WO1998052913A2 - Leukotrien-b4-antagonisten, insbesondere 3-oxa-tetrahydronaphthalin -ltb4-antagonisten - Google Patents

Leukotrien-b4-antagonisten, insbesondere 3-oxa-tetrahydronaphthalin -ltb4-antagonisten Download PDF

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WO1998052913A2
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Bernd Buchmann
Wolfgang Fröhlich
Claudia Giesen
Hartwig Hennekes
Hartmut Rehwinkel
Werner Skuballa
Frank Schneider
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Definitions

  • Leukotriene B4 antagonists in particular 3-oxa-tetrahydronaphthalene LTB4 antagonists
  • the invention relates to new Leukotr ⁇ en-B4-Antagon ⁇ sten process for their preparation and their use as a medicament.
  • the new compounds are structural analogs of previously known Leukotr ⁇ en-B4-Antagon ⁇ sten containing a six-membered ring as a basic structural element (DE 42 42 390)
  • LTB4 Leukotriene B4
  • LTB4 is an important inflammation mediator for inflammatory
  • LTB4 The effects of LTB4 are triggered at the cellular level by binding LTB4 to a specific receptor
  • LTB4 is known to cause the adhesion of leukocytes to the blood vessel wall.
  • LTB4 is chemotactically active, ie it triggers a directed migration of leukocytes in the direction of a gradient of increasing concentration. Furthermore, due to its chemotactic activity, it indirectly changes the vascular permeability, whereby a synergism observed with prostaglandin E2 LTB4 obviously plays a crucial role in inflammatory, allergic and immunological processes
  • Leukotrienes and in particular LTB4 are involved in skin diseases which are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching, such as for example in the case of eczema, erythema Psonasis Pru ⁇ tus and acne Pathologically increased concentrations of leukotene are many Dermatids are either causally involved, or there is a connection between the persistence of the dermatids and the leukotens.
  • leukotene concentrations were measured, for example, in the skin of patients with psonasis or atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, bullous pemphigoids, delayed pressure urticaria and allergic vasculitis
  • Leukotnenes and especially LTB4 are also involved in diseases of internal organs for which an acute or chronic inflammatory component has been described, e.g.
  • joint diseases rheumatic athematics diseases of the respiratory tract (asthma and chronic obstructive pulmonary diseases (OPD)), inflammatory bowel diseases (uicerosis colitis and Crohn's disease), as well as reperfusion damage (to cardiac, intestinal or kidney tissue) that arises from the occasional pathological occlusion of blood vessels, such as glomeruloneph ⁇ tis, NSAID gastropathy, multiple sclerosis, rhinitis and inflammatory eye diseases
  • OPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • inflammatory bowel diseases uicerosis colitis and Crohn's disease
  • reperfusion damage to cardiac, intestinal or kidney tissue
  • leukotrienes and especially LTB4 are multiple in the disease
  • Leukotrienes and in particular LTB4 also have an influence on the formation of white blood cells in the bone marrow, on the growth of smooth muscle cells, on keratinocytes and on B-lymphocytes. LTB4 is therefore used in diseases with inflammatory processes and in diseases with pathologically increased formation and growth of cells involved
  • T ⁇ glyce ⁇ dbir suitable and thus have antiartherosclerotic and against obesity
  • the active substances and their dosage forms of this invention are specific remedies for the disease of humans and animals in which leukotrienes in particular play a pathological role
  • R2 H or an organic acid residue with 1 -15 C atoms represents R3 H, optionally mono- or polysubstituted C 1 -C 14 -alkyl, C3-C10-cycloalkyl, optionally independently of one another singly or multiply by halogen, phenyl, C ⁇
  • R4 is H, C-
  • Y is an optionally mono- or polysubstituted C-
  • Cycloalkyl, optionally substituted by aryl, R5 and R5 are the same or different and H or optionally by
  • R3SO2- are optionally substituted with OH
  • R 7 denotes H, C-
  • Rg has the same meaning as R3, p is 1-6, m is 1-3, n is 2-5 and, if R4 is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases and their cyclodextrin clathrates
  • the group OR2 can be in the ⁇ or ⁇ position.
  • Formula I encompasses both racemates and the possible pure diastereomers and enantiomers
  • the alkyl groups R4 are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-10 C-
  • Atoms such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, partially butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl.
  • the alkyl groups R4 can optionally be substituted one to more times by
  • Halogen atoms alkoxy groups, optionally substituted aryl or aroyl groups with 6-10 C atoms (for possible substituents, see under Aryl R4),
  • substituents are fluorine, chlorine or bromine, phenyl, dimethylamino, diethylammo, methoxy, ethoxy.
  • Preferred alkyl groups R4 are those with 1 -4 C atoms to name
  • the cycloalkyl group R4 can contain 3-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl
  • Suitable aryl groups R4 are both substituted and unsubstituted aryl groups with 6-10 C atoms, such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a Phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, a fluoromethyl, tnfluoromethyl, carboxyl, hydroxyl or alkoxy group with 1-4 C atoms.
  • Preferred substituents in the 3- and 4-positions on the phenyl are suitable for Example fluorine chlorine, alkoxy or tnfluoromethyl, in the 4-position, however, hydroxy
  • Suitable heterocyclic groups R4 are 5- and 6-membered aromatic heterocycles, which contain at least 1 heteroatom preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pydyl, Oxazolyl, thiazolyl, py ⁇ midinyl, py ⁇ dazinyl, 3-furyl, 3-th ⁇ enyl, 2-tetrazolyl and others
  • Such acid residues R5 are physiologically acceptable acids of this type
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic cycloaliphatic aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in a conventional manner. Examples of the substituents be C-
  • carboxylic acids are mentioned: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valenic acid, isovalenic acid, caproic acid, onanthic acid, caprylic acid, pentaronic acid, capric acid, laecic acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, undecyl acid, T ⁇ methylacetic acid, diethyl
  • Cyclohexylessigsaure cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, Methoxyessigsaure Ethoxyessigsaure, mono-, di- and Tnchloressigsaure, Aminoessigsaure, Diethylaminoessigsaure, pipe- ndinoessigsaure, Morpholinoessigsaure, lactic acid, succinic acid, Adipmsaure, benzoic acid with halogen (F, Cl, Br) or Tnfluormethyl - Hydroxy C-
  • Carboxy groups substituted benzoic acids nicotinic acid isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclopentylpropionic acid As preferred arylsufonyl radicals and
  • Alkanesulfonyl radicals RgS ⁇ 2- are considered to be those which are derived from a sulfonic acid with up to 10 carbon atoms. Examples of sulfonic acids are
  • Methanesulfonic acid ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid cyclohexanesulfonic acid,
  • Suitable alkyl groups R3 are straight-chain and branched-chain saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-14, in particular 1-10 C atoms, which may be substituted by optionally substituted phenyl (substitution s under aryl R5) Examples include methyl, ethyl, propyl,
  • alkyl groups R3 are halogen-substituted, fluorine comes as halogens , Chlorine and bromine in question
  • halogen-substituted alkyl groups R3 are alkyls with terminal trifluoromethyl groups
  • the cycloalkyl group R3 can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms, optionally by halogens. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, fluorocyclohexyl
  • substituted or unsubstituted aryl groups R3 include
  • phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl , Tnfluoromethyl, carboxyl, C-1-C4 alkoxy or
  • Suitable heterocyclic aromatic groups R3 are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 1-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyndyl, 4- Py ⁇ dyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyndazinyl, pyrazinyl, 3-furyl, 3-thienyl, etc.
  • the alkylene groups B are straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene radicals, preferably saturated with 1-10, in particular with 1-5 C- Atoms, in question, which can optionally be substituted by fluorine atoms.
  • alkylene groups B are straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene radicals, preferably saturated with 1-10, in particular with 1-5 C- Atoms, in question, which can optionally be substituted by fluorine atoms.
  • Examples include methylene, fluoromethylene, difluoromethylene, ethylene, 1,2-propylene, ethylethylene, t ⁇ methylene, tetramethylene, pentamethylene, 1,2-difluoroethylene, 1-fluoroethylene, 1-methyltetramethylene , 1-methyl-tr ⁇ -methylene, 1-methylene-ethylene, 1-methylene-tetramethylene
  • the alkylene group B can also be the group
  • n 2-5, preferably 3-5
  • Acid residues R2 are those from physiologically acceptable acid residues
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the ahphatic, cyclo-aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or in the usual way substituted as Examples of the substituents are C-
  • Cyclohexylacetic acid Cyclohexane carboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, pipendinoacetic acid,
  • Morpho noacetic acid lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, with halogen (F, Cl, Br) or Tnfluormethyl-, hydroxy, C-
  • acyl radicals R2 and R3 are those acyl radicals with up to 10 carbon atoms
  • the alkyl radicals R5 and R5, which optionally contain hydroxyl groups, are straight-chain or branched alkyl radicals, in particular straight-chain ones, such as, for example, methyl, ethyl propyl, butyl, pentyl hexyl, particularly preferably methyl
  • _5-alkyl means straight-chain or branched-chain alkyl radicals as have already been mentioned for R3 or R4.
  • Preferred alkyl radicals -Ry are methyl, ethyl, propyl and isopropyl
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically acceptable salts.
  • Examples include alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, nurse such as ethanolamine, diethanolamine, tetrahanolamine, N-methylglucamine, morphohn, Tr ⁇ s- (hydroxymethyl) methylamine, etc
  • Preferred compounds of the present invention are compounds of the general formula I, the attachment of the O- (CH2) p-R ⁇ group to the
  • Aromatics are represented by the formulas la and ib and the radicals have the following meaning
  • R- is CH2OH, CONR5R5, COOR4 with R4 in the meaning of a
  • Hydrogen atom an alkyl radical with 1-10 C atoms, a cycloalkyl radical with 5-6 C atoms, one optionally with 1-2 chlorine, bromine, phenyl, C-
  • Y is a methyl group
  • B is a straight or branched chain saturated or unsaturated
  • Alkylene group with up to 10 carbon atoms which may optionally be substituted by fluorine, or the group
  • D is a direct compound oxygen sulfur, a -G ⁇ C group or a -
  • CH CR7 group with R7 as hydrogen, C ⁇
  • R2 means hydrogen or an organic acid residue with 1 -15 C atoms
  • R5 and R5 have the meanings given above
  • R3 is a hydrogen atom, C- ⁇ io-alkyl, cycloalkyl with 5-6 C atoms, optionally with 1-2 chlorine, bromine, phenyl, C ⁇
  • Particularly preferred compounds of the present invention are compounds of the general formula I, where the attachment of the O- (CH2) p-R 1 group to the aromatics is represented by the formulas Ia and Ib and the radicals have the following meaning
  • Rl is CH2OH, CONR5R 6 , COOR4 with R4 in the meaning of a
  • Hydrogen atom an alkyl radical with 1-4 C atoms
  • R2 means hydrogen or an organic acid residue with 1-6 C atoms
  • R3 is a hydrogen atom or C- ⁇ i o-alkyl
  • R5 and R5 have the meanings given above
  • B is a straight-chain or branched-chain alkylene group with up to 5 carbon atoms, or the group
  • Y is a methyl group
  • p is 1-3
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention, which is characterized in that a phenol of the formula II,
  • shark represents chlorine, bromine or iodine atom and p R-
  • the meaning of a CH2 ⁇ H group is carried out with a reducing agent suitable for the reduction of esters or carboxylic acids, such as, for example, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminium hydride, etc. Diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, etc. are suitable as solvents.
  • the reduction is carried out at temperatures from -30 ° C. to to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the esterification is carried out by adding an acid derivative, preferably an acid halide or acid anhydride, in the presence of a base such as sodium hydride, pyridine, triethylamine, tri-butylamine or 4 -D ⁇ methylam ⁇ nopyr ⁇ d ⁇ n with an alcohol of formula I reacted without solvent or in an inert solvent, preferably acetone, acetonitrile, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide at temperatures above or below room temperature, for example between -80 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature will
  • the oxidation of the 1-hydroxy group is carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the oxidizing agents which can be used are, for example, py ⁇ dinium dichromate (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones reagent (J Chem Soc 1953, 2555) or platinum / oxygen (Adv in Carbohydrate Chem 17, 169 (1962) or Colhns oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) and subsequent Jones oxidation.
  • Oxidation with py ⁇ dinium dichromate is inert to the oxidizing agent at temperatures from 0.degree. C. to 100.degree. C., preferably at 20.degree. C. to 40.degree Solvents, for example dimethylformamide, carried out
  • the Oxidaton with Jones reagent is carried out at temperatures from -40 ° C to + 40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C in acetone as a solvent
  • the oxidation with platinum / oxygen is carried out at temperatures from 0 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 40 ° C., in a solvent which is inert to the oxidizing agent, such as, for example, ethyl acetate
  • the functionally modified hydroxy groups are released by known methods.
  • the splitting off of hydroxyl protective groups such as the tetrahydropyranyl radical
  • an organic acid such as, for example, oxalic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • an inorganic acid such as, for example B hydrochloric acid
  • a water-miscible inert organic solvent is expediently added.
  • Suitable organic solvents are, for example, alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran.
  • Tetrahydrofuran is preferably used.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° C. and 80 ° C.
  • the silyl ether protecting groups are cleaved off, for example, with tetrabutylammonium fluoride or with potassium fluoride in the presence of a crown ether (such as, for example, dibenzo [18] - crown-6) d, for example, suitable tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, etc.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 0 ° C. and 80 ° C.
  • the saponification of the acyl groups takes place, for example, with alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of an alcohol.
  • alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of an alcohol.
  • Lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol, are preferred as alcohol.
  • hydroxides are potassium and sodium salts. Preferred are potassium salts
  • Suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate.
  • the reaction takes place at -10 ° C. to + 70 ° C., preferably at + 25 ° C.
  • the 1-carboxy compounds are reacted, for example, with diazohydrocarbons in a manner known per se.
  • the esterification with diazohydrocarbons is carried out, for example, by dissolving the diazohydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as. B. methylene chloride mixed.
  • an inert solvent preferably in diethyl ether
  • the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent, such as. B. methylene chloride mixed.
  • the solvent is removed and the ester is purified in the customary manner.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods (Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)).
  • ester group -COOR4 for R- j , in which R4 represents a substituted or unsubstituted aryl group, takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the 1-carboxy compounds are reacted with the corresponding arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine, dimethylamionpyridine, triethylamine, in an inert solvent.
  • suitable solvents are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform.
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at 10 ° C.
  • the hydrogenation of the A ⁇ O-diene system is carried out in a manner known per se at low temperatures, preferably at about -20 ° C. to + 30 ° C. in a hydrogen atom in the presence of an edema metal catalyst.
  • an edema metal catalyst for example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst.
  • the leukothen B4 derivatives of the formula I with R4 in the meaning of a hydrogen can be converted into a salt with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization For example, when the corresponding acids are dissolved in water which contains the stoichiometric amount of the base, after the water has been evaporated off or after the addition of a water-miscible solvent, for. As alcohol or acetone, the solid inorganic salt.
  • Solvent for example ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrile or benzene dissolved and at least the stoichiometric amount of the amine added to the solution.
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the amide group-CONHRs with R5 in the meaning of alkanoyl are introduced by the methods known to the person skilled in the art.
  • Solvent mixture such as tetrahydrofutan dimethoxyethane dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid at temperatures between - 30 ° C and + 60 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C.
  • a tertiary amine such as, for example, methylamine or pyndine.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in an inert solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, Methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C.
  • the desired acid anhydrides can be reacted with ammonia or the corresponding amines
  • the starting product contains OH groups in the leukotrione B4 radical, these OH groups are also reacted. If end products which contain free hydroxyl groups are ultimately desired, it is expedient to proceed from Starting products in which these are temporarily protected by preferably easily removable ether or acyl residues
  • the compounds of the general formula II which serve as starting materials can be prepared, for example, by known ketones of the general formula V in a manner known per se
  • shark is chlorine, bromine or iodine atom and Y and m have the meaning given above, to convert to the ester of the general formula (VIII)
  • ester of the general formula (VIII) is reduced with dnsobutylaluminium hydride and then oxidized to the aldehyde of the general formula IX using the Collins reagent or by the Swern method (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978))
  • X is chlorine, bromine or iodine, optionally leads to the compounds of the formula XV after protection of the hydroxyl groups (for example by acyheration) and optionally separation of diastereomers
  • the compound of the formula XIV required for the organometallic reaction is prepared by reacting the corresponding terminal halide with magnesium.
