DE19602929A1 - Neue Leukotrien-B·4·-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B₄-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde 1979 von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:

• a) B. Samuelsson et. al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979).
• b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). e) N. Cohen, K.A. Yagaloff, Curr. Opin. Invest. Drugs 3, 13 (1994). f) W.R. Henderson Jr., Annals of Internal Medicine 121, 684 (1994). g) E. Mayatepek, G.F. Hoffmann, Pediatric Research 37, 1 (1995). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmeditor für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien- Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis, atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullöse Pemphigoide, verzögerte Druckurtikaria und allergischer Vasculitis gemessen. Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Rheumatische Athritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)); entzündliche Darmerkrankungen (ulceröse Colitis und Morbus Crohn); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephritis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose, Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Artherosklerose dar.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB₄ sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.

Aus EP 405116 und DE 42 28 201 sind bereits Verbindungen mit einer Phenylpropionsäure- Struktur, die Leukotrien-B₄-antagonistische Eigenschaften besitzen, bekannt.

Es wurden Verbindungen gefunden, die die Wirkung des natürlichen LTB₄ überraschend stark antagonisieren.

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I,

worin
n eine ganze Zahl von 2 bis 5,
X eine direkte Bindung, 1 bis 6 Methyleneinheiten, ein ortho-, meta- oder para­ substituierter Phenylring oder ein meta- oder para substituierter Pyridinring,
R₁ und R₂ den Rest OH, -O-(C₁-C₄)-Alkyl, O-(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -O-(C₆-C₁₀)-Aryl, -O-(C₇- C₁₂)-Aralkyl, O-(CH₂)-CO-(C₆-C₁₀)-Aryl oder den Rest NHR₆ mit R₆ in der Bedeutung Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder (C₇-C₁₂)-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate,
R₃ den Rest Ethyl, Ethylen oder Cyclopropyl,
R₄ und R₅ unabhängig von einander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl oder beide Reste zusammen mit dem N-Atom ein Pyrrolidinring bilden, bedeuten.

R₁ und R₂ als C₁-C₄-Alkoxy-Gruppe können bedeuten: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.

Als Reste (C₃-C₆)-Cycloalkyl in der Definition von R₁ und R₂ kommen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl in Betracht.

Als Reste (C₆-C₁₀)-Aryl in der Definition von R₁ und R₂ kommen Phenyl, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl in Betracht.

Als Reste O-(CH₂)-CO-(C₆-C₁₀)-Aryl in der Definition von R₁ und R₂ kommt beispielsweise Phenacyl in Betracht.

Die Reste (C₇-C₁₂)-Aralkyl in den Definitionen von R₁ und R₂ schließlich stellen die folgenden Gruppen dar: Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Methyl-3- phenylpropyl, 1-Methyl-2-phenyl-ethyl usw.

Als Reste (C₁-C₄)-Alkyl in der Definition von R₄ und R₅ kommen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl in Betracht.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen, werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β-, oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind die β-Cyclodextrinclathrate.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄- Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II,

worin X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,

worin n, R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, und Z entweder ein Halogenatom oder eine Sulfonat, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat oder Trifluorsulfonat sein kann, ist, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Cäsium, Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert oder in das Amid überführt oder die erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.

Das oben genannte Verfahren (II + III → I) wird in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C unter Rühren im Verlaufe von 5-24 Stunden in Gegenwart von Cäsium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindungen der Formel II und III erfolgt nach den in den Beispielen, bzw. in den Referenzbeispielen angegebenen Verfahren.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.

Die Einführung der Estergruppe -COR₁, bei welcher R₁ eine O-Alkylgruppe mit 1-4 C- Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterungen mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seite 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe -COR₁, bei welcher R₁ eine O-Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU), in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.

