DE4242390A1 - Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Leukotrien B4-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive
Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B4-Antagonisten, die einen Sechsring
als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790.6). Leukotrien
B4 (LTB4) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäu
re entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als
zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifi
sche Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:
- a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979).
- b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201(1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leuko
trien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens,
Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Balley, Academic Press 1984. b) J.
W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelson., Sciences 237,
1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus
ergibt sich, daß LTB4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrank
ungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Die Effekte von LTB4 werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB4 an
einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.
Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefaßwand ver
ursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von
Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem
verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Per
meabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E2 beobachtet wird. LTB4 spielt
offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine
entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit ent
zündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltra
tion), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispiels
weise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte
Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ur
sächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der
Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen
wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Der
matitis gemessen.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe betei
ligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde,
z. B.: Gelenkerkrankungen (Athritis); Erkrankungen des Respirationstruktes (Asthma,
Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfu
sionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften
Verschluß von Blutgefäßen entstehen.
Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler
Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst
durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse
oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).
Leukotriene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung
von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskel
zellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB4 ist daher bei Erkran
kungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch
gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Arthero
sklerose dar.
Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe
und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Er
krankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine patholo
gische Rolle spielen.
Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB4-
Wirkung mit LTB4-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und poten
tielle Anwendung von Leukotrien B4-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkran
kungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).
Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri fluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R4 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halo gen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluor methyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10) Aryl oder ein 5-6gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet - A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetra methylengruppe,
B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri fluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R4 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halo gen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluor methyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10) Aryl oder ein 5-6gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet - A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetra methylengruppe,
B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder R6 H und R5 C1-C15-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R7 H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
m 1-3 bedeutet
n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
X und Y eine direkte Bindung bedeutet, wobei das resultierende Olefin E oder Z kon figuriert sein kann oder X ein α- oder β-ständiges Fluoratom darstellt, und y ein β-ständiges Wasserstoffatom bedeutet.
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder R6 H und R5 C1-C15-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R7 H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
m 1-3 bedeutet
n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
X und Y eine direkte Bindung bedeutet, wobei das resultierende Olefin E oder Z kon figuriert sein kann oder X ein α- oder β-ständiges Fluoratom darstellt, und y ein β-ständiges Wasserstoffatom bedeutet.
Die Gruppe OR2 kann α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate
als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.
Als Alkylgruppen R4 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10
C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, Penty, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R4 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch
Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgrup
pen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R4), Di
alkylamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die ein
fache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt
Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R4 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.
Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substi
tuiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.
Als Arylgruppen R4 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgrup
pen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-
Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br),
eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-,
eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 14
C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum
Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6gliedrige aromatische Heterocyc
len in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-
Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl,
2-Tetrazolyl u. a.
Als Säurerest R5 kommen solche physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevor
zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoff
atomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphati
schen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesät
tigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele
für die Substituenten seien C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy, Oxo- oder Amino
gruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Car
bonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobutter
säure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelar
gonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure,
Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure,
Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropan
carbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,
Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoes
sigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder
Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoe
säuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropion
säure. Als bevorzugte Arylsulfonylreste und Alkansulfonylreste R8SO2- werden sol
che betrachtet, die sich von einer Sulfonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen
ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopen
tansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosul
fonsäure, N,N-Bis-(β-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfon
säure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Me
thylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättig
te Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in
Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s.
unter Aryl R5) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-,
Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die
Alkylgruppen R3 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom
in Frage.
Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R3 kommen Alkyle mit termi
nalen Trifluormethylgruppen in Betracht.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gege
benenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclo
propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielweise in Be
tracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch
1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4
C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4 Alk
oxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung an
Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-
Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische aromatische Gruppen R3 kommen 5- und 6gliedrige Heterocy
clen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-
Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl,
3-Thienyl, u. a.
Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge
sättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-
Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Bei
spielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-
Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethy
len, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetrrrnethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethy
len, 1-Methylen-tetramethylen.
Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe
darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.
Als Säurereste R2 kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in
Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15
Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aro
matisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können
gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert
sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alky, Hydroxy, C1-4-Alkoxy,
Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise
seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, But
tersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure,
Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure,
Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butyl
essigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-,
Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidino
essigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoe
säure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Car
boxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-
carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R2 und R3 werden
solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Die Alkyreste R5 und R6, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind gerad
kettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.
R7 als C1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für
R3 bzw. R4 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R7 sind Methyl, Ethyl,
Propyl und Isopropyl.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fach
mann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise
seien genannt Alkalihydroxiden wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydo
xide wie Calciumhydoxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Tri
ethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel
I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 ist CH2OH, CONR5R6, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms,
eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen,
eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy,
Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten
Phenylrestes
m ist 1-3
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alky lengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe
m ist 1-3
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alky lengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe
mit n=2-5;
D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktverbindung;
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R3 ist ein Wasserstoffatom, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebe nenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R4 ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.
D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktverbindung;
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R3 ist ein Wasserstoffatom, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebe nenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R4 ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der allgemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
R1 ist CH2OH, CONR5R6, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms,
eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
R3 ist ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl;
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C- Atomen;
D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung; und falls R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
R3 ist ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl;
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C- Atomen;
D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung; und falls R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs
gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man einen Alkohol der Formel II, oder einen intermediären Sulfonsäurester,
worin A, B, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R′1 die glei
che Bedeutung wie R1 besitzt oder die Gruppierung -CH2OR9 darstellt, worin R9 ei
nen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz freier Hy
droxygruppen in OR2 mit einem Wasserabspaltungsreagenz oder Fluorierungsreagenz
der allgemeinen Formel III,
F3SN(Alk)3 (III)
worin Alk -CH3 oder -CH2CH3 darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base
umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt,
geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert
und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen
hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder reduziert und/oder
eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid
überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein
Salz überführt.
