DE4139868A1

DE4139868A1 - Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE4139868A1
Application number: DE4139868A
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1991-11-29
Filing date: 1991-11-29
Publication date: 1993-10-14

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B₄-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597). Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:
a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979).
b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, 201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B₄, wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukocyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukocyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E₂ beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration). erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen. Weiterhin sind Leukotriene und LTB₄ insbesondere bei Arthritis, chronischer Lungenerkrankungen (z. B. Asthma), Rhinitis und entzündlichen Darmerkrankungen sowie Reperfusionsschäden verschiedener Organe beteiligt.

Antagonisten gegen LTB₄-Rezeptoren oder -Inhibitoren jener Enzyme, die an der Synthese des LTB₄ beteiligt sind, sollten als spezifische Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB₄-Wirkung mit LTB₄-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I

worin
R¹ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR⁵, CONR⁶R⁷, oder
R¹ gemeinsam mit R² eine Carbonylgruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellen,
R⁴ H gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀ Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀) Aryl oder ein 5-6gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans,trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH₂CH₂-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀ grad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe

symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR⁸, oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₄-Alkyl oder R⁷ H und R⁶ C₁-C₁₅-Alkanoyl- oder C₁-C₁₀-Alkansulfonylgruppen darstellen,
R⁸ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
n 3-5 ist sowie, wenn R⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Die Gruppen OR² und OR³ können α- oder β-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als Alkylgruppen R⁵ kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R⁵ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R⁵), Dialkylamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R⁵ sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Die Cycloalkylgruppe R⁵ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als Arylgruppen R⁵ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe. 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl,-Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R⁵ kommen 5- und 6gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R⁶ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste und Alkansulfonylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β- chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl- piperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R⁴ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R⁵) substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R⁴ Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Als Beispiel für Halogen-substituierte Alkylgruppen R⁴ kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R⁴ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R⁴ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (Fl, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R⁴ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylenethylen, 1-Methylen-tetramethylen.

Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe

darstellen, wobei
n=3-5, bevorzugt 4-5 bedeutet.

Als Säurereste R² und R³ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-(F, Cl, Br), Trifluormethyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Säurereste R² und R³ werden Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.

Die Alkylreste R⁶ und R⁷ sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.

R⁸ als C_1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R⁴ bzw. R⁵ bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R⁸ sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α, β- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind β-Cyclodextrinclathrate.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R¹ ist CH₂OH, COOR⁵ mit R⁵ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4- Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes,
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe

mit n=3-5;
D ist eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR⁸-Gruppe mit R⁸ als Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Chlor oder Brom;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;
R¹ und R² sind gemeinsam eine Carbonylgruppe;
R⁴ ist ein Wasserstoffatom, C_1-10-Alkyl,
Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls
R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R¹ ist CH₂OH, COOR⁵ mit R⁵ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen;
R¹ und R² sind gemeinsam eine Carbonylgruppe;
R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder C_1-10-Alkyl;
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen
D ist eine Direktbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR⁸-Gruppe mit R⁸ als Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl;
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung;
und falls R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Aldehyd der Formel II

worin A, B, D, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel III

X-Mg-CH₂-CH₂-CH₂-R⁹ (III)

worin X Chlor, Brom oder Iod und R⁹ -CH₃, CF₃ oder -CH₂OR¹⁰ darstellt, worin R₁₀ einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R¹=COOR⁵) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R⁵=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R⁵=H) in ein Amid (R¹=CONHR⁶R⁷) überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Als Etherreste R⁹ in der Verbindung der Formel III kommen die dem Fachmann geläufigen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.-butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Dioxan, Toluol, Dimethoxyethan oder vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100°C und 60°C, vorzugsweise bei -78°C bis 0°C durchgeführt.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der Formel III erfolgt durch Reaktion des entsprechenden durch eine leicht abspaltbare Ethergruppe geschützten Hydroxyhalogenids und anschließende Umsetzung mit Magnesium.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R¹ in der Bedeutung einer CH₂OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R²=H und/oder R³=H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise NaH, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968, 3363) und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe -COOR⁵ für R¹, bei welcher R⁵ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe -COOR⁵ für R¹, bei welcher R⁵ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

Die Hydrierung des Δ^8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I mit R⁵ in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB₄-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe -CONHR₆ mit R₆ in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₅=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₆=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR₆ besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R₅=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV.

