DE19722845A1

DE19722845A1 - Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Interphenylen-7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten

Info

Publication number: DE19722845A1
Application number: DE1997122845
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Skuballa; Bernd Dr Buchmann; Stefan Dr Jaroch; Wolfgang Dr Froehlich; Claudia Dr Giesen; Hartwig Dr Hennekes
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1997-05-23
Publication date: 1998-12-10
Also published as: WO1998052916A1; AU7916298A

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien B₄-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790, DE 42 42 390).

Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeitern als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:

a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 654 (1980); 17, 785 (1979).
b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987)

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄

wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984. b) J. W. Gillard et al.; Drugs of the Future 12 453 (1987). c) B. Samuelsson., Sciences 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). e) W. R. Henderson, Annals of Internal Medicine 121 684 (1994). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄

ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündli che Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund sei ner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Prolifera tion der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritis und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrien konzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis, atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullöse Pemphigoide, verzögerte Duchurtikaria und allergischer Vasculitis gemessen.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenker krankungen (Rheumatische Arthritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)); entzündliche Darmerkrankungen (ulceröse Colitis und Morbus Crohn); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephritis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose, Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besproche nen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Keratino zyten und von B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen betei ligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Artherosklerose dar. Leukotriene und insbesondere LTB₄ und seine Derivate sind zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet und wirken somit antiartherosklerotisch und gegen Fettleibigkeit.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB₄ sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB₄-Wirkung mit LTB₄-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin
R₁ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR₄, oder CONR₅R₆,
R₂ H oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifiuormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C₆-C₁₀-Arylrest oder einen 5-6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifiuormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀) Aryl oder ein 5-6gliedrigen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH₂CH₂-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe

symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C∼C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen,
R₇ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor oder Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring bedeutet,
m 1-3 bedeutet
o 0-5 bedeutet,
p 0-5 bedeutet,
X eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel oder -CH=CH
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₈-Alkyl oder C₃-C₁₀- Cycloalkyl, und
n 2-5 ist sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Die Gruppe OR₂ kann α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen Ar kommen beispielsweise in Betracht: 1,2 oder 1,3 oder 1,4-verknüpftes Phenylen, 1,2 bis 1,6-verknüpftes Naphthalen, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe.

Als substituierten und unsubstitiuierten aromatischen Ring für Ar kommt beispielsweise Benzol oder Naphthalin in Betracht, wobei jede mögliche Verknüpfung umfaßt werden soll.

Als heterocyclische aromatische Gruppen Ar kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff- Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2,3- oder 2,4- oder 2,5- oder 2,6- oder 3,6- oder 4,6- oder 5,6- oder 4,5-verknüpftes je nach Aromatentyp Furyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl u. a.

Die vorstehend genannten aromatischen Ringsysteme können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fiuormethyl-, Trifiuormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifiuormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als Alkylgruppen R₄ kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Ne opentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R₄ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halo genatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C- Atomen (bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R₄), Dialkylamino und Trial kylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dime thylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₄ sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Die Cycloalkylgruppe R₄ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthal ten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Bei spielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als Arylgruppen R₄ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6- 10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substiuiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifiuorme thyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifiuormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R₄ kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthal ten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R₅ kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl-, Hy droxy-, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Bei spielweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ca prylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristin säure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclo propylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cy clohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyes sigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Pipe ridinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoe säure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifiuormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy- Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cy clopentylpropionsäure. Als bevorzugte Arylsulfonylreste und Alkansulfonylreste R₈SO₂- wer den solche betrachtet, die sich von einer Sulfonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopro pansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsufonsäure, p-Chlorben zolsufonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosufonsäure, N,N-Di butylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino- und Mor pholinosulfonsäure in Betracht.

Als Alkylgruppen R₃ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkyl reste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebe nenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R₅) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R₃ Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R₃ kommen Alkyle mit terminalen Tri fluormethylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R₃ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halo gene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cy clohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₃ kommen beispielweise in Betracht:
Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogen atome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifiuormethyl-, Carboxyl-, C₁-C₄ Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifiuormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R₃ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff- Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppen B kommen geragkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Me thylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Te tramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1- Methyl-trimethylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.

Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe

darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5, bedeutet.

Als Säurereste R₂ kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Betracht. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch- aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C₁-₄-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt:
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl., Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R₂ und R₃ werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.

Die Alkylreste R₅ und R₆, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.

R₇ als C_1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R₃ bzw. R₄ bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R₇ sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopro pyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alka lihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Am moniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Mor pholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit a-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes.
Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring bedeutet,
X ist ein Sauerstoffatom,
Y ist eine Methylgruppe,
p ist 1-3,
o ist 1-3,
m ist 1-3,
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe

mit n = 3-5;
D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C∼C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen; R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R₃ ist ein Wasserstoffatom, C₁-₁₀-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C₁-₄-Alkyl, C₁-₄-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifiuormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R₄ ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der all gemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
R₁ ist CH₂OH, CONR₅R₆, COOR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffsatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen
Ar bedeutet einen unsubstituierten aromatischen Ring,
R₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
R₃ ist ein Wasserstoffatom oder C₁-₁₀-Alkyl;
R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe,
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen; die Gruppe

mit n = 3,4
D ist eine Direktverbindung oder eine -C∼C-Gruppe oder eine -CH=CR₇-Gruppe mit R₇ als Wasserstoff oder C₁-₅-Alkyl;
X ist ein Sauerstoffatom,
X ist eine Methylgruppe,
p ist 1,
o ist 1,
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
und falls R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der Formel II,

worin A, B, D, R₂, R₃ und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R₂ mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III

E-CH₂-Ar-(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-R₁ (III),

wobei E ein

darstellt, und o, X, p, Ar, R₁ die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -80°C bis 100°C, vorzugsweise -20°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Tetrahy drofuran, Diethylether, Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basen kommen je nach Bedeutung des Restes E Natriumhydrid, Methylsulfinylmethylnatrium, Ka lium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en in Frage. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfigurierten Olefine erfolgt auf übliche Art, bei spielsweise durch Säulenchromatographie.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer CH₂OH- Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Redukti onsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durch geführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R₂=H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säureha logenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyri din, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vor zugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Die Veretherung der Alkohole der Formel I (R₁=CH₂OH) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veretherung dadurch, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel I (R₁=CH₂OH), gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Ha logencarbonsäurederivat oder Halogenalkylderivat der allgemeinen Formel IV,

Hal-(CH₂)_p-R₁ (IV),

wobei Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom und R₁ die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend gegebenenfalls R₁ wie oben beschrieben weiter funktionalisiert. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel W wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol usw., vorge nommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Veretherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium. Die oben genannte Ve retherung kann auch vorzugsweise unter Phasentransfer-Bedingungen mit 20-50%iger wäßri ger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxid Lösung ohne ein zusätzliches Lösungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol in Gegenwart eines Phasentrans fer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 0°C und 90°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vor genommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Pla tin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Py ridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidaton mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Acedemic Press. Inc. Orlando etc., 1985; Chiral Separarations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley & Sons; New York etc. 1989).

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Me thoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßi gerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether, wie Di methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel Dibenzo[18]- Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Diox an, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicafbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calci umhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine Alkylgruppe mit 1-10 C- Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-Ver bindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lö sungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Mi nuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Re actions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)).

Die Einführung der Estergruppe -COOR₄ für R₁, bei welcher R₄ eine substituierte oder un substituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Bei spielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbin dungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyri din, Dimethylarnionpyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lö sungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahy droturan, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen - 30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hy drierung nach an sich bekannten Methoden.

Die Hydrierung des Δ^8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperatu ren, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatomosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I mit R₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB₄-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe-CONHR₅ mit R₅ in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₄=H), werden zu nächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisen säureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhy drids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₅=H) erfolgt in ei nem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R₁=COOR₄) mit dem entsprechenden Amin.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR₅ besteht in der Um setzung einer 1-Carhonsäure der Formel I (R₄=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,

O=C=N-R₅ (IV)

worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₄=H) mit einem Isocyanat der Formel IV er folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, To luol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenom men werden.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B₄-Rest, so werden diese OH- Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hy droxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, bei spielsweise durch Säulenchromatographie.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (DE-OS. . .) und können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel V (a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50 3315 (1995); b) K. Koga et al., Tetrahedron 49, 1579 (1993)),

worin m und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Ethylenglycol ketalisiert, mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert und anschließend mit dem Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) zum Aldehyd der allgemei nen Formel V oxidiert.

