DE4227790A1 - Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE4227790A1
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Bernd Dr Buchmann
Josef Dr Heindl
Wolfgang Dr Froehlich
Roland Dr Ekerdt
Claudia Dr Giesen
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Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien B4-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B4-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597). Leukotrien B4 (LTB4) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydro­ lase in das LTB4 umgewandelt wird.
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:
  • a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979).
  • b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leuko­ trien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chaltrin, D. M. Balley, Academic Press 1984. b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelson., Sciences 237 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB4 ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrank­ ungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Die Effekte von LTB4 werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB4 an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.
Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand ver­ ursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Per­ meabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E2 beobachtet wird. LTB4 spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit ent­ zündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltra­ tion), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispiels­ weise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ur­ sächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Der­ matitis gemessen.
Leukotriene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe betei­ ligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Athritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma, Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfu­ sionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen.
Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).
Leukotriene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskel­ zellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB4 ist daher bei Erkran­ kungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukämie oder Artherosklerose dar.
Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Er­ krankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine patholo­ gische Rolle spielen.
Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB4- Wirkung mit LTB4-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und poten­ tielle Anwendung von Leukotrien B4-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkran­ kungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).
Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Derivate der Formel I
worin
R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR5, CONR6R7, oder
R1 gemeinsam mit R2 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R2 und R3 gleich oder verschiedenen H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellen,
R4 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri­ fluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom sym­ bolisieren,
R5 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halo­ gen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluor­ methyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetra­ methylengruppe,
B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe
symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR8, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und H oder C1-C4-alkyl oder R7 H und R6
C1-C15-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R8 H, C1-C5 Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
n 2-5 ist sowie, wenn R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver­ träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
Die Gruppen OR2 und OR3 können α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt so­ wohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.
Als Alkylgruppen R5 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Penty, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R5 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgrup­ pen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R5), Di­ alkylamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die ein­ fache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R5 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.
Die Cycloalkylgruppe R5 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.
Als Arylgruppen R5 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgrup­ pen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R5 kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyc­ len in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.
Als Säurerest R6 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säure sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogrup­ pen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Carbon­ säuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargon­ säure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Penta­ decylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopro­ pylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbon­ säure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessig­ saure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Di­ ethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bern­ steinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotin­ säure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevor­ zugte Acylreste und Alkansulfonylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoff­ atomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon­ säure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethyl­ aminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylamino­ sulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyirolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Als Alkylgruppen R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättig­ te Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R5) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methy-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R4 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R4 kommen Alkyle mit termi­ nalen Trifluormethylgruppen in Betracht.
Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gege­ benenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclo­ propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielweise in Be­ tracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4 Alk­ oxy oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung an Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4- Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische aromatische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocy­ clen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.
Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge­ sättigte Alkylenresten, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluorinethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluor­ ethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen­ ethylen, 1-Methylen-tetramethylen.
Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe
darstellen, wobei n = 2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.
Als Säurereste R2 und R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlen­ stoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch­ aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alky, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobut­ tersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pe­ largonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessig­ säure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Tri­ chloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Carboxy- Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbon­ säure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R2 und R3 werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Die Alkyreste R6 und R7, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind gerad­ kettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.
R8 als C1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R4 bzw. R5 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R8 sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fach­ mann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxiden wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydo­ xide wie Calciumhydoxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Tri­ ethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinderivate.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 ist CH2OH, CONR6R7, COOR5 mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alky­ lengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe
mit n = 2-5;
D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR8-Gruppe mit R8 als Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktverbindung;
R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen orga­ nischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R1 und R2 sind gemeinsam eine Carbonylgruppe;
R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R4 ist ein Wasserstoffatom, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebe­ nenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R5 ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
R1 ist CH2OH, CONR6R7, COOR5 mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen;
R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen organi­ schen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
R1 und R2 sind gemeinsam eine Carbonylgruppe;
R4 ist ein Wasserstoffatom oder C1-10-Alkyl;
R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C- Atomen;
D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR8-Gruppe mit R8 als Wasserstoff oder C1-5-Alkyl;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
und falls R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Aldehyd der Formel II
worin A, B, D, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel III
X-Mg-CH2-CH2-CH2-R9 (III)
worin X Chlor, Brom oder Iod und R9 -CH3, CF3 oder -CH2OR10 darstellt, worin R10 einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschlie­ ßend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Car­ bonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Car­ boxylgruppe (R1=COOR5) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R5=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R5=H) in ein Amid (R1=CONR6R7) überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträg­ lichen Base in ein Salz überführt.
Als Etherreste R9 in der Verbindung der Formel II kommen die dem Fachmann ge­ läufigen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie bei­ spielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.­ butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl, und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Ver­ bindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Dioxan, Toluol, Di­ methoxyethan oder vorzugsweise Diethlyether oder Tertrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100°C und 60°C, vorzugsweise bei -78°C bis 0°C durchgeführt.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der Formel III er­ folgt durch Reaktion des entsprechenden durch eine leicht abspaltbare Ethergruppe geschützten Hydroxyhalogenids und anschließende Umsetzung mit Magnesium.
Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer CH2OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren ge­ eigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl­ aluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetra­ hydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Tempera­ turen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugs­ weise 0°C bis 30°C vorgenommen.
Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2=H und/oder R3=H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säure­ derivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise NaH, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethyl­ aminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Aceto­ nitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorge­ nommen werden.
Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Metho­ den vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridinium­ dichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363 und anschließende Jones-Oxi­ dation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vor­ zugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.
Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vor­ zugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Me­ thoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbin­ dungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Iso­ meren getrennt werden.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach be­ kannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer or­ ganischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Ab­ spaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoni­ umfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers. Als Lösungs­ mittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylen­ chlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali­ carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Metha­ nol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydro­ xide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.
Die Einführung der Estergruppe -COOR5 für R1, bei welcher R5 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen er­ folgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem iner­ ten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylen­ chlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungs­ mittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe -COOR5 für R1, bei welcher R5 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechen­ den Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer ge­ eigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lö­ sungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Re­ aktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
Die Hydrierung des Δ8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatmos­ phäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.