Die Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer COOH-Gruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB₄-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe CONHR₆ erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₁ = OH) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Amin oder mit Ammoniak erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden indem man in an sich bekannter Weise 2,6- Dimethoxybenzaldehyd mit (Methoxycarbonylmethylen)-triphenylphosphoran in einer Wittig- Reaktion umsetzt und durch anschließende Hydrierung mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre in den Ester der Formel IV überführt

Durch Reaktion aller Methylgruppen in IV mit 48%iger HBr und in situ Lactonisierung wird das Phenol der Formel V erhalten

Das Phenol der Formel V wird anschließend mit einem Halogenid der Formel VI

worin Z entweder Chlor, Brom oder Iod sein kann und X und R₂ die oben angegebene Bedeutung hat mit einer Base, wie beispielsweise Cäsium- oder Kaliumcarbonat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII umgesetzt

Die sich anschließende Öffnung der Lactone VII erfolgt in dem gewünschten Alkohol unter saurer Katalyse, wie beispielsweise unter Schwefelsäure, man erhält hierbei die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproliferativ. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien- B₄-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Einige Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Außerdem sind die neuen Leukotrien-B₄-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B₄-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB₄-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien C₄-Antagonisten, Leukotrien D₄-Antagonisten, Leukotrien E₄-Antagonisten, Leukotrien F₄-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Referenzbeispiele 1) 2-Hydroxy-4-(2-propenyloxy)-benzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von 26.5 g 2,4-Dihydroxybenzoesäuremethylester in 264 ml Aceton gibt man unter Argon 32.6 g Kaliumcarbonat gefolgt von 13.7 ml Allylbromid und erhitzt anschließend 16 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen wird von den festen Bestandteilen abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigester erhält man 23.2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3410, 3270, 3098, 2554, 1680, 1626, 1504, 1349, 1252, 1096, 1019, 932, 838, 779 cm^-1.

2) 2.4-Dihydroxy-3-(2-propenyl)-benzoesäuremethylester

23.2 g 2-Hydroxy-4-(2-propenyloxy)-benzoesäuremethylester werden ohne Lösungsmittel auf 195°C für 7 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird das so erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-70% Essigester erhält man 14.8 g der Titelverbindung.

3) 2.4-Dihydroxy-3-(cyclopropylmethyl)-benzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von 25 g der vorstehend hergestellten Allylverbindung in 400 ml Ether gibt man unter Argon bei 24°C 300 mg Palladium(II)acetat gefolgt von etherischer Diazomethan-Lösung. Nach beendeter Zugabe von Diazomethan (keine erkennbare Gasentwicklung) wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel filtriert. Man erhält auf diese Weise 26.2 g der Titelverbindung.

4) 2.4-Dihydroxy-3-(cyclopropylmethyl)-benzoesäure-N-methylamid

20.7 g 2,4-Dihydroxy-3-(cyclopropylmethyl)-benzoesäuremethylester werden in 1.3 l wäßriger Methylamin-Lösung gegeben. Nach Zugabe von 150 mg Natriumcyanid erwärmt man 3 Stunden auf 50°C. Nach Neutralisation mit 18%iger Salzsäure wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigester erhält man 9.76 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3380 (breit), 3075, 3001, 1709, 1628, 1591, 1492, 1433, 1384, 1276, 1154, 1127, 1044, 1019, 965 cm^-1.

5) 2-Hydroxy-3-(cyclopropylmethyl)-4-(3-chlorpropoxy)-benzoesäure-N-met-hylamid

Zu einer Lösung von 9.76 g 2,4-Dihydroxy-3-(cyclopropylmethyl)-benzoesäure-N- methylamid in 500 ml DMF gibt man unter Stickstoff 17.6 g Cäsiumcarbonat und 8.5 g 1- Brom-3-chlor-propan gelöst in 50 ml DMF und rührt 5 Stunden bei 24°C. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 300 ml Eiswasser gegeben und viermal mit je 300 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung und einmal mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 60% Essigester erhält man 3.36 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

6) 3-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-chlorpropoxy)-2-methoxy-benzoesäure-N-met-hylamid

Zu einer Lösung von 3.36 g 2-Hydroxy-3-(cyclopropylmethyl)-4-(3-chlorpropoxy)- benzoesäure-N-methylamid in 150 ml DMF gibt man unter Stickstoff 4.54 g Cäsiumcarbonat gefolgt von 0.87 ml Methyliodid und rührt 3 Stunden bei 24°C. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 150 ml Eiswasser gegeben und viermal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung und einmal mit konzentrierter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-90% Essigester erhält man 2.95 g der Titelverbindung.