O = C = N -R₆ (IV)

worin R₆ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₅=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril. Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B₄-Rest so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Trennung der Enantiomeren und/oder Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise Hochdruckflüssigchromatographie an optisch aktiven Trägermaterialien.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Ester von cis- oder trans-Bis-1,2-dicarbonsäure-cycloheptan (bekannt durch zum Beispiel G. Sicher et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. 24, 262 (1961)) durch Reduktion in das Diol der Formel V überführt

Das Diol der Formel V kann dann anschließend nach bekannten Methoden in den Monosilylether der Formel VI

worin
R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeuten, überführt werden.

Durch Oxidation z. B. mit Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron 34, 1651 (1978)) wird der Aldehyd der Formel VII erhalten,

der in einer Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VIII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmaliger Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VIII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung in den Ester der Formel X

oder einer Wittig-Horner-Reaktion des Aldehyds der Formel VII mit einem Phosphonat der Formel IX überführt wird (hierbei kann partiell eine cis/trans-Isomerisierung am Ringsystem auftreten, wobei die Isomeren auf späteren Stufen trennbar sind), wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.-butylat, Diazabicycloundecan, Diazabicyclononan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel XI

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel XI mit einem Grignardreagenz der Formel XII, worin B, D

X-Mg-B-D-R₄ (XII)

und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppe und gegebenenfalls Diastereomerentrennung (beispielsweise durch Acylierung) zu den Verbindungen der Formel XIII

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel XII erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XIII mit Tetrabutylammoniumfluorid und gegebenenfalls Diastereomerentrennung wird der Alkohol der Formel XIV erhalten

Die Oxidation der primären Alkoholgruppe in XIV z. B. Collinsreagenz oder Pyridiniumdichromat führt zum Aldehyd der Formel II.

Zu den Verbindungen der Formel XIII, worin B eine CH₂-Gruppe und D eine CH=CR⁸-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschließende Lindlar-Hydrierung.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XV aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VII und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte.

Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XV mit einem Phosphonat der Formel XVI

und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XIII der in die Diastereomeren getrennt werden kann.

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ^6,7-Doppelbindung des LTB₄ in einen cis- oder trans-1,2-substituierten Cycloheptylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen, LTB₄-Derivate erhalten werden, die als LTB₄-Antagonisten wirken können.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich und antiallergisch. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien B₄-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien B₄-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 1% verwendet.

Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägerhilfsmitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B₄-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden, auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

Die neuen Leukotrien-B₄-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien-D₄-antagonisten, Leukotrien-E₄-antagonisten, Leukotrien-F₄-antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten oder PAF-Antagonisten verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 5-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B. Diastereomer unpol (5)).

Beispiele Beispiel 1 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A)

Zu 238 mg Magnesium tropft man bei 24°C unter Argon eine Lösung aus 1,09 g 4-Chlor- 1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 1 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70°C, rührt 30 Minuten bei 24°C und verdünnt mit 3 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 467 mg cis-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5- acetoxy-1,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer A) aus Beispiel 1e) in 2,6 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30°C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die Reaktionsmischung auf 100 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/ Methyl-tert.-Butylether (92+8) erhält man 351 mg 5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-cis- {2-[(1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl]-cycloheptyl}-pentan-1-ol als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3690, 3610, 3440 (breit), 3005, 2932, 2860, 1727, 1465, 1375, 1247, 1098, 995, 840 cm^-1.

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 345 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 1 ml Pyridin 0,5 ml Acetanhydrid und rührt 6 Stunden bei 24°C. Anschließend verdünnt man mit 1 ml Wasser und engt im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 347 mg des Acetats als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3002, 2930, 2860, 1725, 1464, 1374, 1243, 1100, 992, 838 cm^-1.