Als Etherreste R9 in der Verbindung der Formel II kommen die dem Fachmann ge
läufigen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie bei
spielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.-
butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl, und α-Ethoxyethyl, um nur einige
zu nennen.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Fluorierungs
reagenz der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -100°C bis 100°C,
vorzugsweise -78°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmit
telgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, gegebenenfalls in Gegen
wart eines Amins vorgenommen. Als Amine kommen beispielsweise Triethylamin,
Dimethylaminopyridin oder Pyridin in Frage. Bei dieser Unsetzung erhält man neben
der 5-Fluorverbindung auch das Δ5,6-Olefin, welches chromatographisch abgetrennt
werden kann.
Will man nur das Δ5,6-Olefin erhalten, kann man die Hydroxygruppe, gegebenenfalls
über einen intermediären Sulfonsäureester, abspalten. Als Wasserabspaltungsreagenz
kommt beispielsweise das sogenannte Burgess-Reagenz (J. Am. Chem. Soc. 90, 4744
(1968)) in Frage.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II zu einem intermediären
9-Sulfonsäureester erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Aryl
sulfonylchlorid bzw. Alkyl- oder Arylsulfonylanhydrid in Gegenwart eines Amins
wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder DMAP bei Temperaturen zwischen
-60°C und +100°C, vorzugsweise -20°C bis +50°C. Die Eliminierung des 5-Sulfonats
erfolgt mit einer Base, vorzugsweise Kalium-tert-butylat, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-
non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in einem inerten Lösungsmittel wie
beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxy
ethan, Tetrahydrofuran usw. bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugswei
se 20°C bis 80°C.
Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer
CH2OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren ge
eigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl
aluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetra
hydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Tempera
turen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugs
weise 0°C bis 30°C vorgenommen.
Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2=H) erfolgt in an sich bekannter
Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat,
vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie
beispielsweise NaH, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylamino
pyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungs
mittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Di
methylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtempera
tur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vor
genommen werden.
Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Metho
den vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridinium
dichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953,
2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem 17, 169 (1962) oder
Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363 und anschließende Jones-Oxi
dation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis
100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vor
zugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.
Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vor
zugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel,
wie z. B. Essigester, durchgeführt.
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Me
thoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbin
dungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen iso
meren getrennt werden (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Acade
mic Press. Inc. Orlando etc., 1985; Chiral Separarations by HPLC, Ed. A. M.
Krstulovic; John Wiley & Sons; New York etc. 1989).
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach be
kannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen,
wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer or
ganischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer
wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur
Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares
inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind
z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan
und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung
wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt Die Ab
spaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoni
umfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Bei
spiel Dibenzo[18]-Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetra
hydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali
carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines
Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B.
Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und
-hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat,
Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C,
vorzugsweise bei +25°C.
Die Einführung der Estergruppe -COOR4 für R1, bei welcher R4 eine Alkylgruppe mit
1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die
1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an
sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen er
folgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem iner
ten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in
dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylen
chlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungs
mittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder
bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions
Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe -COOR4 für R1, bei welcher R4 eine substituierte
oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten
Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechen
den Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer ge
eigneten Base, beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem
inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethy
lenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in
Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugswei
se bei 10°C durchgeführt.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt
die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
Die Hydrierung des Δ8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen
Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatmos
phäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist
zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.
Die Leukotrien-B4-Derivate der Formel I mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffs
können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neu
tralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der
entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält,
nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lö
sungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten Lö
sungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol
gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt.
Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des
Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Einführung der Amidgruppe -CONHR5 mit R5 in der Bedeutung von Alkanoyl er
folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I
(R4=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Tri
ethylamin, mit Chlorameisensäurebutylester in das gemischte Anhydrid überführt.
Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden
Amids oder mit Ammoniak (R5=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lö
sungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethyl
formanid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und
+60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide
besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R1=COOR4) mit dem entsprechenden Amin.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR5 besteht in
der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R4=H), in der freie Hydroxygrup
pen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,
O=C=N-R5 (IV)
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R4=H) mit einem Isocyanat der Formel
IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin
oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyl
acetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C
bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.
Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säure
anhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B4-Rest, so werden diese
OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht,
die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangs
produkten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder
Acylreste intermediär geschützt sind.
Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Metho
den, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II sind in der
DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder können beispielsweise hergestellt werden, indem
man in an sich bekannter Weise cis-1,2-Diacetoxymethyl-cyclohex-4-en oder cis-
1,2-Diacetoxymethyl-cyclohexan oder cis-1,2-Diacetoxymethyl-cyclopentan oder
cis-1,2-Diacetoxymethyl-cycloheptan mit einer Lipase enantioselektiv hydrolysiert (J.
B. Jones et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1563; M. Schneider et al., Tetra
hedron Lett. 26, 2073 (1985); H. J. Gais et al., Tetrahedron Lett 28, 3471 (1987)). Das
auf diese Weise hergestellte optisch aktive Monoacetat wird anschließend in den
Tert.butyldimethylsilylether überführt, gegebenenfalls hydriert und anschließend mit
Diisobutylaluminiumhydrid in den Monosilylether der Formel V
worin R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl oder Phenyl
bedeuten, überführt.
Durch die Oxidation z. B. mit Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren
(Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) wird der Aldehyd der Formel VI erhalten,
der in einer Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und
einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Re
duktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmaliger Wittig-Hor
ner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und gegebenenfalls anschlie
ßender Hydrierung in den Ester der Formel IX oder einer Wittig-Horner Reaktion des
Aldehyds der Formel VI mit einem Phosphonat der Formel VIII überführt wird, wobei
A die
oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.-
butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Re
duktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und an
schließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder
Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X
Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardrea
genz der Formel XI, worin B, D
X-Mg-B-D-R3 (XI)
und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Iod
bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung)
und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII
Die Herstellung der für die metallorganische Unsetzung benötigten Verbindung der
Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Ma
gnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XII mit Tetrabutylammoniumfluorid und
gegebenenfalls Diastereomerentrennung wird der Alkohol der Formel XIII erhalten.
Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH2-Gruppe und D eine -C≡C-
Gruppe oder eine CH=CR7-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise
durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende
Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschlie
ßende Lindlar-Hydrierung.
Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus,
der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduk
tion und Oxidation resultierte.
Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIII mit einem Phosphonat der Formel XV
und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII und
nach Acylierung und Silyletherspaltung zum Alkohol der Formel III, der gegebenen
falls in die Diastereomeren getrennt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind in der DE-A 42 27 790.6 be
schrieben oder können gemäß des in DE-A 42 27 790.6 vorgestellten Verfahrens
hergestellt werden.
Die Oxidation der primären Alkoholgruppe in XIII z. B. mit Collinsreagenz oder
Pyridiniumdichromat oder mit der Swernmethode führt zum Aldehyd der Formel XVI
Die Umsetzung des Aldehyds der allgemeinen Formel XVI mit einer
magnesiumorganischen Verbindung der Formel
HalMg-CH2-CH2-CH2-R′1 (XVII)
worin Hal Chlor, Brom oder Iod und R′1 -CH3, CF3, oder -CH2OR9 darstellt, worin
R9 einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, führt zum Alkohol der allgemeinen
Formel II. Anschließend kann man gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge Isomere
trennen, geschützte Hydroxygruppen freisetzen und/oder eine freie Hydroxygruppe
zur Carbonsaure oxidieren und/oder Doppelbindungen hydrieren und/oder eine ver
esterte Carboxylgruppe (R1 = COOR5) verseifen und/oder eine Carboxylgruppe (R5 =
H) verestern und/oder eine freie Carboxylgruppe (R5 = H) in ein Amid (R1 =
CONR6R7) überführen oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträgli
chen Base in ein Salz überführen.
Als Etherreste R9 in der Verbindung der Formel II kommen die dem Fachmann geläu
figen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispiels
weise Dimethyl-tert.-butylsilyl-, Trimethylsily-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.butyl
silyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, und Ethoxyethyl, um nur einige zu
nennen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Verbin
dung der Formel XVII erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungs
mittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Dioxan, Toluol, Dimethoxye
than oder vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei
Temperaturen zwischen -100°C und 60°C, vorzugsweise bei 78°C bis 0°C durchge
führt.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung XVII erfolgt durch
Reaktion des entsprechenden durch eine leicht abspaltbare Ethergruppe geschützten
Hydroxyhalogenids und anschließende Umsetzung mit Magnesium.
Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ6,7-Doppelbindung des LTB4
in einen cis-1,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei ins
besondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder struk
turelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB4-Derivate erhalten wurden, die
als LTB4-Antagonisten wirken können (DE-A 39 17 597 und DE-A 42 27 790.6 und
DE-A 41 08 351 und 41 39 886.8).
Es wurde nun gefunden, daß durch Substitution der 5-Hydroxygruppe durch ein
Fluoratom oder durch Einführung einer Doppelbindung in der 5,6-Position (Zählweise
beginnend beim Caboxyl-C-Atom mit 1) und Weglassen der Hydroxygruppe in der
5-Position in derartigen Leukotrien B4-Derivaten eine längere Wirkungsdauer,
größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproli
ferativ. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die
neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe
dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeig
net, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und uner
wünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den
in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behand
lung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen,
z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Ery
throdertnie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis,
Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Außerdem sind die neuen Leukotrien-B4-Antagonisten zur Behandlung der multiplen
Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man
die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie
zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applika
tionsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkon
zentration von 0,0001% bis 3% verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den
üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalations
mitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie
zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Derivate auch in Form von Kapseln, Ta
bletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral
appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirk
stoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von
Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie
z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der
Colitis granulomatosa.
In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB4-Derivate neben der
Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur
Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachs
tum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie
(gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes
Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Li
poxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinago
nisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-Antagonisten, Leukotrien E4-Anta
gonisten, Leukotrien-F4-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagoni
sten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Er
krankungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfin
dungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte
Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert
(z. B. Diastereomer unpol (12)).
Zu einer Lösung von 1,82 g (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-
6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-penta-n-1-ol-tert.-
butyldimethylsilylether (Diastereomer pol (12)) in 28 ml Dichlormethan und 0,78 ml
Pyridin tropft man bei -70°C unter Argon 0,39 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid und
rührt 2 Stunden bei -70°C. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, fügt vorsichtig
eine 5%ige Natriumbicarbonatiösung zu, rührt 15 Minuten, verdünnt mit 200 ml Di
chlormethan und wäscht mit je 30 ml Sole. Man trocknet über Natriumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Den Rückstand trennt man durch Chromatographie an Kie
selgel. Mit Hexan/Essigsäurethylester (97+3 und 94+6) erhält man zunächst als unpo
lare Komponente 280 mg 5-[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Acetoxy-6,6-trimethylen-9-
phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-cyclohexyliden]-pentan-1-ol-tert.-butyld-imethylsilyl
ether, 800 mg Mischfraktionen und als polare Komponente 550 mg (SR)-5-Fluor-5-
[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-non-adien-8-
inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether als farbloses Öl.
IR-Spektrum des Olefins: (CHCL3) 2930, 2858, 1729, 1248, 990, 837 cm⁻1.
IR-Spektrum des Olefins: (CHCL3) 2930, 2858, 1729, 1248, 990, 837 cm⁻1.
Zur Silyletherspaltung rührt man 220 mg des vorstehend hergestellten unpolaren Ole
fins in 12 ml Tetrahydrofuran mit 363 mg Tetrabutylammoniumfluorid 3 Stunden bei
24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit
Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand
chromatographiert man mit Hexan/Essigsäureethylester (8+2) an Kieselgel. Dabei er
hält man 140 mg des 1-Alkohols als farbloses Ö1 (polare Komponente). Als unpolare
Komponente werden 50 mg des Z-konfigurierten Δ5,6-Olefins hier abgetrennt.
