PT100227B

PT100227B - Novos derivados de leucotrieno-b4, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT100227B
Application number: PT100227A
Authority: PT
Inventors: Bernd Buchmann; Werner Skuballa; Joseph Heindl; Wolfgang Frohlich; Roland Ekerdt; Claudia Giesen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-03-12
Filing date: 1992-03-11
Publication date: 1999-09-30
Also published as: ES2079857T3; DK0529022T3; DE4108351A1; GR3018361T3; HU9203544D0; WO1992016504A1; HUT63596A; ATE128460T1; DE59203817D1; AU1267892A; EP0529022A1; JPH06500566A; NO924347L; IE920792A1; PT100227A; EP0529022B1; NO924347D0; CA2082818A1

Description

netmi raquidónico. Na biossíntese forma-se primeiro oomo produto in termediario central, pelo enzima 5-lipoxigenase, o leueotrie-no A^, o qual ! depois convertido no LTB^ por uma hidrolase específica

H QGH

leucotrieno

Glutationa--S-transferase

Leucotrieno B^ (L!EB^)

HO H

OOOH

Leucotrieno 0^ (LTC^) - 2 -

A nomenclatura dos leucotrienos pode ser encontra da nos seguintes trabalhos: a) B. Samuelsson et al., Prosta-glandins lg, 645 (1980); 17, 785 (1979). b) 0. N. Serhan et al. Prostaglandins 34, 201 (1987). A importância fisiológica e especialmente a impor tância patofisiológica do leucotrieno I tratada em alguns trabalhos recentes: a) The Leukotrienes, Chemistry and Biolo-gy eds. B. ¥. Chakrin, B. M. Bailey, Academic Press 1984» b) J. W. Gillard et al., Brugs of the Puture 12, 453 (1987). o) B. Samuelsson et al., Science 237. 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Bevelopment Research 10, 277 (1987). Bestas fontes da literatura depreende-se que o BTB^ é um importante mediador de inflamação em doenças inflamatórias nas quais os leucó eitos imigram para o tecido doente.

Bo BTB^ sabe-se que causa a adesão dos leucócitos às paredes dos vasos sanguíneos. 0 BTB^ é activo quimiotaeti-camente, isto é, provoca uma alteração dos leucócitos dirigida no sentido de um gradiente de concentração crescente. Além disso, devido à sua actividade quimiotáctica, altera indirec-tamente a permeabilidade vascular, observando-se um sinergis-mo com a prostaglandina B2> 0 BTB^ desempenha visivelmente um papel importante em processos inflamatórios, alérgicos e imu-nológicos.

Os leucotrienos e particularmente o BTB^ tomam parte em doenças da pele que estão associadas a processos inflamatórios (maior permeabilidade dos vasos e formação de ed_e mas, infiltração celular) elevada proliferação das células da pele e prurido, como por exemplo em eezemas, eritemas, psoría se, pruridos e acne. As concentrações de leucotrieno patologi camente elevadas ou tomam parte causal na formação de diversas dermatites, ou existe uma relação entre a persistência das dermatites e os leucotrienos. Poram medidas concentrações | de leucotrienos nitidamente elevadas, por exemplo, na pele de - 3 -

pacientes com psoríase ou dermatite atópica.

Para além disso, os leucotrienos e particularmente o IiTB^ participam em artrites, em doenças pulmonares cróni nas (por exemplo asma), em rinites e doenças intestinais inflamatórias .

Os antagonistas contra receptores de ITB^, ou os inibidores daqueles enzimas, que tomam parte na síntese de LTB^, deverão ser eficazes como medicamentos específicos, par tieularmente contra doenças que estão associadas a inflamações e reacções alérgicas.

Além das possibilidades terapêuticas que podem re sultar de uma antagonisação da acção do LTB^ com análogos de L1B4, pode também demostrar-se a utilidade e a aplicação potencial de agonistas de leucotrieno B^ para o tratamento de doenças da pele causadas por fungos (H. Eatayama, Prostaglan-dins 34, 797 (1988)).

A presente invenção refere-se a derivados de leucotrieno -B. de fórmula I

na qual R1 representa CH20H, OH^, CE^, COOR^, COHR^R^ ou 1 2 R em conjunto com R representa um grupo carbonilo, - 4 -

2 3 R e R sao iguais ou diferentes, e representam hidrogénio ou um radical de ácido orgânico com 1 a 15 átomos de car hono, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído uma ou mais vezes por cloro ou bromo, eicloalquilo com 5 a 10 átomos de carbono, um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono eventualmente substi tuido uma ou mais vezes, independentemente uns dos outros, por cloro, bromo, fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluormetilo, clorometilo, trifluormetilo, carboxi ou hidroxi, ou representa um anel he-teroeíelico aromático com 5 ou 6 membros, tendo pelo menos 1 heteroátomo, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbonq eicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído por 1 a 3 átomos de cloro, bromo, grupos fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de car bono, fluormetilo, clorometilo, trifluormetilo, carboxi ou hidroxi, representa CH^-CO-arilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo, ou um anel de 5 ou 6 membros tendo p_e lo menos um heteroátomo, A representa um grupo trans, trans-CH=0II-0H=0H-, um grupo -OHgCHg-CHsCH- ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 10 átomos de carbono que pode estar eventualmen te substituído por fluor, ou o grupo -C-CH0-, Λ (0H2)n D representa uma ligação directa, oxigénio, enxofre, -C=G-, 3 * -CH=CR , ou em conjunto com B podem representar também uma ligação directa, R e R' sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou ΓΎ alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou R' representa hidrogénio e R^ representa alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanossulfonilo com 1 a 1Q átomos de carbono, - 5 -

g ^ R Representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cloro, bromo, η é 3 a 5, assim como, se R representar hidrogénio, os seus sais com ba ses fisiologicamente aceitáveis e os seus clatratos de ciclo-dextrina . 2 3

Os grupos OR e OR podem estar em posição tf ou φ . A fórmula I compreende tanto os racematos, como também os pos síveis diastereómeros puros e enantiómeros.

Oomo grupos alquilo R^ interessam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo,.isobutilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo ou decilo. Os grupos alquilo R podem eventualmente estar substituídos 1 ou mais vezes por átomos de halogénio, grupos alcoxi, grupos ari lo ou aroilo com 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente subsl çr tuidos (substituição, ver R3 em arilo) dialquilamino e trial-quilamónio com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, sendo preferida a substituição simples. Gomo substituintes mencionam-se por exemplo fluor, cloro ou bromo, fenilo, dimetil-amino, dietilamino, metoxi, etoxi. Gomo grupos alquilo R pre feridos citam-se os que possuem 1 a 4 átomos de carbono. 0 grupo cicloalquilo pode conter no anel 3 a 10 átomos de carbono, de preferência 5 e 6 átomos. Os aneis podem estar substituídos por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Gomo exemplos eitam-se ciclopentilo, ciclohexilo e metilciclohexilo. 5

Gomo grupos arilo R interessam grupos arilo com 6 a 10 átomos de carbono, tanto substituídos como também in-substituidos, como por exemplo fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, que podem estar substituídos, cada um, por 1 a 3 átomos de ha logénio (fluor, cloro ou bromo) por um grupo fenilo, 1 a 3 - 6 -

grupos alquilo tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono, por um grupo clorometilo, fluormetilo, trifluormetilo, carboxilo, bi droxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono. Os substituintes preferidos na posição 3 e 4 do anel fenilo são por exemplo flúor, cloro, alcoxi ou trifluormetilo, enquanto que na posição 4 é bidroxi.

Gomo grupos heteroeiclicos R interessam beteroei cios aromáticos de 5 e 6 membros, que contem pelo menos um he teroátomo, de preferência azoto, oxigénio ou enxofre. Gomo e-xemplos citam-se 2-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, oxazolilo,· tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 3-furilo, 3-tienilo, 2-tetrazolilo, etc.. ^ 6

Como radicais de acido R interessam radicais de ácido fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos preferidos são á eidos carboxílicos e ácidos sulfonicos orgânicos com 1 a 15 á tomos de carbono, que pertencem à série dos ácidos alifátieos, cicloalifáticos, aromáticos, aromático-alifátieo e beterocí-clicos. Es±es ácidos podem ser saturados, insaturados e/ou po libásicos e/ou estar substituídos de forma corrente. Gomo e-xemplos dos substituintes mencionam-se grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, bidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, oxo ou amino, ou átomos de halogénio (fluor, cloro e bromo). Gomo exemplos citam-se os seguintes ácidos carboxílicos ácidos fármico, acético, propionico, butírico, isobutírico, valérico, isovalérico, caprónico, enântieo, caprílico, pelar-gónico, cáprico, undecílico, láurico, tridecílico, mirístico, pentadecílico, trimetilacético, dietilacético, t-butilacético, ciclopropilacético, ciclopentilaeético, ciclobexilacético, ci clopropanocarboxílico, ciclohexanocarboxílico, fenilacético, fenoxiacético, metoxiacétieo, etoxiacético, mono, di e triclo roacético, aminoacétieo, dietilaminoacético, piperidinoacéticcv morfolinoacético, láctico, succínico, adípico, benzoico, ácid® benzoicos substituídos por balogénio (fluor, cloro e bromo) ou por grupos trifluormetilo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 áto- - 7 -

mos de carbono ou carboxi, ácido nicotínico, ácido isonicotíni co, ácido furano-2-earboxílico e ácido ciclopentilpropiónico. Como radicais acilo e alcanossulfonilo particularmente preferidos referem-se os que possuem ate 10 átomos de carbono. Como ácidos sulfánicos interessam por exemplo os ácidos metanos sulfónico, etanossulfónico, isopropanossulfónico, 8-cloroeta-nosulfónico, butanossulfonico, ciclopentanossulfónico, ciclo-hexanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, p--clorobenzenossulfónico, Μ,Ν-dimetilaminossulfónico, Η,ΪΓ-die-tilaminossulfónico, ΪΓ,ΪΓ-bis- (Ê -cloroetil)-aminossulfónico, N, ΪΓ-diisobutilaminossulfónico, U, N-dibutilaminossulfónico, pir rolidinossulfónico, piperidinossulfónico, piperazinossulfónico, N-metilpiperazinossulfónico e morfolinossulfónico.

Como grupos alquilo R^ interessam radicais alquilo saturados e insaturados de cadeia linear e ramificada, de preferencia saturados, com 1 a 14 átomos de carbono, especial mente 1 a 10 átomos, os quais podem eventualmente estar.substi tuidos por fenilo eventualmente substituído (para a substitui çao ver em arilo para R ). Como exemplos citam-se os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, butenilo, isobutenilo, propenilo, pen tenilo, benzilo, m-clorobenzilo e p-clorobenzilo. Se os grupos alquilo estiverem substituídos por halogáneo, interessam como halogóneos fluor, cloro e bromo.