  • the silyl ether XV By reacting the silyl ether XV with tetrabutylammonium fluorine, the phenol of the formula II is obtained, which can optionally be separated into the diastereomers
  • R3, B, D have the meanings given above and Rg one
  • Alkyl group with 1-5 C atoms means this ester can be obtained, for example, by alkylation with the corresponding halide
  • the compounds of the formula I have an anti-inflammatory, antiallergetic and antiproliferative effect.
  • the compounds are also suitable for lowering elevated levels of glycine. In addition, they have antifungal properties.
  • the new leukotrione B4 derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients.
  • the compounds of the formula I are topical and suitable for oral application
  • the new leukotrione B4 derivatives of the formula I are suitable in combination with the auxiliaries and carriers customary in galenical pharmacy for the local treatment of skin diseases in which leukotrienes play an important role, for example contact dermatitis, various types of eczema, Neurodermatoses, erythroderma, pruntis vulvae et ani, rosacea erythermatodes cutaneus, psonasis, lying ruber planus et verrueosus and similar skin diseases and the new leukotrione B4 antagonists for the treatment of multiple skin diseases in which leukotrienes play an important role, for example contact dermatitis, various types of eczema, Neurodermatoses, erythroderma, pruntis vulvae et ani, rosacea erythermatodes cutaneus, psonasis, lying ruber planus et verrueosus and similar skin diseases and the new leuk
  • the pharmaceutical preparations are prepared in the usual way by converting the active ingredients into the desired application form, such as solutions, ointments, creams or plasters, using suitable additives
  • the active substance concentration depends on the form of administration.
  • an active substance concentration of 0.0001% to 3% is preferably used
  • the new compounds if appropriate in combination with the usual carriers and auxiliaries, are also well suited for the production of inhalants which can be used for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract such as bronchial asthma or rhmitis
  • Tablets or dragees which preferably contain 0.1 to 100 mg of active ingredient and are administered orally or in the form of suspensions, which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit and are applied rectally, also for the treatment of diseases of internal organs in which leukotrienes are important Role play, such as allergic diseases of the intestinal tract, such as uicerosa and granulomatous colitis
  • Treatment of diseases of internal organs with inflammatory processes also for the treatment of diseases in which the increased growth and new cell formation are in the foreground, depending on the leukemia.
  • diseases in which the increased growth and new cell formation are in the foreground, depending on the leukemia.
  • leukemia increased growth of white blood cells
  • artherosclerosis increased growth of smooth muscle cells of blood vessels.
  • the new Leukot ⁇ en-B4-Der ⁇ vate can also in combination, such as with
  • Lipoxygenase inhibitors Lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids,
  • Prostacyc nagonists thromboxane antagonists, leukotriene D4 antagonists,
  • Leukotriene E4 antagonists leukotriene F4 antagonists, phosphodiesterase inhibitors,
  • the starting material for the above title association is produced as follows
  • Acetone is added under nitrogen 14 6 g of potassium carbonate, followed by 6 55 ml
  • Example 2 ( ⁇ ) -3-oxa-3 - ⁇ (3RS) -3-methyl-3 - [(1 E, 3E) - (5S or 5R) -5-hydroxy-6,6-tr ⁇ methylen-9-phenyl -1, 3-nonad ⁇ en-8- ⁇ nyl] - ⁇ ndan-5-yl ⁇ -propanoic acid tert -butyl ester (diastereomer B) Analogously to example 1), 399 mg of the diol (diastereomer B ) 317 mg of the title compound as a colorless oil IR (film) 3498, 2980, 2934, 1753 1607, 1490 1368, 1223, 1 154, 1095 992, 846, 820, 757 cm "1
  • Example 1 Analogously to Example 1, from 201 mg of the diol (diastereomer A) prepared under Example 1 n) and 172 mg of methyl 3-bromomethylbenzoate, 155 mg of the title compound is obtained as a colorless oil IR (film) 3500 (broad), 2950, 2865, 1716 , 1607, 1488, 1434, 1383, 1285, 1208, 1107,
  • the starting material for the above title association is produced as follows
  • Example 6a Analogously to Example 1 b), 34 g of the nitrile prepared in Example 6a) are used to obtain 13 9 g of the title compound after re-installation from methyl tert-butyl ether as colorless crystals, melting point 87-91 ° C.
  • Example 6d ( ⁇ ) -6-Hydroxy-1, 2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-carboxylic acid methyl ester
  • 16 g of the products prepared in Example 6c) are obtained from 16
  • Example 1j 15 5 g of the title compound are obtained from 17 35 g of the ester prepared in Example 6 ⁇ ) as a colorless oil IR (film) 3346 (broad), 3071, 2931 2858, 1607, 1496 1428, 1251, 1 1 14, 986, 957, 824, 742, 701 cm " 1
  • Example 3 Analogously to Example 3), from 300 mg of the diol produced under Example 6n) and 248 mg of 1,1, 1-tr ⁇ methoxy-4-bromobutane, 320 mg of the title compound are obtained as a colorless oil IR (film) 3500 (broad), 2930. 2850, 1732, 1607, 1494, 1442, 1367, 1312, 1241, 1169,
  • Residue that is used in the next stage without further cleaning IR (CHCI3) 3600, 3310 (wide) 3020 2945, 2865, 1707, 1612, 1508, 1450, 1290,
  • Example 1g Analogously to Example 1g), from 202 g of the ester prepared in Example 8d), 149 g of the title compound are obtained as colorless oil IR (film) 3587, 3406 (broad), 2931 2859, 1606 1494, 1428, 1306, 1245, 1191, 1114,
  • Example 8j Analogously to Example 1 m), 7 68 g of the product prepared in Example 8j) are obtained
  • the starting material for the above title association is produced as follows
  • Alcohol 1 53 g of the title compound as colorless oil IR (KBr) 3740, 3180 (broad), 3025 2934 2859 1608 1484 1441 1282 1233, 1097,
  • Example 1 Analogously to Example 1, from 300 mg of the phenol prepared under Example 10n) and 165 mg of tert-butyl bromoacetic acid, 282 mg of the title compound are obtained as colorless oil IR (film) 3521 (broad), 3048 2933 2850 1732, 1608, 1574 , 1494 1442, 1372, 1238,
  • Methanol is added under nitrogen at -10-0 ° C 19 1 g of sodium borohydride and stirred for 2 hours at 22 ° C. Then 130 ml of acetone are added and the pH is adjusted to 7 with glacial acetic acid. It is concentrated in vacuo and with water and ether diluted After phase separation, the aqueous phase is extracted three times with ether. The combined organic phases are washed three times with half-concentrated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • Alcohol 1 1 g of the title compound as a colorless oil IR (KBr) 3380 (broad), 3025, 2939, 2850, 2240, 1613, 1492, 1445, 1283, 1235, 996,
  • the starting material for the above title compound is produced as follows
  • Example 10j Analogously to Example 10j), 12 4 g of the title compound are obtained from 13 g of the alcohol prepared in Example 11b) as a colorless oil IR (film) 3070, 2948, 2855 1734, 1599 1498, 1473 1329, 1245, 1 171, 1 129, 1043,
  • Example 1 Analogously to Example 1, from 300 mg of the phenol prepared under Example 12h) and 159 mg of tert-butyl bromoacetic acid, 353 mg of the title compound are obtained as a colorless oil IR (film) 3503 (wide), 3050 2932 2850 1754 1608 1493 1442 1393 1369 1219,
  • the starting material for the above title association is produced as follows
  • IR film: 3420 (wide), 3020, 2945, 2860, 1720, 1607, 1489, 1442, 1322, 1285, 1201,
  • Example 14 mg of the title compound are obtained as a colorless oil IR (film) from 155 mg of the ester (diastereomer A) prepared under Example 4): 3420 (broad), 3025, 2955, 2835, 1696, 1617, 1490, 1423, 1377, 1286, 1224,
  • Example 13 Analogously to Example 13), from 200 mg of the ester prepared in Example 7), 167 mg of the title compound are obtained as a colorless oil IR (film) 3420 (broad), 3020, 2932, 2864, 1708, 1606, 1572, 1497 1489, 1442 , 1373
  • Example 13 Analogously to Example 13), 733 mg of the title compound are obtained as a colorless oil from 10 g of the ester prepared under Example 8).
  • This substance is one of the two preferred embodiments IR (KBr) 3440 (broad), 3020, 2955, 2860, 1730 , 1604, 1490, 1429, 1274, 1223, 1079, 988, 757 cm "1
  • IR (film) 3430 (wide), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491, 1442, 1374, 1278, 1218,
  • Example 24 3-Oxa-3 - ⁇ (8R or 8S) -8-methyl-8 - [(1E, 3E) - (5R or 5S) -5-hydroxy-6,6-tri-methylene-9-phenyl-1 , 3-nonad ⁇ en-8- ⁇ nyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl ⁇ propane acid
  • Example 13 Analogously to Example 13), from 270 mg of the ester prepared in Example 10), 218 mg of the title compound are obtained as colorless oil.
  • This substance is one of the two preferred embodiments IR (KBr) 3440 (broad), 3020, 2935, 2863, 1737, 1608,
  • IR film: 3460 (wide), 3020, 2935, 2865, 2232, 1763, 1740, 1610, 1492, 1441, 1374,
  • 0.5 ml of 0.5N lithium hydroxide solution is added to a solution of 124 mg of the ester prepared in Example 10) in 1 ml of a mixture of methanol and tetrahydrofuran in a ratio of 1: 1 and the mixture is stirred at 25 ° C. for 24 hours. Then 102 mg of the crystalline title compound are obtained by freeze-drying (melting point: 116 ° C.).
  • PMNs from healthy volunteers are isolated from heparmized venous blood by dextran sedimentation and subsequent centrifugation via Ficoll-Histopaque®. The remaining erytrocytes are eliminated by hypotonic lysis in 0.2 percent sodium chloride solution. The PMNs are banned in Hank 's salted solution ( HBSS) and egg albumin from chickens (OVA) or cattle serum albumin (BSA)
  • the competition factor is calculated from the ratio of the concentration of the substance to the concentration of LTB4, which leads to a 50 percent reduction in the tritium-labeled LTB4
  • the chemotaxis test is carried out with modified Boyden chambers, which consist of Transwell® modules with polyvmylpyrrolidone-coated polycarbonate filters with a pore size of 3 ⁇ m.
  • the upper part of the chamber contains the human ones
  • Concentration within the range of 1 nmol / l to 100 nmol / l in the presence or absence of the test substance is added.
  • the chamber is incubated for 60 minutes in a water-saturated atmosphere with 5% carbon dioxide.
  • the number of PMNs that have migrated to the lower part of the chamber is shown by measuring the activity of the
  • Enzyme myeloperoxidase determined in a calibrated experiment.
  • the enzyme activity is measured spectrometrically (450 nm) by determining the rate of H2O2-dependent oxidation of aromatic amm 3,3, ' , 5,5 ' -tetramethylbenzide (TMB)
  • TMB aromatic amm 3,3, ' , 5,5 ' -tetramethylbenzide
  • the EC50 value is determined graphically by the non-linear regression curve.
  • the Kß value describes the ability of the competitive antagonist.
  • the Kg value is determined as the concentration of antagonist required to obtain the EC50 value of the
  • the Kg value is calculated as follows
  • K B [LTB 4 - receptor - antagonist] / (DR-1)
  • mice Female NMRI mice weighing 26 to 28 g and aged 5 to
  • LTB4 Leukotriene B4
  • isopropylmynstat 95 + 5 v / v
  • 10 ⁇ l of the LTB4 / lloprost solution is applied topically on the outside Surface of everyone
  • Ear area about 1 cm2 / ⁇ hr administered This corresponds to a dose of 0.3 ⁇ g per ear or about 0.3 ⁇ g per c ⁇ 2 animals that are treated with LTB4 / lloprost solution alone, develop the typical characteristics of an inflamed skin with formation Edema and neutrophil infiltration. These animals serve as a positive control. Animals treated with ethanol / isopropylmynstat (95 + 5 v / v) on the outer surface of each ear (area approximately 1 cm ⁇ / ear) serve as a positive control Negative - control
  • Inflammation reaction is determined by the test substance either with a topical or with a mtragastric administration
  • test substance is dissolved in an LTB4 / lloprost solution in various concentrations. 10 ⁇ l of this solution is applied topically to the outer surface of the ear
  • the LTB4 receptor antagonist is dissolved in ethanol. After topical administration with LTB4 / lloprost, the LTB4 - Receptor antagonist or only the solvent intragastric at different doses administered with the aid of a probe. The highest final concentration of ethanol is 3%. The amount of ethanol decreases with further dilution barriers
  • the animals are sacrificed 24 hours after the inflammatory reaction has started.
  • the ears are separated, weighed, shock-frozen and stored for further investigations.
  • the peroxidase activity is determined spectrometrically in the homogenate of the ear skin.
  • the tissue is in HTAB buffer (0.5 %
  • the homogenate is centrifuged for 20 minutes at 10 ° C and at 14500 revolutions per minute (20000g) in a Sorvall RC2-B centrifuge (SM-24 rotor).
  • the aqueous supernatant is suctioned off and its peroxidase activity at a dilution of 1 increases 50 tested in HTAB buffer.
  • the peroxidase activity is determined by photometallic measurement of the rate of H2O2-dependent oxidation of the aromatic amine 3,3 ' , 5,5 ' -tetramethylbenz ⁇ d ⁇ n (TMB).
  • TMB aromatic amine 3,3 ' , 5,5 ' -tetramethylbenz ⁇ d ⁇ n
  • the diluted supernatants are measured in a 96-well microtiter plate TMB solution and hydrogen peroxide incubated (solution of 6.5 mg 3, 3 ' , 5.5 ' - tetramethylbenzidine dihydrochloride in 1 ml dimethyl sulfoxide (DMSO), 1 100 (v / v) dissolved with 0.1 mol / l sodium acetate - Citrate buffer, pH 6.0, final concentration in the incubation mixture 1, 57 • 10 "4 mol / l) (hydrogen peroxide 30% H202 1 16860 (v / v) dissolved with 0 1 mol / l sodium

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Abstract

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Antagonisten der Formel (I), worin die Anknüpfung der Kette O-(CH2)p-R1 an einer der freien Positionen am Aromaten sein kann und R1 CH2OH, COOR4, CONR5R6, und R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt, R3 H, C1-C14-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C10-Arylrest oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring symbolisieren, R4 H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10)Aryl oder ein 5-6-gliedriger aromatischer heterocyclischer, A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-, eine -CH2-CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe, B eine C1-C10-Alkylengruppe, oder die Gruppe (a) oder (b) symbolisiert, D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können, Y ein C1-C8-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H darstellen, R7 H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet, R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt, p 1-6 bedeutet, m 1-3 bedeutet, n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate. Die Leukotrien-Antagonisten sind wirkungsvolle Dermatika.