IR: 3430, 2925, 2850, 2220, 1735, 1665, 1240, 992 cm⁻1.
IR: 3430, 2925, 2850, 2220, 1735, 1665, 1240, 992 cm⁻1.
Zur Oxidation der 1-Hydroxygruppe fügt man bei 0°C zu 350 mg des vorstehend her
gestellten Alkohols in 25 ml Dichlormethan 1,6 g Collinsreagenz (Bis-pyridin
chrom(VI)-oxid-Komplex; Tetrahedron Letters 1968, 3363) und rührt 10 Minuten bei
0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1),
fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im
Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung
verwendet.
Zu einer Lösung von 320 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 6 ml Aceton
tropft man unter Rühren bei -20°C 0,52 ml Jones-Reagenz (Chrom(VI)-oxid in
H2SO4; J. Chem. Soc. 1953, 2555) und rührt 10 Minuten bei -20°C unter Argon. An
schließend fügt man 2,5 ml Isopropanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit 50 ml Di
ethylether, schüttelt zweimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im
Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essig
säureethylester (3+2) erhält man 260 mg der 1-Carbonsäure als farbloses Öl.
IR: 3520, 2935, 2860, 1728, 1245, 992 cm⁻1.
IR: 3520, 2935, 2860, 1728, 1245, 992 cm⁻1.
Zur Acetatverseifung fügt man zu 250 mg der vorstehend hergestellten Säure in 5 ml
Methanol bei 25°C 5,3 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 5 Stunden bei
25°C unter Argon. Anschließend säuert man mit 1 normaler Schwefelsäure auf pH
4-5 an. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht zweimal mit Sole, trocknet
über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert
man an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester erhält man 211 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR: 3400, 2930, 2855, 2220, 1708, 1599, 1490, 992 cm⁻1.
IR: 3400, 2930, 2855, 2220, 1708, 1599, 1490, 992 cm⁻1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 4,1 g Diisopropylamin in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man bei
-30°C 250 ml einer 1,6molaren Butyllithiumlösung in Hexan und anschließend eine
Lösung von 20 g Cyclobutancarbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran. Man rührt noch
40 Minuten bei -10°C und tropft dann 43 g 1-Brom-3-phenyl-2-propin zu, rührt 16
Stunden bei 25°C und gießt auf 400 ml Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2 N Salzsäure
auf pH 4 wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 83 ml
Methanol gelöst, mit 4,3 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 6 Stunden am Rückfluß
gekocht. Man kühlt ab, rührt in Eiswasser ein und extrahiert mit Diethylether. Der
Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der
Diethylether im Vakuum eingedampft. Man erhält nach Destillation (Kp. 123-125°C
bei 0,05 mm) 43 g 2,2-Trimethylen-5-phenyl-pent-4-insäuremethylester.
Zu einer Lösung von 59 g Methanphosphonsäuredimethylester in 700 ml Tetrahydro
furan tropft man bei -70°C 268 m1 1,6 M Butyllithiumiösung in Hexan. Nach 1 Stun
de wird eine Lösung von 44 g des vorstehend hergestellten Esters in 120 ml Tetra
hydrofuran zugetropft und weiter 5 Stunden bei -70°C gerührt. Anschließend wird mit
35 ml Essigsäureethylester versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in
100 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert. Man
trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Essigsäureethylester erhält man
43 g des Phosphonats als farblose Flüssigkeit.
IR: 3420, 2998, 2875, 1703, 1250 cm⁻1.
IR: 3420, 2998, 2875, 1703, 1250 cm⁻1.
Zu einer Lösung von 500 g cis-(1S)-Hydroxymethyl-(2R)-acetoxymethyl-cyclohex-
4-en (hergestellt beispielsweise nach K. Laumen et al., Tetrahedron Letters 26, 2073
(1985)) in 2400 ml Dimethylformamid fügt man bei 0°C 481 g Imidazol und 532 g
tert.-Butyldimethylsilychlorid und rührt 20 Stunden bei 24°C. Man verdünnt mit Di
ethylether, schüttelt mit 500 ml einer 5%igen Schwefelsäure, wäscht mit Sole neutral,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chroma
tographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylestergemischen erhält man
519 g cis-(1S)-tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl-(2R)-acetoxymethyl-cycloh-ex-4-
en.
Zur Hydrierung rührt man 379 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 2400 ml
Essigsäureethylester mit 20 g Palladium-10%ig auf Kohle unter einer Wasserstoff
atmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach 6 Stunden war keine Was
serstoffaufnahme erkennbar. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum
eingedampft. Dabei erhält man 359 g der hydrierten Verbindung.
[α]D = -7,1° (c = 1,005, Aceton).
[α]D = -7,1° (c = 1,005, Aceton).
Zur Acetatabspaltung tropft man zu einer Lösung von 35 g des vorstehend hergestell
ten Silylethers in 450 ml Toluol 194 ml einer ca. 1,2molaren Lösung von Diisobutyl
aluminiumhydrid in Toluol und rührt 15 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man
80 ml Isopropanol und dann 97 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C, filtriert,
wäscht mit Toluol und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man 22 g
des Alkohols als farbloses Öl.
[α]D = +3,5° (c = 1,350/Aceton).
IR: 3420, 2925, 2858, 1465, 1255, 833 cm⁻1.
[α]D = +3,5° (c = 1,350/Aceton).
IR: 3420, 2925, 2858, 1465, 1255, 833 cm⁻1.
