PT101093A

PT101093A - Novos derivados do leucotrieno-b4, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT101093A
Application number: PT101093A
Authority: PT
Inventors: Bernd Buchmann; Werner Skuballa; Josef Heindel; Wolfgang Frohlich; Roland Ekerdt; Claudia Giesen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-11-29
Filing date: 1992-11-26
Publication date: 1994-02-28
Also published as: JPH07505129A; EP0614457A1; AU676670B2; HUT70477A; CA2122992A1; HU9401458D0; NO941978L; EP0614457B1; AU2943592A; GR3021761T3; DK0614457T3; DE59206968D1; ES2093280T3; NO941978D0; US5502075A; WO1993011105A1; ATE141593T1

Description

Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGE-SELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170--178 Miillerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Werner Skuballa, Dr. Bernd Buchmann, Dr. Josef Hein-del, Dr. Wolfgang Frohlich, Dr. Roland Ekerdt e Dr. Claudia Giesen, residentes na República Federal Alemã), para "NOVOS DERIVADOS DO LEUC0TRIEN0-Bf[, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM».

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados do leucotrieno-B^, a um processo para a sua preparação e a composi çSes farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos são análogos estruturais de já conhecidos antagonistas do leucotrieno-B^, que apresentam como elemento estrutural de base um anel hexago-nal (DE-A 39 17 597). 0 leucotrieno-B^ (LTB^) foi descoberto por B. Samuelsson et col. como metabolito do ácido araquidóni-co. Quando da biosíntese é formado em primeiro lugar pelo enzima 5-lipoxigenase o composto intermédio central leucotrieno A^, que é depois transformado por uma hidrolase específica no LTBjj. E.I. ~ 1

Arachidonsàure

A nomenclatura dos leucotrienos pode ser consultada nos seguintes trabalhos: a) B. Samuelsson et al., Prostaglan-dins =19, 645 (1980); 17, 785 (1979). B) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34., 201 (1987). A importância fisiológica e em especial patológica do leucotrieno B^, I resumida em alguns trabalhos mais recentes: a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984. b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 1_2, 453 (1987). c) B. Samuelsson et al., Science 237, 1171 (1987). d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Daqui resulta que 0 LTB^ é um importante mediador inflamatório para doenças inflamatórias nas quais os leucócitos 2

Sabe-se que o LTB^ provoca a adesão dos leucoeitos à parede vascular. 0 LTB^ possui uma acção quimiotácita, i.e., provoca uma migração dirigida dos leucoeitos em direcção de um gradiente de concentração crescente. Para além disso à sua actividade quimiotácita, altera de forma indirecta, a permeabilidade vascular, sendo observado um sinergismo com a prostaglandina E^· 0 LTBjj desempenha ao que parece um papel decisivo nos processos inflamatórios, alérgicos e imunológicos.

Os leucotrienos e em especial o LTB^ participam em doenças do foro dermatológico associadas a processos inflamatórios (permeabilidade vascular aumentada e formação de edema, infiltração celular), proliferação aumentada das células da pele e prurido, como p.e. eczemas, eritemas, psoríase, prurido e acne. Concentrações patologicamente aumentadas de leucotrienos estão envolvidos na origem de muitas dermatites, ou então verifica-se uma relação entre a persistência das dermatites e os leucotrienos. Concentrações nitidamente aumentadas de leucotrienos foram determinadas p.e. na pele de doentes com psoriase ou dermatites atópicas. Para além disso, os leucotrienos e o LTB^ estão envolvidos em especial na artrite, em doenças pulmonares crónicas (p.e. asma), rinite e doenças intestinais inflamatórias, bem como em lesões provocadas por reperfusão em diferentes orgãos.

Os antagonistas contra receptores ou inibidores do LTB^ dos enzimas que participam na síntese de LTB^ deveriam ser eficazes como medicamentos específicos, em especial contra doenças associadas a processos inflamatórios e reacções alérgicas .

Para além das possibilidades terapêuticas que derivam de uma antagonização do efeito do LTB^ com os análogos do LTB^, foi também possível demonstrar a utilidade e aplicação potencial de antagonistas do leucotrieno B^ no tratamento de doenças da pele provocadas por fungos (H. Katayma, Prostaglandins 34, 797 (1988). A presente invenção refere-se a derivados do leuco- - 3 "

I

9Κ\2 R, (I),

B-D-R, na qual ,1 CONR6R7 ou COOR- R representa CH?0H, CH„, CF„, 1 ^ j j 2 R representa em conjunto com R um grupo carbonilo, 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou um radical de ácido carboxílico com 1—15 átomos de carbono, 4 R representa H, um grupo alquilo com C]-C10 eventualmente substituído uma ou mais vezes com cloro ou bromo, um grupo ciclo--alquilo com C3-C10, um radical arilo com C6-C10 eventualmente substituído ou mais vezes oom os seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: cloro, bromo, fenilo, alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, fluor-metilo, cloro-metilo, tri-fluor-metilo, carbóxi ou hidróxi, ou um anel hetero-aromático com 5-6 átomos, com pelo menos um hetero-átomo, 5 R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C10, um grupo ciclo-alquilo com C3-C10, um radical arilo com C6-C10 eventualmente substituído 1-3 vezes com cloro, bromo, fenilo, al-uqilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, fluor-metilo, cloro-metilo, trifluor-metilo, carbóxi ou hidróxi, um grupo CH2-C0-arilo com C6-C10 ou um anel hetero-aromático com 5-6 átomos, com pelo menos um hetero-átomo, A representa um grupo trans, trans-CH=CH-CH=CH-, um grupo -CH2CH2-CH=CH- ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno com C1-C10, de cadeia linear ou ramificada, que pode eventualmente ser substituída com fluor, ou o grupo -C-CH0-/\ 2 (CVn D representa uma ligação directa, um átomo de oxigénio, enxo- _ 4 _

g fre, -CSC—, -CH=CH ou em conjunto com B representa também uma ligação directa, R° e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou um grupo alquilo com C1-C4, ou R representa H e R° representa um grupo alcanoilo com C1-C10 ou alcano-sulfonilo com C1 —C10 , o R representa H, alquilo com C1-C5, cloro ou bromo, m representa 1 ou 4, e n representa 3-5, bem como, se R"* representar um átomo de hidrogénio, os seus sais como bases fisiologicamente toleráveis ou os seus ciclo-dextrinaclatratos. 2 3

Os grupos OR e OR pôáem apresentar-se nas posições â(ou p. A fórmula geral I engloba tanto os racematos, como também os possíveis compostos diastereoméricos puros e os enantió-meros. 5

Como grupos alquilo R podem considerar-se grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono como p.e. metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tert.-bu-tilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, decilo. Os grupos alquilo R podem também ser uma ou mais vezes substituídos com átomos de halogénio, grupos alcóxi, grupos arilo ou aroilo com 6-10 átomos de carbono eventualmente substituídos (no que se refere a possíveis substituintes ver nos grupos arilo R3), di-alquil-amino e trialquil-amónia com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, devendo dar-se especial preferência à substituição simples. Como substituintes podem citar-se p.e. flúor, cloro ou bromo, fenilo, dimetil-amino, dietil-amino, metóxi, etóxi. Como grupos alquilo R3 preferidos devem citar-se aqueles com 1-4 átomos de carbono. 5 0 grupo ciclo-alquilo R podem apresentar no anel 3-10, de preferência 5 e 6 átomos de carbono. Os anéis podem ser substituídos com grupos alquilo com 1-4 átomos de carbono. Podem citar-se p.e. os grupos ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e metil-ciclohexilo. 5

Como grupos arilo R podem considerar-se grupos arilo com 6-10 átomos de carbono, tanto substituídos como não substi- - 5 - 1

tuídos, como p.e. fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, que podem ser respectivamente substituídos com 1-3 átomos de halogénio (F,

Cl, Br), um grupo fenilo, 1-3 grupos alquilo com respectivamente 1-4 átomos de carbono, um grupo cloro-metilo, fluor-metilo, trifluormetilo, carboxilo, hidróxi ou alcóxi com 1-4 átomos de carbono. Substituintes preferidos nas posições 3 e 4 do anel fenólico são p.e. flúor, cloro, alcóxi ou trifluor-metilo, e pelo contrário na posição 4 o grupo hidróxi.

Como grupos hetero-cíclicos R podem considerar-se grupos heterocíclicos com 5 e 6 átomos no anel, com pelo menos um heteroátomo, de preferencia azoto, oxigénio ou enxofre. Podem citar-se p.e. os grupos 2-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 3-furilo, 3-tienilo, 2-tetrazolilo, entre outros. g

Como radicais acilo R podem considerar-se radicais de ácidos fisiologicamente toleráveis. Ácidos preferidos são os ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfónicos com 1-15 átomos de carbono, das séries alifática, ciclo-alifática, aromática, aromatico-alifática e heterocíclica. Estes ácidos podem ser saturados, insaturados e/ou poli-carboxílicos e/ou substituídos das formas usuais. Como exemplos de substituintes podem citar--se os grupos alquilo com C1-C4, hidróxi, alcóxi com C1-C4, oxo ou amino, ou átomos de halogénio (F, Cl, Br). A título de exemplo podem citar-se os seguintes ácidos carboxílicos: ácido fór-mico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriânico, ácido isovaleriânico, ácido ca-próico, ácido •Onanthsaure1’, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecil-carboxílico, ácido láurico, ácido tridecil-carboxílico, ácido miristílico, ácido pentadecil-car-boxílico, ácido trimetil-acético, ácido dietil-acético, ácido tert.-butil-acético, ácido ciclopropil-acético, ácido ciclopen-til-acético, ácido ciclohexil-acético, ácido ciclopropano-car-boxílico, ácido ciclohexano-carboxílico, ácido fenil-acético, ácido fenóxi-acético, ácido metóxi-acético, ácido etóxi-acético, ácido monocloro-acético, ácido dicloro-acético, ácido tricloro--acético, ácido amino-acético, ácido dietilamino-acético, ácido - 6 - ϊ

piperidino-acético, ácido morfolino-acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido adipínico, ácido benzóico, ácidos benzói cos substituídos com halogénio (F, Cl, Br) ou grupos trifluor-metilo, hidróxi, alcóxi com C1 —C4 ou carbóxi, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido furano-2-carboxílico, ácido ciclo-pentil-propiónico. Como radicais acilo e alcano-sulfonilo especialmente preferidos são considerados aqueles com até 10 átomos de carbono. Como ácidos sulfónicos podem considerar-se p.e. os ácidos metano-sulfónico, etano-sulfónico, isopropano-sulfónico, p-cloro-etano-sulfónico, butano-sulfónico, ciclopentano-sulfó-nico, ciclohexano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sul-fónico, p-clorobenzeno-sulfónico, N,Ν-dimetilamino-sulfónico, N,N-bis-(j3-cloroetilo-sulfónico, N,Ν-diisobutilamino-sulfónico, N,N-dibutilamino-sulfónico, pirrolidino-sulfónico, piperidono--sulfónico, piperazino-sulfónico, N-metil-piperazino-sulfónico e morfolino-sulfónico.

Como grupos alquilo R podem considerar-se grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, de preferencia saturados, com 1-14 átomos de carbono, em especial 1-10 átomos de carbono, que podem ser eventualmente substituídos com fenilo eventualmente substituído (substituição:

C ver nos grupos arilo R ). Podem citar-se como exemplo os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tert.-butilo, penti- lo, hexilo, heptilo, octilo, butenilo, isobutenilo, propenilo, pentenilo, benzilo, m-cloro-benzilo e p-cloro-benzilo. No caso 4 , de os grupos alquilo R serem substituídos com halogénio podem considerar-se como halogénios flúor, cloro e bromo.

Como exemplo de grupos alquilo R^ substituídos com halogénio podem considerar-se grupos alquilo com grupos tri-fluormetilo terminais. 4 0 grupo ciclo-alquilo R pode apresentar no anel 3-10, de preferência 3-6 átomos de carbono. Os anéis podem ser substituídos com grupos alquilo com 1-4 átomos de carbono. Podem citar-se p.e. os grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo--pentilo, ciclo-hexilo e metil-ciclohexilo.

Como grupos arilo R substituídos ou não substituídos - 7 -

podem considerar-se por exemplo: fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, que podem ser respectivamente substituídos com 1-3 átomos de halogénio (F, Cl, Br), um grupo fenilo, 1-3 grupos alquilo com respectivamente 1-4 átomos de carbono, um grupo cloro-metilo, fluor-metilo, trifluor-metilo, carboxilo, hidróxi ou alcóxi com 1-4 átomos de carbono. Dá-se preferência à substituição nas posições 3 e 4 do anel fenólico, p.e. com flúor, cloro, alcóxi ou trifluor-metilo, ou na posição 4 com o grupo hidróxi. ,4

Como grupos hetero-cíclicos aromáticos R podem considerar-se grupos hetero-cíclicos com 5 e 6 átomos no anel, com pelo menos um hetero-átomo, de preferência azoto, oxigénio ou enxofre. Podem citar-se p.e. os grupos 2-furilo, 2-tienilo, 2--piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, oxazolilo, tiazolilo, piri-midinilo, piridazinilo, pirazinilo, 3-furilo, 3-tienilo, entre outros.

