HUT63596A - Process for producing leukotriene-b4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing leukotriene-b4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT63596A HUT63596A HU929203544A HU9203544A HUT63596A HU T63596 A HUT63596 A HU T63596A HU 929203544 A HU929203544 A HU 929203544A HU 9203544 A HU9203544 A HU 9203544A HU T63596 A HUT63596 A HU T63596A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- group
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000002615 leukotriene B4 derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 chloro, bromo, phenyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 7
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXKFMUFJMLNJOB-BQBZGAKWSA-N [(1r,2r)-2-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCC[C@H]1CO NXKFMUFJMLNJOB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical group 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- VCVOSERVUCJNPR-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-diol Chemical compound O[C@@H]1CCC[C@H]1O VCVOSERVUCJNPR-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ASJCSAKCMTWGAH-SYDPRGILSA-N (1r,2s)-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC[C@H]1C(O)=O ASJCSAKCMTWGAH-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- PYSODLWHFWCFLV-MVZIKBKVSA-N (5s,6r,7e,9e,11z,14z)-6-[(2r)-2-[[(4r)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-2-carboxyethyl]sulfanyl-5-hydroxyicosa-7,9,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O PYSODLWHFWCFLV-MVZIKBKVSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFOZQYKCWOAOJA-IHWYPQMZSA-N (z)-2-phosphonobut-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(\C(O)=O)P(O)(O)=O KFOZQYKCWOAOJA-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical group C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N Leukotriene E4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(N)C(=O)O)C(O)CCCC(=O)O OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000008350 Pruritus Vulvae Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- JIUSCJCCQJZFCT-RYUDHWBXSA-N [(1r,2r)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclopentyl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1CCC[C@H]1CO JIUSCJCCQJZFCT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NXKFMUFJMLNJOB-KNVOCYPGSA-N [(1r,2s)-2-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CCC[C@H]1CO NXKFMUFJMLNJOB-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)CN(S(O)(=O)=O)CC(C)C ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N dibutylsulfamic acid Chemical compound CCCCN(S(O)(=O)=O)CCCC BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLSEYYPOYRKKC-RNFRBKRXSA-N dimethyl (1r,2r)-cyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(=O)OC XFLSEYYPOYRKKC-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCOCC1 GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-chlorobutoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCl MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A 39 17 597 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból már ismeretesek olyan LTB4-antagonisták, amelyek alap szerkezeti elemként egy hattagú gyűrűt tartalmaznak.
A találmány új leukotrién-B^-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint gyógyszerként való alkalmazásukra vonatkozik.
A Leukotrién-B4-et /LTB4/ 1979-ben B. Samuelsson és munkatársai fedezték fel, az arachidonsav egy metabolitjaként. A bioszintézis során az 5-lipoxigenáz enzim központi köztitermékként először a leukotrién-A4-et állítja elő, amelyet azután egy specifikus hidroláz alakit át LTB4—gyé /1. reakcióvázlat/.
A leukotriének nómenklatúrájával kapcsolatban a következő cikkekre hivatkozunk:
a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, p. 645, 1980;
17,
p. 785, 1979;
b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34, p. 201, 1987.
A leukotrién-B4 fiziológiai és különösen patofiziológiai szerepét a következő, az utóbbi időben megjelent irodalmi helyek foglalják össze:
a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology. Eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984;
b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, p. 453, 1987;
c) B. Samuelsson et al., Science 237, p. 1171, 1987;
d) C.W. Parker, Drug Development Research 10, p. 277, 1987.
Ezekből a közleményekből kitűnik, hogy az LTB4 fontos gyulladás-mediátor olyan gyulladásos betegségek esetében, amelyeknél a károsodott szövetbe leukociták vándorolnak be.
Az LTB^-ről ismeretes, hogy ez váltja ki leukocitáknak a véredények falára való rátapádását. Az LTB4 kemotaktikusan hat, azaz a leukociták irányított vándorlását idézi elő, grádiensen emelkedő koncentrációk felé. Ezenkívül kemotaktikus aktivitása alapján közvetve megváltoztatja az érfal permeabilitását, mimellett a prosztaglandin E2-vel szinergetikus hatás figyelhető meg. Az LTB4 nyilvánvalóan döntő szerepet játszik a gyulladásos, allergiás és immunológiai folyamatok esetében.
A leukotriének - és különösen az LTB4 - szerepet játszanak azoknak a bőr-elváltozásoknak a keletkezésében, amelyek gyulladásos folyamatok /fokozott érfal-permeabilitás és ödémaképződés, sejt-infiltráció/, a bőr sejtjeinek fokozott szaporodása és a viszketegség velejárói; ilyenek pl. az ekcémák, eritémák, a pszoriázis, pruritus éa az akne. A patológiásán megnövekedett leukotrién koncentrációk számos bőrgyulladásnak vagy okozói, vagy az állapítható meg, hogy összefüggés áll fenn a bőrgyulladás elhúzódó volta és a leukotrién koncentrációk között. Szignifikánsan magasabb leukotrién koncentrációk voltak mérhetők pl. pszoriázisban vagy atopikus bőrgyulladásban szenvedő betegek bőrében.
A leukotriének és az LTB4 továbbá szerepet játszanak különösen az izületi gyulladás, krónikus tüdőbetegségek /pl. az asztma/, a nátha és a gyulladásos bélbetegségek lefolyásában Is.
Az LTB4 szintézisében részt vevő enzimek LTB4 receptorainak antagonistái vagy ezen enzimek inhibitorai tehát specifikus gyógyszerekként feltehetően hatékonyak kell, hogy legyenek különösen azon betegségek esetében, amelyek gyulladásos folyamatok és allergiás reakciók kísérőjelenségei.
A terápiás lehetőségeken kívül, amelyek az LTB4 hatásának LTB4 analógokkal való antagonizálásából vezethetők le, kimutatható volt a leukotrién B4 antagonisták hasznossága és felhasználhatósága a bőr gombás megbetegedéseinek kezelése területén is /H. Katayama, Prostaglandins 34, p. 797, 1988/.
A találmány /1/ általános képletű leukotrién-származékokς ra, továbbá ezek - R hidrogénatom jelentése esetén - fiziológiailag elviselhető, bázisokkal képezett sóira és ciklodextrin-klatrátjalra vonatkozik; e képletben
R1 jelentése -CH2OH, -CH3, -CF3, -COOR5, -CONR6R7 csoport vagy
2
R R -vei karbonilcsoportot képez,
3
R és R azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy
1-15 szénatomos szerves savmaradék,
R2 * 4 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen klór- vagy brómatommal helyettesített alkilcsoport,
3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen klór-, brómatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxl-csoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-csoport vagy egy, legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagú aromás heterociklusos csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben 1-3 klór- vagy brőmatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxi-csoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-csoport, CH^-C/0/-/6-10 szénatomos/-aril-csoport vagy egy, legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagú gyűrű,
A jelentése transz,transz-CH=CH-CH=CH- csoport, egy -CH2-CH2_CH=CH- vagy egy tetrametilén-csoport,
B jelentése adott esetben fluoratommal helyettesített 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport,
D jelentése közvetlen kötés, oxigén- vagy kénatom, -C=C~,
Q
-CH=CR csoport vagy B-vel együtt közvetlen kötés,
R° és R' azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkll-csoport vagy ha R jelentése hidrogénatom, R6 1-10 szénatomos alkanoil- vagy 1-10 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot jelent,
Q
R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-csoport, klór- vagy brómatom, és n értéke 3-5.
Az -0R és -OR csoport a- vagy /3-helyzetű lehet. Az /1/ általános képlet egyaránt magában foglalja a racemátokat, a lehetséges tiszta diasztereomereket és az enantiomereket.
R5 mint alkilcsoport esetében 1-10 szénatomos, egyenes • · vagy elágazó alkilcsoportok jöhetnek számításba, amilyen pl.
a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc.butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, heptil- vagy decil-csoport. Az c
R alkilcsoportok adott esetben egyszeresen ill. többszörösen helyettesítve lehetnek halogénatomokkal, alkoxicsoportokkal, adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomos aril- ill- aroilcsoportokkal / e helyettesítőket R5 arilcsoport jelentésében értelmezzük/, valamint az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-amino- és trialkil-ammónium-csoportokkal. Helyettesitőként pl. a fluor-, klórvagy brómatomot, fenil-, dimetil-amino-, dietil-amino-, metoxi- és etoxi-csoportot nevezzük meg. Előnyösen az R^ alkilcsoportok 1-4 szénatomosak.
Az R cikloalkil-csoportok a ygűrűben 3-10, előnyösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmazhatnak. A ygürűk 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal lehetnek helyettesítve. Példaként a cíklopentil-, ciklohexil- és a metil-ciklohexil-csoportot nevezzük meg.
c
R mint arilcsoport esetében adott esetben helyettesített, 6-10 szénatomos árucsoportok vehetők figyelembe, amilyen pl. a fenil-, 1-naftil- és 2-naftilcsoport, amelyek 1-3 halogénatommal /amilyen pl. aF, Cl, Br/, egy fenilcsoporttal, 1-3 /1-4 szénatomos/ alkilcsoporttal, egy klór-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve. Előnyös helyettesítő - a fenilcsoport 3. vagy
4. helyzetében -pl. a fluor- vagy klóratom, az alkoxi- vagy a trifluor-metil-csoport, a 4. helyzetben pedig a • -»· ♦ · hidroxicsoport.