Description

Leukotrien-B4-Antagonisten, insbesondere 3-Oxa-Tetra- hydronaphthalin-LTB4-Antagonisten
Die Erfindung betrifft neue Leukotrιen-B4-Antagonιsten Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die neuen Verbindungen sind Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrιen-B4-Antagonιsten die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE 42 42 390)
Leukotrien B4 (LTB4) wurde von B Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der
Arachidonsaure entdeckt Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lιpoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird
Figure imgf000003_0001
Arachidonsaure 5-HPETE
Figure imgf000003_0002
Leukotrien A4 (LTA4)
Glutathion-
Hydrolase S-transferase
Figure imgf000003_0003
a) B Samuelsson et al , Prostaglandιns I 9, 645 (1980), 77 785 (1979)
b) C N Serhan et al , Prostaglandms 34, 201 (1987)
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt a) The Leukotπenes, Chemistry and Biology eds L W Chakrin, D M Bailey, Academic Press 1984 b) J W Gillard et al , Drugs of the Future l^, 453 (1987) c) B Samuelsson et al , Science 237, 1171 (1987) d) C W Parker Drug Development Research 10 277 (1987) Hieraus ergibt sich, daß LTB4 ein wichtiger Entzundungsmediator für entzündliche
Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern
Die Effekte von LTB4 werden auf zellularer Ebene durch Bindung von LTB4 an einen spezifischen Rezeptor ausgelost
Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefaßwand verursacht LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d h es lost eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculare Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E2 beobachtet wird LTB4 spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefaßpermeabilitat und Odembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen Psonasis Pruπtus und Akne Pathologisch erhöhte Leukotπen-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotπenen Deutlich erhöhte Leukotπenkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psonasis oder atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullose Pemphigoide, verzögerte Druckurtikaπa und allergischer Vasculitis gemessen Leukotnene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z B Gelenkerkrankungen (Rheumatische Athπtis) Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisδh obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)), entzündliche Darmerkrankungen (uicerose Colitis und Morbus Crohn), sowie Reperfusionsschaden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephπtis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose, Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen
Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler
Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelost durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken)
Leukotriene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten LTB4 ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z B Leukämie oder Artherosklerose dar Leukotriene und insbesondere LTB4 und Derivate sind zur Senkung erhöhter
Tπglyceπdspiegel geeignet und wirken somit antiartherosklerotisch und gegen Fettleibigkeit
Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen
Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB4- Wirkung mit LTB4-Analoga ableiten lassen konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B4-Agonιsten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)) Die Erfindung betrifft Leukotrιen-B4-Antagonιsten der Formel I,
Figure imgf000006_0001
worin
die Anknüpfung der Kette O-(CH2)n-R-| an einer der freien Positionen am Aromaten
R CH2OH, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Saurerest mit 1 -15 C-Atomen darstellt R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Cι-C-14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C<|-C4-Alkyl, C-ι-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tnfluormethyl,
Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter Cß-C-in-Arylrest oder ein 5-6glιedrιger aromatischer heterocychscher Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren, R4 H, C-|-C-ιo-Alkyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1 -3 Halogen,
Phenyl, C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy Fluormethyl, Chlormethyl, Tnfluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C -C-i rj-Arylrest, CH2-CO-(C5-C-| rj)Aryl oder ein 5- δgliedπger aromatischer heterocychscher Ring mit wenigstens 1 Heteroatom, A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-, eine -CH2-CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C-|-C-|o-gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
Figure imgf000006_0002
symbolisiert, D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CRy oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C-|-Cg-Alkyl, C3-C-10-
Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, R5 und R5 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch
Hydroxygruppen substituiertes C-|-C4-Alkyl oder Rg H und R5 C-ι -C-15-Alkanoyl oder
R3SO2- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R7 H, C-|-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
Rg die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt, p 1-6 bedeutet, m 1-3 bedeutet, n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate
Die Gruppe OR2 kann α- oder ß-standig sein Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren
Als Alkylgruppen R4 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-
Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, teil -Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl Die Alkylgruppen R4 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch
Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R4),
Dialkylamino und Tπalkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylammo, Methoxy, Ethoxy Als bevorzugte Alkylgruppen R4 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen
Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl
Als Arylgruppen R4 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substiuiert sein können duch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Tnfluormethyl- Carboxyl- Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylπng sind zum Beispiel Fluor Chlor, Alkoxy oder Tnfluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy
Als heterocyc sche Gruppen R4 kommen 5- und 6-glιedrιge aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten Beispielsweise seien genannt 2-Furyl 2-Thιenyl, 2-Pyrιdyl, 3- Pyridyl, 4-Pyπdyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyπmidinyl, Pyπdazinyl, 3-Furyl, 3-Thιenyl, 2- Tetrazolyl u a
Als Saurerest R5 kommen solche physiologisch vertraglicher Sauren in Frage
Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsauren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlenstoff atomen, die der aliphatischen cycloaliphatischen aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören Diese Sauren können gesattigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein Als Beispiele für die Substituenten seien C-|_4-Alkyl- Hydroxy-
Figure imgf000008_0001
Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt Beispielweise seien folgende Carbonsauren genannt Ameisensaure, Essigsaure, Propionsaure, Buttersaure, Isobuttersaure, Valenansaure, Isovalenansaure, Capronsaure, Onanthsaure, Caprylsaure Pelargonsaure, Caprinsaure Undecylsaure, Launnsaure, Tridecylsaure, Myristinsaure, Pentadecylsaure, Tπmethylessigsaure, Diethylessigsaure, tert -Butylessigsaure, Cyclopropylessigsaure, Cyclopentylessigsaure,
Cyclohexylessigsaure, Cyclopropancarbonsaure, Cyclohexancarbonsaure, Phenylessigsaure, Phenoxyessigsaure, Methoxyessigsaure Ethoxyessigsaure, Mono-, Di- und Tnchloressigsaure, Aminoessigsaure, Diethylaminoessigsaure, Pipe- ndinoessigsaure, Morpholinoessigsaure, Milchsäure, Bernsteinsaure, Adipmsaure, Benzoesaure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Tnfluormethyl- Hydroxy C-|_4-Alkoxy- oder
Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren Nikotinsaure Isonikotinsaure, Furan-2- carbonsaure, Cyclopentylpropionsaure Als bevorzugte Arylsufonylreste und
Alkansulfonylreste RgSθ2- werden solche betrachtet, die sich von einer Sulfonsaure, mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten Als Sulfonsauren kommen beispielsweise
Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Isopropansulfonsaure Cyclohexansulfonsaure,
Benzolsulfonsaure, p-Toluolsufonsaure, p-Chlorbenzolsufonsaure, N,N- Dimethylaminosulfonsaure, N,N-Dιιsobutylamιnosufonsaure, N,N-Dι- butylaminosulfonsaure, Pyrro dino- Pipeπdino-, Piperazino- M-Methylpiperazino- und Morpho nosulfonsaure in Frage
Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigt kett ige gesattigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesattigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s unter Aryl R5) substituiert sein können Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Butyl-, Isobutyl-, tert -Butyl- Pentyl- Hexyl- Heptyl- Octyl-, Butenyl- Isobutenyl- Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen Sind die Alkylgruppen R3 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage
Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R3 kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl
Als substituierte bzw unsubstitiuerte Arylgruppen R3 kommen beispielweise in
Betracht Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C- Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tnfluormethyl-, Carboxyl, C-1-C4 Alkoxy- oder
Hydroxygruppe Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylnng zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Tnfluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy
Als heterocyc sche aromatische Gruppen R3 kommen 5- und 6-glιedπge Heterocycien in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thιenyl, 2-Pyrιdyl, 3- Pyndyl, 4-Pyπdyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyndazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3- Thienyl, u a
Als Alkylengruppen B kommen geragkettige oder verzweigte, gesattigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesattigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können Beispielsweise seien genannt Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1 ,2- Propylen, Ethylethylen, Tπmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1 ,2-Dιfluorethylen, 1-Fluorethylen, 1 -Methyltetramethylen, 1-Methyl-trι-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1- Methylen-tetramethylen
Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe
— C— CH- oder — CH— C —
/ \ / \
(CH2) n (CH2) n
darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet
Als Saurereste R2 kommen solche von physiologisch vertraglichen Saureresten in
Frage Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsauren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der ahphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören Diese Sauren können gesattigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise sustituiert sein Als Beispiele für die Substituenten seien C-|_4-Alky, Hydroxy, C-1.4-
Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt Beispielsweise seien folgende Carbonsauren genannt Ameisensaure, Essigsaure, Propionsaure, Buttersaure, Isobuttersaure, Valenansaure, Isovalenansaure, Capronsaure, Onanthsaure, Caprylsaure, Pelargonsaure Caprinsaure, Undecylsaure, Launnsaure, Tndecylsaure, Myπstinsaure Pentadecylsaure, Tπmethylessigsaure, Diethylessigsaure, teil -Butylessigsaure, Cyclopentylessigsaure,
Cyclohexylessigsaure.Cyclohexancarbonsaure, Phenylessigsaure, Phenoxyrssigsaure, Methoxyessigsaure, Ethoxyessigsaure, Mono-, Di- und Trichloressigsaure, Aminoessigsaure, Diethylaminoessigsaure, Pipendinoessigsaure,
Morpho noessigsaure, Milchsäure, Bernsteinsaure, Adipinsaure, Benzoesaure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Tnfluormethyl-, Hydroxy, C-|_4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsaure, Isonikotinsaure, Furan-2-carbonsaure, Cyclopentylpropionsaure Als bevorzugte Saurereste R2 und R3 werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet Die Alkylreste R5 und R5, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl Propyl, Butyl, Pentyl Hexyl, besonders bevorzugt Methyl
R7 als C-|_5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R3 bzw R4 bereits genannt wurden Bevorzugte Alkylreste-Ry sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl
Zur Salzbildung sind anorganische und organsiche Basen geeignet wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch vertraglicher Salze bekannt sind Beispielsweise seien genannt Alkahhydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkahhydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amme wie Ethanolamin Diethanolamin, Tπethanolamin, N-Methylglucamin, Morphohn, Trιs-(hydroxymethyl)-methylamιn usw
Um zu den Cyclodextnnclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit ü-, G- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt Bevorzugt sind ß-Cyclodextrindenvate
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Anknüpfung der O-(CH2)p-Rι Gruppe an den
Aromaten durch die Formeln la und Ib wiedergegeben werden und die Reste die folgende Bedeutung haben
Figure imgf000011_0001
R-| ist CH2OH, CONR5R5, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines
Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C-|_4-Alkyl, C-1.4- Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl Tnfluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes
Y ist eine Methylgruppe
Figure imgf000012_0001
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesattigte oder ungesättigte
Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe
Figure imgf000012_0002
mit n=3-5, D ist eine Direktverbindung Sauerstoff Schwefel, eine -G≡C-Gruppe oder eine -
CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff, C<|_5-Alkyl, Chlor oder Brom,
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung,
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Saurerest mit 1 -15 C-Atomen,
R5 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
R3 ist ein Wasserstoffatom, C-μio-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C<|_4-Aikyl C<|_4-Alkoxy, Chlormethyl,
Fluormethyl, Tnfluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls R4 ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und Cyclodextrinclathrate
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Anknüpfung der O-(CH2)p-Rι Gruppe an den Aromaten durch die Formeln la und Ib wiedergegeben werden und die Reste folgende Bedeutung haben
Figure imgf000013_0001
R-l ist CH2OH, CONR5R6, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines
Wasserstoffsatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Saurerest mit 1-6 C-Atomen,
R3 ist ein Wasserstoffatom oder C-μi o-Alkyl,
R5 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen, oder die Gruppe
Figure imgf000013_0002
mit n=3-4, D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff oder C-μs-Alkyl,
Y ist eine Methylgruppe p ist 1-3
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung, und falls R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen
Basen und deren Cyclodextrinclathrate Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenol der Formel II,
Figure imgf000014_0001
worin A, B, D, R2, R3 Y und m die oben angegebene Bedeutung haben gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R2 mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III
Figure imgf000014_0002
wobei Hai ein Chlor, Brom oder lodatom darstellt und p R-| die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsaure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überfuhrt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch vertraglichen Base in ein Salz überfuhrt Für den Fall, daß intermediär geschützte Ester in Form von Orthoestern (z B -C(OMe)3 oder -C(OEt)3) für R1 in Formel III eingesetzt werden, muß anschließend mit Saure behandelt werden
Das oben genannte Verfahren (II + III => I) wird in organischen Losungsmitteln, wie z B Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton Tetrahydrofuran, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C unter Ruhren im Verlaufe von 5-24 Stunden in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Ka umtert butylat, Cäsium-, Lithium- oder Kahumcarbonat durchgeführt Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R-| in der Bedeutung einer CH2θH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsauren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydπd usw durchgeführt Als Losungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw in Frage Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Losungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen
Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2=H) erfolgt in an sich bekannter Weise Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Sauredenvat, vorzugsweise ein Saurehalogenid oder Saureanhydπd, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin Tπbutylamin oder 4-Dιmethylamιnopyrιdιn mit einem Alkohol der Formel I umsetzt Die Umsetzung kann ohne Losungsmittel oder in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen werden
Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen Pyπdiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J Chem Soc 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv in Carbohydrate Chem 17, 169 (1962) oder Colhns-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und anschließende Jones- Oxidation Die Oxidation mit Pyπdiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Losungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt
Die Oxidaton mit Jones-Reagenz wird bei Temperturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Losungsmittel ausgeführt
Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Losungsmittel, wie z B Essigester, durchgeführt
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren Die
Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden (Asymmetrie Synthesis, Vol 1 -5, Ed J D Morrison, Acedemic Press Ine Orlando etc 1985 Chiral Separarations by HPLC Ed A M Krstulovic, John Wiley & Sons New York etc 1989)
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wassrigen Losung einer organischen Saure, wie z B Oxalsäure, Essigsaure, Propionsaure u a , oder in einer wassrigen Losung einer anorganischen Saure wie z B Salzsaure durchgeführt Zur Verbesserung der Loslichkeit wird zweckmaßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Losungsmittel zugesetzt Geeignete organische Losungsmittel sind z B Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluond oder mit Kaliunnfluoπd in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel Dιbenzo[18]- Krone-6) Als Losungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran Diethylether, Dioxan, Dichlormethan, usw Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkahcarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Losung eines Alkohols Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z B Methanol, Ethanol, Butanol usw , vorzugsweise Methanol Als Alka carbonate und - hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt Bevorzugt sind Kaliumsalze
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Banumcarbonat Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C
Die Einfuhrung der Estergruppe -COOR4 für R^ , bei welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1-
10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden Die 1- Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z B dadurch, daß man eine Losung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbιndung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)).
Die Einführung der Estergruppe -COOR4 für R-j , bei welcher R4 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1 -Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, Dimethylamionpyridin, Tπethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Tepmeraturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
Die Hydrierung des A^ O-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatomosphäre in Gegenwart eines Edeimetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.