Die Leukotrien-B4-Derivate der Formel I mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neu­ tralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lö­ sungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten Lö­ sungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Einführung der Amidgruppe -CONHR6 mit R6 in der Bedeutung von Alkanoyl er­ folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R5=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Tri­ ethylamin, mit Chlorameisensäurebutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R6=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lö­ sungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethyl­ formanid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R1=COOR5) mit dem entsprechenden Amin.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR6 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R5=H), in der freie Hydroxygrup­ pen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV
O=C=N-R6 (IV)
worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R5=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyl­ acetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.
Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säure­ anhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B4-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangs­ produkten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Metho­ den, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispiels­ weise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise cis-1,2-Diacetoxy­ methyl-cyclohex-4-en oder cis-1,2-Diacetoxymethyl-cyclohexan mit einer Lipase enantioselektiv hydrolysiert (J. B. Jonese et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1563 M Schneider et al., Tetrahedron Lett. 26, 2073 (1985); H. J. Gais et al., Tetrahedron Lett 28, 3471(1987)). Das auf diese Weise hergestellte optisch aktive Monoacetat wird anschließend in den Tert.butyldimethylsilylether überführt, gege­ benenfalls hydriert und anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid in den Mono­ silylether der Formel V
worin R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, überführt.
Durch die Oxidation z. B. mit Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651(1978)) wird der Aldehyd der Formel VI erhalten
der in einer Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Re­ duktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmaliger Wittig- Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und gegebenenfalls an­ schließender Hydrierung in den Ester der Formel IX oder einer Wittig-Horner Reak­ tion des Aldehyds der Formel VI mit einem Phosphonat der Formel VIII überführt wird wobei A die
oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.­ butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X
Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XI, worin B, D
X-Mg-B-D-R4 (XI)
und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII
Die Herstellung der für die metallorganische Unsetzung benötigten Verbindung der Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Ma­ gnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XII mit Tetrabutylammoniumfluorid und gegebenenfalls Diastereomerentrennung wird der Alkohol der Formel XIII erhalten.
Die Oxidation der primären Alkoholgruppe in XIII z. B. Collinsreagenz oder Pyridi­ niumdichromat führt zum Aldehyd der Formel II.
Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH2-Gruppe und D eine -C≡C- Gruppe oder eine CH=CR8-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschlie­ ßende Lindlar-Hydrierung.
Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduk­ tion und Oxidation resultierte.
Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIII mit einem Phosphonat der Formel XV
und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XIII, der in die Diastereomeren getrennt werden kann.
Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ6,7-Doppelbindung des LTB4 in einen cis-1,2-substituierten Cyclohexylring führt zu einer Stabilisierung, wobei ins­ besondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder struk­ turelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB4-Derivate erhalten werden, die als LTB4-Antagonisten wirken können.
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproli­ ferativ. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeig­ net, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und uner­ wünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Be­ handlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neuroder­ matosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Außerdem sind die neuen Leukotrien-B4-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applika­ tionsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkon­ zentration von 0,0001% bis 3% verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalations­ mitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Derivate auch in Form von Kapseln, Ta­ bletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirk­ stoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der colitis granulomatosa.
In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB4-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachs­ tum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).
Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Li­ poxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinago­ nisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-antagonisten, Leukotrien E4-antago­ nisten, Leukotrien F4-antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagoni­ sten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Er­ krankungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 5-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B. Diastereomer unpol (5)).
Beispiel 1 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadien-yl-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12) pol (5)
Zu 1,92 g Magnesium tropft man bei 25°C unter Argon eine Lösung aus 8,9 g 4- Chlor-1-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butan in 8 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Jod hinzu und rührt 30 Minuten bei 25°C. Anschließend fügt man 25 ml Tetrahydrofuran zu. Zu 19,2 ml dieser Grignardlösung tropft man unter Argon bei -70°C die Lösung von 3,35 g (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclo­ hex-2-yl]-(1E,3E)-tridecadien in 32 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei -70°C. Man versetzt mit 30 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, extra­ hiert dreimal mit Diethylether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man zunächst 740 mg des 5R-konfigurierten diastereomeren Alkohols sowie als polarere Komponente 3,1 g des 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols.
unpolarer Alkohol: [α]D = 12,2° (c = 0,67/Aceton)
polarerer Alkohol: [α]D = -29,8° (c = 0,80/Aceton)
IR: (CHCl3): 3570, 2930, 2860, 1729, 1250, 993, 838 cm-1.
Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung aus 3,06 g des vorstehend beschriebenen polaren (5S)-konfigurierten Alkohols in 8 ml Pyridin 4 ml Essigsäureanhydrid und rührt 23 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man 3,2 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2859, 1725, 1255, 992, 839 cm-1.
Zur Silyletherspaltung rührt man 2,7 g des vorstehend hergestellten Acetats in 90 ml Tetrahydrofuran mit 2,92 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat 30 Minuten bei 0°C und 3 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Diethylether an Kieselgel. Dabei erhält man 2,12 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3500 (breit), 2930, 2860, 1725, 1373, 1255, 991 cm-1.
Zur Oxidation der 1-Hydroxygruppe fügt man zu 2,1 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 200 ml Dichlormethan bei 0°C 11,6 g Collins-Reagenz (Bis-pyridin­ chrom(IV)-oxid-Komplex; Tetrahedron Letters 1968, 3363) und rührt 25 Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu einer Lösung von 1,95 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 55 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -20°C 3,8 ml Jones Reagenz (Chrom (VI)-oxid in H2SO4; J. Chem. Soc. 1953, 2555) und rührt 15 Minuten bei -20°C unter Argon. Anschließend fügt man 6 ml Isopropanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit 200 ml Diethyether, schüttelt zweimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (6+4) erhält man 1,64 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
[α]D = 3,0° (c = 0,53/Aceton)
IR: 3520, 2930, 2860, 1725, 1375, 1255, 995 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
1a) cis-(1S)-1-(Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-methyl)-2(R)-2-formyl-cyclo-hexan
Zu einer Lösung von 500 g cis-(1S)-Hydroxymethyl-(2R)-acetoxymethyl-cyclohex- 4-en (hergestellt beispielsweise nach K. Laumen et al., Tetrahedron Letters 26 2073 (1985)) in 2400 ml Dimethylformamid fügt man bei 0°C 481 g Imidazol und 532 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 20 Stunden bei 24°C. Man verdünnt mit Ether, schüttelt mit 500 ml einer 5%igen wäßrigen Schwefelsäure, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan /Essigsäureethylester-Gemischen erhält man 519 g cis-(1S)-tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl-(2R)-acetoxymethyl­ cyclohex-4-en.