7) 3-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-iodpropoxy)-2-methoxy-benzoesäure-N-methy-lamid

Zu einer Lösung von 2.95 g 3-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-chlorpropoxy)-2-methoxy- benzoesäure-N-methylamid in 50 ml Aceton gibt man unter Stickstoff 11.3 g Natriumiodid und erhitzt anschließend für 7 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in 1 l Ether/Wasser (1 : 1) aufgenommen. Nach Abtrennen der etherischen Phase wird noch einmal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen 3.75 g der kristallinen Titelverbindung (Schmelzpunkt: 86°C) werden ohne weitere Reinigung als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt.
IR (KBr): 3315, 2998, 2925, 2870, 1630, 1597, 1535, 1462, 1410, 1273, 1218, 1122, 1073, 1011 cm^-1.

Beispiel 1 5-{2-(2-Methoxycarbonylethyl)-3-[3-(4-(N-methyl-aminocarbonyl)-3-methox-y-2- cyclopropylmethyl-phenoxy)-propoxy]-phenoxy}-pentansäuremethylester

Zu einer Lösung von 380 mg 5-[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-3-hydroxy-phenoxy]- pentansäuremethylester in 18.3 ml DMF gibt man unter Stickstoff bei 24°C 227 mg Cäsiumcarbonat und 281 mg 3-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-iodpropoxy)-2-methoxy- benzoesäure-N-methylamid und rührt bei dieser Temperatur 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 50 ml Eiswasser gegeben. Man extrahiert viermal mit je 50 ml Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-85% Essigester erhält man 378 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3407, 3078, 2949, 1732, 1650, 1593, 1462, 1265, 1155, 1104, 1010, 980, 902, 835, 776 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

1a) (2E)-3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-propensäuremethylester

Zu einer Lösung von 8.48 g 2,6-Dimethoxybenzaldehyd in 450 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 35.6 g (Methoxycarbonylmethylen)-triphenylphosphoran und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß. Man gibt auf 200 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigester erhält man einen Feststoff, der aus Hexan/Toluol umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 10.6 g der Titelverbindung als kristalline Substanz (Schmelzpunkt: 76-78°C).
IR (CHCl₃): 3038, 3010, 2970, 2958, 2912, 2850, 1705, 1627, 1598, 1585, 1478, 1438, 1320, 1260, 1183, 1172, 1115 cm^-1.

1b) 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-propansäuremethylester

Zu einer Lösung von 10.6 g des in Beispiel 1a) hergestellten Esters in 300 ml Methanol gibt man 1.12 g Palladium/Kohle (10%) und rührt in einer Wasserstoffatmosphäre für 6 Stunden. Anschließend filtriert man über Kieselgel ab und wäscht mit Essigester nach. Nach dem Einengen erhält man 10.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3038, 3003, 2957, 2910, 2841, 1730, 1598, 1475, 1450, 1438, 1279, 1255, 1191, 1173, 1112 cm^-1.