R mint heterociklusos csoport esetében olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportok jönnek számításba, amelyek legalább 1 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Példaként a következő csoportokat nevezzük meg: 2-furil-, 2-tienil-, 2-pirldil-, 3-piridil-,
4-piridil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 3-furil-, 3-tienil-, 2-tetrazolil-csoport stb.
savmaradékként fiziológiailag elfogadható savmaradékok jöhentek számításba. Előnyös savak az 1-15 szénatomos szerves karbonsavak és szulfonsavak, amelyek az alifás, cikloalifás, aromás, aromás-alifás ill. heterociklusos sorba tartoznak. Ezek a savak telitett, telítetlen és/vagy többázísos és/vagy a szokásos módon helyettesített vegyületek lehetnek. A helyettesitőkre példaként az 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy amino-csoportokat vagy a halogénatomokat /F, Cl, Br/ említjük meg. A karbonsavak közül példaként a következőket soroljuk fel:
-hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, trimetil-ecetsav, dietilecetsav, tere.butil-ecetsav, ciklopropil-ecetsav, ciklopentil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, cíklopropán-karbonsav, ciklohexán-karbonsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, metoxi-ecetsav, etoxi-ecetsav, mono-, di- vagy triklór-ecetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, • · piperidino-ecetsav, morfolino-ecetsav, tejsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav;
- halogénatommal /F, Cl, Br/ vagy trifluor-metil-, hidroxi-,
1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxicsoporttal helyettesített benzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, furán-2-karbonsav és ciklopentil-propionsav.
Különösen előnyösek a max. 10 szénatomos savmaradékok és alkán-szulfonil-maradékok. Szulfonsavként pl. a következők vehetők figyelembe:
- metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, izopropán-szulfonsav, /3-klór-etán-szulf onsav, bután-szulfonsav, ciklopentánszulfonsav, ciklohexán-szulfonsav,
- benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, p-klór-benzolszulfonsav, N,N-dimetil-amino-szulfonsav, N,N-bisz/)3-klóretil/-amino-szulfonsav, N,N-diizobutil-amino-szulfonsav, N,N-dibutil-amino-szülfonsav,
- pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metil-píperazinoés morfolino-szulfonsav.
R4 mint alkilcsoport esetében 1-14 szénatomos, különösen
1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telitett vagy telítetlen, előnyösen telített alkilcsoportok jöhetnek számításba, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, adott esetben helyettesített fenilcsoporttal / a helyettesitők vonatkozásában 1. R$ arilcsoport meghatározását/. Példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc.butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, butenil-, izobutenil-, propenil-, pentenil-, benzil- m- és p-klórbenzil-csoportot említjük meg. Az R4 alkilcsoport «««· ·<
—. Ο — ♦·····
J ···«··· · halogénatom helyettesitőket is tartalmazhat; ilyenként a fluor-, klór- és brómatom jöhet számításba.
R4 halogénnel helyettesített alkilcsoportként a terminális trifluor-metil-csoportokkal helyettesített alkilcsoportokra hivatkozunk.
Az R4 cikloalkil-csoportok a ygűrűben 3-10, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazhatnak. A ygűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal lehetnek helyettesítve. Példaként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a metil-ciklohexil-csoportot nevezzük meg.
R4 mint adott esetben helyettesített arilcsoport esetében pl. a fenil-, 1-naftil- és 2-naftil-csoport vehető figyelembe, amelyek 1-3 halogénatommal, egy fenilcsoporttal,
1-3 /1-4 szénatomos/ alkilcsoporttal, egy klór-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve. Előnyös helyettesítő - a fenilcsoport 3. vagy 4. helyzetében - pl. a fluor- vagy klóratom, az alkoxi- vagy a trifluor-metil-csoport, a 4. helyzetben pedig a hidroxicsoport.
R4 mint heterociklusos csoport esetében olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportok jönnek számításba, amelyek legalább 1 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Példaként a következő csoportokat nevezzük meg: 2-furil-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-,
4-piridil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 3-furil-, 3-tienil- csoport stb.
A B jelentésében szereplő alkiléncsoportokként 1-10 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó • · / * ·<· · « « láncú, telitett vagy telítetlen csoportok jöhetnek szóba, amelyek adott esetben fluoratommal lehetnek helyettesítve. Példaként a következő csoportokat nevezzük meg: metilén-, fluor-metilén, difluor-metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-,
1,2-difluor-etilén-, 1-fluor-etilén-, 1-metil-tetrametilén-,
1-metil-trimetilén-, 1-metilén-etilén- és 1-metiléntetrametilén-csoport.
A B alkiléncsoport jelentheti továbbá az (a) általános képletű csoportot, amelyben n = 3-5, előnyösen 4-5.
3
Az R és R savmaradékként fiziológiailag elfogadható savmaradékok jöhentek számításba. Előnyös savak az 1-15 szénatomos szerves karbonsavak és szulfonsavak, amelyek az alifás, cikloalifás, aromás, aromás-alifás ill. heterociklusos sorba tartoznak. Ezek a savak telitett, telítetlen és/vagy többázisos és/vagy a szokásos módon helyettesített vegyületek lehetnek. A helyettesitőkre példaként az 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy amino-csoportokat vagy a halogénatomokat /F, Cl, Br/ említjük meg. A karbonsavak közül példaként a következőket soroljuk fel:
-hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, trimetil-ecetsav, dietilecetsav, tere.butil-ecetsav, ciklopentil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, ciklohexán-karbonsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, metoxi-ecetsav, etoxi-ecetsav, mono-, di- vagy ·’·»·* — ·· , triklór-ecetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, piperidino-ecetsav, morfollno-ecetsav, tejsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav;
- halogénatommal /F, Cl, Br/ vagy trifluor-metil-, hidroxi-,
1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxilcsoporttal helyettesített benzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, furán-2-karbonsav és ciklopentil-propionsav.
Különösen kitüntetett R és R savmaradékok a max. 10 szénatomos acilcsoportok.
Az R6 és R7 alkilcsoport esetében egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen egyenes láncú csoportok jöhetnek számításba. Példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-csoportot említjük meg, mimellett különösen előnyös a metilcsoport.
R8 mint 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelent, amilyeneket R4 ill.
S 8
R vonatkozásában már megneveztünk. Előnyös R alkilcsoport a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.
A sóképzéshez azok a szervetlen és szerves bázisok alkalmazhatók, amelyek a szakember számára fiziológiailag elfogadható sók képzéaével kapcsolatban ismertek. Példaként a következőkre hivatkozunk: alkáli-hidroxidok /pl. nátrium— és kálium-hidroxid/, alkáli földfém hidroxidok /pl. kalcium-hidroxid/, ammónia, amínok /pl. etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glukamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin/ stb.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesitők jelentése a következő:
R1 -CH2OH vagy -COOR5, amelyben R5 jelentése hidrogénatom,
1-10 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 klór- vagy brőmatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, klór-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxil- vagy hidroxicsoporttal helyettesitett fenilcsoport,
A transz,transz-CH=CH-CH=CH- vagy tetrametiléncsoport,
B egyenes vagy elágazó láncú, telitett vagy telítetlen, adott esetben fluoratommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben n = 3-5,
D közvetlen kötés, oxigén- vagy kénatom, -C=C- csoport vagy
Q
-CH=CR csoport, amelyben
R8 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
B és D egymással kötést alkot,
R és R azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy
1-15 szénatomos szerves savmaradék,
2
R és R együtt karbonilcsoport,
R4 hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1 vagy 2 klór- vagy brőmatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, klór-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxil- vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenil-csoport és R8 hidrogénatom jelentése esetén ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal képezett sói, és ciklodextrin-klatrátjai.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti, /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesitők jelentése a következő:
5 5
R -CH2OH vagy -COOR , amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A transz,transz-CH=CH-CH=CH- vagy tetrametiléncsoport,
B egyenes vagy elágazó láncú, max. 5 szénatomos alkilcsoport, Q
D közvetlen kötés, -OC- csoport vagy -CH=CR csoport, amelyben
Q
R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
B és D egymással kötést alkot,
R és R azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos szerves savmaradék,
2
R és R együtt karbonilcsoport,
R4 hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkil-csoport és R5 hidrogénatom jelentése esetén ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal képezett sói, és ciklodextrin-klatrátjai.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás a találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyre jellemző, hogy egy /11/ általános
4 képletű aldehidet - amelyben A, B, D, R és R jelentése az előbbiekben megadott adott esetben a szabad hidroxicsoportok védőcsoportokkal való blokkolása után egy /111/ általános képletű szerves magnézium vegyülettel - e képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R9 jelentése -CH3, -CF3 vagy -OR10 csoport, ahol R10 jelentése könnyen lehasltható étercsoport - reagáltatunk és ezt követően, tetszőleges sorrendben
- az izomereket szétválasztjuk,
- a védett hidroxicsoportokat szabaddá tesszük és/vagy
- egy védett hidroxicsoportot észterezünk és/vagy
- az 1-helyzetű hidroxicsoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy
- kettőskötéseket hidrogénezünk és/vagy
5
- egy észterezett karboxilcsoportot /R = -COOR / elszappanositunk és/vagy redukálunk és/vagy
- egy karboxilcsoportot /R5 = H/ észterezünk és/vagy
- egy szabad karboxilcsoportot /R1 = -COOR5, ahol R5 = H/ amiddá /R1 = -CONHRÖR7/ alakítunk át vagy egy karboxilcsoporttal rendelkező vegyületet egy fiziológiailag elfogadható bázissal sóvá alakítunk.
R9 étercsoportként a /111/ általános képletű vegyületben a szakember által ismert csoportok jönnek számításba. Előnyösek a könnyen lehasitható étercsoportok, amilyen pl. a dimetil-terc.butil-szilil-, trimetil-szilil-, tribenzil-szilil-, difenil-terc.butil-szilil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- és az α-etoxi-etil-csoport, hogy csak néhányat említsünk meg ezek közül.