Como grupo alquileno B podem podem considerar-se radicais alquileno de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, de preferência saturados, com 1-10 átomos de carbono, em especial 1-5 átomos de carbono, que podem ser eventualmente substituídos com átomos de flúor. Podem citar-se p.e. os grupos metileno, fluor-metileno, difluor-metileno, etileno, 1,2-propileno, etil-etileno, trimetileno, pentametileno, 1,2--difluor-etileno, 1-fluor-etileno, 1-metil-tetrametileno, 1--metil-trimetileno, 1-metileno-etileno, 1-metileno-tetrametile-no. 0 grupo alquileno B podem representar ainda o grupo -C^CH^-> no (CH0) 2^n qual n = 3-5, de preferência 4-5. 2 3

Como radicais acilo R e R podem considerar-se radicais de ácidos fisiologicamente toleráveis. Ácidos preferidos são os ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfónicos com 1-15 átomos de carbono, das séries alifática, ciclo-alifática, aromática, aromatico-alifática ou heterocíclica. Estes ácidos podem ser saturados, insaturados e/ou poli-carboxílicos e/ou substituídos das formas usuais. Como exemplos de substituintes | podem citar-se os grupos alquilo com C1-C4, hidróxi, alcóxi com 8

C1-C4, oxo ou amino, ou átomos de halogéneo (F, Cl, Br). A título de exemplo podem citar-se os seguintes ácidos carboxíli-cos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido bu-tírico, ácido isobutírico, ácido valeriânico, ácido isovaleriâ-nico, ácido capróico, ácido "Onanthsaure", ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecil-carboxílico, ácido láurico, ácido tridecil-carboxílico, ácido miristílico, ácido pentadecil-carboxílico, ácido trimetil-acético, ácido dietil-acético, ácido tert.-butil-acético, ácido ciclopentil- -acético, ácido ciclohexil-acltico, ácido ciclohexano-carboxí- lico, ácido fenil-acético, ácido fenóxi-acétieo, ácido metóxi- -acético, ácido etóxi-acético, ácido monocloro-acético, ácido dicloro-acético, ácido tricloro-acético, ácido amino-acltico, ácido dietilamino-acético, ácido piperidini-acético, ácido mor- folino-acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido adipíni- oo, ácido benzóico, ácidos benzóicos substituídos com halogénio (F, Cl, Br) ou grupos trifluor-metilo, hidróxi, alcóxi com C1-C4 ou carbóxi, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido

furano-2-carboxílico, ácido ciclopentil-propiónico. Como radi-2 R cais acilo R e R especialmente preferidos consideram-se radicais acilo com até 10 átomos de carbono. 6 7

Como grupos alquilo R e R podem considerar-se grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, de preferência linear, como por exemplo os grupos metilo, etilo, propilo, buti-lo, pentilo, hexilo, de preferência metilo. g R como radical alquilo com C1-C5 representa radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, como os já citados para li κ g R ou R . Radicais alquilo R preferidos são os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Para a formação de sais são adequadas bases inorgânicas e orgânicas, como as que são conhecidas do homem da técnica para a formação de sais fisiologicamente toleráveis. Podem citar-se p.e. hidróxidos alcalinos, como hidróxido de sódio e de potássio, hidróxido de terras alcalinas, como hidróxido de cálcio, amoníaco, aminas, como etanolamina, dietanolamina, trieta- * nolamina, N-metil-glucamina, morfolina, tri-(hidroximetil)-me- • tilamina, etc.. - 9 -

Por forma a obter os ciclodextrina-clatratos, os compostos da fórmula geral I são transformados com o(-ciclodextrina, p-ciclodextrina ou γ-ciclodextrina. Dá-se preferência aos J3--ciclodextrina-clatratos.

Compostos preferidos da presente invenção são compostos da fórmula geral I, na qual os radicais têm as seguintes definições: 1 5 5 R representa Cí^OH, COOR , em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C-1-C10, um grupo ciclo-al- quilo com C5-C6, um radical fenilo eventualmente substituído 1-2 vezes com cloro, bromo fenilo, alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, cloro-metilo, fluor-metilo, trifluor-metilo, car- bóxi ou hidróxi; A representa um grupo trans, trans-CH=CH-CH=CH-, ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno com até 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada, que pode eventualmente ser substituída com fluor, ou o grupo -C-CEL- com n=3-5; /N * (CH2)n D representa uma ligação directa, um átomo de oxigénio, enxo- 8 8 fre, -CSC-, -CH=CH em que R representa H, alquilo com C1--C5, cloro ou bromo; B e D representam em conjunto uma ligação directa; 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou um radical de ácido carboxílico com 1-15 átomos de carbono, 1 2 R representa em conjunto com R um grupo carbonilo, 4 R representa H, um grupo alquilo com C1-C10, um grupo ciclo--alquilo com C5-C6, um radical fenilo eventualmente substituído 1-2 vezes com cloro, bromo, fenilo, alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, cloro-metilo, fluor-metilo, trifluor-metilo, carbóxi ou hidróxi, e se R representar hidrogénio, os seus sais com bases fisiologica-mente toleráveis ou os seus ciclodextrina-clatratos.

Compostos especialmente preferidos da presente inven-• ção são compostos da fórmula geral I, na qual os radicais têm . as seguintes definições: - 10 -

1 5 ς R representa CH^OH, COOR , em que R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C4; 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou um radical de ácido carboxílico com 1-6 átomos de carbono, 1 2 R representa em conjunto com R um grupo carbonilo, 4 R representa H, um grupo alquilo com C1-C10; A representa um grupo trans, trans-CH=CH-CH=CH-, ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com até 5 átomos de carbono; D representa uma ligação directa, ou um grupo -CSC- ou um grupo 8 8 -CH=CR° em que R° representa H ou alquilo com C1-C5; B e D representam em conjunto uma ligação directa; 5 e se R representar hidrogénio, os seus sais com bases fisi-ologicamente toleráveis ou os seus ciclodextrina-clatratos.

Para além disso, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção, caracterizado por se fazer reagir um aldeído da fórmula geral II ,CH0 j^g 1 11 (II), (CH2)m-'-XA B-D-R,

Y 0R„ 3 4

na qual m, A, B, D, R e R tem as definições acima indicadas, eventualmente após protecção de grupos hidroxilo livres, com um composto orgânico de magnésio da fórmula geral III X-Mg-CH2-CH2-CH2-R9 (III), g na qual X representa cloro, bromo ou iodo, e R representa 10 10 -CHg, -CFg ou -CH20R , em que R' representa um radical etéreo facilmente eliminável, e eventualmente em seguida se separarem os isómeros por qual- 11

quer ordem desejada, se libertarem os grupos hidroxilo protegidos, e/ou se esterifiçarem grupos hidroxilo livres, e/ou se oxidar o grupo 1-hidroxilo de modo a obter o ácido carboxílico, e/ou se hidrogenar uma ligação dupla, e/ou se saponificar e/ou se reduzir um grupo carboxilo esterificado (R = COOR ), e/ou se esterificar um grupo carboxilo (R = H), e/ou se transformar um grupo carboxilo livre (R·5 = H) numa amida (R = C0NHR°R ) , ou se transformar um grupo carboxilo num dos seus sais com uma base fisiologicamente tolerável. , o

Como radicais etereos R no composto da formula geral III podem considerar-se os radicais usuais conhecidos do homem da técnica. Dá-se preferência aos radicais etéreos facilmente elimináveis, como p.e. dimetil-tert,-butilsililo, trimetil-si-lilo, tribenzilsililo, difenil-tert.-butilsililo, tetrahidropi-ranil-etilo, tetrahidrofuranil-etilo e o(-etóxi-etilo, para citar apenas alguns. A transformação do composto da fórmula geral II com um composto metalorgânico da fórmula geral III faz-se pelos processos usuais num solvente inerte ou mistura de solventes, como p.e. dioxano, tolueno, dimetóxi-etano ou de preferência éter dietílico ou tetrahidro-furano. A reacção é realizada a temperaturas entre -100°C e 60°C, de preferência a -70°C até 0°C. A preparação dos compostos da fórmula geral III necessários para esta transformação faz-se através de reacção do respectivo hidróxi-halogeneto protegido com um grupo etéreo facilmente eliminável, e posterior transformação com magnésio. A redução de modo a obter os compostos da fórmula I com R representando um grupo CE^-OH é realizada com um agente redutor adequado para a redução de ésteres ou ácidos carboxíli-cos, como p.e. hidreto de lítio e alumínio, hidreto de diisobu-tilo-alumínio, etc. Como solventes podem considerar-se éter dietílico, tetrahidro-furano, dimetóxi-metano, tolueno, etc. A redução faz-se a temperaturas de -30°C até à temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferência 0°C até 30°C. 2 A esterificação dos alcóois da fórmula I (R = H e/ou 12

•3 R = H) faz-se pelos processos em si conhecidos. A esterifica-ção faz-se p.e. fazendo reagir um derivado de acilo, de preferência um halogeneto de acilo ou anidrido de acilo, na presença de uma base como p.e. NaH, piridina, trietil-amina, tributil--amina ou 4-dimetilamino-piridina com um álcool da fórmula I. A transformação pode ser feita sem solvente ou num solvente inerte, de preferência acetona, acetonitrilo, dimetilacetamida, DMSO a temperaturas inferiores ou superiores à temperatura ambiente, p.e. entre -80°C e .100°C, de preferência à temperatura ambiente. A oxidação dos grupos 1-hidróxi é feita de acordo com os processos conhecidos do homem da técnica. Como agentes oxi-dantes podem utilizar-se p.e. dicromato de piridínio (Tetrahe-dron Letters, 1979, 399), reagente de Jones (J. Chem Soc. 1953, 2555) ou platina/oxigénio (Adv. in Carbohydrate Chem. 1J7, 169 (1962) ou a oxidação de Collins (Tetrahedron Letters 1968, 3363) e posterior oxidação de Jones. A oxidação com dicromato de piridínio é efectuada a temperaturas entre 0°C e 100°C, de preferência entre 20°C e 40°C, num solvente inerte em relação ao agente oxidante, por exemplo em dimetil-formamida. A oxidação com o reagente de Jones é efectuada a temperaturas entre -40°C e +40°C, de preferência entre 0°C e 30°C, em acetona como solvente. A oxidação com platina/oxigénio é efectuada a temperaturas entre 0°C e 60°C, de preferência entre 20°C e 40°C, num solvente inerte em relação ao agente oxidante, como por exemplo acetato de etilo. A saponificação dos ésteres da fórmula I é realizada por processos conhecidos do homem da técnica, como p.e. com ca-talizadores alcalinos. Os compostos da fórmula geral I podem ser separados nos seus isómeros ópticos pelos métodos usuais de separação. A libertação dos grupos hidróxi funcionalmente modificados faz-se pelos processos conhecidos. Por exemplo, a eliminação dos grupos de protecção do grupo hidróxi, como p.e. o radical tetrahidro-piranilo, faz-se numa solução aquosa de um 13 - GSJ3

ácido orgânico, como p.e. ácido oxálico, ácido acético, ácido propiónico, entre outros, ou numa solução aquosa de um áoido inorgânico, como p.e, ácido clorídrico. Para melhorar a solubilidade é adicionado de preferência um solvente orgânico inerte miscível com água. Solventes orgânicos adequados são p.e. álcoois, como metanol e etanol, e éteres como dimetóxi-etano, dioxano e tetrahidrofurano. De preferência utiliza-se o tetra-hidro-furano. A eliminação faz-se de preferencia a temperaturas entre 20°C e 80°C. A eliminação dos grupos de protecção de éter silílico faz-se p.e. com fluoreto de tetrabutil-amónia ou com fluoreto de potássio na presença de um éter "Kronen". Como solventes são adequados p.e. tetrahidro-furano, éter dietílico, dioxano, cloreto de metileno, etc. A eliminação faz-se de preferência a temperaturas entre 0°C e 80°C. A saponificação dos grupos acilo faz-se p.e. como carbonatos ou hidróxidos alcalinos ou de terras alcalinas, num álcool ou na solução aquosa de um álcool. Como alcoóis podem considerar-se alcoóis alifáticos como p.e. metanol, etanol, bu-tanol etc., de preferência metanol. Como hidróxidos e carbonatos alcalinos podem citar-se os sais de potássio e sódio. Dá-se preferência aos sais de potássio.

Como hidróxidos e carbonatos de terras alcalinas são adequados p.e. o carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio e carbonato de bário. A transformação faz-se a -10°C até +70°C, de preferência a +25°C. - 5 1 A introdução do grupo ester -COOR para R , no qual 5 * R representa um grupo alquilo com 1-10 átomos de carbono, faz- -se pelos processos conhecidos do homem da técnica. Os compostos 1-carboxilo são transformados pelos processos conhecidos com diazo-hidrocarbonetos. A esterificação com diazo-hidrocar-bonetos faz-se p.e. misturando uma solução do diazo-hidrocarbo-neto num solvente inerte, de preferência éter dietílico, com um composto 1-carboxilo no mesmo ou noutro solvente inerte, como p.e. cloreto de metileno. Depois de terminada a transformação passados 1-30 minutos, elimina-se o solvente e purifica-se o éster pelos processos usuais. Os diazo-alcanos ou são conheci- - 14 -

dos, ou podem ser preparados por processos conhecidos [Org. Reactions Vol. 8, pág. 389-39¾ (1954)]. A introdução do grupo ester -COOR para R , no qual R representa um grupo arilo substituído ou não substituído, faz-se pelos processos conhecidos do homem da técnica. Por exem pio, fazem-se reagir os compostos 1-carboxilo com os respecti-vos compostos aril-hidroxilo com diciclohexil-carbodiimida na presença de uma base adequada, p.e. piridina, DMAP, trietilami-na, num solvente inerte. Como solventes podem considerar-se o cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, acetato de etilo, tetrahidro-furano, de preferência clorofórmio. A re-acção faz-se a temperaturas entre -30°C e +50°C, de preferência a 10°C.

Caso se pretenda reduzir ligação duplas C=C existente no composto primário, a hidrogenação faz-se pelos processos conhecidos. 8 i q A hidrogenação do sistema dieno Δ ’ é realizada pelos processos conhecidos, a baixa temperatura, de preferência a aprox. -20°C até +30°C, numa atmosfera de hidrogénio na presença de um catalizador de metal nobre. Como catalizador é adequado p.e. paládio a 10% sobre carvão. ' 5

Os derivados do leucotrieno da formula I com R representando um átomo de hidrogénio podem ser transformados nos seus sais com as quantidades adequadas das respectivas bases inorgânicas, sob neutralização. Por exemplo obtém-se o sal inorgânico sólido, dissolvendo os respectivos ácidos em água que contenha a quantidade estequeométrica da base, e após evaporação da água, ou após adição de um solvente miscível com á-gua, p.e. álcool ou acetona.

Para preparação de uma sal de amina, o ácido LTB^ é p.e. dissolvido num solvente adequado, p.e. etanol, acetona, éter dietílico, acetonitrilo ou benzeno, e adiciona-se a esta solução pelo menos a quantidade estequeométrica da amina. 0 sal precipita então normalmente sob forma sólida, ou é isolado . pelos processos usuais após evaporação do solvente. 15 - íT5jS3Lií A introdução do grupo amido -CONHRg com Rg representando alcanoilo faz-se pelos processos conhecidos do homem da técnica. Os ácidos carboxílicos da fórmula I (R3 = H) são em primeiro lugar transformados no anidrido misto com cloroformia-to de isobutilo, na presença de uma amina terciária, p.e. trie-til-amina. A transformação do anidrido misto com o sal alcalino da respectiva amida ou com amoniaco (Rg = H) faz-se num solvente inerte ou numa mistura de solventes, como p.e. tetrahidro--furano, dimetóxi-etano, dimetil-formamida, hexametilfosfo-tri-amida, a temperaturas entre -30°C e +60°C, de preferência entre 0°C e 30°C.