Die Wittig-Horner Olefinierung des Aldehyds VI mit dem Phosphonat der Formel VII und ei ner Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmalige Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VIII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung oder Wittig- Horner Reaktion des Aldehyds VI mit einem Phosphonat der Formel VIII liefert den Ester der allgemeinen Formel IX, wobei

m, y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Als Basen kommen beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X.

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XI,

X-Mg-B-D-R₃ (XI),

worin B, D und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII.

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Um setzung des Ketals XII mit verdünnter Essigsäure und gegebenenfalls Verseifung des Esters und anschließende Silyletherbildung wird das Keton der Formel XIII erhalten:

Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH₂-Gruppe und D eine -C∼C-Gruppe oder eine CH=CR₇-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallor ganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem ent sprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschießende Lindlar-Hydrierung.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte.

Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIV mit einem Phosphonat der Formel XV

und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII, der gegebe nenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann. Der sich nun anschließende Schutz der Hydroxygruppe, beispielsweise durch Acylierung, Ketalspaltung mit Essigsäure, gegebenenfalls Verseifung des Ester und Silyletherbildung führt zum Keton der Formel XIII.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigte Phosphonate der allgemeinen Formel XV ist beispielsweise in der DE 42 42 390 beschrieben oder erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Ha logenierung) der allgemeinen Formel XVI

Hal-D-R₃ (XVI)

mit dem aus Phosphonat der allgemeinen Formel XVII erzeugten Dianions,

worin B, D und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Ein alternativer Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel XV besteht in der Um setzung des Anions von Methylphosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XVIII,

R₉OOC-B-D-R₃ (XVIII),

worin R₃, B, D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₉ eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet. Diesen Ester kann man beispielsweise durch Alkylierung mit dem ent sprechenden Halogenid erhalten.

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ^6,7-Doppelbindung des LTB₄ in einen cis-1,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB₄-Derivate erhalten wurden, die als LTB₄-Antagonisten wirken kön nen (DE-A 39 17 597 und DE-A 42 27 790.6 und DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886.8 und DE-A 42 42 390).

Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Alkylgruppe in die 7-Position und durch Einführung einer Doppelbindung in der 5,6-Position und Einbau eines aromatischen Ringes in die obere Kette (Zählweise beginnend beim Caboxyl-C-Atom mit 1 bei Anwendung der LTB₄- Nomenklatur) in derartigen Leukotrien B₄-Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Se lektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproliferativ. Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet.

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der ga lenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankun gen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.: Kontaktdermatitis, Ek zeme der verschiedensten Art, Neutodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Ro sacea, Erythermatodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Außerdem sind die neuen Leukotrien-B₄-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirk stoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösun gen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, wel che zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchiala sthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B₄-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthal ten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine Wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darm traktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB₄-Derivate neben der Behand lung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blut gefäßen).

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenase hemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thrombox anantagonisten, Leukotrien D₄-Antagonisten, Leukotrien E₄-Antagonisten, Leukotrien-F₄- Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten,, PAF-Antagonisten oder an deren bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemä ßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B. Diastereomer unpol (12)).

Beispiel 1 2-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S]-5-Hydroxy-6,6,-trimethylen-9-phenyl-13-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäuremethylester

Zu einer Suspension von 106 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 1,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 792 mg Methyl[(diethylphosphono)methyl]-benzol-2-carboxylat in 1,5 ml Ethylenglycol-dimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 600 mg (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6- trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in in 1,5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 200 mg des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): 2928, 2855, 1720, 1640, 1607, 1566, 1462, 1366, 1274, 1177, 1101, 1062, 994, 836, 775, 755, 691 cm^-1.

Zu einer Lösung von 200 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 3 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 505 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 3 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 151 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3480, 2930, 2840, 1720, 1610, 1490, 1370, 1270, 1280, 1110, 990, 760, 690 cm^-1

Beispiel 2 2-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6,-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methylcyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäure

Zu einer Lösung von 150 mg des nach Beispiel 1) hergestellten Esters in 1,5 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,2 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Ether erhält man 102 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2920, 2840, 1690, 1600, 1560, 1490, 1440, 1300, 1260, 1080, 990, 750, 690 cm^-1.