1c) 5-Hydroxy-3,4-dihydro-cumarin

10.4 g des vorstehend hergestellten Esters aus Beispiel 1b) werden mit 144 ml 48%iger wäßriger HBr für 16 Stunden erhitzt (Badtemperatur 140°C). Anschließend gibt man auf 500 ml Eiswasser und sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlorid. Man extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation aus Toluol/ Essigester. Man erhält 4.38 g der Titelverbindung als orange gefärbte Kristalle (Schmelzpunkt 172-176°C).
IR (CHCl₃): 3603, 3300, 3025, 2990, 2920, 2860, 1768, 1625, 1607, 1469, 1290, 1266, 1252, 1170, 1151, 1042, 1018 cm^-1

1d) 5-(4-Methoxycarbonylbutoxy)-3,4-dihydrocumarin

Zu einer Lösung von 1.0 g des in Beispiel 1 c) hergestellten Phenols in 17 ml Dimethylformamid gibt man bei 22°C unter Stickstoff 3.97 g Cäsiumcarbonat, gefolgt von 1.74 ml 5-Brompentansäuremethylester. Nach 8 Stunden rühren bei 22°C gibt man die Reaktionsmischung auf 50 ml Eiswasser. Man extrahiert dreimal mit je 40 ml Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 30% Essigester erhält man 360 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3035, 2952, 2920, 2890, 1763, 1733, 1612, 1595, 1464, 1349, 1256, 1149, 1086 cm^-1.

1e) 5-[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-3-hydroxy-phenoxy]-pentansäuremethyles-ter

Zu einer Lösung von 360 mg des in Beispiel 1d) hergestellten Esters in 3.8 ml Methanol gibt man unter Stickstoff 0.1 ml konzentrierte Schwefelsäure, erwärmt zunächst 8 Stunden auf 65°C und läßt anschließend 16 Stunden bei 22°C rühren. Man gibt das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser, extrahiert viermal mit je 150 ml Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, und einmal mit einer halbgesättigten Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 380 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl, welches ohne weitere Reinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
IR (Film): 3398 (breit), 2952, 2847, 1736, 1708, 1610, 1596, 1465, 1360, 1235,1169, 1090 cm^-1.

Beispiel 2 3-{2-(3-Methoxycarbonylphenylmethyloxy)-6-[3-(4-(N-methyl-aminocarbonyl-)-3-methoxy-2- cyclopropylmethyl-phenoxy)-propoxy]-phenyl}-propansäuremethylester

Zu einer Lösung von 800 mg 3-[2-(3-Methoxycarbonylphenylmethyloxy)-6-hydroxyphenyl]- propansäuremethylester in 75 ml DMF gibt man unter Stickstoff bei 24°C 932 mg Cäsiumcarbonat und 1.15 g 3-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-iodpropoxy)-2-methoxy- benzoesäure-N-methylamid und rührt bei dieser Temperatur 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 75 ml Eiswasser gegeben. Man extrahiert viermal mit je 50 ml Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-90% Essigester erhält man 611 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3406, 3075, 2950, 1724, 1651, 1594, 1537, 1462, 1405, 1269, 1195,1106, 1010, 975 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

2a) 5-(3-Methoxycarbonylphenylmethyloxy)-3,4-dihydrocumarin

Zu einer Lösung von 2.42 g des in Beispiel 1c) hergestellten Phenols in 40 ml Dimethylformamid gibt man bei 22°C unter Stickstoff 9.52 g Cäsiumcarbonat, gefolgt von 6.68 g 3-Brommethylbenzoesäuremethylester. Nach 17 Stunden rühren bei 22°C gibt man die Reaktionsmischung auf 200 ml Eiswasser. Man extrahiert viermal mit je 150 ml Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-33% Essigester erhält man 3.05 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3020, 2952, 2910, 1768, 1720, 1613, 1596, 1463, 1291, 1266, 1253, 1169, 1146, 1109, 1077cm^-1.