Zur Überführung der Hydroxygruppe in die Formylgruppe tropft man bei -70°C 15,9
g Dimethylsulfoxid in 60 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 12 g Oxalychlorid
in 90 ml Dichlormethan und rührt 10 Minuten bei -60°C. Zu dieser Lösung fügt man
bei -60°C eine Lösung von 19,5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 60 ml
Dichlormethan, rührt 1,5 Stunden bei -60°C, tropft 30 ml Triethylamin zu und rührt
1,5 Stunden bei -50°C. Anschließend wird in 100 ml Eiswasser gegossen, zweimal
mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, einmal mit 50 ml
5%iger Zitronensäure geschüttelt und zweimal mit Sole gewaschen. Man trocknet
über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g des Aldehyds, der
ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR: 2930, 2858, 2730, 1713, 840 cm⁻1.
IR: 2930, 2858, 2730, 1713, 840 cm⁻1.
Zu einer Suspension von 4,42 g Lithiumchlorid in 300 ml Acetonitril tropft man unter
Argon bei Raumtemperatur 20,7 ml Phosphonoessigsäuretriethylester und dann 13,9
ml Diazabicycloundecen (DBU) und rührt 15 Minuten. Anschließend tropft man eine
Lösung von 19,12 g des unter 1b hergestellten Aldehyds in 40 ml Acetonitril zu, rührt
3 Stunden bei 24°C und verdünnt dann mit Diethylether. Man schüttelt nacheinander
mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Diethyl
ether (9+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 17 g des α,β-ungesättigten Esters als
farbloses Öl.
IR: 2930, 2838, 1706, 1648, 1270, 840 cm⁻1.
IR: 2930, 2838, 1706, 1648, 1270, 840 cm⁻1.
Zur Reduktion der Estergruppe tropft man zu einer Lösung aus 17 g des vorstehend
hergestellten Esters in 240 ml Toluol bei -70°C 86 ml einer 1,2molaren Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70°C. Anschließend
tropft man 30 ml Isopropanol und dann 40 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C,
filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chro
matographiert man mit Hexan/Essigsäureethylester (4+1) an Kieselgel. Dabei erhält
man 14,5 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
IR: 3610, 3450, 2930, 2858, 1460, 838 cm⁻1.
IR: 3610, 3450, 2930, 2858, 1460, 838 cm⁻1.
Eine Lösung von 14,4 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 280 ml Toluol ver
setzt man mit 44 g Braunstein und rührt 5 Stunden bei 24°C. Anschließend wird fil
triert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Diethylether
(9+1) eluiert man 13,3 g des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 2740, 1685, 1630, 840 cm⁻1.
IR: 2930, 2860, 2740, 1685, 1630, 840 cm⁻1.
Zu einer Suspension von 5 g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) in 190 ml Di
methoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 40,10 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-
phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester in 290 ml Dimethoxyethan und rührt 1
Stunde bei 0°C. Anschließend tropft man eine Lösung des unter 1c) beschriebenen
Aldehyds (30,75 g) in 350 ml Dimethoxyethan zu, rührt 1 Stunde bei 0°C, 4 Stunden
bei 25°C und gießt dann auf 200 ml gesättigte Ammoniumchloridiösung. Man extra
hiert dreimal mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säu
lenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 41 g des
α,β-ungesättigten Ketons als farbloses Öl.
IR: 2925, 2858, 1673, 1625, 1590, 1001, 838 cm⁻1.
IR: 2925, 2858, 1673, 1625, 1590, 1001, 838 cm⁻1.
Zur Reduktion der Ketogruppe fügt man zu einer Lösung von 40,5 g des vorstehend
beschriebenen Ketons in 700 ml Methanol und 74 ml Tetrahydrofuran bei -60°C 4,75
g Ce(III)-chlorid-Heptahydrat, rührt 20 Minuten und versetzt dann portionsweise mit 5
g Natriumborhydrid. Man rührt 20 Minuten bei -60°C, versetzt mit 34 ml Aceton,
rührt 15 Minuten, neutralisiert bei Raumtemperatur mit Eisessig und engt im Vakuum
ein. Anschließend nimmt man den Rückstand in einer Diethylether/Wasser-Mischung
auf, schüttelt die wäßrige Phase mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit
Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rück
stand chromatographiert man mehrfach an Kieselgelsäulen. Mit Hexan/Essigsäure
ethylester (8+2) erhält man zunächst 11 g des unpolaren R-konfigurierten Alkohols
(5R)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2-S)-cyclohex-
2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in sowie 18 g des polaren S-
konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-tert.-butyldimethylsilyoxy
methyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-non-adien-8-in als
farblose Öle.
IR (polarer Alkohol): 3530, 2925, 2853, 990, 838 cm⁻1.
IR (polarer Alkohol): 3530, 2925, 2853, 990, 838 cm⁻1.
Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 17,8 g des vorstehend hergestellten
polaren Alkohols in 60 ml Pyridin 30 ml Essigsäureanhydrid und rührt 16 Stunden bei
Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein
und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) er
hält man 19,1 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2925, 2852, 1727, 1245, 990, 838 cm⁻1.
IR: 2925, 2852, 1727, 1245, 990, 838 cm⁻1.
Zur Silyletherspaltung fügt man zu 19,1 g des vorstehend hergestellten Acetats in 480
ml Tetrahydrofuran bei 0°C 25 g Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 3 Stunden bei
24°C. Anschließend verdünnt man mit Diethylether und wäscht dreimal mit Sole.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert
den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (7+3) eluiert man 14 g
des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2858, 1729, 1245, 990 cm⁻1.
IR: 3450, 2930, 2858, 1729, 1245, 990 cm⁻1.
Zu einer Lösung von 8,95 g des vorstehend unter 1d) hergestellten Alkohols in 230 ml
Dichlormethan fügt man bei 0°C 45 g Collins-Reagenz (Chromsäure-Pyridin-Kom
plex) und rührt 15 Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung
aus Hexan/Diethylether (2+1), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein.
Der so erhaltene Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung verwendet (Rohausbeute 8,2
g).
IR: 2930, 2858, 2720, 1723, 1245, 990, 968 cm⁻1.
IR: 2930, 2858, 2720, 1723, 1245, 990, 968 cm⁻1.