Beispiel 3 3-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hvdroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäureethylester

Zu einer Suspension von 211 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 3 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 1,58 g Ethyl- [(diethylphosphono)methyl]-benzol-3-carboxylat in 3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 1,2 g (5S)-5-Tert.-butyl dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)- 1,3-nonadien-8-in in 3 ml Ethylenglycoldimethyiether zum Reaktionsgemisch getropft, 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 1,08 g des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): 2931, 2856, 1715, 1640, 1607, 1462, 1367, 1270, 1177, 1104, 1063, 995, 835, 775, 755, 691 cm^-1.

Zu einer Lösung von 300 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 789 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 3,5 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 200 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3460, 2930, 2856, 1720, 1440, 1290, 1259, 1206, 1106, 994, 757 c^-1.

Beispiel 4 3-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzol-carbonsäure

Zu einer Lösung von 200 mg des nach Beispiel 3) hergestellten Esters in 1,5 ml Methanol und 1,5 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,6 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 164 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2930, 1692, 1692, 1440, 1300, 993, 755, 691 cm^-1.

Beispiel 5 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8- nyl)-2- methylcyclohexyliden]-methyl}-benzol-carbonsäure-ethylester

Zu einer Suspension von 106 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 1,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 831 mg Ethyl-[(diethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 1,5 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 600 mg (5S)-5- Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9- phenyl-(1 E,3E)-1,3-nonadien-8-in in 1,5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 550 mg des Esters als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 540 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,4 g Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 3 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 408 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440, 2931, 1717, 1607, 1277, 1178, 1102, 994, 756 cm^-1

Beispiel 6 4-{[F(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzol-carbonsäure

Zu einer Lösung von 400 mg des nach Beispiel 5) hergestellten Esters in 4 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,1 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 326 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2929, 2855, 1689, 1606, 1419, 1313, 1285, 992, 755 cm^-1

Beispiel 7 3-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-13-nonadien-8-inyl-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-pvridin-2-carbonsäureisopropylester

Zu einer Suspension von 176 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 2,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 1,46 mg Isopropyl-3-[(diethylphosphono)-methyl]-pyridin-2-caroxylat in 3 ml Ethylenglycoldimethyl ether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 1 g (5S)-5- Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9- phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in in 3 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigester erhält man 710 mg des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): fehlt 2928, 2855, 1736, 1642, 1598, 1562, 1490, 1443, 1297, 1249, 1087, 1060, 996, 775, 758, 692 cm^-1.

Zu einer Lösung von 700 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,7 g Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 4 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 540 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): fehlt 3404, 2931, 1732, 1642, 1600, 1562, 1490, 1443, 1372, 12 98, 1241, 1186, 1090, 995, 861, 756, 692 cm^-1

Beispiel 8 3-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-13-nonadien-8-inyl)-2- methy-cyclohexyliden]-methyl}-pyridin-2-carbonsäure

Zu einer Lösung von 500 mg des nach Beispiel 7) hergestellten Esters in 4 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,8 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/ 0-10% Methanol erhält man 411 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420, 2920, 2840, 1760, 1710, 1650, 1590, 1490, 1350, 1280, 1090, 990, 760, 690 cm^-1.

Beispiel 9 5-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methylcyclohexyliden]-methyl}-furan-2-carbonsäureethylester

Zu 2,3 ml einer 1 molaren Natriumbistrimethylsilylamid-Lösung wird bei -12°C unter Stickstoff eine Lösung von 651 mg Ethyl-5-[(diethylphosphono)-methyl]-furan-2-carboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwärmt und anschließend mit einer Lösung von 357 mg (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl cyclohexyl-2-yl}-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nun wird 24 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 55°C-60°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch gibt man auf Eiswasser, extrahiert mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 295 mg des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): 2929, 2856, 1725, 1643, 1573, 1491, 1462, 1368, 1230, 1256, 1199, 1139, 1062, 1018, 994, 836, 775, 756, 691 cm^-1.