Zur Hydrierung rührt man 379 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 2400 ml Essigsäureethylester mit 20 g Palladium-10%ig auf Kohle unter einer Wasserstoff­ atmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 359 g der hydrierten Verbindung.
[α]D = -7,1° (c = 1,005/Aceton).
Zur Acetatabspaltung tropft man zu einer Lösung von 35 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 450 ml Toluol 194 ml einer ca. 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 15 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man 80 ml Isopropanol und dann 97 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C, filtriert, wäscht mit Toluol und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man 22 g des Alkohols als farbloses Öl.
[α]D = +3,5° (c = 1,350/Aceton)
IR: 3420, 2925, 2858, 1465, 1255, 833 cm-1.
Zur Oxidation der Hydroxygruppe zur Formylgruppe tropft man bei -70°C 15,9 g Dimethylsulfoxid in 60 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 12 g Oxalylchlorid in 90 ml Dichlormethan und rührt 10 Minuten bei -60°C. Zu dieser Lösung fügt man bei -60°C eine Lösung von 19,5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 60 ml Dichlormethan, rührt 1,5 Stunden bei -60°C, tropft 30 ml Triethylamin zu und rührt 1,5 Stunden bei -50°C. Anschließend wird in 100 ml Eiswasser gegossen, zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, einmal mit 50 ml 5%iger wäßriger Zitronensäure geschüttelt und zweimal mit Sole gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR: 2930, 2858, 2730, 1713, 840 cm-1.
1b) 3-[cis-(1S)-1-(Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-methyl)-(2S)-cyclohex-2--yl]-(2E)­ propen-1-al
Zu einer Suspension von 4,42 g Lithiumchlorid in 300 ml Acetonitril tropft man unter Argon bei Raumtemperatur 20,7 ml Phosphonoessigsäuretriethylester und dann 13,9 ml Diazabicycloundecen (DBU) und rührt 15 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 19,12 g des unter 1a hergestellten Aldehyds in 40 ml Acetonitril zu, rührt 3 Stunden bei 24°C und verdünnt dann mit Ether. Man schüttelt nacheinander mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Diethylether (9+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 17 g des α,β-ungesättigten Esters als farbloses Öl.
IR: 2930, 2838, 1706, 1648, 1270, 840 cm-1.
Zur Reduktion der Estergruppe tropft man zu einer Lösung aus 17 g des vorstehend hergestellten Esters in 240 ml Toluol bei -70°C 86 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man 30 ml Isopropanol und dann 40 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Essigsäureethylester (4+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 14,5 g des Allylalkohols als farbloses Öl.
IR: 3610, 3450, 2930, 2858, 1460, 838 cm-1.
Eine Lösung von 14,4 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 280 ml Toluol versetzt man mit 44 g Braunstein und rührt 5 Stunden bei 24°C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Diethylether (9+1) eluiert man 13,3 g des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 2740, 1685, 1630, 840 cm-1.
1c) 5-[cis-(1S)-1-(Tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-y-l]-(2E,4E)­ pentadien-1-al
Zur Wittig-Olefinierung fügt man bei 24°C 10 ml Phosphonoessigsäuretriethylester und 6,7 ml Diazabicycloundecen zu einer gerührten Suspension von 2,14 g Lithium­ chlorid in 150 ml Acetonitril und rührt 15 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 10,2 g des unter 1b hergestellten ungesättigten Aldehyds in 25 ml Acetonitril zu, rührt 4 Stunden bei 24°C und verdünnt dann mit Diethylether. Man schüttelt nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Diethylether (9+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 9 g des Esters als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1702, 1640, 1618, 1255, 838 cm-1.
Zu einer Lösung von 8,9 g des vorstehend hergestellten Esters in 130 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Argon 63 ml einer 1,2 molaren Lösung Diisobutylaluminium­ hydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man 20 ml Isopropanol und dann 31 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 23°C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (8+2) erhält man 7,1 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3610, 2930, 2858, 838 cm-1.
Eine Lösung von 6,9 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 150 ml Dichlormethan versetzt man mit 19,3 g Braunstein und rührt 3 Stunden bei 24°C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 5,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1680, 1635, 839 cm-1.
1d) (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-(hydroxymethyl)-(2S)cyclohex-2-yl]-(1E,-3E)-tri­ decadien Diastereomer pol (12)
Zu 1,12 g Magnesium in 4 ml Diethylether tropft man unter Erwärmen eine Lösung aus 8,9 g Octylbromid in 10 ml Diethylether und rührt 30 Minuten bei 25°C. Zu 15,7 ml (= 32,8 mMol) dieser Grignardlösung tropft man bei -20°C unter Argon eine Lösung aus 9,2 g des nach Beispiel 1c hergestellten Aldehyds in 100 ml Diethylether und rührt 1 Stunde bei -20°C. Man versetzt mit 200 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Diethylether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mehrfach an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man zunächst 5,5 g des unpolaren S-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl­ oxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-(1E,3E)-tridecadien sowie 5,8 g des polaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl­ oxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-(1E,3E)-tridecadien als farblose Öle.
IR: 3610, 2930, 2858, 992, 840 cm-1.
Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 5,75 g des vorstehend hergestellten polaren Alkohols in 20 ml Pyridin 10 ml Essigsäureanhydrid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (93+7) erhält man 6,1 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1725, 1253, 992, 840 cm-1.
[α]D = -19,3° (c = 1,14/Aceton).
Zur Silyletherspaltung fügt man zu 6,1 g des vorstehend hergestellten Acetats in 16 ml Tetrahydrofuran bei 0°C 8,3 g Tetrabutylammoniumfluorid, rührt 3 Stunden bei 24°C. Anschließend verdünnt man mit 1 Liter Diethylether und wäscht dreimal mit Sole. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (4+1) eluiert man 4,3 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3600, 3440, 2929, 2859, 1725, 1250, 993 cm-1.