Zur Grignardreaktion tropft man zu 5,76 g Magnesium bei 25°C unter Argon eine Lö
sung 26,7 g 4-Chlor-1-(tert.-butyldimethylsilyoxy)-butan in 24 ml Tetrahydrofuran,
fügt ein Kristall Iod hinzu und rührt 30 Minuten bei 60°C. Anschließend verdünnt
man mit 74 ml Tetrahydrofuran.
Zu 23 ml dieser Grignardlösung tropft man unter Argon bei -70°C die Lösung von 4,6
g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 35 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minu
ten bei -70°C. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert drei
mal mit Diethylether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Natrium
sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kiesel
gel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man zunächst 720 mg des 5R-konfigurierten
diastereomeren Alkohols sowie als polare Komponente 3,6 g des 5S-konfigurierten
diastereomeren Alkohols (Titelverbindung).
IR: 3580, 2923, 2850, 1728, 1245, 990, 965, 835 cm⁻1.
IR: 3580, 2923, 2850, 1728, 1245, 990, 965, 835 cm⁻1.
Zu einer Lösung von 540 mg des in Beispiel 1 hergestellten (5R)-5-Fluor-5-[cis-
(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1,3-nonadien--8-inyl)-
(1S)-cyclohexyl]-pentan-1-ol-tert-butyldimethylsilylethers in 24 ml Tetrahydrofuran
fügt man 860 mg Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 3 Stunden bei 24°C unter Ar
gon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trock
net über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatogra
phiert man mit Hexan/Essigsäureethylester (7+3) an Kieselgel. Dabei erhält man 393
mg des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1243, 992 cm⁻1.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1243, 992 cm⁻1.
Zur Oxidation der 1-Hydroxygruppe fügt man bei 0°C zu 580 mg des vorstehend
hergestellten Alkohols in 30 ml Dichlormethan 2,5 g Collins-Reagenz und rührt 10
Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus
Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether
(1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne
weitere Reinigung verwendet.
Zu einer Lösung von 555 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 10 ml Aceton
tropft man unter Rühren bei -20°C 0,87 ml Jones-Reagenz und rührt 15 Minuten bei
-20°C unter Argon. Anschließend fügt man 3,8 ml Isopropanol zu, rührt 5 Minuten,
verdünnt mit 50 ml Diethylether, schüttelt zweimal mit Sole, trocknet über Natrium
sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kiesel
gel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (4+1) erhält man 520 mg der 1-Carbonsäure als
farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1708, 1238, 992 cm⁻1.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1708, 1238, 992 cm⁻1.
Zur Acetatverseifung fügt man zu 500 mg der vorstehend hergestellten Säure in 10 ml
Methanol bei 25°C 10 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 5 Stunden bei
25°C unter Argon. Anschließend säuert man mit 1 normaler Schwefelsäure auf pH
4-5 an. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht zweimal mit Sole, trocknet
über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert
man an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester/Hexan (4+1) erhält man 420 mg der
Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3420, 2934, 2862, 2220, 1710, 1599, 993 cm⁻1.
IR: 3420, 2934, 2862, 2220, 1710, 1599, 993 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dem in Beispiel 1d nach chromatographi
scher Trennung erhaltenen unpolaren R-konfigurierten Alkohols (SR)-5-Hydroxy-1-
[cis-(1S)-1-(tert.-butyldimethylsily1oxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]--6,6-trime
thylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3420, 2931, 2856, 2221, 1708, 1600, 1490, 991 cm⁻1.
IR: 3420, 2931, 2856, 2221, 1708, 1600, 1490, 991 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus dem nach Beispiel 1 hergestellten
(5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-(1E,3E)-(5R)-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9--phenyl-
1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethy-lsilylether die
Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3400, 2935, 2860, 2220, 1710, 1600, 992 cm⁻1.
IR: 3400, 2935, 2860, 2220, 1710, 1600, 992 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,5 g (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-
((1E,3E)-(5R)-5-acetoxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadien)-(1S)-cyclohexyl]--pentan-1-ol
tert.-butyldimethylsilylether (Diasteromer pol (12)) als unpolare Komponente 470 mg
5-[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Acetoxy-cyclohexyl-1,3-pentadienyl)-cy-clohexyliden]
pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether, 350 mg Mischfraktionen und als polarere
Komponente 560 mg (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-acetoxy-cyclo
hexyl-1,3-pentadienyl)-cyclohexyliden]pentan-1-ol-tert.-butyldimethy-lsilylether als
farblose Öle.
IR Spektrum des Olefins: 2930, 2858, 1735, 1653, 1235, 1100, 990, 836 cm⁻1.
IR-Spektrum des Fluorproduktes: 2930, 2858, 1737, 1238, 1102, 990, 938 cm⁻1.
IR Spektrum des Olefins: 2930, 2858, 1735, 1653, 1235, 1100, 990, 836 cm⁻1.
IR-Spektrum des Fluorproduktes: 2930, 2858, 1737, 1238, 1102, 990, 938 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 460
mg des vorstehend hergestellten Olefins 270 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. Da
neben trennt man hier 60 mg des isomeren Z-konfigurierten Δ5,6-Olefins ab.
IR: 3450, 2923, 2858, 1733, 1236, 990, 972 cm⁻1.
IR: 3450, 2923, 2858, 1733, 1236, 990, 972 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hydroxygruppe erhält
man aus 270 mg des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 140 mg der 1-Carbonsäure
als farbloses Öl.
IR: 3500, 2936, 2860, 1726, 1245, 991 cm⁻1.
IR: 3500, 2936, 2860, 1726, 1245, 991 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetatverseifung erhält man 140 mg
der vorstehend hergestellten Carbonsäure 118 mg der Titelverbindung als farbloses
Öl.
IR: 3400, 2925, 2850, 1708, 1450, 990 cm⁻1.