A /11/ általános képletű vegyületek /111/ általános képletű szerves fémvegyületekkel való reagáltatását ismert módon közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, amilyen pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, toluol, dimetoxi-etán, előnyösen a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán. A reakciót -100 és 60°C, előnyösen -78 - 0°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az ehhez a reakcióhoz szükséges /111/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hldroxi-halogenideket dihidropiránnal éterezzük, p-toluolszulfonsav jelenlétében, majd a kapott vegyületet magnéziummal reagáltatjuk.
Azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek a redukció utján való előállítását, amelyekben R jelentése -CH2OH csoport, az észterek vagy karbonsavak esetében megfelelő redukálószerrel, amilyen pl. a litium-aluminiumhidrid, diizobutil-aluminium-hidrid stb. végezzük. Oldószerként dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, toluol stb. alkalmazható. A redukciót -30°C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0 - 30°C között hajtjuk végre.
3
Az /1/ általános képletű alkoholok /R =H és/vagy R =H/ észterezését ismert módon végezzük. Az észterezést pl. oly módon hajtjuk végre, hogy egy savszármazékot, előnyösen egy sav-halogenidet vagy sav-anhidridet, egy bázis - pl. NaH, pírídln, trietll-amin, tributil-amin vagy 4-dimetil-aminopiridin - jelenlétében egy /1/ általános képletű alkohollal reagáltatunk. A reakciót oldószer alkalmazása nélkül vagy közömbös oldószerben, előnyösen acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban vagy DMSO-ban végezhetjük szobahőmérsékleten, ez alatt vagy felett, pl. -80 és 100°C között.
A hidroxicsoport oxidálását a szakember számára ismert módszerekkel végezzük. Oxidálőszerként szolgálhat pl. a piridinium-dikromát /Tetrahedron Letters, p. 399, 1979/, a Jones-reagens /J.Chem.Soc. p. 2555, 1953/ vagy a platina/-oxigén elektród /Carbohydrate Chemie 17, p. 169, 1962/, de végezhetünk Collins-oxidációt és ezt követően Jones oxidációt is. Piridinium-dikromáttal az oxidációt 0 - 100°C, előnyösen 20 - 40°C hőmérsékleten végezzük, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, pl. dimetilformamidban.
A Jones-reagenssel az oxidációt -40 - +40°C hőmérsékleten, előnyösen 0 -30°C -on végezzük oldószerként acetont alkalmazva.
A platina/oxigén elektróddal az oxidációt 0 - 60°C /előnyösen 20 - 40°C/ hőmérsékleten hajtjuk végre, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, amilyen pl. az ecetsav.
Az /1/ általános képletű észterek elszappanositását a szakember által ismert módszerekkel - pl. bázisos katalizátorok alkalmazásával - végezzük. Az /1/ általános képletű vegyületek a szokásos szétválasztási módszerekkel bonthatók fel az optikai izomerekre.
A funkcionálisan átalakított hidroxicsoportokat ismert módon szabadítjuk fel. A hidroxi-védőcsoportok -pl. a tetrahidropiranilcsoport - lehasitását egy szerves sav, pl. oxálsav, ecetsav, propionsav stb. vizes oldatában, vagy egy szervetlen sav - pl. sósav - vizes oldatában végezzük. Az oldhatóság növelése érdekében célszerűen egy, vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert adagolunk. Megfelelő szerves oldószer pl. egy alkohol, amilyen a metanol és az etanol; és egy éter, amilyen a dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A hasítást előnyösen 20 és 80°C közötti hőmérsékleteken végezzük. A szilil-etil-védőcsoportok lehasitását pl. tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal hajtjuk végre egy koronaéter jelenlétében. Oldószerként megfelelő pl. a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid stb. A hasítást előnyösen 0 és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az acilcsoportok elszappanositását pl. alkáli- vagy alkáli földfém karbonátokkal vagy -hidroxidokkal hajtjuk végre egy alkoholban agy egy alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifás alkoholok vehetők számításba, amilyen pl. a metanol, etanol, butanol stb, előnyösen a metanol. Alkálifém- karbonátként és -hidroxidként a kálium- és nátriumsókat nevezzük meg. Előnyösen káliumsőkat alkalmazunk.
Alkáli földfém karbonátként és hidroxidként megfelel pl. a kalcium-karbonát, kalcium-hídroxid és a bárium-karbonát. A reakció -10 - +70°C között, előnyösen +25°C-on megy végbe.
R1 = -C/O/OR5 - ahol R5 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport - bevitelét a szakember által ismert módszerekkel végezhetjük. Az 1-karboxi-származékokat pl. ismert módon diazo-szénhidrogénekkel reagáltattatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel az észterezést pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a diazo-szénhidrogén egy közömbös szerves oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel elkészített oldatát elegyítjük az 1-karboxi-származék ugyanezzel vagy egy másik közömbös szerves oldószerrel /pl. metilén-kloriddal/ elkészített oldatával. Az átalakulás 1-30 perc alatt végbemegy; ekkor az oldószert eltávolítjuk és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismertek vagy ismert módon /Org. Reactions, Vol. 8, p. 389-394, 1954/ előállíthatok.
Az R·*· = -C/O/Or5 - ahol R5 jelentése adott esetben helyettesített arilcsoport - észtercsoport bevitele a szakember számára ismnert módon történhet. így pl. az 1-karboxi-származékokat a megfelelő aril-hidroxi-származékokkal és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk egy megfelelő bázis - pl. piridin, DMAP vagy trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben. Oldószerként metilénklorid, etilén-klorid, kloroform, etil-acetát vagy tetrahidrofurán, előnyösen kloroform jöhet szóba. A reakciót -30 és +50°C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 10°C-on hajtjuk végre.
Ha a primer termékben található -C=C- kettőskötéseket redukálni kell, a hidrogénezést ismert módon végezhetjük.
A 8,10-dién-rendszer hidrogénezését ismert módon hajtjuk végre, alacsonyabb hőmérsékleteken, előnyösen kb. -20 és +30°C között, hidrogénatmoszférában, nemesfém katalizátor jelenlétében. Katalizátorként megfelelő pl. a 10% palládiumot tartalmazó szén.
Azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, megfelelő mennyiségű /semlegesítésig/ kívánt szervetlen bázissal sóvá alakíthatók át. A szilárd szervetlen sót pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat a bázist sztöchiometrikus mennyiségben tartalmazó vízben oldjuk és a vizet desztilláljuk vagy egy vízzel nem elegyedő oldószert, pl. alkoholt vagy acetont adagolunk.
Aminsó előállítására az LTB4 savat pl. egy megfelelő oldószerben - amilyen pl. az etanol, aceton, dietíl-éter, acetonitril vagy benzol - oldjuk és ehhez az oldathoz legalább sztöchiometrikus mennyiségben hozzáadjuk az amint. Ennek során a só rendszerint szilárd alakban kiválik vagy az oldószer desztillálása után a szokásos módon elkülöníthető.
A -C/O/NHR6 amidcsoport - ahol R6 jelentése alkanoilcsoport - bevezetését a szakember által ismert módon végezhetjük.Az /1/ általános képletű savakat /R5=H/ előszöür egy tercier amin - pl. trietil-amin - jelenlétében klórhangyasav-izobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át. A vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniával /R^=H/ egy közömbös oldószerben /amilyen pl. a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid/ vagy oldószer-elegyben reagáltatjuk, -30 és +60°C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 0-30°C-on.
Egy további lehetőség a -C/O/NHR^ amidcsoport bevezetésére abban áll, hogy egy /1/ általános képletű 1-karbonsavat /R5=H/, amelyben a szabad hidroxicsoportokat adott esetben átmenetileg védőcsoportokkal láttuk el, egy /IV/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely utóbbi vegyületben R6 jelentése az előbbiekben megadott.
Az /1/ általános képletű vegyületek - ahol R =H - és a /IV/ általános képletű izocianátok reakcióját adott esetben egy tercier amin, amilyen pl. a trietil-amin vagy a piridin hozzáadása mellett végezzük. A reakciót oldószer nélkül vagy egy közömbös oldószerben /előnyösen acetonitrilben. tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben vagy toluolban/ végezhetjük -80 és +100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen O-30°C-on.
A többi amid előállítására pl. úgy járunk el, hogy a kiválasztott sav-anhidridet ammóniával vagy a megfelelő aminokkal reagáltatjuk.
Ha a kiindulási anyag a leukotrién-B^ részben OHcsoportokat tartalmaz, ezeket a csoportokat szintén reakcióba vihetjük. Végül, ha olyan végtermékekhez kívánunk jutni, amelyek szabad hidroxicsoportokat tartalmaznak, célszerűen olyan kiindulási vegyületekből indulunk ki, amelyekben ezek a csoportok előnyösen könnyen lehasitható éter- vagy acil-csoportokkal átmenetileg védettek.
Az enantiomerek és/vagy diasztereomerek szétválasztását a szakember számára ismert módszerek szerint végezhetjük, amilyen pl. az optikailag aktív hordozón végzett nagynyomású folyadékkromatográfia.
A kiindulási anyagként szolgáló /11/ általános képletű vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a cisz- vagy transz-bisz/1,2-hidroxi-metil/-ciklopentánt - amely reduk21 dóval állítható elő cisz- vagy transz-cíklopentán-1,2dikarbonsavból /1. pl. a következőket: A. Pawda et al.,
J.Org.Chem. 54, p. 817, 1989; O. Caamaus et al.,
Eur.J.Med.Chem. 22, p. 311, 1987/ - ismert módon /V/ általános képletű mono-szililéterré alakítjuk át ; e képletben
12 15
R , R és R jelentése azonos vagy különböző, mégpedig
1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
Oxidációval, amelyet pl. a Collins-reagenssel vagy a
Swern-eljárással végezhetünk, a /VI/ általános képletű aldehidet kapjuk, amelyet a következő reakciósorral a /IX/ általános képletű észterré alakítunk:
- Wittig-Horner olefinezés a /VII/ képletű foszfonáttal és egy bázissal , majd adott esetben hidrogénezés és az észtercsoport ezt követő redukciója; a primer alkohol oxidációja, ismételt Wittig-Horner olefinezés a /VII/ képletű foszfonáttal és adott esetben ezt követő hidrogénezés, vagy
- Wittig-Horner reakció a /VIII/ képletű foszfáttal.