Zur Silyletherspaltung rührt man 344 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 2,3 ml Tetrahydrofuran mit 366 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24°C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 100 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Man erhält 314 mg des (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-tr-idecadienyl- (1RS)-cycloheptyl]-pentan-1-ol als Öl. Dieser wird ohne weitere Reinigung in 15,5 ml Dichlormethan gelöst, unter Argon bei 0°C mit 2,63 g Collins-Reagenz (Bis-pyridin- Chrom(VI)-oxid-Komplex, Tetrahedron Letters, 1968, 3363) versetzt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit Celite versetzt, über Celite abfiltriert und mit Diethylether gut nachgewaschen. Der nach dem Einengen erhaltene 1- Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort in 13,8 ml Aceton gelöst, bei -30°C unter Argon mit 0,35 ml Jones-Reagenz (Chrom(VI)oxid in H₂SO₄) (J. Chem. Soc., 1953, 2555) versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 0,15 ml 2-Propanol hinzu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 70 ml Essigsäureethylester, schüttelt viermal mit je 20 ml halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigsäureethylester erhält man 117 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3450, 3190 (breit), 3022, 2925, 2855, 1737, 1710, 1456, 1370, 1240, 990 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

1a) cis-1,2-Bis-(hydroxymethyl)-cycloheptan

13,0 g cis-1,2-Cycloheptandicarbonsäureanhydrid (J. Sicher et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun., 26, 262 (1961)) werden in 13,8 ml Toluol und 18,8 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 128 mg p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 18,8 ml Methanol aufgenommen und nochmals für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der so erhaltene Rückstand in 950 ml Toluol gelöst und bei -78°C unter Argon mit 350 ml einer 1,2molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Man läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0°C erwärmen, gibt dann vorsichtig bei -70°C 50 ml Isopropanol tropfenweise gefolgt von 175 ml Wasser hinzu und rührt anschließend 2 Stunden bei 24°C. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigsäureethylester nach und dampft im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Essigsäureethylester erhält man 6,67 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3625, 3370 (breit), 3005, 2930, 2862, 1460, 1380, 1075, 1040 cm^-1.

1b) 5-[cis/trans-1-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclohept-2-yl]--(2E,4E)-2,4- pentadiensäureethylester

Zu einer Suspension von 4,1 g Natriumhydrid (55%ig in Mineralöl) in 180 ml Tetrahydrofuran tropft man vorsichtig unter Argon bei 0°C eine Lösung von 14,9 g des vorstehend hergestellten Diols in 10 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 45 Minuten bei 24°C und gibt dann 14,1 g tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid bei 0°C zu. Man rührt eine Stunde bei 24°C und verdünnt mit 1000 ml Ether. Man wäscht die organische Phase mit 200 ml 10%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung und viermal mit je 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigsäureethylester erhält man 22,7 g cis-1-tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)- 2-hydroxymethyl-cycloheptan als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3420 (breit), 3008, 2937, 2862, 1470, 1262, 1060, 843 cm^-1.

Zu 14,8 g Oxalylchlorid gelöst in 104 ml Dichlormethan tropft man unter Argon vorsichtig bei -60°C 19,5 g Dimethylsulfoxid gelöst in 42,6 ml Dichlormethan und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 22,7 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 42,6 ml Dichlormethan zu und rührt 1 Stunde bei -60°C. Dann gibt man 26,3 g Triethylamin zu, und nach 1 Stunde Rühren bei -60°C wird die Reaktionsmischung auf 300 ml Eiswasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase dreimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml 10%iger wäßriger Zitronensäure und anschließend mit halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid- Lösung neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 22,9 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR (CHCl₃): 3005, 2935, 2862, 2740, 1720, 1475, 1258, 1100, 840 cm^-1.

Zu einer Suspension von 4,31 g Lithiumchlorid in 430 ml Acetonitril tropft man unter Argon bei 24°C 36,6 g 4-Phosphonocrotonsäuretriethylester gefolgt von 12,9 g DBU (Diazabicycloundecan) und rührt für 10 Minuten bei dieser Temperatur. Dann tropft man langsam eine Lösung von 22,9 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 69 ml Acetonitril zu und rührt für 5 Stunden bei 24°C. Anschließend verdünnt man mit 1,5 l Diethylether, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase nacheinander mit 100 ml Wasser und 10%iger wäßriger Zitronensäure. Nach dem Neutralwaschen mit halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid-Lösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Diethylether erhält man 14,53 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3043, 2940, 2870, 1710, 1645, 1622, 1470, 1378, 1310, 1255, 1100, 1008, 843 cm^-1.