1e) (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-(1E,3E)-trid-ecadien Diastereomer pol (12)
Zu einer Lösung von 3,6 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 100 ml Dichlormethan fügt man bei 0°C 21 g Collins-Reagenz (Bis-pyridin-chrom(VI)-oxid- Komplex; Tetrahedron Letters 1968, 3363) und rührt 15 Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (2+1), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Aldehyd wird ohne weitere Reinigung verwendet (Rohausbeute 3,35 g).
IR: 2930, 2859, 2730, 1720, 1253, 990 cm-1.
Beispiel 2 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 400 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Diacetats (Diastereomer Pol (12), Pol (5)) in 8,35 ml Methanol fügt man 8,35 ml einer 0,5 normalen wäßrigen Lithiumhydroxidlösung und rührt 24 Stunden bei 50°C. Anschließend säuert man mit einer 10%igen Schwefelsäure auf pH 5 an, verdünnt mit Essigsäureethylester, schüttelt zweimal mit Sole, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Essigsäureethylester an Kieselgel. Dabei erhält man 294 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
[α]D = -44,5° (c = 0,510/Aceton)
IR: 3600, 3550, 2930, 2860, 1730, 1713, 1250, 995 cm-1.
Beispiel 3 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-(5R)-5-hydroxy-1,3-tridec-adienyl)-(1S)­ cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 400 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Diacetats (Diastereomer pol (12), pol (5)) in 8,35 ml Methanol fügt man bei 23°C 8,35 ml einer 0,5 normalen wäßrigen Natronlauge und rührt 1 Stunde bei 23°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert bei Eisbadtemperatur mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure auf pH 5 an. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht zweimal mit Sole, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester/Hexan (3+2) erhält man 346 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
[α]D = -21,9° (c = 0,465/Aceton)
IR: 3520, 2930, 2860, 1722, 1255, 992 cm-1.
Beispiel 4 (5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl)-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12) unpol (5)
In Analogie zu Beispiel 2 und unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise erhält man aus 194 mg des in Analogie zu Beispiel 1 hergestellten Diacetats (Diastereomer pol (12), unpol (5)) 147 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
[α]D = -61,5° (c = 0,450/Aceton)
IR: 3610, 3540, 2930, 2860, 1730, 1712, 1250, 994 cm-1.
Beispiel 5 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl)-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure Diastereomer unpol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 1 und 2 erhält man aus dem in Beispiel 1e hergestellten S-konfigurierten unpolaren Alkohol (5S)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethy­ silyloxymethyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-(1E,3E)-tridecadien die Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmp. 90-95°C).
IR: 3600, 3545, 2930, 1730, 1711, 1252, 995 cm-1.
Beispiel 6 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl)-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure Diastereomer unpol (12), unpol (5)
In Analogie zu Beispiel 1 und 3 erhält man aus dem in Beispiel 1e hergestellten S-konfigurierten unpolaren Alkohol (5S)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethy­ silyloxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-(1E,3E)-tridecadien nach chromatographischer Trennung des unpolareren 5R-konfigurierten Alkohols die Titelverbindung als farbloses Öl.
[α]D = -33,4° (c = 0,490/Aceton)
IR: (Film): 3400, 2925, 2859, 1710, 990 cm-1.
Beispiel 7 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-acetoxy-5-cyclohexyl-1,-3-pentadienyl)- (1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), (pol (5)
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 74 ml Grignardlösung und 9,5 g (5R)-5- Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-5-cyclohexyl-(1E,3E-)-pentadien 2,5 g des unpolaren SR-konfigurierten Alkohols und 7 g des polareren 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols.
IR: 3560, 2930, 2860, 1725, 1250, 993, 975, 945, 839 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetylierung erhält man aus 5,42 g des vorstehend beschriebenen polaren 5S-konfigurierten Alkohols 5,48 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2932, 2860, 1730, 1252, 992, 975, 945, 840 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 5,6 g des vorstehend beschriebenen Acetats 4,1 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3510 (breit), 2931, 2860, 1724, 1372, 1255, 992 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hydroxygruppe erhält man aus 3,85 g des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 2,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3520, 2930, 2858, 1722, 1250, 990, 970, 940 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
7a) (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-hydroxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-5-cy-clohexyl- (1E,3E)-pentadien Diastereomer pol (12)
Zu einer Suspension von 4,03 g Natriumhydrid (65%ige Suspension in Öl) in 195 ml Dimethoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 26 g Dimethyl-(3-cyclohexyl- 2-oxoethyl)-phosphonat in 283 ml Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Anschließend tropft man eine Lösung des unter 1b beschriebenen Aldehyds in 470 ml Dimethoxyethan zu, rührt 1 Stunde bei 0°C, 4 Stunden bei 25°C und gießt dann auf gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert dreimal mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 35 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl.
IR: 2923, 2850, 1673, 1660, 1630, 1593, 1000, 835 cm-1.
Zur Reduktion der Ketogruppe fügt man zu einer Lösung von 34,6 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 885 ml Methanol und 89 ml Tetrahydrofuran bei -60°C 4,95 g Cer-II-chlorid-Heptahydrat, rührt 15 Minuten und versetzt dann portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid. Man rührt 15 Minuten bei -60°C, versetzt mit 35 ml Aceton, rührt 15 Minuten, neutralisiert bei Raumtemperatur mit Eisessig und engt im Vakuum ein. Anschließend nimmt man den Rückstand in einer Diethylether/Wasser-Mischung auf, schüttelt die wäßrige Phase mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mehrfach an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (97+3) erhält man zunächst 12 g des unpolaren S-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-1-[cis- (1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-5-cy-clohexyl-(1E,3E)­ pentadien sowie 17 g des polaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy-1-[cis- (15)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-5-cy-clohexyl-(1E,3E)­ pentadien als farblose Öle.