A /IX/ általános képletben A jelentése az előbbiekben megadott.
Bázisként pl. kálium-tere.butilát, diaza-biciklononán vagy nátrium-hidrid jöhet szóba.
Az észtercsoport redukciója, pl. DIBAH-hal és a kapott primer alkohol ezt követő oxidációja pl. barnakővel vagy Collins-reagenssel a /X/ általános képletű aldehidhez vezet.
A /X/ általános képletű aldehid egy /XI/ általános képletű - ahol
B, D és R4 jelentése az előbbiekben megadott és
X jelentése klór, bróm vagy jód Grignard-reagennsel végzett szervesfémes átalakítása a hidroxicsoportok védőcsoporttal való ellátása és adott esetben a diasztereomerek /pl. acllezéssel végzett/ szétválasztása után a /XII/ általános képletű vegyületeket eredményezi.
A szervesfémes reakcióhoz szükséges /XI/ általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő terminális halogenidet magnéziummal reagáltatjuk. A /XII/ általános képletű szilil-éter tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett reakciójával a /XIII/ általános képletű alkoholhoz jutunk.
A /XIII/ általános képletű vegyületben jelenlevő primer alkoholcsoport pl. Collins-reagenssel vagy piridiniumdikromáttal végzett oxidációja a /11/ általános képletű aldehidet szolgáltatja.
A /XII/ általános képletű vegyületeket - e képletben B jelentése -CH2- csoport és D -CH/C1/- vagy -CH=CR8csoportot jelent - pl. úgy kaphatjuk meg, hogy egy propargil-halogenidet szervesfémes reakciónak vetünk alá, majd a terméket egy megfelelő alkil-halogeniddel alkilezzük és adott esetben ezt követően Lindlar-hidrogénezést végzünk.
Az alsó lánc kiépítésére irányuló másik megoldás szerint /XIV/ általános képletű aldehidekből indulunk ki, amelyeket a /VI/ általáos képletű aldehidek Wittig-Horner reakciója majd a termék redukciója és oxidáció útján kapunk meg.
A /XIII/ általános képletű aldehid egy /XV/ általános képletű foszfonáttal végzett Wittig-Horner olefinezése és a képződő keton redukciója /XIII/ általános képletű aldehidekhez vezet.
Az LTB^ kémiailag és a metabolizmus szempontjából labilis cisz-6,7-kettős kötésének egy cisz- vagy transz-1,2-helyettesitett-ciklopentil-gyűrűbe való beépítése stabilizálódáshoz vezet, amelynek során - különösen a funkciós csoportokkal további származékok képzése révén olyan LTB4-származékokhoz juthatunk, amelyek LTB^-antagonistaként képesek hatni.
Az /1/ általános képletű vegyületek gyulladásgátlóként és antiallergiás szerként hatnak. Ezenkívül antimikotikus tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az /1/ általános képletű új leukotrién-B^-származékok tehát értékes gyógyszerhatóanyagok. Az /1/ általános képletű vegyületek különösen helyi alkalmazásra felelnek meg, mivel ezekre a kívánt helyi hatékonyság és a nemkivánt szisztémás mellékhatások elkülönülése jellemző.
Az /1/ általános képletű új leukotrién-B^-származékok a kontakt dermatitisz, a legkülönbözőbb típusú ekcémák, neurodermatózis, eritrodermia, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, a pszoriázis, a lichen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére használhatók fel a galenikus gyógyszerkikészitési gyakorlatban szokásos segéd- és vivőanyagokkal összekeverve.
A gyógyszerkülönlegességek előállítását a szokásos módon végezzük, nevezetesen a hatóanyagokat a megfelelő adalékanyagokkal összekeverjük és a keveréket a kívánt alkalmazási alakúvá / amilyen pl. az oldat, rázókeverék, kenőcs, krém vagy tapasz/ alakítjuk át.
Az Így kikészített gyógyszerben a hatóanyag koncentrációja az alkalmazási alaktól függ. Rázókeverékek és kenőcsök esetében a hatóanyagot előnyösen 0,0001 - 1% koncentrációban alkalmazzuk.
Az új vegyületek továbbá - adott esetben a szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva - igen alkalmasak inhalálószerek előállítására, amelyek a légutak allergiás megbetegedéseinek - amilyen pl. az asthma bronchiale vagy a rhinitis - gyógyítására alkalmazhatók.
Az új leukotrién-B^-származékok alkalmasak továbbá kapszula, tabletta vagy drazsé alakban - amelyek előnyösen 0,1 - 100 mg hatóanyagot tartalmaznak és orálisan alkalmazhatók - vagy szuszpenziók alakjában való kikészitésra, amely utóbbiak előnyösen 1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként és rektálisan alkalmazhatók. Ezek a kikészitési alakok a bélrendszer allergiás megbetegedéseinek - amilyen a colitis ulcerosa és a colitis granulosa kezelésére használhatók fel.
Az új leukotrién-származékok kombinációk alakjában, pl. lipoxigenáz-inhibitorokkal, ciklooxigenáz-inhibitorokkal, prosztaciklin-agonistákkal, tromboxán-antagonistákkal, leukotrién-D^-antagonistákkal, leukotrién-E^-antagonistákkal, leukotrién-F4-antagonistákkal, foszfodiészteráz-inhibitorokkal, kalcium-antagonistákkal vagy PAF-antagonistákkal alkotott keverékekként is
*· alkalmazhatók.
A következő megvalósítási példák a találmány szerinti eljárás részletesebb megvilágítására szolgálnak. A példákban a 12. helyzet vonatkozásában közelebbről nem jellemzett diasztereoizomereket poláris 111. apoláris jelzővel jellemezzük, pl. a következő módon: (12) apoláris diasztereomer.
« «
Példák
1. Példa ( + /-)-(5RS)-5-Acetoxi-5-/cíSZ-(2RS)-2-(1E.3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav (12) aooláris diasztereomer
2,44 g magnéziumhoz 25°C-on argon atmoszférában csepegtetve hozzáadjuk 11,1 g 4-klór-l-/terc.butil-dimetil-szililoxi/-bután 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, az elegyhez egy jód kristályt adunk és 10 percen át 70°C-on tartjuk, majd 30 percen át 25°C-on keverjük és 31 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
Ebből a szerves magnézium származék oldatból 2,96 ml-hez -70°C-on, argon atmoszférában csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 1,7 ml tetrahidrofuránban 495 mg cisz-(lRS)-1-formil-(2RS)-2-/(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/—ciklopentánt /(12) apoláris diasztereomer/ tartalmaz és az elegyet 1,5 órán át -70°C-on keverjük. Az elegyhez 8 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, háromszor extraháljuk éterrel, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
/8+2/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva 480 mg alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
IR /CHC13/: 3600, 2930, 2860, 1725, 1373, 1450, 993, 836
Az acetilezéshez 1,8 g ilyen alkoholt 5 ml piridinben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 2,0 ml ecetsav-anhidridet és 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot toluol hozzáadása után vákuumban bepároljuk és a maradékot szili27 kagélen kromatografáljuk. /8+2/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva 1,88 g acetátot kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2930, 2862, 1730, 1610, 1375, 1255, 993, 840 cm-1.
A szilil-éter-hasitáshoz 1,35 g előbbi acetátot 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 2,26 g tetrabutilammónium-fluoridot adunk és 20 percen át 0°C-on, majd 4 órán át 24°C-on argon atmoszférában keverjük. Az oldatot éterrel hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel, szilikagélen kromatografáljuk. így 960 mg 1-alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600 /széles/, 2930, 2860, 1736, 1610, 1373, 1250, 990 _1 cm
Az 1-hidroxicsoport oxidációjához 940 mg igy előállított alkoholt 54 ml metílén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°Con 5,4 g Collins-reagenst adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Az elegyet ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük, /1+1/ hexán/éter eleggyel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az igy előállított 1-aldehidet közvetlenül, további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
800 mg, az előbbiek szerint előállított aldehidet 29 ml acetonban oldunk, az oldathoz -25°C-on keverés közben 1,67 ml Jones-reagenst /J.Chem.Soc. p. 2555, 1953/ csepegtetünk és az elegyet 15 percen át -25°C-on argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez 5,8 ml izopropanolt adunk, 5 percig keverjük, 200 ml éterrel higitjuk, kétszer kirázzuk nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk
és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /1+1/ hexán/éter eleggyel eluálva 570 ml cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3520 /széles/, 2930, 2860, 1726, 1373, 1255, 990, 948 cm·*·.
A cim szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: la) 3-/cisz-l-(tere.butil-dimetil-szililoxi-metil)—ciklooent-2-il/-(2E)-üropénsav-etllészter
8,7 g 2-hidroxi-metil-ciklopentán-karbonsav-laktont /0.
Caamano et al., Euro.J.Med.Chem. 22, p. 311, 1987/ 127 ml toluolban oldunk és az oldathoz 0°C-on, argon atmoszférában 127 ml 1,2M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 50 percen át 0°C-on keverjük. Ezt követően 25 ml ízopropanolt és 63 ml vizet adagolunk, az elegyet 2 órán át 22°C-on keverjük, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. /1+1/ etilacetát/hexán eleggyel eluálva 7 g cisz-1,2-dihidroximetil-ciklopentánt kapunk színtelen folyadék alakjában.