Como exemplos de grupos alquilo substituídos por halogéneo referem-se alquilos com grupos trifluormetilo terminais. 0 grupo cicloalquilo R^ pode conter no anel 3 a 10 átomos de carbono, de preferência 3 a 6 átomos. Os aneis podem estar substituídos por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos mencionam-se eiclopropilo, ciclobu-tilo, ciclopentilo, ciclohexilo e metileiclohexilo. - 8 -

Λ

Gomo grupos arilo R substituídos ou insubstitui-dos interessam por exemplo: fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, os quais podem estar substituídos cada um por 1 a 3 átomos de ha logéneo, por um grupo fenilo, 1 a 3 grupos alquilo tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono, um grupo clorometilo, fluormetilo, trifluormetilo, carboxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi. Ê preferida a substituição na posição 3 e 4 do a-nel fenilo, por exemplo por fluor, cloro, alcoxi ou trifluormetilo, ou na posição 4 por hidroxi.

# / A

Como grupos aromáticos heteroeiclicos R interessam heterociclos de 5 e 6 membros que contem pelo menos um he teroátomo, de preferencia azoto, oxigénio ou enxofre. Como e-xemplos citam-se 2-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 3-furilo, 3-tienilo, etc.

Gomo grupos alquileno B interessam radicais alqui leno saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada, de preferência saturados com 1 a 10 átomos de carbono, especialmente com 1 a 5 átomos, os quais podem estar substituídos eventualmente por átomos de fluor. Como exemplos citam-se: me tileno, fluormetileno, difluormetileno, etileno, 1,2-propile-no, etiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, 1,2-difluoretileno, 1-fluoretileno, 1-metiltetrametileno, 1--metil-trimetileno, 1-metileno-etileno, 1-metileno-tetrameti-leno. 0 grupo alquileno B pode ainda representar o grupo -O-CEL- na qual n é 3 a 5, de preferencia 4 a 5. /\ (0H2)n interessam radi-Gs ácidos preferi 2 3

Como radicais de acido R e R cais de ácidos fisiologicamente aceitáveis • dos são ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfónicos, - 9 -

com 1 a 15 átomos de carbono, que pertencem às séries alifáti ca, cicloalifática, aromática, aromátieo-alifática ou hetero-cíclica. Estes ácidos podem ser saturados, insaturados e/ou polibásicos, e/ou podem estar substituídos de forma convencio nal. Como exemplos de substituintes citam-se grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, oxo ou amino, ou átomos de balogéneo (fluor, cloro e bromo),

Como exemplos citam-se os seguintes ácidos carbo- xílicos: ácidos formico, acético, propionico, butírico, isobu tírico, valérieo, isovalérico, capronico, enântico, caprílico, pelargonieo, cáprico, undecílieo, láurieo, tridecílico, mirís tico, pentadecílico, trimetilacético, dietilacético, t-butil- acético, ciclopentilacético, ciclohexilaeético, ciclohexano- carboxílico, fenilacético, fenoxiacético, metoxiacético, eto- xiacético, mono, di e tricloroacético, aminoacético, dietila- minoacético, piperidinoacético, morfolinoacético, láctico, succínico, adípico, benzoico, ácidos benzoicos substituídos por halogéneos (fluor, cloro, bromo) grupos trifluormetilo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou carboxi, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido furano-2-carboxílico e ácido ciclopentilpropiénico. Como radicais de ácido particu- 2 5 larmente preferidos R e R referem-se os radicais acilo tendo até 10 átomos de carbono. 6 7

Os radicais alquilo E° e E são radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, especialmente de cadeia linear, como por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilq hexilo, especialmente de preferência o grupo metilo. R® como grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono representa radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada c£ mo foram já definidos para R^ ou R^. Os radicais alquilo R® preferidos são metilo, etilo, propilo e isopropilo. 10 -

Para a formação dos sais são apropriadas "bases or gânicas e inorgânicas, que são do conhecimento dos especialis tas para a formação de sais fisiologicamente aceitáveis. Gomo exemplos citam-se hidróxidos alcalinos, tais como hidróxidos de sódio e de potássio, hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de cálcio, amónia, aminas como por exemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilgluca-mina, morfolina, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc.

Os compostos da presente invenção preferidos são os compostos de fórmula I nos quais os radicais têm os seguin tes significados: R representa OH2OH, CQQR3 em que Rp tem o significado de um átomo de hidrogénio, de um radical alquilo com 1 a 10 áto mos de carbono, de um radical cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono, de um radical fenilo eventualmente substi tuido por um ou dois átomos de cloro, bromo, grupos fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, olorometilo, fluormetilo, trifluormeti lo, carboxi ou hidroxi, A representa um grupo trans, trans-CH=sCH-CH=CH- ou tetrame-tileno; B representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, tendo até 10 átomos de carbono, o qual pode estar eventualmente substituído por fluor, ou representa o grupo -C-CEL- na qual n é 3 a 5; /\ D representa uma ligação directa, oxigénio, enxofre, um gru 8 8 """ po —C=C— ou um grupo -GH=GR, em que R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cloro ou bromo ; B e D em conjunto formam uma ligação directa; R e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical de ácido orgânico com 1 a 15 átomos de carbono; 12 R e R em conjunto representam um grupo carbonilo; 11 -

R^ representa um átomo de hidrogénio, alquilo com 1 a 10 át£ mos de carbono, cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono, um radical fenilo eventualmente substituído por um ou dois átomos de cloro, bromo, grupos fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, clorometilo, fluormetilo, trifluormetilo, carboxi ou hi- droxi, e no caso de 5 * ' R representar um atomo de hidrogénio, os seus sais com bases fisiologicamente aceitáveis e os seus clatratos de ciclodex-trina.

Os compostos da presente invenção particularmente preferidos são os compostos de fórmula I nos quais os radicais tem os seguintes significados: 1 5 5 R representa OHgOH, OOOR^ em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio, ou de um radical alquilo com 1 a 4 á tomos de carbono; A representa um grupo trans, trans-CH=CH-CH=CH- ou tetrame-tileno; B representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono; D representa uma ligação directa ou o grupo -C=C- ou um gru PP y po -CH=CR° em que R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; B e D em conjunto formam uma ligação directa; R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical de ácido orgânico com 1 a 6 átomos de carbono; 1 2 R e R em conjunto representam um grupo carbonilo; R^- representa um átomo de hidrogénio ou alquilo com 1 a 1G á- 5 * tomos de carbono e no caso de R representar um atomo de hidrogénio, os seus sais com bases fisiologicamente aceita veis e os seus clatratos de ciclodextrina.

Além disso a invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo • com a invenção o qual é caracterizado por se fazer reagir um 12 -

aldeído de fórmula II

na qual A, B, D, R^ e g4 os significados indicados acima, eventualmente depois do bloqueio de grupos hidroxi livres, com um composto organomagnesiano de fórmula III I-Mg-0H2-aH2-CH2-CH2-E9 (III), na qual X representa cloro, bromo ou iodo e R representa me-tilo, trifluormetilo ou -QR^, em que R^® representa um radical de éter facilmente dissociável, e eventualmente em seguida, por qualquer ordem, se separarem os isómeros, se porem na forma livre os grupos hidroxi bloqueados e/ou se esterificar um grupo hidroxi livre, e/ou se oxidarem os grupos 1-hidroxi ao ácido carboxílico, e/ou se hidrogenarem as duplas ligações, e/ou se saponificar um grupo carboxilo esterifiçado (R aGOOR5) e/ou se reduzir, e/ou se esterificar um grupo carboxilo (R9=H) e/ou se transformar um grupo carboxi livre (R^ = H) numa ami-1 6 7 da (R = CONHR R ), ou se transformar um grupo carboxilo num sal com uma base fisiologicamente aceitável. j Q +

Como radicais eter R no composto de formula III interessam os radicais mais comuns para os especialistas. São preferidos radicais éter facilmente dissociáveis, como por e-xemplo dimetil-t-butilsililo, trimetilsililo, tribenzilsililo, difenil-t-butilsililo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo e Qi-etoxietilo, para só referir alguns. - 13 -

A reacção do composto de fórmula II com um compos to organometálico de fórmula III é realizada de forma conheci da por si num dissolvente ou mistura de dissolventes inertes, como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, dimetoxietano, de preferencia éter dietílico ou tetrahidrofurano. A reacção é realizada a temperaturas eompreen didas entre -100°C e 60°0, de preferência de -78° 0 até 0°0. A preparação do composto de fórmula III necessário para esta reacção é realizada por reacção do eorresponden te hidroxihalogeneto por eterificação com dihidropirano e áci do p-toluenossulfónico, e em seguida reacção de magnésio. ~ ,1

A redução aos compostos de formula I em que R tem o significado de um grupo CH^GH, é realizada com um redutor apropriado para a redução de ésteres ou ácidos carboxíli-cos, como por exemplo aluminohidreto de lítio, aluminohidreto de diisobutilo, etc. Como dissolventes interessam o éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, tolueno, etc. A redu ção decorre a temperaturas compreendidas desde -3G°C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado, de preferência de 0 a 30°C. A esterificação dos álcoois de fórmula I (R representa hidrogénio e/ou representa hidrogénio) realiza-se de forma conhecida por si. 3?or exemplo a esterificação é realizada fazendo-se reagir um derivado de acilo, de preferência um halogeneto de acilo ou anidrido do ácido, na presença de uma base como por exemplo hidreto de sódio, piridina, trietil amina, tributilamina ou 4-dimetilaminopiridina, com um álcool de fórmula I. A reacção pode ser realizada sem dissolvente ou num dissolvente inerte, de preferência acetona, acetonitrilo, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, a temperaturas superiores ou inferiores à temperatura ambiente, por exemplo a temperaturas compreendidas desde -80°C até 1GG°C, mas de preferência à temperatura ambiente. - 14 -