IR: 3340, 2920, 2850, 990, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Acetylierung erhält man aus 17 g des vorstehend beschriebenen polaren 5R-konfigurierten Alkohols 17,4 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1725, 1250, 992, 975, 840 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 13 g des vorstehend beschriebenen Acetats 9,84 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3620, 3450, 2932, 2860, 1725, 1250, 993, 945 cm-1.
7b) (5R)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-5-cyclohexyl--(1E,3E)­ pentadien Diastereomer pol (12)
In Analogie zu Beispiel 1e erhält man aus 9,84 g des in Beispiel 7a hergestellten Alkohols 9,5 g des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 2730, 1721, 1254, 990 cm-1.
Beispiel 8 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3--pentadienyl)- (1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 690 mg des nach Beispiel 7 hergestellten Diacetats 475 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle (Fp. 88-91°C, aus Toluol umkristallisiert).
IR: 3400, 2923, 2850, 1710, 1450, 990 cm-1.
Beispiel 9 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3--pentadienyl)- (1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 507 mg des nach Beispiel 7 hergestellten Diacetats 380 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2923, 2858, 1736, 1712, 1245, 992 cm-1.
Beispiel 10 (5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,-3-penta­ dienyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), unpol (5)
In Analogie zu der in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Vorgehensweise erhält man aus dem in Beispiel 7 hergestellten unpolaren SR-konfigurierten Alkohol (Diastereomer pol (12), unpol (5)) die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2912, 2850, 1732, 990 cm-1.
Beispiel 11 (5R)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,-3-penta­ dienyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), unpol (5)
In Analogie zu der in Beispiel 1 und 3 beschriebenen Vorgehensweise erhält man aus dem in Beispiel 7 hergestellten intermediären unpolaren SR-konfigurierten Alkohol (Diastereomer pol (12), unpol (5)) die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3540, 3420, 2920, 2850, 1710, 988 cm-1.
Beispiel 12 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-trimethylen--9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 41 ml Grignardlösung und 8,16 g (5 S)-5- Acetoxy-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phe-nyl-(1E,3E)-1,3- nonadien-8-in 1 g des unpolareren 5R-konfigurierten Alkohols und 6,5 g des polareren 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols.
IR: 3580, 2923, 2850, 1728, 1245, 990, 965, 835 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetylierung erhält man aus 4,7 g des vorstehend beschriebenen polaren 5S-konfigurierten Alkohols 4,85 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2858, 1725, 1250, 990, 836 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 4,8 g des vorstehend beschriebenen Acetats 3,75 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3620,3500, 2930, 2860, 1725, 1245, 990 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hydroxygruppe erhält man aus 500 mg des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 478 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3500, 2930, 2858, 1724, 1245, 990, 963 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
12a) 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 4,1 g Diisopropylamin in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -30°C 250 ml einer 1,6 molaren Butyllithiumlösung in Hexan und anschließend eine Lösung von 20 g Cyclobutancarbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran. Man rührt noch 40 Minuten bei -10°C und tropft dann 43 g 1-Brom-3-phenyl-2-propin zu, rührt 16 Stunden bei 25°C und gießt auf 400 ml Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2 N Salzsäure auf pH 4 wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 83 ml Methanol gelöst, mit 4,3 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, rührt in Eiswasser ein und extrahiert mit Diethylether. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält nach Destillation (Kp. 123-125°C bei 0,05 mm) 43 g 2,2-Trimethylen-5-phenyl­ pent-4-in-säuremethylester.
Zu einer Lösung von 59 g Methanphosphonsäuredimethylester in 700 ml Tetrahydro­ furan tropft man bei -70°C 268 ml 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 44 g des vorstehend hergestellten Esters in 120 ml Tetrahydro­ furan zugetropft und weiter 5 Stunden bei -70°C gerührt. Anschließend wird mit 35 ml Essigsäure versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert. Man trocknet über Natrium­ sulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Essigsäureethylester erhält man 43 g des Phosphonats als farblose Flüssigkeit.
IR: 3420, 2998, 2875, 1703, 1250 cm-1.
12b) (5S)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-(hydroxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6--tri­ methylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in
In Analogie zu Beispiel 7a erhält man aus 40 g des nach Beispiel 12a hergestellten Phosphonats und 31 g des nach Beispiel 1b hergestellten Aldehyds 41 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl.
IR: 2925, 2858, 1672, 1624, 1590, 1000, 835 cm-1.
Zur Reduktion der Ketogruppe erhält man in Analogie zu Beispiel 7a aus 41 g des vorstehend hergestellten Ketons nach mehrfacher säulenchromatographischer Trennung zunächst 11 g des unpolaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)- 1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimet-hylen-9-phenyl- (1E,3E)-1,3-nonadlen-8-in sowie 18 g des polaren S-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl-(2S-)-cyclohex-2-yl] 6,6-trimethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in als farblose Öle.
IR: 3530, 2925, 2853, 990, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Acetylierung erhält man aus 18 g des vorstehend beschriebenen polaren 5S-konfigurierten Alkohols 19,1 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2925, 2852, 1727, 1245, 990, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Silyetherspaltung erhält man aus 19 g des vorstehend beschriebenen Acetats 14 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2858, 1729, 1245, 990 cm-1.
12c) (5S)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethy-len- 9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in
In Analogie zu Beispiel 1e erhält man aus 8,95 g des in Beispiel 12b hergestellten Alkohols 8,2 g des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2930, 2858, 2720, 1723, 1245, 99 0, 968 cm-1.
Beispiel 13
(5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl-(1S)-cyclohexyl-pentansäure Diastereomer pol (12) pol (5) In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 2,9 g des nach Beispiel 12 hergestellten Diacetats 2,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3420, 2925, 2858, 1710, 2220, 990, 930 cm-1.
Beispiel 14 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl-1,3-no­ nadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 0,5 g des nach Beispiel 12 hergestellten Diacetats 225 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2932, 2860, 2220, 1737, 1710 cm-1.
Beispiel 15 (5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12) unpol (5)
In Analogie zu der in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Vorgehensweise erhält man aus dem in Beispiel 12 hergestellten intermediären unpolaren 5S-konfigurierten Alkohol (Diastereomer pol (12), unpol (5)) die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3430, 2930, 2858, 2220, 1710, 992 cm-1.
Beispiel 16 (5R)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl-1,3- nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), unpol (5)
In Analogie zu der in Beispiel 1 und 3 beschriebenen Vorgehensweise erhält man aus dem in Beispiel 12 hergestellten intermediären unpolaren 5S-konfigurierten Alkohol (Diastereomer pol (12), unpol (5)) die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3490, 2930, 2858, 1733, 1709, 1243, 992 cm-1.
Beispiel 17 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(25)-2-((1E,3E)-(5R,8RS)-5-acetoxy-12,12-dimet-hyl-8-methyl- 1,3,11-dodecatrienyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 33 ml Grignardlösung und 6,2 g (5R,8RS)-5- Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-12,12-dimethyl-8-me-thyl-(1E,3E)- 1,3,11-dodecatrien 1g des unpolaren 5R-konfigurierten Alkohols und 4,6 g des polareren 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols.
IR: 3460, 2925, 2858, 1738, 1240, 990 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetylierung erhält man aus 2,2 g des vorstehend beschriebenen polaren 5S-konfigurierten Alkohols 2,24 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1729, 1250, 991, 943, 849 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 2,13 g des vorstehend beschriebenen Acetats 1,48 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3500 (breit), 2930, 2860, 1723, 1253, 992 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hydroxygruppe erhält man aus 1,4 g des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 1,15 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3520, 2930, 2855, 1722, 1257, 988 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
17a) (5R,8RS)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-hydroxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]--12,12-di­ methyl-8-methyl-(1E,3E)-1,3,11-do decatrien Diastereomer pol (5)
In Analogie zu Beispiel 1d erhält man aus 14 g des nach Beispiel 1c hergestellten ungesättigten Aldehyds unter Verwendung des aus (RS)-3,7-Dimethyl-6-octen-1-yl­ bromid hergestellten Grignardreagenz nach mehrfacher säulenchromatographischer Trennung 8,7 g des unpolaren S-konfigurierten Alkohols sowie 8,6 g des polaren R-konfigurierten Alkohols (5R,8RS)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl­ oxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-12,12-dimethyl-8-methyl-(1E,3E)-1,3,1-1-dodecatrien als farblose Öle.
IR: 3600, 2930, 2860, 990, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Acetylierung erhält man aus 8,7 g des vorstehend beschriebenen polaren 5R-konfigurierten Alkohols 9,1 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2855, 1728, 1248, 990, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 10 g des vorstehend beschriebenen Acetats 6,3 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3610, 2930, 2858, 1725, 1248, 990 cm-1.
17b) (5R,8RS)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-12,12-di-methyl- 8-methyl-(1E,3E)-1,3,11-dodecatrien
In Analogie zu Beispiel 1e erhält man aus 6,24 g des in Beispiel 17a hergestellten Alkohols 6,2 g des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 2720, 1724, 1245, 990 cm-1.
Beispiel 18 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8RS)-5-hydroxy-12,12-dimet-hyl-8-methyl- 1,3,11-dodecatrienyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 665 mg des nach Beispiel 17 hergestellten Diacetats 300 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3420, 2930, 2858, 1715, 991 cm-1.
Beispiel 19 (5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8RS)-5-hydroxy-12,12-dimet-hyl-8-methyl- 1,3,11-dodecatrienyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 0,45 g des nach Beispiel 17 hergestellten Diacetats 352 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1740, 1712, 1243, 992 cm-1.
Beispiel 20 (5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5RS,7RS)-5-acetoxy-7-methyl--1,3-trideca­ dien-9-inyl-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 1 und 7 erhält man unter Verwendung von 2-Oxo-4-methyl­ dec-6-in-phosphonsäuredimethylester zum Aufbau der unteren Seitenkette die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3520, 2930, 2863, 1723, 1250, 990 cm-1 Das zum Aufbau der unteren Seitenkette benötigte Phosphonat wird wie folgt hergestellt:
20a) 2-Oxo-4-methyl-dec-6-in-phosphonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 12,8 g Natrium in 279 ml Ethanol tropft man bei Raumtemperatur 97 g Methylmalonsäurediethylester zu und rührt 30 Minuten. Anschließend dampft man 105 g 1-Brom-hex-2-in zu und kocht 16 Stunden am Rückfluß. Man filtriert, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 500 ml Dichlormethan, schüttelt zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand destilliert man bei 11 hPa. Bei 147°C erhält man 135 g des alkylierten Methylmalonsäureesters als farblose Flüssigkeit.
Zur Decarbethoxylierung rührt man eine Lösung von 135 g des Diesters in 1200 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Wasser 6 Stunden bei 200°C mit 45 g Lithiumchlorid. Man kühlt ab, gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes bei 15 hPa und 103°C erhält man 62 g 2-Methyl-oct-4-insäure-ethylester als farblose Flüssigkeit.
Zur Reduktion tropft man bei 0°C zu einer Lösung von 51 g des vorstehend hergestellten Esters in Toluol 608 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten, tropft vorsichtig 112 ml Isopropanol zu, rührt 5 Minuten, fügt 305 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Nach dem Eindampfen reinigt man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Dabei erhält man mit Hexan/Essigester (7+3) 37 g 1-Hydroxy-2-methyl-oct-4-in als farblose Flüssigkeit.
Zur Tosylatbildung fügt man bei 0°C zu einer Lösung von 37 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 210 ml Pyridin 72 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 16 Stunden bei 0°C. Man versetzt anschließend mit 18 ml Wasser, rührt 3 Stunden bei 25°C, verdünnt mit Diethylether, wäscht mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und engt im Vakuum ein. Dabei erhält man 83 g des Tosylats, welches man in 283 ml Dimethylsulfoxid löst, mit 28 g Natriumcyanid versetzt und 20 Stunden bei 85°C rührt. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Diethylether, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essisäureethylester (9+1) erhält man 36 g 1-Cyano-2-methyl-oct-4-in als farbloses Öl.
Zur Überführung in die Estergruppe löst man 36 g des vorstehend hergestellten Nitrils in 120 ml Ethanol, fügt 63 g p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 60 Stunden am Rückfluß.
Man kühlt ab, verdünnt mit 1,8 Liter einer Mischung aus Diethylether/Hexan (2+1), wäscht mit Wasser, mit gesättigter Sodalösung, mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Destillation des Rückstandes bei 5 Pa und 67-69°C erhält man 38 g 3-Methyl-non-5-insäureethylester als farblose Flüssigkeit.
IR: 2862, 2835, 2250, 1736 cm-1.
Zur Phosphonatbildung tropft man zu einer Lösung von 51 g Methanphosphonsäure­ dimethylester in 620 ml Tetrahydrofuran (bei -70°C) 228 ml einer 1,66 molaren Butyllithiumiösung in Hexan. Nach einer Stunde wird eine Lösung von 37 g des vorstehend hergestellten Esters in 94 ml Tetrahydrofuran zugetropft und weitere 5 Stunden bei -70°C gerührt. Anschließend wird mit 22 ml Essigsäure versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 75 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 500 ml Dichlormethan extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Essigsäureethylester/Hexan (7+3) erhält man 31 g des Phosphonats als farblose Flüssigkeit.
IR: 3420, 2995, 2870, 1702 cm-1.
Beispiel 21 (5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5RS,7RS)-5-hydroxy-7-methyl--1,3-trideca­ dien-9-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 500 mg des nach Beispiel 20 hergestellten Diacetats 311 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3430, 2925, 2863, 1720, 990, 930 cm-1.
Beispiel 22 (5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5RS,7RS)-5-hydroxy-7-methyl--1,3-trideca­ dien-9-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 500 mg des nach Beispiel 20 hergestellten Diacetats 490 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3510, 2925, 2860, 1713, 1705, 1260, 998, 965 cm-1.
Beispiel 23 (5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-acetoxy-6-methyl-9--phenyl- 13-nonadien-8-inyl-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12) pol (15)
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 28 ml Grignardlösung und 5,35 g (5R,6RS)- 5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-6-methyl-9-phenyl--(1E,3E)-1,3-no­ nadien-8-in 1 g des unpolaren 5R-konfigurierten Alkohols und 5 g des polareren 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols.
IR: 3600, 2935, 2860, 1732, 1250, 995, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetylierung erhält man aus 5 g des vorstehend beschriebenen polaren 5S-konfigurierten Alkohols 5,27 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2858, 1728, 1250, 985, 838 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyetherspaltung erhält man aus 5,24 g des vorstehend beschriebenen Acetats 4,03 g des 1-Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3620, 2935, 2863, 1730, 1250, 994 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hydroxygruppe erhält man aus 4 g des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 3,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1710, 1240, 993, 966 cm-1.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
23a) 2-Oxo-3-methyl-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 4,7 g Natrium in 133 ml Ethanol tropft man bei Raumtemperatur 35 g Methylmalonsäurediethylester und rührt 30 Minuten nach. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur 54 g 1-Brom-3-phenyl-2-propin zu und kocht anschließend 16 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, filtriert, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in Dichlormethan, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Destillation des Rückstandes ergibt bei 20 Pa und 122-124°C 55 g des Malonsäureesters als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 44 g Methanphosphonsäuredimethylester in 585 ml Tetrahydro­ furan tropft man bei -70°C 183 ml einer 1,65 molaren Butyllithiumlösung in Hexan. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 33 g des vorstehend hergestellten Esters in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft und weiter 5 Stunden bei -70°C gerührt. Anschließend wird mit 27 ml Essigsäure versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel gereinigt. Mit Essigester erhält man 34 g des Phosphonats als farblose Flüssigkeit.
IR: 3425, 2996, 2873, 1702, 1250 cm-1.
23b) (5R,6RS)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-hydroxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]--6-methyl- 9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in
In Analogie zu Beispiel 7a erhält man aus 18,9 g des nach Beispiel 23a hergestellten Phosphonats und 15,7 g des nach Beispiel 16 hergestellten Aldehyds 17,2 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl.
IR: 2926, 2859, 1675, 1624, 1590, 998, 836 cm-1.
Zur Reduktion der Ketogruppe erhält man in Analogie zu Beispiel 7a aus 17 g des vorstehend hergestellten Ketons nach mehrfacher Säulenchromatographie zunächst 5,6 g des unpolaren 5S-konfigurierten Alkohols (5S,6RS)-5-Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.­ butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-6-methyl-9-phenyl--(1E,3E)-1,3-no­ nadien-8-in sowie 8,7 g des polaren 5R-konfigurierten Alkohols (5R,6RS)-5- Hydroxy-1-[cis-(1S)-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cycl-ohex-2-yl]- 6-methyl-9-phenyl-(1E,3E)-1,3-nonadien-8-in als farblose Öle.
IR: 3610, 2930, 2860, 1255, 992, 840 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Acetylierung erhält man aus 8,7 g des vorstehend beschriebenen polaren 5R-konfigurierten Alkohols 9,31 g des Acetats als farbloses Öl.
IR: 2930, 2860, 1730, 1248, 992, 840 cm-1.
In Analogie zu der in Beispiel 1d beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 9,1 g der vorstehend beschriebenen Acetats 5,8 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR: 3620, 2930, 2860, 1730, 1245, 993 cm-1.
23c) (5R,6RS)-5-Acetoxy-1-[cis-(1S)-1-formyl-(2S)-cyclohex-2-yl]-6-methyl--9-phenyl- (1E,3E)-1,3-nonadien-8-in
In Analogie zu Beispiel 1e erhält man aus 5,8 g des in Beispiel 23b hergestellten Alkohols 5,35 g des Aldehyds als farbloses Öl.
IR: 2930, 2853, 2720, 1720, 1240, 988 cm-1.
Beispiel 24 (5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-hydroxy-6-methyl-9--phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des nach Beispiel 23 hergestellten Diacetats 919 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3420, 2925, 2855, 2220, 1710, 990 cm-1.
Beispiel 25 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäuremethylester Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 500 mg der nach Beispiel 8 hergestellten Säure in 10 ml Dichlormethan tropft man bei 0°C eine ätherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0°C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um. Dabei erhält man 320 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmp. 118°C).
IR: 3420, 2922, 2851, 1738, 985, 965 cm-1.