Zu einer Lösung von 290 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2,4 g Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 20 Stunden nach. Nun wurden nochmals 790 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser addiert und 5 Stunden nachgerührt. Anschließend versetzt man mit Ether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und ergibt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 182 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3446, 2931, 2850, 2359, 1716, 1646, 1575, 1490, 1442, 1369, 1301, 1200, 1141, 1018, 994, 757, 692 cm^-1.

Beispiel 10 5-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methylcyclohexyliden]-methyl}-furan-2-carbonsäure

Zu einer Lösung von 180 mg des nach Beispiel 9) hergestellten Esters in 2 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,9 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 1 molarer Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0-10% Methanol erhält man 132 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440, 2930, 2860, 1700, 1600, 1510, 1490, 1380, 1310, 1160, 1010, 990, 780, 760, 690, 530 cm^-1

Beispiel 11 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäureethylester

Zu einer Suspension von 63 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 1 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 538 mg Ethyl-[(diethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 1 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 400 mg (SR)-5- Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-2-yl}-6,6-trimethylen-10-phenyl- (1E,3E)-1,3-decadien-9-in in 1 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 3 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 366 mg des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): 2928, 1721, 1640, 1607, 1566, 1490, 1462, 1443, 1408, 1366, 1274, 1177, 1101, 1057, 995, 836, 774, 756, 729, 692, 526 cm^-1.

Zu einer Lösung von 343 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 2,2 ml Tetrahydfofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 340 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 18 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 221 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2492, 2929, 2856, 1714, 1606, 1566, 1490, 1443, 1367, 1276, 1177, 1106, 1020, 995, 883, 756, 730, 692, 527 cm^-1

Beispiel 12 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2- methyl-cylohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäure

Zu einer Lösung von 198 mg des nach Beispiel 11) hergestellten Esters in 8 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran gibt man 8 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigester erhält man 153 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2920, 2840, 1690, 1600, 1490, 1420, 1280, 1190, 990, 880, 760, 690, 520 cm^-1.

Beispiel 13 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7,7-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzol-carbonsäure-ethylester

Zu einer Suspension von 86 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 1,2 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 673 mg Ethyl-[(diethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 1,2 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 500 mg (5R)-5-tert. butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-7,7-trimethylen-10-phenyl- (1E,3E)-1,3-decadien-9-in in 1,2 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 3 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 500 mg des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): 2928, 2856, 1719, 1607, 1461, 1274, 1176, 1106, 994, 836, 775, 755, 728, 691 cm^-1.

Zu einer Lösung von 500 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,2 g Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 3 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 390 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3480, 2920, 2840, 1720, 1600, 1490, 1360, 1280, 1180, 1100, 1020, 990, 880, 755, 690 cm^-1.

Beispiel 14 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7,7-trimethylen-10-phenyl-1,3-decadien-9-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäure

Zu einer Lösung von 330 mg des nach Beispiel 13) hergestellten Esters in 3,3 ml Methanol und 3,3 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,2 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 271 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2920, 2850, 1690, 1600, 1490, 1420,1280, 1180, 990, 880, 760, 690 cm^-1

Beispiel 15 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-methyl-1,3,11-dodecatrienyl)- 2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäureethylester

Zu einer Suspension von 68 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 2,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 887 mg Ethyl-[(diethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carhoxylat in 2,5 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 600 mg (5R,8S)-5- Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-12,12-dimethyl-8- methyl-(1 E,3E)-1,3,11-dodecatrien in 2,5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 540 mg des Esters als farbloses Öl.
IR (Film): 2929, 2850, 1722, 1608, 1462, 1275, 1175, 1101, 990, 836, 775, cm^-1.

Zu einer Lösung von 280 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 745 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographle an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 175 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3452, 2975, 1720, 1380, 1263, 1104, 1020, 797 cm^-1.