A oxidação dos grupos 1-hidroxi é realizada de har monia com métodos conhecidos dos especialistas. Como oxidantes podem utilizar-se por exemplo: dicromato de piridínio (Tetra-hedron letters, 1979« 399) reagente de Jones (J, Chem. Soc. 1953. 2555) ou platina/oxiglnio (Adv. In Carbohydrate Ghem. 17, 169 (1962) ou oxidação de Collins e em seguida oxidação de Jones. A oxidação com dicromato de piridínio é realizada a temperaturas desde 0°C até 100°C, de preferência de 20 a 40°C, num dissolvente que seja inerte relativamente ao oxidante, por exemplo dimetilformamida. A oxidação com o reagente de Jones é realizada a temperaturas desde -40°0 até +40°C, de preferencia de 0 a 30° 0, em acetona como dissolvente. A oxidação com platina/oxiglnio tem lugar a tempe raturas desde 0 até 60°0, de preferencia de 20 a 4G°G, num dissolvente que seja inerte face ao oxidante, como por exemplo acetato de etilo. A saponificação do éster de fórmula I é realizada segundo métodos hem conhecidos dos especialistas, como por e-xemplo com catalisadores básicos. Os compostos de fórmula I podem ser separados nos seus isómeros ópticos por meio de métodos de separação comuns. A libertação de grupos hidroxi transformados funcionalmente I realizada de harmonia com métodos conhecidos. Por exemplo, a dissociação dos grupos de bloqueio de hidroxi, como por exemplo o radical tetrahidropiranilo, é realizada nu ma solução aquosa de um ácido orgânico, como por exemplo ácido oxálico, ácido acético, ácido propiónico, etc., ou numa s£ lução aquosa de um ácido inorgânico, como por exemplo o ácido clorídrico. Para melhorar a solubilidade é conveniente adicio nar-se um dissolvente orgânico inerte miscível com água. Os dissolventes orgânicos apropriados são por exemplo álcoois, - 15 -

tais como metanol e etanol, e éteres como por exemplo dimeto-xietano, dbxano e tetrahidrofurano. Emprega-se de preferencia o tetrahidrofurano. A dissociação é realizada de preferência a temperaturas compreendidas entre 20°G e 8Q°C. A dissociação dos grupos de ‘bloqueio éter silílico é realizada por exemplo com fluoreto de tetrabutilamónio ou com fluoreto de potássio na presença de um éter de coroa. Gomo dissolventes empregam--se por exemplo tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, cloreto de metileno, etc. A dissociação tem lugar de preferên cia a temperaturas compreendidas entre 0°C e 80°C. A saponificação dos grupos acilo é realizada por exemplo com carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, ou os respectivos hidróxidos, num álcool ou em solução aquosa de um álcool, Como álcoois interessam álcoois alifáticos, como por exemplo metanol, etanol, butanol, etc, de preferência o metanol. Gomo carbonatos e hidróxidos alcalinos mencionam-se os sais de potássio e de sódio. São preferidos os sais de potássio .

Como carbonatos e hidróxidos alcalinoterrosos são apropriados por exemplo carbonato de cálcio, hidróxido de cál cio, e carbonato de bário. A reacção é realizada a temperaturas desde -10°G até +70°C, de preferência a +25°C. 0 A introdução do grupo ester - G para R"*·, na ^OR5 5 , qual R representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, é realizada de acordo com métodos conhecidos dos especialistas. Os compostos de 1-carboxi são submetidos a reacção, por exemplo com diazo-hidrocarbonetos, de forma conhecida por si. A esterificação com diazo-hidrocarbonetos é realizada por exemplo misturandQ-se uma solução do diazo-hidrocarboneto num dissolvente inerte, de preferência em éter dietílico, com o composto de 1-carboxi no mesmò dissolvente ou num outro dissolvente inerte, como por exemplo cloreto de metileno. Depois - 16 -

do termo da reaeção decorridos 1 a 30 minutos o dissolvente é eliminado e o éster é purificado de forma corrente. Os diazo-alcanos ou são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos £~Qrg. Reactions, Yol. 8, págs. 389 -- 394 (1954)J7 A introdução do grupo éster 0

1 5 para R , na qual R representa um grupo arilo substituído ou insubstituido, é realizada de harmonia com métodos do domínio dos especialistas. Ror exemplo, os compostos de 1-carboxi são submetidos a reaeção com os correspondentes compostos de aril hidroxi com diciclohexilcarbodiimida, na. presença de uma base apropriada, por exemplo piridina, DMA?, trietilamina, num dis solvente inerte. Como dissolventes interessam cloreto de meti leno, cloreto de etileno, clorofórmio, acetato de etilo, te-trahidrof urano, mas de preferencia clorofórmio. A reaeção tem lugar a temperaturas compreendidas desde -30°C até + 5G°C, de preferencia a 10°C.

Se as duplas ligações C=C contidas no produto pri mário devem ser reduzidas, realiza-se a hidrogenação de acordo com métodos conhecidos por si. A hidrogenação do sistema A^^-dieno é realizada de acordo com processos conhecidos por si a temperaturas re duzidas, de preferência a cerca de -20°C até +30°C, numa atmosfera de hidrogénio na presença de um catalizador de metal nobre. Como catalisador é adequado por exemplo paládio sobre carvão a 10%.

Os derivados de leucotrieno-B^ de fórmula I em - 17 -

5 ^ que λ tem o significado de um átomo de hidrogénio, podem ser transformados num sal por neutralização com uma quantidade a-propriada da correspondente base inorgânica. Por exemplo, por dissolução do correspondente ácido em água que contém a quantidade estequiométrica da base, depois da evaporação da água ou depois da adição de um dissolvente miscível com água, por exemplo álcool ou acetona, obtém-se o sal inorgânico sólido.

Para a preparação dos sais de aminas ο ácido é por exemplo dissolvido num dissolvente apropriado, por exem pio etanol, acetona, éter dietílico, acetonitrilo ou benzeno, e adiciona-se pelo menos a quantidade estequiométrica da ami-na a esta solução. Heste caso precipita o sal,,geralmente em forma sólida, ou pode ser isolado de forma habitual depois da evaporação do dissolvente. A introdução do grupo amido 0

II -C-HHEL· o na qual R^ tem o significado de alcanoilo, é realizada de a-cordo com métodos conhecidos dos especialistas. Os ácidos car boxílicos de fórmula I (R^ = hidrogénio) são transformados primeiro, na presença de uma amina terciária como por exemplo trietilamina, com cloroformiato de isobutilo, no anidrido mis to. á reacção do^ anidrido misto com o sal alcalino da correspondente amida ou com amónia (R^ a hidrogénio) é realizada num dissolvente inerte ou numa mistura de dissolventes, como por exemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, a temperaturas compreen didas desde -30° Q a +60°0, mas de preferencia de 0 a 3Q°B.

Uma outra possibilidade para a introdução do gru- 18 -

po amida. 0 -g-shr6

consiste na reacção de um ácido 1-carboxílico de formula I

C (Ry = H) no qual os grupos hidroxi livres são eventualmente "bloqueados temporariamente, com compostos de fórmula 17 0=G=N-R6 (17) g na qual R tem o significado indicado acima. A reacção do composto de fórmula. I (R^ = hidrogénio) com um isocianato de fórmula 17 é realizada eventualmente com adição de uma amina terciária, como por exemplo triami na ou piridina. A reacção pode ser realizada sem dissolvente ou num dissolvente inerte, de preferencia acetonitrilo, tetra hidrofurano, acetona, dimetilacetamida, cloreto de metileno, éter dietílico, tolueno, a temperaturas compreendidas entre -SO°C e 100°G, de preferência de 0 a 3G°C.

Para a preparação das restantes amidas pode-se fa zer reagir, por exemplo, o anidrido do ácido pretendido com a mónia ou com as correspondentes aminas.

Se o produto de partida contiver grupos GH no radical leucotrieno-B^, estes grupos OH também tomam parte na reacção. Se os produtos finais pretendidos devem conter grupos hidroxilo livres, é então conveniente partir-se de produtos nos quais estes grupos estejam protegidos temporariamente por meio de radicais éter ou acilo, de preferencia facilmente elimináveis. A separação dos enantiómeros e/ou dos diastereóme - 19 -

ros é realizada de acordo com processos conhecidos dos especialistas, por exemplo por cromatografia líquida de alta pres são sobre materiais de suporte opticamente activos.

Os compostos de fórmula II que servem de produtos de partida podem ser preparados por exemplo transformando-se, de forma conhecida por si, cis ou trans-bis-l,2-hidroximetil--ciclopentano (que se pode obter por redução de ácido cis ou trans ciclopentano-l,2-dicarboxílico, ver por exemplo A. Padwa et al, J. Org. Chem. 54, 817 (1989); O. Caamaus et al, Eur. J. Med. Chem. 22, 311 (1987)) no éter monossilílico de fórmula V

na qual r12 e são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo.

Por oxidaçao* por exemplo com o reagente de Col-lins ou pelo processo de Swern, obtém-se o aldeido de fórmula

(VI), 0 0 (EtO)2lCH2CÔ2Et (VII) ou 20 -

II (Et0)2?-CH2CH-CH-C00Et (VIII), o qual, numa olefinação de acordo com Wittig-Horner com o foss fonato de fórmula VII e uma base, e eventualmente em seguida a hidrogenação, bem como em seguida a redução do grupo éster, oxidação do álcool primário, nova olefinação de Wittig-Horner com o fosfonato de fórmula VII e eventualmente em seguida uma hidrogenação, é transformado no éster de fórmula IX, ou é trans formado por meio de uma reacção de Wittig-Horner do aldeído de fórmula VI com um fosfato de fórmula VIII, possuindo A o significado indicado acima. R11

000Et

/ OSi-R

12 (IX),

Como bases interessam por exemplo t-butilato de potássio, dia zabiciclononano ou hidreto de sódio. A redução do grupo ester por exemplo com DIBAH e em seguida a oxidação do álcool prima rio obtido por exemplo com dióxido de manganês ou reagente de Collins, conduz ao aldeído de fórmula X

A reacção do aldeído de fórmula X com um reagente de G-rignard de fórmula XI, 21 -

na qual B, D e possuem os significados indicados acima e X representa cloro, bromo ou iodo, depois do bloqueio dos gru-por hidroxi e eventualmente a separação dos diastereómeros (por exemplo por acilação) conduz aos compostos de fórmula XII

A preparação do composto de fórmula XI necessário para a reacção com:o composto organometálico I realizada por reacção do correspondente halogeneto terminal com magnésio. Por reacção do éter silílico XII com fluoreto de tetrabutila-mónio obtém-se o álcool de fórmula XIII

B-D-R. 4 (XIII), A oxidação do grupo álcool primário no composto XIII, por exemplo com o reagente de Collins ou com dicromato de piridínio, conduz ao aldeido de fórmula II.