2b) 3-[2-(3-Methoxycarbonylphenylmethyloxy)-6-hydroxyphenyl]-propansäure-methylester

Zu einer Lösung von 3.0 g des in Beispiel 2a) hergestellten Esters in 31 ml Methanol gibt man unter Stickstoff 0.62 ml konzentrierte Schwefelsäure, erwärmt zunächst 6 Stunden auf 65°C und läßt anschließend 16 Stunden bei 22°C rühren. Man gibt man das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser, extrahiert viermal mit je 150 ml Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, und dreimal mit einer halbgesättigten Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 3.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
IR (CHCl₃): 3605, 3340, 3035, 3010, 2968, 2880, 1718, 1612, 1592, 1470, 1440, 1370, 1293, 1273, 1181, 1082 cm^-1.

Beispiel 3 5-{2-(2-Carboxyethyl)-3-[3-(4-(N-methyl-aminocarbonyl)-3-methoxy-2-cyc-lopropylmethyl- phenoxy)-propoxy]-phenoxy}-pentansäure

Zu einer Lösung von 103 mg des in Beispiel 1) hergestellten Diesters in einer Mischung aus 2 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 ml einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung. Man rührt 20 Stunden bei 22°C, gibt anschließend 10 ml Wasser hinzu und stellt mit einer 1 N Schwefelsäure einen pH-Wert von 1.5 ein und rührt nochmals eine Stunde. Man extrahiert viermal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Man erhält ohne weitere Reinigung 89 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR (Film): 3380, 3200 (breit), 2930, 1730, 1707, 1627, 1596, 1542, 1460, 1411, 1270, 1192, 1102, 1043 cm^-1.

Beispiel 4 3-{2-(3-Carboxylphenylmethyloxy)-6-[3-(4-(N-methyl-aminocarbonyl)-3-methoxy-2- cyclopropylmethyl-phenoxy)-propoxy]-phenyl}-propansäure

Zu einer Lösung von 400 mg des in Beispiel 2) hergestellten Diesters in einer Mischung aus 12.8 ml Methanol und 8 ml Tetrahydrofuran gibt man 12.8 ml einer 0.5 N Lithiumhydroxid- Lösung und 192 mg festes Lithiumhydroxid. Man rührt 20 Stunden bei 22°C und stellt mit einer 1 N Salzsäure einen pH-Wert von 4.5 ein. Man sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlorid und extrahiert dreimal mit je 70 ml Tetrahydrofuran und einmal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/50-90% Essigester/0-2% Aceton erhält man 313 mg der Titelverbindung, die aus Essigester umkristallisiert wird (Ausbeute: 43.4 mg; Schmelzpunkt: 174°C).
IR (KBr): 3400 (breit), 3310 (breit), 3180, 3000, 2940, 1705, 1632, 1595, 1463, 1412, 1272, 1255, 1183, 1128, 1105, 1083 cm^-1.

Claims (3)

1. Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I, worin
n eine ganze Zahl von 2 bis 5,
X eine direkte Bindung, 1 bis 6 Methyleneinheiten, ein ortho-, meta- oder para­ substituierter Phenylring oder ein meta- oder para substituierter Pyridinring,
R₁ und R₂ den Rest OH, -O-(C₁-C₄)-Alkyl, O-(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -O-(C₆-C₁₀)-Aryl, -O-(C₇- C₁₂)-Aralkyl, O-(CH₂)-CO-(C₆-C₁₀)-Aryl oder den Rest NHR₆ mit R₆ in der Bedeutung Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder (C₇-C₁₂)-Aralkyl darstellen sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate,
R₃ den Rest Ethyl, Ethylen oder Cyclopropyl,
R₄ und R₅ unabhängig von einander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl oder beide Reste zusammen mit dem N-Atom ein Pyrrolidinring bilden, bedeuten.

2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch den Gehalt an Leukotrien-B₄- Antagonisten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄-Antagonisten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II, worin X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III, worin n, R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, und Z entweder ein Halogenatom oder eine Sulfonat, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat oder Trifluorsulfonat sein kann, ist, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Cäsium, Lithium- oder Kaliumcarbonat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert oder in das Amid überführt oder die erhaltenen Säuren der Formel I mit organischen oder anorganischen Basen oder Cyclodextrinen umsetzt.