Beispiel 16 4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-methyl-13,11-dodecatrienyl)- 2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsäure

Zu einer Lösung von 170 mg des nach Beispiel 15) hergestellten Esters in 1,8 ml Methanol und 1,8 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,4 ml 1 molare Natronlauge und rührt 23 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 148 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2928, 2856, 1691, 1607, 1418, 1377, 1313, 1285, 1178, 992 cm^-1

Beispiel 17 4-[4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-methyl-1,3,11- dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 200 mg des in Beispiel 15) beschriebenen Esters in 8 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 0,63 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschießend wird 1 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 0,33 ml Wasser und 2 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 156 mg des Alkohols als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 150 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 1,8 ml Toluol gibt man 266 mg Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 0,82 ml 25%iger Natronlauge und 4 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 27 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 193 mg des Ethers als farbloses Öl.
IR (Film): 2927, 2850, 1753, 1462, 1250, 1129, 990, 836, 775 cm^-1.

Zu einer Lösung von 190 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 226 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 6 Stunden nach. Es werden nochmals 226 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 HO addiert und 25 Stunden gerührt. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographle an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 18 4-[4-{[E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-methyl-1,3,11- dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansäure

Zu einer Lösung von 114 mg des nach Beispiel 17) hergestellten Esters in 1 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,93 ml 1 molare Natronlauge und rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 83 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3400, 2920, 2855, 1727, 1611, 1377, 1246, 1108, 993, 880, 730 cm^-1.

Beispiel 19 4-[4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 1,34 g des in Beispiel 5) beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 4,5 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend wird 2 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 2,2 ml Wasser und 2 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 1,19 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR (Film): 3418, 2929, 2856, 1490, 1462, 1253, 1106, 1060, 994, 836, 775, 756, 691 cm^-1.

Zu einer Lösung von 300 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 2,8 ml Toluol gibt man 503 mg Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 1,7 ml 25%iger Natronlauge und 12 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 335 mg des Ethers als farbloses Öl.
IR (Film): 2929, 2856, 1748, 1462, 1252, 1162, 1127, 1062, 994, 836, 775, 756, 691 cm^-1.

Zu einer Lösung von 330 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 15 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 749 mg Tetrabutylammoniumfluorid × 3 Wasser und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 230 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3480, 2920, 2840, 1740, 1490, 1360, 1240, 1160, 1120, 990, 840, 760, 690 cm^-1.

Beispiel 20 4-[4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl,1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansäure

Zu einer Lösung von 230 mg des nach Beispiel 20) hergestellten Esters in 2,5 ml Methanol und 2,5 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,6 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 1 molarer Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester/0-5% Methanol erhält man 193 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440, 2920, 2860, 1730, 1640, 1490, 1440, 1240, 1240, 990, 755, 690 cm^-1.

Beispiel 21 4-[4-{[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansäuremethylester

Zu einer Lösung von 50 mg der nach Beispiel 21) hergestellten Säure in 5 ml Ether gibt man bei 0°C unter Stickstoff solange Diazomethanlösung (ca. 1 ml) dazu bis eine Gelbfärbung bleibt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Denn so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Ether erhält man 47 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3420, 2920, 2860, 1760, 1640, 1490, 1440, 1380, 1210, 1020, 990, 760, 690 cm^-1.

Claims

1. Leukotrien-B₄-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R₁ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR₄ oder CONR₅R₆,
R₂ H oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifiuormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C₆-C₁₀-Arylrest oder einen 5-6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁ -C₄-Alkyl, C ₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierten C₆-C₁₀-Arylrest, CH₂-CO(C₆-C₁₀) Aryl oder einen 5-6gliedrigen Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH₂CH₂-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C∼C-, -CH=CR₇, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C₁-C₄-Alkyl oder R₆ H und R₅ C₁-C₁₅-Alkanoyl oder R₈SO₂- darstellen,
R₇ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor oder Brom bedeutet,
R₈ die gleiche Bedeutung wie R₃ besitzt,
Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring bedeutet,
m 1-3 bedeutet
o 0-5 bedeutet,
p 0-5 bedeutet,
X eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel oder -CH=CH-,
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C₁-C₈-Alkyl oder C₃-C₁₀- Cycloalkyl, und
n 2-5 ist sowie, wenn R₄ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotrien-B₄-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄-Derivaten der allgemeinen Formel I, gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel II
worin A, B, D, R₂, R₃ und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R₂ mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III,
E-CH₂-Ar-(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-R₁(III),
wobei E ein
darstellt, und o, X, p, Ar, R₁ die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.