1c) 5-[cis/trans-1-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclohept-2-yl]--(2E,4E)-2,4- pentadien-1-al

Zu einer Lösung von 14,5 g des vorstehend hergestellten Esters in 270 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Argon 102 ml einer 1,2molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0°C erwärmen. Man gibt vorsichtig bei -70°C 5 ml 2-Propanol gefolgt von 51 ml Wasser hinzu und rührt anschließend 2 Stunden bei 24°C. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigsäureethylester nach und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 9,22 g 5-[cis/trans-1-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)- cyclohept-2-yl]-(2E,4E)-2,4-pentadien-1-ol als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3420 (breit), 3005, 2940, 2865, 1630, 1465, 1100, 995, 840 cm^-1.

Eine Lösung von 9,21 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 107 ml Dichlormethan versetzt man mit 19,7 g Braunstein und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 8,57 g der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR (CHCl₃): 3005, 2935, 2863, 2748, 1680, 1637, 1603, 1467, 1260, 1100, 990, 840 cm^-1.

1d) (5R oder 5S)-5-Acetoxy-1-[cis-1-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(1E,3E)-trideca-- 1,3-dien (Diastereomer A)

Zu 774 mg Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Erwärmen eine Lösung aus 6,15 g Octylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei 24°C. Diese Grignard-Lösung tropft man zu einer Lösung von 8,56 g des unter 1c) hergestellten Aldehyds in 50 ml Tetrahydrofuran bei -30°C unter Argon zu und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Nach Erwärmen auf -10°C gibt man die Reaktionsmischung auf 500 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Diethylether erhält man 7,40 g (5RS)-5-Hydroxy-1- [cis/trans-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclohept-2-yl]-(1-E,3E)-trideca-1,3- dien als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3700, 3520 (breit), 3005, 2932, 2860, 1465, 1095, 992, 840 cm^-1.

Eine Lösung von 7,39 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 26,6 ml Pyridin wird mit 13,3 ml Essigsäureanhydrid bei 0°C unter Argon versetzt und 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 50 ml Wasser und engt unter Toluolzugabe im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-5% Diethylether erhält man 8,1 g (5RS)-5-Acetoxy-1-[cis/trans-1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)--cyclohept-2-yl]- (1E,3E)-trideca-1,3-dien als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1253, 1095, 992, 840 cm^-1.

Zu einer Lösung von 8,1 g des vorstehend hergestellten Acetats in 77,5 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei 24°C 12,1 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat und rührt drei Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend verdünnt man mit 500 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel auf. Mit Hexan /Essigsäureethylester (85+15) erhält man vier Fraktionen (sortiert nach steigender Polarität):

1. Fraktion: 1,63 g (5R oder 5S)-5-Acetoxy-1-[trans-1-hydroxymethyl-cyclohept-2- yl]-(1E,3E)-trideca-1,3-dien (Diastereomer A);
IR (CHCl₃): 3625, 3460 (breit), 3005, 2935, 2862, 1730, 1468, 1378, 1253, 1020, 995 cm^-1.
2. Fraktion: 517 mg der Titelverbindung;
IR (CHCl₃): 3620, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1458, 1375, 1252, 1017, 992 cm^-1.
3. Fraktion: 1,36 g (5S oder 5R)-5-Acetoxy-1-[trans-1-hydroxymethyl-cyclohept-2- yl]-(1E,3E)-trideca-1,3-dien (Diastereomer B);
IR (CHCl₃): 3620, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1728, 1465, 1375, 1248, 1017, 990 cm^-1.
4. Fraktion: 767 mg (5S oder 5R)-5-Acetoxy-1-[cis-1-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]- (1E,3E)-trideca-1,3-dien (Diastereomer B der Titelverbindung);
IR (CHCl₃): 3620, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1728, 1460, 1375, 1250, 1017, 992 cm^-1.