Uma outra possibilidade para a introdução do grupo amido -CONHRg consiste na transformação de um ácido 1-carboxí-lico da fórmula I (R^ = H), no qual os grupos hidróxi livres se encontram eventualmente protegidos intermediamente, com compostos da fórmula geral IV, 0 = C = N - Rg (IV), na qual Rg têm a definição anterior. A transformação do composto da fórmula I (R^ = H) com um isocianato da fórmula IV faz-se eventualmente com adição de uma amina terciária, como p.e. trietil-amina ou piridina. A transformação pode ser realizada sem solvente ou num solvente inerte, de preferência aceto-nitrilo, tetrahidro-furano, acetona, dimetil-acetamida, cloreto de metileno, éter dietílico, to-lueno, a temperaturas entre -80°C e 100°C, de preferência entre 0°C e 30°C.

Para a preparação das restantes amidas pode p.e. fazer-se reagir os anidridos de acilo desejados com amoníaco ou com as respectivas aminas.

No caso de o composto de partida apresentar grupos -OH no radical leucotrieno-B^, estes grupos -OH também irão reagir. Se se desejarem compostos finais com grupos hidroxilo livres, parte-se de preferência de compostos de partida nos . quais aqueles grupos se encontram protegidos intermediamente ) com radicais etéreos ou acilo de preferência facilmente elimi- 16 -

náveis. A separação dos enantiómeros e/ou diastereómeros faz--se pelos processos conhecidos do homem da técnica, por exemplo por meio de cromatografia líquida de alta pressão com materiais de suporte opticamente activos.

Os compostos da fórmula II que servem de compostos de partida, nos quais m = 1, podem ser preparados p.e. transformando por processos em si já conhecidos, um cis- ou trans-bis--1,2-hidróxi-metil-ciclobutano (obtido através de redução de ácido cis- ou trans-ciclobutano-1,2-dicarboxílico, ver p.e. em analogia A. Padwa et al., J. Org. Chem. 5.4, 817 (1989); 0. Caamaus et al., Eur.J.Med.Chem. 22, 311 (1987); J-B. Jones et al., J. Am. Chem. Soc., .1_04, 4659 (1982), no éter monosilílico da fórmula Va ,11 JSl \R \ 1 12

,0H (Va), na qual 11 12 13 R , R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquilo com C1-C4 ou fenilo.

Através de oxidação p.e. com reagente de Collins ou pelo processo de Swern (Tetrahedron-Letters 34, 1651 (1978)) obtém-se o aldeído da fórmula Via R11 x_0Si--R12 XR13 (Via), H,.

‘CHO - 17 -

que após olefinação de Wittig-Horner com o fosfonato da fórmula Vila e uma base, e eventualmente posterior hidrogenação, bem como posterior redução do grupo éster, oxidação do álcool primário, nova olefinação de Wittig-Horner com o fosfonato da fórmula Vila e eventualmente posterior hidrogenação, ou após reac-ção de Wittig-Horner do aldeído da fórmula VI com o fosfonato da fórmula VlIIa, é transformado no éster da fórmula IXa, 12 13

R y

.OSi-R

\ ,

R (IXa), COOEt na qual A tem as definições anteriores. Como bases podem considerar-se p.e. tert,-butilato de potássio, diazabiciclo-nonano, diazabiciclo-undecano ou hidreto de sódio. A redução do grupo éster, p.e. com hidreto de diisobutil-alumínio e posterior oxidação do álcool primário assim p.e. com dióxido de manganês ou reagente de Collins, conduz ao aldeído da fórmula Xa

(Xa), 18 A transformação metalo-orgânica do aldeído da fórmula X com um reagente de Grlgnard da fórmula Xla X-Mg-B-D-R^ (Xla), na qual B, D e R tem as definições anteriores e X representa cloro, bromo ou lodo, conduz, após protecção do grupo hidroxilo (p.e. através de acilação) e eventualmente separação dos dias-tereómeros, a compostos da fórmula Xlla R11 _OSi— R12 13 \

R 4 (Xlla), A preparação dos compostos da fórmula Xla necessários para a transformação metalo-orgânica faz-se através de reacção do respectivo halogeneto terminal com magnésio. Através de reacção do éter silílico XÍIa com fluoreto de tetrabutil-amónia e eventualmente separação dos diastereómeros, obtém-se o álcool da fórmula XlIIa

•OH “A·

V B-D-R, (XlIIa), 0R- A oxidação do grupo alcoólico primário no composto XIII, p.e. com reagente de Collins ou dicromato de piridínio, conduz ao aldeído da fórmula II.

Os compostos da fórmula XII, na qual B representa um g grupo CHg e D representa um grupo CH=CR , podem ser obtidos p.e através de transformação metalo-orgânica de um halogeneto de •19 - propargilo e posterior alquilação com o respectivo halogeneto de alquilo, e eventualmente posterior hidrogenação de Lindlar.

Um processo para a construção alternativa da cadeia inferior parte do aldeído da fórmula XlVa, obtido a partir da transformação de Wittig-Horner do aldeído VI e posterior redução e oxidação. 11 / „12

R -OSi-R

CHO (XlVa), A olefinação de Wittig-Horner do aldeído XIII com um fosfonato da fórmula XVa 0 0

II II (CH30)2PCH2-C-B-D-R4 (XVa), e redução da cetona assim obtida, conduz então ao álcool da fórmula XlIIa, que pode ser separado nos seus diastereómeros. A separação dos enantiómeros e/ou diastereómeros faz--se pelos processos conhecidos do homem da técnica, por exemplo por meio de cromatografia líquida de alta pressão com materiais de suporte opticamente activos.

Os compostos da fórmula II que servem de compostos de partida, nos quais m = 4, podem ser preparados p.e. reduzindo por processos em si já conhecidos, ésteres do ácido ciclohepta-no-cis-bis-1,2-dicarboxílico ou cicloheptano-trans-bis-1,2-di-carboxílico (conhecidos p.e. através G. Sicher et al., Collec-tion Czechoslov. Chem. Commun. 24_, 262 (1961 )), de modo a obter os dióis da fórmula Vb 20

0 diol da fórmula Vb pode depois ser transformado por processos já conhecidos no éter monosilílico da fórmula VIb

(VIb), na qual R^ , R^ e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam alquilo com C1-C4 ou fenilo.

Através de oxidação p.e. com o reagente de Collins ou pelo processo de Swern (Tetrahedron 34, 1651 (1978)) obtém-se o aldeído da fórmula Vllb,

II (VlIIb) (Et0)2PCH2C02Et

II (Et0)2P-CH2CH=CH-C00Et (IXb) 21

que após olefinação de Wittig-Horner com o fosfonato da fórmula VIII e uma base, e eventualmente posterior hidrogenação, bem como posterior redução do grupo éster, oxidação do álcool primário, nova olefinação de Wittig-Horner com o fosfonato da fórmula VIII e eventualmente posterior hidrogenação, ou após reac-ção de Wittig-Horner do aldeído da fórmula Vllb com um fosfonato da fórmula IXb (neste caso pode verificar-se parcialmente uma isomerização cis/trans no sistema anelar, podendo os isóme-ros ser separados em passos posteriores), é transformado no éster da fórmula Xb,

na qual A tem as definições anteriores. Como bases podem considerar-se p.e. tert.-butilato de potássio, diazabiciclo-undecano, diazabiciclo-nonano, ou hidreto de sódio. A redução do grupo éster, p.e. com hidreto de diisobutil-alumínio e posterior oxidação do álcool primário assim obtido p.e. com dióxido de manganês ou reagente de Collins, conduz ao aldeído da fórmula Xlb

A transformação metalo-orgânica do aldeído da fórmula XI com um reagente de Grignard da fórmula Xllb X-Mg-B-D-R^ (Xllb), na qual B, D e R^ têm as definições anteriores e X representa 22

cloro, bromo ou iodo-, conduz, após protecção do grupo hidroxilo (p.e. através de acilação) e eventualmente separação dos dias-tereómeros, a compostos da fórmula XlIIb

(XIEEb) , A preparação dos compostos da fórmula Xllb necessários para a transformação metalo-orgânica faz-se através de re-acção do respectivo halogeneto terminal com magnésio. Através de reacçâo do éter silílico XlIIb com fluoreto de tetrabutil--amónia e eventualmente separação dos diastereómeros, obtém-se o á-lcool da fórmula XlVb.

(XlVb), A oxidação do grupo alcoólico primário no composto XlVb, p.e. com reagente de Collins ou dicromato de piridínio, conduz ao aldeído da fórmula II.

Os compostos da fórmula XIII, na qual B representa um g grupo CH2 e D representa um grupo CH=CR , podem ser obtidos p.e. através de transformação metalo-orgânica de um halogeneto de propargilo e posterior alquilação com o respectivo halogeneto de alquilo, e eventualmente posterior hidrogenação de Lin-dlar.

Um processo para a construção alternativa da cadeia inferior parte do aldeído da fórmula XV, obtido a partir da - 23 - mawewm

transformação de Wittig-Horner do aldeído Vllb e posterior redução e oxidação.

A olefinação de Wittig-Horner do aldeído XV com um fosfonato da fórmula XVIb 0 0 li ii (CH30)2PCH2-C-B-D-R4 (XVIb), e redução da cetona assim obtida, conduz então ao álcool da fórmula XlIIb, que pode ser separado nos seus diastereómeros. A introdução da ligação dupla quimica e metabólica-

6 T mente instável cis-Δ ’ do LTB^ num anel cicloheptilo 1,2— -substituído em posição cis ou trans, conduz a uma estabilização , podendo em especial através de posterior derivatizaçâo dos grupos funcionais, obter-se derivados dos LTB^ que aetuam como antagonistas do LTB^.

Os compostos da fórmula I possuem acção anti-inflama-tória e anti-alérgica. Para além disso, possuem propriedades anti-micóticas. Assim, os novos derivados do leucotrieno B^^ da fórmula I representam importantes princípios activos farmacêuticos. Os compostos da fórmula I são em especial indicados para aplicação tópica, pois apresentam uma dissociação entre a desejada eficácia tópica e os efeitos secundários sistémicos inde-sejados.

Os novos derivados do leucotrieno da fórmula I são adequados, em combinação com os adjuvantes e excipientes usuais . em galénica, para o tratamento local de dermatites de contacto, - 24 -

eczemas das mais diferentes etiologias, neuro-dermatoses, eri-trodermias, prurido vulvar e anal, rosácea, eritema cutâneo, psoríase, líquen rubro plano e verrucoso, e doenças dermatológicas semelhantes. A preparação das especialidades farmacêuticas faz-se pelos processos usuais, incorporando os ingredientes activos com os adjuvantes adequados nas formulações galénicas desejadas, como p.e. soluções, loções, pomadas, cremes ou adesivos.

Nas composições farmacêuticas assim formuladas, a concentração do ingrediente activo depende da forma de aplicação. Nas loções e pomadas utiliza-se de preferência uma concentração do ingrediente activo de 0,0001$ a 1$.

Para além disso, os novos compostos são também adequados, em combinação com os excipientes e adjuvantes usuais, para a preparação de composições farmacêuticas para inalação que podem ser utilizadas na terapêutica de doenças alérgicas das vias respiratórias, como p.e. asma brónquica ou rinite.

Os novos derivados do leucotrieno-B^ são ainda adequados para serem utilizados no tratamento de doenças alérgicas do tracto gastro-intestinal, como da colite ulcerosa e da colite granulomatosa, administrados também por via oral sob a forma de cápsulas, comprimidos ou drageias, contendo de preferência 0,1 a 100 mg de ingrediente activo, ou por via rectal sob a forma de suspensões contendo de preferência 1-200 mg de ingrediente activo por unidade posológica.

Os novos derivados do leucotrieno-B^ podem também ser utilizados em combinação com p.e. inibidores da lipoxigenas, inibidores da ciclo-oxigenase, antagonistas da prostaciclinas, antagonistas da tronboxana, antagonistas do leucotrieno D^, antagonistas do leucotrieno E^, antagonistas do leucotrieno F^, inibidores da fosfo-diesterase, antagonistas do cálcio ou antagonistas do PAF.

Os exemplos que se seguem destinam-se a melhor ilustrar o procasso a que se refere a presente invenção. Nos exemplos, os diastereómeros na posição 5 não caracterizados em por- - 25

menor, são caracterizados como polares ou não polares (p.e. diastereómero não polar (5)). EXEMPLO 1 Ãcido (+/-)-(5RS)-5-aoetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxí-lioo Diastereómero polar (5) A 1,92 g de magnésio juntar gota a gota a 25°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 8,9 g de 4-cloro-1-(tert.--butildimetilsililóxi)-butano em 8 ml de tetrahidro-furano, juntar um cristal de iodo, aquecer durante 10 minutos a 70°C, agitar durante 30 minutos a 25°C e diluir com 25 ml de tetrahidro-f urano. A 30 ml desta solução de magnésio orgânico juntar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 4,8 g de cis-(1RS)-1-formil-(2RS)-2-[(1E,3E)-5RS)-5-acetóxi-1,3--tridecadienil]-(1 RS)-ciclobutano em 40 ml de tetrahidro-furano a agitar durante 30 min. a -70°C. Juntar 50 ml de solução saturada de cloreto de amónia, extrair 3x com éter dietílico, agitar a fase orgânica com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/ acetato de etilo (8+2), e obtêm-se 3 diastereómeros do S-ttert^ -butildimetilsililóxi)-1-cis-{2-[((1E,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3--tridecadienil]-ciclobutií^-penta-1-ol, numa sequência de polaridades crescentes. 0,7 g de diastereómero não polar (5), A 0,6 g de diastereómero não polar (5), B 3,6 g de diastereómero polar (5). IR(CNC13): 3580, 2930, 2860, 1728, 1252, 995, 838 cm"1.

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 3,5 g do álcool acima descrito, sob a forma de diastereómero polar (5) em 9 ml de piridina, 4,5 ml de anidrido acético e agita-se durante 23 h à temperatura ambiente. Depois evaporar no vácuo adicionando tolueno, e cromatografar 0 resíduo sobre silicagel. - 26

Para a cisão do éter silílico agitar 3,67 g do acetato acima descrito em 130 ml de tetrahidro-furano com 3,67 g de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 30 mon a 0°C, e 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com éter dietílico, lavar 3x com água, secar sobre sulfato de magnésio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com éter dietílico. Obtêm-se 2,84 mg do (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5--[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)--ciclobutil]-penta-1-ol sob a forma de óleo incolor. IR: 3600 (largo), 2930, 2860, 1726, 1610, 1370, 1250, 990 cm"1.