IR: 3400, 2925, 2850, 1708, 1450, 990 cm⁻1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 4,03 g Natriumhydrid (65%ige Suspension in Öl) in 195 ml
Dimethoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 26 g Dimethyl-(3-cyclohexyl-
2-oxo-ethyl)-phosphonat in 283 ml Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. An
schließend tropft man eine Lösung des unter 1b beschriebenen Aldehyds in 470 ml
Dimethoxyethan zu, rührt 1 Stunde bei 0°C, 4 Stunden bei 25°C und gießt dann auf
gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert dreimal mit Diethylether, wäscht
die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Va
kuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel.
Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 35 g des ungesättigten Ketons als farbloses
Öl.
IR: 2923, 2850, 1673, 1660, 1630, 1593, 1000, 835 cm⁻1.
IR: 2923, 2850, 1673, 1660, 1630, 1593, 1000, 835 cm⁻1.
Zur Reduktion der Ketogruppe fügt man zu einer Lösung von 34,6 g des vorstehend
beschriebenen Ketons in 885 ml Methanol und 89 ml Tetrahydrofuran bei -60°C 4,95
g Ce(III)-chlorid-Heptahydrat, rührt 15 Minuten und versetzt dann portionsweise mit
5 g Natriumborhydrid. Man rührt 15 Minuten bei -60°C, versetzt mit 35 ml Aceton,
rührt 15 Minuten, neutralisiert bei Raumtemperatur mit Eisessig und engt im Vakuum
ein. Anschließend nimmt man den Rückstand in einer Diethylether/Wasser-Mischung
auf, schüttelt die wäßrige Phase mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit
Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rück
stand chromatographiert man mehrfach an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (97+3)
erhält man zunächst 12 g des unpolaren S-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-
1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)- (2S)-cyclohex-2-yl]-5-cyclo
hexyl-(1E,3E)-pentadien sowie 17 g des polaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5-
Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cycl-ohex-2-yl]-
5-cyclohexyl-(1E,3E)-pentadien als farblose Öle.
IR: 3340, 2920, 2850, 990, 838 cm⁻1.
IR: 3340, 2920, 2850, 990, 838 cm⁻1.
In Analogie zu der im Beispiel 1d) beschriebenen Acetylierung erhält man aus 17 g
des vorstehend beschriebenen polaren (5R)-konfigurierten Alkohols 17,4 g des Ace
tats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1725, 1250, 992, 975, 840 cm⁻1.
IR: 2930, 2860, 1725, 1250, 992, 975, 840 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d) beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 13
g des vorstehend beschriebenen Acetats 9,84 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3620, 3450, 2932, 2860, 1725, 1250, 993, 945 cm⁻1.
IR: 3620, 3450, 2932, 2860, 1725, 1250, 993, 945 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 1e) erhält man aus 9,84 g des vorstehend unter 1d hergestell
ten Alkohols mit 77 g Collins-Reagenz den Aldehyd, der ohne weitere Reinigung ver
wendet wird.
In Analogie zu der in Beispiel 1e) beschriebenen Grignardreaktion erhält man aus 6,2
g des vorstehend hergestellten Aldehyds bei der chromatographischen Trennung zu
nächst 2,35 g des 5R-konfigurierten diastereomeren Alkohols sowie als polarere
Komponente 5,15 g des 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols (Titelverbin
dung).
IR: 3570, 2922, 2852, 1729, 1244, 991, 836 cm⁻1.
IR: 3570, 2922, 2852, 1729, 1244, 991, 836 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 560 mg des in Beispiel 5 hergestellten
(5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-acetoxy-cyclohexyl-1,3-pe-ntadienyl)
cyclohexyliden]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether und 1,04 g Tetrabutyl
ammoniumfluorid 33 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3420, 2928, 2859, 1737, 1244, 992 cm⁻1.
IR: 3420, 2928, 2859, 1737, 1244, 992 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Oxidation des Alkohols zur 1-Carbon
säure erhält man aus 330 mg des vorstehend hergestellten Alkohols 230 mg der
1-Carbonsäure als farbloses Öl.
IR: 3500, 2930, 2860, 1725, 1248, 992 cm⁻1.
IR: 3500, 2930, 2860, 1725, 1248, 992 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Acetatverseifung erhält man aus 230
mg der vorstehend hergestellten 1-Carbonsäure 218 mg der Titelverbindung als farb
loses Öl.
IR: 3480, 2923, 2852, 1737, 1450, 1170, 990, 952, 920 cm⁻1.
IR: 3480, 2923, 2852, 1737, 1450, 1170, 990, 952, 920 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 1 und 3 erhält man aus dem in Beispiel 5a) nach chromato
graphischer Trennung erhaltenen unpolaren S-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hy
droxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S).cycloh-ex-2-yl]-
5-cyclo-hexyl-(1E,3E)-pentadien die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3400, 2927, 2852, 1708, 1451, 991 cm⁻1.
IR: 3400, 2927, 2852, 1708, 1451, 991 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 2 und 6 erhält man aus dem nach Beispiel 5 hergestellten
(5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-cyclohexyl-1,3-pe-ntadienyl)
cyclohexyliden]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether die Titelverbindung als
farbloses Öl.
IR 3400, 2925, 2852, 1738, 1450, 1170, 990, 950, 920 cm⁻1.
IR 3400, 2925, 2852, 1738, 1450, 1170, 990, 950, 920 cm⁻1.
Zu einer Lösung von 120 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Säure in 4 ml Dichlor
methan tropft man bei 0°C eine etherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden
Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0°C. Anschließend dampft man im Vakuum
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit
Hexan/Essigsäureethylester (1+1) erhält man 116 mg der Titelverbindung als farblo
ses Öl.
IR: 3472, 2928, 2853, 2200, 1738, 1442, 1246, 1160, 992 cm1.
IR: 3472, 2928, 2853, 2200, 1738, 1442, 1246, 1160, 992 cm1.
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 190 mg der nach Beispiel 5 hergestellten
Säure 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3470, 2930, 2855, 1739, 992 cm⁻1.