Die Leukothen-B4-Dehvate der Formel I mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorgansichen Basen unter Neutraiisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die Einfuhrung der Amidgruppe-CONHRs mit R5 in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden Die Carbonsauren der Formel I (R4=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins wie beispielsweise Tnethylamin, mit Chlorameisensaureisobutylester in das gemischte Anhydrid überfuhrt Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (Rs=H) erfolgt in einem inerten Losungsmittel oder
Losungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofutan Dimethoxyethan Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretnamid bei Temperaturen zwischen - 30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1 -Esters (R-] =COOR4) mit dem entsprechenden
Amin
Eine weitere Möglichkeit für die Einfuhrung der Amidgruppe -CONHR5 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsaure der Formel I (R4=H) in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind mit Verbindungen der Formel IV
O = C = N - R5 (IV)
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R4=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins wie z B Tnethylamin oder Pyndin Die Umsetzung kann ohne Losungsmittel oder in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise Acetonitnl, Tetrahydrofuran, Aceton Dimethylacetamid, Methylenchlond, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden
Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Saureanhydnde mit Ammoniak oder den Entsprechenden Ammen umsetzen
Enthalt das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrιen-B4-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmaßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind
Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Saulenchromatographie
Die als Ausgangsmatenal dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden in dem man in an sich bekannter Weise die bekannten Ketone der allgemeinen Formel V
Figure imgf000019_0001
worin m die oben angegebenen Bedeutungen aufweist mit Natriumborhydrid reduziert, den resultierenden Alkohol mit Thionylchlond ms Chlorid überfuhrt, anschließend mit Natnumcyanid zum Nitnl und mit Natronlauge gefolgt von Schwefelsaure das Nitnl zur Saure der allgemeinen Formel (VI) hydrolysiert Alternativ zu diesem Weg besteht auch die Möglichkeit, an das Keton der allgemeinen Formel (V) Tπmethylsilylcyanid zu addieren und das hieraus resultierende silyherte Cyanhydrm mit Zιnk(ll)chlorιd zur Saure der allgemeinen Formel (VI) umzusetzen
Figure imgf000019_0002
Die folgende Etherspaltung wird mit HBr vorgenommen dann die Saure in den Methylester und die phenolische OH-Gruppe mit einem Silylchlond beispielsweise mit tert -Butyldiphenylsilylchlond zum Silylether umgesetzt, um anschließend die Esterfunktion in der π-Position mit einer Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid und einem Halogenid der allgemeinen Formel (VII) Hal-Y (VI I),
worin Hai ein Chlor, Brom oder lodatom ist und Y und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, zum Ester der allgemeinen Formel (VIII) zu überführen
Figure imgf000020_0001
Der Ester der allgemeinen Formel (VIII) wird mit Dnsobutylaluminiumhydrid reduziert und anschließend mit dem Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) zum Aldehyd der allgemeinen Formel IX oxidiert
Figure imgf000020_0002
o
II (EtO),P-CH=-COOEt (X) oder
O
(EtO)2P-CH-CH=CH-COOEt (XI)
Die Wittig-Horner Olefinierung des Aldehyds IX mit dem Phosphonat der Formel X und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmalige Wittig- Homer-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel X und gegebenenfalls anschließender Hydrierung oder Wittig-Horner Reaktion des Aldehyds IX mit einem Phosphonat der Formel XI liefert den Ester der allgemeinen Formel XII, wobei
Figure imgf000021_0001
worin m, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert -butylat Diazabicyclononan Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage Die Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydπd und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z B mit Braunstein oder Collinsreagenz fuhrt zum Aldehyd der Formel XIII
Figure imgf000021_0002
Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel XIII mit einem Grignardreagenz der Formel XIV, worin B, D
X-Mg-B-D-R3 (XIV)
und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, fuhrt gegebenfalls nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acyherung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XV
Figure imgf000022_0001
Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benotigten Verbindung der Formel XIV erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium Durch Umsetzung des Silylethers XV mit Tetrabutylammoniumfluond wird das Phenol der Formel II erhalten, das gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann
Figure imgf000022_0002
Zu den Verbindungen der Formel XV, worin B eine CH2-Gruppe und D eine -G≡C-
Gruppe oder eine CH=CR7-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschießende Lindlar-Hydπerung
Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XVI aus, der aus der Wittig-Homer-Umsetzung des Aldehyds IX und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte
Figure imgf000023_0001
Wittig-Horner-Olefmierung des Aldehyds XVI mit einem Phosphonat der Formel XVII
O O
I I I I
(CH30)2P-CH— C-B — D-R3 (XVII)
und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XV der gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann Der sich gegebenfalls nun anschließende Schutz der Hydroxygruppe, beispielsweise duch Acylierung, Silyletherspaltung mit Tetrabutylammoniumfluond fuhrt zum Phenol der Formel II
Die Herstellung der für diese Umsetzung benotigte Phosphonate der allgemeinen Formel XVII ist beispielsweise in der DE 42 42 390 beschrieben oder erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Halogenierung) der allgemeinen Formel XVIII
Hal-D-R3 (XVIII)
mit dem aus Phosphonat der allgemeinen Formel XIX erzeugten Dianions,
Figure imgf000023_0002
worin B, D und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
Ein alternativer Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel XVII besteht in der Umsetzung des Anions von Methylphosphonsauredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XX, R9OOC-B-D-R3 (XX)
worin R3, B, D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Rg eine
Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet Diesen Ester kann man beispielsweise durch Alkylierung mit dem entsprechenden Halogenid erhalten
Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen
Figure imgf000024_0001
des LTB4 in einen cιs-1 ,2-substιtuιerten Cycloalkylnng fuhrt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Deπvatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette LTB4-Derιvate erhalten wurden die als LTB4-Antagonιsten wirken können (DE-A 3917597 und DE-A 42 27 790 6 und
DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886 8 und DE-A 42 42 390)
Es wurde nun gefunden, daß durch Einfuhrung einer Alkylgruppe in die 7-Posιtιon und durch Einfuhrung eines benzoannelierten Ringsystems für die 4,5,6,7-Posιtιon (LTB4-
Nomenklatur, zahlweise beginnend beim Carboxyl-C-Atom mit 1 ) in derartigen Leukotrien B4-Derιvaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere
Wirksamkeit erzielt werden kann
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzundlich, antiallergetisch und antiproliferativ Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Tnglyceπdspiegel geeignet Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften Folglich stellen die neuen Leukotrιen-B4-Derιvate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet
Die neuen Leukotrιen-B4-Derιvate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Tragermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z B Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruntis vulvae et ani, Rosacea Erythermatodes cutaneus, Psonasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen Außerdem sind die neuen Leukotrιen-B4-Antagonιsten zur Behandlung der multiplen
Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet Die Herstellung der Arzneimittelspeziahtaten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel Losungen, Salben, Cremes oder Pflaster überfuhrt
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhangig Bei Lotionen und Salben ' wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 % bis 3% verwendet
Daruberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Tragermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhmitis verwendet werden können
Ferner eignen sich die neuen Leukotrιen-B4-Derιvate auch in Form von Kapseln
Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z B allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis uicerosa und der Colitis granulomatosa
In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB4-Derιvate neben der
Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotnenabhangig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen)
Die neuen Leukotπen-B4-Derιvate können auch in Kombination, wie z B mit
Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden,
Prostacyc nagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-Antagonιsten,
Leukotrien E4-Antagonιsten, Leukotrιen-F4-Antagonιsten, Phosphodiesterasehemmern,
Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens In den Beispielen wurden nicht naher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Posιtιon als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert
Beispiel 1
(±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-propansaure-tert -butylester (Diastereomer A)
Zu einer Losung von 399 mg des unter Beispiel 1 n) hergestellten Diols (Diastereomer A) in 3 ml DMF gibt man 521 mg Casiumcarbonat gefolgt von 0 26 ml Bromessigsaure- tert -butylester und rührt 16 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert mit Essigester Die organische Phase wird dann mit halbkonzentrierter Natπumchloπd-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0- 30% Essigester erhalt man 231 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3448, 2975 2880 1755 1607 1490 1442 1368 1368 1223 1 153 992
846, 757, 692 cm'1
Das Ausgangmaterial für die obige Titelverbmdung wird wie folgt hergestellt
1 a) (±)-6-Methoxy-1-trιmethylsιlyloxy-ιndan-1 -yl-carbonιtrιl
Zu 44 9 g 6-Methoxy-1 -ιndanon und 1 76 g Zmkiodid tropft man vorsichtig unter Stickstoff 75 g Tπmethylsilylcyanid und rührt 20 Stunden bei 22°C Anschließend wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf eine gesattigte Nat umhydrogencarbonat- Losung gegossen und dreimal mit Methylenchlond extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-40% Ether erhalt man 33 7 g der
Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3019, 2959, 2840, 2400, 1608, 1500, 1256, 1213, 1 128, 1021 , 902, 847, 764 cm"1
1 b) (±)-6-Methoxy-ιndan-1 -yl-carbonsaure
Zu einer Mischung aus 33 6 g des in Beispiel 1 a) hergestellten Nitnls in 261 ml eines Gemisches aus Eisessig und konzentrierter Salzsaure im Verhältnis 1 1 gibt man
131 g Zιnn(ll)chlorιd 2H2O und erhitzt 6 Stunden bei 140°C Badtemperatur Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlond extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2N
Kaliumhydroxid-Losung gewaschen, dann wird diese wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und anschließend unter Kühlung mit verdünnter Schwefelsaure angesäuert Die angesäuerte wäßrige Phase wird dreimal mit Methylenchlond extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Der so erhaltene Ruckstand wird mit Toluol versetzt, erhitzt und heiß vom Ruckstand filtriert Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhalt man 25 7 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3100 (breit), 2938, 2850 1713 1610 1504 1413 1261 1 124 1039
834 cm"1
1 c) (±)-6-Hydroxy-ιndan-1 -yl-carbonsaure
25 7 g der vorstehend hergestellten Verbindung aus Beispiel 1 b) wird zusammen mit 134 ml 47%ιger HBr 20 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Reaktiosmischung vorsichtig auf Eiswasser gegossen Man extrahiert dreimal mit Essigester wascht die vereinigten organischen Phasen einmal mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im
Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand kristallisiert man aus Hexan / Toluol um Man erhalt 17 2 g der kristallinen Titelverbmdung (Schmelzpunkt 158°C) IR (CHCI3) 3570, 3320 (breit) 3008 2955 2860 1705 1610 1498 1429, 1256,
1 191 , 1035 cm-1
1 d) (±)-6-Hydroxy-ιndan-1 -yl-carbonsauremethylester
Zu einer Losung von 17 1 g der in Beispiel 1 c) hergestellten Hydroxysaure in 108 ml
Aceton gibt man unter Sickstoff 14 6 g Kaliumcarbonat, gefolgt von 6 55 ml
Methyliodid Nach 19 Stunden rühren bei 22°C filtriert man von den festen Bestandteilen und engt das Filtrat im Vakuum ein Der Ruckstand wird in Ether aufgenommen und mit halbkonzentierter Natπumchloπd-Losung gewaschen Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand kristallisiert man aus Hexan / Ether um Man erhalt 16 1 g der kristallinen Titelverbmdung (Schmelzpunkt 71 °C) IR (CHCI3) 3580, 3300 (breit), 3008, 2955, 2860, 1727, 1609, 1498, 1429, 1255,
1193, 1039 cm-1
1e) (±)-6-(Dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-ιndan-1 -yl-carbonsauremethylester Zu einer Losung von 16 1 g des in Beispiel 1 d) hergestellten Hydroxyesters in 225 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff bei 22°C 13 8 g Imidazol gefolgt von 27 7 g Diphenyl-tert-butyl-silylchlond und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Mit Hexan / 0-60% Ether erhalt man 27 3 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Film) 3071 , 2953, 2857 1740, 1607, 1489, 1428, 1283, 1240, 1 198, 1 1 14, 967,
860, 821 , 743, 701 cm"1
1f) (±)-1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-ιndan-1 -yl-carbonsauremethylester
Zu 45 ml einer 1 6M Losung von Butyllithium in Hexan tropft man unter Stickstoff bei 0°C eine Losung von 7 35 g Dnsopropylamin in 36 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur Anschließend kühlt man auf -70°C und tropft eine Losung von 27 2 g der in Beispiel 1 e) hergestellten Verbindung in 40 ml Tetrahydrofuran zu Nach einer Stunde rühren bei -70°C gibt man 31 3 g Methyliodid in 108 ml DMPU (N,N-Dιmethylpropylenhamstoff) zu, laßt mnerhlab einer Stunde auf 0°C erwarmen und rührt bei dieser Temperatur für eine weitere Stunde Dann wird die Reaktionsmischung auf eine gesattigte Ammoniumchloπd-Losung gegossen und dreimal mit Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natπumchloπd-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 10% Ether erhalt man 22 3 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Film) 3071 , 2932, 2857, 1732, 1607, 1582, 1487, 1428, 1284, 1 1 14, 1055, 957, 853, 822, 743, 704 cm"1
1g) (±)-1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-ιndan-1 -yl-methanol
Zu einer Losung von 22 2 g des in Beispiel 1 f) hergestellten Esters in 250 ml Toluol gibt man unter Stickstoff bei -70°C 96 ml einer 1 2M DIBAH-Losung in Toluol und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur Dann gibt man vorsichtig 34 ml Isopropanol gefolgt von 48 ml Wasser in die Reaktionsmischung, laßt auf 22°C kommen und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur Dann saugt man von den festen Bestandteilen ab, wascht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-70% Ether erhalt man 17 8 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR(Fιlm) 3596, 3400 (breit) 3070 2930 2858 1609 1482 1427 1293 1107 1030
958, 844, 820, 739, 699 cm"1
1h) (±)-1-Methyl-6-(dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-ιndan-1-yl-carbaldehyd
Zu einer Losung von 3 08 ml Oxalylchloπd in 23 4 ml Methylenchlond tropft man bei - 70°C unter Stickstoff langsam 5 54 ml Dimethylsulfoxid in 30 ml Methylenchlond Nach 10 Minuten tropft man dann 12 g des in Beispiel 1 g) hergestellten Alkohols in 21 ml Methylenchlond zugig zu und rührt 1 5 Stunden bei -70°C Dann gibt man 1 1 2 ml Tnethylamin zu und gibt nach 1 5 Stunden Ruhren die Reaktionsmischung auf
Eiswasser Nach Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml mit Methylenchlond Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit 10%ιger Schwefelsaure, einmal mit gesättigter Nat umhydrogencarbonat- Losung und zweimal mit gesättigter Natnumchlorid-Losung Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird nach Filtration im Vakuum eingeengt Das so erhaltene
Rohprodukt kristallisiert (Schmelzpunkt 78-80°C) und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt IR (Film) 3072, 2931 , 2858, 2707 1724 1607, 1485, 1428, 1285 1 191 , 1 1 14, 1057,
956, 845, 822, 741 , 701 cm"1
11) (±)-(E)-3-[1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-ιndan-1 -yl]- propensaureethylester
Zu einer Suspension von 1 69 g Lithiumchlond in 120 ml Acetonitnl tropft man bei
22°C unter Stickstoff 7 87 ml Phosphonoessigsauretnethylester und 5 3 ml DBU Nach 10 Minuten Ruhren wird zu der Reaktionsmischung eine Losung von 1 1 8 g des in Beispiel 1 h) hergestellten Aldehyds in 20 ml Acetonitnl zugetropft und 3 Stunden nachgeruhrt Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ca 30% des Volumens eingeengt und anschließend auf Wasser gegeben Man extrahiert die wäßrige Phase viermal mit einem Gemisch aus Hexan und Ether im Verhältnis 1 1 und trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat Nach Filtration wird im
Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Mit Hexan / 0-80% Ether erhalt man 4 2 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3082, 2959, 2858, 1720, 1647, 1608, 1484 1428, 1277, 1178, 11 14, 1038, 959, 847, 822, 742, 701 cm"1 1j) (±)-(E)-3-[1-Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1 -yl]-prop-2-en-1 -ol Zu einer Lösung von 4.2 g des in Beispiel 1 i) hergestellten Esters in 50 ml Toluol gibt man unter Stickstoff bei -70°C 15 ml einer 1.2M DIBAH-Lösung in Toluol und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gibt man vorsichtig 10 ml Isopropanol gefolgt von 7.5 ml Wasser in die Reaktionsmischung, läßt auf 22°C kommen und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann saugt man von den festen Bestandteilen ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 4.0 g der gewünschten Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. IR (Film): 3345, 3071 , 2957, 2858, 1608, 1483, 1428, 1286, 1 187, 1 1 14, 1050, 970,
853, 822, 742, 701 cm"1 .
1 k) (±)-(E)-3-[1 -Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1 -yl]-propenal
Zu einer Lösung von 4.0 g des in Beispiel 1j) hergestellten Alkohols in 45 ml Toluol gibt man bei 22°C unter Stickstoff innerhalb von 2 Stunden portionsweise 7.85 g
Mangandioxid zu. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur filtriert man über Celite ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 3.8 g der gewünschten Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. IR (Film): 3071 , 2958, 2858, 1692, 1608, 1484, 1428, 1285, 1 189, 1 1 14, 1050, 960,
855, 822, 742, 701 cm"1 .