Para oxidação do grupo 1-hidróxi juntar a 0°C, a 2,76 g do álcool acima descrito em 150 ml de dicloro-metano, 16,4 g de reagente de Collins (complexo de óxido de bis-piridina-cró-mio(VI); Tetrahedron Letters 1968, 3363) e agitar durante 20 minutos a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (1+1), juntar celite, filtrar, lavar com hexano/éter dietílico (1+1) e evaporar no vácuo. 0 1-aldeído assim obtido é trabalhado de imediato, sem qualquer purificação prévia. A uma solução de 2,47 g do aldeído assim preparado em 50 ml de acetona, juntar gota a gota, sob agitação, a -25°C, 5,3 ml de reagente de Jones (óxido de crómio (VI) em H^SO^; J. Chem. Soc. 1953, 2555) e agitar durante 15 min. a -25°C sob atmosfera de argon. Em seguida juntar 3 ml de 2-propanol, agitar durante 5 min, diluir com 250 ml de éter dietílico, agitar 2x com solução aquosa semiconcentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de magnésio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/éter dietílico (1+1). Obtêm-se 1,96 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3520 (largo), 2930, 2860, 1728, 1375, 1250, 990, 948 cm"1. 0 composto de partida para o composto em epígrafe acima descrito é preparado da seguinte forma: - 27 -

1_a) 3-[ois-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-ciclobut-2-il]--(2E)-propeno-carboxilato de etilo A uma solução de 2,8 g de lactona do ácido 2-hidroxi-metil-ciclobutano-carboxílico (C.C. Shroff et al., J. Org.Chem. 36, 3356 (1971) em 70 ml de tolueno, juntar gota a gota a 0°C sob atmosfera de argon, 46 ml de uma solução 1,2 molar de hi-dreto de diisobutil-alumínio em tolueno, e agitar 50 minutos a 0°C. Depois juntar gota a gota 20 ml de 2-propanol e 23 ml de água, agitar 2 h a 22°C, filtrar, lavar com dicloro-metano e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com acetato de etilo/hexano (4+1). Obtêm-se 2,1 g de cis-1,2-dihi-droximetilciclopentano sob a forma de líquido incolor. IR: 3600, 3400, 2960, 1060 cm-1. A uma suspensão de 2,93 g de hidreto de sódio (sob a forma de suspensão a 55% em óleo mineral) em 130 ml de tetrahido -furano, juntar gota a gota a 22°C uma solução de 7,8 g do diol acima preparado em 12 ml de tetrahidro-furano, e agitar durante 45 min a 22°C. Juntar em seguida 10 g de cloreto de tert.-bu-tildimetilsililo, agitar durante 45 min. a 22°C e diluir então com aprox. 0,8 1 de éter dietílico. Lavar o extracto etéreo com solução aquosa de carbonato de potássio a 10%, agitar 3x com água, secar com sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/éter dietílico (95+5). Obtêm-se 16,9 g de cis-(1-tert,-butildimetilsililo ximetil)-2-hidroximetil-ciclobutano sob a forma de líquido incolor. IR: 3420 (largo), 2960, 2863, 840 cm"1. A uma solução de 9 g do éter mono-silílico acima descrito em 450 ml de dicloro-metano juntar a 0°C, 70 g de reagente de Collins (complexo de ácido crómico e piridina e agitar durante 30 min. a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (3+2), juntar celite, filtrar e evaporar no vácuo. Obtêm-se 8,7 g de aldeído que é trabalhado sem qualquer purificação prévia. IR: 2958, 2930, 2860, 17-13, 840 cm"1. - 28 -

Para a olefinação de Wittig juntar a 24°C 12 g de fosfono-acetato de trietilo e 7,2 g de diazabiciolo-undeceno (DBU) a uma suspensão agitada de 2,3 g de cloreto de lítio em 150 ml de acetonitrilo, e agitar durante 15 min. Depois juntar gota a gota uma solução de 8,7 g do aldeído acima descrito em 24 ml de acetonitrilo, agitar durante 2,5 horas a 24°C e diluir depois com éter dietílico. Extrair sucessivamente com água, ácido sulfúrico aquoso a 10%, e água, secar com sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatogrãfar o resíduo sobre silicagel com hexano/lter dietílico (95+5). Obtêm-se 9,0 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 2950, 2860, 1710, 1650, 1260, 993, 840 cnf1 . 1b) 5-[cis-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-ciclobut-2-—il]—(2E,4E)-pentadieno-oarboxilato de etilo A uma solução de 21 g do éster cf,p-insaturado preparado no exemplo 1a) em 250 ml de tolueno, juntar gota a gota a -70°C sob atmosfera de argon, 129 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno, e agitar 30 minutos a -70°C. Depois juntar gota a gota 30 ml de 2-propanol e depois 60 ml de água, agitar 2 h a 22°C, filtrar, lavar com di-cloro-metano e evaporar no vácuo. Obtêm-se 18,1 g de 3-[cis-1--tert.-butildimetilsililoxi-metil)-ciclobut-2-il]-(2E)-2-pro-pen-ol, que é trabalhado sem purificação prévia. IR: 3600, 3400, 2058, 840 cm"1. A uma solução de 18 g do álcool acima preparado em 400 ml de tolueno juntar 61 g de dióxido de manganês e agitar durante 5 h a 24°C. Em seguida filtrar, evaporar e cromatogra-far sobre silicagel com hexano/éter dietílico (92+8). Obtêm-se 17,6 g de aldeído sob a forma de óleo incolor. IR: 2950, 2860, 2740, 1680, 1633, 1470, 975, 840 cm"1.

Para a olefinação de Wittig juntar a 24°C 19,4 g de fosfono-acetato de trietilo e 11,7 g de diazabiciclo-undeceno a uma suspensão agitada de 3,66 g de cloreto de lítio em 255 ml de acetonitrilo, e agitar durante 15 min. Depois juntar gota a gota uma solução de 15,7 g do aldeído @^,j3-insaturado acima - 29

descrito em 40 ml de acetonitrilo, agitar durante 4 horas a 24°C e diluir depois com éter dietílico. Extrair sucessivamente com água, ácido cítrico aquoso a 10%, e água, secar com sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/éter dietílico (9+1). Obtêm-se 11,9 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 2958, 2860, 1703, 1638, 1615, 1255, 1003, 970, 837 cm-1. 1c) 5-[.cis-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-oiolobut-2--il]-(2E,4E)-pentadieno-1-ol A uma solução de 12 g do éster preparado no exemplo 1b) em 200 ml de tolueno, juntar gota a gota a -70°C sob atmosfera de argon, 76 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno, e agitar 30 minutos a -70°C. Depois juntar gota a gota 30 ml de 2-propanol e depois 40 ml de água, agitar 3 h a 23°C, filtrar, lavar com dicloro-metano e evaporar no vácuo. Purificar 0 resíduo por cromatografia sobre silicagel com hexano/éter dietílico (8+2). Obtêm-se 7,5 g do álcool sob a forma de óleo incolor. IR: 3620, 3460, 838 cm-1. A uma solução de 7,3 g do álcool acima preparado em 150 ml de tolueno juntar 23,3 g de dióxido de manganês e agitar durante 6 h a 24°C. Em seguida filtrar, evaporar e cromatografar sobre silicagel com hexano/éter dietílico (9+1)· Obtêm-se 5,4 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 2955, 2858, 2740, 1683, 1634, 991, 842 cm-1. 1d) (5RS)-5-Aoetóxi-1-[ois-1-(tert.-butil-dimetilsilil-oxime- til)-ciclobut-2-il]-(1E,3E)-tridecadieno A 1,12 g de magnésio em 4 ml de éter dietílico juntar gota a gota, sob aquecimento, uma solução de 8,9 g de brometo de octilo em 10 ml de éter dietílico e agitar durante 30 minutos a 25°C. . A 9,6 ml (=20,0 mmol) desta solução de Grignard jun- • tar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, uma solução - 30 -

de 5,1 g do aldeído preparado no exemplo 1c) em 60 ml de éter dietílico, e agitar durante 45 min. a -20°C. Juntar solução saturada de cloreto de amónia, extrair 3x com éter dietílico, agitar a fase orgânica com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexa-no/acetato de etilo. Obtêm-se 7,0 g do respectivo álcool, sob a forma de mistura de diastereómeros.

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 6,96 g da mistura de alcoóis diastereómeros acima preparada em 20 ml de piridina, 10 ml de anidrido acético e agita-se durante 24 h à temperatura ambiente. Depois evaporar no vácuo adicionando tolueno, e cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/ éter dietílico (95+5). Obtêm-se 7,5 g do composto em epígrafe (diastereómero não polar) sob a forma de óleo incolor. IR: 2938, 2860, 1725, 1655, 1250, 990, 838 cm'1. 1e) cis-(1 RS)-1-Formil-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5RS)-5-aoetóxi-1,3--tridecadienil]-ciclobutano A uma solução do acetato preparado no exemplo 1d) em 170 ml de tetrahidro-furano juntar a 0°C 10,83 g de fluoreto de tetrabutil-amónia, agitar durante 15 min a 0°C, e 5,5 h a 24 C. Depois diluir com 1 1 de éter dietílico e lavar 3x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio anidro, evaporar no vácuo e cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/éter dietílico (7+3). Obtêm-se 5,2 g de (5RS)-1-(cis-hidroximetil-ciclobut-2-il)-(1E,3E)--tridecadieno sob a forma de óleo incolor. IR: 3610, 3450, 2930, 2860, 1726, 1250, 992 cm-1. A uma solução de 5,0 g do álcool acima descrito em 140 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C 32 g de reagente de Collins (complexo de ácido crómico e piridina) e agitar durante 20 minutos a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/ éter dietílico (1+1), juntar celite, filtrar e evaporar no vácuo. 0 aldeído assim obtido é trabalhado sem qualquer purificação prévia (rendimento bruto 4,8 g). - 31 -

EXEMPLO 2 Ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hi-dróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxílico Diastereómero polar (5) A uma solução de 200 mg do diacetato preparado no exemplo 1 (diastereómero polar (5)) em 4,5 ml de metanol juntar 4,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 0,5 molar, e agitar durante 25 h a 50°C. Depois acidificar com ácido sulfú-rico a 10# até pH 5, diluir com 1 1 de acetato de etilo, agitar 2x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro, e evaporar no vácuo. Croma-tografar o resíduo sobre silicagel com éter dietílico/etanol (99+1). Obtêm-se 148 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3400, 2930, 2860, 1725, 1365, 1245, 992 cm-1. EXEMPLO 3 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hi-dróxi-1,3“tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxílico Diastereómero polar (5) A uma solução de 300 mg do diastereómero polar do diacetato preparado no exemplo 1 em 6,6 ml de metanol juntar a 23°C 6,6 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 normal, e agitar durante 45 min a 23°C sob atmosfera de argon. Depois diluir com água e acidificar à temperatura de banho de gelo com ácido sulfúrico a 10# até pH 5. Extrair com acetato de etilo, lavar 2x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro, e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com éter dietí-lico/hexano (8+2). Obtêm-se 202 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3600, 2925, 2858, 1729, 1712, 1700, 1250, 993, 960 cm-1. - 32 - EXEMPLO 4 (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi--1, 3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentan-1-ol Diastereómero polar (5)

Agitar 360 mg do diastereómero polar do diacetato preparado no exemplo 1 durante 60 h a 24°C com 11 ml de uma solução de hidróxido de potássio em água e etanol (preparação: dissolver 5 g de hidróxido de potássio em 67,5 ml de água e 182,5 ml de etanol). Depois acidificar com ácido cítrico aquoso a 10# até pH 6, extrair 4x com 20 ml de dicloro-metano de cada vez, agitar a fase orgânica com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com acetato de etilo. Obtêm-se 103 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3605, 3360 (largo), 2930, 2860, 993 cm'1. EXEMPLO 5

Acido (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-( (-1E,3E)-(5RS)-5--acetóxi-1,3-trideoadienil)-(lRS)-oiclobutil]-pentan-carboxíli-co Diastereómero não polar (5), A

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 0,61 g do álcool não polar descrito no exemplo 1 (diastereómero não polar (5), A) em 2,0 ml de piridina, 1 g de anidrido acético a agita-se durante 22 h à temperatura ambiente. Depois evaporar no vácuo adicionando tolueno, e cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/éter dietílico (9+1). Obtêm-se 0,62 g do acetato sob a forma de óleo incolor. IR: 2930, 2860, 1726, 1606, 1374, 1552, 993, 840 cm-1.

Para a cisão do éter silílico agitar 0,61 g do acetato acima descrito em 25 ml de tetrahidro-furano com 0,7 g de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 20 min a 0°C, e 4 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com éter dietílico, lavar 3x com água, secar sobre sulfato de magnésio anidro e . evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com - 33 -

éter dietílico/hexano (8+2). Obtêm-se 1,3 g do 1-álcool sob a forma de óleo incolor. IR: 3620, 3450, 2930, 2860, 1725, 1608, 1375, 1250, 990 cm"1.

Para oxidação do grupo 1-hidróxi juntar a 0,43 g do álcool acima descrito em 50 ml de dicloro-metano, 2,5 g de reagente de Collins e agitar durante 20 minutos a 0°C. Em seguida diluir oom uma mistura de Hexano/éter dietílico (1+1), juntar celite, filtrar, lavar com hexano/éter dietílico (1+1) e evaporar no vácuo. 0 1-aldeído assim obtido é trabalhado de imediato, sem qualquer purificação prévia. A uma solução do 0,41 g do aldeído acima preparado em 10 ml de acetona, juntar gota a gota, sob agitação, a -25°C, 0,9 ml de reagente de Jones (J.Chem. Soc. 1953, 2555) e agitar durante 15 min a -25°C sob atmosfera de argon. Em seguida juntar 2 ml de 2-propanol, agitar durante 5 min, diluir com 60 ml de éter dietílico, agitar 2x com solução aquosa semi-concentra-da de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com éter dietílico/hexano (7+3)· Obtêm-se 374 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3520 (largo), 2930, 2859, 1725, 1372, 1250, 990 cm"1. 0 composto de partida para o composto em epígrafe acima descrito é preparado da seguinte formas EXEMPLO 6

Acido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hi-dróxi-1,3-tridecadienil)-(_1RS)~ciclobutil]-pentan-carboxílico Diastereómero não polar (5), A

Em analogia com o exemplo 2, obtêm-se a partir de 180 mg do diacetato preparado no exemplo 5, 124 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3400, 2930, 2858, 1725, 1360, 1250, 992, 930 cm"1. - 34 -

EXEMPLO 7

Ãoido (+/-)-(5RS)-5-aoetóxi-5-[ois-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hi-dróxi-1,3-trideoadienil)-(1RS)-ciolobutil]-pentan-carboxílico Diastereómero não polar (5),A

Em analogia com o exemplo 3, obtim-se a partir de 150 mg do diacetato preparado no exemplo 5, 123 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3600, 2930, 2860, 1721, 1252, 992, 962 cm"1. EXEMPLO 8

(+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi--J > 3-tr idecadienil) - (1 RS) -ciclobutil ] -pentan-1 -ol Diastereómero não polar (5), A

Em analogia com o exemplo 4, obtim-se a partir de 170 mg do diacetato preparado no exemplo 5, 95 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3600, 3380 (largo), 2930, 2860, 992 cm"1. EXEMPLO 9

Ãcido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--aoetóxi-1,3-tridecadienil)-(lRS)-ciolobutil]-pentano-carboxí-lico Diastereómero B A 1,92 g de magnésio juntar gota a gota a 25°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 8,9 g de 4-cloro-1-(tert.--butildimetilsililóxi)-butano em 8 ml de tetrahidro-furano, juntar um cristal de iodo, aquecer durante 10 minutos a 60°C, agitar durante 30 minutos a 25°C e diluir com 25 ml de tetrahidro-furano. A 25 ml desta solução de magnésio orgânico juntar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 4,0 g de trans-(lRS)-1-formil-(2RS)-2-[(1E,3E)-(5RS)-5-acetóxi--1,3-tridecadienil]-(1RS)-ciclobutano em 40 ml de tetrahidro--furano a agitar durante 30 min. a -70°C. Juntar 100 ml de solução saturada de cloreto de amónia, extrair com éter dietílico, - 35 -

agitar a fase orgânica com solução aquosa semi-cencentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexa-no/acetato de etilo (85+15), e obtêm-se 2 diastereómeros de 5--(tert ,-butildimetilsililóxi)-1 -trans-|2-[ (1E ,3E)-(5RS)-5-ace-tóxi-1,3-tridecadienil]-ciclopentií^-pentan-1-ol, numa sequência de polaridades crescentes.