Beispiel 26 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäuremethylester Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 150 mg der nach Beispiel 13 hergestellten Säure 150 mg Methylester als Rohprodukt. Die Reinigung erfolgt durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel. Mit Toluol/Aceton (9+1) erhält man 86 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3425, 2922, 2858, 1738, 992 cm-1.
Beispiel 27 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(25)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure-1,5-lacton Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 170 mg der nach Beispiel 13 hergestellten Carbonsäure in 5 ml Essigsäureethylester fügt man bei 24°C 500 mg Magnesiumsulfat und rührt 24 Stunden bei 24°C. Anschließend filtriert man und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (8+2) erhält man 107 mg des Lactons als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2859, 2220, 1730, 1250, 980, 930 cm-1.
Beispiel 28 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäurephenacylester Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 112 mg der nach Beispiel 13 hergestellten Carbonsäure in 1 ml Aceton fügt man 57,4 mg Phenacylbromid und 0,92 ml einer Lösung von Triethylamin in Aceton (Herstellung: Man löst 350 mg Triethylamin in 10 ml Aceton). Man rührt 16 Stunden bei 24°C und verdünnt anschließend mit 50 ml Diethylether, schüttelt zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethyester (8+2) erhält man 96 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3500, 2922, 2858, 2220, 1740, 1705, 1598, 993, 968 cm-1.
Beispiel 29 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure-(3-hydroxypropylamid) Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 170 mg des in Beispiel 25 hergestellten Methylesters in 4,5 ml Acetonitril fügt man 337 mg 3-Amino-1-propanol und rührt 24 Stunden bei 50°C und 24 Stunden bei 80°C. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Dichlormethan/Methanol (9+1) erhält man 194 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3350, 2930, 2830, 1652, 1532, 990, 970 cm-1.
Beispiel 30 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadien-yl-(1S)-cyclo­ hexyl]-pentansäure-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 29 erhält man aus 150 mg des in Beispiel 24 hergestellten Methylesters unter Verwendung von 450 mg Aminopropandiol 187 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3330 (breit), 2930, 2853, 1645, 1515, 990 cm-1.
Beispiel 31 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure(3-hydroxypropylami-d) Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 29 erhält man aus 130 mg des nach Beispiel 26 hergestellten Methylesters und 225 mg 3-Amino-1-propanol 133 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1650, 1525, 991, 970 cm-1.
Beispiel 32 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen--9-phenyl- 1,3-nonadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure(2,3-dihydroxypropy-l)-amid Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 29 erhält man aus 130 mg des nach Beispiel 26 hergestellten Methylesters und 546 mg Aminopropandiol 65 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3450, 2930, 2860, 1650, 993 cm-1.
Beispiel 33 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-hydroxy-6-methyl-9--phenyl-1,3-no­ nadien-8-inyl-(1S)-cyclohexyl]-pentansäuremethylester Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 25 und 26 erhält man aus 210 mg der nach Beispiel 24 hergestellten Säure 170 mg des Methylesters als farbloses Öl.
IR: 3430, 2925, 2860, 1738, 993 cm-1.
Beispiel 34 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-hydroxy-6-methyl-9--phenyl-1,3-no­ nadien-8-inyl)-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure-(3-hydroxypropylamid) Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 29 erhält man aus 160 mg des nach Beispiel 33 hergestellten Methylesters 150 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3430, 2929, 2858, 1652, 1526, 990, 971 cm-1.
Beispiel 35 (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,6RS)-5-hydroxy-6-methyl-9--phenyl-1,3-no­ nadien-8-inyl-(1S)-cyclohexyl]-pentansäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ami-d Diastereomer pol (12), pol (5)
In Analogie zu Beispiel 29 erhält man aus 191 mg des nach Beispiel 33 hergestellten Methylesters 162 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3430, 2928, 2860, 1651, 992 cm-1.
Beispiel 36 Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((1E,3E)- (5R)-5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadienyl-(1S)-cyclohexyl]-pentans-äure Diastereomer pol (12), pol (5)
Zu einer Lösung von 76 mg der nach Beispiel 8 hergestellten Carbonsäure in 12,7 ml Acetonitril fügt man bei 80°C 0,04 ml einer wäßrigen Tris-(hydroxymethyl)­ aminomethan-Lösung (Herstellung: Man löst 8,225 g Trishydroxymethyl)aminomethan in 15 ml Wasser), rührt 1 Stunde bei 80°C, 1 Stunde bei 55°C, 3 Stunden bei 45°C und 60 Stunden bei 24°C. Man saugt die entstandenen Kristalle ab, wäscht mit etwas Acetonitril und trocknet die Kristalle bei 24°C im Vakuum. Dabei erhält man 71 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmp. 114-116°C).
IR: 3350, 2920, 2850, 1550 (breit), 990 cm-1.

Claims (3)

1. Leukotrien-B4-Derivate der Formel I worin
R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR5, CONR6R7, oder
R1 gemeinsam mit R2 eine Carbonylgruppe bedeutet,
R2 und R3 gleich oder verschiedenen H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellen,
R4 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri­ fluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri­ fluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest,
CH2-CO-(C6-C10) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine Tetra­ methylengruppe,
B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR8, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und H oder C1-C4-alkyl oder R7 H und R6
C1-C15-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,
R8 H, C1-C5 Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
n 2-5 ist sowie, wenn R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver­ träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.
2. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leuko­ trien-B4-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B4-Derivaten der Formel I, gemäß Pa­ tentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel II worin A, B, D, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel IIIX-Mg-CH2-CH2-CH2-R9 (III)worin X Chlor, Brom oder Iod und R9 -CH3, CF3 oder -CH2OR10 darstellt, worin R10 einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschlie­ ßend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Car­ bonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Car­ boxylgruppe (R1=COOR5) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R5=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R5=H) in ein Amid (R1=CONR6R7) überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträg­ lichen Base in ein Salz überführt.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU696792B2 (en) * 1994-01-27 1998-09-17 Schering Aktiengesellschaft New leukotriene B4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs
DE19722848A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten
DE19722846A1 (de) * 1997-05-23 1998-12-24 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere 7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten

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