1e) cis-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)- cycloheptan (Diastereomer A)

Zu einer Lösung von 501 mg des nach Beispiel 1d) hergestellten Alkohols in 37 ml Dichlormethan gibt man bei 0°C unter Argon 2,21 g Collins-Reagenz und rührt 80 Minuten bei 0°C. Dann verdünnt man mit Diethylether und versetzt mit Celite, filtriert über Celite ab und wäscht gut mit Diethylether nach. Nach dem Einengen im Vakuum wird die so erhaltene Titelverbindung ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (CHCl₃): 3005, 2935, 2860, 2740, 1725, 1460, 1375, 1250, 990 cm^-1.

Beispiel 2 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A)

Zu einer Lösung aus 44,3 mg des in Beispiel 1) hergestellten Diacetats in 0,9 ml Methanol gibt man 0,9 ml einer 0,5 N wäßrige Natronlauge-Lösung und rührt für 2 Stunden bei 24°C. Anschließend versetzt man mit 20 ml Wasser und stellt einen pH-Wert von 5 mit einer 1N wäßrigen Salzsäure ein. Dann wird dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-90% Essigsäureethylester erhält man 34,3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3430 (breit), 3020, 2925, 2855, 1735, 1710, 1456, 1371, 1242, 990 cm^-1.

Beispiel 3 (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A) und (+/-)-(5RS)-5- Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)- cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton (Diastereomer A)

Zu einer Lösung aus 68,5 mg des in Beispiel 1) hergestellten Diacetats in 2,85 ml Methanol gibt man 4,3 ml einer 1N wäßrige Natronlauge-Lösung und rührt für 18 Stunden bei 24°C. Anschließend versetzt man mit 30 ml Wasser, wäscht einmal mit Essigsäureethylester und stellt den pH-Wert der wäßrigen Phase mit einer 1N wäßriger Salzsäure auf 5 ein. Dann wird dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigsäureethylester erhält man als unpolare Komponente 19,7 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton (Diastereomer A) und als polarere Komponente 4,8 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)- (5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A) als farblose Öle.
IR (Film; Lacton): 3440 (breit), 3020, 2927, 2855, 1733, 1460, 1377, 1242, 991 cm^-1.
IR (CHCl₃; Säure): 3430 (breit), 3005, 2925, 2860, 1725, 1462, 1380, 1240, 990 cm^-1.

Beispiel 4 (+/-)-(5R oder 5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, unpol-5)

Zu 303 mg Magnesium tropft man bei 24°C unter Argon eine Lösung aus 1,39 g 4-Chlor- 1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 1,2 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70°C, rührt 30 Minuten bei 24°C und verdünnt mit 3,9 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 595 mg cis-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5- acetoxy-1,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer B) aus Beispiel 4a) in 3,3 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30°C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die Reaktionsmischung zu 100 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/ Essigsäureethylester (90+10) erhält man 131,4 mg des unpolaren diastereomeren Alkohols (unpol-5) und 404,7 mg des polaren diastereomeren Alkohols (pol-5) als farblose Öle.
IR (Film; unpolarer Alkohol): 3650, 3460 (breit), 3022, 2925, 2865, 1734, 1462, 1370, 1248, 1100, 990, 835 cm^-1.
IR (Film; polarer Alkohol): 3650, 3460 (breit), 3025, 2930, 2857, 1735, 1237, 1460, 1372, 1100, 990, 836 cm^-1.

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 129 mg des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 0,4 ml Pyridin 0,2 ml Acetanhydrid und rührt 6 Stunden bei 24°C.

Anschließend engt man im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 81,2 mg des Acetats als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1255, 992, 838 cm^-1.

Zur Silyletherspaltung rührt man 77,2 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 0,5 ml Tetrahydrofuran mit 91,3 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24°C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester erhält man 47,1 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. Dieser wird in 6 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Zugabe von 440 mg Platin(IV)oxid in einer Sauerstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigsäureethylester erhält man 41,3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3625, 3490 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1468, 1373, 1252, 992 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

4a) cis-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)- cycloheptan (Diastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 1e) erhält man aus 753 mg (5S oder 5R)-5-Acetoxy-[cis-1- hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(1E,3E)-trideca-1,3-dien (Diastereomer B, 4. Fraktion aus Beispiel 1d)) 595 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR (CHCl₃): 3005, 2935, 2858, 2742, 1725, 1460, 1372, 1250, 990 cm^-1.

Beispiel 5 (+/-)-(5S oder 5R)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, pol-5)

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 400 mg des in Beispiel 4 erhaltenen polareren Alkohols in 1,2 ml Pyridin 0,6 ml Acetanhydrid und rührt 6 Stunden bei 24°C. Anschließend engt man im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 322,7 mg des Acetats als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3005, 2930, 2858, 1725, 1464, 1375, 1253, 992, 838 cm^-1.

Zur Silyletherspaltung rührt man 318,7 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 2,1 ml Tetrahydrofuran mit 376,7 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24°C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 30 ml Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester erhält man 198 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. Dieser wird in 26 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Zugabe von 1,95 g Platin(IV)oxid in einer Sauerstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 50% Essigsäureethylester erhält man 200 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3625, 3480 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1373, 1250, 990 cm^-1.

Beispiel 6 (+/-)-(5R oder 5S)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, unpol-5)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 41 mg (+/-)-(5R oder 5S)-5-Acetoxy-5-[cis- (2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer B, unpol-5) aus Beispiel 4) 18,7 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440 (breit), 3020, 2928, 2858, 1737, 1713, 1458, 1375, 1442, 990 cm^-1.

Beispiel 7 (+/-)-(5S oder 5R)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, pol-5)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 80 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-Acetoxy-5-[cis- (2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer B, pol-5) aus Beispiel 5) 62,4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3415, 3100 (breit), 3015, 2920, 2848, 1727, 1695, 1465, 1375, 1255, 990 cm^-1.

Beispiel 8 (+/-)-(5S oder 5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, pol-5) und (+/-)- (5S oder 5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton (Diastereomer B, pol-5)

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 120 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-Acetoxy-5-[cis- (2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer B, pol-5) aus Beispiel 5) 42,6 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5- Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)- cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton (Diastereomer B, pol-5) in einer unpolaren Fraktion und 3,5 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5- hydroxy-1,3-tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, pol-5) in einer polareren Fraktion als farblose Öle.
IR (Film; Lacton): 3445 (breit), 3020, 2928, 2858, 1735, 1460, 1242, 990 cm^-1.
IR (CHCl₃; Säure): 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1730, 1462, 1375, 1250, 990 cm^-1

Beispiel 9 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3- tridecadienyl-(1RS)-cycloheptyl]-pentan-1-ol (Diastereomer A)

Zu 639 mg Magnesium tropft man bei 24°C unter Argon eine Lösung aus 2,93 g 4-Chlor- 1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 2,5 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70°C, rührt 30 Minuten bei 24°C und verdünnt mit 8,2 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 1,56 g trans-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5- acetoxy-1,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer A) aus Beispiel 9a) in 3 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30°C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die Reaktionsmischung auf 100 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid-Lösuung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (85+15) erhält man 1,52 g des Alkohols als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3610, 3460 (breit), 3005, 2930, 2860, 1724, 1467, 1378, 1255, 1100, 994, 840 cm^-1.

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 1,51 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 4,32 ml Pyridin 2,16 ml Acetanhydrid und rührt 18 Stunden bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit 1 ml Wasser und engt im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 1,23 g des Acetats als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3007, 2938, 2862, 1727, 1468, 1378, 1256, 1100, 993, 842 cm^-1.

Zur Silyletherspaltung rührt man 1,23 g des vorstehend hergestellten Acetats in 8,3 ml Tetrahydrofuran mit 1,30 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24°C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigsäureethylester erhält man 895 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3625, 3460 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1460, 1375, 1255, 992 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

9a) trans-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl- cycloheptan (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 1e) erhält man aus 1,61 g (5R oder 5S)-5-Acetoxy-1-[trans- 1-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(1E,3E)-trideca-1,3-dien (Diastereomer A, 1. Fraktion aus Beispiel 1d)) 1,56 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR (CHCl₃): 3020, 2928, 2858, 2720, 1722, 1460, 1373, 1247, 990 cm^-1.

Beispiel 10 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentan-1-ol (Diastereomer B)

Zu 541 mg Magnesium tropft man bei 24°C unter Argon eine Lösung aus 2,48 g 4-Chlor- 1-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 2,1 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70°C, rührt 30 Minuten bei 24°C und verdünnt mit 7,0 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 1,31 g trans-(1RS-1-Formyl-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5- acetoxy-1,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer B) aus Beispiel 10a) in 2,5 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30°C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die Reaktionsmischung auf 100 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrfache Flash-Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Methyl-tert.-Butylether (92+8) erhält man 726 mg des Alkohols als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3610, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1253, 1098, 992, 838 cm^-1.

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 718 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 2 ml Pyridin 1 ml Acetanhydrid und rührt 18 Stunden bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit 0,5 ml Wasser und engt im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 687 mg des Acetats als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3005, 2930, 2860, 1726, 1466, 1374, 1253, 1098, 992, 838 cm^-1.

Zur Silyletherspaltung rührt man 679 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 4,6 ml Tetrahydrofuran mit 723 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24°C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 10 ml Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigsäureethylester erhält man 552 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3620, 3460 (breit), 3005, 2930, 2860, 1723, 1465, 1375, 1250, 992 cm^-1.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

10a) trans-(1RS)-1-Formyl-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl- cycloheptan (Diastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 1e) erhält man aus 1,36 g (5S oder 5R)-5-Acetoxy-1-[trans- 1-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(1E,3E)-trideca-1,3-dien (Diastereomer B, 3. Fraktion aus Beispiel 1d)) 1,31 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
IR (CHCl₃): 3020, 2930, 2858, 2720, 1723, 1460, 1372, 1250, 990 cm^-1.

Beispiel 11 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A)

Zur Oxidation löst man 891 mg der in Beispiel 9) hergestellten Titelverbindung in 45 ml Dichlormethan, versetzt unter Argon bei 0°C mit 7,51 g Collins-Reagenz und rührt 1 Stunde bei 0°C. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit Celite versetzt, über Celite abfiltriert und mit Diethylether gut nachgewaschen. Der nach dem Einengen erhaltene 1-Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort in 51 ml Aceton gelöst, bei -30°C unter Argon mit 1,3 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc., 1953, 2555) versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 0,5 ml 2-Propanol hinzu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 100 ml Essigsäureethylester, schüttelt viermal mit je 30 ml gesättigte wäßrige Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigsäureethylester erhält man 483 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3450, 3200 (breit), 3020, 2930, 2858, 1738, 1710, 1458, 1372, 1242, 990 cm^-1.

Beispiel 12 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B)

Zur Oxidation löst man 541 mg der in Beispiel 10) hergestellten Titelverbindung in 27 ml Dichlormethan, versetzt unter Argon bei 0°C mit 4,57 g Collins-Reagenz und rührt 1 Stunde bei 0°C. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit Celite versetzt, über Celite abfiltriert und mit Diethylether gut nachgewaschen. Der nach dem Einengen erhaltene 1-Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort in 30 ml Aceton gelöst, bei -30°C unter Argon mit 0,75 ml Jones-Reagenz versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 0,3 ml 2-Propanol hinzu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 100 ml Essigsäureethylester, schüttelt viermal mit je 30 ml halbkonzentrierte wäßrige Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Essigsäureethylester erhält man 326 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3450, 3200 (breit), 3020, 2928, 2858, 1738, 1710, 1460, 1372, 1240, 992 cm^-1.

Beispiel 13 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 2) erhält man aus 150 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)- 2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A) aus Beispiel 11) 121 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440, 3200 (breit), 3020, 2928, 2857, 1737, 1712, 1458, 1375, 1242, 990 cm^-1.

Beispiel 14 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 2) erhält man aus 125 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)- 2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B) aus Beispiel 12) 89,8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3440, 3100 (breit), 3020, 2925, 2860, 1730, 1705, 1467, 1375, 1260, 988 cm^-1.

Beispiel 15 (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A) und (+/-)-(5RS)-5- Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)- cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton (Diastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 170 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2- ((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A) aus Beispiel 11) 40,1 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2- ((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-1,5-- lacton (Diastereomer A) in einer unpolareren Fraktion und 8,8 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy- 5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer A) in einer polareren Fraktion als farblose Öle.
IR (Film; Lacton): 3440 (breit), 3018, 2930, 2855, 1733, 1465, 1245, 900 cm^-1.
IR (Film; Säure): 3435 (breit), 3200 (breit), 3020, 2925, 2855, 1725, 1463, 1380, 1255, 992 cm^-1.

Beispiel 16 (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B) und (+/-)-(5RS)-5- Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)- cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton (Diastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 125 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2- ((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B) aus Beispiel 12) 29 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2- ((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure- 1,5-lacton (Diastereomeres B) in einer unpolareren Fraktion und 17,9 mg (+/-)-(5RS)-5- Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)- cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B) in einer polareren Fraktion als farblose Öle.
IR (Film; Lacton): 3440 (breit), 3020, 2925, 2858, 1732, 1464, 1245, 990 cm^-1.
IR (Film; Säure): 3415 (breit), 3015, 2924, 2857, 1713, 1462, 1378, 1250, 990 cm^-1.

Beispiel 17 (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäuremethylester (Diastereomer A)

Zu einer Lösung von 43 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)- (5R oder 5S)-5-acetoxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer A) aus Beispiel 11) in 4 ml Dichlormethan tropft man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 15 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigsäureethylester erhält man 36 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3005, 2935, 2860, 1730, 1460, 1376, 1255, 990 cm^-1.

Beispiel 18 (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz (Diastereomer B)

Zu einer Lösung von 10 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)- (5S oder 5R)-5-hydroxy-1,3-tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B) aus Beispiel 16) in 1,5 ml Acetonitril gibt man bei 70°C eine Lösung von 4 mg Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan in 0,02 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel ab und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 3,3 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Claims

1. Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I worin
R¹ CH₂OH, CH₃, CF₃, COOR⁵, CONR⁶R⁷ oder
R¹ gemeinsam mit R² eine Carbonylgruppe bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellen,
R⁴ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter C₁-C₁₄-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀-Arylrest oder ein 5-6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Chlor, Brom, Phenyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter C₆-C₁₀- Arylrest, CH₂-CO-(C₆-C₁₀)-Aryl oder ein 5-6gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,
A eine trans,trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH₂CH₂-CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C₁-C₁₀ grad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe symbolisiert,
D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR⁸ oder gemeinsam mit
B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und H oder C₁-C₄-Alkyl oder R⁷ H und R⁶ C₁-C₁₀-Alkanoyl oder C₁-C₁₀-Alkansulfonyl darstellen,
R⁸ H, C₁-C₅-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,
n 3-5 ist sowie, wenn R⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

2. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-tr-idecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentan-1-ol.

3. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-tr-idecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentansäure.

4. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-tr-idecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentansäure.

5. (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-tr-idecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentansäure.

6. (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-tr-idecadienyl)- (1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton.

7. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentan-1-ol.

8. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure.

9. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure.

10. (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure.

11. (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-1,5-lacton.

12. (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetoxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-methylester.

13. (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hydroxy-1,3-- tridecadienyl)-(1RS)-cycloheptyl]-pentansäure-tris-(hydroxymethyl)- aminomethansalz.

14. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch ein oder zwei Leukotrien-B₄-Derivate gemäß Anspruch 1 bis 13.

15. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄-Derivaten der Formel I, gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel II worin A, B, D, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel IIIX-Mg-CH₂-CH₂-CH₂-R⁹ (III)worin X Chlor, Brom oder Iod und R⁹ -CH₃, CF₃ oder -CH₂OR¹⁰ darstellt, worin R₁₀ einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R¹=COOR⁵) verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe (R⁵=H) verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe (R⁵=H) in ein Amid (R¹=CONHR⁶R⁷) überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.