 임의로 에스테르의 비누화 및 후속 실릴에테르 형성에 의해 하기 화학식 XIII의 케톤이 수득된다.
B가 CH2기이고, D가 -C≡C기 또는 CH=CR7기인 화학식 XII의 화합물은 예를 들어 프로파르길 할라이드의 유기금속 반응 및 대응하는 알킬 할라이드를 사용한 후속 알킬화 및 임의의 후속 Lindlar 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.
다른 저급 사슬 구조체는 화학식 VI의 알데히드의 Wittig-Horner 반응 및 후속 환원 및 산화로부터 생성되는 하기 화학식 XIV의 알데히드로부터 출발한다.
하기 화학식 XV를 사용한 화학식 XIV의 알데히드의 Wittig-Horner 올레핀화 및 생성되는 케톤의 환원은 화학식 XII의 알콜을 생성시키고, 이것은 디아스테레오머로 임의로 분리될 수 있다. 첨가되는 히드록시기의 예를 들어 아실화에 의한 보호, 아세트산을 사용한 케탈 분해, 에스테르의 임의의 비누화 및 실릴에테르 형성은 화학식 XIII의 케톤을 생성시킨다.
상기 반응에 필요한 화학식 XV의 포스포네이트의 제조는 예를 들어 DE 42 42 390에 기재되어 있거나, 하기 화학식 XVI의 알킬 할라이드 (대응하는 알콜의 할로겐화에 의해 제조가능함)를 하기 화학식 XVII의 포스포네이트로부터 제조되는 이음이온과 반응시켜 당업계에 공지된 방법으로 수행된다.
상기 식에서, B, D 및 R3은 상기한 바와 같다.
화학식 XV의 포스포네이트의 다른 제조 방법은 메틸포스폰산 디메틸 에스테르의 음이온과 하기 화학식 XVIII의 에스테르와의 반응으로 이루어진다.
상기 식에서, R3, B 및 D는 상기한 바와 같고, R9는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다. 이들 에스테르는 예를 들어 대응하는 할라이드를 사용한 알킬화에 의해 수득할 수 있다.
LTB4의 화학적 및 대사적으로 불안정한 시스-△6,7이중결합을 시스-1,2-치환 시클로알킬 고리에 도입함으로써 안정화시킬 수 있고, 저급 측쇄의 관능기의 추가의 유도체화 및(또는) 구조적 변화에 의해 LTB4길항제로서 작용할 수 있는 LTB4유도체가 수득된다 (DE-A 39 17 597 및 DE-A 42 27 790.6 및 DE-A 41 08 351 및 DE-A 41 39 886.8 및 DE-A 42 42 390).
본 발명자들은 류코트리엔-B4유도체에서 알킬기를 7 위치에 도입하고 이중 결합을 5,6 위치에 도입함으로써 (LTB4명명법이 사용될 때 카르복실-C 원자를 1로 시작하는 번호 체계), 작용 기간의 연장, 보다 큰 선택도 및 보다 양호한 효율을 달성할 수 있음을 발견하였다.
화학식 I의 화합물은 항염증, 항알러지 및 항증식적 방식으로 작용한다. 또한, 화합물은 트리글리세라이드의 상승한 수준을 저하시키는데 적합하다. 따라서, 화학식 I의 신규 류코트리엔-B4유도체는 가치있는 제약 활성 성분을 제시한다. 화학식 I의 화합물은 국소 및 경구 투여에 적합하다.
화학식 I의 신규 류코트리엔-B4유도체는 류코트리엔이 중요한 기능을 수행하는 피부 질환, 예를 들어 접촉성 피부염, 매우 다양한 형태의 습진, 신경성 피부염, 홍반증, 외음부 소양증, 빨간코, 피부 루퍼스성 홍반성 낭창, 건선, 비후성 편평 홍색 태선 및 유사한 피부 질병의 국소 치료용 갈레누스 약제에 통상 사용되는 첨가제 및 비히클과 조합되어 적합하게 사용된다.
또한, 신규 류코트리엔-B4길항제는 다중 경화증 및 쇼크 증상의 치료에 적합하다.
제약 제제의 제조는 통상의 방법으로 활성 성분을 적합한 첨가제와 함께 목적 형태의 투여 형태, 예를 들어 액제, 연고제, 크림제 또는 패치제로 전환시킴으로써 수행된다.
이와같이 제조된 제약 제제에서, 활성 성분 농도는 투여 형태에 따라 결정된다. 로션제 및 연고제에서, 활성 성분의 농도는 0.0001% 내지 3%가 바람직하다.
또한, 본 발명의 신규 화합물은 임의로 통상 사용되는 비히클 및 보조제와 조합되어 호흡계 알러지성 질병, 예를 들어 기관지 천식 또는 비염의 치료에 사용될 수 있는 흡입제의 제조를 위해 적합하게 사용된다.
또한, 신규 류코트리엔-B4유도체는 활성 성분 0.1 내지 100 mg을 바람직하게 함유하는 캡슐제, 정제 또는 당의정제 형태로도 적합하게 사용되고, 투여 단위당 1 내지 200 mg의 활성 성분을 바람직하게 함유하는 경구 또는 현탁액제 형태로 투여되고, 류코트리엔이 중요한 역할을 수행하는 체내 기관의 질병, 예를 들어 장관의 알러지성 질병, 예를 들어 울혈성 대장염 및 육아종성 대장염의 치료를 위해 직장내 투여된다.
상기 신규 투여 형태에서, 신규 류코트리엔-B4유도체는 염증성 과정을 갖는 체내 기관의 질병 치료 외에 세포의 성장 증가 및 신규 형성이 중요한 류코트리엔 의존성 질병의 치료에 적합하다. 그 예는 백혈병 (백혈구의 성장 증가) 또는 동맥경화증 (혈관의 평활근 세포의 성장 증가)이다.
또한, 신규 류코트리엔-B4유도체는 예를 들어 리폭시게나제 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 글루코코르티코이드, 프로스타시클린 작용제, 트롬복산 길항제, 류코트리엔-D4길항제, 류코트리엔-E4길항제, 류코트리엔-F4길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 칼슘 길항제, PAF 길항제 또는 각각의 질병의 다른 공지 형태의 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
하기 실시형태는 본 발명에 따른 방법을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용하는 것이다. 실시예에서, 상세하게 특성화되지 않은 12 위치의 디아스테레오머는 극성 또는 비극성 (예를 들어 디아스테레오머 unpol [nonpol])로서 특성화하였다.
＜실시예 1＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 7 ㎖중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 2.5 ㎖의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 7 ㎖중의 수소화나트륨 (광유중의 60%) 501 ㎎의 현탁액에 적가하여 2 시간이 넘게 교반시켰다. 이제, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 9 ㎖중의 하기 실시예 1d)에 따라 제조되는 케톤 3 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하여 50 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10% 에테르를 사용하여 α,β-불포화 에스테르 2.9 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2931, 2840, 1716, 1472, 1252, 1174, 994, 836 cm-1.
디이소부틸알루미늄 수소화물 9.7 ㎖ (톨루엔중 20%)를 -70 ℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 35 ㎖중의 상술한 에스테르 2.9 g의 용액에 적가하여 30 분이 넘게 교반시켰다. 이어서, 이소프로판올 3 ㎖를 조심스럽게 적가하여 10 분 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 알릴 알콜 2.1 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3317, 2928, 2840, 2222, 1665, 1598, 1490, 1462, 1360, 1254, 1100, 1057, 993, 835, 775, 754, 691, 525 cm-1.
브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 3.36 g에 이어서 25% 수산화나트륨 용액 14 ㎖ 및 황산수소테트라부틸암모늄 98.8 ㎎을 톨루엔 22 ㎖중의 상술한 알콜 2.1 g의 용액에 첨가하였다. 이제, 이것을 실온에서 질소 분위기하에 16 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 에테르로 희석시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이어서, 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-20% 에테르를 사용하여 에스테르 2.3 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2928, 2840, 1748, 1651, 1598, 1490, 1462, 1392, 1368, 1252, 1223, 1124, 1061, 994, 940, 836, 775, 755, 691 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오르화물 x 3H2O 770 ㎎을 질소 분위기하에 실온에서 테트라히드로푸란 5 ㎖중의 상술한 에스테르 755 ㎎의 용액에 첨가하고, 6 시간이 넘게 교반시켰다. 이어서, 이것을 에테르로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-60% 에테르를 사용하여 표제 화합물 556 ㎎을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3478, 2928, 2840, 1747, 1650, 1598, 1490, 1442, 1368, 1225, 1122, 994, 943, 845, 756, 693, 526, 466 cm-1.
상기 표제 화합물을 위한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
1a) (2S)-1-에틸렌디옥시-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로헥산
에틸렌 글리콜 4.2 g에 이어서 p-톨루엔술폰산 60 ㎎을 톨루엔 20 ㎖중의 (2R)-2-메틸-2-메톡시카르보닐-1-옥소-시클로헥산 [a) K. Sakai 등, 테트라헤드론 50, 3315 (1994); b) K. Koga 등, 테트라헤드론 49, 1579 (1993)] 3.1 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 물 분리기를 사용하여 5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 에테르로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 농축하였다. 헥산/에테르 (8:2)를 사용하여 에틸렌 케탈 3.8 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (CHCl3): 2980, 2930, 2885, 1718, 1460, 950 cm-1.
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔중의 20%) 218 ㎖를 -30 ℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 200 ㎖중의 에틸렌 케탈 22.5 g의 용액에 적가하고, 1 시간이 넘게 교반시켰다. 이어서, 이것을 -70 ℃로 냉각하여 이소프로판올 100 ㎖로 적가 혼합시켰다. 이제, 물 109 ㎖를 조심스럽게 반응 혼합물에 적가하고, 냉각조를 30 분 후에 제거하고, 2 시간 동안 격렬히 교반시켰다. 침전물을 흡인 제거시키고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-60% 에테르를 사용하여 표제 화합물 19.5 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3452, 2940, 2640, 1464, 1414, 1333, 1276, 1178, 1092, 1031, 949, 877, 799, 745 cm-1.
1b) 3-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헥스-2-일}-(2E)-프로펜-1-알
염화메틸렌 160 ㎖중의 디메틸 술폭시드 47.3 g의 용액을 -70 ℃ 내지 -65 ℃에서 질소 분위기하에 염화메틸렌 210 ㎖중의 옥살릴 염화물 35.8 g의 용액에 조심스럽게 적가하여 10 분 동안 교반시켰다. 이제, 염화메틸렌 160 ㎖중의 실시예 1a)에서 제조된 알콜 38.9 g의 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, -70 ℃에서 2 시간이 넘게 교반시켰다. 이어서, 트리에틸아민 63.4 g을 적가하여 1 시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 이제, 이것을 염화메틸렌으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 5% 황산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 알데히드 38.4 g을 추가의 정제 없이 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2938, 1723, 1449, 1391, 1352, 1276, 1215, 1183, 1092, 1067, 1041, 1019, 949, 881, 789, 752 cm-1.
포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 65.4 g에 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 39.7 g을 질소 분위기하에 실온에서 아세토니트릴 310 ㎖중의 염화리튬 12.8 g에 적가하여 20 분이 넘게 교반시켰다. 이어서, 아세토니트릴 75 ㎖중의 상술한 알데히드 38.4 g을 반응 혼합물에 적가하여 4.5 시간 동안 교반시켰다. 이제, 용매의 약 2/3를 조심스럽게 진공하에 증류 제거하고, 잔류물을 물에 첨가하고, 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 반농축된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 에스테르 42.2 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2937, 2860, 1719, 1648, 1447, 1367, 1311, 1271, 1181, 1090, 1037, 950, 868 cm-1.
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔중의 20%) 304 ㎖를 -70 ℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 360 ㎖중의 상술한 에스테르 42.2 g의 용액에 첨가시켜 45 분이 넘게 교반시켰다. 이어서, 이소프로판올 120 ㎖를 서서히 적가시킨 후에 물 150 ㎖를 첨가하고, 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 침전물을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-60% 에테르를 사용하여 알콜 33 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3416, 2934, 2865, 1447, 1372, 1180, 1126, 1091, 1023, 960, 880 cm-1.