IR: 3600, 3400, 2960, 1060 cm-1.
4,36 g nátrium-hidridet /55%-os ásványolajos szuszpenzió/ 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 22°C-on 13 g, az előbbiek szerint előállított dióit 5 ml tetrahidrofuránban tartalmazó oldatot csepegtetünk és az elegyet 45 percen át 22°C-on keverjük. Ezután 15 g terc.butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, az elegyet 45 percen át 22°C-on keverjük és kb. 1,5 liter éterrel * ««·· ·· ····» • · < · • ·« ··· ·· · » ♦ · * · · ·· ··* 4· · hígítjuk. Az éteres kivonatot 10%-os kálium-karbonát oldattal mossuk, háromszor kirázzuk vízzel, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /95+5/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva színtelen folyadék alakjában 20,9 g cisz-l-/terc.bútil-dimetil-szililoxl-metil/-2-hidroxlmetil-ciklopentánt kapunk.
IR: 3420 /széles/, 2960, 2863, 1260, 840 cm-1.
16,9 g, az előbbiekben leirt monoszílil-étert 835 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz 0°C-on 84 g Collinsreagenst /krómsav-piridin komplex/ adunk és 30 percen át max. 0°C-ig terjedő hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet /3+2/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 16,2 g aldehidet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. IR: 2958, 2930, 2860, 2740, 1713, 840 cm-1.
A Wittig-olefinezéshez 24°C-on 20,7 g foszfonecetsav-trietil-észtert és 12,6 g diaza-bicikloundecént /DBU/ adunk, keverés mellett, 3,9 g litium-klorid 277 ml acetonitrillel elkészített oldatához és az elegyet 15 percen át keverjük. Ezután csepegtetve hozzáadjuk 16 g, az előbbiek szerint előállított aldehid 43 ml acetonitrillel elkészített oldatát, az elegyet 2,5 órán át 24°C-on keverjük és éterrel hígítjuk. Az elegyet egymás után vízzel, 10%-os kénsav—oldattal és vízzel rázzuk ki, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot /95+5/ hexán/éter eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. így színtelen olaj alakjában 22,5 g cim szerinti vegyületet
W ν··« ···«*» * Λ ··
4·· ··· ··· • · · · · · ·· ·«· ·· · kapunk.
IR: 2960, 2860, 1710, 1650, 1260, 985, 840 cm-1.
lb) 5-Zcisz-l-(tere.butil-dimetll-szlllloxl-metil)-clklopent-2-il/-(2E,4E)-pentadiénsav-etilészter
22,5 g, az la) példa szerint előállított a, /3-telitetlen észtert 500 ml toluolban oldunk és -70°C-on, argon atmoszférában az oldathoz csepegtetünk 120 ml toluolos 1,2M diizobutil-aluminium-hidrid oldatot, majd 30 percen át -70°C-on keverjük. Ezután 30 ml izopropanolt, majd 60 ml vizet adagolunk, 2 órán át 22°C-on keverjük, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. 22,5 g allil-alkoholt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
IR: 3600, 3400, 2958, 840 cm-1.
20,35 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 654 ml toluolban oldunk, az oldathoz 80 g barnakövet adunk és 5 órán át 24°C-on keverjük. Ezután szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /92+8/ arányú hexán/éter eleggyel 17,6 g aldehidet eluálunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 2960, 2860, 2745, 1730, 1633, 1470, 975, 840 cm-1.
A Wittig-olefinezéshez 24°C-on 20,5 g foszfonoecetsav-trietil-észtert és 12,4 g diaza-bicikloundecént hozzáadunk
3,88 g litium-klorid 274 ml acetonitrillel elkészített oldatához és az elegyet keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük
17,5 g, az előbbiek szerint előállított a,/3-telítetlen aldehid 43 ml acetonitrillel elkészített oldatát, az elegyet 4 órán át 24°C-on keverjük és végül éterrel hígítjuk.
• ···· ·· ·»«·» • · · · *♦· ··· ·· « • · · · 4 V • 4 ··· ·· ·
Egymás után vízzel, 10%-os citromsav-oldattal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot /9+1/ hexán/éter eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. így 15,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 2958, 2860, 1705, 1640, 1616, 1255, 1003, 970, 838 cm-1, le) 5-/C1SZ-(tere.butil-dlmetil-szillloxi-metil)-ciklooent-2-il/-Dentadien-l-ol g, az lb) példa szerint előállított észtert 416 ml toluolban oldunk és az oldathoz -70°C-on, argon atmoszférában 81 ml 1,2M toluolos diizobutil-aluminiumhidrid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 30 percen át -70°C-on keverjük. Ezután 15 ml izopropanolt, majd 40 ml vizet csepegtetünk hozzá, 3 órán át 23°C-on keverjük, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként /8+2/ hexán/éter elegy alkalmazásával 9,3 g alkoholt kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3620, 3460, 838 cm-1.
9,3 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 273 ml toluolban oldunk, az oldathoz 27,3 g barnakövet adunk és 6 órán át 24°C-on keverjük. Ezután szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként /9+1/ arányú hexán/éter eleggyel 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 2955, 2858, 2740, 1678, 1632, 986, 838 cm-1.
ld) (5RS)-5-acetoxi-l-/cisz-l- (terc.butil-dimetil-szililoxi-metil)-ciklooent-2-il/-(ΙΕ,3E)-tridekadién
2,24 g magnéziumot 12 ml éterben szuszpendálunk és cseoegtetve, melegítés közben hozzáadjuk 17,8 g oktil-bromid 24 ml éterrel elkészített oldatát, majd 30 percen át 25°C-on keverjük. 17,2 ml /31,7mmol/ ilyen Grignard-oldathoz csepegtetve, -20°C-on, argon atmoszférában hozzáadjuk 6,7 g, az le) példa szerint előállított aldehid 100 ml éterrel elkészített oldatát és az elegyet 45 percen át -20°C-on keverjük. Az oldathoz telített ammónium-klorid oldatot adunk, háromszor extraháljuk éterrel, a szerves fázist sóoldattal rázzuk ki, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 3,35 g apoláris diasztereomer alkoholt és 3,6 g poláris diasztereomer alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
Az acetilezéshez 3,35 g, az előbbiek szerint előállított apoláris diasztereomer alkoholt 8 ml piridinben oldunk és az oldathoz 3,1 ml ecetsav-anhidridet adunk, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban, toluol hozzáadása után bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /95+5/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva 3,5 g cím szerinti vegyületet - apoláris diasztereomerként - kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 2938, 2860, 1725, 1655, 1252, 990, 838 cm-1.
Analóg módon, 3,6 g - az előbbiek szerint előállított poláris diasztereomer alkoholból 3,3 ml ecetsav-anhidrid és
8,6 ml piridin hozzáadásával 3,7 g cím szerinti vegyületet poláris diasztereomerként - állítunk elő.
IR: 2915, 2860, 1725, 1655, 1252, 990, 838 cm-1.
le) cisz-(lRS)-1-formll-(2RS)-2-/(ΙΕ.3E)-(5RS)-5-acetoxl-1,3-tridekadienil/-ciklopentán (12) apoláris dlasztereomer
3,5 g, az ld) példa szerint előállított acetátot /apoláris dlasztereomer/ 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 7,35 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, majd 15 percen át keverjük 0°C-on és 5,5 órán át 24°C-on. Ezután az oldathoz 1 liter étert adunk és háromszor mossuk sóoldattal. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. /7+3/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva
2,45 g alkoholt kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 3620, 3450, 2930, 2860, 1725, 1260, 992 cm1.
2,4 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 75 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°C-on 18,4 g Collins-reagenst /krómsav-piridin komplex/ adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
IR: 2930, 2860, 2730, 1721, 1250, 990 cm-1.
2. Példa (+/-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/cisz-(2RS)-2- (ΙΕ.3E)-Í5RS)-5-hidroxi-1, 3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav (12) apoláris dlasztereomer
360 mg, az 1. példa szerint előállított diacetátot 7,7 ml metanolban oldunk és az oldathoz 7,7 ml 0,5N vizes litium-hidroxid oldatot adunk, majd 25 órán át 50°C-on keverjük.
Ezt követően 10%-os kénsavval megsavanyitjuk és a pH-t 5-re állítjuk be, etil-acetáttal hígítjuk, háromszor kirázzuk sóoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot /99+1/ éter/etanol eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. 197 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában /o.p. 71°C/.
IR: 3400, 2928, 2850, 1725, 1360, 1230, 995, 930 cm-1.
3. Példa ( + /-)-(5RS)-5-Acetoxi-5-/císz-(2RS)-2-Í1E,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklODentilZ-oentánsav (121 apoláris diasztereomer
255 mg, az 1. példa szerint előállított apoláris diasztereomer diacetátot 5,5 ml metanolban oldunk és az oldathoz 23°C-on 5,5 ml 0,5N nátrium-hidroxidot adunk, majd
1,5 órán át 23°C-on argon atmoszférában keverjük. Ezután az oldatot vízzel hígítjuk és jégfürdő hőmérsékleten 10%-os kénsavval megsavanyitva pH-ját 5-re állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, kétszer mossuk sőoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéllel kromatografáljuk. /8+2/ éter/hexán eleggyel eluálva 202 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3420, 2922, 2850, 1727, 1710, 1700, 1272, 990, 960 cm-1
4. Példa ( + /-)-(5RS) -5-Hidroxi-5-/cisz-(2RS)-2-(1Ε.3E)-(5RS)-5-hidroxi-1. 3-tridekadlenil-(1RS)-ciklopentil/-pentan-l-ol (12) aooláris diasztereomer
180 mg, az 1. példában leirt eljárás szerint előállított apoláris diasztereomer diacetátot 60 órán át keverünk 24°C-on 5,5 ml vizes-etanolos kálium-hidroxid oldattal. Ez utóbbit úgy állítjuk elő, hogy 5 g kálium-hidroxidot 67,5 ml víz és 182,5 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot ezután 10%-os citromsav-oldattal megsavanyitva a pH-t 6-ra állítjuk be; az oldatot négyszer extraháljuk 20-20 ml metilénkloriddal, a szerves fázist sóoldattal rázzuk ki, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal, szilikagélen kromatografáljuk. így 103 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3610, 3370 /széles/, 2930, 2860, 993 cm-1.