Podem obter-se os compostos de fórmula XII na qual B representa um grupo GH^ e B representa um grupo -C1C- - 22 - f

o ^ ou CH=CR , por exemplo por uma reacçao eom um composto orgarw metálico de um halogeneto de propargilo e em seguida alquila-çao com um correspondente halogeneto de alquilo e eventualmen te em seguida uma hidrogenação de Lindlar.

Uma variante de alternativa de construção da cadeia inferior parte do aldeído de fórmula XIV, que resulta da reacção de Wittig-Horner do aldeido VI e em seguida a redução e oxidação.

A olefinação de Wittig-Horner do aldeido XIII com um fosfona-to de fórmula XV 0 0 (ch3o)2ígh2-g-b-d-r4 (XV), e a redução da cetona resultante conduzem então ao álcool de fórmula XIII. A introdução da dupla ligaçao cis-Zi * , quimica e metabolicamente instável, do IffiB^ num anel ciclopentilo, com substituição cis ou trans em posição 1,2, conduz a uma es tabilização, obtendo-se então derivados de LIB^ especialmente por posterior formação de derivados dos grupos funcionais, p£ dendo os derivados obtidos actuar como antagonistas de IfflB^.

Os compostos de fórmula I têm acção antiinflamató ria e antialérgica. Além disso possuem propriedades antitrom-* boticas. Gomo consequência, os novos derivados de leucotrieno - 23 -

B^ de fórmula I representam importantes substâncias activas farmacêuticas. Os compostos de fórmula I são apropriados espe cialmente para aplicação tópica, visto que possuem uma diferenciação entre a eficácia tópica desejável e acçães secundárias sistémicas indesejáveis.

Os novos derivados de leueotrieno B^ de fórmula I, em combinação com substâncias auxiliares e veiculares correntes na farmácia galénica, prestam-se para o tratamento local de dermatites de contacto, eczemas de diversas espécies, neu-rodermatoses, eritrodermia, prurido vulvar e anal, rosácea, eritematoide cutâneo, psoríase, liquen ruber planus et verru-cosus, e doenças*da pele semelhantes. A preparação das espécies medicamentosas é realizada de forma convencional, transformando-se a substância ac-tiva combinada com aditivos apropriados na forma de aplicação pretendida, como por exemplo soluções, loções, pomadas, cremes ou emplastros.

Nos medicamentos assim formulados a concentração da substância activa depende da forma de aplicação. No caso de loções e pomadas utiliza-se de preferencia uma concentração de substância activa desde 0,0001% até 1%.

Bara além disso, os novos compostos, eventualmente em combinação com as substâncias auxiliares e veiculares correntes, também são bastante apropriados para a preparação de agentes de inalação, os quais podem ser utilizados para a terapia de doenças alérgicas das vias respiratórias, como por exemplo da asma dos bronquios ou da rinite.

Além disso os novos derivados de leucotrieno-B^, na forma de comprimidos, cápsulas ou drageias que contem de preferencia 0,1 a 100 mg da substância activa, ou são aplicados oralmente, ou na forma de suspensões que contem de prefe- - 24 -

rência 1 a 200 mg da substância, activa por unidade de dosagem e são aplicados por via rectal, também são apropriados para o tratamento de doenças alérgicas do tracto intestinal, como c£ lite ulcerosa e colite granulomatosa.

Os novos derivados de leucotrieno-B^ também podem ser utilizados em combinação, por exemplo, com inibidores de lipoxigenase, inibidores de ciclooxigenase, agonistas de pros taciclina, antagonistas de tromboxano, antagonistas de leuco-trieno-D^, antagonistas de leucotrieno-B^, antagonistas de leucotrieno í^, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas de cálcio ou antagonistas de PAP.

Os exemplos de realização seguintes servem para u-ma melhor elucidação do processo da invenção, los exemplos os diastereoisémeros na posição 12 não foram oaracterizados com mais pormenor do que como polares ou não polares (por exemplo diastereémero não polar (12)). EXEMPLOS Exemplo 1

Icido (+/-)-(5RS)-5-acetoxi-5-Γcis-(2RS)-((lE,3E)-(5RS)-5--acetoxi-l,3-trideca-dienil)-(lRS)-ciclopentil_7-pentanoico dias ter eémero não polar (12)_ A 2,44 g de magnésio adiciona-se gota a gota a 25°C, sob atmosfera de argon, uma solução de 11,1 g de 4-clo-ro-l-(t-butildimetilsililoxi)-butano em 10 ml de tetrahidrofu rano, adiciona-se-lhe um cristal de iodo, aquece-se 10 minutos a 70°0, agita-se 30 minutos a 25°C e dilui-se com 31 ml de te trahidrof urano. A 2,96 ml desta solução organomagnesiana adiciona -se gota a gota a -70°C, sob atmosfera de argon, uma solução . de 495 mg de eis-(lRS)-l-formil-(2RS)-2-/”(lE,3E)-(5SS)-5-ace - 25 -

toxi-1,3-trideoadienil—7-ciclopentano (diastereómero não polar (12)) em 1,7 ml de tetrahidrofurano e agita-se durante 1,5 horas a -70°C. Mistura-se com 8 ml de solução saturada de cljo reto de amónio, extrai-se 3 vezes com éter, agita-se a fase organica na presença de solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. Cromatogra fa-se o resíduo por sílica-gel. Eluindo com hexano/éter (8+2) obtêm-se 480 mg do álcool na forma de um óleo incolor. IR(CHC15): 3600, 2930, 2860, 1725, 1373, 1450, 993, 836 cm'1.

Para a acetilação adicionam-se a uma solução de 1,8 g do álcool anteriormente descrito em 5 ml de piridina, 2,0 ml de anidrido acético e agita-se durante 23 horas à temperatura ambiente. Em seguida concentra-se em vácuo mediante adição de tolueno e cromatografa-se o resíduo por sílica-gel. Elui-se com hexano/éter (8+2) e obtêm-se 1,88 g do acetato na forma de óleo incolor. IR: 2930, 2862, 1730, 1610, 1375, 1255, 993, 840 cm"1.

Para a dissociação do éter silílico agitam-se 1,35 g do acetato preparado anteriormente em 80 ml de tetrahi drofurano com 2,26 g de fluoreto de tetrabutilamónio, durante 20 minutos a 0°C, e 4 horas a 24°0, sob atmosfera de argon.

Em seguida dilui-se com éter, lava-se por 3 vezes com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. O resí duo é cromatografado com éter por sílica-gel. Obtêm^se neste caso 960 mg do 1-álcool como um óleo incolor. IR: 3600(largo), 2930, 2860, 1736, 1610, 1373, 1250, 990 cm"1.

Para a oxidação do grupo 1-hidroxi adicionam-se a 940 mg do álcool preparado anteriormente em 54 ml de cloreto de metileno, a 0°C, 5,4 g do reagente de Collins e agita-se durante 20 minutos a 0°C. Em seguida dilui-se com uma mistura de hexano/éter (1+1), adiciona-se-lhe celite, filtra-se, lava -se com hexano/éter (1+1) e evapora-se em vácuo. O aldeido as sim obtido é utilizado'imediatamente sem outra purificação. - 26 -

A -uma solução de 800 mg do aldeído anteriormente preparado em 29 ml de acetona adiciona-se gota a gota mediante agitação, a -25QC, 1,67 ml de reagente de Jones (J. Chem. Soc. 1953, 2555) e agita-se 15 minutos a -25°0 sob atmosfera de ar gon. Seguidamente adicionam-se 5,8 ml de isopropanol, agita--se 5 minutos, dilui-se com 200 ml de éter, agita-se por duas vezes com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo, 0 resíduo é crornatografado por sílica-gel com hexano/éter (1+1) e obtem-se 570 ml do com posto de título na forma de um óleo incolor, IR: 3520(largo), 2930, 2860, 1726, 1373, 1255, 990, 948 cm"1. 0 produto de partida para o composto de título an terior foi preparado do seguinte modo: la) /"cis-l-(t-butil-dimetilsililoximetil)-ciclopenta-2- -il_7-(2E)-propenoato de etilo A uma solução de 8,7 g da lactona do ácido 2-hidro ximetil-ciclopentanocarboxílico (0. Gaamano et al, Euro. J, Med. Ghem. 22, 311 (1987)) em 127 ml de tolueno adicionam-se gota a gota a 0°C, sob atmosfera de argon, 127 ml de uma solu ção 1,2 molar de aluminohidreto de diisobutilo em tolueno e agita-se 50 minutos a 0°C. Seguidamente adicionam-se gota a gota 25 ml de isopropanol e 63 ml de água, agita-se durante 2 boras a 22°C, filtra-se, lava-se com cloreto de metileno e eva pora-se em vácuo, 0 resíduo é purificado por cromatografia a-través de sílica-gel, Eluindo com acetato de etilo/hexano (4+1) obtêm-se 7 g de cis-l,2-dihidroximetil-ciclopentano na forma de um líquido incolor. IR: 3600, 3400, 2960, 1060 cm"1. A uma suspensão de 4,36 g de hidreto de sódio (co mo suspensão a 55% em óleo mineral) em 200 ml de tetrahidrofu rano adiciona-se gota a gota a 22 G uma solução de 13 g do diol preparado acima em 5 ml de tetrahidrofurano e agita-se - 27 -

V

45 minutos a 22°0. Adicionam-se depois 15 g de cloreto de t-butil-dimetilsililo, agita-se 45 minutos a 22°C e dilui-se d_e pois com cerca de 1,5 litros de éter. lava-se o extracto de éter com solução a 10% de carbonato de potássio, agita-se por 3 vezes com água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por sílica-gel. Elui-se com hexano/éter (95+5) e obtêm-se 20,9 g de cis-l-(t-butil-di metilsililoxi-metil)-2-hidroximetil-ciclopentano na forma de um líquido incolor. IR: 3420 (largo), 2960, 2863, 1260, 840 cm"1. A uma solução de 16,9 g do éter monossilílico de^ crito acima em 835 ml de cloreto de metileno adicionam-se a 0°C 84 g do reagente de Collins (complexo ácido crómieo-piri-dina) e agita-se 30 minutos a 0°C. Seguidamente dilui-se com uma mistura de bexano/éter (3+2), adiciona-se celite à mistura, filtra-se e evapora-se em vácuo. Obtem-se 16,2 g do aldeí do que é utilizado sem outra purificação. IR: 2953, 2930, 2860, 2740, 1713, 840 cm-1.