1,94 g de diastereómero não polar A 1,7 g de diastereómero polar B IR: 3430, 2932, 2859, 1725, 1372, 1256, 992, 839 cm"1.

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 0,9 g do álcool acima descrito (diastereómero B) em 20 ml de piridina, 1,0 ml de anidrido acético e agita-se durante 21 h à temperatura ambiente. Depois evaporar no vácuo adicionando tolueno, e cromatografar o resíduo sobre silicagel. Com hexano/acetato de etilo (85+15) obtêm-se 0,97 g do acetato sob a forma de óleo incolor. IR: 2940, 2862, 1728, 1375, 1257, 992, 840 cm”1.

Para a cisão do éter silílico agitar 0,93 g do acetato acima descrito em 36 ml de tetrahidro-furano com 1,1 g de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 1 hora a 0°C, e 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com éter dietílico, lavar 3x com água, secar sobre sulfato de magnésio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 0,65 g do (+/-)-(5RS)-5-ace-tóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadie-nil)-(1RS)-ciclobutil]-pentan-1-ol sob a forma de óleo incolor. IR: 3620, 3460, 2730, 2860, 1725, 1608, 1375, 1250, 992, 950 -1 cm

Para oxidação do grupo 1-hidróxi juntar a 0°C, a 0,64 g do álcool acima descrito (diastereómero B) em 70 ml de diclo-ro-metano, 3,8 g de reagente de Collins e agitar durante 20 minutos a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (1+1), juntar celite, filtrar, lavar com hexano/éter dietílico (1+1) e evaporar no vácuo. 0 1-aldeído assim obtido é • trabalgado de imediato, sem qualquer purificação prévia. - 36 -

A uma solução do 0,6 g do aldeído assim preparado em 16 ml de acetona, juntar gota a gota, sob agitação, a -25°C, 1,3 ml de reagente de Jones e agitar durante 15 min a -25°C sob atmosfera de argon. Em seguida juntar 3 ml de 2-propanol, agitar durante 5 min, diluir com 100 ml de éter dietílico, agitar 2x oom solução aquosa semi-ooncentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromato-grafar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (6+4). Obtêm-se 0,52 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3520, 2930, 2860, 1725, 1658, 1360, 1250, 990, 946 cm"1. 9a) 5-[ trans-1-(tert.-butil-dimetilsililoxiinetil)-ciclobut-2- -il]-(2E,4E)-pentadieno-carboxilato de etilo A uma solução de 8,4 g de borohidreto de sódio em 28o ml de etanol, juntar cuidadosamente a -15°C uma solução de 20 g de cloreto de trans-1,2-eiclobutanodicarboxilo em 40 ml de tetrahidro-furano. Depois de terminada a formação de gás agitar 30 minutos a 22°C e diluir com 1,5 1 de éter dietílico. Agitar 2x com água, 2x com solução semi-concentrada aquosa de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia sobre silicagel com acetato de etilo. Obtêm-se 19,5 g de trans-1,2-dihidroximetil-ciclopentano sob a forma de líquido incolor. IR: 3610, 3400, 2960, 1062 cm"1. A uma solução de 19,3 g de trans-1,2-dihidroximetil--ciclopentano em 200 ml de dimetil-formamida juntar a 0°C 22,7 g de imidazol e 25,1 g de cloreto de tert.-butildimetilsililo, e agitar 22 h a 24°C. Diluir com 1,5 1 de éter dietílico, agitar 2x com respectivamente 80 ml de ácido sulfúrico a 10$, lavar com água até reacção neutra, secar com sulfato de magnésio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (8+2). Obtêm-se 17 g de tran£ -(1-tert.-butildimetilsililoximetil)-2-hidroximetil-oiclopenta-no sob a forma de líquido incolor. IR: 3420, 2960, 2860, 840 cm-1. - 37 »ι—ih.wh^iii Iirrrra^· A uma solução de '14,9 g do éter mono-silílico acima descrito em 750 ml de dicloro-metano juntar 70 g de reagente de Collins e agitar durante 30 min a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (3+2), juntar celite, filtrar e evaporar no vácuo. Obtêm-se 13,8 g de aldeído que é trabalhado sem qualquer purificação prévia. IR: 2958, 2860, 2720, 1719, 840 cm"1.

Para a olefinação de Wittig-Horner juntar a 24°C 8 g de fosfonocrotonato de trietilo e 4,9 g de diazabiciclo-undece-no (DBU) a uma suspensão agitada de 1,37 g de cloreto de lítio em 250 ml de acetonitrilo, e agitar durante 10 min. Depois juntar gota a gota uma solução de 6,5 g do aldeído acima descrito em 50 ml de acetonitrilo, agitar durante 3,5 horas a 24°C e diluir depois com éter dietílico. Extrair sucessivamente com á-gua, ácido cítrico aquoso a 10%, e água, secar com sulfato de magnésio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 5,9 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 2958, 2860, 1702, 1639, 1620, 1470, 1255, 1003, 840 cm"1. 9b) 5-[trans-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-ciclobut-2--il]-(2E,4E)-pentadieno-1-ol A uma solução de 5,2 g do éster preparado no exemplo 9a) em 150 ml de tolueno, juntar gota a gota a -70°C sob atmosfera de argon, 33,5 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno, e agitar 30 minutos a -70°C. Depois juntar gota a gota 16 ml de 2-propanol e passados 5 minutos, 16 ml de água, agitar 2,5 h a 23°C, filtrar, lavar com diclorometano e evaporar no vácuo. Purificar o resíduo por cro-matografia sobre silicagel com hexano/éter dietílico (7+3)· Obtêm-se 4,85 g do álcool sob a forma de óleo incolor. IR: 3610, 3450, 990, 840 cm"1.

Para a preparação do aldeído, juntar a uma solução de 4,8 g do álcool acima preparado em 100 ml de tolueno, 15 g de dióxido de manganês e agitar durante 3 h a 24°C. Em seguida filtrar, evaporar e cromatografar sobre silicagel com hexano/ - 38 -

acetato de etilo (8+2). Obtêm-se 4,5 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 2960, 2860, 2740 , 1680, 1633, 990, 940 , 840 cm-'1. 9c) (5RS)-5-Acetóxi-1-[trans-1-(tert.-butil-dimetilsilil-oxi-metil)-oiclobut-2-il]-(1E,3E)-tridecadieno A 1,12 g de magnésio em 4 ml de éter dietílico juntar gota a gota, sob aquecimento, uma solução de 8,9 g de brometo de octilo em 10 ml de éter dietílico e agitar durante 30 minutos a 25°C. A 8,33 ml (= mmol) desta solução de Grignard juntar gota a gota a -20°C e sob atmosfera de argon, uma solução de'4,4 g do aldeído preparado no exemplo 9b) em 50 ml de éter dietílico, e agitar durante 45 min. a -20°C. Juntar solução saturada de cloreto de amónia, extrair 3x com éter dietílico, agitar a fase orgânica com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (6+4). Obtim-se 6,1 g do álcool (mistura de diastereómeros), sob a forma de óleo incolor.

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 6,05 g do álcool acima preparado em 20 ml de piridina, 10 ml de ani-drido acético e agita-se durante 2.3 h à temperatura ambiente. Depois evaporar no vácuo adicionando tolueno, e cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (9+1)· Obtêm-se 6,4 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 2938, 2860, 1725, 1658, 1255, 991, 945, 840 cm"1. 9d) trans-(1RS)-1-Formil-(2RS)-2-Ç(lE,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3--tridecadienil]-ciclobutano A uma solução de 6,3 g do acetato preparado no exemplo 9c) em 160 ml de tetrahidro-furano juntar a 0°C 9,2 g de fluoreto de tetrabutil-amónia, agitar durante 15 min a 0°C, e 3 h a 24°C. Depois diluir com 1 1 de éter dietílico e lavar 3x - 39 -

com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sodio. Secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporar no vácuo e cromatogra-far o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (7+3)·

Obtêm-se 4,4 g do álcool sob a forma de óleo incolor. IR: 3625, 3450, 2932, 2862, 1728, 1680, 1250, 991 cm"1. A uma solução de 4,3 g do álcool acima descrito em >130 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C 28 g de reagente de Col-lins e agitar durante 20 minutos a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (1+1), juntar celite, filtrar e evaporar no vácuo. 0 aldeído assim obtido é trabalhado sem qualquer purificação prévia. IR: 2930, 2860, 2721, 1721, 1250, 990 cm-1. EXEMPLO 10

Acido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxí-lico Diastereómero B

Em analogia com o exemplo 2, obtêm-se a partir de 180 mg do diacetato preparado no exemplo 9, 134 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR:(filme): 3450, 2928, 2858, 1714, 1660, 1250, 989, 930 cm"1. EXEMPLO 11

Acido (+/-)-(5RS)-5-aoetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciolobutil]-pentanooarboxíli-co Diastereómero B

Em analogia com o exemplo 3, obtêm-se a partir de 200 mg do diacetato preparado no exemplo 9, 46 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3450, 2930, 2860, 1730, 1710, -16 6 0, 1275, 990 cm”1. - 40 -

EXEMPLO 12

Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--aoetóxi-1, 3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxí-lico Diastereómero A A uma solução de 0,64 g do 1-álcool acima descrito, preparado no exemplo 9 a partir do álcool não polar (diastereómero A) através de acetilação e cisão do éter silílico, em 70 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C 3,8 g de reagente de Collins e agitar durante 20 minutos a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (1+1), juntar celite, filtrar, lavar com hexano/éter dietílico (1+1) e evaporar no vácuo. 0 1-aldeído assim obtido é trabalhado de imediato, sem qualquer purificação prévia. A uma solução do 0,6 g do aldeído assim preparado e.m 16 ml de acetona, juntar gota a gota, sob agitação, a -25°C, 1,3 ml de reagente de Jones e agitar durante 12 min a -25°C sob atmosfera de argon. Em seguida juntar 3 ml de 2-propanol, agitar durante 5 min, diluir com éter dietílico, agitar com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (6+4). Obtêm-se 0,52 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor . IR: 3520, 2930, 2860, 1724, 1658, 1373, 1250, 989, 946 cm"1. EXEMPLO 13

Ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxí-lico Diastereómero A

Em analogia com o exemplo 2, obtêm-se a partir de 200 mg do diacetato preparado no exemplo 12, 153 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR: 3600, 3420, 2930, 2859, 1730, 1660, 1250, 990 cm-'1. - 41 -

EXEMPLO 14

Acido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxí-lico Diastereómero A

Em analogia oom o exemplo 3, obtêm-se a partir de 200 mg do diaoetato preparado no exemplo 12, 174 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. Λ IR: 3610, 3450, 2930, 2860, 1724, 1660, 1250, 990 cm" . EXEMPLO 15 (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-Ccis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hidróxi--1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxilato de metilo Diastereómero polar (5) A uma solução de 100 mg do ácido preparado no exemplo 2 em 10 ml de dicloro-metano juntar gota a gota, a 0°C, uma solução etérea de diazo-metano até coloração amarela permanente, e agitar durante 15 minutos a 0°C. Em seguida, evaporar no vácuo e cromatografar o resíduo sobre silicagel com hexano/aceta-to de etilo (2+8). Obtêm-se 69 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3600, 2925, 2855, 1738, 1658, 990 cm-1. EXEMPLO 16 (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[ois-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi--1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxilato de metilo Diastereómero não polar (5) a

Em analogia com o exemplo 15, obtêm-se a partir de 110 mg do ácido preparado no exemplo 6, 95 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo. IR (filme): 3610, 2925, 2855, 1738, 1660, 990 cm’1. - 42 -

EXEMPLO 17 (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi-_-1 ,3-trideoadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxilato de metilo Diastereómero polar (5)

Em analogia com o exemplo 15, obtim-se a partir de 70 mg do ácido preparado no exemplo 3} 71 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3400, 2924, 2858, 1739, 1658, 1240, 990 cm"'1 2 3 4 5 6. EXEMPLO 18 - 43 - 1 (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hidróxi--1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxilato de tris-(hidroximetil)-aminometano Diastereómero polar (5) A uma solução de 40 mg do ácido preparado no exemplo 2 em 6 ml de acetonitrilo juntar a 70°C uma solução de 15 mg de tris-(hidroximetil)-aminometano em 0,03 ml de água. Deixar arrefecer sob agitação, passadas 16 h descantar o solvente e secar o resíduo no vácuo. Isolam-se 16 mg do composto em epígrafe sob a forma de massa cerosa. 3 EXEMPLO 19 4 1,5 Laotona do ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2--((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxilico Diastereómero polar (5) 5 A uma solução de 53 mg do ácido preparado no exemplo 6 em 9 ml de tolueno juntar pouco a pouco, a 24°C, durante um período de 24 horas, 0,9 g de sulfato de magnésio anidro e agitar durante mais 24 horas a 24°C. Depois filtrar e cromatogra-far sobre silicagel o resíduo obtido após evaporação, eluindo com tolueno/acetato de etilo (7+3). Obtêm-se 28 mg da 1,5-lac-tona sob a forma de óleo incolor. IR: 3600, 2930, 2860, 1729, 1250, 990 cm"1.