산화망간 (IV) 108 g을 톨루엔 450 ㎖중의 상술한 알콜 33 g의 용액에 부분 첨가하여 실온에서 질소 분위기하에 4.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 셀라이트 (Celite) 상에서 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 재세척하고, 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 표제 화합물 31.4 g을 추가의 정제 없이 담황색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2937, 2866, 2728, 1690, 1631, 1462, 1374, 1275, 1181, 1130, 1090, 1022, 962, 881, 797, 733, 595 cm-1.
1c) (5S)-5-아세톡시-1-{(2s)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔-S-인
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 250 ㎖중의 2-옥소-3,3-트리메틸렌-6-페닐-헥스-5-인-포스폰산 디메틸 에스테르 55 g의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 200 ㎖중의 수소화나트륨 (광유중의 65%) 6.8 g의 현탁액에 적가하고, 1 시간이 넘게 교반시켰다. 이제, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 250 ㎖중의 실시예 1b)에서 제조된 알데히드 31.4 g의 용액을 적가하여 0 ℃에서 30 분 동안 및 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 농축 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이것을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 케톤 56 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2934, 2880, 1680, 1625, 1592, 1490, 1442, 1343, 1180, 1137, 1088, 1010, 962, 880, 756, 692, 527 cm-1.
염화메틸렌 650 ㎖ 및 테트라히드로푸란 300 ㎖중의 상술한 케톤 56 g의 용액을 질소 분위기하에 -60 ℃에서 삼염화세륨 7수소화물 7.7 g과 혼합하여 이 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 이제, 수소화붕소나트륨 7.8 g을 첨가하여 1 시간이 넘게 교반시켰다. 이어서, 아세톤 100 ㎖를 적가하여 30 분 동안 교반시키고, 빙초산으로 pH를 7로 설정하고, 30 ℃에서 진공 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 물/에테르 1:1로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 반농축 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이것을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 반복하여 크로마토그래피시켜 분리하였다. 헥산/0-40% 에테르를 사용하여 먼저 비극성 β-공액 알콜 (5S)-5-히드록시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔-8-인 23.8 g을 무색 오일로서 수득하고, 극성 α-공액 알콜 (5R)-5-히드록시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔-8-인을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): (비극성 알콜) 2463, 2933, 2830, 1598, 1490, 1442, 1180, 1089, 994, 950, 880, 756, 692, 526 cm-1.
아세트산 무수물 30 ㎖를 피리딘 60 ㎖중의 상기 제조된 비극성 알콜 23.3 g의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 여러 번 톨루엔을 첨가하면서 진공 증발시켜 농축하였다. 어렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 표제 화합물 23.95 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2934, 2880, 1732, 1653, 1598, 1490, 1442, 1370, 1236, 1180, 1090, 1020, 995, 962, 880, 797, 757, 692, 526 cm-1.
1d) (5S)-5-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔-S-인
실시예 1c)에서 제조된 아세테이트 21 g을 테트라히드로푸란 64 ㎖ 및 혼합물 (65:35:10/아세트산: 물: 테트라히드로푸란) 500 ㎖중에 용해시키고, 질소 분위기하에 45 ℃에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 조심스럽게 얼음 냉각시킨 8 몰 수산화나트륨 용액 600 ㎖를 사용하여 pH를 8로 만들고, 30 분 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후에 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-20% 에테르를 사용하여 케톤 15.4 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2934, 2880, 1735, 1708, 1490, 1442, 1371, 1235, 1118, 992, 757, 692 cm-1.
탄산칼륨 5.7 g을 염화메틸렌 350 ㎖중의 상술한 케톤 8.3 g의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 에테르로 희석시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-40% 에테르를 사용하여 알콜 7.4 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3478, 2933, 2862, 2362, 1704, 1598, 1570, 1490, 1443, 1372, 1242, 1090, 1045, 992, 911, 860, 802, 757, 692, 526 cm-1.
이미다졸 5.6 g에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 염화물 6.2 g을 0 ℃에서 질소 분위기하에 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖중의 상술한 알콜 7.4 g의 용액에 첨가하여 0 ℃에서 15 분 동안 및 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 에테르로 희석시키고, 물, 5% 황산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-20% 에테르를 사용하여 표제 화합물 9.3 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2930, 2856, 2220, 1710, 1653, 1598, 1489, 1442, 1360, 1254, 1102, 1062, 991, 836, 776, 756, 691, 523 cm-1.
＜실시예 2＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
0.5 몰 수산화리튬 용액 5.6 ㎖에 이어서 수산화리튬 78 ㎎을 테트라히드로푸란 5.6 ㎖ 및 메탄올 5.6 ㎖중의 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르 (실시예 1에서 제조됨) 546 ㎎의 용액에 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 물로 희석시키고, 1 몰 염산으로 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-70% 에틸 아세테이트를 사용하여 표제 화합물 9.3 g을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질은 바람직한 실시양태이다. IR (필름): 3440, 2915, 2860, 1740, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1110, 990, 755, 690, 530 cm-1.
＜실시예 3＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-히드록시-7,7-트리메틸렌-10-페닐-1,3-데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에스테르 12 ㎖중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 2.7 g의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ㎖중의 수소화나트륨 (광유중의 60%) 488 ㎎의 현탁액에 적가하여 1 시간이 넘게 교반시켰다. 이제, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ㎖중의 실시예 3c)에 따라 제조된 케톤 3 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하여 50 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 반포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후에 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10% 에테르를 사용하여 에스테르 3.4 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2930, 2860, 1720, 1640, 1490, 1480, 1470, 1460, 1380, 1250, 1180, 1130, 1070, 1040, 990, 940, 840, 780, 755, 690, 530 cm-1.
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔중의 20%) 11.1 ㎖를 -70 ℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 37 ㎖중의 상술한 에스테르 3.5 g의 용액에 첨가하여 30 분 넘게 교반시켰다. 이어서, 이소프로판올 3.7 ㎖를 조심스럽게 적가하여 5 분 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 백색 침전물을 여과 제거하여 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-70% 에테르를 사용하여 알릴 알콜 3 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3330, 2928, 2855, 1656, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1254, 1070, 993, 836, 809, 775, 755, 691 cm-1.
브로모아세트산-tert-부틸에스테르 4.9 g에 이어서 25% 수산화나트륨 용액 15 ㎖ 및 황산수소테트라부틸암모늄 119 ㎎을 톨루엔 24.6 ㎖중의 상술한 알콜 2.6 g의 용액에 첨가하였다. 이제, 이것을 질소 분위기하에 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 에테르로 희석시키고, 반포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 에테르 3.8 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2929, 2860, 1749, 1368, 1297, 1256, 1124, 994, 836, 775, 756 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오르화물 9.7 g x 3 H20를 실온에서 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 155 ㎖중의 상술한 에테르 3.8 ㎎의 용액에 첨가하여 4 시간이 넘게 교반시켰다. 이어서, 이것을 에테르로 희석하고, 반포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-70% 에테르를 사용하여 표제 화합물 2.3 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3460, 2980, 2940, 2860, 1750, 1650, 1600, 1490, 1440, 1390, 1370, 1300, 1230, 1160, 1120, 990, 940, 850, 760, 690, 590, 530 cm-1.
상기 표제 화합물을 위한 출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
3a) 2-옥소-4,4-트리메틸렌-7-페닐-헵트-6-인-포스폰산 디메틸 에스테르
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔중의 20%) 412 ㎖를 -70 ℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 420 ㎖중의 3,3-트리메틸렌-6-페닐-5-이노산 메틸 에스테르 (독일 특허 출원 공개 명세서 DE 제4242390 A1호에 기재됨) 56.45 g의 용액에 적가하여 40 분이 넘게 교반시켰다. 이어서, 이소프로판올 105 ㎖를 조심스럽게 적가시키고, 10 분 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 물과 혼합하여 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-50% 에테르를 사용하여 알콜 97.2 g을 무색 오일로서 수득하였다.
p-톨루엔술폰산 염화물 120.2 g을 0 ℃에서 질소 분위기하에 피리딘 247 ㎖중의 상술한 알콜 97.2 g의 용액에 첨가하여 4 시간이 넘게 교반시키고, 약 4 ℃에서 18 시간 동안 방치시켰다. 이어서, 이것을 빙수와 혼합하여 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 에테르로 희석시키고, 물, 10% 황산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 추가의 정제 없이 토실레이트 172 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 3020, 2980, 2960, 1600, 1490, 1360, 1110, 1175, 1100, 960, 840, 810, 690, 660 cm-1.
시안화나트륨 28.5 g을 디메틸 술폭시드 922 ㎖중의 상술한 토실레이트 172 g의 용액에 첨가하고, 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 이것을 빙수에 쏟아붓고, 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-50% 에테르를 사용하여 니트릴 91.6 g을 무색 오일로서 수득하였다.
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔중의 20%) 547 ㎖를 -70 ℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 650 ㎖중의 상술한 니트릴 91.6 g의 용액에 첨가하여 30 분이 넘게 교반시켰다. 이어서, 톨루엔 55 ㎖를 조심스럽게 적가하여 10 분 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 포화 염화암모늄 용액과 혼합하고, 실온에서 6 시간 동안 교반시키고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공 증발시켜 농축하였다. 추가의 정제 없이, 알데히드 107 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2980, 2940, 2740, 1720, 1600, 1490, 1445, 1180, 1070, 915, 690 cm-1.
존스 (Jones) 시약 141.5 ㎖를 -5 ℃에서 아세톤 594 ㎖중의 상술한 알데히드 53.5 g의 용액에 첨가하고, 이것을 1 시간이 넘게 격렬히 교반시켰다. 이어서, 이소프로판올 240 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 이제, 이것을 셀라이트상에서 흡인 제거하고, 에테르로 재세척시켰다. 여액을 반포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-50% 에테르를 사용하여 산 60 g을 무색 오일로서 수득하였다. 탄산칼륨 96.7 g에 이어서 요오드화메틸 43.3 ㎖를 아세톤 437 ㎖중의 상술한 산 71 g의 용액에 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 셀라이트상에서 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 재세척하고, 진공 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 에스테르 54.3 g을 무색 오일로서 수득하였다.
메탄포스폰산 디메틸 에스테르 19.6 ㎖를 -70 ℃에서 테트라히드로푸란 243 ㎖에 용해시키고, n-부틸리튬으로 적가 혼합하여 1 시간이 넘게 교반시켰다. 이제, 테트라히드로푸란 44 ㎖중의 상술한 에스테르 18 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하여 5 시간이 넘게 교반시켰다. 이어서, 아세트산 13.3 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 6 ℃에서 밤샘 방치시켰다. 진공 증발에 의한 농축 후, 이것을 물과 혼합하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 포스포네이트 17.9 g을 무색 오일로서 수득하였다.
3b) (5R)-5-벤조일옥시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 98 ㎖중의 상술한 포스포네이트 17.88 g의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 65 ㎖중의 수소화나트륨 (광유중의 60%) 2.1 g의 현탁액에 적가하여 1 시간이 넘게 교반시켰다. 이제, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 98 ㎖중의 1b)에 기재된 알데히드 9.78 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 0 ℃에서 30 분 동안, 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 반포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 후 진공 증발시켜 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-40% 에테르를 사용하여 케톤 17.4 g을 무색 오일로서 수득하였다.
IR (필름): 2940, 2860, 1680, 1655, 1630, 1590, 1490, 1440, 1355, 1180, 1090, 950, 880, 755, 690, 525 cm-1.
삼염화세륨 7수화물 2.3 g을 -70℃ 질소 하에서 메탄올 330 ml 및 테트라히드로푸란 33 ml 중의 상기 케톤 17.4 g의 용액에 첨가하고 30 분 더 교반한다. 붕수소나트륨 2.4 g을 첨가하고, 1 시간 더 교반한다. 이어서, 아세톤 20 ml를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하고, 빙초산으로 pH를 7로 조정하고, 30℃ 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 물/에테르 1:1로 희석하고, 에테르로 추출하고, 유기상들을 합하여 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 반복하여 분리한다. 헥산/0-40% 에테르 혼합물로 무색 오일의 비극성 β-구조 알콜 (5R)-5-히드록시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인 7.5 g 및 극성 α-구조 알콜 (5S)-5-히드록시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인 8.2 g을 얻는다.
IR (필름): (비극성 알콜) 3460, 2940, 2865, 1600, 1490, 1440, 1275, 1180, 1090, 995, 950, 880, 760, 695, 530 cm-1
IR (필름): (극성 알콜) 3450, 2940, 2860, 1600, 1480, 1440, 1275, 1180, 1090, 995, 880, 760, 695, 530 cm-1
염화벤조일 4.2 ml를 0℃에서 피리딘 32.6 ml 중의 상기 비극성 알콜 7.5 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 18 시간 더 교반한다. 이어서, 얼음물과 혼합하고, 2 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-35% 에테르로 무색 오일의 벤조에이트 8.8 g을 얻는다.
IR (필름): 2933, 1716, 1600, 1490, 1450, 1314, 1268, 1178, 1109, 1070, 1026, 994, 962, 890, 757, 712, 692, 526 cm-1
3c) (5R)-5-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인
실시예 3b)에서 제조된 에스테르 3.9 g을 테트라히드로푸란 15.6 ml 및 아세트산, 물 및 테트라히드로푸란의 65:35:10 혼합물 156 ml 중에 용해하고, 24 시간 동안 40℃ 질소 하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 베쓰 내에서 냉각시키고, 차가운 8M 수산화나트륨 용액 218 ml로 pH를 8로 조정하고, 실온에서 30 분 더 교반한다. 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 추가 정제 없이 무색 오일의 케톤 3.9 g을 얻는다. 탄산칼륨 2.3 g을 메탄올 117 ml 중의 상기 케톤 3.9 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알콜 2.45 g을 얻는다.
IR (필름): 3440, 2925, 2860, 1710, 1600, 1490, 1450, 990, 910, 755, 690, 550 cm-1
0℃ 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 26.8 ml 중의 상기 알콜 2.79 g의 용액에 이미다졸 2 g을 첨가한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.2 g을 첨가하고, 0℃에서 15 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물, 5% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-20% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 3.2 g을 얻는다.
IR (필름): 2929, 2856, 2361, 1711, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1070, 991, 836, 775, 756, 692 cm-1
＜실시예 4＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-히드록시-7,7-트리메틸렌-10-페닐-1,3-데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
1M 수산화나트륨 용액 20.3 ml를 메탄올 21 ml 중의 실시예 3)에 따라 제조된 에스테르 2.1 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 10% 황산으로 pH를 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-20% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 3.2 g을 얻는다.
IR (필름): 3445, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1445, 1375, 1240, 1115, 1050, 760, 690, 550 cm-1
＜실시예 5＞
5-{(E)-(2S)-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-7,7-트리메틸렌-10-페닐-1,3-데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-t-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 6.3 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 1.4 g의 용액을 0℃ 질소 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 6.3 ml 중의 수소화나트륨 (광물유 중의 60%) 252 mg의 현탁액에 적가하고, 1 시간 더 교반한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 6.3 ml 중의 실시예 5b)에 따라 제조된 (5S)-5-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인 1.55 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50℃에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 에테르로 추출한다. 유기상들을 합하여 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-10% 에테르로 무색 오일의 에스테르 1.5 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2860, 1720, 1635, 1600, 1490, 1440, 1380, 1250, 1175, 990, 835, 775, 755, 690., 550 cm-1
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 20%) 4.9 ml를 -70℃ 질소 하에 톨루엔 16 ml 중의 상기 에스테르 1.5 g의 용액에 적가하고, 30 분 더 교반한다. 이어서, 이소프로판올 1.6 ml를 주의하여 적가하고, 5 분 동안 교반한다. 물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알릴 알콜 1.38 g을 얻는다.
IR (필름): 3331, 2928, 2855, 1656, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1255, 1070, 994, 836, 809, 775, 755, 691 cm-1
톨루엔 13 ml 중의 상기 알콜 1.38 g의 용액에 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 2.6 g을 첨가한 후, 25% 수산화나트륨 용액 8 ml 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 63 mg을 첨가한다. 실온 질소 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-30% 에테르로 무색 오일의 에테르 1.82 g을 얻는다.
IR (필름): 2928, 2856, 1749, 1590, 1472, 1392, 1368, 1297, 1255, 1223, 1124, 994, 939, 836, 775, 756, 692 cm-1
테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3H2O 4.5 g을 실온 질소 하에 테트라히드로푸란 73 ml 중의 상기 에테르 1.82 g의 용액에 첨가하고, 4 시간 더 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 1.25 g을 얻는다.
IR (필름): 3470, 2930, 2860, 1750, 1650, 1600, 1490, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 760, 690, 550 cm-1
상기 표제 화합물을 위한 출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
5a) (5S)-5-벤조일옥시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인
염화벤조일 4.6 ml를 0℃에서 피리딘 35.8 ml 중의 실시예 5)에서 제조된 극성 알콜 8.24 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 얼음물과 혼합하고, 2 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 반복하여 정제한다. 헥산/0-20% 에테르로 무색 오일의 벤조에이트 4.05 g을 얻는다.
5b) (5S)-5-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-7,7-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-데카디엔-9-인
실시예 5a)에서 제조된 벤조에이트 21 g을 테트라히드로푸란 12 ml 및 아세트산, 물 및 테트라히드로푸란의 65:35:10 혼합물 118 ml 중에 용해하고, 24 시간 동안 40℃ 질소 하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 베쓰 내에서 냉각시키고, 차가운 8M 수산화나트륨 용액 165 ml로 주의하여 pH를 8로 조정하고, 30 분 더 교반한다. 에테르로 추출하고, 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 추가 정제 없이 무색 오일의 케톤 2.95 g을 얻는다.
탄산칼륨 1.7 g을 메탄올 89 ml 중의 상기 케톤 2.95 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알콜 1.12 g을 얻는다.
IR (필름): 3450, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1490, 1440, 1425, 1370, 1310, 1240, 1120, 1060, 990, 910, 760, 690, 530 cm-1
0℃ 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 14 ml 중의 상기 알콜 1.5 g의 용액에 이미다졸 1.1 g을 첨가한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.2 g을 첨가하고, 0℃에서 15 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물, 5% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-20% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 1.55 g을 얻는다.
IR (필름): 2929, 2856, 2361, 1711, 1598, 1490, 1462, 1443, 1360, 1255, 1070, 992, 836, 775, 755, 692 cm-1
＜실시예 6＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-7,7-트리메틸렌-10-페닐-1,3-데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
1M 수산화나트륨 용액 11 ml를 메탄올 12 ml 및 테트라히드로푸란 12 ml 중의 실시예 5)에 따라 제조된 에스테르 1.15 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 10% 황산으로 pH를 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-50% 에틸 아세테이트로 무색 오일의 표제 화합물 1 g을 얻는다.
IR (필름): 3440, 2930, 2855, 1735, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1050, 990, 755, 690 cm-1
＜실시예 7＞
5-{(E)-(2S)-2-2-((1E,3E)-(5R)-5-히드록시-8,8-트리메틸렌-11-페닐-1,3-운데카디엔-10-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥시-펜탄산-t-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 2.3 g의 용액을 0℃ 질소 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 ml 중의 수소화나트륨 (광물유 중의 60%) 411 mg의 현탁액에 적가하고, 실온에서 1 시간 더 교반한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 ml 중의 실시예 7c)에 따라 제조된 케톤 2.6 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50℃에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 에테르로 희석한다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-10% 에테르로 무색 오일의 에스테르 2.74 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2850, 1715, 1630, 1600, 1490, 1440, 1375, 1250, 1170, 990, 835, 775, 755, 690 cm-1
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 20%) 7.6 ml를 -70℃ 질소 하에 톨루엔 25 ml 중의 상기 에스테르 2.39 g의 용액에 적가하고, 30 분 더 교반한다. 이어서, 이소프로판올 2.5 ml를 주의하여 적가하고, 5 분 동안 교반한다. 물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알릴 알콜 1.95 g을 얻는다.
IR (필름): 3260, 2928, 2855, 1490, 1442, 1254, 1070, 993, 835, 775, 755, 691 cm-1
톨루엔 18.5 ml 중의 상기 알콜 1.95 g의 용액에 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 3.6 g을 첨가한 후, 25% 수산화나트륨 용액 11.4 ml 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 87 mg을 첨가한다. 실온 질소 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-30% 에테르로 무색 오일의 에테르 3.73 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2856, 1748, 1490, 1456, 1393, 1369, 1297, 1256, 1161, 994, 951, 836, 775, 756, 692, cm-1
테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3H2O 9.1 g을 실온 질소 하에 테트라히드로푸란 145 ml 중의 상기 에테르 3.73 g의 용액에 첨가하고, 4 시간 더 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 1.62 g을 얻는다.
IR (필름): 3460, 2930, 2855, 1745, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 755, 690 cm-1
상기 표제 화합물을 위한 출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
7a) 2-옥소-5,5-트리메틸렌-8-페닐-옥트-6-인-포스폰산-디메틸 에스테르
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 20%) 261 ml를 -70℃ 질소 하에 톨루엔 267 ml 중의 3,3-트리메틸렌-6-페닐-5-이온산 메틸 에스테르 (독일 특허 출원 공개 DE 4242390 A1에 기재) 36.25 g의 용액에 적가하고, 30 분 더 교반한다. 이어서, 이소프로판올 67 ml를 주의하여 적가하고, 5 분 동안 교반한다. 물과 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-80% 에테르로 무색 오일의 알콜 30.4 g을 얻는다.
p-톨루엔술폰산 클로라이드 40.6 g을 0℃에서 피리딘 88 ml 중의 상기 알콜 30.4 g의 용액에 첨가하고, 4 시간 더 교반하고, 약 6℃에서 20 시간 동안 방치한다. 이어서, 얼음물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 더 교반한다. 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시켜 추가 정제 없이 무색 오일의 토실레이트 49 g을 얻는다.
시안화 나트륨 7.8 g을 디메틸 술폭사이드 254 ml 중의 상기 토실레이트 49 g의 용액에 첨가하고, 80℃에서 3.5 시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상들을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-50% 에테르로 무색 오일의 니트릴 28.3 g을 얻는다.
IR (필름): 3060, 2990, 2930, 2250, 1600, 1570, 1490, 1440, 1425, 1385, 1070, 1030, 915, 760, 690, 525 cm-1
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 20%) 165.8 ml를 -70℃ 질소 하에 톨루엔 270 ml 중의 상기 니트릴 28.3 g의 용액에 적가하고, 40 분 더 교반한다. 이어서, 이소프로판올 20 ml를 주의하여 적가하고, 10 분 동안 교반한다. 염화암모늄 포화 용액과 혼합하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 추가 정제 없이 무색 오일의 알데하이드 32 g을 얻는다.
죤스 시약 79.4 ml을 0℃에서 아세톤 400 ml 중의 상기 알데하이드 32 g의 용액에 적가하고, 1 시간 동안 격렬히 교반한다. 이어서, 이소프로판올 120 ml를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 셀라이트 상 흡입여과하고 에테르로 재세척한다. 여액을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에테르로 무색 오일의 산 13.87 g을 얻는다.
아세톤 106 ml 중의 상기 산 18.18 g의 용액에 탄산칼륨 23.33 g을 첨가한 후, 요오드화메틸 10.5 ml를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 셀라이트 상 흡입여과하고, 에틸 아세테이트로 재세척하고, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-40% 에테르로 무색 오일의 에스테르 14.53 g을 얻는다.
메타포스폰산 디메틸 에스테르 15 ml를 -70℃에서 테트라히드로푸란 186 ml 중에 용해하고, n-부틸리튬 80 ml와 한 방울씩 혼합하고, 1 시간 더 교반한다. 테트라히드로푸란 34 ml 중의 상기 에스테르 14.53 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 5 시간 더 교반한다. 이어서, 아세트산 10.1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 6℃에 밤새 방치한다. 진공 중에 증발에 의해 농축시킨 후, 물과 혼합하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에틸아세테이트 무색 오일의 표제 화합물 12.08 g을 얻는다.
IR (필름): 3288, 2945, 2893, 2360, 2102, 1725, 1675, 1598, 1558, 1506, 1496, 1442, 1424, 1191, 1113, 1078, 1030, 967, 946, 757, 692, 668, 526 cm-1
7b) (5R)-5-벤조일옥시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-8,8-트리메틸렌-11-페닐-(1E,3E)-1,3-운데카디엔-10-인
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 63 ml 중의 실시예 7a)에서 제조된 인산염 12.08 g의 용액을 0℃ 질소 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 42 ml 중의 수소화나트륨 (광물유 중의 60%) 1.38 g의 현탁액에 적가하고, 1 시간 더 교반한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 63 ml 중의 실시예 1b)에 기재된 알데하이드 6.34 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 0℃에서 30 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-40% 에테르로 무색 오일의 케톤 11.7 g을 얻는다.