Para a olefinação de Wittig adicionam-se a 24°G 20,7 g de fosfonoacetato de trietilo e 12,6 g de diazabiciclo undeceno (DBU) a uma suspensão, homogeneizada por agitação, de 3,9 g de cloreto de lítio em 277 ml de acetonitrilo e agita-se durante 15 minutos. Seguidamente adiciona-se gota a gota uma solução de 16 g do aldeído descrito acima em 43 ml de ace tonitrilo, agita-se 2,5 horas a 24°G e dilui-se depois com é-ter. Agita-se sucessivamente com água, com ácido sulfúrico a 10% e de novo água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo á cromatografado com hexano/éter (95+5) por sílica-gel. Obtém-se neste caso 22,5 g do composto de título na forma de um Óleo incolor. IR: 2960, 2860, 1710, 1650, 1260, 935, 340 cm"1. lb) 5-£~ cis-l-(t-butil-dimetilsililoxi-metil)-ciclo-penta- -2-il__7-(2E,4E)-pentadienato de etilo 28 - ί

A uma solução de 22,5 g do éster o(,f>-insaturado preparado segundo o exemplo la), em 500 ml de tolueno, adicio nam-se gota a gota a -70°C, sob atmosfera de argon, 120 ml de uma solução 1,2 molar de aluminohidreto de dii:-obutilo em tolueno e agita-se 30 minutos a -70°0. Em seguida adicionam-se gota a gota 30 ml de isopropanol e depois 60 ml de água, agita-se duas horas a 22°C, filtra-se, lava-se com cloreto de me tileno e evapora-se em vácuo. Obtém-se 22,5 g do álcool alíli co que é utilizado sem outra purificação. IR: 3600, 3400, 2953, 340 cm-1.

Uma solução de 20,35 g do álcool preparado ante-riormente em 654 ml de tolueno é misturada com 30 g de dióxi-do de manganês e agita-se 5 horas a 24°0. Em seguida filtra--se, evapora-se e cromatografa-se através de sílica-gel. Elui -se com hexano/éter (92+8) e obtim-se 17,6 g do aldeido na forma de um óleo incolor. IR: 2960, 2360, 2745, 1730, 1633, 1470, 975, 340 cm”1.

Para a olefinação de Wittig adicionam-se a 24°0 20.5 g de fosfonoacetato de trietilo e 12,4 g de diazabiciclo undeceno a uma suspensão, homogeneizada por agitação, de 3,38 g de cloreto de lrfcio em 274 ml de acetonitrilo e agita-se 15 minutos. Em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 17.5 g do aldeido od70-insaturado anteriormente descrito em 43 ml de acetonitrilo, agita-se 4 horas a 24° 0 e dilui-se depois com éter. Agita-se sucessivamente com água, com solução a 10% de ácido cítrico e de novo água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é crornatografado com hexano/éter (9+1) por sílica-gel. Obtêm-se 15,7 g do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 2953, 2860, 1705, 1640, 1616, 1255, 1003, 970, 338 cm"1. 1c) 5-/~ cis-l-(t-butil-dimetilsililoxi-metil)-cielo-penta- -2-il_7-pentadieno-l-ol - 29 -

A uma solução de 15 g do éster preparado segundo o exemplo lb) em 416 ml de tolueno adicionam-se gota a gota a -70°G, sob atmosfera de argon, 81 ml de uma solução 1,2 molar de aluminohidreto de diisobutilo em tolueno e agita-se 30 minu tos a -70°G. Em seguida adicionam-se gota a gota 15 ml de is£ propanol e depois 40 ml de água, agita-se 3 horas a 23°0, fil tra-se, lava-se com cloreto de metileno e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia através de sílica--gel. Elui-se com hexano/éter (8+2) e obtêm-se 9,3 g do álcool como um óleo incolor. IR: 3620, 3460, 838 cm-1.

Uma solução de 9,3 g do álcool anteriormente preparado em 273 ml de tolueno é misturada com 27,3 g de diéxido de manganês e agita-se 6 horas a 24°C. Em seguida filtra-se, evapora-se e cromatografa-se por sílica-gel. Elui-se com hexa no/eter (9+1) e obtêm-se 6,9 g do composto de título na forma de um oleo incolor. IR: 2955, 2853, 2740, 1678, 1632, 986, 838 cnf1. ld) (5RS)-5-acetoxi-l-/”eis-l-(t-butil-dimetilsililoxi-me- til)-ciclopenta-2-il 7-(lE,3E)-tridecadieno A 2,24 g de magnésio em 12 ml de éter adiciona-se gota a gota, mediante aquecimento, uma solução de 17,8 g de brometo de octilo em 24 ml de éter e agita-se 30 minutos a 25°C. A 17,2 ml (31,7 mmol) desta solução de Grignard adicio-na-se gota a gota a -20°0, sob atmosfera de argon, uma solução de 6,7 g do aldeído preparado em lc) em 100 ml de éter e agita-se durante 45 minutos a -20°0. Mistura-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se por 3 vezes com éter, agita-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 re síduo e cromatografado por sílica-gel. Elui-se com mistura he xano/acetato de etilo e obtem-se 3,35 g do álcool diastereomé ] rico não polar e 3,6 g do álcool diastereomérico polar na for - 30 -

ma de um óleo incolor.

Para a acetilação adicionam-se a uma solução de 3,35 g do álcool diastereomérico não polar preparado anterior mente, em 8 ml de piridina, 3,1 ml de anidrido acético e agita-se 24 horas à temperatura amhiente. Em seguida concentra--se em vácuo mediante adição de tolueno e cromatografa-se o resíduo através de sílica-gel. Elui-se com hexano/éter (95+5) e obtêm-se 3,5 g do composto de título (diastereómero não polar) como um óleo incolor. IR; 2938, 2860, 1725, 1655, 1252, 990, 838 cm-1.

Analogamente, a partir de 3,6 g do álcool diaste-reomérico polar anteriormente preparado, com 3,3 ml de anidri do acético e 8,6 ml de piridina, obtém-se 3,7 g do composto de título (como diastereómero polar). IR: 2915, 2860, 1725, 1655, 1252, 990, 838 cm’1. le) cis-(lRS)-l-formil-(2RS)-2-/"" (lE,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridecadienilJ7-ciclopentano diastereómero não po-larjlgj____ A uma solução de 3,5 g do acetato preparado de a-cordo com o exemplo ld) (diastereómero não polar) em 350 ml de tetrahidrofurano adicionam-se a 0°C 7,35 g de fluoreto de tetrabutilamónio, agita-se 15 minutos a 0°C e 5,5 horas a 24°0. Em seguida dilui-se com 1 litro de éter e lava-se por 3 vezes com solução de cloreto de sódio . Seca-se com sulfato de magnésio, evapora-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo através de sílica-gel. Elui-se com hexano-éter (7+3) e obtém-se 2,45 g do álcool na forma de um óleo incolor. IR: 3620, 3450, 2930, 2860, 1725, 1260, 992 cm’1. A uma solução de 2,4 g do álcool anteriormente preparado em 75 ml de cloreto de metileno adicionam-se a 0°C • 18,4 g do reagente de Collins (complexo ácido crómico-piridi- - 31 -

na) e agita-se 20 minutos a 0°C. Em seguida dilui-se com uma mistura de hexano/éter (1+1) adiciona-se-lhe celite, filtra--se e evapora-se em vácuo. 0 aldeído assim obtido foi utiliza do sem qualquer outra purificação. IR: 2930, 2860, 2730, 1721, 1250, 990 cm”1.

Exemplo 2 Ácido (+/-)-(5RS)-5-hidroxi-5-/"cis-(2KS)-2-((lE,3E)-(51S)-5--hidroxi-l,3-tridecadienil)-(lRS)-cielopentil_7-pentanoico diastereómero não polar (12) A uma solução de 360 mg do diacetato preparado s_e gundo o exemplo 1 em 7,7 ml de metanol adicionam-se 7,7 ml de uma solução aquosa normal de hidróxido de lítio e agita-se 25 horas a 50 C. Em seguida acidifica-se com acido sulfurico a 10% até pH 5, dilui-se com acetato de etilo, agita-se por 3 vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromato-grafado com éter/etanol (99+1) através de sílica-gel. Obtêm--se neste caso 197 mg do composto de título na forma de cris-,. tais incolores (ponto de fusão 71°0). IR: 3400, 2928, 2850, 1725, 1360, 1230, 995, 930 cm"1.

Exemplo 3 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetoxi-5-/“cis-(2RS)-2-((ΙΕ, 3E)-(5RS )-5--hidroxi-1,3-trideca-dienil)-(1RS)-eiclopentil_7-pentanoico diastereómero não polar (12)_ A uma solução de 255 mg do diacetato diastereome-rico não polar preparado segundo o exemplo 1 em 5,5 ml de metanol adicionam-se a 23°0 5,5 ml de soda cáustica 0,5 normal e agita-se 1,5 horas a 23°0 sob atmosfera de argon. Seguidamen te dilui-se com água e acidifica-se, à temperatura do banho de gelo, com ácido sulfurico a 10% até pH 5. Extrai-se com a-• cetato de etilo, lava-se duas vezes com solução saturada de - 32 -

cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é crornatografado por sílica-gel, Elui-se com éter/hexano (8*2) e obtêm-se 202 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3420, 2922, 2850, 1727, 1710, 1700, 1272, 990, 960 cm"1. Exemplo 4 (+/- )- (5RS )-5-Mdroxi-5-/” cis- (2RS )-2- ((ΙΕ, 3E )- ( 5RS )-5-hidro-xi-l,3-trideca-dienil)-(lRS)-cielopentil_7-pentano-l-ol dias-tereómero não polar (12) 180 mg do diacetato diastereomórico não polar de_s crito no exemplo 1 são agitados durante 60 horas a 24°G conjuntamente com 5,5 ml de uma solução de hidróxido de potássio em água e etanol (preparação; dissolvem-se 5 g de hidróxido de potássio em 67,5 ml de água e 182,5 ml de etanol). Em seguida acidifica-se com uma solução a 10% de ácido cítrico até pH 6, extrai-se 4 vezes com cloreto de metileno, com 20 ml de cada vez, extrai-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado com acetato de etilo através de sí lica-gel. Obtêm-se assim 103 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3610, 3370 (largo), 2930, 2860, 993 cm"1.

Exemplo 5 ácido (+/-)- (5RS)-5-acetoxi-5-/·cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5--acetoxi-l,3-trideca-dienil)-(lRS)-ciclopentil_7-pentanoico diastereómero polar (12)_ A 2,44 g de magnésio adicionam-se gota a gota a 25°0 sob atmosfera de argon uma solução de 11,1 g de 4-cloro--l~(t-butildimetilsililoxi)-butano em 10 ml de tetrahidrofura no, adiciona-se-lhe um cristal de iodo, aquece-se 10 minutos a 75°G, agita-se 40 minutos a 25°C e dilãi-se com 31 ml de te - 33 t

trahidrofurano. A 9,6 ml desta solução organomagnesiana adicionam -se gota a gota a -70°C, sob atmosfera de argon, uma solução de 1,6 g de cis-(lRS)-l-formil-(2RS)-2-7“(lE,3E)-(5RS)-5-aceto xi-l,3“tridecadienil_7-ciclopentano (diastereómero polar (12)) em 5,5 ml de tetrahidrofurano e agita-se 1 hora a -70°C.

Mistura-se com 30 ml de solução saturada de elore to de amónio, extrai-se 3 vezes com éter, agita-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. O resíduo e cromato-grafado através de sílica-gel. Elui-se com hexano/éter (8+2) e obtêm-se 1,3 g do álcool na forma de um óleo incolor. IR: 3610, 2930, 2860, 1725, 1374·, 1451, 993, 836 cm”1.

Para a acetilação adicionam-se a esta solução de 1,82 g do álcool anteriormente descrito em 5,1 ml de piridina, 2,1 g de anidrido acético e agita-se 22 horas à temperatura ambiente. Em seguida coneentra-se em vácuo com adição de tolue no e cromatografa-se o resíduo por sílica-gel. Elui-se com hs xano/éter (9+1) e obtêm-se 1,83 g do acetato na forma de um óleo incolor. IR: 2930, 2860, 1728, 1608, 1375, 1255, 993, 840 cm”1.

Para a dissociação do éter silílico agitam-se 1,85 g do acetato descrito anteriormente em 113 ml de tetrahi drofurano com 3,1 g de fluoreto de tetrabutilamónio durante 20 minutos a 0°C e depois 4 horas a 24°0 sob atmosfera de argon. Em seguida dilui-se com éter, lava-se 3 vezes com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resí duo é crornatografado com éter/hexano (8+2) através de sílica--gel. Obtêm-se assim 1,3 g do 1-áleool na forma de um óleo in color. IR: 3620, 3500, 2930, 2860, 1725, 1608, 1375, 1250, 990 cm”1. - 34 -

Para a oxidaçao do grupo 1-hidroxi adicionam-se a 1,25 g do álcool descrito anteriormente em 71 ml de cloreto de metileno, 7,2 g do reagente de Collins e agita-se 20 minutos a 0°C. Em seguida dilui-se com uma mistura de hexano/éter (1+1), adiciona-se-lhe celite, filtra-se, lava-se com hexano/-/éter (1+1) e evapora-se em vácuo. 0 1-aldeido aasim obtido é imediatamente utilizado sem qiaLquer outra purificação. A uma solução de 1,1 g do aldeído descrito acima em 40 ml de acetona adicionam-se gota a gota mediante agita-çao, a -25 C, 2,3 ml do reagente de Jones (J. Chem. Soc. 1953, 2555) e agita-se 15 minutos a -25°C sob atmosfera de argon.

Em seguida adicionam-se 8 ml de isopropanol, agita-se 5 minutos, dilui-se com 300 ml de éter, extrai-se duas vezes com s£ lução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sç> dio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por si-lica-gel. Elui-se com éter/hexano (7+3) e obtêm-se 681 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3520 (largo), 2930, 2859, 1725, 1373, 1250, 990, 948 cm"1. 0 material de partida para o composto de título anterior é preparado do seguinte modo: 5a) cis-(lRS)-l-formil-(2RS)-2-/" (lE,3E)-(5RS)-5-acetoxi- -l,3-tridecadienil_7-cielopentano diastereómero polar nn_I_;_ A uma solução de 3,68 g do (5RS)-5-acetoxi-l--£~ c i s -1- (t-but i 1- dime t i 1- s i li loxi-me t i 1) - c i c lo p en t a- 2- i 1_J --(lE,3B)-trideeadieno (diastereómero polar) preparado de acor do com o exemplo Id), em 360 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se a 0°C 7,73 g de fluoreto de tetrabutilamónio, agita-se 30 minutos a 0°0 e depois 5 horas a 24°0. Seguidamente dilui--se com 1 litro de éter e lava-se por 3 vezes com solução satu rada de cloreto de sódio. Beca-se com sulfato de magnésio, e-vapora-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo por sílica-gel. - 35 -

Elui-se com hexano/êter (7+3) e obtêm-se 2,3 g do álcool na forma de um óleo incolor. IR: 3620, 3450, 2930, 2860, 1725, 1250, 991 cm-1. A uma solução de 1,8 g do álcool preparado ante-riormente em 56 ml de cloreto de metileno adicionam-se a 0°0 14 g do reagente de Collins (complexo ácido crómico-piridina) e agita-se 20 minutos a 0UC. Sm seguida dilui-se com uma mistura de hexano/óter (1+1), adieiona-se-lhe celite, filtra-se e evapora-se em vácuo. 0 aldeído assim obtido foi utilizado sem qualquer outra purificação. IR: 2930,'2860, 1720, 1250, 991 cnf1.

Exemplo 6 Ácido (+/-)- (5RS )-5-bidroxi-5-/"cis- ( 2RS )-2-(( ΙΕ, 3E)- ( 5KS )-5--bidroxi-1,3-trideca-dienil)-(1RS)-cielopentil_7-pentanoico dias tere ómero polar (12)_

Por analogia com o exemplo 2, a partir de 360 mg do diacetato preparado segundo o exemplo 5, obtem-se 174 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3400, 2930, 2855, 1723, 1360, 1230, 995, 930 cm-1.

Exemplo 7 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetoxi“5-/~cís-(2RS)-2-((1E,3E)-(5RS)-5--b.idroxi-l,3-trideca-dienil)-(lRS )-ciclopentil_7-pentanoico dias ter eómero polar (12)_______________

Por analogia com o exemplo 3, a partir de 305 mg do diacetato preparado de acordo com o exemplo 5, obtêm-se 238 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3520, 2930, 2860, 1723, 1250, 990, 962 cm'1.

Exemplo 8 . (+/-)- (5RS)-5-hidroxi-5-/~ cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-Mdro- - 36 -

xi— l,3-trideca-dienil)-(lRS)-ciclopentil_7-pentano-l-ol dias tereómero polar (12)________________

Por analogia com o exemplo 4, a partir de 190 mg do diaeetato preparado de acordo com o exemplo 5, (produto in termediário com o grupo hidroxi na posição 1) obtêm-se 115 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3600, 3330 (largo), 2930, 2860, 992 cm-1.

Exemplo 9 ácido (+/-)-(5RS)-5-acetoxi-5-/"trans-(2RS)- 2- ((1E, 3 E)- (5RS)--5-acetoxi-l,3-tridecadienil)-l,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclo-pentil 7-bentanoioo diastereómero Á_ A 4,37 g de magnésio adiciona-se gota a gota a 25 0, sob atmosfera de argon, uma solução de 22,3 g de 4-clo-ro-l-(t-butildimetilsililoxi)-butano em 20 ml de tetrahidrofu rano, adiciona-se-lhe um cristal de iodo, aquece-se 10 minutos a 70°0, agita-se 30 minutõfs a 25°C e dilui-se com 62,5 ml de tetrahidrofurano. A 48,3 ml desta solução organomagnesiana adiciona -se gota, a gota a -70°0, sob atmosfera de argon, uma solução de 8,1 g de trans-(1RS)-1-formil-(2RS)-2-/“(lE,3E)-(5SS)-5--aeetoxi-l,3-tridecadienil_7-ciclopentano em 27 ml de tetrahi drofurano e agita-se 1,5 horas a -70°C. Mistura-se com 200 ml de solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com éter, agita-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é crornatografado por sílica-gel com hexano/acetato de etilo (85+15) e obtêm-se 8,2 g do álcool na forma de um óleo incolor. IR: 3450, 2930, 2860, 1725, 1374, 1255, 993, 340 cm"1.

Para a acetilação adiciona-se a uma solução de - 37 -

7,35 g do álcool anteriormente preparado em 50 ml de piridina 8,6 ml de anidrido acético e agita-se 21 horas à temperatura amhiente. Em seguida concentra-se em vácuo mediante adição de tolueno e cromatografa-se o resíduo por sílica-gel com hexano/ /acetato de etilo (85+15)» obtendo-se 7,6 g do acetato na for ma de um oleo incolor. IR: 2940, 2862, 1728, 1375, 1257, 992, 840 cm"1.

Para a dissociação do éter silílico agitam-se 7.55 g do acetato anteriormente preparado em 500 ml de tetra-hidrofurano, com 12,7 g de fluoreto de tetrabutilamónio duran te 1 hora a 0°G e depois 4 horas a 24°C, sob atmosfera de ar-gon. Em seguida dilui-se com éter, lava-se 3 vezes com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resí duo é cromatografado por silica-gel. A eluição com mistura he xano/acetato de etilo permite obter, por cromatografia múltipla, 1,7 g do álcool diastereomlrico não polar (diastereomero A) e 2,3 g do álcool diastereomérico polar (diastereémero B) na forma de um oleo incolor. IR (álcool não polar): 3630, 3500, 2938, 2862, 1727, 1660, 1378, 1255, 992, 950 cm”1. IR (álcool polar): 3620, 3480, 2938, 2862, 1726, 1660, 1378, 1255, 992, 950 cm”1.

Para a oxidação do grupo 1-hidroxi adicionam-se a 1.55 g do álcool não polar anteriormente preparado (diastereá mero A) em 122 ml de cloreto de metileno, a 0°G, 10,7 g do reagente de Collins e agita-se 20 minutos a 0°C. Em seguida dilui-se com uma mistura de hexano/éter (1+1), adiciona-se--lhe celite, filtra-se, lava-se com hexano/éter (1+1) e evapo ra-se em vacuo. 0 1-aldeido assim obtido é imediatamente utilizado sem qualquer outra purificação. A uma solução de 1,57 do aldeído anteriormente preparado em 58 ml de acetona adiciona-se gota a gota mediante agitação, a -25°0, 3,3 ml do reagente de Jones (J. Ohem. - 38 -

S°c· 1953. 2555) e agita-se 15 minutos a -25°C sob atmosfera de argon. Seguidamente adicionam-se 11,5 ml de isopropanol, a gita-se 5 minutos, dilui-se com 400 ml de éter, agita-se ainda duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca--se com sulfato de aódio e evapora-se em vácuo. O resíduo é cromatografado por siliea-gel. Eluindo-se com hexano/acetato de etilo (6+4) obtém-se 1,2 g do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3520, 2930, 2860, 1725, 1653, 1360, 125G, 990, 946 cm"1. 0 produto de partida para o composto de título an terior é preparado do seguinte modo: 9a) 5-£~ trans-1-(t-butil-dimetilsililoximetil)-ciclopenta- -2-i1_7-(2E,4E)-pentadieno carboxilato de etilo A uma solução de 25 g de ácido trans-ciclopentano -1,2-dicarboxílico em 64 ml de metanol adicionam-se 3,4 ml de ácido sulfúrico concentrado e ferve-se 14 horas ao refluxo.

Em seguida p excesso de álcool e eliminado por destilação, verte-se o resíduo sobre água gelada, extrai-se 4 vezes com éter e lava-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio e água. Seca-se com'sulfato de sódio, concentra-se em vácuo e destila-se 0 resíduo em vácuo a 25 mlorr. Obtém-se a 56°0 27 g de trans-ciclopentano-l,2-dicarboxilato de dimetilo na forma de um líquido incolor. IR: 2955, 2873, 1725, 1435 cm"1.

A uma solução de 13 g de trans-ciclopentano-1,2--dicarboxilato de dimetilo em 300 ml de tolueno adicionam-se gota a gota a 0°G, sob atmosfera de argon, 230 ml de uma solu ção 1,2 molar de aluminobidreto de diisobutilo em tolueno e a gita-se 2 horas a 0°0. Seguidamente adicionam-se gota a gota 20 ml de isopropanol, agita-se 5 minutos, adicionam-se gota a gota 116 ml de água e agita-se ainda 2 horas a 22°G. Eiltra-se lava-se com cloreto de metileno e evapora-se em vácuo. 0 resí • duo é purificado por cromatografia através de silica-gel. A - 39 - eluição com acetato de etilo conduz a S g de trans-l,2-dihi-droxi-ciclopentano na forma de um líquido incolor. IR: 3610, 3400, 2960, 1062 cm"1. A uma solução de 16 g de trans-l,2-dihidroximetil -ciclopentano em 146 ml de dimetilformamida adicionam-se a 0o 0 17.1 g de imidazol e 18,9 g de cloreto de t-butildimetilsi-lilo e agita-se 22 horas a 24°C. Dilui-se com 1,6 litros de éter, extrai-se duas vezes utilizando de cada vez 80 ml de á-cido sulfárico a 10%, lava-se com água até à neutralidade, sje ca-se com stilfato de magnésio e evapora-se ém vácuo. O resíduo é crornatografado por silica-gel. A eluição com hexano/aqe tato de etilo (9+1) permite obter 12 g de trans-l-(t-butil-di metilsililoxi-metil)-2-hidroximetil--ciclopentano na forma de um líquido incolor. IR: 3400, 2960, 2860, 1260, 840 cm"1. A uma solução de 14,4 g do éter monoesilílico descrito acima em 750 ml de cloreto de metileno adicionam-se 70 g do reagente de Collins (complexo ácido crómico-piridina) e agita-se 30 minutos a 0°C. Em áèguida dilui-se com uma mistura de hexano/éter (3+2), adiciona-se-lhe celite, filtra-se e evapora-se em vácuo. Obtêm-se 14 g do aldeido que é utilizado sem outra purificação. IRí 2958, 2360, 2720, 1719, 840 cm"1.

Para a olefinação de Wittig-Horner adicionam-se a 24°0 16,1 g de fosfonoorotonato de trietilo e 9,8 g de diaza-bicicloundeceno (DBU) a uma suspenqão homogeneizada por agita ção de 2,7 g de cloreto de litio em 556 ml de acetonitrilo e agita-se 10 minutos. Em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 13 g do aldeído descrito anteriormente em 107 ml de acetonitrilo, agita-se 3,5 horas a 24°G e dilui-se com é-ter. Extrai-se sucessivamente com água, com solução a 10% de ácido cítrico e de novo com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado com ^0 ““ hexano/acetato de etilo através de sílica-gel. Obtém-se assim 11 g do composto de título na forma de um oleo incolor. IR: 2958, 2860, 1705, 1640, 1620, 1470, 1255, 1000, 838 cm"1. 9b) 5trans-l-(t-butil-dimetilsililoxi-metil)-ciclopenta- -2-il 7-(2E,4E)-pentadieno-l-al A uma solução de 9,8 g do éster preparado de acor do com o exemplo 9a) em 250 ml de tolueno adicionam-se gota a gota a -70 C, sob atmosfera de argon, 50 ml de uma solução 1,2 molar de aluminohidreto de diisobutilo em tolueno e agita -se 30 minutos a -70°0. Em seguida adicionam-se gota a gota 10 ml de isopropanol e passados 5 minutos 30 ml de água, agita-se 2,5 horas a 23°0, filtra-se, lava-se com cloreto de meti. leno e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por croma-tografia através de sílica-gel. A eluiçao com hexano/éter (7+3) permite obter 7,6 g do álcool na forma de um óleo incolor. IR: 3610, 3450, 990, 940, 840 cm"1.

Para a preparação do aldeido mistura-se uma solução de 7,5 g do álcool anteriormente descrito em 250 ml de to lueno com 22 g de diéxido de manganês e agita-se 4 horas a 24 C. Em seguida filtra-se, evapora-se e crornatografa-se atra ves de sílica-gel. Elui-se com hexano/acetato de etilo (8+2) e obtem-se 7,4 g do composto de título na forma de um oleo in color. IR: 2960, 2860, 2740, 1682, 1638, 988, 940, 840 cm"1. 9c) (5-RS)-5“acetoxi-l-/~trans-1-(t-butil-dimetilsililoxime til)-ciclopenta-2-il_7~l-(lE,3E)-tridecadieno A 2,24 g de magnésio em lâ ml de éter adicionam--se gota a gota, mediante aquecimento, uma solução de 17,8 g # de brometo de octilo em 24 ml de éter e agita-se 30 minutos a - 41 -

25°C. A 16,4 ml (=30,1 mmol) desta solução de Grignard adicio na-se gota a gota a -20°0, sob atmosfera de argon, uma solução de 7,4 g do aldeido preparado segundo o exemplo 9¾) em 130 ml de éter e agita-se 45 minutos a -20°G. Mistura-se com solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se 3 vezes eom éter, extrai-se ainda a fase orgânica eom solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio,e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por sílica-gel. Elui-se com hexano/acetato de etilo (7*3) e obtêm-se 8,6 g do álcool (mistura de diastereómeros) na forma de um óleo incolor.

Para a acetilação adiciona-se a uma solução de 8.5 g do álcool anteriormente preparado em 85 ml de piridina 12.5 ml de anidrido acético e agita-se 23 boras à temperatura ambiente. Seguidamente concentra-se em vácuo mediante adição de tolueno e cromatografa-se 0 resíduo por sílica-gel. Elui-se com hexano/acetato de etilo (97+3) e obtêm-se 8,6 g do compos to de título na forma de um óleo incolor, IR: 2938, 2860, 1725, 1657, 1255, 993, 945, 840 cm*1. 9d ) trans- (1RS )-l-formil- ( 2RS )-2-/~ (ΙΕ, 3E)- ( 5 RS )-5-acetoxi- -1,3-tridecadienil 7-ciclopentano A uma solução de 9,1 g- do acetato preparado segun do o exemplo 9c) em 900 ml de tetrabidrof urano adiciona-se a 0°0 19,9 g de fluoreto de tetrabutilamónio, agita-se 15 minutos a 0°0 e depois 4 boras a 24°0· Sm seguida dilui-se com 2 litros de éter e lava-se por 3 vezes com solução de cloreto de sódio. Seca-se com sulfato de sódio, evapora-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo por sílica-gel. Elui-se eom bexan</-/acetato de etilo (7+3) e obtêm-se 7,18 g do álcool na forma de um oleo incolor. IR: 3620, 3450, 2938, 2862, 1730, 1255, 995 cm-1. A uma solução de 8,1 g do álcool anteriormente - 42 -

preparado em 250 ml de cloreto de metileno adicionam-se a 0°0 63 g do reagente de Oollins (complexo ácido crómico-piridina) e agita-se 20 minutos a 0°0. Em seguida dilui-se com uma mistu ra de hexano/éter (1+1), adiciona-se-lhe celite, filtra-se, e evapora-se em vácuo. 0 aldeído assim obtido foi utilizado sem /N> qualquer outra purificação. IR: 2930, 2860, 2731, 1721, 1250, 990 cm”1.

Exemplo 10 ácido (+/-)-(5RS)-5-hidroxi-5-/~"trans-(2RS)-2-(lE,3E)-(5RS)--5-hidroxi-l,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclopentil_7-pentanoico diastereómero A___'_______

Por analogia com o exemplo 2, a partir de 150 mg do diacetato preparado segundo o exemplo 9, obtêm-se 168 mg do composto de titulo na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3400, 2930, 2858, 1715, 1660, 1250, 989, 930 cm”1.

Exemplo 11 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetoxi-5-/ trans-(2RS)-2-(lE,3E)-(5RS)--5-hidroxi-l,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclopentil__7-pentanoico diastereómero A ______

Por analogia com 0 exemplo 3, a partir de 250 mg do diacetato preparado de acordo com 0 exemplo 9, obtêm-se 204 mg do composto de título na forma de um oleo incolor. IR (Filme): 3450, 2930, 2860, 1736, 1713, 1660, 1245, 990 cnf1

Exemplo 12 Ãcido (+/-)-(5RS)-5-ac e toxi-5-/~trans-(2RS)- 2- (1E, 3 E )7 (5RS )--5-acetoxi-l,3-tridecadienil)-(lRS )-ciclopentil__7-pentanoico diastereómero B ____________ A uma solução de 2,2 g do álcool polar preparado • no exemplo 9 (diastereómero B) em 173 ml de cloreto de metile - 43 -

no adicionam-se a 0°C 15 g do reagente de Collins e agita-se 20 minutos a 0°C, Em seguida dilui-se com uma mistura de hexa no/éter (1+1), adiciona-se-lhe celite, filtra-se, lava-se com hexano/éter (1+1) e evapora-se em vácuo. 0 1-aldeido assim oh tido á utilizado imediatamente sem outra purificação. A uma solução.de 2,25 g do aldeido anteriormente preparado em 83 ml de acetona adicionam-se gota a gota, mediante agitação, a -25°C, 4,7 ml do reagente de Jones e agita -se 12 minutos a -25°C sob atmosfera de argon. Em seguida adi cionam-se 16,5 ml de isopropanol, agita-se 5 minutos, dilui--se dom éter, extrai-se com solução saturada de cloreto de sodio, seca-se com sulfato de sodio e evapora-se em vácuo. O resíduo é cromatografado por silica-gel. Elui-se com hexano/-/acetato de etilo (6+4) e obtêm-se 1,6 g do composto de título na forma de um óleo incolor. IR: 3620, 2930, 2860, 1721, 1658, 1370, 1250, 989, 946 em”1. Exemplo 13

Ácido (+/-)-(5RS )-5-hidroxi-5-£"trans-(2RS)-2-(lE,3E)-(5RS)--5-hidroxi-l,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclopentil_7-pentanoico diastereámero B

Por analogia com o exemplo 2, a partir de 250 mg do diacetato preparado segundo o exemplo 12, obtêm-se 178 mg do composto de titulo na forma de um oleo incolor. IR: 3600, 3420, 2930, 2859, 1730, 1660, 1250, 990 cm”1.

Exemplo 14 Ácido (+/-)-(5RS)-5-acetoxi-5-/~trans-(2RS)- 2- (ΙΕ, 3E)- (5S )- 5-hidroxi-l,3-tridecadienil)-(lRS^ciclopentil^y-pentanoico diastereámero B ____

Por analogia com o exemplo 3, a partir de 150 mg do diacetato preparado segundo o exemplo 12, obtêm-se 187 mg do composto de título na forma de um áleo incolor. - 44 -

IR (Filme): 3450, 2925, 2850, 1730, 1708, 1660, 1245, 985 cm"1. Exemplo 15 (+/-)-(5RS)-5-hidroxi-5-Z’cis-(2ES)-2-(lB,3E)-(5S)-5-hidroxi--l,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclopentilJ7-pentanoato de metilo diastereomero não polar (12)_ Á uma solução de 85 mg do ácido preparado segundo o exemplo 2 em 8 ml de cloreto de metileno adicionam-se gota a gota a 0°C uma solução de diazometano em éter até à persistência da cor amarela e agita-se 15 minutos a 0°0. Em seguida evapora-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo por silica-gel. Elui-se com hexano/acetato de etilo (2+8) e obtêm-se 69 mg do composto de título na forma de um óleo incolor. IR (Filme): 3600, 2925, 2855, 1738, 1658, 990 cm"1.

Exemplo 16 (+/- )-(5RS )-5-bidroxi-5“^f" cis- (2RS )-2- (1E,3E)- (5S)-5-hidroxi--l,3-tridecadienil)-(lRS)-ciclopentil_7”3?entanoato de metilo diastereomero polar (12) ______

Por analogia com o exemplo 15, a partir de 120 mg do ácido preparado de acordo com o exemplo 6, obtem-se 102 mg do composto de título na forma de um oleo. IR (Filme): 3610, 2925, 2855, 1737, 1660, 990 cm"1.

Exemplo 17 (+/-)-(5RS)-5-acetoxi-5-/”cis-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5S)-5-hidroxi- -l,3-trideca-dienil)-(lRS)-ciclopentil_7-pentanoato de metilo diastereomero polar (12) ________

Por analogia com o exemplo 15, a partir de 80 mg do ácido preparado de acordo com o exemplo 7, obtêm-se 71 mg do composto de título na forma de um oleo incolor. IR (Filme): 3400, 2924, 2858, 1739, 1658, 1240, 990 cm"1. - 45 -

Exemplo 18

Sal de tris-(hidroximetil)-aminometano do ácido (+/-)-(5RS)--5-hidroxi-5-/ ois-(2RS)-2-(lE,3E)-(5S)-5-hidroxi-l,3-trideca dienil-(lRS)-ciclopentil_7-pentanoico diastereómero polar (12) A uma solução de 40 mg do ácido carboxílico prepa rado segundo o exemplo 6 em 6 ml de acetonitrilo adiciona-se a 70°C uma solução de 15 mg de tris-(hidroximetil)-aminometa-no em 0,03 ml de água. Deixa-se arrefecer mediante agitação, decanta-se depois de 16 horas para separação do dissolvente e seca-se o resíduo em vácuo. Isolam-se 14 mg do composto de tí tulo como uma massa resinosa.

Exemplo 19 1,5-lactona do ácido (+/-)-(5RS)-5-hidroxi-5-/~cis-(2RS)-2--(ΙΕ, 3E)-(5S)-5-hidroxi-l,3-tridecadienil)-(1RS)-ciclopentil_7 -pentanoioo diastereómero polar (12)_ A uma solução de 27 mg do ácido carboxílico prepa rado de acordo com 0 exemplo 6 em 5 ml de tolueno adicionam--se a 24°0 ao longo de um período de tempo de 24 horas, às porções, 0,5 g de sulfato de magnésio anidro e agita-se por mais 24 horas a 24°0. Em seghida filtra-se e cromatografa-se 0 resíduo da evaporação através de sílica-gel. Elui-se com to lueno/acetato de etilo (7+3) e obtém-se 14 mg da 1,5-laetona na forma de um óleo incolor. IR: 3600, 2930, 2860, 1728, 1250, 990 cm”1.

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RBIVIflDIG 1CÕES - lã -

na qual R^ representa 5 6 7 0H20H, CH^, GJ?y COORp, OQjffiV, ou 1 2 R em conjunto com R representa um grupo carbonilo, 2 3 ^ ^ R* e R^ são iguais ou diferentes, e representam hidrogénio ou um radical de ácido orgânico com 1 a 15 átomos de car bono, A f ψ R representa hidrogénio, alquilo oom 1 a 10 átomos de carbo no eventualmente substituído uma ou mais vezes por cloro ou bromo, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído uma ou mais vezes, independentemente uns dos outros, por cloro, bromo, fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor metilo, clorometilo, trifluormetilo, carboxi ou hidroxi, ou representa um anel heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, tendo pelo menos 1 heteroátomo, 5 , R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono eventualmente substitui do por 1 a 3 átomos de cloro, bromo, grupos fenilo, alqui- - 47 -

Claims

lo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluormetilo, clorometilo, trifluormetilo, carboxi ou hidroxi, representa QHg-CQ-arilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo, ou um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo, A representa um grupo trans, trans-CH=GH-GH=GH-, um grupo -CHgC^-CHsCH- ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 10 átomos de carbono que pode estar eventualmen te substituído por fluor, ou o grupo -c-oh9-, i\ D representa uma ligação directa, oxigénio, enxofre, -0=C-, 8 * -GH=CR , ou em conjunto com B podem representar também u- ma ligação directa, * R e R' sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou Γ7 alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou R' representa hidrogénio e R^ representa alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanossulfonilo com 1 a 10 átomos de carbono, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cloro, bromo, n é 3 a 5, C , assim como, se representar hidrogénio, os seus sais com ba ses fisiologicamente aceitáveis e os seus clatratos de ciclo-dextrina . - 2a - Processo para a preparaçao de derivados de leuco- trieno-B, de fórmula I 4 - 43 -

(I), na qual R**· representa CB20H, ch5, cf3, COOR5, C0im6R7, ou 1 2 R em conjunto com R representam um gtupo carbonilo, 2 3 ~ * R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical de ácido orgânico com 1 a 15 átomos de car bono, A ^ Φ R representa hidrogénio, alquilo oom 1 a 10 átomos de carbc» no eventualmente substituído uma ou mais vezes por cloro ou bromo, cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono,um ra dieal arilo com 6 a 10 átomos de carbono eventualmente substituido uma ou mais vezes, independentemente uns dos outros, por cloro, bromo, fenilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluor metilo, clorometilo, trifluormetilo, carboxi qu hidroxi, ou representa um anel heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros, tendo pelo menos um heteroátomo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbo no cicloalquilo com 3 a 10 átomos de carbono, um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído por 1 a 3 átomos de cloro ou de bromo, ou grupos fe nilo, alquilo com lai átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fluormetilo, clorometilo, trifluorme tilo, carboxi ou hidroxi, representa CHg-CO-arilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo, ou um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos 1 heteroátomo, - 49 -

A representa um grupo trans, trans-CH=GH-CH=CH, um grupo -0H2CH2“GH=CH- ou um grupo tetrametileno, B representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 10 átomos de carbono que pode estar eventualmen te substituido por fluor, ou representa o grupo -c-ch2~, i\ i°V, D representa uma ligação directa, oxigénio, enxofre, -CSC-, Q ^ -CH=CR , ou em conjunto com B também podem representar uma ligação directa, e são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou R' representa hidrogénio e R^ representa alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanossulfonilo com 1 a 10 átomos de carbono, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cloro ou bromo, n é 3 a 5, assim como, se bP representar hidrogénio, os seus sais com ba ses fisiologicamente aceitáveis e os seus clatratos com ciclo dextrina, caracterizado por se fazer reagir um aldeído de for mula II, GHO

A OR B-D-R, (II), - 50 - "5 4 ·* na qual 1, B, D, R e R tem os significados indicados acima, eventualmente depois de se bloquearem grupos bidroxi livres, com um composto organomagnesiano de fórmula III X-Mg-CH2-OH2-GH2-CH2-R9 (III), Q na qual X representa cloro, bromo ou iodo e representa me-tilo, trifluormetilo ou -OR^, em que representa um radical éter facilmente dissociável, e eventualmente em seguida, por qualquer ordem, se separarem os isómeros, se porem na for ma livre os grupos hidroxi bloqueados e/ou se esterificar um grupo bidroxi livre e/ou se oxidar o grupo 1-hidroxi ao ácido carboxílieo e/ou se hidrogenarem as duplas ligações e/ou se saponificar um grupo carbonilo esterifiçado (R = COOR3) e/ou se reduzir e/ou se esterificar um grupo carboxilo (RΌ = H) e/ /ou se transformar um grupo carboxilo livre (R9 = H) numa ami da (Rx = OOIHRDR') ou se transformar um grupo carboxilo num sal com uma base fisiologicamente aceitável. 3- - Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem como ingrediente activo um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1. A Requerente reivindica a prioridade do pedido da República Bederal da Alemanba apresentado em 12 de Março de 1991 sob 0 número P 41 08 351.2. Msboa, 11 de Março de_ 1992 C ΑΟΙΙιΏ ΙίΛ i^rSXHEâl.

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RESUMO "NOVOS DERIVADOS DE LEUCOTRIENQ-B^, BtO-OESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO GOMO MEBIGMENPOS» A invenção refere-se a novos derivados de leueo-trieno-B^ de fórmula I

(D, bem como ao processo de preparação e a composições farmacêuti cas contendo seus derivados.