5. Példa ( + /-) -(5RS) -5-Acetoxi-5-/cisz-(2RS)-2-(1Ε,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1.3-tridekadienil- (1RS) -ciklopentilZ-pentánsav (12) poláris diasztereomer
2,44 g magnéziumhoz csepegtetve hozzáadjuk 25°C-on, argon atmoszférában 11,1 g 4-klór-/l-terc.butil-dimetil-szililoxi/-bután 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, majd egy jód kristályt és az oldatot 10 percen át 75°C-on tartjuk, 40 percen át 25°C-on keverjük és 31 ml tetrahldrofuránnal hígítjuk.
9,6 ml ilyen szerves magnézium származék oldathoz -70°C-on csepegtetve, argon atmoszférában hozzáadjuk 1,6 g cisz-(1RS)-1-formil-(2RS)-2-/(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3tridekadienil/-ciklopentánt /(12) poláris diasztereomer/ 5,5 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát és az elegyet 1 órán át -70°C-on keverjük.
Az elegyet 30 ml telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, háromszor - éterrel - extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal rázzuk ki, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /8+2/ hexán/éter eleggyel végezve az eluálást 1,3 g alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 2930, 2860, 1725, 1374, 1451, 993, 836 cm-1.
Az acetilezéshez 1,82 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 5,1 ml piridinben oldunk és az oldathoz 2,1 ml ecetsav-anhidridet adunk, majd az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban, toluol hozzáadása után bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /9+1/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva 1,83 g acetátot kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 2938, 2860, 1728, 1608, 1375, 1255, 993, 840 cm-1.
A szilil-éter-hasitáshoz 1,85 g, az előbbiek szerint előállított acetátot 113 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 3,1 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk és 20 percen át 0°C-on, majd 4 órán át 24°C-on argon atmoszférában keverjük. Az oldatot éterrel hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot /8+2/ éter/hexán eleggyel, szilikagélen kromatografáljuk. így 1,3 g 1—alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3620, 3500, 2930, 2860, 1725, 1608, 1375, 1250, 990 cm
Az 1-hidroxicsoport oxidációjához 1,25 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 71 ml metilén-klorídban oldunk és az oldathoz 7,2 g Collins-reagenst adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Az elegyet ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük, /1+1/ hexán/éter eleggyel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az igy előállított 1-aldehidet közvetlenül, további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
1,1 g, az előbbiek szerint előállított aldehidet 40 ml acetonban oldunk, az oldathoz -25°C-on keverés közben 2,3 ml Jones-reagenst /J.Chem.Soc. p. 2555, 1953/ csepegtetünk és az elegyet 15 percen át -25°C-on argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez 8 ml izopropanolt adunk, 5 percig keverjük, 300 ml éterrel hígítjuk, kétszer kirázzuk nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /7+3/ éter eleggyel eluálva 681 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3520 /széles/, 2930, 2859, 1725, 1373, 1250, 990, 948 cm-1.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő:
5a) cisz-(1RS)-1-formil-Í2RS)-2-/(ΙΕ,3E)-(5RS) -5-acetoxi38
-1,3-tridekadlenil/-clklooentán (12) poláris diasztereomer
3,68 g, az ld) példa szerint előállított (5RS)-5-acetoxi-l-/císz-l-(trc.butil-dimetil-szililoxi-metil)-cikklopent-2-il/-(ΙΕ,3E)-tridekadiént /poláris diasztereomer/ 360 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 7,73 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, majd 30 percen át keverjük 0°C-on és 5,5 órán át 24°C-on. Ezután az oldathoz 1 liter étert adunk és háromszor mossuk sóoldattal. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
/7+3/ arányú hexán/éter eleggyel eluálva 2,3 g alkoholt kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3620, 3450, 2930, 2860, 1725, 1250, 991 cm-1.
1,8 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 56 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°C-on 14 g Collins-reagenst /krómsav-piridin komplex/ adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
IR: 2930, 2860, 2730, 1720, 1250, 991 cm-1.
6. Példa (+/-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/cisz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav (12) poláris diasztereomer
A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva 360 mg, az
5. példa szerint előállított diacetátból 174 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3400, 2930, 2855, 1723, 1360, 1230, 995, 930 cm-1.
7. Példa ( + /-)-(5RS)-5-AcetoxÍ-5-/cíSZ-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hldroxl-1, 3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav (12) poláris diasztereomer
A 3. példában leírtakkal analóg módon eljárva 305 mg, az
5. példa szerint előállított diacetátból 238 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3520, 2930, 2860, 1723, 1250, 990, 962 cm-1.
8. Példa ( + /-)-(5RS) -5-HÍdroxi-5-/ciSZ-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-flRS)-ciklopentil/-pentan-l-ol (12) poláris diasztereomer
A 4. példában leírtakkal analóg módon eljárva 190 mg, az
5. példa szerint előállított diacetátból /köztitermék, a hidroxicsoporttal az 1. helyzetben/ 115 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3380 /széles/, 2930, 2860, 992 cm-1.
9. Példa (+/-)-(5RS)-5-Acetoxi-5-/transz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1,3-tridekadienil- (1RS)-ciklopentilZ-pentánsav A diasztereomer
4,87 g magnéziumhoz 25°C-on argon atmoszférában csepegtetve hozzáadjuk 22,3 g 4-klór-l-/terc.butil-dimetil-szilil40 oxí/-bután 20 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, az elegyhez egy jód kristályt adunk és 10 percen át 70°C-on tartjuk, majd 30 percen át 25°C-on keverjük és 62,5 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
Ebből a szerves magnézium származék oldatból 48,3 ml-hez -70°C-on, argon atmoszférában csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 27 ml tetrahidrofuránban 8,1 g transz-(1RS)-1-formil-(2RS)-2-/(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/—ciklopentánt tartalmaz és az elegyet 1,5 órán át -70°C-on keverjük. Az elegyhez 200 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /85+15/ arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 8,2 g alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában. IR : 3450, 2930, 2860, 1725, 1374, 1255, 993, 840 cm-1.
Az acetilezéshez 7,85 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 50 ml piridinben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 8,6 ml ecetsav-anhidridet és 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot toluol hozzáadása után vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /85+15/ arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 7,6 g acetátot kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2940, 2862, 1728, 1375, 1257, 992, 840 cm-1.
A szilil-éter-hasitáshoz 7,55 g, az előbbiek szerint előállított acetátot 500 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 12,7 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk és 1 órán át 0°C-on, majd 4 órán át 24°C-on argon atmoszférában keverjük. Az oldatot éterrel hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szllikagélen kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát eleggyel eluálva, többszöri kromatografálással 1,7 g apoláris diasztereomer alkoholt /A diasztereomer/ és 2,3 g poláris diasztereomer alkoholt /B diasztereomer/ kapunk színtelen olaj alakjában.
IR /apoláris alkohol/: 3630, 3500, 2938, 2862, 1727, 1660, 1378, 1255, 992, 950 cm-1.
IR /poláris alkohol/: 3620, 3480, 2938, 2862, 1726, 1680, 1378, 1255, 992, 950 cm-1.
Az 1-hidroxicsoport oxidációjához 1,55 g, az előbbiek szerint előállított apoláris alkoholt /A diasztereomer/ 122 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°C-on 10,7 g Collins-reagenst adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Az elegyet ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük, /1+1/ hexán/éter eleggyel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az igy előállított 1-aldehidet közvetlenül, további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
1,57 g, az előbbiek szerint előállított aldehidet 58 ml acetonban oldunk, az oldathoz -25°C-on keverés közben 3,3 ml Jones-reagenst /J.Chem.Soc. p. 2555, 1953/ csepegtetünk és az elegyet 15 percen át -25°C-on argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez 11,5 ml izopropanolt adunk, 5 percig keverjük, 400 ml éterrel hígítjuk, kétszer kirázzuk nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagélen kromatografáljuk. /6+4/ hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 1,2 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3520, 2930, 2860, 1725, 1658, 1360, 1250, 990, 946 cm-1.
A cim szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: 9a) 3-/transz-l-(tere.butil-dimetil-szililoxi-metil)—ciklooent-2-il/-(2E)-oentadlénsav-etilészter g transz-ciklopentán-1,2-dikarbonsavat 64 ml metanolban oldunk és az oldathoz 3,4 ml cc. kénsavat adunk, majd az elegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fölösleges alkoholt desztilláljuk, a maradékot jegesvizre öntjük, négyszer extraháljuk éterrel és a szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumban 3,33 Pa /25 mTorr/ nyomáson desztilláljuk. 56°C-on 27 mg transz-ciklopentán-1,2-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, színtelen folyadék alakjában.