IR (필름): 2940, 2860, 1690, 1660, 1630, 1595, 1440, 1370, 1335, 1290, 1190, 1090, 1005, 965, 950, 800, 760, 695, 560 cm-1
삼염화세륨 7수화물 1.5 g을 -70℃ 질소 하에서 메탄올 215 ml 및 테트라히드로푸란 22 ml 중의 상기 케톤 11.7 g의 용액에 첨가하고 30 분 더 교반한다. 붕수소나트륨 1.5 g을 첨가하고, 1 시간 더 교반한다. 이어서, 아세톤 13 ml를 적가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하고, 빙초산으로 pH를 7로 조정하고, 30℃ 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 물/에테르 1:1로 희석하고, 에테르로 추출하고, 유기상들을 합하여 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 반복하여 분리한다. 헥산/0-100% 에테르 혼합물로 비극성 β-구조 알콜 5.35 g 및 극성 α-구조 알콜 5.63 g을 얻는다.
염화벤조일 3 ml를 0℃에서 피리딘 22.6 ml 중의 상기 비극성 알콜 5.35 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 얼음물과 혼합하고, 2 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-35% 에테르로 무색 오일의 벤조에이트 5.8 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2860, 1720, 1655, 1600, 1585, 1496, 1450, 1315, 1270, 1180, 1110, 1080, 1030, 995, 960, 950, 890, 880, 760, 715, 690, 530 cm-1
7c) (5R)-5-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-8,8-트리메틸렌-11-페닐-(1E,3E)-1,3-운데카디엔-10-인
실시예 7b)에서 제조된 에스테르 2.3 g을 테트라히드로푸란 9.2 ml 및 아세트산, 물 및 테트라히드로푸란의 65:35:10 혼합물 92 ml 중에 용해하고, 24 시간 동안 40℃ 질소 하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 베쓰 내에서 냉각시키고, 차가운 8M 수산화나트륨 용액 129 ml로 pH를 12로 조정하고, 실온에서 30 분 더 교반한다. 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 추가 정제 없이 무색 오일의 케톤 2.3 g을 얻는다.
탄산칼륨 1.28 g을 메탄올 69 ml 중의 상기 케톤 2.3 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에테르로 무색 오일의 알콜 2.68 g을 얻는다.
IR (필름): 3440, 2930, 2860, 1740, 1705, 1600, 1490, 1370, 1240, 990, 755, 690 cm-1
0℃ 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 34.6 ml 중의 상기 알콜 3.6 g의 용액에 이미다졸 2.5 g을 첨가한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.8 g을 첨가하고, 0℃에서 15 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물, 5% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-35% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 4.1 g을 얻는다.
IR (필름): 2929, 2856, 2360, 1710, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1088, 991, 835, 775, 755, 691, 666 cm-1
＜실시예 8＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-히드록시-8,8-트리메틸렌-11-페닐-1,3-운데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥시-펜탄산
1M 수산화나트륨 용액 14 ml를 메탄올 15 ml 및 테트라히드로푸란 15 ml 중의 실시예 7)에 따라 제조된 에스테르 1.5 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 10% 황산으로 pH를 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트로 무색 오일의 표제 화합물 1.2 g을 얻는다.
IR (필름): 3440, 2930, 2855, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1045, 990, 755, 690 cm-1
＜실시예 9＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-8,8-트리메틸렌-11-페닐-1,3-운데카디엔-10-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥시-펜탄산-t-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 2.67 g의 용액을 0℃ 질소 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ml 중의 수소화나트륨 (광물유 중의 60%) 474 mg의 현탁액에 적가하고, 실온에서 1 시간 더 교반한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 123 ml 중의 실시예 9b)에서 제조된 케톤 3 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50℃에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 에테르로 희석한다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-10% 에테르로 무색 오일의 에스테르 2.74 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2860, 1720, 1635, 1490, 1440, 1380, 1250, 1175, 995, 885, 775, 755, 690 cm-1
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 20%) 9.4 ml를 -70℃ 질소 하에 톨루엔 30.6 ml 중의 상기 에스테르 2.94 g의 용액에 적가하고, 30 분 더 교반한다. 이어서, 이소프로판올 3 ml를 주의하여 적가하고, 5 분 동안 교반한다. 물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알릴 알콜 2.56 g을 얻는다.
IR (필름): 3355, 2928, 2855, 1490, 1442, 1360, 1254, 1070, 993, 835, 775, 755, 691 cm-1
톨루엔 24 ml 중의 상기 알콜 2.56 g의 용액에 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 4.7 g을 첨가한 후, 25% 수산화나트륨 용액 14.9 ml 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 114 mg을 첨가한다. 실온 질소 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-30% 에테르로 무색 오일의 에테르 3.72 g을 얻는다.
IR (필름): 2929, 2855, 1749, 1368, 1296, 1256, 1161, 994, 836, 775, 756 cm-1
테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3H2O 9.1 g을 실온 질소 하에 테트라히드로푸란 145 ml 중의 상기 에테르 3.72 g의 용액에 첨가하고, 4 시간 더 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 2.23 g을 얻는다.
IR (필름): 3460, 2920, 2850, 1750, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 755, 690 cm-1
상기 표제 화합물을 위한 출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
9a) (5S)-5-벤조일옥시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-8,8-트리메틸렌-11-페닐-(1E,3E)-1,3-운데카디엔-10-인
염화벤조일 3.1 ml를 0℃에서 피리딘 23.8 ml 중의 실시예 7b)에서 제조된 극성 알콜 5.63 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 얼음물과 혼합하고, 2 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-35% 에테르로 무색 오일의 벤조에이트 6.14 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2860, 1720, 1655, 1600, 1585, 1490, 1450, 1315, 1270, 1180, 1110, 1070, 1025, 995, 960, 950, 890, 880, 760, 710, 690, 530 cm-1
9b) (5S)-5-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-8,8-트리메틸렌-11-페닐-(1E,3E)-1,3-운데카디엔-10-인
실시예 9a)에서 제조된 에스테르 5 g을 테트라히드로푸란 20 ml 및 아세트산, 물 및 테트라히드로푸란의 65:35:10 혼합물 200 ml 중에 용해하고, 24 시간 동안 40℃ 질소 하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 베쓰 내에서 냉각시키고, 차가운 8M 수산화나트륨 용액 280 ml로 주의하여 pH를 12로 조정하고, 실온에서 30 분 더 교반한다. 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 추가 정제 없이 무색 오일의 케톤 5 g을 얻는다.
탄산칼륨 2.8 g을 메탄올 150 ml 중의 상기 케톤 5 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알콜 3 g을 얻는다.
IR (필름): (DSC7/8) 3440, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1090, 1040, 990, 755, 690, 530 cm-1
0℃ 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 38.4 ml 중의 상기 알콜 4 g의 용액에 이미다졸 2.8 g을 첨가한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 3.1 g을 첨가하고, 0℃에서 15 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물, 5% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-35% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 4.52 g을 얻는다.
IR (필름): 2929, 2856, 2361, 1710, 1598, 1490, 1449, 1360, 1255, 1089, 991, 835, 775, 756, 692, 666 cm-1
＜실시예 10＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-8,8-트리메틸렌-11-페닐-1,3-운데카디엔-1β-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
1M 수산화나트륨 용액 19.7 ml를 메탄올 20.4 ml 중의 실시예 9)에 따라 제조된 에스테르 2.1 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 10% 황산으로 pH를 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 1.75 g을 얻는다.
IR (필름): 3440, 2930, 2855, 1740, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1045, 990, 755, 690 cm-1
＜실시예 11＞
5-{(E)-(2S)-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-10-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥시-펜탄산-t-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 1.7 g의 용액을 0℃ 질소 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 7.4 ml 중의 수소화나트륨 (광물유 중의 60%) 299 mg의 현탁액에 적가하고, 실온에서 1 시간 더 교반한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ml 중의 실시예 11c)에 따라 제조된 케톤 1.8 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50℃에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 에테르로 희석한다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-10% 에테르로 무색 오일의 에스테르 2.06 g을 얻는다.
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 20%) 6.9 ml를 -70℃ 질소 하에 톨루엔 22.4 ml 중의 상기 에스테르 2.06 g의 용액에 적가하고, 30 분 더 교반한다. 이어서, 이소프로판올 2.3 ml를 주의하여 적가하고, 5 분 동안 교반한다. 물과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알릴 알콜 1.77 g을 얻는다.
IR (필름): 3320, 3020, 2920, 2850, 1650, 1600, 1495, 1460, 1360, 1250, 1100, 1050, 990, 835, 770, 745, 700 cm-1
톨루엔 17 ml 중의 상기 알콜 1.77 g의 용액에 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 3.4 g을 첨가한 후, 25% 수산화나트륨 용액 10.5 ml 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 83 mg을 첨가한다. 실온 질소 하에 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-30% 에테르로 무색 오일의 에테르 3.01 g을 얻는다.
IR (필름): 2930, 2856, 1748, 1456, 1393, 1369, 1296, 1256, 1161, 1054, 994, 951, 836, 774, 699 cm-1
테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3H2O 7.7 g을 실온 질소 하에 테트라히드로푸란 123 ml 중의 상기 에테르 3.01 g의 용액에 첨가하고, 24 시간 더 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-80% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 1.51 g을 얻는다.
IR (필름): 3480, 2920, 2840, 1740, 1650, 1600, 1495, 1450, 1390, 1360, 1300, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 840, 745, 700 cm-1
상기 표제 화합물을 위한 출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
11a) 2-옥소-3,3-트리메틸렌-6-페닐-헥산-포스폰산-디메틸 에스테르
팔라듐/탄소 100 mg을 실온 질소 하에 에틸 아세테이트 10 ml 중의 2-옥소-3,3-트리메틸렌-6-페닐-헥스-5-인-포스폰산 디메틸 에스테르 1 g의 용액에 첨가하고, 6 시간 더 교반한다. 이어서, 흡입여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 완전히 재세척하고, 여액을 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트로 무색 오일의 표제 화합물 900 mg을 얻는다.
11b) (5S)-5-벤조일옥시-1-{(2S)-에틸렌디옥시-2-메틸-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 50 ml 중의 실시예 11a)에서 제조된 인산염 8.9 g의 용액을 0℃ 질소 하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 33 ml 중의 수소화나트륨 (광물유 중의 60%) 1.1 g의 현탁액에 적가하고, 1 시간 더 교반한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 50 ml 중의 실시예 1b)에 기재된 알데하이드 5 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 0℃에서 30 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-40% 에테르로 무색 오일의 케톤 8.1 g을 얻는다.
IR (필름): 3030, 2930, 2860, 1680, 1625, 1595, 1500, 1450, 1340, 1180, 1130, 1090, 1010, 960, 950, 880, 750, 700 cm-1
삼염화세륨 7수화물 1.1 g을 -70℃ 질소 하에서 메탄올 158 ml 및 테트라히드로푸란 16 ml 중의 상기 케톤 8.1 g의 용액에 첨가하고 30 분 더 교반한다. 붕수소나트륨 1.1 g을 첨가하고, 1 시간 더 교반한다. 이어서, 아세톤 12 ml를 적가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하고, 빙초산으로 pH를 7로 조정하고, 30℃ 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 물/에테르 1:1로 희석하고, 에테르로 추출하고, 유기상들을 합하여 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 반복하여 분리한다. 헥산/0-50% 에테르 혼합물로 비극성 β-구조 알콜 3.62 g 및 극성 α-구조 알콜 4.25 g을 얻는다.
IR (필름): (비극성 알콜) 3440, 3020, 2920, 1680, 1600, 1495, 1450, 1270, 1180, 1085, 990, 960, 880, 745, 695 cm-1
IR (필름): (극성 알콜) 3480, 3020, 2930, 2680, 1680, 1660, 1600, 1500, 1450, 1180, 1090, 995, 960, 880 800, 750, 700, 655 cm-1
염화벤조일 2.1 ml를 0℃에서 피리딘 16.2 ml 중의 상기 비극성 알콜 3.62 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 얼음물과 혼합하고, 3 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-35% 에테르로 무색 오일의 벤조에이트 4.26 g을 얻는다.
11c) (5S)-5-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔
실시예 11b)에서 제조된 벤조에이트 4.26 g을 테트라히드로푸란 17 ml 및 아세트산, 물 및 테트라히드로푸란의 65:35:10 혼합물 170 ml 중에 용해하고, 6 시간 동안 45℃ 질소 하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 베쓰 내에서 냉각시키고, 차가운 8M 수산화나트륨 용액 239 ml로 pH를 12로 주의해서 조정하고, 실온에서 30 분 더 교반한다. 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-50% 에테르로 무색 오일의 케톤 2 g을 얻는다.
IR (필름): 3030, 2930, 2860, 1710, 1600, 1500, 1450, 1315, 1270, 1185, 1110, 1070, 990, 940, 750, 710 cm-1
탄산칼륨 1.2 g을 메탄올 61 ml 중의 상기 케톤 2 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-70% 에테르로 무색 오일의 알콜 1.5 g을 얻는다.
IR (필름): 3454, 2933, 2860, 1707, 1496, 1452, 1089, 992, 699 cm-1
0℃ 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 중의 상기 알콜 1.5 g의 용액에 이미다졸 1.1 g을 첨가한 후, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.2 g을 첨가하고, 0℃에서 15 분 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물, 5% 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-10% 에테르로 무색 오일의 표제 화합물 1.8 g을 얻는다.
IR (필름): 3020, 2920, 2850, 1710, 1590, 1460, 1360, 1250, 1100, 990, 830, 770, 700 cm-1
＜실시예 12＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디에닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
1M 수산화나트륨 용액 13.4 ml를 메탄올 13.4 ml 중의 실시예 11)에 따라 제조된 에스테르 1.36 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24 시간 더 교반한다. 이어서, 10% 황산으로 pH를 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발에 의해 농축시킨다. 이렇게 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트로 무색 오일의 표제 화합물 580 mg을 얻는다.
IR (필름): 3420, 3020, 2920, 2850, 1725, 1650, 1490, 1450, 1400, 1240, 1195, 1110, 990, 745, 700 cm-1
＜실시예 13＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-S-히드록시-12,12-디메틸-8-메틸-1,3,11-도데카트리에닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3.2 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 942 mg의 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3.2 ml 중의 수소화나트륨 101 mg (광유 중의 60 %)의 현탁액에 질소하의 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 1 시간 이상 교반시켰다. 이 반응 혼합물로 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3.2 ml 중의 (실시예 13c에서 제조된) 케톤 938 mg 용액을 적가하고, 50 ℃에서 26 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고 에테르로 희석했다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후, 진공증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서, 에스테르 화합물 1.04 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2960, 2915, 2860, 1720, 1685, 1460, 1440, 1380, 1310, 1250, 1180, 1130, 1090, 1040, 990, 840, 810, 775 cm-1
수소화 디이소부틸알루미늄 (톨루엔 중의 20 %) 3.6 ml를 톨루엔 중의 10 ml 중의 상기한 에스테르 화합물 1 g의 용액에 -70 ℃ 질소하에서 적가하고 30 분 이상 교반시켰다. 그 다음 이소프로판올 1.5 ml를 조심스럽게 적가하고, 10 분간 교반시켰다. 여기에 물을 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 백색 침전물을 여과해 내어 에틸 아세테이트로 철저하게 세척했다. 이 여액을 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서 알코올 화합물 725 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3320, 2960, 2930, 2860, 1650, 1470, 1460, 1375, 1360, 1250, 1070, 990, 885, 805, 775 cm-1
상기의 알코올 690 mg을 톨루엔 10 ml에 용해시킨 용액에 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 1.4 g, 25 % 수산화나트륨 용액 4.4 ml, 황산 수소 테트라부틸암모늄 22 mg을 차례로 가했다. 이 혼합물을 실온의 질소하에서 28 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제했다. 헥산/0-10% 에테르를 써서 에테르 화합물 730 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2960, 2930, 2860, 1750, 1730, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1120, 990, 940, 865, 770 cm-1
위에서 얻은 에테르 690 mg을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시킨 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄 x 3H2O 1.9 g을 실온의 질소하에서 첨가하고, 5 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서 표제 화합물 500 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3440, 2960, 2920, 2850, 1750, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 850, 740 cm-1
상기 표제 화합물의 출발 물질은 다음과 같이 제조되었다.
13a) 5-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥스-2-일}-(2E,4E)-펜타디엔-1-알
질소하의 실온에서 아세토니트릴 300 ml 중의 염화리튬 4.4 g에 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 23.1 g, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 14 g을 차례로 첨가하고, 15 분 이상 교반시켰다. 그 다음 이 반응 혼합물로 실시예 1b에 기재된 알데히드 15.5 g를 아세토니트릴 50 ml에 용해시켜 적가하고 2 시간 동안 교반시켰다. 에테르로 희석하고 반농축 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서, 에스테르 화합물 13.84 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2980, 2940, 2860, 1710, 1640, 1610, 1460, 1445, 1370, 1330, 1310, 1260, 1240, 1180, 1150, 1140, 1090, 1045, 1005, 960, 950, 880, 800, 750, 720 cm-1
상기에서 얻은 에스테르 화합물 13.8 g을 톨루엔 250 ml에 용해시킨 용액으로 수소화 디이소부틸알루미늄 (톨루엔 중의 20 %) 90.2 ml을 -70 ℃ 질소하에서 적가하고, 40 분 이상 교반시켰다. 그 다음 이소프로판올 25 ml를 서서히 적가하고 물 45 ml를 뒤이어 적가하고, 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 침전물을 흡인하고 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 여액을 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서 알코올 화합물 11.7 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3420, 3020, 2940, 2860, 1660, 1460, 1445, 1370, 1340, 1290, 1275, 1180, 1140, 1090, 990, 950, 880, 800, 750, 650 cm-1
위에서 얻은 알코올 화합물 11.66 g을 톨루엔 500 ml에 용해시킨 용액에 산화망간 (IV) 42.5 g을 조금씩 첨가하고 실온의 질소하에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 셀라이트를 통해 흡인여과하고, 톨루엔으로 재세척하고, 여액을 진공 증발시켜 농축했다. 추가의 정제를 하지 않고도 표제 화합물 10.3 g을 연황색 오일로서 얻었다.
13b) (5R,8S)-5-아세톡시-1-{(2S)-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-12,12-디메틸-8-메틸-(1E,3E)-1,3,11-도데카트리엔
마그네슘 7.2 g을 테트라히드로푸란 30 ml에 넣고 60 ℃로 가열하고 요오드와 혼합했다. 그 다음 테트라히드로푸란 30 ml 중의 브롬화 (S)-(+)-시트로넬릴 32.9 g을 적가했다. 약 10 분 후 반응이 시작되었으며, 30 분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 62 ml를 첨가하고 실온으로 냉각했다. 상기 그리나드 (Grignard) 용액 130 ml를, 실시예 13a에 따라 제조된 상기 알데히드 화합물 10.3 g을 테트라히드로푸란 90 ml에 용해시킨 용액에 -70 ℃ 질소하에서 적가했다. 1 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 염화암모늄 포화 용액과 혼합하고, 에테르로 희석했다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 진공 증발시켜 농축했다. 비극성 β-형 알코올 화합물 6.04 g 및 극성 α-형 알코올 화합물 8.58 g을 추가의 정제없이 없었다.
IR (필름): (비극성) 3440, 3040, 2940, 2860, 1460, 1445, 1375, 1275, 1180, 1090, 1050, 1020, 990, 960, 950, 890, 880, 800, 750 cm-1
IR (필름): (극성) 3440, 3030, 2930, 1460, 1450, 1380, 1275, 1180, 1090, 1050, 990, 960, 950, 890, 880 cm-1
위에서 얻은 비극성 알코올 화합물 6 g을 피리딘 22.7 ml에 용해시킨 용액에 무수 아세트산 9 ml를 첨가하고, 실온의 질소하에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 진공 상태에서 여러 차례 톨루엔과 함께 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-50 % 에테르를 써서 표제 화합물 6.6 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3040, 2930, 2860, 1735, 1650, 1460, 1460, 1445, 1370, 1230, 1180, 1090, 1020, 990, 960, 950, 880, 730 cm-1
13c) (5R, 8S)-5-tert-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-12,12-디메틸-8-메틸-(1E,3E)-1,3,11-도데카트리엔
실시예 13b에 따라 제조된 아세테이트 화합물 6.1 g을 테트라히드로푸란 22 ml 및 혼합액 (아세트산: 물: 테트라히드로푸란 = 65 : 35 : 10) 219 ml에 용해시키고, 12 시간 동안 실온의 질소하에서 교반시켰다. 그 다음 톨루엔과 함께 여러 차례 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-50 % 에테르를 써서 케토/아세테이트 화합물 2.5 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2940, 2860, 1740, 1710, 1660, 1450, 1375, 1240, 1090, 1020, 990, 610 cm-1
상기한 케토-아세테이트 화합물 2.8 g을 메탄올 84 ml에 용해시킨 용액에 탄산칼륨 2.1 g을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 통해 얻었다. 헥산/0-50 % 에테르를 써서 알코올 화합물 2.45 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3440, 2940, 2860, 1710, 1450, 1380, 1315, 1180, 1090, 1060, 990 cm-1
상기 알코올 화합물 1.85 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해시킨 용액에 0 ℃, 질소하에서 이미다졸 1.1 g과 염화 tert-부틸디메틸실릴 1.2 g을 차례로 첨가하고, 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 실온에서 23 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고, 물, 5 % 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-20 % 에테르를 써서 상기 표제 화합물 2.04 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2960, 2930, 2860, 1710, 1470, 1460, 1450, 1380, 1360, 1250, 1090, 990, 940, 830, 770, 680 cm-1
＜실시예 14＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-히드록시-12,12-디메틸-8-메틸-1,3,11-도데카트리에닐)-2-메틸-시클로헥세닐리덴}-3-옥사-펜탄산
메탄올 5.3 ml 및 테트라히드로푸란 2.7 ml 중의 실시예 13에 따라 제조된 에스테르 화합물 250 mg 용액에 0.5 몰 수산화나트륨 용액 5.3 ml을 첨가하고, 실온에서 24 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 10 % 황산을 써서 pH 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 한데 합하여 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 에틸 아세테이트/0-20 % 이소프로판올을 써서 상기 표제 화합물 167 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3440, 2960, 2920, 2840, 1730, 1650, 1650, 1600, 1440, 1375, 1230, 1120, 990, 950 cm-1
＜실시예 15＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S,8S)-5-히드록시-12,12-디메틸-8-메틸-1,3,11-도데카트리에닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 897 mg 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3 ml 중의 수소화나트륨 147 mg (광유 중의 60 %)의 현탁액에 0 ℃ 질소하에서 적가하고, 실온에서 1 시간 이상 교반시켰다. 실시예 15b에서 제조된 케톤 화합물 894 mg을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3 ml에 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50 ℃에서 26 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 이 혼합물을 염화나트륨 포화 용액에 첨가하고 에테르로 희석했다. 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서 에스테르 화합물 1.03 g을 무색 오일로서 얻었다.
이 에스테르 화합물 1 g을 톨루엔 10 ml에 용해시킨 용액에 -70 ℃ 질소하에서 수소화 디이소부틸알루미늄 (톨루엔 중의 20 %) 3.6 ml을 첨가하고, 30 분 동안 교반시켰다. 그 다음 이소프로판올 1 ml를 조심스럽게 적가하고 10 분간 교반시켰다. 물과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 백색 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 철저하게 세척했다. 여액을 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-20 % 에테르를 써서 알코올 화합물 760 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3320, 2960, 2920, 2860, 1650, 1470, 1460, 1380, 1360, 1250, 1080, 990, 830, 800, 770, 670 cm-1
상기 알코올 화합물 730 mg을 톨루엔 11 ml에 용해시킨 용액에 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 1.5 g, 25 % 수산화나트륨 용액 4.6 ml 및 황산 수소 테트라부틸암모늄을 차례로 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온의 질소하에서 28 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제했다. 헥산/0-10 % 에테르를 써서 에테르 화합물 796 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2960, 2920, 2860, 1750, 1730, 1650, 1470, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 1070, 990, 940, 890, 770, 730, 670 cm-1
위에서 얻은 에테르 화합물 400 mg을 테트라히드로푸란 12 ml에 용해시킨 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄 x 3H2O 1.1 g을 질소하의 실온에서 첨가하고, 5 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-30 % 에테르를 써서 표제 화합물 310 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3460, 2966, 2920, 2860, 1750, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 840, 740 cm-1
상기 표제 화합물의 출발 물질은 다음과 같이 제조되었다.
15a) (5S,8S)-5-아세톡시-1-{(2S)-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-12,12-디메틸-8-메틸-(1E,3E)-1,3,11-도데카트리엔
실시예 13b에 기재된 극성 알코올 화합물 8.5 g을 피리딘 32 ml에 용해시킨 용액에 무수 아세트산 13.8 ml을 첨가하고, 실온의 질소하에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 여러 차례 톨루엔을 첨가하면서 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-40 % 에테르를 써서 표제 화합물 7.46 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3020, 2920, 2860, 1730, 1650, 1460, 1445, 1370, 1240, 1180, 1090, 1020, 990, 960, 950, 880, 800, 750, 610 cm-1
15b) (5R, 8S)-5-tert-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-12,11-디메틸-8-메틸-(1E,3E)-1,3,11-도데카트리엔
실시예 15a에 따라 제조된 아세테이트 화합물 7 g을 테트라히드로푸란 25 ml 및 혼합액 (아세트산: 물: 테트라히드로푸란 = 65 : 35 : 10) 250 ml에 용해시키고, 12 시간 동안 실온의 질소하에서 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 톨루엔과 함께 여러 차례 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-20 % 에테르를 써서 케톤 화합물 2.05 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2940, 2860, 1740, 1710, 1450, 1370, 1320, 1240, 1120, 1090, 1060, 1020, 990, 860, 700, 610 cm-1
상기한 케톤 화합물 2 g을 메탄올 60 ml에 용해시킨 용액에 탄산칼륨 1.5 g을 첨가하고, 실온의 질소하에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 통해 얻었다. 헥산/0-50 % 에테르를 써서 알코올 화합물 1.56 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3440, 2940, 2860, 1710, 1450, 1380, 1340, 1310, 1120, 1090, 1060, 990, 910, 860, 700 cm-1
상기 알코올 화합물 1.5 g을 N,N-디메틸포름아미드 17 ml에 용해시킨 용액에 0 ℃, 질소하에서 이미다졸 1.2 g과 염화 tert-부틸디메틸실릴 1.4 g을 차례로 첨가하고, 0 ℃에서 15 분간 동안 교반하고, 실온에서 26 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고, 물, 5 % 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액, 염화나트륨 포화 용액으로 세척했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-20 % 에테르를 써서 상기 표제 화합물 1.9 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2960, 2920, 2860, 1710, 1470, 1460, 1450, 1380, 1360, 1310, 1250, 1010, 990, 940, 840, 780, 680 cm-1
＜실시예 16＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-히드록시-12,12-디메틸-8-메틸-1,3,11-도데카트리에닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥소-펜탄산
메탄올 4.6 ml 및 테트라히드로푸란 2.3 ml 중의 실시예 15에 따라 제조된 에스테르 화합물 216 mg 용액에 0.5 몰 수산화나트륨 용액 4.6 ml을 첨가하고, 실온에서 24 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 10 % 황산을 써서 pH 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 한데 합하여 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-60 % 에테르를 써서 상기 표제 화합물 193 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3440, 2960, 2920, 2860, 1730, 1650, 1460, 1380, 1230, 1120, 990, 940, 680 cm-1
＜실시예 17＞
5-{(E)-(2S)-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-10-페닐-1,3-도데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 2.4 ml 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 722 mg 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 2.4 ml 중의 수소화나트륨 119 mg (광유 중의 60 %)의 현탁액에 0 ℃ 질소하에서 적가하고, 실온에서 2 시간 이상 교반시켰다. 실시예 17b에서 제조된 케톤 화합물 790 mg을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 2.4 ml에 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고 에테르로 추출했다. 유기상을 한데 합하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-5 % 에테르를 써서 에스테르 화합물 804 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2930, 2857, 1716, 1635, 1490, 1443, 1377, 1251, 1174, 1125, 1040, 995, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
이 에스테르 화합물 792 mg을 톨루엔 7.5 ml에 용해시킨 용액에 -70 ℃ 질소하에서 수소화 디이소부틸알루미늄 (톨루엔 중의 20 %) 2.4 ml을 첨가하고, 30 분 동안 교반시켰다. 그 다음 이소프로판올 0.4 ml를 조심스럽게 적가하고 10 분간 교반시켰다. 물과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 백색 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 철저하게 세척했다. 여액을 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-20 % 에테르를 써서 알릴 알코올 화합물 656 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2254, 2928, 2856, 2360, 1653, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1251, 1103, 1053, 994, 836, 775, 755, 691, 526 cm-1
상기 알코올 화합물 632 mg을 톨루엔 9.5 ml에 용해시킨 용액에 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 1.2 g, 25 % 수산화나트륨 용액 3.8 ml 및 황산 수소 테트라부틸암모늄을 차례로 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온의 질소하에서 24 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 에테르 및 물로 희석하고, 10 % 시트르산으로 산성화하고, 에테르로 추출하여 유기상을 한데 합하고, 이를 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제했다. 헥산/0-10 % 에테르를 써서 에스테르 화합물 716 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2928, 2856, 1749, 1657, 1598, 1490, 1462, 1392, 1367, 1251, 1223, 1120, 1054, 994, 939, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
위에서 얻은 에스테르 화합물 703 mg을 테트라히드로푸란 4.6 ml에 용해시킨 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄 x 3H2O 701 mg을 질소하의 실온에서 첨가하고, 18 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 에테르로 희석하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-20 % 에테르를 써서 표제 화합물 485 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2470, 2929, 2360, 1747, 1657, 1598, 1490, 1442, 1368, 1225, 1120, 995, 943, 845, 756, 692, 668, 527 cm-1
상기 표제 화합물의 출발 물질은 다음과 같이 제조되었다.
17a) (5S)-5-벤조일옥시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일} -6,6-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-데카데엔-9-인
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 55 ml 중의 2-옥소-3,3-트리메틸렌-7-페닐-헵트-6-인-포스폰산-디메틸 에스테르 (DE-OS... 기재) 9.9 g의 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 55 ml 중의 수소화나트륨 1.1 g (광유 중의 60 %) 현탁액에 0 ℃ 질소하에서 적가하고, 30 분 이상 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸렌 글리콜 디에틸렌 에테르 중의 실시예 1b에 기재된 알데히드 화합물 5.42 g 용액을 적가하고 50 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 에테르로 추출했다. 유기상을 한데 합하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 이를 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-35 % 에테르를 써서 케톤 화합물 8.59 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2934, 1678, 1625, 1591, 1490, 1442, 1350, 1227, 1180, 1135, 1089, 1055, 1019, 962, 880, 795, 757, 692, 528 cm-1
메탄올 100 ml 및 테트라히드로푸란 10 ml 중의 상기 케톤 화합물 5 g의 용액에 삼염화세륨 7수화물 691 mg을 -60 ℃ 질소하에서 첨가하고 30 분 이상 교반시켰다. 수소화붕소나트륨 702 mg을 첨가하고, 1.5 시간 이상 교반시켰다. 아세톤 20 ml를 적가하고 실온에서 15분간 교반시키고, 빙초산으로 pH를 7로 맞추고, 30 ℃에서 진공 증발시켜 농축했다. 잔류물을 물/에테르 1 : 1로 희석하고 에테르로 추출하여 얻은 유기상을 한데 합하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후, 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 반복 수행하여 분리했다. 헥산/0-25 % 에테르 혼합물을 써서 비극성 알코올 화합물 1.54 g 및 극성 알코올 화합물 2.63 g을 무색 오일로서 얻었다.
피리딘 21.5 ml 중의 상기 비극성 알코올 화합물 5.57 g 용액에 염화벤조일 3.1 ml를 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 이상, 실온에서 18 시간 이상 교반시켰다. 그 다음 얼음 물과 섞어서 1 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고 염화나트륨 반포화 용액으로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-10 % 에테르를 써서, 벤조에이트 화합물 6.46 g을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2920, 2235, 1712, 1650, 1600, 1584, 1491, 1450, 1274, 1093, 880, 802, 757, 714, 618, 526 cm-1
17b) (5R)-5-tert-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-2-일}-6,6-트리메틸렌-10-페닐-(1E,3E)-1,3-도데카디엔-9-인
실시예 17a에 따라 제조된 벤조에이트 화합물 8.45 g을 혼합액 (아세트산: 물: 테트라히드로푸란 = 65 : 35 : 10) 185 ml에 용해시키고, 20 시간 동안 45 ℃질소하에서 교반시켰다. 그 다음 톨루엔과 함께 여러 차례 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 정제했다. 헥산/0-10 % 에틸 아세테이트를 써서 케톤 화합물 3.09 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2934, 2862, 2234, 1713, 1599, 1584, 1490, 1450, 1314, 1272, 1176, 1111, 1069, 1026, 992, 941, 859, 804, 757, 712, 692, 526 cm-1
상기한 케톤 화합물 3.08 g을 메탄올 50 ml에 용해시킨 용액에 탄산칼륨 1.33 g을 첨가하고, 실온의 질소하에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기상을 한데 합하고, 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 후 진공 증발시켜 농축했다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 통해 얻었다.
이미다졸 1.4 g, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.5 g을 질소하에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 29 ㎖ 중의 상기 알콜 2.12 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에테르/헥산 1:1로 희석하고, 물 및 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-5 % 에테르를 사용하여 표제 화합물 2.39 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2931, 2840, 1711, 1598, 1490, 1462, 1448, 1360, 1253, 1118, 1062, 992, 908, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
＜실시예 18＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-10-페닐-1,3-데카디엔-9-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
0.5 몰의 수산화리튬 용액 4.5 ㎖, 이어서 수산화리튬 66 ㎎을 테트라히드로푸란 8.8 ㎖ 및 메탄올 8.8 ㎖ 중의 에스테르 (실시예 17에서 제조됨) 462 ㎎의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고 1몰 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-90 % 에틸 아세테이트를 사용하여 표제 화합물 178 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3450, 2930, 2850, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1380, 1240, 1110, 1040, 990, 760, 690, 530 cm-1
＜실시예 19＞
5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페녹시-1,3-노나디에닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산-tert-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3 ㎖ 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 896 ㎎의 용액을 질소하에 0 ℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3 ㎖ 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60 %) 159 ㎎의 현탁액에 적가하고, 2시간 이상 교반하였다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 5 ㎖ 중의 케톤 (실시예 19c에 따라 제조됨) 969 ㎎의 용액을 반응 혼합물에 바로 적가하고, 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 아직 불완전한 반응으로 0 ℃로 냉각하고, 새로 제조된 포스폰산염 용액 (에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 6 ㎖ 중의 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 448 ㎎/수소화나트륨 80 ㎎)을 첨가하고, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여 에스테르 1.03 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2929, 2857, 1716, 1635, 1600, 1498, 1471, 1247, 1173, 1040, 995, 836, 775, 753, 691 cm-1
수소화 디이소부틸알루미늄 (톨루엔 중의 20 %) 3.2 ㎖를 질소하에 -70 ℃에서 톨루엔 10 ㎖ 중의 상기 에스테르 945 ㎎의 용액에 적가하고, 1시간 이상 교반하였다. 이어서, 이소프로판올 0.9 ㎖를 조심스럽게 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이것을 물과 바로 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 백색 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하엿다. 여액을 진공하에 증발로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-50 % 에테르를 사용하여 알릴 알콜 730 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3334, 2927, 2856, 1600, 1497, 1472, 1247, 1109, 1058, 994, 836, 774, 753, 691 cm-1
브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 1.6 ㎖, 이어서 25 % 수산화나트륨 용액 1.8 ㎖ 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠 술페이트 15 ㎎을 톨루엔 3 ㎖ 중의 상기 알콜 326 ㎎의 용액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 질소하에 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여 에스테르 350 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2929, 2856, 1749, 1497, 1472, 1368, 1247, 1119, 1062, 994, 836, 775, 753, 691 cm-1
상기 표제 화합물의 출발물질을 하기와 같이 제조하였다.
19a) 2-옥소-3,3-디메틸-6-페녹시-헥산-포스폰산 디메틸 에스테르
테트라히드로푸란 120 ㎖ 중의 디이소프로필아민 16.3 g을 질소하에 0 ℃에서 n-부틸리튬 99.3 ㎖에 적가하고, 45분 이상 교반하였다. 반응 용액을 -70 내지 -65 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 120 ㎖ 중의 이소부티르산 14.3 g과 조심스럽게 혼합하고, 1시간 동안 교반하였다. 3-페녹시프로필 브로마이드 30.1 g을 1,3-디메틸테트라히드로-2-피리미디논 200 ㎖에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 -70 ℃에서 30분, -30 ℃에서 1시간, 그리고 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여 에스테르 24.3 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2951, 2360, 1731, 1600, 1586, 1498, 1474, 1390, 1246, 1197, 1147, 1080, 1048, 990, 755, 692 cm-1
테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 디이소프로필아민 13 g을 질소하에 -40 ℃에서 n-부틸리튬 131 ㎖에 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 메탄인산 디메틸 에스테르 24.9 g과 혼합하고, 30분 이상 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 상기 에스테르 22 g을 첨가하고 0 ℃로 천천히 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 % 황산을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 표제 화합물 28.1 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2956, 2359, 1704, 1600, 1586, 1497, 1471, 1390, 1247, 1174, 1032, 869, 806, 757, 693 cm-1
19b) (5R)-5-벤질옥시-1-{(2S)-1,1-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-디메틸-9-페녹시-(1E,3E)-1,3-노나디엔
1,2-디메톡시에탄 150 ㎖ 중의 포스폰산염 (실시예 9a에서 제조됨) 22.63 g의 용액을 질소하에 0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 90 ㎖ 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60 %) 2.73 g의 현탁액에 적가하고, 1시간 이상 교반하였다. 1,2-디메톡시에탄 150 ㎖ 중의 알데히드 (실시예 1b에서 제조됨) 12.6 g의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 이것을 0 ℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여 케톤 22.7 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2934, 1679, 1625, 1589, 1497, 1470, 1340, 1245, 1179, 1085, 1038, 962, 880, 795, 754, 692 cm-1
삼염화세륨 7수화물 3.1 g을 질소하에 -55 ℃에서 메탄올 240 ㎖ 및 테트라히드로푸란 180 ㎖ 중의 상기 케톤 22.5 g의 용액에 첨가하고, 30분 이상 교반하였다. 수소화붕소나트륨 3.1 g을 첨가하고, 3시간 이상 교반하였다. 이어서, 아세톤 33 ㎖를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 빙초산을 사용하여 pH 7로 조정하고, 30 ℃에서 진공하에 증발로 농축시켰다. 잔류물을 물/에테르 1:1로 희석하고, 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이것을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-50 % 에테르 혼합물을 사용하여 비극성 β-배열의 알콜 6.8 g 및 극성 α-배열의 알콜 7.7 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): (비극성 알콜) 3484, 2947, 2868, 1600, 1586, 1498, 1470, 1365, 1246, 1179, 1088, 993, 961, 880, 754, 692 cm-1
IR (필름): (극성 알콜) 3478, 2947, 2867, 1600, 1586, 1497, 1471, 1365, 1246, 1178, 1088, 993, 961, 880, 754, 692 cm-1
벤조일 클로라이드 1.5 ㎖를 0 ℃에서 피리딘 1 ㎖ 중의 상기 비극성 알콜 4.56 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 이상 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수와 혼합하고, 2시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고 물, 10 % 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여 벤조에이트 5.8 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2947, 2359, 1716, 1600, 1586, 1497, 1269, 1176, 1109, 1026, 949, 754, 712, 692 cm-1
19c) (5R)-5-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-2-메틸-시클로헥실-2-일}-6,6-디메틸-9-페녹시-(1E,3E)-1,3-노나디엔
실시예 19b)에서 제조된 에테르 5.6 g을 테트라히드로푸란 110 ㎖ 및 혼합물 (아세트산: 물: 테트라히드로푸란 65:35:10) 150 ㎖ 중에 용해시키고, 질소하에 50 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 빙냉 8몰의 수산화나트륨 용액으로 pH 8로 조정하고, 30분 이상 교반하였다. 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-20 % 에테르를 사용하여 케톤 3.5 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2932, 1713, 1600, 1586, 1495, 1450, 1268, 1173, 1110, 992, 835, 755, 712, 692 cm-1
탄산칼륨 2.1 g을 메탄올 120 ㎖ 중의 상기 케톤 3.4 g의 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여 알콜 2.51 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3485, 2934, 2866, 1707, 1600, 1497, 1470, 1246, 1171, 1036, 992, 755, 692 cm-1
이미다졸 1.8 g, 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2 g을 질소하에 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 상기 알콜 2.4 g의 용액에 첨가하고, 0 ℃에서 15분 그리고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에테르로 희석하고, 물, 5 % 황산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여 표제 화합물 2.7 g을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2956, 2857, 1711, 1600, 1498, 1471, 1247, 1110, 1063, 992, 836, 775, 753, 691 cm-1
＜실시예 20＞
5-{(E)-(2S)-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-디메틸렌-9-페녹시-1,3-노나디에닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-3-옥사-펜탄산
1몰 수산화나트륨 용액 1.9 ㎖를 테트라히드로푸란 2 ㎖ 및 메탄올 2 ㎖ 중의 에스테르 (실시예 19에서 제조됨) 170 ㎎의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수로 냉각시키고, 1몰 황산으로 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 염화메틸렌/0-10 % 메탄올을 사용하여 표제 화합물 79 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3440, 2960, 2930, 2860, 1620, 1600, 1500, 1470, 1430, 1340, 1250, 1180, 1080, 1040, 990, 950, 760, 690, 600, 510 cm-1
＜실시예 21＞
7-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-5-옥사-헵탄산
4-브로모오르토부티르산 트리메틸 에스테르 85 ㎎, 이어서 25 % 수산화나트륨 0.75 ㎖ 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠 술페이트 3.6 ㎎을 톨루엔 1.9 ㎖ 중의 알릴 알콜 (실시예 1에서 제조됨) 125 ㎎의 용액에 첨가하였다. 이것을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 에테르 및 물로 희석하고, 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염화나트륨 반포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-10 % 에테르를 사용하여 에스테르 60.1 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2929, 1738, 1657, 1598, 1442, 1360, 1252, 1103, 995, 836, 775, 756, 692, 526 cm-1
플루오로화 테트라부틸암모늄 3H2O 120 ㎎을 질소하에 실온에서 테트라히드로푸란 0.8 ㎖ 중의 상기 에스테르 114.7 ㎎의 용액에 첨가하고, 5시간 이상 교반하였다. 이어서, 이것을 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여 알콜 62.5 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3450, 2930, 2860, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1365, 1260, 1200, 1170, 1100, 990, 805, 755, 690, 525 cm-1
0.5몰 수산화리튬 용액 0.7 ㎖를 테트라히드로푸란 0.7 ㎖ 및 메탄올 0.7 ㎖ 중의 상기 알콜 67.5 ㎎의 용액에 첨가하고, 이것을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고 1몰 염산을 사용하여 pH 5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 표제 화합물 28.4 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 2960, 2920, 2850, 1710, 1360, 1115, 990, 755, 690, 620 cm-1
＜실시예 22＞
5-{(E,Z)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-펜탄산
디메틸 술폭시드 중의 메탄술피닐 메틸 소듐 용액 (제조: 50 % 수소화나트륨 현탁액 1 g을 70 ℃에서 1시간 동안 디메틸 술폭시드 20 ㎖에 용해시킴) 3.35 ㎖를 15 ℃에서 디메틸 술폭시드 3.5 ㎖ 중의 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 776 ㎎의 용액에 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸 술폭시드 2 ㎖ 중의 (5S)-5-tert-부틸-디메틸실릴옥시-1-{(2S)-1-옥소-시클로헥실-2-일}-6,6-트리메틸렌-9-페닐-(1E,3E)-1,3-노나디엔-8-인 (실시예 1d에서 제조됨) 223 ㎎의 용액을 적색 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 10 % 시트르산 용액으로 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-30 % 에테르를 사용하여 카르복실산 21 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3300, 2934, 2859, 2203, 1709, 992, 836 cm-1
플루오로화테트라부틸암모늄 25 ㎎을 질소하에 실온에서 테트라히드로푸란 0.2 ㎖ 중의 상기 카르복실산 19 ㎎의 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 에테르를 사용하여 표제 화합물 7.3 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3400, 2934, 2859, 1709, 1490, 1439, 1246, 994, 756, 692 cm-1
＜실시예 23＞
2-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴}-에탄산
플루오로화 테트라부틸암모늄 3H2O 1.2 g을 질소하에 실온에서 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 실릴 에테르 (실시예 1에서 제조함) 400 ㎎의 용액에 첨가하고, 4시간 이상 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 헥산/0-40 % 에테르를 사용하여 알콜 270 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
IR (필름): 3478, 2931, 2850, 1716, 1634, 1490, 1443, 1378, 1243, 1180, 1035, 994, 874, 836, 756, 692 cm-1
1몰의 수산화나트륨 용액 3 ml, 이어서 수산화리튬 50 mg을 테트라히드로푸란 5 ml 및 메탄올 4 ml 중의 상기 기재된 알콜 270 mg 용액에 첨가하고, 50℃에서 5시간 및 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 1N 황산에 의해 pH 4로 산성화시키고, 에테르로 추출하고, 결합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-40% 에테르를 사용하여 표제 화합물 400.7 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3400, 2940, 2860, 1690, 1630, 1490, 1440, 1250, 990, 760, 690, 530 cm-1.
＜실시예 24＞
5-((E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴)-3-옥시-펜타노산-N-(5-테트랄톡실)-아미드
1몰의 수산화나트륨 용액 14.8 ml를 메탄올 18 ml 및 테타르히드로푸란 20 ml 중의, 실시예 1에서 제조된 에스테르 2.3 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간을 초과하여 교반하였다. 이어서, 10% 황산으로 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트/0-5% 이소프로판올을 사용하여 산 1.69 g을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2930, 2359, 1732, 1651, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1260, 1250, 1106, 1060, 994, 835, 775, 755, 691 cm-1.
5-아미노테트라졸 58 mg, 이어서 테트라히드로푸란 0.5 ml 중의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 117 mg을 질소하에 실온에서 테트라히드로푸란 1.5 ml 중의 상기 기재된 산 281 mg의 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡입 제거하고, 염화메틸렌으로 세척하고, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 염화메틸렌/0-20% 메탄올을 사용하여 테트라졸 300 mg을 무색 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3200, 2920, 2850, 2160, 1690, 1610, 1580, 1520, 1480, 1400, 1350, 1240, 1100, 1050, 980, 830, 770, 750, 730, 680, 520 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3H2O 900 mg을 질소하에 실온에서 테트라히드로푸란 6 ml 중의 상기 기재된 실릴 에테르 280 mg의 용액에 첨가하고, 40℃에서 5시간을 초과하여 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 염화메틸렌/0-30% 메탄올을 사용하여 표제 화합물 184 mg을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3400, 3200, 2930, 2860, 1700, 1620, 1590, 1490, 1400, 1100, 990, 760, 690 cm-1.
＜실시예 25＞
5-((E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴)-3-옥사-펜타노산-메틸 에스테르
탄산칼륨 673 mg, 이어서 요오드화메틸 689 mg을 아세톤 3.23 ml 중의 실시예 4에 기재된 산 1 g의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에거 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-70% 에테르를 사용하여 표제 화합물 920 mg을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3480, 2920, 2850, 1760, 1650, 1600, 1490, 1440, 1280, 1210, 1120, 990, 940, 920, 760, 660, 520 cm-1.
＜실시예 26＞
5-((E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-히드록시-6,6-트리메틸렌-9-페닐-1,3-노나디엔-8-이닐)-2-메틸-시클로헥실리덴)-3-옥시-펜타노산-아미드
이미다졸 423 mg, 이어서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 470 mg을 질소하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 5.6 ml 중의 실시예 25에서 제조된 알콜 740 ml의 용액에 첨가하고, 0℃에서 15분 그리고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물, 10% 황산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-30% 에테르를 사용하여 표제 화합물 890 mg을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2928, 2855, 2360, 1757, 1684, 1653, 1540, 1472, 1362, 1362, 1254, 1205, 1122, 1070, 994, 938, 836, 775, 756, 691 cm-1.
1몰의 수산화나트륨 용액 2.4 ml을 메탄올 2.5 ml 및 테트라히드로푸란 2.5 ml 중의 상기 기재된 에스테르 280 mg의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 10% 황산으로 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 산 250 mg을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2928, 2855, 1740, 1490, 1462, 1442, 1372, 1249, 1110, 1101, 994, 938, 836, 809, 775, 756, 691, 666 cm-1.
에틸 클로로포르메이트 41 ㎕, 이어서 트리에틸아민 60 ㎕를 질소하에 0℃에서 테트라히드로푸란 3 ml 중의 상기 기재된 산 250 mg의 용액에 첨가하고, 10분을 초과하여 교반하였다. 25% 수산화암모늄 용액 162 ㎕을 더 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공하에 증발 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 아미드 260 mg을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 2928, 2855, 2360, 1634, 1338, 1254, 1071, 994, 836, 776, 756, 691, 668 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 x 3ㅗH2O 712 mg을 질소하에 실온에서 테트라히드로푸란 12 ml 중의 상기 기재된 실릴 에테르 260 mg의 용액에 첨가하고, 실온에서 6시간을 초과하여 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨상에거 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 증발 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 헥산/0-100% 에틸 아세테이트/0-20% 메탄올을 사용하여 표제 화합물 158 mg을 무색의 오일로서 얻었다.
IR (필름): 3470, 3400, 2920, 2860, 1740, 1680, 1600, 1490, 1440, 1370, 1340, 1240, 1100, 1050, 1000, 760, 690, 530 cm-1.
도면에서, 실시예 이외의 구조식 및 필수 제조 파라미터를 설명한다.
＜생체내 시험 시스템＞
(i) 인간 다형핵 류코사이트(PMN)의 제조
건강한 실험 대상자들의 PMN을 덱스트란 혈청 검사와 후속으로 피콜-히스토페이크(등록상표)(Ficoll-Histopaque(R))에 의한 원심분리에 의해 헤파린처리된 정맥혈을 분리시켰다. 잔여 에리트로사이트를 0.2% 염화나트륨 용액 중에서 저장성 분해에 의해 제거하였다. PMN을 행크액(HBSS) 중에 재현탁시키고, 난자 알부민(OVA) 또는 소혈청 알부민(BSA)과 혼합시켰다.
(ii) LTB4-수용체-경쟁-결합 시험
인간 PMN을 HBSS중에 10 μ몰/ℓ 내지 0.05 밀리몰/ℓ의 농도에서 시험된 물질의 존재 또는 결핍하에 트리튬으로 라벨된 류코트리엔-B4(LTB4)로 OVA와 함께 배양시켰다. 세포 결합된, 트리튬으로 라벨된 LTB4를 유기 섬유 필터에 의한 진공 여과에 의해 유리 리간드로부터 분리시키고, 신틸레이션 측정 장치로 측정하였다. 트리튬으로 라벨된 LTB4의 비특이 결합을 라벨되지 않은 과량의 LTB4(500 나노몰/ℓ)의 존재하에 측정하였다. 경쟁 인자(CF)를 물질 농도 대 LTB4의 농도의 비로부터 계산한 결과, 트리튬으로 라벨된 LTB4-수용체 결합이 50% 감소되었다.
(iii) LTB4-유도 주화성 시험
3 ㎛ 공극 크기를 갖는 폴리비닐피롤리돈-클래드 폴리카본 필터가 장착된 트랜스웰(등록상표)(Transwell(R))로 구성된 변형된 보이덴 챔버(Boyden chamber)로 주화성을 시험하였다. 상부 챔버 부분은 HBSS에서 인간 PMN을 함유하며, BSA 또는 OVA로 보충되어 있다. 하부 챔버 부분은 시험 물질의 존재 또는 결핍하에 1 나노몰/ℓ 내지 100 나노몰/ℓ의 범위내의 농도에서 화학적으로 활성인 류코트리엔 B4(LTB4) 또는 단지 완충액만 첨가되었다. 챔버를 5% 이산화탄소로 수포화 대기 중에 60분 동안 배양시켰다. 하부 챔버 부분 상에서 발견되는 PMN의 수를 효소 미엘로퍼옥시다제(MPO)의 활성 측정에 의해 눈금 측정하였다. 효소 활성은 방향족 아민 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)의 H2O2-의존성 산화율을 측정하므로써 스펙트로미터(450 nm)에 의해 측정하였다.
EC50값을 비선형 회귀 곡선에 의해 그래프적으로 측정하였다. K6값은 경쟁적 길항체의 능력을 나타낸다. K6값은 작용 물질의 EC50값을 2제곱근으로 상승시키는데 필요한 길항체의 농도로서 측정하였다.
K6값은 하기 식으로 계산된다:
K6= [LTB4- 수용체 - 길항체]/(DR-1)
(여기서, DR은 길항체의 존재하에 최대값 반의 자극을 위해 필요한 LTB4농도 대 길항체의 결핍하에 최대값 반의 자극을 위해 필요한 LTB4농도의 비이다.)
(iv) 마우스 귀에서의 LTB4/일로프로스트-유도 피부 감염
체중 26 내지 28 g 및 생후 5 내지 6주인 암컷 NMRI 마우스를 생체내 실험에 사용하였다. 그룹 당 10 마리를 랜덤하게 나누고 다양한 처리 그룹으로 분리시켜 놓았다. 이 마우스를 음식과 물에 대한 접근을 자유롭게 하였다. 국부 투여하도록 LTB4/일로프로스트 용액의 경구 흡수를 방지하기 위해 국부 투여 전에 에테르 마취를 짧게 하여 목에 고리를 매어 고정시켰다.
류코트리엔 B4(LTB4) 및 안정한 프로스타시클린 유도체 일로프로스트를 0.003%(w/v)의 농도에서 에탄올/이소프로필 미리스태트(95+5 v/v) 중에 용해시켰다. LTB4/일로프로스트 용액 10 ㎕를 각 귀의 외표면(표면적 약 1 cm2/귀)에 국부 투여하였다. LTB4/일로프로스트 용액으로 시험한 마우스만이 부종 형성 및 친핵체의 침입이라는 감염된 피부의 전형적인 특징을 전개시켰다. 이들 마우스를 양성 대조군으로 사용하였다. 마우스를 각 귀의 외표면(표면적 약 1 cm2/귀)에 에탄올/이소프로필 미리스태트(95+5 v/v)만으로 처리하여 음성 대조군으로 사용하였다.
LTB4-수용체-길항체의 LTB4/일로프로스트 유도 감염 반응에 대한 효과는 시험 물질의 국부 투여 또는 위장내 투여로 측정하였다.
국부 투여를 위해, 시험 물질을 다양한 농도에서 LTB4/일로프로스트 용액 중에 용해시켰다. 이 용액 10 ㎕를 귀의 외표면에 국부 투여하였다.
위장내 투여를 위해, LTB4-수용체-길항체를 에탄올 중에 용해시켰다. LTB4/일로프로스트에 의한 국부 투여 후 바로 LTB4-수용체-길항체 또는 단지 용액만을 탐침(probe)의 도움으로 다양한 투여량으로 위장내에 투여하였다. 에탄올의 최종 최대 농도는 3%이었다. 에탄올의 양은 추가의 희석 단계에 의해 감소되었다.
마우스를 감염 반응을 시작한 지 24시간 후에 죽였다. 귀를 분리시키고, 체중을 재고, 급속 냉동시키고 다른 연구를 위해 저장하였다. 퍼옥시다제 활성은 귀 피부의 균질체에서 스펙트로미터에 의해 측정하였다. 조직을 30,000 rpm의 회전으로 폴리트론(등록상표)(Polytron(R)) PT 3000(키네마티카(Kinematica) AG, 스위스)으로 20초 동안 HTAB 완충액(3-[N-모르폴리노]프로판술폰산 10-3몰/ℓ 중의 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드 (w/v), pH 7.0) 중에 균질화시켰다. 상기 균질체를 10℃ 및 소르발(Sorvall) RC2-B 원심분리기(SM-24 터빈) 14,500 rpm(20,000 g)으로 20분 동안 원심분리시켰다. 퍼옥시다제 활성은 방향족 아민 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)의 H2O2-의존성 산화 비율의 광도계 측정에 의해 측정하였다. 96홀의 마이크로타이터(microtiter) 플레이트에서, 희석 상등액을 TMB 용액 및 과산화수소(디메틸 술폭시드(DMSO) 1 ml 중의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 디히드로클로라이드 6.5 mg의 용액; 1:100 (v/v), 나트륨-아세테이트-시트레이트 완충액 0.1 몰/ℓ으로 용해, pH 6.0, 배양 혼합물의 최종 농도: 1.57·10-4몰/ℓ)(과산화수소 30% H2O21:16860 (v/v), 나트륨-아세테이트-시트레이트 완충액 0.1 몰/ℓ으로 용해, pH 6.0, 배양 혼합물의 최종 농도: 4.93·10-5몰/ℓ)로 배양시켰다. 실온에서 30분 후, 황산 0.5 몰/ℓ를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로타이터 플레이트 측정 장치에서 450 nm(최대 흡수)에서 사멸을 측정하였다.
＜실시예 1＞
＜실시예 2＞
＜실시예 3＞
＜실시예 4＞
＜실시예 5＞
＜실시예 6＞
＜실시예 7＞
＜실시예 8＞
＜실시예 9＞
＜실시예 10＞
＜실시예 11＞
＜실시예 12＞
＜실시예 13＞
＜실시예 14＞
＜실시예 15＞
＜실시예 16＞
＜실시예 17＞
＜실시예 18＞
＜실시예 19＞
＜실시예 20＞
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Claims (3)
- 하기 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체, R4가 수소인 경우 그의 생리학상 상용성인 염기와의 염 및 그의 시클로덱스트린 클라트레이트.＜화학식 I＞식 중, R1은 CH2OH, CH3, CF3, COOR4또는 CONR5R6을 나타내고,R2는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 15의 유기산기를 나타내고,R3은 H; 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C14알킬 또는 C3-C10시클로알킬; 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르보닐, 카르복실 또는 히드록시에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 CH2-CO-(C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 고리를 의미하고;A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH, -CH2CH2-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기를 나타내고,B는 플루오르 또는의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-C10직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고,D는 직접 결합, 산소, 황, -C=C- 또는 -CH=CR7을 의미할 수 있거나, 또는 B와 함께 직접 결합을 의미할 수 있고;R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H, 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬을 나타내거나, 또는 R6은 H를 나타내고 R5는 C1-C15알카노일 또는 R8SO2를 나타내고,R7은 H, C1-C5알킬, 염소 또는 브롬을 의미하고,R8은 R3과 동일한 의미를 갖고,m은 1 내지 3을 의미하고,o는 0 내지 5를 의미하고,p는 0 내지 5를 의미하고,X는 직접 결합, 산소 또는 황이고,Y는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C8알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬이며,n은 2 내지 5이다.
- 제1항의 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
- 하기 화학식 II의 케톤을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 올레핀화 시약과 반응시킨 다음, 경우에 따라서 임의의 순서로 서열의 이성질체를 분할하고, 보호된 히드록시기를 유리시키고(거나), 자유 히드록시기를 에스테르화하고(거나), 1-히드록시기를 카르복실산으로 산화하고(거나), 환원하고(거나), 카르복실기를 에스테르화하고(거나), 자유 카르복실기를 아미드로 전환시키거나, 또는 카르복실기를 생리학상 상용성인 염기와의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체의 제조 방법.＜화학식 II＞＜화학식 III＞E-CH2-(CH2)o-X-(CH2)p-R1식 중, A, B, D, R2, R3및 Y는 상기 언급된 의미를 갖고, 임의로 R2의 자유 히드록실기는 보호되며,E는의 기를 나타내고,o, X, p 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖는다.
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