11) (±)-(1 E,3E)-1-[1 -Methyl-6-(diphenyl-tert-butyl-silyloxy)-indan-1 -yl]-6,6-thmethylen- 9-phenyl-1 ,3-nonadien-8-in-5-on Zu einer Suspension von 399 mg Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) in
14 ml Dimethoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 3.2 g 2-Oxo-3,3- thmethylen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethyl-ester in 22 ml
Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Anschließend tropft man eine Lösung von 3.8 g des in Beispiel 1 k) hergestellten Aldehyds in 22 ml Dimethoxyethan zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemparatur. Die Reaktionsmischung wird auf gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit einer halbkonzentrierten Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 4.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film) 3071, 2956, 2858, 1681 1624 1593, 1484, 1428, 1282, 1114, 1050, 1005,
959, 852, 822, 756, 743, 701 cm"1
1 m) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1-[(1 RS)-1-Methyl-6-(dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-ιndan-1-yl]- 6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-ol
Zu einer Losung von 4 18 g des in Beispiel 11) hergestellten Ketons in einer Mischung aus 53 ml Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei -70°C 364 mg CeCl3 6 H2O zu und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur
Dann gibt man 369 mg Natriumborhydrid hinzu rührt zunächst 1 5 Stunden bei - 70°C und weitere 30 Minuten bei -40°C Man gibt dann 2 6 ml Aceton in die
Reaktionsmischung und nach 20 Minuten 0 55 ml Eisessig Nach dem Einengen im Vakuum wird der Ruckstand mit Wasser versetzt und dreimal mit Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wascht man zweimal mit konzentrierter Natnumchlorid-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an
Kieselgel Mit Hexan / 0-70% Ether erhalt man 3 7 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3442 (breit), 3082, 2932, 2858,1608, 1483, 1428, 1282, 1187 11 14, 1050,
991 , 960, 851 , 822, 756, 743, 701 cm"1
1 n) (±)-(1 E,3E)-(5R oder 5S)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-6-(hydroxy)-ιndan-1-yl]-6,6- trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-ol (Diastereomer A)
Zu einer Losung von 3 7 g des in Beispiel 1 m) hergestellten Alkohols in 40 ml Tetrahydrofuran gibt man 5 48 g Tetrabutylammoniumfluoridtπhydrat und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur Anschließend wird mit Ether verdünnt und einmal mit
Wasser gewaschen Die ethensche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand trennt und reinigt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-70% Essigester erhalt man neben 630 mg einer Mischfraktion der folgenden zwei Verbindungen 1 18 g der Titelverbmdung (Diastereomer A) als unpolare
Komponente und 407 mg (±)-(1 E,3E)-(5S oder 5R)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-6-(hydroxy)- ιndan-1 -yl]-6,6-tπmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-ol (Diastereomer B) als polare Komponente als farblose Ole IR (Film, Diastereomer A) 3363 (breit), 3020, 2956, 2856, 1610, 1490, 1463, 1428, 1269, 1 1 14, 991 , 820, 756, 702 cm-1 IR (Film, Diastereomer B) 3358 (breit), 3020 2956 2856 1610, 1490, 1461 , 1428,
1269, 1114, 990, 820, 756, 702 cm"1
Beispiel 2 (±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1 E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-propansaure-tert -butylester (Diastereomer B) In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 399 mg des unter Beispiel 1 n) hergestellten Diols (Diastereomer B) 317 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3498, 2980, 2934, 1753 1607, 1490 1368, 1223, 1 154, 1095 992, 846, 820, 757 cm"1
Beispiel 3
(±)-5-Oxa-5-{(3RS)-3-methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-6-yl}-pentansauremethyiester (Diastereomer A)
Zu einer Losung von 199 mg des unter Beispiel 1 n) hergestellten Diols (Diastereomer A) in 2 ml Dimethylformamid gibt man 244 mg Casiumcarbonat gefolgt von 0 13 ml 1 ,1 ,1-Trιmethoxy-4-brombutan und rührt 20 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser stellt mit 10%ιger Schwefelsaure einen pH-Wert zwischen 5 und 6 ein und extrahiert dreimal mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natπumchloπd-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-50% Ether erhalt man 132 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3462 (breit), 2980, 2951 , 1738, 1607, 1490, 1441 , 1287, 1173, 1117, 1060,
992, 757 cm"1
Beispiel 4
(±)-3-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-methyloxy}-benzoesauremethylester (Diastereomer A)
In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 201 mg des unter Beispiel 1 n) hergestellten Diols (Diastereomer A) und 172 mg 3-Brommethylbenzoesauremethylester 155 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3500 (breit), 2950, 2865, 1716, 1607, 1488, 1434, 1383, 1285, 1208, 1107,
992, 818, 752 cm-1 Beispiel 5
(±)-4-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-methyloxy}-benzoesauremethylester (Diastereomer A)
In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 200 mg des unter Beispiel 1 n) hergestellten Diols (Diastereomer A) und 172 mg 4-Brommethylbenzoesauremethylester 171 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3440 (breit), 3065, 2919, 2855, 1732 1652 1614 1455 1384 1263 1157, 1 100, 997, 818, 756 cm-1
Beispiel 6
(±)-3-Oxa-3-{(5RS)-5-methyl-5-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure-tert -butylester In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 300 mg des unter Beispiel 6n) hergestellten Diols und 213 mg Bromessigsaure-tert -butylester 275 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (Film) 3500 (breit), 2932, 2859, 1755, 1607, 1494, 1442, 1369, 1223, 1 151 , 1078, 993, 844, 757 cm"1
Das Ausgangmatenal für die obige Titelverbmdung wird wie folgt hergestellt
6a) (±)-6-Methoxy-1 -trιmethylsιlyloxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonιtrιl In Analogie zu Beispiel 1 a) erhalt man aus 10 5 g 6-Methoxy-1 -tetralon 13 7 g der Titelverbmdung nach Umkπstallisation aus Hexan als farblose Kristalle
Schmelzpunkt 68-70°C IR (CHCI3) 3008, 2957, 2839, 2135, 1608, 1577 1500 1465, 1326 1256, 1 171 ,
1 128, 1072, 1039, 1021 , 902, 846 cm"1
6b) (±)-6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonsaure
In Analogie zu Beispiel 1 b) erhalt man aus 34 g des in Beispiel 6a) hergestellten Nitrils 13 9 g der Titelverbmdung nach Umkπstallisation aus Methyl-tert -butylether als farblose Kristalle Schmelzpunkt 87-91 °C IR (Film) 3100 (breit), 2938, 1713 1610 1504 1413, 1261 1 165, 1 124, 1039, 931 , 836 cm"1 6c) (±)-6-Hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonsaure In Analogie zu Beispiel 1 c) erhalt man aus 20 4 g der in Beispiel 6b) hergestellten Saure 16 3 g der Titelverbmdung nach Umknstallisation aus Toluol / Ether als farblose Kristalle Schmelzpunkt 131 -133X
IR (KBr) 3458, 3065 (breit), 2964 2920, 1687 1617 1519 1438, 1280, 1220, 1 1 13,
914, 838, 796 cm"1
6d) (±)-6-Hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonsauremethylester In Analogie zu Beispiel 1 d) erhalt man aus 16 2 g der in Beispiel 6c) hergestellten
Saure 13 6 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3393, 3020, 2950, 2920, 1709, 1607 1512 1496, 1322 1212 1 169, 994,
838 cm"1
6e) (±)-6-(Dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2, 3,4-tetrahydronaphth-1 -yl- carbonsauremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 e) erhalt man aus 13 2 g des in Beispiel 6d) hergestellten Esters 27 5 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3075, 2933, 2863, 1738, 1607, 1500, 1428 1261 , 1 162, 1 1 14, 970, 823, 743, 701 cm"1
6f) (±)-1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbonsauremethylester
In Analogie zu Beispiel 1f) erhalt man aus 22 0 g des in Beispiel 6e) hergestellten Esters 21 8 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3074, 2932, 2858, 1729, 1606, 1498, 1428, 1287, 1255, 1 162, 1 1 14, 988,
960, 823, 743, 701 cm"1
6g) (±)-1-Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- methanol
In Analogie zu Beispiel 1 g) erhalt man aus 23 0 g des in Beispiel 6f) hergestellten
Esters 20 6 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3585, 3410 (breit), 2932, 2858, 1607, 1495, 1428, 1285, 1 161 , 1 1 14, 987,
959, 836, 822, 742, 701 cm"1 6h) (±)-1-Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbaldehyd
In Analogie zu Beispiel 1 h) erhalt man aus 20 2 g des in Beispiel 6g) hergestellten Alkohols 19 0 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3071 , 2932, 2858, 2707, 1723, 1605, 1496 1472 1428, 1286, 1256, 1 1 14,
983, 954, 850, 823, 740, 701 cm"1
6ι) (±)-(E)-3-[1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-]- propensaureethylester In Analogie zu Beispiel 1 ι) erhalt man aus 19 0 g des in Beispiel 6h) hergestellten
Aldehyds 17 5 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3072, 2932, 2858, 1719, 1646 1606, 1497 1472, 1428, 1304, 1252, 1 174,
1114, 1038, 987, 960, 850, 824 743, 701 cm"1
6j) (±)-(E)-3-[1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3 4-tetrahydronaphth-1 -yl-]- prop-2-en-1 -ol
In Analogie zu Beispiel 1j) erhalt man aus 17 35 g des in Beispiel 6ι) hergestellten Esters 15 5 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3346 (breit), 3071 , 2931 2858, 1607, 1496 1428, 1251 , 1 1 14, 986, 957, 824, 742, 701 cm"1
6k) (±)-(E)-3-[1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl- ]-propenal
In Analogie zu Beispiel 1 k) erhalt man aus 4 42 g des in Beispiel 6j) hergestellten Alkohols 3 38 g der Titelverbmdung als schwach gelbgefarbtes Ol
IR (Film) 3072, 2932, 2858, 2720, 1693, 1606, 1496, 1472, 1428, 1255, 1114, 986,
960, 824, 742, 702 cm"1
61) (±)-(1 E,3E)-1 -[1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth- 1-yl-]-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-on
In Analogie zu Beispiel 11) erhalt man aus 3 38 g des in Beispiel 6k) hergestellten Aldehyds und 3 09 g 2-Oxo-3,3-trιmethylen-6-phenyl-hex-5-ιn- phosphonsauredimethylester 3 5 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3075, 2940, 2860, 1685, 1612, 1503, 1426, 1334, 1275, 1 1 14, 989, 823, 756, 701 cm"1 6m) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-6-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-tπmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-ol In Analogie zu Beispiel 1 m) erhalt man aus 3 5 g des in Beispiel 61) hergestellten Ketons 3 2 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (KBr) 3435 (breit), 3075, 2935 2860, 1605, 1496, 1427 1296, 1277, 1253, 1113,
988, 824, 757, 702 cm"1
6n) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1-[(1 RS)-1-Methyl-6-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- 6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-ol
In Analogie zu Beispiel 1 n) erhalt man aus 2 0 g des in Beispiel 6m) hergestellten
Alkohols 1 36 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Fιlm) 3375 (breit), 2931 , 2865 1610 1582 1490 1442, 1374 1249 1154, 1099
1045, 992, 757 cm"1
Beispiel 7
(±)-5-Oxa-5-{(5RS)-5-methyl-5-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-pentansauremethylester
In Analogie zu Beispiel 3) erhalt man aus 300 mg des unter Beispiel 6n) hergestellten Diols und 248 mg 1 ,1 ,1-Trιmethoxy-4-brombutan 320 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3500 (breit), 2930, 2850, 1732, 1607, 1494, 1442, 1367, 1312, 1241 , 1169,
993, 838, 757 cm"1
Beispiel 8
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure-tert -butylester
In Analogie zu Beispiel 1) erhalt man aus 4 43 g des unter Beispiel 8m) hergestellten Phenols und 3 8 g Bromessigsaure-tert -butylester 5 5 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 2978, 2933, 1754, 1609, 1492, 1442, 1369, 1303, 1233, 1153, 1085, 1020,
993, 845, 757 cm"1
Das Ausgangmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt 8a) (±)-7-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonitril
Zu einer Losung von 60 38 g 7-Methoxy-1-tetralon in 2 3 I Methanol gibt man unter
Argon bei 0°C 15 56 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 2 Stunden bei 0°C Dann wird mit 100 ml Eisessig versetzt im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Essigester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltenen Alkohol setzt man ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein
Zu einer Losung von 60 5 g des zuvor hergestellten Alkohols in 650 ml Ether gibt man unter Argon bei 0°C langsam 40 ml Thionylchlond Nach 18 Stunden Ruhren gibt man die Reaktionsmischung auf 700 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach
Filtration im Vakuum ein Das so erhaltene Chlorid setzt man ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein
Zu einer Losung von 66 1 g des zuvor hergestellten Chlorids in 137 ml DMPU gibt man unter Argon 32 9 g Natnumcyanid und erwärmt 18 Stunden auf βö^C Nach dem Abkühlen wird mit Ether verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung gewaschen Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-50% Essigester erhalt man 42 75 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (CHCI3) 2950, 2841 , 2221 , 1613, 1503, 1464, 1323 1284, 1248, 1034, 848 cm"
1
8b) (±)-7-Hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonsauremethylester Zu einer Losung von 42 75 g des in Beispiel 8a) hergestellten Nitrils in 56 ml Ethanol gibt man 145 ml 40%ιge Kaliumhydroxid-Losung und erhitzt 20 Stunden unter Ruckfluß Nach dem Abkühlen wird mit konz Salzsaure angesäuert, mit Essigester ausgeruhrt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im
Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand kristallisiert man aus Hexan / Toluol um und erhalt 30 88 g 7-Methoxy-5 6 7 8-tetrahydronaphth-8-yl-carbonsaureamιd als kristalline Verbindung Schmelzpunkt 159°C IR (CHCI3) 3518, 3400 2998 2935 2839, 1673, 1610 1575 1502 1464 1255
1036, 827 cm-1
Eine Suspension von 15 3 g des zuvor hergestellten Amids in 300 ml 20%ιger Schwefelsaure wird für 18 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach dem Abkühlen gibt man auf 250 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit halbkonzentrierter Natnumchlorid- Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Der so erhaltenen Ruckstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt IR (CHCI3) 3080 (breit) 2945 2840 1706 1612 1504 1466 1409 1283 1255
1 124, 1037 cm"1
22 2 g der zuvor hergestellten Saure werden mit 1 1 1 ml 47%ιge HBr-Losung versetzt und für 20 Stunden auf 140-150°C erhitzt Nach dem Abkühlen gibt man das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Man erhalt (±)-7-Hydroxy-1 ,2,3 4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonsaure als
Ruckstand, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird IR (CHCI3) 3600, 3310 (breit) 3020 2945, 2865, 1707, 1612, 1508, 1450, 1290,
1260, 1193, 1038 cm"1
Zu einer Losung aus 24 4 g der zuvor hergestellten Saure in 75 ml DMSO und 170 ml Aceton gibt man 18 4 g Kaliumcarbonat und 8 3 ml Methyliodid und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur Anschließend wird von festen Bestandteilen abgesaugt, mit Essigester gut nachgewaschen und im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wird mit 300 ml Ether verdünnt und je einmal mit Wasser und gesättigter Natriumchlond-Losung gewaschen Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im
Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-70% Essigester erhalt man 16 68 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (CHCI3) 3600, 3330 (breit), 3008 2955, 2865 1728 1612 1503, 1451 , 1436, 1258, 1 194, 1 165 cm"1 8c) (±)-7-(Dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-carbonsauremethylester
In Analogie zu Beispiel 1e) erhalt man aus 117 g des in Beispiel 8b) hergestellten Esters 213 g der Titelverbindung als farbloses Ol
IR(Fιlm) 2933,2858, 1739, 1607, 1500 1472, 1428 1300 1257 1194 1161, 1114,
997, 961, 822, 743, 702 cm"1
8d) (±)-1-Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1234-tetrahydronaphth-1-yl- carbonsauremethylester
In Analogie zu Beispiel 1f) erhalt man aus 167 g des in Beispiel 8c) hergestellten
Esters 202 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3065, 2933, 2858, 1731 1608 1499 1428 1308 1248 1192, 1113 983,
958, 824, 742, 701 cm"1
8e) (±)-1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl- methanol
In Analogie zu Beispiel 1g) erhalt man aus 202 g des in Beispiel 8d) hergestellten Esters 149 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR(Fιlm) 3587, 3406 (breit), 2931 2859, 1606 1494, 1428, 1306, 1245, 1191, 1114,
1035, 960, 835, 822, 742, 701 cm"1
8f) (±)-1-Methyl-7-(dιphenyl-tert-butyl-sιlyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl- carbaldehyd Zu einer Losung von 143 g des unter Beispiel 8e) hergestellten Alkohols in 840 ml gibt man bei 0°C unter Argon 715 g Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und rührt für 2 Stunden bei dieser Temperatur Anschließend saugt man über Celite ab, wascht mit Ether gut nach und engt das Filtrat im Vakuum ein Auf diese Weise werden 14 g der Titelverbmdung als leicht gelb gefärbtes Ol erhalten, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird
IR (Film) 3074, 2932, 2858, 2696, 1724, 1606, 1496, 1428, 1304, 1273, 1246, 1114,
971,822, 731, 701 cm"1
8g) (±)-(E)-3-[1-Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1,2,34-tetrahydronaphth-1- yl-]-propensaureethylester
In Analogie zu Beispiel 1 ι) erhalt man aus 14 0 g des in Beispiel 8f) hergestellten Aldehyds 1 1 3 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fllm) 3071 , 2932, 2858 1719 1646 1607 1494 1428 1306 1270 1244 1 177, 1 1 14, 1038, 975, 957, 823, 742, 701 cm"1
8h) (±)-(E)-3-[1-Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1- yl-]-prop-2-en-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1j) erhalt man aus 1 1 28 g des in Beispiel 8g) hergestellten Esters 9 67 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Fιlm) 3384 (breit) 3071 2930 2858 1606 1493 1472 1428 1302 1270, 1243
1 1 14, 974, 823, 742, 701 cm"1
8ι) (±)-(E)-3-[1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 2 3 4-tetrahydronaphth-1-yl-]- propenal
In Analogie zu Beispiel 1 k) erhalt man aus 9 66 g des in Beispiel 8h) hergestellten
Alkohols 9.5 g der Titelverbmdung als schwach gelbgefarbtes Ol
IR (Film) 3068, 2931 , 2858, 2720, 1691 , 1606, 1495, 1428 1272, 1246, 11 14, 975,
956, 825, 732, 701 cm"1
8j) (±)-(1 E,3E)-1-[1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth- 1-yl-]-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-on
In Analogie zu Beispiel 11) erhalt man aus 9 5 g des in Beispiel 8ι) hergestellten Aldehyds und 5 52 g 2-Oxo-3,3-trιmethylen-6-phenyl-hex-5-ιn- phosphonsauredimethylester 7 68 g der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (Film) 3068, 2969, 2850, 1682, 1614 1504, 1425, 1338, 1243, 1 1 13, 1050, 1014,
969, 950, 822, 757, 706 cm"1
8k) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphth-1 -yl-]-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιn-5-ol
In Analogie zu Beispiel 1 m) erhalt man aus 7 68 g des in Beispiel 8j) hergestellten
Ketons 6 86 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3444 (breit), 3020 2931 , 2852, 1606, 1494, 1428, 1300 1243, 1 1 14, 992,
824, 756, 742, 701 cm"1 81) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphth-1 -yl-]-5-acetoxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιn Zu einer Losung von 6 83 g des unter Beispiel 8k) hergestellten Alkohols in 16 4 ml Pyndin gibt man unter Argon 8 2 ml Essigsaureanhydrid und bewahrt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 5°C auf Anschließend engt man mehrmals nach
Zusatz von Toluol im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 6 73 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3069, 2932, 2858, 1733 1606 1492 1428 1370 1267 1240, 1114 992 958, 824, 739, 702 cm"1
8m) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-7-hydroxy-1 2 3 4-tetrahydronaphth-1 -yl-]- 5-acetoxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιn
In Analogie zu Beispiel 1 n) erhalt man aus 6 71 g des in Beispiel 81) hergestellten Acetats 4 4 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Fιlm) 3417 (breit), 3024 2929, 2870 1732, 1652 1614 1582 1494, 1434 1372
1258, 1099, 992, 920, 870, 810, 757, 716 cm"1
Beispiel 9 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-7-(p- bιphenyl)-1 , 3-heptadιenyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydronaρhth-2-yl}-propansaure-tert -butylester
In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 300 mg des unter Beispiel 9e) hergestellten Phenols und 151 mg Bromessigsaure-tert -butylester 333 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (KBr) 3340 (breit), 3027, 2938, 2861 1752, 1608 1487 1366 1218, 1 152, 1082,
990, 843, 764, 738 cm"1
Das Ausgangmatenal für die obige Titelverbmdung wird wie folgt hergestellt
9a) 2,2-Trιmethylen-3-(p-bιphenyl)-propansaureethylester
Zu 86 2 ml einer 1 6M Losung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -10°C eine Losung von 14 1 g Dnsopropylamin in 55 ml Tetrahydrofuran Nach 30 Minuten Ruhren gibt man bei -60°C 15 6 g Cyclobutancarbonsaureethylester in 36 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 5 Stunden bei dieser Temperatur Dann wird eine
Losung von 30 0 g des p-Phenyl-benzylbromids in 36 ml Tetrahydrofuran zugegeben und für weitere 2 Stunden gerührt Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 300 ml gesattigte Ammoniumchlond-Losung gegeben und dreimal mit Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser, einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch zweifache Flash-Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 2% Ether erhalt man 19 57 g der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (KBr) 3035, 2940, 2850, 1732 1483 1319 1241 1 182 1 1 13 1078 847 757 cm -1
9b) 2-Oxo-3, 3-trιmethylen-4-(p-bιphenyl)-phosphonsauredιmethylester Zu 59 2 ml einer 1 6M Losung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -10°C eine Losung von 10 5 g Dnsopropylamin in 9 7 ml Tetrahydrofuran Nach 10 Minuten Ruhren gibt man bei -60°C 8 24 g Methanphosphonsauredimethylester in 9 4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 10 Minuten Dann tropft man eine Losung von 19 56 g des in Beispiel 9a) hergestellten Esters in 8 7 ml Tetrahydrofuran zu laßt innerhalb einer Stunde auf 0°C kommen und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur Anschließend stellt man mit halbkonzentrierter Salzsaure den pH-Wert auf 2 ein, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter
Natriumchlond-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 60% Essigester erhalt man 19 57 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3030, 2950, 2845, 1700, 1485, 1240, 1057, 1031 , 1004, 944, 862, 850,
828, 762, 736 cm"1
9c) (±)-(1 E,3E)-1 -[1-Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3 4-tetrahydronaphth- 1-yl-]-6,6-trιmethylen-7-(p-bιphenyl)-1 ,3-heptadιen-5-on
In Analogie zu Beispiel 11) erhalt man aus 2 0 g des in Beispiel 8ι) hergestellten Aldehyds und 1 88 g 2-0x0-3, 3-trιmethylen-4-(p-bιphenyl)-butan- phosphonsauredimethylester 2 55 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3022, 2927, 2830, 1675 1620, 1588, 1490, 1423, 1268, 1240, 1 1 12, 1004, 973, 955, 822, 758, 738 cm"1 9d) (±)-(1 E 3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3 4- tetrahydronaphth-1 -yl-]-6 6-trιmethylen-7-(p-bιphenyl)-1 3-heptadιen-5-ol In Analogie zu Beispiel 1 m) erhalt man aus 2 54 g des in Beispiel 9c) hergestellten Ketons 2 34 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3580, 3450 (breit), 3030, 2930, 2858 1604, 1489 1427 1268 1240, 1 1 15
988, 824, 765, 739 cm"1
9e) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-7-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1 -yl-]- 6,6-trιmethylen-7-(p-bιphenyl)-1 3-heptadιen-5-ol In Analogie zu Beispiel 1 n) erhalt man aus 2 34 g des in Beispiel 9d) hergestellten
Alkohols 1 53 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3740, 3180 (breit), 3025 2934 2859 1608 1484 1441 1282 1233, 1097,
991 , 809, 767, 740 cm"1
Beispiel 10
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6 6-trιmethylen-10-phenyl-1 ,3- decadιen-9-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure-tert -butylester
In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 300 mg des unter Beispiel 10n) hergestellten Phenols und 165 mg Bromessigsaure-tert -butylester 282 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3521 (breit), 3048 2933 2850 1732, 1608, 1574, 1494 1442, 1372, 1238,
1 156, 1085, 1046, 933, 845 810, 757 cm"1
Das Ausgangmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt
10a) 2,2-Trιmethylen-4-pentensaureethylester
Zu 540 ml einer 1 6M Losung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -10°C eine
Losung von 88 6 g Dnsopropylamin in 300 ml Tetrahydrofuran Nach 30 Minuten Ruhren gibt man bei -70°C 97 5 g Cyclobutancarbonsaureethylester in 200 ml
Tetrahydrofuran zu und rührt 1 5 Stunden bei dieser Temperatur Dann wird eine Losung von 92 1 g Allylbromid in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben und für weitere 2 Stunden gerührt Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 400 ml gesattigte Ammoniumchlond-Losung gegeben und dreimal mit Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser einmal mit halbkonzentrierter
Natriumchlond-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand destilliert man im Vakuum, und erhalt auf diese Weise 1 12 g der Titelverbmdung als farbloses Ol Siedepunkt 1 10°C bei 90 mbar IR (Fιlm) 3078, 2981 , 1728, 1641 1444, 1367 1324, 1247 1205 1 141 , 1099, 1052, 993, 916 cm"1
10b) 2,2-Trιmethylen-4-penten-1 -ol
Zu einer Losung von 92 g des in Beispiel 10a) hergestellten Esters in 1 1 I Toluol gibt man unter Stickstoff bei -70°C 1 1 I einer 1 2M DIBAH-Losung in Toluol und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur Dann gibt man vorsichtig 325 ml Isopropanol gefolgt von 222 ml Wasser in die Reaktionsmischung laßt auf 22°C kommen und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur Dann saugt man von den festen Bestandteilen ab wascht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-30% Ether erhalt man 54 4 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3355 (breit), 3075, 2975, 2850, 1639 1434, 1273, 1025 995, 912 cm"1
10c) 5-(Dιphenyl-tert -butylsιlyloxy)-4 4-tπmethylen-1 -penten
Zu einer Losung von 54 4 g des in Beispiel 10b) hergestellten Alkohols in 500 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff bei 22°C 106 g Imidazol gefolgt von 213 g Diphenyl-tert-butyl-silylchlond und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Mit Hexan / 0-10% Essigester erhalt man 127 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3075, 2980, 2850, 1637, 1432, 1275, 1025, 997, 908, 824, 741 , 701 cm"1
10d) (±)-5-(Dιphenyl-tert -butylsιlyloxy)-4 4-trιmethylen-1 2-pentandιol Zu einer Mischung von 102 g des in Beispiel 10c) hergestellten Alkens in einer
Mischung aus 1 0 I Aceton und 280 ml Wasser gibt man bei 0°C 356 mg Osmiumtetroxid (Losung in tert -Butanol) gefolgt von 39 3 g N-Methyl-morpholin-N- oxid und rührt anschließend 20 Stunden bei 22°C Dann wird im Vakuum eingeengt, in Eiswasser aufgenommen und dreimal mit Methylenchlond extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlond-
Losung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Mit Hexan / 0-60% Essigester erhalt man 128 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Fιlm) 3414 (breit), 3080 2931 2857 1472 1428 1 1 13 1090 823 739, 702 cm"
10e) 4-(Dιphenyl-tert -butylsιlyloxy)-3,3-trιmethylen-butanal
Zu einer Losung von 127 g des in Beispiel 10d) hergestellten Diols in einer Mischung aus 1 28 I Tetrahydrofuran und 380 ml Wasser gibt man bei 0°C 81 5 g Natπumpeπodat und rührt anschließend 1 Stunde bei 22°C Dann wird vom
Niederschlag abfiltriert und mit Ether gut gewaschen Nach Phasentrennung wird die organische Phase zweimal mit verdünnter Natriumsulfid-Losung, zweimal mit gesättigter Natnumhydrogencarbonat-Losung dreimal mit gesättigter Natriumchlond- Losung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt
IR (Fιlm) 3082, 2932, 2875 2750, 1716 1472 1423 1 1 12 825 741 , 703 cm"1
10f) 4-(Dιphenyl-tert -butylsιlyloxy)-3,3-tπmethylen-1 -butanol Zu einer Losung von 109 g des in Beispiel 10e) hergestellten Aldehyds in 1 0 I
Methanol gibt man unter Stickstoff bei -10-0°C 19 1 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 2 Stunden bei 22°C Dann wird mit 130 ml Aceton versetzt und der pH-Wert mit Eisessig auf 7 eingestellt Es wird im Vakuum eingeengt und mit Wasser und Ether verdünnt Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase noch dreimal mit Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wascht man dreimal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung und trocknet über Natriumsulfat Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Mit Hexan / 0-20% Essigester erhalt man 105 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3362 (breit), 3075 2930, 2856 1472 1428 1 1 12, 1093 1048, 824, 740,
701 cm-1
10g) 4-(Dιphenyl-tert -butylsιlyloxy)-3 3-trιmethylen-1 -ιod-butan Zu einer Losung von 89 g des in Beispiel 10f ) hergestellten Alkohols in 500 ml Pyπdin gibt man unter Stickstoff bei 0°C 184 g p-Toluolsulfonsaurechloπd hinzu und rührt 15 Stunden bei 22°C Dann gibt man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und rührt 2 Stunden Anschließend wird mit Ether versetzt die organische Phase mehrfach mit verdünnter Schwefelsaure zweimal mit gesättigter Natnumhydrogencarbonat-Losung und dreimal mit gesättigter Natriumchlond-Losung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste
Stufe eingesetzt
Zu einer Losung von 81 1 g des zuvor hergestellten Tosylats in 580 ml Aceton gibt man unter Stickstoff 91 8 g Natπumiodid hinzu und erhitzt 16 Stunden auf 50°C Die Reaktionsmischung gibt man auf 600 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether
Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung und trocknet über Natriumsulfat Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 74 1 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Fιlm) 3070 2930 2856 1472 1427 1240 1 180 1 1 13 1007 824 739 701 cm" 1
10h) 1-(Dιphenyl-tert -butylsιlyloxy)-6-phenyl-2 2-trιmethylen-5-hexιn Zu einer Losung von 23 7 g Phenylacetylen in 124 ml Tetrahydrofuran tropft man bei
-30°C unter Stickstoff 145 ml einer 1 6M Losung von Butyllithium in Hexan und rührt für 1 Stunde bei 22°C Dann gibt man bei -30°C 74 1 g des unter Beispiel 10g) hergestellten lodids gelost in 198 ml DMPU und rührt für 5 Minuten bei dieser
Temperatur Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Ether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-5% Ether erhalt man 74 5 g der
Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3070, 2930, 2855, 2232 1598 1490 1472 1427 1360 1 112 1007, 998,
824, 755, 739, 700 cm"1
10i) 6-Phenyl-2,2-trιmethylen-5-hexιn-1 -ol
Zu einer Losung von 39 1 g des in Beispiel 10h) hergestellten Silylethers in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man 54 5 g Tetrabutylammoniumfluoπdtπhydrat und rührt 18
Stunden bei Raumtemperatur Anschließend wird mit Ether verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen Die etheπsche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Essigester erhalt man 18 5 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3382 (breit) 3070 2930 2855 1598 1490 1472 1428 1361 1 1 13 1025
821 , 756 741 , 701 cm"1
10j) 6-Phenyl-2 2-trιmethylen-5-hexιnsauremethylester
Zu einer Losung von 14 7 ml Oxalylchlond in 157 ml Methylenchlond tropft man bei -70°C unter Stickstoff langsam 25 3 ml Dimethylsulfoxid in 103 ml Methylenchlond
Nach 10 Minuten tropft man dann 28 3 g des in Beispiel 10i) hergestellten Alkohols in 103 ml Methylenchlond zugig zu und rührt 1 5 Stunden bei -70°C Dann gibt man 51 4 ml Tnethylamin zu und gibt nach 1 5 Stunden Ruhren die Reaktionsmischung auf Eiswasser Nach Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlond Die vereinigten organischen Phasen wascht man einmal mit
10%ιger Schwefelsaure einmal mit gesättigter Natπumhydrogencarbonat-Losung und dreimal mit gesättigter Natriumchlond-Losung Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird nach Filtration im Vakuum eingeengt Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt
Zu einer Losung von 28 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 500 ml Aceton tropft man bei -30°C 98 ml Jones-Reagenz (J Chem Soc 1953, 2555) und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur Dann gibt man 50 ml Isopropanol zu, rührt 10 Minuten bei -20°C saugt über Celite ab und wascht gut mit Ether nach Nach Verdünnen des Filtrats mit 1 I Ether wascht man die organische Phase zweimal mit
Wasser und zweimal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt
Zu einer Losung von 28 4 g der vorstehend hergestellten Saure in einem Gemisch aus 167 ml Aceton und 73 ml Dimethylsulfoxid gibt man 18 1 g Kaliumcarbonat gefolgt von 8 15 ml Methyliodid und rührt 18 Stunden bei 22°C unter Stickstoff Anschließend wird von den festen Bestandteilen abfiltnert, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt Den Ruckstand nimmt man in Ether auf, wascht die organische Phase einmal mit Wasser, einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltene Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 185 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3070, 2950, 2857, 2235, 1732, 1598, 1490, 1428 1330 1199, 1112, 1070, 998,821,757,700 cm"1
10k) 2-0x0-3, 3-trιmethylen-7-phenyl-hept-6-ιn-phosphonsauredιmethyl-ester In Analogie zu Beispiel 9b) erhalt man aus 185 g des unter Beispiel 10j) hergestellten Esters 959 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR(Fιlm) 3075, 2955 2875, 2235 1708 1598 1495 1427 1331 1198 1113, 1068,
868, 807, 756 cm"1
101) (±)-(1E,3E)-1-[1-Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1,234-tetrahydronaphth- 1-yl-]-6,6-trιmethylen-10-phenyl-1,3-decadιen-9-ιn-5-on In Analogie zu Beispiel 11) erhalt man aus 20 g des in Beispiel 8ι) hergestellten
Aldehyds und 172 g 2-Oxo-3,3-trιmethylen-7-phenyl-hex-6-ιn- phosphonsauredimethylester 202 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3025, 2934, 2850, 1682, 1594, 1494, 1472, 1428, 1348, 1271, 1243, 1191,
1114, 1058, 1005, 974, 956, 823, 757, 731 cm"1
10m) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1, 2,3,4- tetrahydronaphth-5-yl-]-6,6-trιmethylen-10-phenyl-1,3-decadιen-9-ιn-5-ol
In Analogie zu Beispiel 1m) erhalt man aus 20 g des in Beispiel 101) hergestellten
Ketons 177 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR(Fιlm) 3565, 3452 (breit), 3070, 2932, 2850, 1606, 1494 1471, 1428, 1242 1190,
1114,992, 823, 756, 742, 702 cm"1
10n) (±)-(1E,3E)-(5RS)-1-[(1RS)-1-Methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- 6,6-trιmethylen-10-phenyl-1,3-decadιen-9-ιn-5-ol In Analogie zu Beispiel 1n) erhalt man aus 175 g des in Beispiel 10m) hergestellten
Alkohols 1 1 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (KBr) 3380 (breit), 3025, 2939, 2850, 2240, 1613, 1492, 1445, 1283, 1235, 996,
922, 810, 758, cm"1 Beispiel 11
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E 3E)-(5RS)-5-hydroxy-6 6-trιmethylen-8-phenoxy- 1 ,3-octadιenyl]-5 6 7 8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure-tert -butylester
In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 300 mg des unter Beispiel 1 1g) hergestellten Phenols und 168 mg Bromessigsaure-tert -butylester 331 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3500 (breit) 3050 2933 2850 1732 1600 1505 1372 1242 1 150 1086
994, 845, 810, 754 cm"1
Das Ausgangmateπal für die obige Titelverbmdung wird wie folgt hergestellt
1 1 a) 2,2-Trιmethylen-4-phenoxy-butanol-dιphenyl-tert -butylsilylether
Zu einer Losung von 40 g des in Beispiel 10g) hergestellten Tosylats in 300 ml Dimethylformamid gibt man 1 1 5 g Phenol gefolgt von 39 9 g Casiumcarbonat und rührt 18 Stunden bei 60°C Anschließend gibt man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extrahiert dreimal mit einem Gemisch aus Ether und Hexan im Verhältnis 1 1 Die vereinigten organischen Phasen wascht man zweimal mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch
Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 28 5 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3070, 2930, 2857 1600 1587 1497 1472 1428 1300 1244 1 172 1 1 12,
1073, 824, 753, 740, 701 cm"1
1 1 b) 2,2-Trιmethylen-4-phenoxy-butanol
In Analogie zu Beispiel 10ι) erhalt man aus 28 5 g des in Beispiel 1 1 a) hergestellten
Ethers 13 g der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (Fιlm) 3400 (breit), 3075 2934 2856 1600 1497 1473 1301 1244 1 171 1 1 13, 756 cm"1
11 c) 2,2-Trιmethylen-4-phenoxy-butansauremethylester
In Analogie zu Beispiel 10j) erhalt man aus 13 g des in Beispiel 1 1 b) hergestellten Alkohols 12 4 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3070, 2948, 2855 1734, 1599 1498, 1473 1329, 1245, 1 171 , 1 129, 1043,
883, 754 cm-1 11d) 2-Oxo-3, 3-trιmethylen-5-phenoxy-phosphonsauredιmethylester In Analogie zu Beispiel 9b) erhalt man aus 12 4 g des in Beispiel 1 1 c) hergestellten Esters 9 79 g der Titelverbindung als schwach gelbgefarbtes Ol IR (Film) 3075, 2953, 2868, 1705, 1599, 1497 1472 1247 1 175 1032 870, 805,
757 cm"1
11e) (±)-(1 E,3E)-1 -[1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-trιmethylen-8-phenoxy-1 ,3-octadιen-5-on In Analogie zu Beispiel 11) erhalt man aus 2 0 g des in Beispiel 8ι) hergestellten
Aldehyds und 1 65 g 2-Oxo-3 3-trιmethylen-5-phenoxy-phosphonsauredιmethylester 2 42 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3027, 2931 , 2850 1682, 1599 1494, 1471 1428 1339, 1242, 1 172, 11 14,
1070, 1030, 1004, 974, 936, 823, 754, 701 cm"1
11f) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1-[(1 RS)-1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphth-1-yl-]-6,6-trιmethylen-8-phenoxy-1 ,3-octadιen-5-ol
In Analogie zu Beispiel 1 m) erhalt man aus 2 4 g des in Beispiel 1 1e) hergestellten
Ketons 2 21 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3452, 3075, 2933, 2850, 1600 1494, 1471 , 1428, 1392, 1242 1 172, 1 1 14,
992, 823, 754, 700 cm"1
1 1 g) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-2-hydroxy-1 ,2 3 4-tetrahydronaphth-1 -yl-]- 6,6-tπmethylen-8-phenoxy-1 ,3-octadιen-5-ol In Analogie zu Beispiel 1 n) erhalt man aus 2 19 g des in Beispiel 1 1f) hergestellten
Alkohols 1 37 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3380 (breit), 3030, 2938, 2865, 1598, 1583 1497, 1288, 1237 1076, 1032,
989, 916, 878, 804, 750 cm"1
Beispiel 12
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-7,7-tetramethylen-10-phenyl- 1 ,3-decadιen-9-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure-tert -butylester
In Analogie zu Beispiel 1 ) erhalt man aus 300 mg des unter Beispiel 12h) hergestellten Phenols und 159 mg Bromessigsaure-tert -butylester 353 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3503 (breit), 3050 2932 2850 1754 1608 1493 1442 1393 1369 1219,
1 154, 1084, 1046, 992 845 757 cm"1
Das Ausgangmaterial für die obige Titelverbmdung wird wie folgt hergestellt
12a) 2,2-Tetramethylen-5-phenyl-4-pentιnsauremethylester
Zu einer Losung von 40 g 3-Phenyl-2-propιnol in 8 4 ml Py din tropft man sehr langsam 1 1 6 ml Phosphortπbromid zu (Innentemperatur bei ca -10°C) Anschließend laßt man langsam auf 25°C erwarmen und gibt die Reaktionsmischung auf Eiswasser Man extrahiert dreimal mit Hexan / Ether (1 2) und wascht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natnumhydrogencarbonat-Losung und zweimal mit gesättigter Natriumchlond- Losung Dann wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bei 25°C im Vakuum eingeengt Man erhalt 49 5 g 1 -Brom-3-phenyl-2-propιn als Rohprodukt daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird
Zu 180 ml einer 1 6 M Losung von Butyllithium in Hexan tropft man bei 0°C 41 ml Dnsopropylamin in 140 ml Tetrahydrofuran zu Nach 30 Minuten tropft man eine Losung von 32 5 g Cyclopentancarbonsauremethylester in 160 ml Tetrahydrofuran bei -70°C zu und rührt weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur Dann gibt man langsam 49 5 g des vorstehend hergestellten Bromids in einer Mischung aus 31 ml DMPU und 430 ml Tetrahydrofuran bei -70°C zu und laßt innerhalb von 1 5 Stunden auf 10°C erwarmen In die Reaktionsmischung gibt man dann 200 ml gesattigte Ammoniumchlond-Losung und extrahiert dreimal mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchlond-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-30% Ether erhalt man 43 1 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3075, 2948, 2863, 1728 1601 1487, 1320, 1039, 957 757 cm"1
12b) 2,2-Tetramethylen-5-phenyl-4-pentιn-1 -ol
In Analogie zu Beispiel 10b) erhalt man aus 25 25 g des in Beispiel 12a) hergestellten Esters 20 25 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3358 (breit), 3056 2950, 2866 1598, 1490 1442 1322 1041 959 912, 755 cm"1 12c) 3,3-Tetramethylen-6-phenyl-5-hexιnnιtrιl
Zu einer Losung von 20 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 200 ml Pyndin gibt man bei 0°C 43 5 g p-Toluolsulfonsaurechlond und rührt anschließend 7 Stunden bei 25°C Nach Zugabe von etwas Eis laßt man eine weitere Stunde rühren, versetzt mit 11 Ether und wascht dann einmal mit 10%ιger Schwefelsaure, einmal mit
Wasser, zweimal mit gesättigter Natnumhydrogencarbonat-Losung und dreimal mit gesättigter Natriumchlond-Losung Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt Man erhalt 35 5 g des entsprechenden Tosylats, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird
Zu einer Losung von 34 4 g des vorstehend hergestellten Tosylats in 130 ml Dimethylsulfoxid gibt man 5 94 g Natnumcyanid und rührt 3 Stunden bei 80°C Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegeben und fünfmal mit Essigester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wascht man mit gesättigter Natriumchlond-Losung neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-30% Essigester erhalt man 14 4 g der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3055, 2955, 2869, 2245, 1598, 1490, 1442, 1322, 1070, 757 cm"1
12d) 3,3-Tetramethylen-6-phenyl-5-hexιnsauremethylester
Zu einer Losung von 14 3 g des vorstehend hergestellten Nitnls in 130 ml Toluol gibt man bei -70°C 75 ml einer 1 2M Losung von Dusobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur Dann versetzt man vorsichtig mit 8 ml Isopropanol, gefolgt von 40 ml gesättigter Ammoniumchlond-Losung und rührt 18
Stunden bei 25°C Anschließend wird vom Niederschlag abfiltnert, der Ruckstand mit Essigester gewaschen und im Vakuum eingeengt Man erhalt 13 78 g 3,3- Tetramethylen-6-phenyl-5-hexιnal als Rohprodukt, daß ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird
Zu einer Losung von 13 7 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 450 ml Aceton gibt man bei -30°C 45 ml Jones-Reagenz (J Chem Soc 1953, 2555) und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur Dann versetzt man mit 25 ml Isopropanol, rührt 10 Minuten bei -20°C, filtriert über Celite ab und wascht gut mit Ether nach Das Filtrat wird mit 500 ml Ether verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter
Natriumchlond-Losung gewaschen Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt Das so erhaltene Rohprodukt wird in 19 ml Aceton gelost und mit 1 78 g Kaliumcarbonat und 1 *83 g Methyliodid versetzt Nach 18 Stunden Ruhren bei 25°C wird vom Niederschlag abfiltriert, mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt Den Ruckstand nimmt man in 150 ml Ether auf, wascht einmal mit Wasser und einmal mit halbkonzentrierter
Natriumchlond-Losung Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration engt man im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-15% Ether erhalt man 1 1 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3075, 2950, 2865, 1731 , 1599 1487 1321 1037 958, 756 cm"1
12e) 2-Oxo-4, 4-tetramethylen-7-phenyl-hept-6-ιn-phosphonsauredιmethyl-ester
In Analogie zu Beispiel 9b) erhalt man aus 1 1 g des unter Beispiel 12d) hergestellten Esters 741 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3075, 2948, 2860, 1703, 1600 1322, 1250, 1032, 870, 758 cm"1
12f) (±)-(1 E,3E)-1 -[1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth- 1 -yl-]-7,7-tetramethylen-10-phenyl-1 ,3-decadιen-9-ιn-5-on
In Analogie zu Beispiel 11) erhalt man aus 1 1 1 g des in Beispiel 8ι) hergestellten Aldehyds und 741 mg 2-Oxo-4,4-tetramethylen-7-phenyl-hept-6-ιn- phosphonsauredimethylester 1 35 g der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3071 , 2931 , 2850, 1689, 1626, 1591 1494 1472, 1428, 1361 , 1303, 1271 ,
1245, 1 190, 1 1 14, 999, 974, 956, 823, 756, 743, 701 cm"1
12g) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1 -Methyl-7-(dιphenyl-tert -butyl-sιlyloxy)-1 ,2,3,4- tetrahydronaphth-1 -yl-]-7,7-tetramethylen-10-phenyl-1 ,3-decadιen-9-ιn-5-ol In Analogie zu Beispiel 1 m) erhalt man aus 1 34 g des in Beispiel 12f) hergestellten Ketons 1 03 g der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Film) 3442 (breit), 3075, 2931 , 2850, 1606, 1494, 1472, 1428, 1271 , 1243, 1 1 14, 991 , 958, 824, 756, 742, 701 cm"1
12h) (±)-(1 E,3E)-(5RS)-1 -[(1 RS)-1-Methyl-7-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl-]- 7,7-tetramethylen-10-phenyl-1 ,3-decadιen-9-ιn-5-ol
In Analogie zu Beispiel 1 n) erhalt man aus 1 03 g des in Beispiel 12g) hergestellten Alkohols 607 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3390 (breit), 3020 2930 2859 1608, 1489 1442 1288 1232 991 810
755 cm"1
Beispiel 13 (±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-propansaure (Diastereomer A)
Zu einer Losung aus 231 mg des unter Beispiel 1 ) hergestellten Esters in einer Mischung aus 4 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 4 ml 0 5N Lithiumhydroxyd-Losung gefolgt von 77 mg Lithiumhydroxyd und rührt 16 Stunden bei 22°C Anschließend stellt man mit 1 N Schwefelsaure den pH-Wert zwischen 4-5 ein und extrahiert dreimal mit Essigester Die vereinigten organischen Phasen wascht man mit halbkonzentrierter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-100% Essigester erhalt man 167 mg der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Film) 3440 (breit), 3020, 2930, 2850, 1731 , 1603 1488, 1424, 1286, 1186, 1069,
992, 752 cm"1
Beispiel 14
(±)-3-Oxa-3-{(3RS)-3-methyl-3-[(1 E 3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-propansaure (Diastereomer B)
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 260 mg des unter Beispiel 2) hergestellten Esters (Diastereomer B) 219 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (Film) 3420 (breit), 3020, 2930, 28850 1734, 1605, 1488, 1439, 1287, 1212, 1188,
1097, 1078, 988, 757 cm"1
Beispiel 15 (±)-5-Oxa-5-{(3RS)-3-methyl-1-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-ιndan-5-yl}-pentansaure (Diastereomer A)
Zu einer Losung aus 123 mg des unter Beispiel 3) hergestellten Esters in einer
Mischung aus 0 3 ml Methanol und 0 3 ml Tetrahydrofuran gibt man 0 26 ml 0 5M Natπumhydroxyd-Losung gefolgt von 10 mg Lithiumhydroxid und rührt 15 Stunden bei
Raumtemperatur Anschließend stellt man mit 1 N Schwefelsaure den pH-Wert 3 ein und extrahiert dreimal mit Essigester Die vereinigten organischen Phsaen wascht man einmal mit gesättigter Natriumchlond-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Ether erhält man 102 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (Film): 3420 (breit), 3020, 2945, 2860, 1720, 1607, 1489, 1442, 1322, 1285, 1201 ,
1189, 1058, 990, 753 cm"1.
Beispiel 16 (±)-3-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadien-8-ιnyl]-indan-5-yl}-methyioxy}-benzoesäure (Diastereomer A)
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 155 mg des unter Beispiel 4) hergestellten Esters (Diastereomer A) 1 14 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film): 3420 (breit), 3025, 2955, 2835, 1696, 1617, 1490, 1423, 1377. 1286, 1224,
1019, 994, 758 cm"1
Beispiel 17
(±)-4-{{(3RS)-3-Methyl-3-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-thmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadien-8-ιnyl]-indan-5-yl}-methyloxy}-benzoesaure (Diastereomer A)
In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 170 mg des unter Beispiel 5) hergestellten
Esters (Diastereomer A) 155 mg der Titelverbmdung als farbloses Öl
IR (Film): 3440 (breit), 3020, 2955, 2860, 1695, 1607, 1588, 1376, 1287, 1243, 1200, 1046, 993, 758 cm"1
Beispiel 18
(±)-3-Oxa-3-{(5RS)-5-methyl-5-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadien-8-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansäure
In Analogie zu Beispiel 13) erhält man aus 147 mg des unter Beispiel 6) hergestellten Esters 126 mg der Titelverbindung als farbloses Ol. IR (KBr) 3430 (breit), 3020, 2930, 2862, 1747, 1608, 1497, 1490, 1392, 1231, 1180,
1163, 1083, 1046, 992, 754 cm"1
Beispiel 19 (±)-5-Oxa-5-{(5RS)-5-methyl-5-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-pentansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 200 mg des unter Beispiel 7) hergestellten Esters 167 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3420 (breit), 3020, 2932, 2864, 1708, 1606, 1572, 1497 1489, 1442, 1373,
1316, 1354, 1339, 1093, 994, 757 cm"1
Beispiel 20
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3- nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 1 0 g des unter Beispiel 8) hergestellten Esters 733 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol Diese Substanz ist eine der beiden bevorzugten Ausfuhrungsformen IR (KBr) 3440 (breit), 3020, 2955, 2860, 1730, 1604, 1490, 1429, 1274, 1223, 1079, 988, 757 cm"1
Beispiel 21
3-Oxa-3-{(8S oder 8R)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure 300 mg des Racemats / Diastereomerengemisches aus Beispiel 8) wird mittels Hochdruckflussigchromatographie auf einer Chiralcel OD (20 x 250 10Cm) mit Hexan / Isopropanol / Ethanol (900 4 4) in eine Mischfraktion genannt Fr1 / Fr2 und zwei Reinsubstanzen genannt Fr3 (29 4 mg) und Fr4 (16 5 mg) getrennt Die Mischfraktion Fr1 / Fr2 wird durch die gleiche Methodik mit Hexan / tert -Butanol (900 10) in die zwei Reinsubstanzen Fr1 (70 3 mg) und Fr2 (43 4 mg) getrennt
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 70 3 mg des unter Beispiel 21 ) Fraktion Fr1 erhaltenen Esters 46 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (Film) 3430 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491 , 1442, 1374, 1278, 1218,
1084, 992, 756 cm"1 Beispiel 22
3-Oxa-3-{(8S oder 8R)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl3-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 43 4 mg des unter Beispiel 21 ) Fraktion Fr2 erhaltenen Esters 16 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3030 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491 , 1442, 1374, 1278, 1218,
1084, 992, 756 cm"1
Beispiel 23
3-Oxa-3-{(8R oder 8S)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 29 4 mg des unter Beispiel 21 ) Fraktion Fr3 erhaltenen Esters 20 2 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3030 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491 , 1442, 1374, 1278 1218, 1084, 992, 756 cm"1
Beispiel 24 3-Oxa-3-{(8R oder 8S)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-9- phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 16 5 mg des unter Beispiel 21 ) Fraktion Fr4 erhaltenen Esters 12 6 mg der Titelverbindung als farbloses Ol IR (Film) 3030 (breit), 3020, 2927, 2850, 1732, 1609, 1491 , 1442, 1374, 1278, 1218,
1084, 992, 756 cm"1
Beispiel 25
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-7-(p- bιphenyl)-1 ,3-heptadιenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 327 mg des unter Beispiel 9) hergestellten
Esters 295 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR (KBr) 3430 (breit), 3035, 2930, 2860, 1738, 1608, 1492, 1486, 1434, 1287, 1218, 1 190, 1083, 993, 852, 755, 739 cm"1 Beispiel 26
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-10-phenyl-1 ,3- decadιen-9-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 270 mg des unter Beispiel 10) hergestellten Esters 218 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol Diese Substanz ist eine der beiden bevorzugten Ausfuhrungsformen IR (KBr) 3440 (breit), 3020, 2935, 2863, 1737,1608,
1491 , 1442 1280, 1224,1 193, 1083, 993, 757 cm"1
Beispiel 27
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-8-phenoxy- 1 ,3-octadιenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 316 mg des unter Beispiel 11 ) hergestellten Esters 283 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (KBr) 3430 (breit), 3035, 2935, 2865, 1737, 1600, 1586, 1496, 1473, 1436, 1287,
1243, 1192, 1173, 1080, 994, 880, 754 cm"1
Beispiel 28
(±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-7,7-tetramethylen-10-phenyl- 1 ,3-decadιen-9-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansaure
In Analogie zu Beispiel 13) erhalt man aus 348 mg des unter Beispiel 12) hergestellten Esters 310 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (KBr) 3430 (breit), 3018, 2930, 2865, 1735, 1608, 1573, 1488, 1441 ,1432, 1372,
1276, 1225, 1191 ,1068, 991 , 755 cm"1
Beispiel 29 (±)-3-Oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trιmethylen-10-phenyl-1 ,3- decadιen-9-ιnyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propansauremethylester
Zu einer Losung von 200 mg der unter Beispiel 26) hergestellten Saure in Essigester gibt man bis zur bleibenden Gelbfärbung eine etheπsche Diazomethan-Losung Nach 15 Minuten Ruhren wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-15% Essigester erhält man 197 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3460 (breit), 3020, 2935, 2865, 2232, 1763, 1740, 1610, 1492, 1441, 1374,
1283, 1212, 1087, 994, 757 cm"1.
Beispiel 30
(±)-l_ithium - {3-oxa-3-{(8RS)-8-methyl-8-[(1 E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10- phenyl-1 ,3-decadien-9-inyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl}-propanoat}
Zu einer Lösung von 124 mg des unter Beispiel 10) hergestellten Esters in 1 ml einer Mischung aus Methanol und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 :1 gibt man 0.5 ml 0.5N Lithiumhydroxid-Lösung und rührt 24 Stunden bei 25°C. Anschließend gewinnt man 102 mg der kristallinen Titelverbindung durch Gefriertrocknung (Schmelzpunkt: 116°C). IR (KBr): 3430 (breit), 3020, 2935, 2865, 1625, 1490, 1430, 1338, 1277, 1228,1068, 993, 757 cm"1.
In vivo Testsystem
(ι) Herstellung von humanen polymorphnukleraren Leukozyten (PMN)
PMNs von gesunden Freiwilligen werden aus heparmisiertem venösem Blut durch Dextran - Sedimentation und anschließender Zentnfugation über Ficoll-Histopaque® isoliert Die verbleibenden Erytrozyten werden durch hypotonische Lyse in 0,2 - prozentiger Natπumchloπd - Losung beseitigt Die PMNs werden in Hank's ballenced salt solution (HBSS) resuspendiert und mit Ei - Albumin von Huhnern (OVA) oder Rinder - Serum - Albumin (BSA) versetzt
(n) LTB4 - Rezeptor - Kompetitions - Bindungsversuch
Humane PMNs werden mit Tritium markiertem Leukotrien B4 (LTB4) in Gegenwart oder
Abwesenheit von den getesteten Substanzen in Konzentrationen von 10 μmol/l bis
0,05 mmol/l in HBSS zusammen mit OVA inkubiert Zeil - gebundenes, tritiummarkiertes LTB4 wird von den freien Liganden durch Vakuum - Filtration durch einen Glasfaser - Filter getrennt und in einem Szintillations - Meßgerat gemessen Die nicht spezifische Bindung von tritiummarkiertem LTB4 wird in Gegenwart von einem
Überschuß an unmarkiertem LTB4 (500 nmol/l) bestimmt Der Kompetitionsfaktor (CF) wird aus dem Verhältnis von der Konzentration der Substanz zu der Konzentration des LTB4 errechnet, was zu einer 50 - prozentigen Reduktion der tritiummarkierten LTB4
Rezeptor Bindung fuhrt
(in) LTB4 - induzierter Chemotaxis - Versuch
Der Chemotaxis - Versuch wird mit modifizierten Boyden - Kammern ausgeführt, die aus Transwell® Modulen mit polyvmylpyrrolidon - ummantelten Polykarbon - Filtern mit einer Porengroßen von 3 μm besteht Der obere Kammerteil enthalt die humanen
PMNs in HBSS, welches mit BSA oder OVA ergänzt ist Der untere Kammerteil wird allem mit Puffer oder mit dem chemotaktisch aktiven Leukotrien B4 (LTB4) in einer
Konzentration im Rahmen von 1 nmol/l bis 100 nmol/l in Gegenwart oder Abwesenheit von der Testsubstanz hinzugegeben Die Kammer wird für 60 Minuten in wassergesattigter Atmosphäre mit 5 % Kohlendioxid inkubiert Die Anzahl der PMNs, die in den unteren Kammerteil gewandert sind, wird durch die Messung der Aktivität des
Enzyms Myeloperoxidase (MPO) in einem kalibrierten Versuch bestimmt Die Enzymaktivitat wird spektrometisch (450 nm) durch Bestimmung der Rate an H2O2 - abhangiger Oxidation vom aromatischen Amm 3,3,',5,5'-Tetramethylbenzιdιn (TMB) gemessen Der EC50 - Wert wird graphisch durch die nicht lineare Regressionkurve bestimmt Der Kß - Wert beschreibt das Vermögen des kompetitiven Antagonisten Der Kg - Wert wird als die Antagonisten - Konzentration ermittelt, der erforderlich ist, den EC50 - Wert des
Agonisten um den Faktor 2 anzuheben Der Kg - Wert wird wie folgt berechnet
KB = [LTB4 - Rezeptor - Antagonist] / (DR-1 )
(DR = ist das Verhältnis von der LTB4 Konzentration, die für die halb - maximale
Stimulation in Gegenwart des Antagonisten benotigt wird, zu der LTB4 Konzentration die für die halb - maximale Stimulation in Abwesenheit des Antagonisten benotigt wird )
(ιv) LTB4/lloprost - induzierte Hautentzündung in den Ohren von Mausen
Weibliche NMRI - Mause mit einem Gewicht von 26 bis 28 g und einem Alter von 5 bis
6 Wochen werden für dieses in vivo Experiment verwendet Zehn Tiere pro Gruppe werden nach dem Zufallsprinzip in die verschiedenen Behandlungsgruppen eingeteilt und einzeln gehalten Die Tiere hatten freien Zugang zum Futter und Wasser Um die orale Aufnahme von topisch zu applizierendem LTB4/lloprost Losungen zu vermeiden, werden Sperr - Halsbander um den Hals der Tiere unter Ether - Narkose kurz vor der topischen Applikation befestigt
Leukotrien B4 (LTB4) und das stabilen Prostacychn - Derivat lloprost wird in Ethanol/Isopropylmynstat (95 + 5 v/v) bei einer Konzentration von 0,003 % (w/v) gelost 10 μl der LTB4/lloprost - Losung wird topisch auf der äußeren Oberflache eines jeden
Ohres (Flache etwa 1 cm2/θhr) verabreicht Dieses entspricht einer Dosis von 0,3μg pro Ohr oder etwa 0,3 μg pro cιτι2 Tiere, die allein mit LTB4/lloprost - Losung behandelt werden, entwickeln die typischen Merkmale einer entzündeten Haut unter Bildung von Ödemen und Infiltration von Neutrophilen Diese Tiere dienen als Positiv - Kontrolle Tiere, die allem mit Ethanol/Isopropylmynstat (95 + 5 v/v) auf der äußeren Oberflache eines jeden Ohres (Flache etwa 1 cm^/Ohr) behandelt werden, dienen als Negativ - Kontrolle
Der Effekt des LTB4 - Rezeptor - Antagonisten auf die LTB4/lloprost induzierte
Entzundungsreaktion wird entweder bei einer topischen oder bei einer mtragastralen Verabreichung von der Testsubstanz bestimmt
Für die topische Applikation wird die Testsubstanz in einer LTB4/lloprost - Losung in verschiedenen Konzentration gelost 10 μl dieser Losung wird topisch auf der äußere Oberflache des Ohr aufgetragen
Für die mtragastrale Applikation wird der LTB4 - Rezeptor - Antagonist in Ethanol gelost Direkt nach der topische Verabreichung mit LTB4/lloprost wird der LTB4 - Rezeptor - Antagonist oder nur das Losungsmittel intragastral bei verschiedenen Dosen mit Hilfe einer Sonde verabreicht Die höchste Endkonzentration von Ethanol ist 3 % Die Menge an Ethanol nimmt mit weiteren Verdunnungsschntten ab
Die Tiere werden 24 Stunden nach dem Setzen der entzündlichen Reaktion getötet Die Ohren werden abgetrennt, gewogen, schock - gefroren und für weitere Untersuchungen gelagert Die Peroxidase Aktivität wird spektrometnsche in dem Homogenat von der Ohrhaut bestimmt Das Gewebe wird in HTAB-Puffer (0,5%
Hexadecyltπmethylammoniumbromid (w/v) in 10"3 mol/l 3-[N- morpholιno]propansulfonsaure mit pH 7,0) für 20 Sekunden mit einem Polytron® PT 3000 (Kinematica AG, Schweiz) bei einer Rotation von 30000 Umdrehungen pro Minute homogenisiert Das Homogenat wird für 20 Minuten bei 10 °C und bei 14500 Umdrehungen pro Minute (20000g) in einer Sorvall RC2-B Zentrifuge (SM-24 Rotor) zentrifugiert Der wäßrige Überstand wird abgesaugt und auf seine Peroxidase Aktivität bei einer Verdünnung von 1 zu 50 in HTAB-Puffer ausgetestet Die Peroxidase Aktivität wird durch photomethnsche Messung der Rate an H2O2 - abhangigen Oxidation des aromatischen Amins 3,3',5,5'-Tetramethylbenzιdιn (TMB) bestimmt In einer 96 - Loch - Mikrotiterplatte werden die verdünnten Überstände mit TMB - Losung und Hydrogenperoxid inkubiert (Losung von 6,5 mg 3, 3', 5,5'- Tetramethylbenzidindihydrochloπd in 1 ml Dimethylsulfoxid (DMSO), 1 100 (v/v) gelost mit 0,1 mol/l Natrium - Acetat - Zitrat - Puffer, pH 6,0, endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur 1 ,57 • 10"4 mol/l) (Hydrogenperoxid 30% H202 1 16860 (v/v) gelost mit 0 1 mol/l Natrium - Acetat - Zitrat - Puffer, pH 6,0, endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur 4 93 • 10"5 mol/l) Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 0,5 mol/l Schwefelsaure gestoppt Die Extinktion wird bei 450 nm (maximale Absoption) in einer Mikrotiter - Platten Meßgerat bestimmt

Claims

Patentansprüche:
1 Leuk0tnen-B4-Ant.ag0nist.en der Formel I,
Figure imgf000064_0001
worin
die Anknüpfung der Kette 0-(CH2)p-R-] an einer der freien Positionen am Aromaten
R-l CH2OH, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Saurerest mit 1 -15 C-Atomen darstellt,
R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Cι -C-j4-Alkyl, C3-C-10-
Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl,
Tnfluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter Cß-C-i Q-Arylrest oder ein 5-6glιedrιger aromatischer heterocychscher Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren, R4 H, C-| -C-| θ"Alkyl, C3-C-| 0"Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1 -3 Halogen, Phenyl, C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tnfluormethyl,
Carboxyl oder Hydroxy substituierter Cß-C-i o-Arylrest, CH2-CO-(C6-C-| o)Aryl oder ein 5-6glιedrιger aromatischer heterocychscher Ring mit wenigstens 1 Heteroatom, A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-, eine -CH2-CH2-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C-| -C-| o-gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
Figure imgf000065_0001
symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können, Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C-i-Cß-Alkyl, C3-C-10-
Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Aryl, R5 und R5 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch
Hydroxygruppen substituiertes C-|-C4-Alkyl oder Rß H und R5 C-| -C-|5-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R H, C-| -C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
Rδ die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt, p 1-6 bedeutet, m 1-3 bedeutet, n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate
Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotnen- B4-Antagonιsten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1
Verfahren zur Herstellung von Leukotrιen-B4-Antagonιsten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man ein
>
Phenol der Formel II
Figure imgf000065_0002
worin A, B, D, R2, R3 Y und m die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R2 mit einem Halogenid der allgemeinen Formel MI
Hal-(CH2)p-Rι (III)
wobei Hai ein Chlor, Brom oder lodatom darstellt und p, R-j die oben angegebene
Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1 -Hydroxygruppe zur Carbonsaure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überfuhrt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch vertraglichen Base in ein Salz überfuhrt und gegebenenfalls die intermediär geschützten Ester anschließend mit Saure behandelt
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