J

Z1' EXEMPLO 2Ó Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[òis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)--5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1 RS)-cicloheptil]-pentano-carbo-xílico (Diastereómero A) A 238 mg de magnésio juntar gota a gota a 24°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 1,09 g de 4-cloro-1-(tert.--butildimetil-sililóxi)-butano em 1 ml de tetrahidro-furano, juntar um cristal de iodo, aquecer durante 10 minutos a 70°C, agitar durante 30 minutos a 24°C e diluir com 3 ml de tetrahidro-furano. A uma solução de 467 mg de cis-(1RS)-1-formil-(2RS)--2-[(1E ,3E)-5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil]-(1RS)-ciclo-heptano (diastereómero A) do exemplo 1e) em 2.6 ml de tetrahidro-furano juntar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, a solução de Grignard acima preparada, deixar aquecer a -30°C e agitar durante 1 hora a esta temperatura. Vazar a mistura de reacção sobre 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónia e extrair 3x com respectivamente 100 ml de acetato de etilo. Agitar as fases orgânicas reunidas 1x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Cromatografar o resíduo assim obtido sobre silicagel com hexano/éter metil--tert.-butílico (92+8), e obtêm-se 351 mg de 5-(tert.-butildi-metilsililóxi)-1-cis- ^2-[ (1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadie nil]-eicloheptil|-pentan-1-ol sob a forma de óleo incolor. IR (CHClg): 3690, 3610, 3440 (largo), 3005, 2932, 2860, 1727, 1465, 1375, 1247, 1098, 995, 840 cm"'1.

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 345 mg do álcool acima descrito em 1 ml de piridina, 0,5 ml de ani-drido acético e agita-se durante 6 h a 24°C. Em seguida, diluir com 1 ml de água e evaporar no vácuo adicionando tolueno. Purificar 0 resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-10% deacetato de etilo e obtêm-se 347 g do acetato sob a forma de óleo incolor. IR (CHClg): 3002, 2930, 2860, 1725, 1464, 1374, 1243, 1100, 992, 838 cm-1. - 44 -

Para a oisão do éter silílico agitar 344 mg do acetato acima descrito em 2.3 ml de tetrahidro-furano com 366 mg de trihidrato de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com 100 ml de éter dietí-lico, lavar 3x com respectivamente 20 ml de água, e 1x com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Obtêm-se 314 mg do (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[ois-(2RS)-2-((1E,3E)-5RS)-5--acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentan-1-ol sob a forma de óleo. Este é dissolvido sem purificação prévia em 15.5 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C sob atmosfera de argon 2.63 g de reagente de Collins (complexo de óxido de bis-piridi-na-crómio(VI); Tetrahedron Letters 1968, 3363) e agitar durante 1 h a 0°C. Em seguida diluir com éter dietílico, juntar celite, filtrar sobre celite, lavar bem com éter dietílico. 0 1-aldeído assim obtido após evaporação é dissolvido de imediato em 13-8 ml de acetona, juntar a -30°C, sob atmosfera de argon, 0.35 ml de reagente de Jones (óxido de crómio (VI) em E^SO^; J.Chem. Soc. 1953, 2555) e agitar durante 20 min a esta temperatura. Em seguida juntar 0.15 ml de 2-propanol, agitar durante 10 min, diluir com 70 ml de acetato de etilo, agitar 4x com respectivamente 20 ml solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por cromato-grafia sobre silicagel com hexano/0-50$ de acetato de etilo. Obtêm-se 117 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor . IR (filme): 3450, 3190 (largo), 3022, 2925, 2855, 1737, 1710, 1456, 1370, 1240, 990 cm-1. 0 composto de partida para o composto em epígrafe é preparado da seguinte forma: 20a) ois-1,2-bis-(hidroximetil)-cicloheptano

Dissolver 13.0 g de anidrido do ácido cis-1,2-ciclo-heptano-dicarboxílico (J. Sicher et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. 2i6, 262 (1961 )) em 13.8 ml de tolueno e 18.8 ml - 45 - * *

de metanol. Após adição de 128 mg de ácido p-tolueno-sulfónico ferver sob refluxo durante 20 horas. Depois de evaporar, retomar o resíduo em 18.8 ml de metanol e ferver sob refluxo durante mais 20 horas. Depois de evaporar, dissolver o resíduo assim obtido em 950 ml de tolueno e juntar a -78°C, sob atmosfera de argon, 350 ml de uma solução 1.2 molar de anidrido de diisobu-til-alumínio. Deixar aquecer até 0°C ao longo de 2 h, depois a-dicionar euidadosamente, gota a gota, a -70°C 50 ml, de isopro-panol seguidos de 175 ml de água e agitar depois durante 2 h a 24°C. Filtrar o precipitado, lavar bem com acetato de etilo e evaporar no vácuo. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografia sobre silicagel com hexano/0-70# de acetato de etilo. Obtêm-se 6.67 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3625, 3370, (largo), 3005, 2930, 2862, 1460, 1380, 1075, 1040 cm"1. 20b) 5-[cis/trans-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-ciclo-hept-2-il]-(2E,4E)-2,4-pentadieno-carboxilato de etilo A uma suspensão de 4,1 g de hidreto de sódio (55# em óleo mineral) em 180 ml de tetrahidrofurano, juntar cuidadosamente a 0°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 14.9 g do diol acima descrito em 10 ml de tetrahidro-furano. Agitar 45 minutos a 24°C e depois juntar 14,1 g de cloreto de tert.-bu-tildimetilsililo a 0°C. Agitar 1 h a 24°C e depois diluir com 1000 ml de éter. Lavar a fase orgânica com 200 ml de solução aquosa de carbonato de potássio a 10#, e 4x com respectivamente 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de secar com sulfato de magnésio anidro e filtrar, evaporar no vácuo. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografia sobre silicagel com hexano/0-30# de acetato de etilo. Ob-tim-se 22.7 g de cis-(1-tert.-butildimetilsililoximetil)-2-hi-droximetil-cicloheptano sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3420 (largo), 3008, 2937, 2862, 1470, 1262, 1060, 843 cm-1· A uma solução de 14,9 g do éter mono-silílico acima - 46 - *

descrito em 750 ml de dicloro-metano juntar 70 g de reagente de Collins e agitar durante 30 min a 0°C. Em seguida diluir com uma mistura de hexano/éter dietílico (3+2), juntar celite, filtrar e eveporar no vácuo. Obtêm-se 13,8 g de aldeído que é trabalhado sem qualquer purificação prévia. IR: 2958, 2860, 2720, 1719, 840 om-íl. A 14,8 g de cloreto de oxalilo dissolvidos em 104 ml de diclorometano juntar gota a gota, sob atmosfera de argon a -60°C, 19,5 g de dimetilsulfóxido dissolvidos em 42,6 ml de diclorometano, e agitar durante 20 minutos a esta temperatura. Depois juntar gota a gota uma solução de 22,7 g do álcool acima preparado em 42.6 ml de dicloro-metano e agitar 1 h a -60°C. Em seguida, adicionar 26.3 g de trietil-amina e depois de agitar 1 h a -60°C vazar a mistura de reacção sobre 300 ml de água com gelo. Depois da separação das fases, extrair a fase aquosa 3x com respectivamente 300 ml de dicloro-metano. Lavar as fases orgânicas reunidas com 100 ml de ácido cítrico a 10? e depois com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio até reacção neutra. Depois de secar sobre sulfato de magnésio anidro e filtrar, evaporar no vácuo. Obtim-se 22,9 g do aldeído que é utilizada sem purificação prévia. IR (CHC13): 3005, 2935, 2862, 2740, 1720, 1475, 1258, 1100, 840 cm-^. A uma suspensão de 4,31 g de cloreto de lítio em 430 ml de acetonitrilo juntar gota a gota, sob atmosfera de argon a 24°C, 36,6 g de 4-fosfonocrotonato de etilo, seguido de 12,9 g de DBU (diazabicicloundecano) e agitar durante 10 minutos a esta temperatura. Depois juntar gota a gota, lentamente, uma solução de 22,9 g do aldeído acima preparado em 69 ml de acetonitrilo e agitar 5 h a 24°C. Em seguida, diluir com 1,5 1 de éter dietílico, separa as fases, lavar a fase orgânica sucessivamente com 100 ml de água e ácido cítrico a 10%. Depois de lavagem com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio até reacção neutra e secagem sobre sulfato de magnésio anidro, evaporar no vácuo após filtração. 0 resíduo assim obtido é pu-• rifiçado por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-10% de , éter dietílico. Obtêm-se 14,53 g do composto em epígrafe sob a - 47 -

forma de óleo inoolor. IR (CHClg): 3043., 2940, 2870, 1710, 1645, 1622, 1470, 1378, 1310, 1255, 1100, 1008, 843 cm"1. 20c) 5-[cis/trans-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-ciclo-hept-2-il]-(2E,4E)-2,4-pentadieno-1-al A uma solução de 14,5 g do éster acima em 270 ml de tolueno, juntar gota a gota a -70°C sob atmosfera de argon, 102 ml de uma solução 1,2 molar de hidreto de diisobutil-alumí-nio em tolueno, e deixar aquecer até 0°C ao longo de 2 horas. Depois juntar cuidadosamente a -70°C 5 ml de 2-propanol seguidos de 51 ml de água, e agitar depois durante 2 h a 24°C. Filtrar o precipitado, lavar bem com acetato de etilo e evaporar no vácuo. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-100$ de acetato de etilo. Obtêm-se 9,22 g de 5-[cis/trans-1-(tert.-butil-dimetilsililoximetil)--ciclo-hept-2-il]-(2E,4E)-2,4-pentadieno-1-al sob a forma de óleo incolor. IR (CHClg)s 3420 (largo), 3005, 2940, 2865, 1630, 1465, 1100, 995, 840 em"1.

Juntar a uma solução de 9,21 g do álcool acima preparado em 107 ml de dicloro-metano, 19,7 g de dióxido de manganês e agitar durante 18 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Em seguida filtrar e evaporar no vácuo. Obtêm-se 8,57 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor, que é utilizado sem qualquer purificação prévia. IR (CHClg): 3005, 2935, 2863, 2748, 1680, 1637, 1603, 1467, 1260, 1100, 990, 840 cm"1. 20d) (5R ou 5S)-5-Acetóxi-1-[ois-1-hidroximetil-ciclohept-2- -il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (Diastereómero A) A 774 mg de magnésio em 50 ml de tetrahidro-furano juntar gota a gota, sob aquecimento, uma solução de 6,15 g de brometo de octilo em 50 ml de tetrahidro-furano e agitar du-j rante 30 minutos a 24°C. Juntar gota a gota, a -30°c e sob at- - 48 -

mosfera de argon, esta solução de Grignard a uma solução de 8,56 g do aldeído preparado no exemplo 1c) em 50 ml de tetrahi-dro-furano, e agitar durante 30 min. a esta temperatura. Depois de aquecer a -10°C, vazar a mistura de reacção sobre 500 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónia. Extrair 3x com respectivamente 300 ml de acetatilo de etilo, e depois lavar as fases orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de magnésio anidro e filtrar, evaporar no vácuo. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-20# de éter die-tílico. Obtim-se 7.40 g de (5RS)-5-hidróxi-1-[cis/trans-1--(tert.-butil-dimetilsililoximetil)-ciclohept-2-il]-(1E,3E)--trideca-1,3-dieno, sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3700, 3520 (largo), 3005, 2932, 2860, 1465, 1095, 992, 840 cm"1. A uma solução de 7,39 g do álcool acima preparado em 26,6 ml de piridina, juntar 13,3 ml de anidrido acético a 0°C, sob atmosfera de argon, e agitar-se durante 16 h a esta temperatura. Depois juntar 50 ml de água e evaporar no vácuo adicionando tolueno. Cromatografar o resíduo assim obtido sobre silicagel com hexano/0-5$ de éter dietílico. Obtêm-se 8,1 g de (5RS)-5-acetóxi-1-[cis/trans-1-(tert.-butil-dimetilsililoxime-til)-ciclohept-2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno, sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1253, 1095, 992, 840 cm-1. A uma solução de 8,1 g do acetato acima preparado em 77,5 ml de tetrahidro-furano juntar a 24°C, sob atmosfera de argon, 12,1 g de fluoreto de tetrabutil-amónia e agitar durante 3 h a esta temperatura. Depois diluir com 500 ml de éter dietílico, lavar 3x com respectivamente 100 ml de água e 1x com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e evaporar no vácuo. Separar o resíduo assim obtido por meio de múltiplas cromatografias sobre silicagel com hexano/acetato de etilo (85+15). Obtêm-se 4 frac-• ções (indicadas pela ordem de polaridade crescente): - 49 -

1& fracção: 1.63 g de (5R ou 5S)-5-acetóxi-1-[trans-1-hidroxi-metil-ciclohept-2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (diastereómero A) IR (CHClg): 3625, 3460 (largo), 3005, 2935, 2862, 1730, 1468, 1378, 1253, 1020, 995 ora"1. 2§ fracção: 517 mg do composto em epígrafe IR (CHC13)s 3620, 3450 (largo), 3005, 2930, 2860, 1725, 1458, 1375, 1252, 1017, 992 cm"1. 3- fracção: 1.36 g de (5S ou 5R)-5-acetóxi-1-[trans-1-hidroxi-metil-ciclohept-2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (diastereómero B) IR (CHClg): 3620, 3450 (largo), 3005, 2930, 2860, 1728, 1465, 1375, 1248, 1017, 990 cm"1. 4§ fracção: 767 mg de (5S ou 5R)-5-acetóxi-1-[cis-1-hidroxime-til-ciclohept-2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (diastereómero B do composto em epígrafe) IR (CHC13): 3620, 3450, (largo), 3005, 2930, 2860, 1728, 1460, 1375, 1250, 1017, 992 cm”1. 20e) cis-(lRS)-1-Formil-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-acetóxi- -1,3-tridecadienil)-cicloheptano (diastereómero A) A uma solução de 501 mg do álcool preparado no exemplo 1d) em 37 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C, sob atmosfera de argon, 2.21 g de reagente de Collins e agitar durante 80 minutos a 0°C. Em seguida diluir com éter dietílico, juntar ce-lite, filtrar sobre celite e lavar bem com éter dietílico. Depois de evaporar no vácuo, trabalha-se o composto em epígrafe assim obtido sem qualquer purificação prévia. IR (CHClg): 3005, 2935, 2860, 2740, 1725, 1460, 1375, 1250, 990 cm"1. 50 - »

EXEMPLO 21

Áoido (+/-)-(5RS)-5-Acet6xi-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5R ou 5S)--5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano-carbo-xílico Diastereómero A A uma solução de 44.3 mg do diacetato preparado no exemplo 1 em 0,9 ml de metanol juntar 0,9 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5N, e agitar durante 2 h a 24°C. Depois juntar 20 ml de água e acertar a pH 5 com ácido clorídrico 1N. Extrair 3x com respectivamente 30 ml de acetato de etilo, lavar as fases orgânicas reunidas com 10 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro, e evaporar no vácuo após filtração. Cromatografar o resíduo assim obtido sobre silicagel ocm hexano/0-90% de acetato de etilo. Obtêm-se 34,3 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3430 (largo), 3020, 2925, 2855, 1735, 1710, 1456, 1371, 1242, 990 cm"1. EXEMPLO 22