IR: 2955, 2873, 1725, 1435 cm'1.
g transz-ciklopentán-1,2-dikarbonsav-dimetil-észtert 300 ml toluolban oldunk és az oldathoz 0°C-on, argon atmoszférában 230 ml 1,2M toluolos diizobutil-aluminium-hídrid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 2 órán át 0°C-on keverjük. Ezt követően 20 ml izopropanolt adagolunk, 5 percig keverjük az elegyet, majd 116 ml vizet adagolunk és az elegyet 2 órán át 22°C-on keverjük, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. Etil-acetáttal eluálva 8 g transz-1,2-dihidroxi-ciklopentánt kapunk szinte- len folyadék alakjában.
IR: 3610, 3400, 2960, 1062 cm-1.
g transz-1,2-dihidroxi-metil-ciklopentánt 146 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 0°C-on 17,1 g Imidazolt és 18,9 g tere.butil-dimetll-szilil-kloridot adagolunk, az elegyet 22 órán át 22°C-on keverjük, majd 1,6 liter éterrel higitjuk. Ezután kétszer ki-rázzuk 80-80 ml 10%-os kénsavval, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /9+1/ arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluálva színtelen folyadék alakjában 12 g transz-1-/tere.butil-dimetil-szililoxi-metil/-2-hidroxlmetil-ciklopentánt kapunk.
IR: 3400, 2960, 2860, 1260, 840 cm-1.
14,4 g, az előbbiekben leirt módon előállított monoszilll-étert 750 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz 70 g Collins-reagenst /krómsav-piridin komplex/ adunk és 30 percen át 0°C-on keverjük. Ezután az oldatot /3+2/ hexán/éter eleggyel higitjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 14 g aldehidet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
IR: 2958, 2930, 2860, 2720, 1719, 840 cm-1.
A Wittig-olefinezéshez 24°C-on 16,1 g foszfonokrotonsav-trietil-észtert és 9,8 g diaza-bicikloundecént /DBU/ adunk, keverés mellett, 2,7 g lítium-klorid 536 ml acetonitrillel elkészített oldatához és az elegyet 10 percen át keverjük. Ezután csepegtetve hozzáadjuk 13 g, az előbbiek szerint előállított aldehid 107 ml acetonitrillel elkészített »· · * · · oldatát, az elegyet 3,5 órán át 24°C-on keverjük és éterrel hígítjuk. Az elegyet egymás után vízzel, 10%-os citromsav—oldattal és vízzel rázzuk ki, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/-etll-acetát eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. így színtelen olaj alakjában 11 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2958, 2860, 1705, 1640, 1620, 1470, 1255, 1000, 838 cm1 9b) 5-/transz-l-(tere.butil-dimetil-szililoxi-metil)-cikloDent-2-il/-(2E,4E)-pentadien-al
9,8 g, a 9a) példa szerint előállított észtert 250 ml toluolban oldunk és -70°C-on, argon atmoszférában az oldathoz csepegtetünk 50 ml toluolos 1,2M diízobutil-aluminium-hidrid oldatot, majd 30 percen át -70°C-on keverjük. Ezután 10 ml izopropanolt, majd 5 perc múlva 30 ml vizet adagolunk, 2,5 órán át 23°C-on keverjük, szűrjük, metilénkloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /7+3/ arányú hexán/éter eleggyel 7,6 g alkoholt eluálunk, színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3450, 990, 940, 840 cm-1.
Az eldahid előállítására 7,5 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 250 ml toluolban oldunk, az oldathoz 22 g barnakövet adunk és 4 órán át 24°C-on keverjük. Ezután szűrjük, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. /8+2/ hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2960, 2860, 2740, 1682, 1638, 988, 940, 840 cm-1.
9c) (5RS)-5-acetoxi-l-/transz-l-(tere.butil-dimetil-szililoxi—metil)-ciklopent-2-il/-(ΙΕ,3E)-tridekadién
2,24 g magnéziumot 12 ml éterben szuszpendálunk és cseoegtetve, melegítés közben hozzáadjuk 17,8 g oktil-bromid 24 ml éterrel elkészített oldatát, majd 30 percen át 25°C-on keverjük. 16,4 ml /30,lmmol/ ilyen Grignard-oldathoz csepegtetve, -20°C-on, argon atmoszférában hozzáadjuk 7,4 g, a 9b) példa szerint előállított aldehid 130 ml éterrel elkészített oldatát és az elegyet 45 percen át -20°C-on keverjük. Az oldathoz telített ammónium-klorid oldatot adunk, háromszor extraháljuk éterrel, a szerves fázist sóoldattal rázzuk ki, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /7+3/ hexán/etil-acetát eleggyel eluálva
8,6 g diasztereomer elegy alakjában előforduló alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában.
Az acetílezéshez 8,5 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 85 ml piridinben oldunk és az oldathoz 12,5 ml ecetsav-anhidridet adunk, majd az elegyet 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban, toluol hozzáadása után bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /97+3/ arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 8,6 g cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 2938, 2860, 1725, 1657, 1255, 993, 840 cm-1.
9d) transz-(1RS)-1-formil-(2RS)-2-/(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1. 3-tridekadienil/-ciklopentán
9,1 g, a 9c) példa szerint előállított acetátot 900 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 19,9 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, majd 15 percen át keverjük 0°C-on és 4 órán át 24°C-on. Ezután az oldathoz 2 liter étert adunk és háromszor mossuk sóoldattal. Az oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /7+3/ arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 7,18 g alkoholt kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3620, 3450, 2938, 2862, 1730, 1255, 995 cm-1.
8,1 g, az előbbiek szerint előállított alkoholt 250 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°C-on 63 g Collíns-reagenst /krómsav-piridin komplex/ adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel.
IR: 2930, 2860, 2731, 1721, 1250, 990 cm-1.
10. Példa (+/-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/transz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienll-(1RS)-ciklopentil/-pentánsav
A diasztereomer
A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva 250 mg, a
9. példa szerint előállított diacetátból 168 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR /film/: 3400, 2930, 2858, 1715, 1660, 1250, 989, 930
11. Példa
- 47 - ....... · ( + /-) -(5RS)-5-Acetoxi-5-/transz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hldroxi-1. 3-tridekadlenil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav A diasztereomer
A 3. példában leírtakkal analóg módon eljárva 250 mg, a
9. példa szerint előállított diacetátból 204 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR /film/: 3450, 2930, 2860, 1736, 1713, 1660, 1245, 990 cm”l.
12. Példa ( + /-)-(5RS)-5-Acetoxi-5-Ztransz-(2RS)-2-Í1E,3E)-(5RS)-5-acetoxi-1.3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav B diasztereomer
2,2 g, a 9. példa szerint előállított poláris alkoholt /B diasztereomer/ 173 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°C-on 15 g Collins-reagenst /krómsav-piridin komplex/ adunk, majd 20 percen át 0°C-on keverjük. Ezután /1+1/ hexán/éter eleggyel hígítjuk, Celite-t adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 1-aldehidet további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.
2,25 g, az előbbiek szerint előállított aldehidet 83 ml acetonban oldunk, az oldathoz -25°C-on keverés közben 4,7 ml Jones-reagenst csepegtetünk és az elegyet 12 percen át -25°C-on argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez ezután
16,5 ml izopropanolt adunk, 5 percig keverjük, éterrel hígítjuk, kétszer kirázzuk nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
* ♦· · · ·» · · · · • » · · »·♦ ·«V ·· · t · · · * · • · *»· · · ·
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /6+4/ hexán/etil-acetát eleggyel eluálva 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3620, 2930, 2860, 1721, 1658, 1370, 1250, 989, 946 cm-1.
13. Példa (+/-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/transz-(2RS)-2-(ΙΕ.3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-Í1RS)-cikloDentilZ-pentánsav
B diasztereomer
A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva 250 mg, a
12. példa szerint előállított diacetátból 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3600,, 3420, 2930, 2859, 1730, 1660, 1250, 990 cm-1.
14. Példa (+/-}-(5RS)-5-Acetoxi-5-/transz-(2RS)-2-(lE,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav
B diasztereomer
A 3. példában leírtakkal analóg módon eljárva 250 mg, a
12. példa szerint előállított diacetátból 187 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3450, 2925, 2850, 1730, 1708, 1660, 1245, 985 cm-1.
15. Példa (+/-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/cisz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1.3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-pentánsav-metilészter (12) aooláris diasztereomer • » · · · • * » · *»· ··♦ «* · · · ♦ · · • · ·*· ·» · mg, a 2. példa szerint előállított savat 8 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0°C-on éteres diazo-metán oldatot - stabil sárga szín képződéséig - csepegtetünk, majd 15 percen át 0°C-on keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk és a maradékot /2+8/ hexán/etil-acetát eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. 69 mg cim szerinti· vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR /film/: 3600, 2925, 2855, 1738, 1658, 990 cm-1.
16. Példa (+/-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/cisz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklooentll/-pentánsav-metilészter (12) poláris diasztereomer
A 15. példával analóg módon eljárva 120 mg, a 6. példa szerint előállított savból 102 mg cim szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
IR /film/: 3610, 2925, 2855, 1737, 1660, 990 cm-1.
17. Példa (+/-)-(5RS)-5-Acetoxi-5-/cisz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-clklopentilZ-pentánsav-metilészter (12) poláris diasztereomer
A 15. példával analóg módon eljárva 80 mg, a 7. példa szerint előállított savból 71 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
IR /film/: 3400, 2924, 2858, 1739, 1658, 1240, 990 cm-1.
* 9*»* · · ··*· • * * «* «·· «·· *· · • · · · · · ·· ·»» » t t
18. Példa (+/-) ~(5RS)-5-Hidroxi-5-/cisz-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1, 3-tridekadienil-(1RS)-ciklopentilZ-oentánsav-trisz/hidroxi-inetil/-aininoinetánső (12) poláris diasztereomer mg, a 6. példa szerint előállított karbonsavat 6 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 70°C-on hozzáadjuk mg trisz/hidroxi-metil/-amino-metán 0,03 ml vízzel elkészített oldatát. Az oldatot keverés közben lehűlni hagyjuk, óra múlva az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 14 mg cim szerinti terméket kapunk viaszszerű anyag alakjában.