IR: 3470, 2930, 2855, 1739, 992 cm⁻1.
Zu einer Lösung von 250 mg des nach Beispiel 9 hergestellten Methylesters in 8 ml
Acetonitril fügt man 450 mg 3-Amino-1-propanol und rührt 24 Stunden bei 50°C und
24 Stunden bei 80°C. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand
durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Dichlormethan/Methanol
(9+1) erhält man 203 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3340, 2928, 2828, 1651, 1530, 990 cm⁻1.
IR: 3340, 2928, 2828, 1651, 1530, 990 cm⁻1.
Zu einer Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Carbonsäure in 24 ml
Acetonitril fügt man bei 80°C 0,08 ml einer wäßrigen Tris-(hydroxymethyl)amin
methan-Lösung (Herstellung: Man löst 8,225 g Tris-(hydroxymethyl)aminomethan in
15 ml Wasser), rührt 1 Stunde bei 80°C, 1 Stunde bei 55°C, 3 Stunden bei 45°C und
60 Stunden bei 24°C. Man saugt die entstandenen Kristalle ab, wäscht mit etwas
Acetonitril und trocknet die Kristalle bei 24°C im Vakuum. Dabei erhält man 140 mg
der Titelverbindung als wachsartige Masse.
IR: 3320, 2922, 2852, 1550 (breit), 991 cm⁻1.
IR: 3320, 2922, 2852, 1550 (breit), 991 cm⁻1.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,6 g (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-
((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-dimethyl-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-(-1S )-cyclo
hexyl]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether (Diastereomer pol (12)) als unpolare
Komponente 510 mg 5-[(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Acetoxy-6,6-dimethyl-9-phenyl-
1,3-nonadien-8-inyl)-cyclohexyliden]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethyl-silylether 390
mg Mischfraktionen und als polare Komponente 410 mg (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-
((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-dimethyl-9-phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-(-1S )-cyclo
hexyl]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether als farbloses Öl.
IR-Spektrum des Olefins: 2931, 2860, 1730, 1250, 991 cm⁻1.
IR-Spektrum des Olefins: 2931, 2860, 1730, 1250, 991 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 510
mg des vorstehend hergestellten Olefins 280 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. Da
neben trennt man hier 80 mg des isomeren Z-konfigurierten Δ5,6-Olefins ab.
IR: 3420, 2925, 2851, 2220, 1736, 1663, 1240, 992 cm⁻1.
IR: 3420, 2925, 2851, 2220, 1736, 1663, 1240, 992 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hyroxygruppe erhält
man aus 280 mg des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 150 mg der 1-Carbonsäure
als farbloses Öl.
IR: 3510, 2936, 2860, 1729, 1245, 992 cm⁻1.
IR: 3510, 2936, 2860, 1729, 1245, 992 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetatverseifung erhält man aus 150
mg der vorstehend hergestellten Carbonsäure 122 mg der Titelverbindung als farblo
ses Öl.
IR: 3410, 2930, 2856, 2220, 1710, 1600, 1490, 991 cm⁻1.
IR: 3410, 2930, 2856, 2220, 1710, 1600, 1490, 991 cm⁻1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird in Analogie zu der in
Beispiel 1a-1e) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt. Der für den Aufbau der
Kette benötigte 2-Oxo-3,3-dimethyl-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester
wird in Analogie zu Beispiel 1a) jedoch aus Isobuttersäure hergestellt.
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 410 mg des in Beispiel 13 hergestellten
(5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-dimethyl-9-ph-enyl-1,3-
nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsil-ylether und 810
mg Tetrabutylammoniumfluorid 260 mg des 1-Alkohols als Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1740, 1245, 992 cm⁻1.
IR: 3450, 2930, 2860, 1740, 1245, 992 cm⁻1.
In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Oxidation des Alkohols zur 1-Carbon
säure erhält man aus 250 mg des vorstehend hergestellten Alkohols 180 mg der 1-
Carbonsäure als farbloses Öl.
In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Acetatverseifung erhält man aus 180
mg der vorstehend hergestellten 1-Carbonsäure 145 mg der Titelverbindung als farb
loses Öl.
IR: 3430, 2935, 2863, 2200, 1710, 1599, 992 cm⁻1.
IR: 3430, 2935, 2863, 2200, 1710, 1599, 992 cm⁻1.
Claims (3)
1. Leukotrien-B4-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri fluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri fluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10)-Aryl oder ein 5-6gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetra methylengruppe,
B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxy gruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder R6 H und R5 C1-C15-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen,
R7 H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
m 1-3 bedeutet
n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
X und Y eine direkte Bindung bedeutet, wobei das resultierende Olefin E oder Z kon figuriert sein kann oder X ein α- oder β-ständiges Fluoratom darstellt, und Y ein β-ständiges Wasserstoffatom bedeutet.
R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri fluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri fluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10)-Aryl oder ein 5-6gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetra methylengruppe,
B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxy gruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder R6 H und R5 C1-C15-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen,
R7 H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
m 1-3 bedeutet
n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
X und Y eine direkte Bindung bedeutet, wobei das resultierende Olefin E oder Z kon figuriert sein kann oder X ein α- oder β-ständiges Fluoratom darstellt, und Y ein β-ständiges Wasserstoffatom bedeutet.
2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leuko
trien-B4-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Derivaten der allgemeinen Formel 1,
gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der
Formel II
worin A, B, D, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R′1 die
gleiche Bedeutung wie R1 besitzt oder die Gruppierung -CH2ORq- darstellt, worin R9
einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz freier
Hydroxygruppen in R2 mit einem Wasserabspaltungsreagenz oder
Fluorierungsreagenz der allgemeinen Formel III,F3SN(Alk)3 (III)wobei Alk -CH3 oder -CH2CH3 darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base
umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt,
geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert
und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen
hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder reduziert und/oder
eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid
überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein
Salz überführt.
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