Acido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)--5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano-carbo-xílico (Diastereómero A) e 1,5-Lactona do ácido (+/-)-(5RS)-5--hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tri-decadienll)-(1RS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico (Diastereó-mero A) A uma solução de 68,5 mg do diacetato preparado no exemplo 1 em 2,85 ml de metanol juntar 4,3 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N, e agitar durante 18 h a 24°C. Depois diluir com 30 ml de água, lavar 1x com acetato de etilo e acertar a fase aquosa a pH 5 com ácido clorídrico 1N. Extrair 3x com respectivamente 30 ml de acetato de etilo, lavar as fases orgânicas reunidas com 20 ml de solução semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro, e evapo-. rar no vácuo após filtracção. Cromatografar o resíduo assim obtido sobre silicagel com éter hexano/0-100¾ de acetato de eti- - 51 - 3εαζ:

lo. Obtêm-se como componente não polar 19.7 mg de 1,5-lactona do ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1, 3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano- -carboxílico (diastereómero A) e como componente polar 4,8 mg de ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--carboxílico (diastereómero A), sob a forma de óleos incolores. IR (filme), lactona): 3440 (largo), 3020, 2927, 2855, 1733, 1460, 1377, 1242, 991 cm'1. IR (CHC13; ácido): 3430 (largo), 3005, 2925, 2860, 1725, 1462, 1380, 1240, 990 cm"1. EXEMPLO 23

Acido (+/-)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--carboxílico (Diastereómero B, não polar (5)) A 303 mg de magnésio juntar gota a gota a 24°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 1,39 g de 4-cloro-1-(tert.--butildimetil-sililóxi)-butano em 1,2 ml de tetrahidro-furano, juntar um cristal de iodo, aquecer durante 10 minutos a 70°C, agitar durante 30 minutos a 24°C e diluir com 3,9 ml de tetrahidro-furano. A uma solução de 595 mg de cis-(lRS)-1-formil-(2RS)--2-[(1E,3E)-(5S ou 5R)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil]-ciclohepta-no (diastereómero B) do exemplo 4a) em 3,3 ml de tetrahidro-furano juntar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, a solução de Grignard acima preparada, deixar aquecer a -30°C e a-gitar durante 1 hora a esta temperatura. Vazar a mistura de re-acção sobre 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónia e extrair 3x com respectivamente 100 ml de acetato de etilo. Agitar as fases orgânicas reunidas 1x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtracção. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografias duplas sobre silicagel, com hexano/aeetato de etilo (90+10). Obtêm-se 131,4 * mg do álcool diastereómero não polar (não polar (5)) e 404,7 mg 52

polar (polar (5)), sob a forma de óleos do álcool diastereómero incolores. IR (filme, álcool não polar): 3650, 3460 (largo), 3022, 2925, 2865, 1734, 1462, 1370, 1248, 1100, 990, 835 cm-1. IR (filme, álcool polar): 3650, 3460 (largo), 3025, 2930, 2857, 1735, 1237, 1460, 1372, 1100, 990, 836 cm"1.

Para acetilação, adiciona-se a uma solução de 129 mg do álcool não polar acima descrito em 0,4 ml de piridina, 0,2 ml de anidrido acético e agita-se durante 6 h a 24°C. Em seguida evaporar no vácuo adicionando tolueno. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-10# de acetato de etilo e obtêm-se 81,2 mg do acetato sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1255, 992, 838 cm"1.

Para a cisão do éter silílico agitar 77,2 mg do aeeta to acima descrito em 0,5 ml de tetrahidro-furano com 91,3 mg de trihidrato de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com 70 ml de éter dietílico, lavar 3x com respectivamente 20 ml de água, e 1x com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Após filtração sobre silicagel com hexano/acetato de etilo obtêm-se 47,1 mg do 1-álcool sob a forma de óleo incolor. Este é dissolvido em 6 ml de acetato de etilo e agitado numa atmosfera de oxigénio durante 4 horas, após adição de 440 mg de óxido de platina(IV). Em seguida, filtrar o catalizador e evaporar no vácuo. Purificar 0 resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-50$ de acetato de etilo. Obtêm-se 41,3 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (CHClg): 3625, 3490 (largo), 3005, 2930, 2860, 1725, 1468, 1373, 1252, 992 cm"1. 0 composto de partida para o composto em epígrafe é preparado da seguinte forma: - 53 -

23a) cis-(1RS)-1-Formil-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S ou 5R)-5-acetóxi- -1,3-tridecadienil)-ciçloheptano (diastereómero B)

Em analogia com o exemplo 1e), obtêm-se a partir de 753 mg de (5S ou 5R)-5-acetóxi-1-[cis-1-hidroximetil-ciclohept--2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (diastereómero B, 4¾ fracção do exemplo 1d)), 595 mg do composto em epígrafe, que é utilizado sem qualquer purificação prévia. IR (CHCl-)s 3005, 2935, 2858, 2742, 1725, 1460, 1372, 1250, -1·3 990 cm EXEMPLO 24 Ácido (+/-)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-5-[ois-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-aoetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--carboxílico (Diastereómero B, polar (5))

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 400 mg do álcool polar obtido no exemplo 23 em 1,2 ml de piridina, 0,6 ml de anidrido acético e agita-se durante 6 h a 24°C. Em seguida, evaporar no vácuo adicionando tolueno. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexa-no/0-10$ de acetato de etilo e obtêm-se 322,7 mg do acetato sob a forma de óleo incolor. IR (CHClJ: 3005, 2930, 2858, 1725, 1464, 1375, 1253, 992, 838 -1 á cm .

Para a cisão do éter silílico agitar 318,7 mg do acetato acima descrito em 2,1 ml de tetrahidro-furano com 376,7 mg de trihidrato de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com 150 ml de éter dietílico, lavar 3x com respectivamente 30 ml de água, e 1x com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Após filtração sobre silicagel com hexano/acetato de etilo obtêm-se 198 mg do 1-álcool sob a forma de óleo incolor. Este é dissolvido em 26 ml de acetato de etilo e agitado numa atmosfera de oxigénio durante 4 horas, após adição de 1,95 g de óxido de platina(IV). Em seguida, filtrar o catalizador e evaporar no - 54 -

vácuo. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-50/S de acetato de etilo. Obtêm-se 200 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3625, 3480 (largo), 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1373, 1250, 990 cm"1. EXEMPLO 25

Acido (+/-)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cioloheptil]-pentano--carboxílico (Diastereómero B, não polar (5))

Em analogia com o exemplo 21 obtém-se a partir de 41 mg de ácido (+/-)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)--(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]--pentano-carboxílico (Diastereómero B, não polar (5)) do exemplo 4, 18,7 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor . IR (filme); 3440 (largo), 3020, 2928, 2858, 1737, 1713, 1458, 1375, 1242, 990 cnf1. EXEMPLO 26

Acido (+/-)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou _5_S)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-( 1RS)-cioloheptil]-pentano--carboxílico (Diastereómero B, polar (5))

Em analogia com o exemplo 21 obtém-se a partir de 80 mg de ácido (+/-)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)--(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]--pentano-carboxílico (Diastereómero B, polar (5)) do exemplo 5, 62,4 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3415, 3100 (largo), 3015, 2920, 2848, 1727, 1695, 1465, 1375, 1255, 990 cm"1. - 55 -

EXEMPLO 27

Acido (+/-)-(5S ou 5R)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--carboxílico (diastereómero B, polar (5)) e 1,5-Mactona do ácido (+/-)-(53 ou 5R)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-( 1RS)-cioloheptil]-pentano--carboxílico (diastereómero B, polar (5))

Em analogia com o exemplo 22 obtém-se a partir de 120 mg de ácido (+/-)-(5S ou 5R)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)--(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]--pentano-carboxílico (diastereómero B, polar (5)) do exemplo 5, 42,6 mg de 1,5-lactona do ácido (+/-)-(5S ou 5R)-5-hidróxi-5--[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)--(1RS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico (diastereómero B, polar (5)) numa fracção não polar, e 3,5 mg de ácido (+/-)-(5S ou 5Rj_ -5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3--tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico (diastereómero B, polar (5)) numa fracção polar, sob a forma de óleos incolores. IR (filme, lactona): 3445 (largo), 3020, 2928, 2858, 1735, 1460, 1242, 990 cm-1. IR (CHCl^, ácido): 3450, (largo), 3005, 2930, 2860, 1730, 1462, 1375, 1250, 990 om“1. EXEMPLO 28 (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5--acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentan-1-ol (Diastereómero A) A 639 mg de magnésio juntar gota a gota a 24°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 2,93 g de 4-cloro-1-(tert.--butildimetil-sililóxi)-butano em 2,5 ml de tetrahidro-furano, juntar um cristal de iodo, aquecer durante 10 minutos a 70°C, agitar durante 30 minutos a 24°C e diluir com 8,2 ml de tetra-, hidro-furano. . A uma solução de 1,56 g de trans-(1RS)-1-formil-(2RS) - 56 - *

-2-[(1Ε,3E)-(5S ou 5R)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil]-ciclohepta-no (diastereómero A) do exemplo 9a) em 3 ml de tetrahidro-fura-no juntar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, a solução de Grignard acima preparada, deixar aquecer a -30°C e agitar durante 1hora a esta temperatura. Vazar a mistura de reao-ção sobre 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónia e extrair 3x com respectivamente 100 ml de acetato de eti-lo. Agitar as fases orgânicas reunidas 1x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografias múltiplas sobre silicagel, com hexano/acetato de etilo (85+15). Obtêm-se 1,52 g do álcool sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3610, 3460 (largo), 3005, 2930, 2860, 1724, 1467, 1378, 1255, 1100, 994, 840 cm"1.

Para a acetilação, adiciona-se a uma solução de 1,51 g do álcool acima descrito em 4,32 ml de piridina, 2,16 ml de anidrido acético e agita-se durante 18 h a 0°C. Em seguida, diluir com 1 ml de água e evaporar no vácuo adicionando tolueno. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-10% de acetato de etilo e obtêm-se 1,23 g do acetato sob a forma de óleo incolor. IR (CHClJ: 3007, 2938, 2862, 1727, 1468, 1378, 1256, 1100, 993 842 cm ~ .

Para a cisão do éter silílico agitar 1,23 g do acetato acima descrito em 8,3 ml de tetrahidro-furano com 1,30 g de trihidrato de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com 70 ml de éter dietí-lico, lavar 3x com respectivamente 20 ml de água, e 1x com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com he-xano/0-30% de acetato de etilo. Obtêm-se 895 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (CHCI3): 3625, 3460 (largo), 3005, 2930, 2860, 1725, 1460, • 1375, 1255, 992 cm"1. - 57 -

0 composto de partida para o composto em epígrafe é preparado da seguinte forma: 28a) trans-(1 RS)-1-Formil-(2RS)-2-( (1E,3E)-(5S ou 5R)-5-acetó-xi-1,3-tridecadienil)-cicloheptano (diastereómero A)

Em analogia com o exemplo 20e), obtém-se a partir de 1 ,61 g de (5S ou 5R)-5-acetóxi-1-[trans-1-hidroximetil-ciclo-hept-2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (diastereómero A, 1^ frac-ção do exemplo 1 d)), 1,56 g do composto em epígrafe, que é utilizado sem qualquer purificação prévia. IR (CHClg): 3020, 2928, 2858, 2720, 1722, 1460, 1373, 1247, 990 cm ^. EXEMPLO 29 (+/-)-(5RS)-5-Acetéxi-5-Çtrans-(2RS)-2-((1E,3E),(5R ou 5S)-5--acetéxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentan-1-ol (Diastereómero B) â 541 mg de magnésio juntar gota a gota a 24°C e sob atmosfera de argon, uma solução de 2,48 g de 4-cloro-1-(tert.--butildimetil-sililóxi)-butano em 2,1 ml de tetrahidro-furano, juntar um cristal de iodo, aquecer durante 10 minutos a 70°C, agitar durante 30 minutos a 24°C e diluir com 7,0 ml de tetrahidro-furano. A uma solução de 1,31 g de trans-(1RS)-1-formil--(2RS)-2-[(1E,3E)-(5S ou 5R)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil]-ci-cloheptano (diastereómero B) do exemplo 10a) em 2,5 ml de tetrahidro-furano juntar gota a gota a -70°C e sob atmosfera de argon, a solução de Grignard acima preparada, deixar aquecer a -30°C e agitar durante 1 hora a esta temperatura. Vazar a mistura de reacção sobre 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónia e extrair 3x com respectivamente 100 ml de acetato de etilo. Agitar as fases orgânicas reunidas 1x com solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografias múl- - 58 - *

tiplas sobre silieagel, com hexano/lter metil-tert.-butílico (92+8). Obtim-se 726 mg do álcool sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3610, 3450 (largo), 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1253, 1098, 992, 838 cm“1.

Para a acetilaçâo, adiciona-se a uma solução de 718 mg do álcool acima descrito em 2 ml de piridina, 1 ml de anidri do acético e agita-se durante 18 h a 0°C. Em seguida, diluir com 0,5 ml de água e evaporar no vácuo adicionando tolueno. Purificar 0 resíduo assim obtido por cromatografia sobre silica-gel com hexano/O-IO# de acetato de etilo e obtêm-se 687 mg do acetato sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3005, 2930, 2860, 1726, 1466, 1374, 1253, 1098, 992, 838 cm-1.

Para a cisão do éter silílieo agitar 679 mg do acetato acima descrito em 4,6 ml de tetrahidro-furano com 723 mg de trihidrato de fluoreto de tetrabutil-amónia durante 3 h a 24°C, sob atmosfera de argon. Depois diluir com 50 ml de éter dietí-lico, lavar 3x com respectivamente 10 ml de água, e 1x com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silieagel com he-xano/0-40% de acetato de etilo. Obtêm-se 552 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3620, 3460 (largo), 3005, 2930, 2860, 1723, 1465, 1375, 1250, 992 cm"1. 0 composto de partida para o composto em epígrafe é preparado da seguinte forma: 29a) trans-(1RS)-1-Formil-(2RS)-2-((1E,3E)-(5S ou 5R)-5-acetó- xi-1,3-tridecadienil)-cicloheptano (diastereómero B)

Em analogia com 0 exemplo 20e), obtém-se a partir de 1,36 g de (5S ou 5R)-(5-acetóxi-1-[trans-1-hidroximetil-ciclo-hept-2-il]-(1E,3E)-trideca-1,3-dieno (diastereómero B, 3â frac-ção do exemplo 1d)), 1,31 g do composto em epígrafe, que é utilizado sem qualquer purificação prévia. - 59 -

EXEMPLO 30

Acido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-jj (1E ,3E)-(5R ou 5S)-5-aoetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--carboxílioo (diasfcereómero A)

Para oxidação, dissolver 891 mg do composto em epígrafe do exemplo 28 em 45 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C sob atmosfera de argon 7,51 g de reagente de Collins e agitar durante 1 h a 0°C. Em seguida diluir com éter dietílico, juntar celite, filtrar sobre celite e lavar bem com éter dietílico. 0 1- aldeído assim obtido após evaporação é dissolvido de imediato em 51 ml de acetona; juntar a -30°C, sob atmosfera de argon, 1,3 ml de reagente de Jones (J. Chem.Soc. 1953, 2555) e agitar durante 20 min a esta temperatura. Em seguida juntar 0,5 ml de 2- propanol, agitar durante 10 min, diluir com lOOml de acetato de etilo, agitar 4x com respectivamente 30 ml solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-50$ de acetato de etilo. Obtêm-se 483 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3450, 3200 (largo), 3020, 2930, 2858, 1738, 1710, 1458, 1372, 1242, 990 cm"1. EXEMPLO 31

Acido (+/-)-(5RS)-5-acetóxl-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cioloheptil]-pentano--carboxílico (diastereómero B)

Para oxidação, dissolver 541 mg do composto em epígrafe do exemplo 29 em 27 ml de dicloro-metano, juntar a 0°C sob atmosfera de argon 4,57 g de reagente de Collins e agitar durante 1 h a 0°c. Em seguida diluir com éter dietílico, juntar celite, filtrar sobre celite e lavar bem com éter dietílico. - 60

“ Ο Ί-aldeído assim obtido após evaporação é dissolvido de imedia to em 30 ml de acetona; juntar a -30°C, sob atmosfera de argon, 0,75 ml de reagente de Jones e agitar durante 20 min a esta temperatura. Em seguida juntar 0,3 ml de 2-propanol, agitar durante 10 min, diluir com 100 ml de acetato de etilo, agitar 4x com respectivamente 30 ml solução aquosa semi-concentrada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio anidro e evaporar no vácuo após filtração. Purificar o resíduo assim obtido por cromatografia sobre silicagel com hexano/0-40? de acetato de etilo. Obtêm-se 326 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3450, 3200 (largo), 3020, 2928, 2858, 1738, 1710, 1460, 1372, 1240, 992 cm"'1. EXEMPLO 32 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ομ 5S)-5-hidróxi-1,3-trideoadienil)-(1RS)-cioloheptil]-pentano--carboxílico (diastereómero A)

Em analogia com o exemplo 21, obtém-se a partir de 150 mg de ácido ( + /-)-SÍ5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-( (1E ,3E2 -(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]--pentano-carboxílico (diastereómero A) do exemplo 11, 121 mg do composto em epígrafe, sob a forma de óleo incolor. IR (filme): 3440, 3200, (largo), 3020, 2928, 2857, 1737, 1712, 1458, 1375, 1242, 990 cm-1. EXEMPLO 33 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--CARboxílico (diastereómero B)

Em analogia com o exemplo 21, obtém-se a partir de 125 mg de ácido ( + /-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E , 3E)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-• -pentano-carboxílico (diastereómero B) do exemplo 12, 89,8 mg . do composto em epígrafe-, sob a forma de óleo incolor. - 61 ί

IR (filme): 3440, 3100 (largo), 3020, 2925, 2860, 1730, 1705, 1467, 1375, 1260, 988 cm-1. EXEMPLO 34

Acido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-l,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano- _ oarboxílico (diastereómero A) e 1,5-Lactona do ácido (+/-)-_ -(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidró-_ xi-1,3-tridecadienil)-( 1RS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico_ (diastereómero A)

Em analogia com o exemplo 22 obtém-se a partir de 170 mg de ácido (+/-)-)5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E ,3E)--(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]--pentano-carboxílico (diastereómero A) do exemplo 11, 40,1 mg de 1,5-lactona do ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)--2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ci-cloheptilj-pentano-carboxílico (diastereómeroA) numa fracção não polar, e 8,8 mg de ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans--(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(IRS^. -cicloheptill-pentano-carboxílico (diastereómero A) numa fracção polar, sob a forma de óleos incolores. IR (filme, lactona): 3440, (largo), 3018, 2930, 2855, 1733, 1465, 1245, 900 cm”'1. IR (filme, ácido): 3435, (largo), 3200 (largo), 3020, 2925, 2855, 1725, 1463, 1380, 1255, 992 cm"1. EXEMPLO 35

Acido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]-pentano--carboxílico (diastereómero B) e 1,5-Lactona do ácido (+/-)--(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidró-xi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-oicloheptll]-pentano-carboxílico (diastereómero B) , Em analogia com o exemplo 22 obtém-se a partir de 125 * mg de ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)- - 62 - *

— (5R ou 5S)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil]--pentano-carboxílico (diastereómero B) do exemplo 12, 29 mg de 1,5-laetona do áoido (+/-)-(5RS)-5-5hidróxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclo-heptil]-pentano-carboxílieo (diastereómero B) numa fracção não polar, e 17,9 mg de ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)--2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(lRS)-ci-cloheptil]-pentano-carboxílico (diastereómero B) numa fracção polar, sob a forma de óleos incolores. IR (filme, lactona): 3440 (largo), 3020, 2925, 2858, 1732, 1464, 1245, 990 cm"1. IR (filme,ácido): 3415, (largo), 3015, 2924, 2857, 1713, 1462, 1378, 1250, 990 cm"1. EXEMPLO 36 (+/-M5RS)-5-Acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5--acetóxi-1,3-trideçadienil)-(1 RS)-cicloheptil]-pentanocarboxi-lato de metilo (diastereómero A) A uma solução de 43 mg de ácido (+/-)-(5RS)-5-acetó-xi-5-[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5R ou 5S)-5-acetóxi-1,3-trideca-dienil)-(1 RS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico (diastereómero A) do exemplo 30 em 4 ml de dicloro-metano, juntar gota a gota a 0°C, sob atmosfera de argon, uma solução etérea de diazo-me-tano até coloração amarela permanente, agitar durante 15 minutos a 0°C, e por fim evaporar no vácuo. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografia sobre silicagel com he-xano/0-10# de acetato de etilo. Obtim-se 36 mg do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor. IR (CHC13): 3005, 2935, 2860, 1730, 1460, 1376, 1255, 990 cm"1. EXEMPLO 37 (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-((1Ε,3E)-(5R ou 5S)-5--hidróxi-1,3-trideoadienil)-(1 RS)-cicloheptil]-pentanocarboxi-lato de tri-(hidroximetil)-aminometano (diastereómero B) A uma solução de 10 mg de ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi - 63 -

Claims

*

-5-[trans-(2RS)-2-((1Ε,3E)-(5R ou 5S)-5-hidróxi-1,3-tridecadie-nil)-(lRS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico (diastereómero B) do exemplo 16 em 1,5 ml de aoetonitrilo, juntar a 70°C uma solução de 4 mg de tri-(hidroximetil)-aminometano em 0,02 ml de água. Deixar arrefecer sob agitação, decantar o solvente passadas 16 horas e secar o resíduo no vácuo. Isolam-se 3,3 mg do composto em epígrafe sob a forma de massa cerosa. IR (CHC13): 3005, 2935, 2860, 1730, 1460, 1376, 1255, 990 cm"1. REIVINDICAÇÕES - 1â _ Derivados do leucotrieno-B^ da fórmula geral I ?*2 (cH2)a R1 B-D-R4 (I),

na qual R1 representa CfL,0H, CH,, CF-, COOR5, CONR6R7 ou 1 έ 3 3 2 R representa em conjunto com R um grupo carbonilo, 2 3 R e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou um radical de ácido carboxílico com 1-15 átomos de carbono, 4 R representa H, um grupo alquilo com C-j-C^q eventualmente sub;s tituído uma ou mais vezes com cloro ou bromo, um grupo ciclo -alquilo com C^-C^q, um radical arilo com C^-C^q eventualmen te substituído uma ou mais vezes com os seguintes substituin tes, independentemente uns dos outros; cloro, bromo, fenilo, alquilo com Cjj-C^, alcóxi com C^-C^, fluor-metilo, cloro-me-tilo, trifluor-metilo, carbóxi ou hidróxi, ou um anel hetero -aromático com 5-6 átomos, com pelo menos um hetero-átomo, - 64 -

5 R representa hidrogénio, um grupo alquilo oom C^-C^, um grupo ciclo-alquilo com C^-C^q, um radical arilo com even tualmente substituído 1-3 vezes com cloro, bromo, fenilo, al quilo com C^-C^, alcóxi com C^-C^, fluor-metilo, cloro-meti-lo, trifluor-metilo, carbóxi ou hidróxi, um grupo CH2-CO-ari lo com Cg-C^Q ou um anel hetero-aromático com 5-6 átomos, com pelo menos um hetero-átomo, A representa um grupo trans,trans-CH9CH-CH=CH-, um grupo -CH2CH2-CH=CH- ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno com C^-C^q, de cadeia linear ou ramificada, que pode eventualmente ser substituída com fluor, ou o grupo -C-CH0-, /S ά (CH2>n D representa uma ligação directa, um átomo de oxigénio, enxo- O fre, —CsC—, -CH=CR ou em conjunto com B representa também uma ligação directa, fi 7 R e R podem ser iguais ou diferentes, e representam H ou um rj ^ grupo alquilo com C^-C^, ou R representa H e R representa um grupo alcanoilo com C^-C^q ou alcano-sulfonilo com C^-C^q, R^ representa H, alquilo com C^-C^, cloro ou bromo, m representa 1 ou 4, e n representa 3-5, 5 * * bem como, se R representar um atomo de hidrogénio, os seus sais com bases fisiologicamente toleráveis ou os seus ciolodex-trinaclatratos. -28- (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E2 -(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentan-1--ol - 38 - Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - 65 - y? - 4a _ Ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[cis-(2RS)-2--((ílE ,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil2 -pentano-carboxílico. - 5® - Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2--((ílE ,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-( lRS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - 6a - (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E2 -(5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentan--1-01< - 7a - Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - 8s - (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[trans-(2RS)-2-((1E, 3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclobutil]-pentan -1 -ol. Ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - -10a - - 66 -

Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-( 1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - 11 a - (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[cis-(2RS)-2-((ílE,3E), -(5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-( 1RS)-ciclobutil]-pentano-carboxilato de metilo. - 121 - (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-((1E,3E2 -(5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-( 1RS)-ciclobutil]-pentano--carboxilato de metilo. - 13â - ( + /-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[ois-(2RS)-2-((1E,3E). - (5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-( 1RS)-cilobutil]-pentano--carboxilato de tris-(hidroximetil)-amino-metano. - 14§ - 1,5-Lactona do ácido (+/-)-(5RS)-hidróxi-5--Ecis-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1, 3-tridecadienil)-( 1RS_)_ -cMobutil]-pentano-carboxílico. - 15» - Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem um teor activo de um ou dois derivados do leucotrieno--Bjj de acordo com as reivindicações 1 a 14. - 16i - (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[cis-(2RS)-2-( (1E ,3E)_ -(5RS)-5-aoetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]-pentan- - 67 -

- 17^ - Acido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - 18a - Acido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[eis-(2RS)-2--((1E, 3E)-(5RS)-5-hidróxi->1,3-tridecadienil)-(1 RS )-oioloheptill -pentano-carboxílico. - 19a - Acido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[cis-(2RS)-2--((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil) -(1RS)-ciclobutil]--pentano-carboxílico. - 20§ - (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[cia-(2RS)-2-((1E,3E2 - (5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)-(í|RS)-ciclobutil]-pentan--1-ol. - 21§ - (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-(1RS)-cicloheptil2 -pentan-1-ol. - 22¾ - Acido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)--2-( (1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-í| ,3-tridecadienil)-(1 RS)-ciclohep- • til]-pentano-carboxílico. - 68 - - 23â - Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetóxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-( ílRS)-cicloheptil2 -pentano-carboxílico. - 24ã - Ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5-[trans-(2RS)-2-— ((ΠE ,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1 ,3-tridecadienil)-(1 RSÍ-cicloheptilJ^ -pentano-carboxílico. - 25i - l^-Lactona do ácido (+/-)-(5RS)-5-hidróxi-5--[trans-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidróxi-1,3-tridecadienil)--(1 RS)-cicloheptil]-pentano-carboxílico. - 26a - (+/-)-(5RS)-5-Acetóxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-acetóxi-1,3-tridecadienil)-( 1RS)-cicloheptil]_ -pentano-carboxilato de metilo. - 27- - (+/-)-(5RS)-5-Hidróxi-5-[trans-(2RS)-2--((1E ,3E)-(5RS)-5-hidróxi-íI,3-tridecadienil)-( 1RS)-cicloheptilj[ -pentano-carboxilato de tris-(hidroximetil)-amino-metano. - 28a - Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem um teor activo de um ou dois derivados do leucotrieno--B^ de acordo com as reivindicações λ a 28. - 29§ - - 69 - t

Processo para preparação de derivados do leu-cotrieno-Bjj da fórmula geral I, caracterizado por se fazer reagir um aldeído da fórmula geral II CHO (II), B-D-R^ 0R3 3 4 na qual m, A, B, D, R e R tem as definições acima indicadas, eventualmente após protecção de grupos hidroxilo livres, com um composto orgânico de magnésio da fórmula geral III X-Mg.-CH2-CH2-CI^-CH2-R9 (III) q na qual X representa cloro, bromo ou iodo, e R representa -CH-,, CF^ ou -0R , em que R' representa um radical etéreo facilmen te eliminável, e eventualmente em seguida se separarem os isómeros por qualquer ordem desejada, se libertarem os grupos hidroxilo protegidos, e/ou se esterifiçarem grupos hidroxilo livres, e/ou se oxi dar o grupo 1-hidroxilo de modo a obter o ácido carboxílico, e/ou se hidrogenar uma ligação dupla, e/ou se saponificar e/ou jj ς se reduzir um grupo carboxilo esterificado (R = COOR3), e/ou se esterificar um grupo carboxilo (R3 = H), e/ou se transformar um grupo carboxilo livre (R^ = H) numa amida (R^ = CONHR^R^), ou se transformar um grupo carboxilo num dos seus sais com uma base fisiologicamente tolerável. A requerente reivindica as priori-• dades dos pedidos alemães apresentados em 29 de Novembro de 70 - - 1991, sob os n^s. P41 39868.8 e P41 39869.6. Lisboa, 26 de Novembro de 1992

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