19. Példa ( + /-)-(5RS)-5-Hidroxi-5-/ciSZ-(2RS)-2-(ΙΕ,3E)-(5RS) -5-hidroxi-1,3-tridekadienil-(1RS)-ciklooentilZ-oentánsav-1,5-lakton (12) poláris diasztereomer mg, a 6. példa szerint előállított karbonsavat 5 ml toluolban oldunk és az oldathoz 24°C-on 24 óra alatt, részletekben hozzáadunk 0,5 g vízmentes magnézium-szulfátot és az oldatot további 24 órán át 24°C-on keverjük. Ezután az oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. /7+3/ toluol/etil-acetát eleggyel eluálva 14 mg 1,5-laktont kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 2930, 2860, 1728, 1250, 990 cm-1.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. /1/ általános képletű leukotrién B4-származékok, továbbá ezek - R hidrogénatom jelentése esetén - fiziológiailag elviselhető, bázisokkal képezett sói és ciklodextrin-klatrátjai ; e képletbenR1 jelentése -CH2OH, -CH3, -CF3, -COOR5, -CONR6R7 csoport vagy1 2R R -vei karbonilcsoportot képez,R és R azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy1-15 szénatomos szerves savmaradék,R4 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen klór- vagy brómatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen klór-, brómatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-csoport vagy egy, legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagú aromás heterociklusos csoport,R$ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben 1-3 klór- vagy brómatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-me9 »»·· *99 * ·999* *99 ·«· • 9 9 9*9- 52 - ’♦ ·“ ·*' til-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxi-csoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-csoport, -CH2“ -C/O/-/6-10 szénatomos/-aril-csoport vagy egy, legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagú gyűrű,A jelentése transz,transz-CH=CH-CH=CH- csoport, -CH2-CH2~CH=CH- vagy tetrametilén-csoport,B jelentése adott esetben fluoratommal helyettesített 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport,D jelentése közvetlen kötés, oxigén- vagy kénatom, -C=C-,Q-CH=CR csoport vagy B-vel együtt közvetlen kötés,R6 és R7 azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkil-csoport vagy R jelentése hidrogénatom és R 1-10 szénatomos alkanoil- vagy 1-10 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot jelent, oR jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-csoport, klór- vagy brómatom, és n értéke 3-5.
- 2. Eljárás /1/ általános képletű leukotrién B4~származékok, továbbá ezek - R5 hidrogénatom jelentése esetén - fiziológiailag elviselhető, bázisokkal képezett sói és ciklodextrin-klatrátjai előállítására; e képletbenR1 jelentése -CH2OH, -CH3, -CF3, -COOR5, -CONR6R7 csoport vagy1 2R R -vei karbonilcsoportot képez,2 3R és R azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy1-15 szénatomos szerves savmaradék, • < · · · · «* ·« ·R4 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen klór- vagy brómatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen klór-, brómatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-csoport vagy egy, legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagú aromás heterociklusos csoport, cR jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, adott esetben 1-3 klór- vagy brómatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxi-csoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-csoport, -CH2~ -C/0/-/6-10 szénatomos/-aril-csoport vagy egy, legalább egy heteroatomot tartalmazó 5-6-tagú gyűrű,A jelentése transz,transz-CH=CH-CH=CH- csoport, -CH2-CH2~CH=CH- vagy tetrametilén-csoport,B jelentése adott esetben fluoratommal helyettesített 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport,D jelentése közvetlen kötés, oxigén- vagy kénatom, -C=C~,Q-CH=CR csoport vagy B-vel együtt közvetlen kötés, r6 és R7 azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy R7 jelentése hidrogénatom és 1-10 szénatomos alkanoil- vagy • «9·· 99 ···· • 9 ··999 999 9999 9 9 9 99- 54 - ** *·’ ”’1-10 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot jelent,QR jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-csoport, klór- vagy brómatom, és n értéke 3-5, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű aldehidet, amelyben A, B, D, R^ és R4 jelentése az előbbiekben megadott, adott esetben a szabad hidroxicsoportok védőcsoportokkal való blokkolása után egy /111/ általános képletű szerves magnézium vegyülettel - e képletbenX jelentése klór-, bróm- vagy jódatom ésR9 jelentése -CH^, -CF^ vagy -OR1® csoport, ahol R10 jelentése könnyen lehasitható étercsoport reagáltatunk és ezt követően, tetszőleges sorrendben- az izomereket szétválasztjuk,- a védett hidroxicsoportokat szabaddá tesszük és/vagy- egy szabad hidroxicsoportot észterezünk és/vagy- az 1-helyzetű hidroxicsoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy- kettőskötéseket hidrogénezünk és/vagy1 5- egy észterezett karboxilcsoportot /R = -COOR / elszappanositunk és/vagy redukálunk és/vagy- egy karboxilcsoportot /R = H/ észterezünk és/vagy15 5- egy szabad karboxilcsoportot /R = -COOR , ahol R = H/ amiddá /R1 = -CONHR^R7/ alakítunk át vagy egy karboxilcsoporttal rendelkező vegyületet egy fiziológiailag elfogadható bázissal sóvá alakítunk.
- 3. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több, 1.• ···· ·· ··«· • * · « ··· *·· ·* t • · · · · · ·· ··· ·· · igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4108351A DE4108351A1 (de) | 1991-03-12 | 1991-03-12 | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203544D0 HU9203544D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT63596A true HUT63596A (en) | 1993-09-28 |
Family
ID=6427320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU929203544A HUT63596A (en) | 1991-03-12 | 1992-02-04 | Process for producing leukotriene-b4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0529022B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06500566A (hu) |
| AT (1) | ATE128460T1 (hu) |
| AU (1) | AU1267892A (hu) |
| CA (1) | CA2082818A1 (hu) |
| DE (2) | DE4108351A1 (hu) |
| DK (1) | DK0529022T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079857T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018361T3 (hu) |
| HU (1) | HUT63596A (hu) |
| IE (1) | IE920792A1 (hu) |
| NO (1) | NO924347L (hu) |
| PT (1) | PT100227B (hu) |
| WO (1) | WO1992016504A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59206968D1 (de) * | 1991-11-29 | 1996-09-26 | Schering Ag | Leukotrien-b 4?-derivative, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE59405814D1 (de) * | 1994-01-27 | 1998-05-28 | Schering Ag | Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19722848A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten |
| DE19722846A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-12-24 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere 7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten |
| US7327275B2 (en) | 2004-02-02 | 2008-02-05 | Gecko Alliance Group Inc. | Bathing system controller having abnormal operational condition identification capabilities |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0103445A3 (en) * | 1982-09-03 | 1984-10-17 | Teijin Limited | Process for production of prostaglandins E or F, and novel 7-(thiocarbo-acyloxy) prostaglandins E or F |
| DE3917597A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1991
- 1991-03-12 DE DE4108351A patent/DE4108351A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-02-04 HU HU929203544A patent/HUT63596A/hu unknown
- 1992-02-24 AT AT92905138T patent/ATE128460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-24 CA CA002082818A patent/CA2082818A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-24 ES ES92905138T patent/ES2079857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 AU AU12678/92A patent/AU1267892A/en not_active Abandoned
- 1992-02-24 EP EP92905138A patent/EP0529022B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 DE DE59203817T patent/DE59203817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 DK DK92905138.1T patent/DK0529022T3/da active
- 1992-02-24 WO PCT/DE1992/000151 patent/WO1992016504A1/de active IP Right Grant
- 1992-02-24 JP JP4504866A patent/JPH06500566A/ja active Pending
- 1992-03-11 PT PT100227A patent/PT100227B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-12 IE IE079292A patent/IE920792A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-11-11 NO NO92924347A patent/NO924347L/no unknown
-
1995
- 1995-12-12 GR GR950403489T patent/GR3018361T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1267892A (en) | 1992-10-21 |
| ATE128460T1 (de) | 1995-10-15 |
| EP0529022B1 (de) | 1995-09-27 |
| CA2082818A1 (en) | 1992-09-13 |
| NO924347D0 (no) | 1992-11-11 |
| JPH06500566A (ja) | 1994-01-20 |
| WO1992016504A1 (de) | 1992-10-01 |
| PT100227B (pt) | 1999-09-30 |
| NO924347L (no) | 1992-11-11 |
| ES2079857T3 (es) | 1996-01-16 |
| IE920792A1 (en) | 1992-09-23 |
| DK0529022T3 (da) | 1996-02-05 |
| GR3018361T3 (en) | 1996-03-31 |
| PT100227A (pt) | 1993-07-30 |
| EP0529022A1 (de) | 1993-03-03 |
| DE4108351A1 (de) | 1992-09-17 |
| HU9203544D0 (en) | 1993-01-28 |
| DE59203817D1 (de) | 1995-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5187286A (en) | Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT63596A (en) | Process for producing leukotriene-b4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| DE4242390A1 (de) | Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5414016A (en) | New leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5196570A (en) | Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5783602A (en) | Leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5502075A (en) | Leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5859054A (en) | Leukotriene B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT54605A (en) | Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5183925A (en) | Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HUT75342A (en) | New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs | |
| DE4236540A1 (de) | Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer H erstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| AU736132B2 (en) | Leukotriene-B4 derivatives, especially oximo-LTB4 antagonists | |
| CA2182191A1 (en) | New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs | |
| DE4139868A1 (de) | Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4139869A1 (de) | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| NO318699B1 (no) | Leukotrien-B4-derivater, farmasoytiske preparater som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av dem. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |