NO318699B1

NO318699B1 - Leukotrien-B4-derivater, farmasoytiske preparater som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av dem.

Info

Publication number: NO318699B1
Application number: NO19995720A
Authority: NO
Inventors: Claudia Giesen; Werner Skuballa; Wolfgang Frohlich; Bernd Buchmann; Hartwig Hennekes; Stefan Jaroch
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2005-04-25
Also published as: CA2291112A1; NO995720D0; NO995720L; EP0983234B1; AU735747B2; US6340706B1; JP2001525842A; DE59804680D1; EP0983234A1; KR20010012842A; WO1998052914A1; KR100604281B1; DE19722846A1; ATE220059T1; AU8020298A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye leukotrien-B4~derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse så vel som deres anvendelse som legemidler. De nye forbindelser er optisk aktive strukturanaloger av kjente leukotrien-134-antagonister som inneholder en seksring som grunnstrukturelement (DE

39 17 5.97, DE 42 27 790, DE 42 42 390).

Leukotrien-B4(LTB4) ble oppdaget av B. Samuelsson og medarbeidere som metabolitt av arakidonsyre. Ved biosyntesen dannes først, under innvirkning av enzymet 5-lipoksygenase, leukotrien A4som sentralt mellomprodukt, som deretter omdannes til LTB4under innvirkning av en spesifikk hydrolase.

Nomenklaturen for leukotrienene er anført i de følgende arbeider: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins,

19, 654 (1980); 17, 785 (1979); b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins, 34, 201 (1987).

Den fysiologiske, og spesielt den patofysiologiske, betydning av leukotrien-B4er sammenfattet i noen nyere arbeider: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology, red. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press, 1984; b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future, 12, 453 (1987); c) B. Samuelsson, Sciences, 237, 1171 (1987); d) C.W. Parker, Drug Development Research, 10, 277 (1987); e) W.R. Henderson, Annals of Internal Medicine, 121, 684 (1994). Ut fra disse fremgår det at LTB4er en viktig inflammasjonsformidler for inflammasjons-sykdommer, der leukocytter trenger inn i det syke vev.

Effekten av LTB4utløses på cellulært nivå ved binding av LTB4til en spesifikk reseptor.

Man vet at LTB4forårsaker adhesjon av leukocytter til blodkarvegger. LTB4er kjemotaktisk virksomt, det vil si at det utløser en målrettet vandring av leukocytter i retning av en gradient med stigende konsentrasjon. På grunn av dets kjemotaktiske aktivitet forandrer det dessuten indirekte den vaskulære permeabilitet, hvorved det observeres en synergisme med prostaglandin E2. LTB4spiller åpenbart en betydelig rolle ved inflammatoriske, allergiske og immunologiske prosesser.

I WO 95/20563 beskrives leukotrien-B4-derivater som oppviser antiinnflammatoriske, antiallergiske og antipro-liferative egenskaper, og er egnet både for oral og topisk applisering.

Leukotriener, og spesielt LTB4, er involvert i hudsykdommer som henger sammen med inflammasjonsprosesser (økt blodkarpermeabilitet og ødemdannelse, celleinfiltrasjon), for-høyet proliferasjon av hudceller og kløe, slik som f.eks. ved eksemer, erytemer, psoriasis, pruritus og akne. Patologisk forhøyede leukotrienkonsentrasjoner henger årsaksmessig enten sammen med dannelse av mange dermatider eller det eksisterer en sammenheng mellom persistensen av dermatidene og leuko trienene. Betydelig forhøyede leukotrienkonsentrasjoner er f.eks. blitt målt i huden fra pasienter med psoriasis, atopisk dermatitt, allergisk kontaktdermatitt, bulløse pemfigoider, forsinket duchurtikaria og allergisk vaskulitt.

Leukotriener, og spesielt LTB4, er også involvert i sykdommer i indre organer, for hvilke det er blitt beskrevet

en akutt eller kronisk inflammatorisk komponent, f.eks.: ledd-sykdommer (reumatisk artritt); sykdommer i respirasjonskanalen (astma og kroniske, obstruktive lungesykdommer (OPD)); inflammatoriske tarmsykdommer (ulcerøs kolitt og morbus Crohn); så

vel som reperfusjonsskader (på hjerte-, tarm- eller nyrevev) som oppstår ved periodisk sykelig tilstopping av blodkar, slik som glomerulonefritt, NSAID, gastropatier, multippel sklerose, rhinitt og inflammatoriske øyesykdommer.

Leukotriener, og spesielt LTB4, er dessuten involvert i sykdommen multippel sklerose og ved den kliniske ytringsform av sjokk (utløst ved infeksjoner, forbrenninger eller ved komplikasjoner under nyredialyse eller andre ytterligere om-talte perfusjonsteknikker).

Leukotriener, og spesielt LTB4, har dessuten en inn-flytelse på dannelsen av hvite blodlegemer i benmargen, på veksten av glatte muskelceller, keratinocytter og B-lymfo-cytter. LTB4er derfor involvert i sykdommer med inflammatoriske prosesser og ved sykdommer med patologisk økt dannelse og vekst av celler.

Sykdommer med denne uttrykksform er f.eks. represen-tert ved leukemi eller arteriosklerose.

Leukotriener, og spesielt LTB4og deres derivater, er egnet til senkning av forhøyet triglyseridspeil og virker også antiaterosklerotisk og mot tykkfallenhet.

Gjennom antagoniseringen av effektene, spesielt av LTB4, er de aktive stoffer og deres utleveringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse spesifikke helende midler ved sykdommer hos mennesker og dyr, der spesielt leukotriener spiller en patologisk rolle.

Foruten de terapeutiske muligheter som kan avledes fra en antagonisering av LTB4-virkningen med LTB4-analoger, kunne også nyttigheten og den potensielle anvendelse av leuko trien-B4-agonister vises for behandling av soppsykdommer på huden (H. Katayama, Prostaglandins, 34, 797 (1988)).

Foreliggende oppfinnelse angår 1eukotrien-B4-deri-vat er med generell formel I

hvor

Ri betegner CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6,

R2betegner H eller en fysiologisk forenelig syrerest med 1-15 C-atomer som tilhører den alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterosykliske rekke, der disse syrene kan være mettede, umettede og/eller flerbasiske og/eller

substituert på vanlig måte,

R3betegner H, eventuelt én- eller flersubstituert Ci-Ci4-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, en C6-Ci0-arylrest som eventuelt, uavhengig av hverandre, er én- eller f lersubstituert med halogen, fenyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, fluormetyl, klormetyl, trifluormetyl, karbonyl, karboksyl eller hydroksy, eller en 5-6-leddet, aromatisk, heterosyklisk ring med minst ett

heteroatom,

R4betegner hydrogen, Ci-Ci0-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, en Ce-Cio-arylrest som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, fenyl, Ci-C4-alkyl, d-C4-alkoksy, fluormetyl, klormetyl, trifluormetyl, karboksyl eller hydroksy, CH2-CO- (C6-Ci0)-aryl eller en 5-6-leddet ring med minst ett heteroatom,

A betegner en trans-, trans-CH=CH-CH=CH-, en CH2CH2-CH=CH- eller en tetrametylengruppe,

B betegner en d-Ci0-rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe som eventuelt kan være substituert med fluor, eller betegner gruppen

D betegner en direkte binding, oksygen, svovel, C=C-,

CH=CR7, eller kan også sammen med

B betegne en direkte binding,

Rs og R6er like eller forskjellige og betegner H eller Ci-C4-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksygrupper, eller R6betegner H og R5betegner Ci-Cis-alkanoyl eller RBS02-,

R7betegner H, Ci-C5-alkyl, klor, brom,

R8har den samme betydning som R3,

m er 1-3,

o er 0-5,

p er 0-5,

x betegner en direkte binding eller oksygen,

Y betegner Ci-Ca-alkyl, og

n er 2-5,

så vel som, når R4betegner hydrogen, deres salter med fysiologisk forenlige baser og deres syklodekstrinklatrater.

Gruppen 0R2kan befinne seg i a- eller p-stilling. Formel I omfatter både racemater og de mulige rene diastereomerer og enantiomerer.

Som alkylgrupper R4kommer rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-10 C-atomer i betraktning, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, decyl.

Alkylgruppene R4kan eventuelt være én eller flersubstituert med halogenatomer, alkoksygrupper, eventuelt substituerte aryl- eller aroylgrupper med 6-10 C-atomer (angående mulige substituenter se under aryl-R4) , dialkylamino-og trialkylammoniumgrupper med 1-4 C-atomer i alkyldelen, idet en enkelt substitusjon er foretrukket. Som substituenter kan det f.eks. nevnes fluor, klor eller brom, fenyl, dimetylamino, dietylamino, metoksy, etoksy. Som foretrukne alkylgrupper R4skal nevnes slike med 1-4 C-atomer.

Sykloalkylgruppen R4kan inneholde 3-10, fortrinnsvis 5 og 6, karbonatomer i ringen. Ringen kan være substituert med alkylgrupper med 1-4-karbonatomer. Som eksempel kan nevnes syklopentyl, sykloheksyl, metylsykloheksyl.

Som arylgrupper R4kommer både substituerte og usubstituerte arylgrupper med 6-10 C-atomer i betraktning, slik som f.eks. fenyl, 1-naftyl og 2-naftyl, som eventuelt kan være substituert med 1-3 halogenatomer (F, Cl, Br), en fenylgruppe, 1-3 alkylgrupper med 1-4 C-atomer, en klormetyl-, fluormetyl-, trifluormetyl-, karboksyl-, hydroksy- eller alkoksygruppe med 1-4C-atomer. Foretrukne substituenter i 3-og 4-stilling på fenylringen er f.eks. fluor, klor, alkoksy eller trifluormetyl, men i 4-stilling foretrekkes hydroksy.

Som heterosykliske grupper R4kan det anvendes 5- og 6-leddede, aromatiske, heterosykliske grupper som inneholder minst ett heteroatom, fortrinnsvis nitrogen, oksygen eller svovel. Som eksempler kan nevnes 2-furyl, 2-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 3-furyl, 3-tienyl, 2-tetrazolyl, blant andre.

Som syrerest R5kan det anvendes fysiologisk forenlige syrer. Foretrukne syrer er organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer med 1-15 karbonatomer som tilhører den alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske og heterosykliske rekke. Disse syrer kan være mettede, umettede og/eller flerbasiske, og/eller kan være substituert på vanlig måte. Som eksempler for substituentene skal det nevnes Ci.4-alkyl-, hydroksy-, Ci-4-alkoksy-, okso- eller aminogrupper eller halogenatomer (F, Cl, Br). Som eksempler skal de følg-ende karboksylsyrer nevnes: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, isovaleriansyre, kapronsyre, ønantsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, undecylsyre, laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecyl-syre, trimetyleddiksyre, dietyleddiksyre, tert.-butyleddik-syre, syklopropyleddiksyre, syklopentyleddiksyre, sykloheksyleddiksyre, syklopropankarboksylsyre, sykloheksankarboksylsyre, fenyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, metoksyeddiksyre, etoksy eddiksyre, mono-, di- og trikloreddiksyre, aminoeddiksyre, dietylaminoeddiksyre, piperidineddiksyre, morfolineddiksyre, melkesyre, ravsyre, adipinsyre, benzosyre, benzosyrer substituert med halogen (F, Cl, Br) eller trifluormetyl-, hydroksy-, Ci-4-alkoksy- eller karboksygrupper, nikotinsyre, isonikotinsyre, furan-2-karboksylsyre, syklopentylpropionsyre. Foretrukne arylsulfonrester og alkansulfonylrester R8S02- er slike som er avledet fra en sulfonsyre med inntil 10 karbonatomer. Som sulfonsyrer kan det f.eks. anvendes metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, isopropansulfonsyre, sykloheksansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, N,N-dimetylaminosulfonsyre, N,N-diisobutylaminosulfonsyre, N,N~dibutylaminosulfonsyre, pyrrolidin-, piperidin-, piper-azin-, M-metylpiperazin- og morfolinsulfonsyre.

Som alkylgrupper R3kan det anvendes rettkjedede og forgrenede, mettede og umettede alkylrester, fortrinnsvis mettede, med 1-14, spesielt 1-10, C-atomer, som eventuelt kan være substituert med eventuelt substituert fenyl (substitusjon se under aryl-R5) . Som eksempler kan det nevnes metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, benzyl, m- og p-klorbenzyl. Dersom alkylgruppen R3er substituert med halogen, kan halogenet være fluor, klor og brom.

Som eksempler på halogensubstituerte alkylgrupper R3kan det nevnes alkylgrupper med terminale trifluormetyl-grupper.

Sykloalkylgruppen R3kan inneholde 3-10, fortrinnsvis 3-6, karbonatomer i ringen. Ringen kan være substituert med alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eventuelt med halogen. Som eksempler skal det nevnes syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, metylsykloheksyl, fluorsykloheksyl.

Som substituerte henholdsvis usubstituerte arylgrupper R3kan det f.eks. anvendes fenyl, 1-naftyl og 2-naftyl, som eventuelt kan være substituert med 1-3 halogenatomer (F, Cl, Br), en fenylgruppe, 1-3 alkylgrupper med 1-4 C-atomer, en klormetyl-, fluormetyl-, trifluormetyl-, karboksyl-, Ci-C4-alkoksy- eller hydroksygruppe. Foretrukket er substitusjon i 3- og 4-stilling på fenylringen, f.eks. med fluor, klor, alkoksy eller trifluormetyl, eller i 4-stilling med hydroksy.

Som heterosykliske, aromatiske grupper R3kan det anvendes5- og 6-leddede, heterosykliske grupper som inneholder minst ett heteroatom, fortrinnsvis nitrogen, oksygen eller svovel. Som eksempler skal nevnes 2-furyl, l-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 3-furyl, 3-tienyl osv.

Som alkylengrupper B kan det anvendes rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede alkylenrester, fortrinnsvis mettede med 1-10, spesielt 1-5, C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluoratomer. Som eksempler kan nevnes: metylen, fluormetylen, difluormetylen, etylen, 1,2-propylen, etyletylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, 1,2-difluoretylen, 1-fluoretylen, 1-metyltetrametylen, 1-metyltrimetylen, 1-metylenetylen, 1-metylentetrametylen.

Alkylengruppen B kan dessuten betegne gruppen

der n = 2-5, fortrinnsvis 3-5.

Som syrerest R2kan det anvendes fysiologisk forenlige syrerester. Foretrukne syrer er organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer med 1-15 karbonatomer som tilhører den alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterosykliske rekke. Disse syrer kan være mettede, umettede og/eller flerbasiske, og/eller kan være substituert på vanlig måte. Som eksempler på substituenter kan det nevnes gruppene Ci_4-alkyl, hydroksy, Ci-4-alkoksy, okso eller amino, eller halogenatomer (F, Cl, Br). Som eksempler skal de følgende karboksylsyrer nevnes: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, isovaleriansyre, kapronsyre, ønantsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, undecylsyre, laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, penta-decylsyre, trimetyleddiksyre, dietyleddiksyre, tert.-butyl-eddiksyre, syklopentyleddiksyre, sykloheksyleddiksyre, sykloheksankarboksylsyre, fenyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, metoksyeddiksyre, etoksyeddiksyre, mono-, di- og trikloreddiksyre, aminoeddiksyre, dietylaminoeddiksyre, piperidin eddiksyre, morfolineddiksyre, melkesyre, ravsyre, adipinsyre, benzosyre, benzosyrer substituert med halogen (F, Cl, Br} eller trif luormetyl -, hydroksy-, Ci-4-alkoksy- eller karboksygrupper, nikotinsyre, isonikotinsyre, furan-2-karboksylsyre, syklopentylpropionsyre. Som foretrukne syrerester R2og R3kommer acylrester med inntil 10 karbonatomer i betraktning.

Alkylrestene R5og R6, som eventuelt inneholder hydroksygrupper, er rettkjedede eller forgrenede alkylrester, spesielt rettkjedede, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, spesielt foretrukket metyl.

R7i betydningen Ci-5-alkyl er rettkjedede eller forgrenede alkylrester, slik som angitt for R3og R4. Foretrukne alkylrester R7er metyl, etyl, propyl og isopropyl.

Egnet for saltdannelse er slike uorganiske og organiske baser som er kjent for fagfolk til dannelse av fysiologisk forenlige salter. Som eksempler skal det nevnes alkalihydroksider som natrium- og kaliumhydroksid; jordalkali-hydroksider som kalsiumhydroksid, ammoniakk; aminer som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, morfolin, tris-(hydroksymetyl)-metylamin osv.

For å danne syklodekstrinklatrater omsettes forbindelsene med formel I med a-, P~eller y-syklodekstrin. Foretrukket er p-syklodekstrinderivater.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med generell formel I, der restene har de følgende betydninger: Ri er CH2OH, CONRsR6, COOR4, der R4betegner et hydrogenatom, en alkylrest med 1-10 C-atomer, en sykloalkylrest med 5-6 C-atomer, en fenylrest som eventuelt er substituert med 1-2 kloratomer, bromatomer, fenyl-, Ci-4-alkyl-, Ci-4-alkoksy-, klormetyl-, fluormetyl-, trifluormetyl-, karboksy- eller

hydroksygrupper,

x er et oksygenatom,

y er en metylgruppe,

p er 1-3,

o er 1-3,

m er 1-3,

A er en trans-CH=CH-CH=CH- eller tetrametylengruppe,

B er en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med inntil 10 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluor, eller gruppen

D er en direkte binding, oksygen, svovel, en C=C-gruppe eller en CH=CR7-gruppe, der R7er hydrogen,

Ci-s-alkyl, klor eller brom,

B og D danner sammen en direkte binding,

R2betegner hydrogen eller en organisk syrerest med 1-15 C-atomer,

Rbog-R6har de ovenfor angitte betydninger,

R3er et hydrogenatom, Ci_i0-alkyl, sykloalkyl med 5-6 C-atomer, en fenylrest som eventuelt er substituert med 1-2 kloratomer, bromatomer, fenyl-, Ci-^-alkyl-, Ql-4-alkoksy-, klormetyl-, fluormetyl-, tri fluormetyl-,

karboksy- eller hydroksygrupper, og

når R4betegner hydrogen, deres salter med fysiologisk forenlige baser og syklodekstrinklatrater.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med generell formel I, der restene har de følgende betydninger: Ri er CH20H, CONR5R6, C00R4, der R4betegner et hydro genatom, en alkylrest med 1-4 C-atomer,

R2betegner hydrogen eller en organisk syrerest med 1-

6 C-atomer,

R3er et hydrogenatom eller Ci-10-alkyl,

Rs og R6har de ovenfor angitte betydninger,

A er en trans-, trans-CH=CH-CH=CH- eller tetrametylengruppe,

B er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med inntil 5 C-atomer, eller gruppen

der n = 3, 4,

D er en direkte binding eller en C^C-gruppe eller en

CH=CR7-gruppe, der R7er hydrogen eller Ci-s-alkyl,

x er et oksygenatom,

y er en metylgruppe,

p er 1,

o er 1,

m er 1, 2,

B og D danner sammen en direkte binding, og

når R4betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk forenlige baser og deres syklodekstrinklatrater.

Foreliggende oppfinnelse angår dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I, kjennetegnet ved at et keton med formel II

hvor A, B, D, R2, R3og Y har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av frie hydroksygrupper i R2med et olefineringsreagens med generell formel III hvor E er en rest

og o, X, p, Ri har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i nærvær av en base, og eventuelt etterfulgt av i vilkårlig rekkefølge atskillelse av isomerer, frigjøring av beskyttede hydroksygrupper og/eller foretring av en fri hydroksygruppe,

og/eller oksidering av 1-hydroksygruppen til en karboksylsyre, og/eller redusering av 1-hydroksygruppen, og/eller forestring av en karboksylgruppe, og/eller overføring av en fri karboks-

ylgruppe til et amid, eller overføring av en karboksylgruppe til et salt ved hjelp av en fysiologisk forenlig base.

Omsetning av forbindelser med generell formel II med et olefineringsreagens med generell formel III utføres ved temperaturer fra -80 °C til 100 °C, fortrinnsvis -20 °C til. 80 °C, i et aprotisk løsningsmiddel eller en løsningsmiddel-blanding, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, dimetylsulfoksid, i nærvær av en base. Som baser kan det anvendes, alt etter betydningen av resten E, natriumhydrid, metylsulfinyl-metylnatrium, kalium-tert.-butylat, litiumdiisopropylamid, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en. Atskillelsen av de derved dannede Z- og E-konfigurerte olefiner utføres på vanlig måte, f.eks. ved søylekromatografi.

Reduksjon til forbindelser med formel I, der Ri betegner en CH2OH-gruppe, utføres med et reduksjonsmiddel egnet til reduksjon av estere eller karboksylsyrer, slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid osv. Som løsningsmiddel kan det anvendes dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, toluen osv. Reduksjonen utføres ved temperaturer fra -3 0 °C til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis 0-30 °C.

Forestringen av alkoholene med formel I (R2= H) utføres på kjent måte. Forestringen utføres f.eks. ved at et syrederivat, fortrinnsvis et syrehalogenid eller syreanhydrid, omsettes med en alkohol med formel I i nærvær av en base, slik som f.eks. natriumhydrid, pyridin, trietylamin, tributylamin eller 4-dimetylaminopyridin. Omsetningen kan utføres uten løsningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, acetonitril, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, ved temperaturer over eller under romtemperatur, f.eks. mellom

-80 °C og 100 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Foretringen av alkoholene med formel I {Ri = CH2OH) utføres på kjent måte. Foretringen utføres f.eks. ved at alkoholen med generell formel I (Ri = CH2OH) eventuelt etter beskyttelse av de til-stedeværende frie hydroksygrupper omsettes med et halogen-karboksylsyrederivat eller halogenalkylderivat med generell formel IV

hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, og Ri har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base, eventuelt etterfulgt av at Ri funksjonaliseres videre, som beskrevet ovenfor. Omsetningen av en forbindelse med generell formel I med en halogenforbindelse med generell formel IV utføres ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis 10-80 °C, i et aprotisk løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, tetrahydrofuran, toluen osv. Som.base kan det anvendes slike som er kjent for fagfolk for foretringer, f.eks. natriumhydrid, kalium-tert.-butylat, butyllitium. Den ovennevnte foretring kan også fortrinnsvis utføres under faseoverføringsbetingelser med 20-50 % vandig natriumhydroksid- eller kaliumhydroksidløsning uten et ytterligere løsningsmiddel, eller i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. toluen, i nærvær av en faseoverføringskatalysator som tetrabutylammoniumhydrogensulfat, ved temperaturer mellom 0 °C og 90 °C, fortrinnsvis mellom 20 °C og 60 °C.

Oksidasjonen av 1-hydroksygruppen utføres etter metoder kjent for fagfolk. Som oksidasjonsmiddel kan det f.eks. anvendes pyridindikromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagens (J. Chem. Soc, 1953, 2555) eller platina/oksygen (Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 169 (1962) eller Collins-oksidasjon (Tetrahedron Letters, 1968, 3363), etterfulgt av Jones-oksidasjon. Oksidasjonen med pyridindikromat utføres ved temperaturer fra 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis ved 20-40 °C, i et inert løsningsmiddel for oksidasjonsmidlet, f.eks. dimetylformamid.

Oksidasjonen med Jones-reagens utføres ved temperaturer fra -40 °C til +40 °C, fortrinnsvis 0-30 °C, i aceton som løsningsmiddel.

Oksidasjonen med platina/oksygen utføres ved temperaturer fra 0 °C til 60 °C, fortrinnsvis 20-40 °C, i et inert løsningsmiddel for oksidasjonsmidlet, f.eks. eddikester.

Forsåpning av esteren med formel I utføres etter kjente metoder for fagfolk, f.eks. med basiske katalysatorer. Forbindelsene med formel I kan separeres ved hjelp av de vanlige separasjonsmetoder i optiske isomerer (Asymmetric Synthesis, vol. 1-5, red. J.D. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando etc, 1985; Chiral Separations by HPLC, red. A.M. Krstulovic, John Wiley & Sons, New York etc, 1989) .

Frigjøringen av de funksjonelt endrede hydroksygrupper utføres etter kjente metoder. Avspalting av hydroksy-beskyttelsesgrupper, slik som f.eks. tetrahydropyranylresten, utføres f.eks. i en vandig løsning av en organisk syre, slik som f.eks. oksalsyre, eddiksyre, propionsyre; eller i en vandig løsning av en uorganisk syre, slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes med fordel et vannblandbart organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer som metanol, etanol; og etere som dimetoksyetan, dioksan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er foretrukket. Avspaltingen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 °C og 80 °C. Avspalting av silyleterbeskyttel-sesgruppen utføres f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid eller kaliumfluorid i nærvær av en kroneeter (som f.eks. dibenzo-[18]-krone-6). Egnet som løsningsmiddel er f.ekB. tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, diklormetan osv. Avspaltingen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 °C og 80 °C.

■ Forsåpningen av acylgruppene utføres f.eks. med alkali- eller jordalkalikarbonater eller -hydroksider i en alkohol eller i en vandig løsning av en alkohol. Som alkohol kan det anvendes lavere alifatiske alkoholer, slik som f.eks. metanol, etanol, butanol osv., fortrinnsvis metanol. Som alkalikarbonater og -hydroksider kan det nevnes kalium- og natriumsalter. Kaliumsalter er' foretrukket.

Egnet som jordalkalikarbonater og -hydroksider er f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksid og bariumkarbonat. Omsetningen utføres ved -10 °C til +70 °C, fortrinnsvis ved +25 °C.

Innføring av estergruppen COOR4for Ri, der R4betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, utføres etter metoder kjent for fagfolk. 1-karboksyforbindelsene omsettes f.eks. med diazohydrokarboner på kjent måte. Forestringen med diazohydrokarboner utføres f.eks. ved at en løsning av diazo-hydrokarbonet i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i dietyleter, blandes med 1-karboksyforbindeIsen i det samme eller et annet inert løsningsmiddel, slik som f.eks. metylenklorid. Etter endt omsetning i 1-30 minutter fjernes løsningsmidlet, og esteren renses på vanlig måte. Diazoalkaner er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (Org. Reactions, bd. 8, s. 389-394 (1954)).

Innføring av estergruppen COOR4for Ri, der R4betegner en substituert eller usubstituert arylgruppe, utføres etter metoder kjent for fagfolk. 1-karboksyforbindelsene omsettes f.eks. med de tilsvarende arylhydroksyforbindelser med disykloheksylkarbodiimid i nærvær av en egnet base, f.eks. pyridin, dimetylaminopyridin eller trietylamin, i et inert løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kan det anvendes metylenklorid, etylenklorid, kloroform, eddikester, tetrahydrofuran, fortrinnsvis kloroform. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -30 °C og +50 °C, fortrinnsvis ved 10 °C.

Dersom C=C-dobbeltbindinger dannet i primærproduktet skal reduseres, utføres hydreringen ved hjelp av kjente metoder.

Hydreringen av A<8>'<10->diensystemet utføres på kjent måte ved lave temperaturer, fortrinnsvis ved ca. -20 °C til +30 °C, i en hydrogenatmosfære i nærvær av en edelmetall-katalysator. Egnet som katalysator er f.eks. 10 % palladium på karbon.

Leukotrien-B4-derivatene med formel I, der ^ betegner et hydrogenatom, kan overføres til et salt med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser under nøytralisering. Ved oppløsning av de egnede syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde av basen, oppnås f.eks. etter avdamping av vannet eller etter tilsetning av et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton, det faste uorganiske salt.

For fremstilling av et aminosalt oppløses f.eks. LTB4-syren i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, aceton, dietyleter, acetonitril eller benzen, og minst den støkio-metriske mengde av aminet tilsettes til løsningen. Derved utfelles vanligvis saltet i fast form, eller isoleres etter avdamping av løsningsmidlet på vanlig måte.

Innføring av amidgruppen CONHRs, der R5betegner alkanoyl, utføres etter metoder kjent for fagfolk. Karboksyl-syrene med formel I (R4= H) overføres først til det blandede anhydrid med klormaursyreisobutylester i nærvær av et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Omsetningen av det blandede anhydrid med alkalisaltet av det tilsvarende amid eller med ammoniakk (Rs = H) utføres i et inert løsningsmiddel eller en løsnings-middelblanding, slik som f.eks. tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, ved temperaturer mellom -30 °C og +60 °C, fortrinnsvis ved 0-30 °C. En ytterligere fremstillingsmåte for amidet består i amidolyse av 1-esteren (Ri = COOR4) med det tilsvarende amin.

En ytterligere mulighet for innføring av amidgruppen CONHR5består i omsetning av en 1-karboksylsyre med formel I (R4= H), der de frie hydroksygrupper eventuelt er intermediært beskyttet, med en forbindelse med formel IV

hvor R5har den ovenfor angitte betydning.

Omsetning av forbindelsen med formel I (R4= H) med et isocyanat med formel IV utføres eventuelt under tilsetning av et tertiært amin, slik som f.eks. trietylamin eller pyridin. Omsetningen kan utføres uten løsningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, dimetylacetamid, metylenklorid, dietyleter eller toluen, ved temperaturer mellom -80 °C og 100 °C, fortrinnsvis ved 0-30 °C.

For fremstilling av de øvrige amider kan f.eks. de ønskede syreanhydrider omsettes med ammoniakk eller de tilsvarende aminer.

Dersom utgangsproduktet inneholder OH-grupper i leukotrien-B4-resten, så bringes disse OH-grupper også til reaksjon. Til sist, dersom det ønskes sluttprodukter som inneholder frie hydroksylgrupper, utgås det fortrinnsvis fra utgangsprodukter i hvilke disse hydroksylgrupper fortrinnsvis er intermediært beskyttet med lett avspaltbare eter- eller acylrester.

Atskillelsen av diastereomerer utføres etter kjente metoder for fagfolk, f.eks. ved søylekromatografi.

Forbindelsene med generell formel II som tjener som utgangsmateriale, kan f.eks. fremstilles ved at en ester med generell formel V (a) K. Sakai et al., Tetrahedron, 50, 3315

(1995); b) K. Koga et al., Tetrahedron, 49, 1579 (1993)) hvor m og y har de ovenfor angitte betydninger, på kjent måte ketaliseres med etylenglykol, reduseres med diisobutylaluminiumhydrid og deretter oksideres med Collins-reagens eller ved hjelp av Swern-fremgangsmåten (Tetrahedron Letters, 34, 1651 (1978)) til et aldehyd med generell formel VI

Wittig-Horner-olefinering av aldehydet VI med fosfonatet med formel VII og en base, og eventuelt påfølgende hydrering samt påfølgende reduksjon av estergruppen, oksidasjon av den primære alkohol, ytterligere Wittig-Horner-olefinering med fosfonatet med formel VII og eventuelt etter-følgende hydrering eller Wittig-Horner-reaksjon av aldehydet VI med et fosfonat med formel VIII, gir esteren med generell formel IX

der m, y og A har de ovenfor angitte betydninger. Som base kan det f.eks. anvendes kalium-tert.-butylat, diazabisyklononan, diazabisykloundekan eller natriumhydrid. Reduksjon av estergruppen, f.eks. med diisobutylaluminiumhydrid og etterfølgende oksidasjon av den dannede primære alkohol, f.eks. med brunsten eller Collins-reagens, gir aldehydet med formel X Metallorganisk omsetning av aldehydet med formel X med et Grignard-reagens med formel XI

hvor B, D og R] har de ovenfor angitte betydninger, og X betegner klor, brom eller jod, gir etter beskyttelse av hydroksygruppene (f.eks. ved acylering), og eventuelt, atskillelse av diastereomerer, til forbindelsene med formel

XII

Fremstilling av den nødvendige forbindelse med formel XI for den metallorganiske omsetning utføres ved reaksjon av det terminale halogenid med magnesium. Ved omsetning av ketalet XII med fortynnet eddiksyre og eventuelt forsåpning av esteren og etterfølgende silyleterdannelse oppnås ketonet med formel XIII

Forbindelsene med formel XII, hvor B betegner en CH2-gruppe, og D betegner en C=C-gruppe eller en CH=CR7-gruppe, kan fremstilles f.eks. ved en metallorganisk omsetning av et propargylhalogenid og etterfølgende alkylering med et tilsvarende alkylhalogenid og eventuelt etterfølgende Lindlar-hydrering.

En alternativ oppbygging av den nedre kjede utgår fra aldehydet med formel XIV som ble fremstilt fra Wittig-Homer-omsetning av aldehydet VI og etterfølgende reduksjon og oksidasjon.

Wittig-Horner-olefinering av aldehydet XIV med et fosfonat med formel XV

og reduksjon av det dannede keton ga deretter alkoholen med formel XII, som eventuelt kan atskilles i diastereomerer. Den nå etterfølgende beskyttelse av hydroksygruppene, f.eks. ved acylering, ketalspalting med eddiksyre, eventuelt forsåpning av esteren og silyleterdannelse, gir ketonet med formel XIII. Fremstilling av fosfonatet med generell formel XV som er nødvendig for denne omsetning, er f.eks. beskrevet i DE 42 42 390 eller utføres på kjent måte ved reaksjon av et alkylhalogenid (kan fremstilles fra den tilsvarende alkohol ved halogenering) med generell formel XVI med dianionet fra fosfonatet med generell formel XVII

hvor B, D og R3har de ovenfor angitte betydninger.

En alternativ fremstilling av fosfonatene med generell formel XV består i omsetning av anionet av metylfosfon-syredimetylester med en ester med generell formel XVIII

hvor R3, B, D har de ovenfor angitte betydninger, og R9betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer. Denne ester kan f.eks. fremstilles ved alkylering med det tilsvarende halogenid.

Innbygging av den kjemisk og metabolsk labile cis-A<6,7->dobbeltbinding hos LTB4i en cis-1,2-substituert syklo-alkylring fører til en stabilisering hvorved det, spesielt ved ytterligere derivatisering av de funksjonelle grupper og/eller strukturelle forandringer av den nedre sidekjede, oppnås LTB4-derivater som kan virke som LTB4-antagonister (DE-A 3 917597 og DE-A 42 27 790.6 og DE-A 41 08 351 og DE-A 41 39 886.8 og DE-A 42 42 390).

Det ble nå funnet at ved innføring av en alkylgruppe i 7-posisjonen og ved innføring av en dobbeltbinding i 5,6-posisjonen (nummereringen starter fra karboksyl-C-atomet med 1 ved anvendelse av LTB4-nomenklaturen) i slike leukotrien-B4-derivater kan det oppnås en lengre virkningstid, høyere selek-tivitet og bedre aktivitet.

Forbindelsene med formel I virker antiinflammatorisk, antiallergisk og antiproliferativt. Forbindelsene er dessuten egnet til å redusere forhøyede triglyseridspeil. De har dessuten antimykotiske egenskaper. De nye leukotrien-B4-derivater med formel I representerer følgelig verdifulle farmasøytisk aktive stoffer. Forbindelsene med formel I er egnet for topisk og oral applisering.

De nye leukotrien-B4-derivater med formel I egner seg i kombinasjon med de vanlige hjelpe- og bærerstoffer i den galeniske farmasi til lokal behandling av sykdommer i huden, der leukotriener spiller en viktig rolle, f.eks. kontaktdermatitt, eksemer av forskjellig type, neurodermatoser, erytro-dermi, pruritus vulvae et ani, rosacea, kutan erythematodes, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer. Leukotrien-B4-antagonister er dessuten egnet til behandling av multippel sklerose og symptomer på sjokk.

Fremstillingen av de spesielle legemidler utføres på vanlig måte ved at de aktive stoffer overføres ved hjelp av egnede tilsetningsstoffer til de ønskede administreringsformer, slik som f.eks. løsninger, salver, kremer eller plaster.

Foreliggende oppfinnelse angår således et farma-søytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder et leukotrien-B4-derivat med generell formel I.

I de således formulerte legemidler er konsentrasjonen av de aktive stoffer avhengig av administreringsformen. For en lotion og en salve anvendes fortrinnsvis en konsentrasjon av aktivt stoff på 0,0001-3 %.

De nye forbindelser er dessuten eventuelt i kombinasjon med vanlige bærermaterialer og hjelpestoffer også godt egnet til fremstilling av inhaleringsmidler som kan anvendes for terapi av allergiske sykdommer i respirasjonsveien, slik som f.eks. bronkial astma eller rhinitt.

De nye leukotrien-B4-derivater egner seg dessuten også i form av kapsler, tabletter eller drasjeer som fortrinnsvis inneholder 0,1-100 mg aktivt stoff, og som administreres oralt eller i form av suspensjoner som fortrinnsvis inneholder 1-200 mg aktivt stoff pr. doseenhet, og som administreres rektalt, til behandling av sykdommer i indre organer der leukotriener spiller en viktig rolle, slik som f.eks. allergiske sykdommer i tarmkanalen, slik som colitis ulcerosa og colitis granulomatosa.

I disse nye administreringsformer er de' nye LTB4-derivater også egnet, foruten til behandling av sykdommer i indre organer med inflammatoriske prosesser også til behandling av sykdommer ved hvilke leukotrienavhengig den økte vekst og nydannelsen av celler står i forgrunnen. Eksempler er leukemi (økt vekst av hvite blodceller) eller arteriosklerose (økt vekst av glatte muskelceller i blodkar).

De nye leukotrien-B4-derivater kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. lipoksygenasehemmere, syklooksygenase-hemmere, glukokortikoider, prostasyklinagonister, tromboksan-antagonister, leukotrien-D4-antagonister, leukotrien-E4-antagonister, leukotrien-F4-antagonister, fosfodiesterase-hemmere, kalsiumantagonister, PAF-antagonister eller andre kjente terapiformer for slike sykdommer.

Den forbedrede kjemiske og metabolske stabiliteten og samtidig den utmerkede biologiske aktiviteten gjør forbindelsene i krav 1 ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt passende til oral administrering. Dette er fordelaktig og utvider disse forbindelsenes terapeutiske omfang, siden oral administrering noen ganger er nødvendig for å oppnå full-stendig remisjon, spesielt ved behandlingen av mer alvorlige former for hudsykdommer og også for systemisk inflammatoriske sykdommer slik som revmatoid artritt eller ulcerøs kolitt. Tabell 1 viser sammenligning av forbindelse ifølge WO 95/20563 og forbindelse ifølge foreliggende søknad.

De etterfølgende utførelseseksempler tjener til nærmere belysning av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I eksemplene blir ikke nærmere karakteriserte diastereoisomerer 1 12-posisjonenkarakterisertsom polare henholdsvis upolare (f.eks. diastereomer upol (12)).

Eksempel 1

5-{( E)-( 2S)- 2-( tlE. 3E)-( 5S)- 5- hvdroksv- 6, 6- trimetylen- 9- fenvl-1, 3- nonadien- 8- vnvl>- 2- metylsykloheksyliden}- 3- oksapentansvre-tert.- butvlester

Til en suspensjon av 501 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 7 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 2,5 ml fosfonoeddiksyretrietylester i 7 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 2 timer. Deretter tilsettes en løsning av 3 g av ketonet fremstilt ifølge eksempel ld) i 9 ml etylenglykoldimetyleter, og reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved 50 °C. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 2,9 g av den a,p-umettede ester som en fargeløs olje.

IR (film): 2931, 2840, 1716, 1472, 1252, 1174, 994, 836 cm<-1>.

Til en løsning av 2,9 g av den ovenfor beskrevne ester i 35 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 9,7 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 3 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Deretter tilsettes vann, blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 2,1 g av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3317, 2928, 2840, 2222, 1665, 1598, 1490, 1462, 1360, 1254, 1100, 1057, 993, 835, 775, 754, 691,

525 cm<-1>.

Til en løsning av 2,1 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 22 ml toluen tilsettes 3,36 ml bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 14 ml 25 % natronlut og 98,8 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 16 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann og mettet natrium-kloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 2,3 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2928, 2840, 1748, 1651, 1598, 1490, 1462, 1392, 1368, 1252, 1223, 1124, 1061, 994, 940, 836, 775, 755, 691 cm"<1>.

Til en løsning av 755 mg av den ovenfor beskrevne ester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 770 mg tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 6 timer. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-60 % eter oppnås 556 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3478, 2928, 2840, 1747, 1650, 1598, 1490, 1442, 1368, 1225, 1122, 994, 943, 845, 756, 693, 526,

466 cm<-1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: la) ( 2S)- l- etylendioksy- 2- hvdroksvmetvl- 2- metvlsvklo- heksan

Til en løsning av 3,1 g (2R)-2-metyl-2-metoksy-karbonyl-l-oksosykloheksan (a) K. Sakai et al., Tetrahedron, 50, 3315 (1995); b) K. Koga et al., Tetrahedron, 49, 1579

(1993)) i 20 ml toluen tilsettes 4,2 g etylenglykol, etterfulgt av 60 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen tilbakeløps-kokes i 5 timer med en vannseparator. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/eter (8:2) oppnås 3,8 g av etylenketalet som en fargeløs olje.

IR (CHCI3): 2980, 2930, 2885, 1718, 1460, 950 cm<-1>.

Til en løsning av 22,5 g av etylenketalet i 200 ml toluen tildryppes ved 30 °C under nitrogen 218 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til -70 °C og tilsettes dråpevis 100 ml isopropanol. 109 ml vann tildryppes forsiktig til reaksjonsblandingen, kuldebadet fjernes etter 30 minutter, og blandingen omrøres kraftig i 2 timer. Bunnfallet avsuges, vaskes godt med eddikester, og filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-60 % eter oppnås 19,5 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3452, 2940, 2640, 1464, 1414, 1333, 1276, 1178, 1092, 1031, 949, 877, 799, 745 cm"<1>.

lb) 3- J 12S )- 1. l- etvlendioksv- 2- metvlsvkloheks- 2- vl>- f 2E)-propen- l- al

Til en løsning av 35,8 g oksalylklorid i 210 ml metylenklorid tildryppes forsiktig ved -70 °C til -65 °C under nitrogen en løsning av 47,3 g dimetylsulfoksid i 160 ml metylenklorid, og blandingen omrøres i 10 minutter. Til denne reaksjonsblanding tilsettes nå en løsning av 38,9 g av alkoholen fremstilt i eksempel la) i 160 ml metylenklorid og omrøres i 2 timer ved -70 °C. Deretter tildryppes 63,4 g trietylamin, omrøres i 1 time, og reaksjonsblandingen helles over i vann. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, de forente organiske faser vaskes med 5 % svovelsyre, mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes etter filtrering i vakuum. Det oppnås uten ytterligere rensing 38,4 g av aldehydet som en fargeløs olje.

IR (film): 2938, 1723, 1449, 1391, 1352, 1276, 1215, 1183, 1092, 1067, 1041, 1019, 949, 881, 789, 752 cm<-1>.

Til 12,8 g litiumklorid i 310 ml acetonitril tildryppes ved romtemperatur under nitrogen 65,4 g fosfonoeddiksyretrietylester, etterfulgt av 39,7 g 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-undek-7-en, og blandingen omrøres i 20 minutter. 38,4 g av det ovenfor beskrevne aldehyd i 75 ml acetonitril tildryppes deretter til reaksjonsblandingen, og det omrøres i 4,5 timer. Cirka 2/3 av løsningsmidlet avdestilleres forsiktig i vakuum, resten tilsettes vann, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med halvkonsentrert natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 42,2 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2937, 2860, 1719, 1648, 1447, 1367, 1311, 1271, 1181, 1090, 1037, 950, 868 cm' 1.

Til en løsning av 42,2 g av den ovenfor beskrevne ester i 360 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 304 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 45 minutter. Blandingen tildryppes deretter langsomt 120 ml isopropanol, etterfulgt av 150 ml vann og omrøres kraftig i 2 timer. Bunnfallet avsuges, vaskes godt med eddikester, og filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-60 % eter oppnås 33 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3416, 2934, 2865, 1447, 1372, 1180, 1126, 1091, 1023, 960, 880 cm<-1>.

Til en løsning av 33 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 450 ml toluen tilsettes porsjonsvis 108 g mangan-(IV)oksid, og blandingen omrøres i 4,5 timer ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen avsuges deretter gjennom celitt, vaskes med eddikester, og filtratet inndampes i vakuum. Det oppnås uten ytterligere rensing 31,4 g av tittelforbindelsen som en svakt gulfarget olje.

IR (film): 2937, 2866, 2728, 1690, 1631, 1462, 1374, 1275, 1181, 1130, 1090, 1022, 962, 881, 797, 733, 595 cm<-1>.

lc) ( 5 S)- 5- acetoksy- l- f( 2S)- 1. l- etvlendioksy- 2- metylsykloheksyl- 2- yl}-6, 6- trimetvlen- 9- fenyl-( 1E, 3E)- 1, 3-nonadien- 8- yn

Til en suspensjon av 6,8 g natriumhydrid (65 % i mineralolje) i 200 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 55 g 2-okso-3,3-trimetylen-6- fenylheks-5-yn-fosfonsyredimetylester i 250 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen tildryppes en løsning av 31,4 g av aldehydet fremstilt i eksempel lb) i 250 ml etylenglykoldimetyleter, omrøres i 30 minutter ved 0 °C og i 20 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes ammoniumkloridløsning, blandingen ekstraheres med eter, og de forente organiske faser vaskes med konsentrert natriumklorid-løsning. Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 56 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2934, 2880, 1680, 1625, 1592, 1490, 1442, 1343, 1180, 1137, 1088, 1010, 962, 880, 756, 692, 527 cm'<1>.

En løsning av 56 g av det ovenfor beskrevne keton i 650 ml metylenklorid og 300 ml tetrahydrofuran tilsettes ved

-60 °C under nitrogen 7,7 g certrikloridheptahydrat, og blandingen omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Denne blanding tilsettes 7,8 g natriumborhydrid og omrøres i 1 time. Deretter tildryppes 100 ml aceton, blandingen omrøres i 30 minutter, pH-verdien innstilles til pH 7 med iseddik og inndampes i vakuum ved 30 °C. Resten fortynnes med vann/eter 1:1, ekstraheres med eter, og de forente organiske faser vaskes med halvkonsentrert natriumkloridløsning. Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes flere ganger på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 23,8 g av den upolare, p-konfigurerte alkohol (5S)-5-hydroksy-l-{(2S)-1,l-etylendioksy-2-metylsykloheksyl-2-yl}-6,6-trimetylen-9-fenyl-{1E,3E)-1,3-nonadien-8-yn som en fargeløs olje, så vel som 26 g av den polare, a-konfigurerte alkohol (5R)-5-hydroksy-l-{(2S)-1,l-etylendioksy-2-metylsykloheksyl-2-yl}-6,6-trimetylen-9-fenyl-(lE,3E)-l,3-nonadien-8-yn som en fargeløs olje.

IR (film) (upolar alkohol): 2463, 2933, 2830, 1598, 1490, 1442, 1180, 1089, 994, 950, 880, 756, 692, 526 cm"<1>.

Til en løsning av 23,3 g av den ovenfor fremstilte upolare alkohol i 60 ml pyridin tilsettes 30 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen omrøres under nitrogen i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes deretter flere ganger i vakuum under tilsetning av toluen. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 23,95 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2934, 2880, 1732, 1653, 1598, 1490, 1442, 1370, 1236, 1180, 1090, 1020, 995, 962, 880, 797, 757, 692, 526 cm"<1>.

Id) ( 5S)- 5- tert.- butvldimetvlsilvloksy- l- f( 2S)- l- okso- 2-metylsykloheksvl- 2- vl)- 6, 6- trimetylen- 9- fenvl-( 1E, 3E)- 1, 3- nonadien- 8- yn 21 g av acetatet fremstilt ifølge eksempel lc) opp-løses i 64 ml tetrahydrofuran og 500 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen om-røres under nitrogen ved 45 °C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter i et isbad, bringes forsiktig til pH 8 med 600 ml iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter. Blandingen ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 15,4 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2934, 2880, 1735, 1708, 1490, 1442, 1371, 1235, 1118, 992, 757, 692 cm"<1>.

Til en løsning av 8,3 g av det ovenfor beskrevne keton i 350 ml metylenklorid tilsettes 5,7 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres under nitrogen ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 7,4 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3478, 2933, 2862, 2362, 1704, 1598, 1570, 1490, 1443, 1372, 1242, 1090, 1045, 992, 911, 860, 802, 757, 692, 526 cm"<1>.

Til en løsning av 7,4 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 60 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 5,6 g imidazol, etterfulgt av 6,2 g tert.-butyl- dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 9,3 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2856, 2220, 1710, 1653, 1598, 1489, 1442, 1360, 1254, 1102, 1062, 991, 836, 776, 756, 691,

523 cm"<1.>

Eksempel 2

5-{ ( E)-( 2S)- 2-(( 1E, 3E)-( 5S)- 5- hvdroksy- 6, 6- trimetvlen- 9- fenyl-1, 3- nonadien- 8- ynyl)- 2- metvlsvkloheksyliden >- 3- oksapentansyre

Til en løsning av 546 mg 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroksy-6,6-trimetylen-9-fenyl-1,3-nonadien-8-yny1)-2-metylsykloheksyliden}-3-oksapentansyre-tert.-butylester (fremstilt ifølge eksempel 1) i 5,6 ml tetrahydrofuran og 5,6 ml metanol tilsettes 5,6 ml 0,5 molar litiumhydroksidløsning, etterfulgt av 78 mg litiumhydroksid, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med vann, surgjøres til pH 5 med 1 molar saltsyre, ekstraheres med eddikester, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eddikester oppnås 9,3 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Denne forbindelse er den foretrukne utførelsesform.

IR (film): 3440, 2915, 2860, 1740, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1110, 990, 755, 690, 530 cm"<1>.

Eksempel 3

5- HE) - f 2 S) - 2- (( 1E. 3E) - ( 5R) - 5- hvdroksy- 7. 7- trimetvlen- 10-fenyl- 1, 3- dekadien- 9- vnvl)- 2- metylsykloheksyliden1- 3-oksapentansvre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 488 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 12 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 2,7 g fosfonoeddiksyretrietylester i 12 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen tildryppes en løsning av 3 g av ketonet fremstilt ifølge eksempel 3c) i 12 ml etylenglykoldimetyleter og omrøres i 24 timer ved 50 °C. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 3,4 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2860, 1720, 1640, 1490, 1480, 1470, 1460, 1380, 1250, 1180, 1130, 1070, 1040, 990, 940, 840, 780, 755, 690, 530 cm<-1>.

Til en løsning av 3,5 g av den ovenfor beskrevne ester i 37 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 11,1 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 3,7 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 5 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 3 g av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3330, 2928, 2855, 1656, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1254, 1070, 993, 836, 809, 775, 755, 691 cm"<1>.

Til en løsning av 2,6 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 24,6 ml toluen tilsettes 4,9 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 15 ml 25 % natronlut og 119 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer under nitrogen ved romtemperatur. Deretter tilsettes eter, blandingen vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 3,8 g av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2860, 1749, 1368, 1297, 1256, 1124, 994, 836, 775, 756 cm<-1>.

Til en løsning av 3,8 mg av den ovenfor beskrevne eter i 155 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 9,7 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 4 timer. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 2,3 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3460, 2980, 2940, 2860, 1750, 1650, 1600, 1490, 1440, 1390, 1370, 1300, 1230, 1160, 1120, 990, 940, 850, 760, 690, 590, 530 cm<-1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 3a) 2- okso- 4, 4- trimetvlen- 7- fenylhept- 6- yn- fosfonsvre- dimetvlester

Til en løsning av 56,45 g 3,3-trimetylen-6-fenyl-5-yn-syremetylester (beskrevet i DE 4242390 Al) i 420 ml toluen tilsettes ved -70 °C under nitrogen 412 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 40 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 105 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 97,2 g av alkoholen som en fargeløs olje.

Til en løsning av 97,2 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 240 ml pyridin tilsettes ved 0 °C under nitrogen 120,2 g p-toluensulfonsyreklorid, blandingen omrøres i 4 timer og hensettes i 18 timer ved ca. 4 °C. Deretter tilsettes isvann, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur.Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 172 g av tosylatet som en fargeløs olje.

IR (film): 3020, 2980, 2960, 1600, 1490, 1360, 1190, 1175, 1100, 960, 840, 810, 690, 660 cm<-1>.

Til en løsning av 172 g av det ovenfor beskrevne tosylat i 922 ml dimetylsulfoksid tilsettes 28,5 g natrium- cyanid, og blandingen omrøres i 2,5 timer ved 80 °C. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 91,6 g av nitrilet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 91,6 g av det ovenfor beskrevne nitril i 650 ml toluen tilsettes ved -70 °C under nitrogen 547 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 55 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, omrøres i 6 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Uten ytterligere rensing oppnås 107 g av aldehydet som en fargeløs olje.

IR (film): 2980, 2940, 2740, 1720, 1600, 1490, 1445, 1180, 1070, 915, 690 cm<-1>.

Til en løsning av 53,5 g av det ovenfor beskrevne aldehyd i 594 ml aceton tildryppes ved -5 °C 141,5 ml Jones-reagens, og blandingen omrøres kraftig i 1 time. Deretter tilsettes 240 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen avsuges gjennom celitt og vaskes med eter. Filtratet vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 60 g av syren som en fargeløs olje.

Til en løsning av 71 g av den ovenfor beskrevne syre i 437 ml aceton tilsettes 96,7 g kaliumkarbonat, etterfulgt av 43,3 ml metyljodid, og blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen avsuges deretter gjennom celitt, vaskes med eddikester og inndampes i vakuum. Resten fortynnes med eter, vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 54,3 g av esteren som en fargeløs ol je.

19,6 ml metanfosfonsyredimetylester oppløses i 243 ml tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis ved -70 °C n-butyllitium, og blandingen omrøres i 1 time. En løsning av 18 g av den ovenfor beskrevne ester i 44 ml tetrahydrofuran tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 5 timer. Deretter tilsettes 13,3 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen hensettes over natten ved ca. 6 °C. Etter inndamping i vakuum tilsettes vann, blandingen ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 17,9 g av fosfonatet som en fargeløs olje.

3b) f 5R)- 5- benzoyloksy- l- ff 2 S)- 1, l- etvlendioksy- 2- metyl-svkloheksvl- 2- vl1- 7, 7- trimetvlen- 10- fenvl-( 1E, 3E)-1, 3- dekadien- 9- yn

Til en suspensjon av 2,1 g natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 65 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 17,88 g av fosfonatet beskrevet ovenfor i 98 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. En løsning av 9,78 g av aldehydet beskrevet i lb) i 98 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 30 minutter ved 0 °C og i 20 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 17,4 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2940, 2860, 1680, 1655, 1630, 1590, 1490, 1440, 1355, 1180, 1090, 950, 880, 755, 690, 525 cm<-1>.

Til en løsning av 17,4 g av det ovenfor beskrevne keton i 330 ml metanol og 33 ml tetrahydrofuran tilsettes ved

-70 °C under nitrogen 2,3 g certrikloridheptahydrat, og blandingen omrøres i 30 minutter. 2,4 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen omrøres i 1 time. 20 ml aceton tildryppes deretter, blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, pH-verdien innstilles til pH 7 med iseddik, og

blandingen inndampes i vakuum ved 30 °C. Resten fortynnes med vann/eter 1:1/ekstraheres med eter, og de forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning. Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes flere ganger på kiselgel. Med heksan/0-40 % eterblanding oppnås 7,5 g av den upolare, p-konfigurerte alkohol (5R)-5-hydroksy-l-{(2S)-1,l-etylendioksy-2-metylsykloheksyl-2-yl}-7,7-trimetylen-10-fenyl-(lE,3E)-1,3-dekadien-9-yn, samt 8,2 g av den polare, a-konfigurerte alkohol (5S)-5-hydroksy-l-{(2S)-1,l-etylendioksy-2-metylsykloheksyl-2-yl}-7,7-trimetylen-10-fenyl-(lE,3E)-l,3-dekadien-9-yn som en fargeløs olje.

IR (film) (upolar alkohol): 3460, 2940, 2865, 1600, 1490, 1440, 1275, 1180, 1090, 995, 950, 880, 760, 695,

530 cm"<1>.

IR (film) (polar alkohol): 3450, 2940, 2860, 1600, 1480, 1440, 1275, 1180, 1090, 995, 880, 760, 695, 530 cm<-1>.

Til en løsning av 7,5 g av den ovenfor beskrevne upolare alkohol i 32,6 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 4,2 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes isvann, blandingen omrøres i 2 timer, fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 8,8 g av benzoatet som en fargeløs olje.

IR (film): 2933, 1716, 1600, 1490, 1450, 1314, 1268, 1178, 1109, 1070, 1026, 994, 962, 890, 757, 712, 692, 526.cm"<1>.

3c) ( 5R)- 5- tert.- butyldimetylsilyloksy- l- f f 2S)- l- okso- 2-metylsykloheksyl- 2- yl}- 7 f 7- trimetvlen- 10- fenyl-( 1E, 3E)- 1. 3- dekadien- 9- vn

3,9 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 3b) opp-løses i 15,6 ml tetrahydrofuran og 156 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen om-røres under nitrogen ved 40 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter i et isbad, bringes forsiktig til pH 8 med

218 ral iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 3,9 g av ketonet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 3,9 g av det ovenfor beskrevne keton i 117 ml metanol tilsettes 2,3 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 2,45 g av alkoholen som en fargeløs ol je.

IR (film): 3440, 2925, 2860, 1710, 1600, 1490, 1450, 990, 910, 755, 690, 550 cm"<1>.

Til en løsning av 2,79 g av den ovenfor beskrevne

alkohol i 26,8 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 2 g imidazol, etterfulgt av 2,2 g tert.-butyldimetyl-silylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 3,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2856, 2361, 1711, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1070, 991, 836, 775, 756, 692 cm"<1>.

Eksempel 4

5- H E)- f 2 S)- 2- 1 f1E. 3E 1 - 15R )- 5- hvdroksv- 7, 7- trimetylen- 10-fenyl- 1, 3- dekadien- 9- ynyl)- 2- metylsykloheksvliden i- 3- oksa-pentansyre

Til en løsning av 2,1 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 3 i 21 ml metanol tilsettes 20,3 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter surgjøres blandingen til pH 5 med 10 % svovelsyre, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 3,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3445, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1445, 1375, 1240, 1115, 1050, 760, 690, 550 cm"<1>.

Eksempel 5

5- f( E}-( 2S)- 2- f( 1E, 3E)-( 5S)- S- hvdroksy- ?, 7- trimetvlen- 10-fenyl- 1, 3- dekadien- 9- ynyl)- 2- metylsykloheksvliden >- 3- oksa-pentansyre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 252 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 6,3 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 1,4 g fosfonoeddiksyretrietylester i 6,3 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. En løsning av 1,55 g av (5S)-5-tert.-butyldimetylsilyloksy-l-{(2S)-l-okso-2-metylsykloheksyl-2-yl}-7,7-trimetylen-10-fenyl-(lE,3E)-l,3-dekadien-9-yn fremstilt i eksempel 5b) i 6,3 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Mettet ammoniumkloridløsning tildryppes, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 1,5 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2860, 1720, 1635, 1600, 1490, 1440, 1380, 1250, 1175, 990, 835, 775, 755, 690, 550 cm<-1>.

Til en løsning av 1,5 g av den ovenfor beskrevne ester i 16 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 4,9 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. 1,6 ml isopropanol tildryppes deretter forsiktig, og blandingen omrøres i 5 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,38 g av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3331, 2928, 2855, 1656, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1255, 1070, 994, 836, 809, 775, 755, 691 cm<-1>.

Til en løsning av 1,38 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 13 ml toluen tilsettes 2,6 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 8 ml 25 % natronlut og 63 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer under nitrogen ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 1,82 g av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2928, 2856, 1749, 1590, 1472, 1392, 1368, 1297, 1255, 1223, 1124, 994, 939, 836, 775, 756, 692 cm<-1>.

Til en løsning av 1,82 g av den ovenfor beskrevne eter i 73 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 4,5 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 4 timer. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,25 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3470, 2930, 2860, 1750, 1650, 1600, 1490, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 760, 690, 550 cm"<1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 5a) ( 5S)- 5- benzoyloksy- l- f( 2S)- 1, l- etvlendioksv- 2- metvl- svkloheksyl- 2- vl>- 7, 7- trimetvlen- 10- fenvl- f1E, 3E)-1, 3- dekadien- 9- yn

Til en løsning av 8,24 g av den polare alkohol fremstilt i eksempel 5 i 35,8 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 4,6 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes isvann, blandingen omrøres i 2 timer, fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi flere ganger på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 4,05 g av benzoatet som en fargeløs olje.

5b) ( 5S)- 5- tert. - butyldimetvlsilvloksv- l-( f 2S)- l- okso- 2-metvlsvkloheksvl- 2- yl}-7, 7- trimetylen- 10- fenvl-( 1E, 3E)- 1 . 3- dekadien- 9- vn 21 g av benzoatet fremstilt ifølge eksempel 5a) opp-løses i 12 ml tetrahydrofuran og 118 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen om-røres under nitrogen ved 40 °C i 24 timer. Reaks jonsblandingen avkjøles deretter i et isbad, bringes forsiktig til pH 8 med 165 ml iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter. Blandingen ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 2,95 g av ketonet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 2,95 g av det ovenfor beskrevne keton i 89 ml metanol tilsettes 1,7 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,12 g av alkoholen som en fargeløs ol je.

IR (film): 3450, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1490, 1440, 1425, 1370, 1310, 1240, 1120, 1060, 990, 910, 760, 690, 530 cm"<1>.

Til en løsning av 1,5 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 14 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 1,1 g imidazol, etterfulgt av 1,2 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 1,55 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2856, 2361, 1711, 1598, 1490, 1462, 1443, 1360, 1255, 1070, 992, 836, 775, 755, 692 cm"<1>.

Eksempel 6

5- f( EW2S>- 2- ff1E, 3EW5S)- 5- hvdroksy- 7. 7- trimetylen- lQ-fenyl- 1, 3- dekadien- 9- ynyl)- 2- metylsykloheksyliden}- 3- oksa-pentansyre

Til en løsning av 1,15 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 5 i 12 ml metanol og 12 ml tetrahydrofuran tilsettes 11 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter innstilles blandingen til pH 5 med 10 % svovelsyre, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eddikester oppnås 1 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2930, 2855, 1735, 1655, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1050, 990, 755, 690 cm"<1>.

Eksempel 7

5- f fE)- 1 2S)- 2- i1 1E. 3E)- f5R)- 5- hydroksy- 8, 8- trimetvlen- ll-fenyl- 1, 3- undekadien- 10- vnvl)- 2- metvlsykloheksylidenI- 3- oksv-pentansyre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 411 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 10 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 2,3 g fosfonoeddiksyretrietylester i 10 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. 2,6 g av ketonet fremstilt i eksempel 7c) i 10 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Blandingen helles deretter over i mettet ammoniumkloridløsning og fortynnes med eter. Den organiske fase vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 2,74 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2850, 1715, 1630, 1600, 1490, 1440, 1375, 1250, 1170, 990, 835, 775, 755, 690 cm"<1>.

Til en løsning av 2,39 g av den ovenfor beskrevne ester i 25 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 7,6 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. 2,5 ml isopropanol tildryppes deretter forsiktig, og blandingen omrøres i 5 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,95 g av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3260, 2928, 2855, 1490, 1442, 1254, 1070, 993, 835, 775, 755, 691 cm<-1>.

Til en løsning av 1,95 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 18,5 ml toluen tilsettes 3,6 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 11,4 ml 25 % natronlut og 87 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 3,73 g av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2856, 1748, 1490, 1456, 1393, 1369, 1297, 1256, 1161, 994, 951, 836, 775, 756, 692 cm"<1>.

Til en løsning av 3,73 g av den ovenfor beskrevne eter i 145 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 9,1 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 4 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,62 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3460, 2930, 2855, 1745, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 755, 690 cm"<1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 7a) 2- okso- 5, 5- trimetylen- 8- fenyl- okt- 6- yn- fosfonsyre- dimetvlester

Til en løsning av 36,25 g 3,3-trimetylen-6-fenyl-5-yn-syremetylester (beskrevet i DE 4242390 Al) i 267 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 261 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. 67 ml isopropanol tildryppes deretter forsiktig, og blandingen omrøres i 5 minutter.Blandingen tilsettes vann, omrøres i 3 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-80 % eter oppnås 30,4 g av alkoholen som en fargeløs olje.

Til en løsning av 30,4 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 88 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 40,6 g p-toluensulfonsyreklorid, blandingen omrøres i 4 timer og hensettes i 20 timer ved ca. 6 °C. Blandingen tilsettes deretter isvann og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 49 g av tosylatet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 49 g av det ovenfor beskrevne tosylat i 254 ml dimetylsulfoksid tilsettes 7,5 g natrium-cyanid, og blandingen omrøres i 3,5 timer ved 80 °C. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 28,3 g av nitrilet som en fargeløs olje.

IR (film): 3060, 2990, 2930, 2250, 1600, 1570, 1490, 1440, 1425, 1385, 1070, 1030, 915, 760, 690, 525 cm"<1>.

Til en løsning av 28,3 g av det ovenfor beskrevne nitril i 270 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 165,8 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 40 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 20 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes deretter mettet ammoniumkloridløsning, omrøres i 6 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Uten ytterligere rensing oppnås 32 g av aldehydet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 32 g av det ovenfor beskrevne aldehyd i 400 ml aceton tildryppes ved 0 °C 79,4 ml Jones-reagens, og blandingen omrøres kraftig i 1 time. Deretter tilsettes 120 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 30 minutter. Blandingen avsuges gjennom celitt og vaskes med eter. Filtratet vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eter oppnås 13,87 g av syren som en fargeløs olje.

Til en løsning av 18,18 g av den ovenfor beskrevne syre i 106 ml aceton tilsettes 23,33 g kaliumkarbonat, etterfulgt av 10,5 ml metyljodid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen avsuges deretter gjennom celitt, vaskes med eddikester og inndampes i vakuum. Resten fortynnes med eter, vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 14,53 g av esteren som en fargeløs olje.

15 ml metanfosfonsyredimetylester oppløses i 186 ml tetrahydrofuran, tilsettes ved -70 °C dråpevis 80 ml n-butyllitium, bg blandingen omrøres i 1 time. En løsning av 14,53 g av den ovenfor beskrevne ester i 34 ml tetrahydrofuran tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 5 timer. Deretter tilsettes 10,1 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen hensettes over natten ved ca. 6 °C. Etter inndamping i vakuum tilsettes vann, blandingen ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås

12,08 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3288, 2945, 2893, 2360, 2102, 1725, 1675, 1598, 1558, 1506, 1496, 1442, 1424, 1191, 1113, 1078, 1030, 967, 946, 757, 692, 668, 526 cm<-1>.

7b) ( 5R )- 5- benzoyloksy- l- f( 2S)- 1, l- etylendioksy- 2- metvl-sykloheksyl- 2- yl>- 8, 8- trimetylen- 11- fenyl- f1E, 3E)-1, 3- undekadien- 10- vn

Til en suspensjon av 1,38 g natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 42 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 12,08 g av fosfonatet fremstilt i eksempel 7a) i 63 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. En løsning av 6,34 g av aldehydet beskrevet i lb) i 63 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 30 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 11,7 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2940, 2860, 1690, 1660, 1630, 1595, 1440, 1370, 1335, 1290, 1190, 1090, 1005, 965, 950, 800, 760, 695, 560 cm<-1>.

Til en løsning av 11,7 g av det ovenfor beskrevne keton i 215 ml metanol og 22 ml tetrahydrofuran tilsettes ved

-70 °C under nitrogen 1,5 g certrikloridheptahydrat, og blandingen omrøres i 30 minutter. 1,5 g natriumborhydrid tilsettes deretter, og blandingen omrøres i 1 time. Deretter tildryppes 13 ml aceton, blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, pH-verdien innstilles til pH 7 med iseddik, og blandingen inndampes i vakuum ved 30 °C. Resten fortynnes med

vann/eter 1:1, ekstraheres med eter, og de forente organiske i faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning.

Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes flere ganger på kiselgel. Med heksan/0-100 % eterblanding oppnås 5,35 g av den upolare, p-konfigurerte alkohol samt 5,63 g i av den polare, a-konfigurerte alkohol.

Til en løsning av 5,35 g av den ovenfor beskrevne upolare alkohol i 22,6 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 3 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes isvann, blandingen omrøres i 2 timer, fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 5,8 g av benzoatet som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2860, 1720, 1655, 1600, 1585, 1496, 1450, 1315, 1270, 1180, 1110, 1080, 1030, 995, 960, 950, 890, 880, 760, 715, 690, 530 cm<-1>.

7c) ( 5R)- 5- tert.- butyldimetvlsilvloksy- 1- f( 2S)- l- oksy- 2-metylsykloheksyl- 2- yl}- 8, 8- trimetylen- ll- fenvl-( 1E, 3E)- 1, 3- undekadien- 10- vn

2,3 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 7b) opp-løses i 9,2 ml tetrahydrofuran og 92 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen om-røres under nitrogen ved 40 °C i 24 timer. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen i et isbad, bringes forsiktig til pH 12 med 129 ml iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 2,3 g av ketonet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 2,3 g av det ovenfor beskrevne keton i 69 ml metanol tilsettes 1,28 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eter oppnås 2,68 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2930, 2860, 1740, 1705, 1600, 1490, 1370, 1240, 990, 755, 690 cm<-1>.

Til en løsning av 3,6 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 34,6 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 2,5 g imidazol, etterfulgt av 2,8 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 4,1 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2856, 2360, 1710, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1088, 991, 835, 775, 755, 691, 666 cm"<1>.

Eksempel 8

5- f( E)- f 2 S)- 2- i ( 1E. 3E)- 15R )- 5- hvdroksv- 8. 8- trimetvlen- l1-fenyl- 1, 3- undekadien- lQ- vnvl)- 2- metylsykloheksyliden}- 3- oksy-pentansyre

Til en løsning av 1,5 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 7 i 15 ml metanol og 15 ml tetrahydrofuran tilsettes 14 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter surgjøres blandingen til pH 5 med 10 % svovelsyre, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 1,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2930, 2855, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1115, 1045, 990, 755, 690 cm"<1>.

Eksempel 9

5 - UE )-( 2S }- 2 -( < 1E. 3E)-( 5S)- 5- hvdroksv- 8. 8- trimetvlen- l1-fenyl- 1. 3- undekadien- lQ- ynvl)- 2- metylsykloheksyliden >- 3- oksy-pentansvre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 474 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 12 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 2,67 g fosfonoeddiksyretrietylester i 12 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. 3 g av ketonet fremstilt i eksempel 9b) i 12 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Blandingen helles deretter over i mettet ammoniumkloridløsning og fortynnes med eter. Den organiske fase vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 2,74 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2860, 1720, 1635, 1490, 1440, 1380, 1250, 1175, 995, 885, 775, 755, 690 cm"<1>.

Til en løsning av 2,94 g av den ovenfor beskrevne ester i 30,6 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 9,4 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 3 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 5 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 2,56 g av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3355, 2928, 2855, 1490, 1442, 1360, 1254, 1070, 993, 835, 775, 755, 691 cm"<1>.

Til en løsning av 2,56 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 24 ml toluen tilsettes 4,7 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 14,9 ml 25 % natronlut og 114 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 3,72 g av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2855, 1749, 1368, 1296, 1256, 1161, 994, 836, 775, 756 cm"<1>.

Til en løsning av 3,72 g av den ovenfor beskrevne eter i 145 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 9,1 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 4 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 2,23 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3460, 2920, 2850, 1750, 1650, 1600, 1490, 1440, 1370, 1225, 1160, 1120, 990, 845, 755, 690 cm<-1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 9a) ( 5S)- 5- benzovloksv- l- f( 2S)- 1, l- etvlendioksv- 2- metyl- svkloheksvl- 2- vl>- 8. 8- trimetvlen- l1- fenvl-( 1E, 3E)-1, 3- undekadien- 10- vn

Til en løsning av 5,63 g av den polare alkohol beskrevet i eksempel 7b) i 23,8 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 3,1 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter isvann, omrøres i 2 timer, fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 6,14 g av benzoatet som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2860, 1720, 1655, 1600, 1585, 1490, 1450, 1315, 1270, 1180, 1110, 1070, 1025, 995, 960, 950, 890, 880, 760, 710, 690, 530 cm<-1>.

9b) ( 5S)- 5- tert.- butvldimetvlsilyloksv- 1- f( 2S)- l- oksv- 2-metylsykloheksyl- 2- yl}- 8, 8- trimetylen- ll- fenyl-f1E, 3E)- 1. 3- undekadien- 10- vn 5 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 9a) oppløses i 20 ml tetrahydrofuran og 200 ml av en blanding (65:35:10/ eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen omrøres under nitrogen ved 40 °C i 24 timer. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen i et isbad, bringes forsiktig til pH 12 med 280 ml iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 5 g av ketonet som en fargeløs olje.

Til en løsning av 5 g av det ovenfor beskrevne keton i 150 ml metanol tilsettes 2,8 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 3 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film) (DSC7/8): 3440, 2930, 2860, 1740, 1710, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1090, 1040, 990, 755, 690,

530cm"1.

Til en løsning av 4 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 38,4 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under

nitrogen 2,8 g imidazol, etterfulgt av 3,1 g tert.-butyl-

i dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved

0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inn-i dampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 4,52 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2856, 2361, 1710, 1598, 1490, 1449, 1360, 1255, 1089, 991, 835, 775, 756, 692, 666 cm-<1>.

Eksempel 10

5- f( E)- f2S)- 2-(( 1E. 3E)-( 5S)- 5- hvdroksv- 8, 8- trimetvlen- ll-f enyl- 1, 3- undekadien- l6- vnvl' >- 2- metYlsvkloheksylidenl- 3- oksa-pentansyre

Til en løsning av 2,1 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 9 i 20,4 ml metanol tilsettes 19,7 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen surgjøres deretter til pH 5 med 10 % svovelsyre,

ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eter

oppnås 1,75 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2930, 2855, 1740, 1655, 1600, 1490, i 1440, 1370, 1240, 1115, 1045, 990, 755, 690 cm<-1>.

Eksempel 11

5- f f E)-( 2 S)- 2 -(( 1E, 3E)- f 5S)- 5- hvdroksv- 6. 6- trimetvlen- 9- fenvl-1, 3- nonadienyl)- 2- metYlsyklohekByliden}- 3- okBypentanByre-tert.- butylester

Til en suspensjon av 299 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 7,4 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 1,7 g fosfonoeddiksyretrietylester i 12 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. 1,8 g av ketonet fremstilt 1 eksempel lic) i 12 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Blandingen helles deretter over i mettet ammoniumkloridløsning og fortynnes med eter. Den organiske fase vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 2,06 g av esteren som en fargeløs olje.

Til en løsning av 2,06 g av den ovenfor beskrevne ester i 22,4 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 6,9 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 2,3 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 5 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,77 g av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3320, 3020, 2920, 2850, 1650, 1600, 1495, 1460, 1360, 1250, 1100, 1050, 990, 835, 770, 745, 700 cm-<1>.

Til en løsning av 1,77 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 17 ml toluen tilsettes 3,4 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 10,5 ml 25 % natronlut og 83 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 3,01 g av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2856, 1748, 1456, 1393, 1369, 1296, 1256, 1161, 1054, 994, 951, 836, 774, 699 cm<-1>.

Til en løsning av 3,01 g av den ovenfor beskrevne eter i 123 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 7,7 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 24 timer. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-80 % eter oppnås 1,55 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3480, 2920, 2840, 1740, 1650, 1600, 1495, 1450, 1390, 1360, 1300, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 840, 745, 700 cm<-1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: lia) 2- okso- 3, 3- trimetylen- 6- fenylheksanfosfonsyre- dimetvlester

Til en løsning av 1 g 2-okso-3,3-trimetylen-6-fenyl-heks-5-yn-fosfonsyredimetylester i 10 ml eddikester tilsettes ved romtemperatur under hydrogen 100 mg palladium/karbon, og blandingen omrøres i 6 timer. Blandingen avsuges, bunnfallet vaskes godt med eddikester, og filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 900 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

11b) ( 5S)- 5- benzoyloksy- l-( 2S)- etylendioksv- 2- metyl- 6, 6-trimetylen- 9- fenvl- f1E, 3E)- 1. 3- nonadien

Til en suspensjon av 1,1 g natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 33 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 8,9 g av fosfonatet fremstilt 1 eksempel 7a) i 50 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time. En løsning av 5 g av aldehydet beskrevet i lb) i 50 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 30 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes mettet ammoniumklorid-løsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 8,1 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 3030, 2930, 2860, 1680, 1625, 1595, 1500, 1450, 1340, 1180, 1130, 1090, 1010, 960, 950, 880, 750,

700 cm<-1>.

Til en løsning av 8,1 g av det ovenfor beskrevne keton i 158 ml metanol og 16 ml tetrahydrofuran tilsettes ved

-70 °C under nitrogen 1,1 g certrikloridheptahydrat, og blandingen omrøres i 30 minutter. 1,1 g natriumborhydrid tildryppes deretter, og blandingen omrøres i 1 time. Deretter

tildryppes 12 ml aceton, blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, pH-verdien innstilles til pH 7 med iseddik, og blandingen inndampes i vakuum ved 30 °C. Resten fortynnes med vann/eter 1:1, ekstraheres med eter, og de forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning. Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes flere ganger på kiselgel. Med heksan/0-50 % eterblanding oppnås 3,62 g av den upolare, p-konfigurerte alkohol samt 4,25 g av den polare, a-konfigurerte alkohol.

IR (film) (upolar alkohol): 3440, 3020, 2920, 1680, 1600, 1495, 1450, 1270, 1180, 1085, 990, 960, 880, 745,

695 cm<-1>.

IR (film) (polar alkohol): 3480, 3020, 2930, 2680, 1680, 1660, 1600, 1500, 1450, 1180, 1090, 995, 960, 880, 800, 750, 700, 655 cm"<1>.

Til en løsning av 3,62 g av den ovenfor beskrevne upolare alkohol i 16,2 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 2,1 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes isvann, blandingen omrøres i 3 timer, fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 4,26 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

lic) ( 5R)- 5- tert.- butvldimetylsilvloksy- l- f( 2S)- l- okso- 2-metylsyklohekByl- 2- vl>- 6, 6- trimetylen- 9- fenyl-( 1E, 3E)- 1, 3- nonadien

4,26 g av benzoatet fremstilt ifølge eksempel 11b) oppløses i 17 ml tetrahydrofuran og 170 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen om-

røres under nitrogen ved 45 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter i et isbad, bringes forsiktig til pH 12 med 239 ml iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 2 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 3030, 2930, 2860, 1710, 1600, 1500, 1450, 1315, 1270, 1185, 1110, 1070, 990, 940, 750, 710 cm<-1>.

Til en løsning av 2 g av det ovenfor beskrevne keton

i 61 ml metanol tilsettes 1,2 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 1,5 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3454, 2933, 2860, 1707, 1496, 1452, 1089, 992, 699 cm-<1>.

Til en løsning av 1,5 g av den ovenfor beskrevne

alkohol i 15 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 1,1 g imidazol, etterfulgt av 1,2 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann,

mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 1,8 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3020, 2920, 2850, 1710, 1590, 1460, 1360, 1250, 1100, 990, 830, 770, 700 cm<-1>.

Eksempel 12

5- f lE \-( 2S)- 2 -(( 1E, 3E)- f 5S)- 5- hydroksy- 6, 6- trimetvlen- 9- fenyl-1, 3- nonadienvl)- 2- metylsvkloheksvliden}- 3- oksapentansyre

Til en løsning av 1,36 g av esteren fremstilt i eksempel 11 i 13,4 ml metanol tilsettes 13,4 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter surgjøres blandingen til pH 5 med 10 % svovelsyre, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 580 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3420, 3020, 2920, 2850, 1725, 1650, 1490, 1450, 1400, 1240, 1195, 1110, 990, 745, 700 cm<-1>.

Eksempel 13

5- f( E )- t2S )- 2 -(( 1E. 3EW5R, 8S)- 5- hvdroksv- 12. 12- dimetvl- 8-metyl- 1, 3, ll- dodekatrienyl)- 2- metylsykloheksyliden|- 3- oksapentansvre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 101 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 3,2 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 942 mg fosfonoeddiksyretrietylester i 3,2 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. En løsning av 938 mg av ketonet fremstilt i eksempel 13c) i 3,2 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Blandingen helles deretter over i mettet ammoniumkloridløsning og fortynnes med eter. Den organiske fase vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 1,04 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2960, 2915, 2860, 1720, 1685, 1460, 1440, 1380, 1310, 1250, 1180, 1130, 1090, 1040, 990, 840, 810,

775 cm"<1.>

Til en løsning av 1 g av den ovenfor beskrevne ester 1 10 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 3,6 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 1,5 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 725 mg av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3320, 2960, 2930, 2860, 1650, 1470, 1460, 1375, 1360, 1250, 1070, 990, 885, 805, 775 cm"<1>.

Til en løsning av 690 mg av den ovenfor beskrevne alkohol i 10 ml toluen tilsettes 1,4 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 4,4 ml 25 % natronlut og 22 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 28 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 730 mg av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2960, 2930, 2860, 1750, 1730, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1120, 990, 940, 865, 770 cm'<1>.

Til en løsning av 690 mg av den ovenfor beskrevne eter i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 1,9 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 5 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 500 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2960, 2920, 2850, 1750, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 850,

740 cm"<1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 13a) 5- f( 2 S)- 1, 1- etylendioksv- 2- metylsvkloheks- 2- y1>- ( 2E, 4E)- pentadien- l- al

Til 4,4 g litiumklorid i 300 ml acetonitril tildryppes ved romtemperatur under nitrogen 23,1 g fosfonoeddiksyretrietylester, etterfulgt av 14 g 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-undek-7-en, og blandingen omrøres i 15 minutter. Deretter tildryppes 15,5 g av aldehydet beskrevet i eksempel lb) i 50 ml acetonitril til reaksjonsblandingen, og det omrøres i 2 timer. Blandingen fortynnes med eter, vaskes med halvkonsentrert natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 13,84 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2980, 2940, 2860, 1710, 1640, 1610, 1460, 1445, 1370, 1330, 1310, 1260, 1240, 1180, 1150, 1140, 1090, 1045, 1005, 960, 950, 880, 800, 750, 720 cm"<1>.

Til en løsning av 13,8 g av den ovenfor beskrevne ester i 250 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 90,2 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 40 minutter. Deretter tildryppes langsomt 25 ml isopropanol, etterfulgt av 45 ml vann, og blandingen omrøres kraftig i 2 timer. Bunnfallet avsuges, vaskes godt med eddikester, og filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 11,7 g av alkoholen som en fargeløs ol je.

IR (film): 3420, 3020, 2940, 2860, 1660, 1460, 1445, 1370, 1340, 1290, 1275, 1180, 1140, 1090, 990, 950, 880, 800, 750, 650 cm"<1>.

Til en løsning av 11,66 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 500 ml toluen tilsettes porsjonsvis 42,5 g mangan-(IV)oksid, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen avsuges deretter gjennom celitt, vaskes med toluen, og filtratet inndampes i vakuum. Uten ytterligere rensing oppnås 10,3 g av tittelforbindelsen som en svakt gulfarget olje.

13b) ( 5R, 8S)- 5- acetoksv- l-{ f 2S)- etvlendioksv- 2- metvl-svkloheksvl- 2- yl>- 12, 12- dimetyl- 8- metyl-( 1E, 3E)-1, 3, 11- dodekatrien

7,2 g magnesium blandes med 30 ml tetrahydrofuran, oppvarmes til 60 °C og tilsettes jod. Deretter tildryppes 32,9 g (S)-(+)-citronellylbromid i 30 ml tetrahydrofuran. Etter ca. 10 ml er reaksjonen inntrådt, restmengden tildryppes, og blandingen omrøres i 30 minutter. 62 ml tetrahydrofuran tilsettes, og blandingen avkjøles til romtemperatur.

Til en løsning av 10 g av aldehydet fremstilt i eksempel 13a) i 90 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -70 °C under nitrogen 130 ml av den ovenfor beskrevne Grignard-løsning. Blandingen omrøres i 1 time. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen fortynnes med eter. Den organiske fase vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Uten ytterligere rensing oppnås 6,04 g av den upolare, p-konfigurerte alkohol samt 8,58 g av den polare, a-konfigurerte alkohol.

IR (film) (upolar alkohol): 3440, 3040, 2940, 2860, 1460, 1445, 1375, 1275, 1180, 1090, 1050, 1020, 990, 960, 950, 890, 880, 800, 750 cm"<1>.

IR (film) (polar alkohol): 3440, 3030, 2930, 1460, 1450, 1380, 1275, 1180, 1090, 1050, 990, 960, 950, 890,

880 cm"<1>.

Til en løsning av 6 g av den ovenfor fremstilte upolare alkohol i 22,7 ml pyridin tilsettes 9 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen omrøres under nitrogen i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes deretter flere ganger i vakuum med toluen. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 6,6 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3040, 2930, 2860, 1735, 1650, 1460, 1460, 1445, 1370, 1230, 1180, 1090, 1020, 990, 960, 950, 880,

730 cm"<1>.

13c) ( 5R, 8S)- 5- tert.- butvldimetvlsilvloksv- l- f( 2S)- 1- okso-2- metvlsykloheksvl- 2- Yl>- 12, 12- dimetvl- 8- metYl-l 1E, 3E)- 1. 3. 11- dodekatrien

6,1 g av acetatet fremstilt ifølge eksempel 13b) opp-løses i 22 ml tetrahydrofuran og 219 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen om-røres under nitrogen ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen inndampes deretter flere ganger i vakuum med toluen. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 2,5 g av keto/acetatet som en farge-løs olje.

IR (film): 2940, 2860, 1740, 1710, 1660, 1450, 1375, 1240, 1090, 1020, 990, 610 cm<-1>.

Til en løsning av 2,8 g av det ovenfor beskrevne keto-acetat i 84 ml metanol tilsettes 2,1 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 2,45 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2940, 2860, 1710, 1450, 1380, 1315, 1180, 1090, 1060, 990 cm"<1>.

Til en løsning av 1,85 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 20 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 1,1 g imidazol, etterfulgt av 1,2 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 23 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og halvmettet natrium-kloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 2,04 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2960, 2930, 2860, 1710, 1470, 1460, 1450, 1380, 1360, 1250, 1090, 990, 940, 830, 770, 680 cm<-1>.

Eksempel 14

5- H E W 2 S) - 2- (( 1E. 3E W 5R. 8S ^ - 5 - hydroksy- 12. 12 - dimetvl- 8-metyl- 1, 3. 11- dodekatrienyl)- 2- metylsykloheksYliden >- 3- oksa-pentansyre

Til en løsning av 250 mg av esteren fremstilt i eksempel 13 i 5,3 ml metanol og 2,7 ml tetrahydrofuran tilsettes 5,3 ml 0,5 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter surgjøres blandingen med 10 % svovelsyre til pH 5, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med eddikester/0-20 % isopropanol oppnås 167 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2960, 2920, 2840, 1730, 1650, 1600, 1490, 1440, 1375, 1230, 1120, 990, 950 cm<-1>.

Eksempel 15

5 - U E)-( 2S)- 2-(( 1E. 3E)-( 5S. 8S)- 5- hvdroksv- 12, 12- dimetvl- 8-metvl- 1, 3, ll- dodekatrienvl)- 2- metvlsvkloheksylidenl- 3- oksapentansvre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 147 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 3 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 897 mg fosfonoeddiksyretrietylester i 3 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. En løsning av 894 mg av ketonet fremstilt i eksempel 15b) i 3 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen fortynnes med eter. Den organiske fase vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 1,03 g av esteren som en fargeløs olje.

Til en løsning av 1 g av den ovenfor beskrevne ester i 10 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 3,6 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen om-røres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 1 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 760 mg av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3320, 2960, 2920, 2860, 1650, 1470, 1460, 1380, 1360, 1250, 1080, 990, 830, 800, 770, 670 cm<-1>.

Til en løsning av 730 mg av den ovenfor beskrevne alkohol i 11 ml toluen tilsettes 1,5 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 4,6 ml 25 % natronlut og 23 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 28 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumklorid-løsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 79 6 mg av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2960, 2920, 2860, 1750, 1730, 1650, 1470, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 1070, 990, 940, 890, 770, 730, 670 cm"<1>.

Til en løsning av 400 mg av den ovenfor beskrevne eter i 12 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 1,1 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O , og blandingen omrøres i 5 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 310 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3460, 2966, 2920, 2860, 1750, 1650, 1460, 1390, 1370, 1300, 1250, 1220, 1160, 1120, 990, 940, 840,

740 cm<-1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 15a) ( 5S, 8S)- 5- acetoksv- l- f ( 2S)- etvlendioksy- 2- metYl- svkloheksvl- 2- yl1- 12, 12- dimetvl- 8- metvl-( 1E. 3E)-1 , 3 , 11- dodekatrien

Til en løsning av 8,5 g av den polare alkohol beskrevet i eksempel 13b) i 32 ml pyridin tilsettes 13,8 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen omrøres under nitrogen i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes deretter flere ganger i vakuum under tilsetning av toluen. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 7,46 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3020, 2920, 2860, 1730, 1650, 1460, 1445, 1370, 1240, 1180, 1090, 1020, 990, 960, 950, 880, 800, 750, 610 cm"<1>.

15b) 1 5S, 8S)- 5- tert■- butvldimetylsilyloksy- l- f( 2 S)- 1- okso-2- metylsykloheksyl- 2- yl>- 12, ll- dimetyl- 8- metyl-f1E, 3E)- 1, 3. 11- dodekatrien 7 g av acetatet fremstilt ifølge eksempel 15a) opp-løses i 25 ml tetrahydrofuran og 250 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen omrøres under nitrogen ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen inndampes deretter flere ganger med toluen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 2,05 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2940, 2860, 1740, 1710, 1450, 1370, 1320, 1240, 1120, 1090, 1060, 1020, 990, 860, 700, 610 cm"<1>*

Til en løsning av 2 g av det ovenfor beskrevne keton i 60 ml metanol tilsettes 1,5 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres under nitrogen ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 1,56 g av alkoholen som en fargeløs ol je.

IR (film): 3440, 2940, 2860, 1710, 1450, 1380, 1340, 1310, 1120, 1090, 1060, 990, 910, 860, 700 cm"<1>.

Til en løsning av 1,5 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 17 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 1,2 g imidazol, etterfulgt av 1,4 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 26 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 1,9 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2960, 2920, 2860, 1710, 1470, 1460, 1450, 1380, 1360, 1310, 1250, 1010, 990, 940, 840, 780, 680 cm<-1>.

Eksempel 16

5- 1 ( EW 2S )- 2 -( 1 1E. 3E W5S. 8Sl- 5- hvdroksv- 12. 12- dimetyl- 8-metyl- 1, 3. 11- dodekatrienvl)- 2- metvlsvkloheksyliden >- 3- oksa-pentansyre

Til en løsning av 216 mg av esteren fremstilt i eksempel 15 i 4,6 ml metanol og 2,3 ml tetrahydrofuran tilsettes 4,6 ml 0,5 molar natronlut, og omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter surgjøres blandingen med 10 % svovelsyre til pH 3, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-60 % eter oppnås 193 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2960, 2920, 2860, 1730, 1650, 1460, 1380, 1230, 1120, 990, 940, 755, 680 cm-<1>.

Eksempel 17

5- f lE )- l 2S)- 2 -(( 1E. 3E)-( 5S)- 5- hvdroksy- 6, 6- trimetvlen- 10-fenyl- 1, 3- dekadien- 9- vnvl)- 2- metylsykloheksyliden)- 3- oksa-pentansyre- tert.- butylester

Til en suspensjon av 119 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 2,4 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved

0 °C under nitrogen en løsning av 722 mg fosfonoeddiksyretrietylester i 2,4 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen

omrøres i 2 timer. 790 mg av en løsning av ketonet fremstilt i eksempel 17b) i 2,4 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 24 timer ved 50 °C. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-5 % eter oppnås 804 mg av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2390, 2857, 1716, 1635, 1490, 1443, 1377, 1251, 1174, 1125, 1040, 995, 836, 775, 756, 692, 526 cm"<1>.

Til en løsning av 792 mg av den ovenfor beskrevne ester i 7,5 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 2,4 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i-toluen), og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig 0,4 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 656 mg av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 2254, 2928, 2856, 2360, 1653, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1251, 1103, 1053, 994, 836, 775, 755, 691, 526 cm"<1>.

Til en løsning av 632 mg av den ovenfor beskrevne alkohol i 9,5 ml toluen tilsettes 1,2 g bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 3,8 ml 25 % natronlut og 21 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter og vann, surgjøres med 10 % sitronsyre, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 716 mg av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2928, 2856, 1749, 1657, 1598, 1490, 1462, 1392, 1367, 1251, 1223, 1120, 1054, 994, 939, 836, 775, 756, 692, 526 cm"<1>.

Til en løsning av 703 mg av den ovenfor beskrevne ester i 4,6 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 701 mg tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 18 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 485 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2470, 2929, 2360, 1747, 1657, 1598, 1490, 1442, 1368, 1225, 1120, 995, 943, 845, 756, 692, 668,

527cm"1.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 17a) ( 5R)- 5- benzovloksy- l- f( 2S)- 1, l- etvlendiokBy- 2- metyl sykloheksyl- 2- vl>- 6, 6- trimetylen- 10- fenyl- f1E, 3E)-dekadien- 9- yn

Til en suspensjon av 1,1 g natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 55 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 9,9 g 2-okso-3,3-trimetylen-7-fenylhept-6-yn-fosfonsyredimetylester (beskrevet i DE-OS ...) i 55 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 30 minutter. En løsning av 5,42 g av aldehydet beskrevet i lb) i 55 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 4 timer ved 50 °C. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-35 % eter oppnås 8,59 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2934, 1678, 1625, 1591, 1490, 1442, 1350, 1227, 1180, 1135, 1089, 1055, 1019, 962, 880, 795, 757, 692, 528 cm-1.

Til en løsning av 5 g av det ovenfor beskrevne keton 1 100 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -60 °C under nitrogen 691 mg certrikloridheptahydrat, og blandingen omrøres i 30 minutter. 702 mg natriumborhydrid tilsettes, og blandingen omrøres i 1,5 time. Deretter tildryppes 20 ml aceton, blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, pH-verdien innstilles til pH 7 med iseddik, og blandingen inndampes i vakuum ved 30 °C. Resten fortynnes med vann/eter 1:1, ekstraheres med eter, og de forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning. Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes flere ganger på kiselgel. Med heksan/0-25 % eterblanding oppnås 1,54 g av den upolare alkohol samt 2,63 g av den polare alkohol som en fargeløs ol je.

Til en løsning av 5,57 g av den ovenfor beskrevne upolare alkohol i 21,5 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 3,1 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter isvann, omrøres i 1 time, fortynnes med eter og vaskes med halvmettet natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 6,46 g av benzoatet som en fargeløs ol je.

IR (film): 2920, 2235, 1712, 1650, 1600, 1584, 1491, 1450, 1274, 1093, 880, 802, 757, 714, 618, 526 cm"<1>.

17b) f 5R>- 5- tert.- butyldimetvlsilvloksy- l- i f 2S)- l- okso- 2-metvl- 2- vl>- 6. 6- trimetvlen- lO- fenvl- f1E, 3E)- 1. 3-dekadien- 9- vn

6,45 g av benzoatet fremstilt i eksempel 17a) opp-løses i 185 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vanntetra-hydrofuran), og blandingen omrøres under nitrogen ved 45 °C i 20 timer. Deretter inndampes reaksjonsblandingen flere ganger med toluen i vakuum. Den således dannede rest renses ved flere kromatograferinger på kiselgel. Med heksan/0-10 % eddikester oppnås 3,09 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2934, 2862, 2234, 1713, 1599, 1584, 1490, 1450, 1314, 1272, 1176, lill, 1069, 1026, 992, 941, 859, 804, 757, 712, 692, 526 cm"<1>.

Til en løsning av 3,08 g av det ovenfor beskrevne keton i 50 ml metanol tilsettes 1,33 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Deretter fortynnes blandingen med vann, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 2,13 g av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3460, 2933, 2862, 1707, 1598, 1490, 1442, 1373, 1312, 1118, 992, 757, 692, 527 cm<-1>.

Til en løsning av 2,12 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 29 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 1,4 g imidazol, etterfulgt av 1,5 g tert.-butyldimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter/heksan

1:1 og vaskes med vann og halvmettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-5 % eter oppnås 2,39 g av

tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2931, 2840, 1711, 1598, 1490, 1462, 1448, 1360, 1253, 1118, 1062, 992, 908, 836, 775, 756, 692,

526cm"1.

Eksempel 18

5- f( E)-( 25 )- 2 -(( 1E, 3E)-( 5S1- 5- hvdroksv- 6, 6- trimetvlen- 10-fenyl- 1, 3- dekadien- 9- ynyl)- 2- metylsykloheksyliden1- 3- oksa-pentansyre

Til en løsning av 462 mg av esteren fremstilt i eksempel 17 i 8,8 ml tetrahydrofuran og 8,8 ml metanol tilsettes 4,5 ml 0,5 molar litiumhydroksidløsning, etterfulgt av 66 mg litiumhydroksid, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med vann, bringes til pH 5 med 1 molar saltsyre, ekstraheres med eddikester, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-90 % eddikester oppnås 178 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3450, 2930, 2850, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1380, 1240, 1110, 1040, 990, 760, 690, 530 cm<-1>.

Eksempel 19

5- f( E)-( 2S)- 2-(( 1E, 3EW5S)- 5- hydroksy- 6, 6- dimetvl- 9- fenoksv-1, 3- nonadienyl)- 2- metylsykloheksyliden}- 3- oksapentansyre-tert.- butylester

Til en suspensjon av 159 mg natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 3 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 896 mg fosfonoeddiksyretrietylester i 3 ml etylenglykoldimetyleter, og blandingen omrøres i 2 timer. En løsning av 9 69 mg av ketonet fremstilt ifølge eksempel 19c) i 5 ml etylenglykoldimetyleter tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 16 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen der reaksjonen fremdeles ikke er full-stendig, avkjøles til 0 °C og tilsettes en nypreparert fosfo-natløsning (448 mg fosfonoeddiksyretrietylester/80 mg natriumhydrid i 6 ml etylenglykoldimetyleter), og blandingen omrøres i 5 timer ved 50 °C. Deretter tilsettes mettet ammoniumklorid-løsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 1,03 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2857, 1716, 1635, 1600, 1498, 1471, 1247, 1173, 1040, 995, 836, 775, 753, 691 cm<-1>.

Til en løsning av 945 mg av den ovenfor beskrevne ester i 10 ml toluen tildryppes ved -70 °C under nitrogen 3,2 ml diisobutylaluminiumhydrid (20 % i toluen), og blandingen omrøres i 1 time. Deretter tildryppes forsiktig 0,9 ml isopropanol, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen tilsettes vann, omrøres i 2 timer ved romtemperatur, det hvite bunnfall avfiltreres og vaskes godt med eddikester. Filtratet inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-50 % eter oppnås 730 mg av allylalkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3334, 2927, 2856, 1600, 1497, 1472, 1247, 1109, 1058, 994, 836, 774, 753, 691 cm"<1>.

Til en løsning av 326 mg av den ovenfor beskrevne alkohol i 3 ml toluen tilsettes 1,6 ml bromeddiksyre-tert.-butylester, etterfulgt av 1,8 ml 25 % natronlut og 15 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 6 timer under nitrogen ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 350 mg av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 2856, 1749, 1497, 1472, 1368, 1247, 1119, 1062, 994, 836, 775,753, 691 cm"<1>.

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne tittel-forbindelse fremstilles som følger: 19a) 2- okso- 3, 3- dimetvl- 6- fenoksvheksanfosfonsvredimetvl- ester

Til 99,3 ml n-butyllitium tilsettes ved 0 °C under nitrogen 16,3 g diisopropylamin i 120 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 45 minutter. Reaksjonsløsningen avkjøles til -70 °C til -65 °C, tilsettes forsiktig 14,3 g isosmørsyre i 120 ml tetrahydrofuran og omrøres i 1 time. 30,1 g 3-fenoksy-propylbromid oppløses i 200 ml 1,3-dimetyltetrahydro-2-pyri-midinon og tildryppes reaksjonsblandingen. Blandingen omrøres i 30 minutter ved -70 °C, i 1 time ved -30 °C og i 1 time ved 0 °C. Deretter tilsettes blandingen til mettet ammoniumklorid-løsning, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 24,3 g av esteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2951, 2360, 1731, 1600, 1586, 1498, 1474, 1390, 1246, 1197, 1147, 1080, 1048, 990, 755, 692 cm"<1>.

Til 131 ml n-butyllitium tilsettes ved -40 °C under nitrogen 33 g diisopropylamin i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 15 minutter. Reaksjonsløsningen avkjøles til -70 °C, tilsettes 24,9 g metanfosforsyredimetylester i 50 ml tetrahydrofuran (omrøres i 30 minutter), etterfulgt av

22 g av den ovenfor beskrevne ester i 50 ml tetrahydrofuran, oppvarmes langsomt til 0 °C og omrøres i 2 timer. Deretter sur-gjøres blandingen med 10 % svovelsyre til pH 2, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 28,1 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2956, 2359, 1704, 1600, 1586, 1497, 1471, 1390, 1247, 1174, 1032, 869, 806, 757, 693 cm<-1>.

19b ( 5R)- 5- benzovloksv- l- f( 2S)- 1, l- etvlendioksv- 2- metvl-sykloheksyl- 2- yl)- 6, 6- dimetyl- 9- fenoksy-( 1E. 3E)- 1, 3-nonadien

Til en suspensjon av 2,73 g natriumhydrid (60 % i mineralolje) i 90 ml 1,2-dimetoksyetan tildryppes ved 0 °C under nitrogen en løsning av 22,63 g av fosfonatet fremstilt i eksempel 19a) i 150 ml 1,2-dimetoksyetan, og blandingen om-røres i 1 time. En løsning av 12,6 g av aldehydet fremstilt i eksempel lb) i 150 ml 1,2-dimetoksyetan tildryppes reaksjonsblandingen, og det omrøres i 30 minutter ved 0 °C og i 64 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ekstraheres med eter. De forente organiske faser vaskes med mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 22,7 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2934, 1679, 1625, 1589, 1497, 1470, 1340, 1245, 1179, 1085, 1038, 962, 880, 795, 754, 692 cm<-1>.

Til en løsning av 22,5 g av det ovenfor beskrevne keton i 240 ml metanol og 180 ml tetrahydrofuran tilsettes ved

-55 °C under nitrogen 3,1 g certrikloridheptahydrat, og blandingen omrøres i 30 minutter. 3,1 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen omrøres i 3 timer. Deretter tildryppes 33 ml aceton, blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, pH-verdien innstilles med iseddik til pH 7, og blandingen inndampes i vakuum ved 30 °C. Resten fortynnes med vann/eter 1:1, ekstraheres med eter, og de forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning. Blandingen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest kromatograferes flere

ganger på kiselgel. Med heksan/0-50 % eterblanding oppnås 6,8 g av den upolare, p-konfigurerte alkohol samt 7,7 g av den polare, a-konfigurerte alkohol som en fargeløs olje.

IR (film) (upolar alkohol): 3484, 2947, 2868, 1600, 1586, 1498, 1470, 1365, 1246, 1179, 1088, 993, 961, 880, 754, 692 cm<-1>.

IR (film) (polar alkohol): 3478, 2947, 2867, 1660, 1600, 1586, 1497, 1471, 1365, 1246, 1178, 1088, 993, 961, 880, 754, 692 cm"<1.>

Til en løsning av 4,56 g av den ovenfor beskrevne upolare alkohol i 1 ml pyridin tilsettes ved 0 °C 1,5 ml benzoylklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes isvann, blandingen omrøres i 2 timer, fortynnes med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering inndampes blandingen i vakuum. Den således dannede rest renses ved flere kromato-graf eringer på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås5,8 g av benzoatet som en fargeløs olje.

IR (film): 2947, 2359, 1716, 1600, 1586, 1497, 1269, 1176, 1109, 1026, 949, 754, 712, 692 cm<-1>.

19c) ( 5R)- 5- tert.- butyldimetylsilvloksy- l- f( 2S)- l- okso- 2-metylsykloheksyl- 2- yl)- 6. 6- dimetyl- 9- fenoksv- f1E. 3E)-1. 3- nonadien

5,6 g av eteren fremstilt ifølge eksempel 19b) opp-løses i 110 ml tetrahydrofuran og 150 ml av en blanding (65:35:10/eddiksyre:vann:tetrahydrofuran), og blandingen

omrøres under nitrogen ved 50 °C i 20 timer. Deretter avkjøles reakisjonsblandingen i et isbad, bringes forsiktig til pH 8 med iskald 8 molar natronlut og omrøres i 30 minutter.Blandingen ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-20 % eter oppnås 3,5 g av ketonet som en fargeløs olje.

IR (film): 2932, 1713, 1600, 1586, 1495, 1450, 1268, 1173, 1110, 992, 835, 755, 712, 692 cm"<1>.

Til en løsning av 3,4 g av det ovenfor beskrevne keton i 120 ml metanol tilsettes 2,1 g kaliumkarbonat, og blandingen omrøres under nitrogen ved romtemperatur i 16 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 2,51 g av alkoholen som en fargeløs ol je.

IR (film): 3485, 2934, 2866, 1707, 1600, 1497, 1470, 1246, 1171, 1036, 992, 755, 692 cm<-1>.

Til en løsning av 2,4 g av den ovenfor beskrevne alkohol i 25 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 1,8 g imidazol, etterfulgt av 2 g tert.-butyldimetyl-silylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann, 5 % svovelsyre, vann, mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 2,7 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2956, 2857, 1711, 1600, 1498, 1471, 1247, 1110, 1063, 992, 836, 775, 753, 691 cm<-1>.

Eksempel 20

5- f<EW2Sl- 2-(( lE. 3EW5Sl - 5- hvdroksv- 6. 6- dimetyl- 9- f enoksy-1, 3- nonadienyl)- 2- metylsykloheksyliden}- 3- oksapentansvre

Til en løsning av 170 mg av esteren fremstilt i eksempel 19 i 2 ml tetrahydrofuran og 2 ml metanol tilsettes 1,9 ml 1 molar natriumhydroksidløsning, og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles deretter med isvann, surgjøres til pH 4 med 1 molar svovelsyre og ekstraheres med eddikester. De forente organiske faser vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med metylenklorid/0-10 % metanol oppnås 79 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3440, 2960, 1930, 2860, 1620, 1600, 1500, 1470, 1430, 1340, 1250, 1180, 1080, 1040, 990, 950, 760, 690, 600, 510 cm-<1>.

Eksempel 21

l -{ fE>-( 2S)- 2 -( i 1E, 3E)-( 5S)- 5- hvdroksv- 6. 6- trimetylen- 9- fenvl-1, 3- nonadien- 8- Ynyl)- 2- metylsYkloheksyliden>- 3- okBapentansYre

Til en løsning av 125 mg av allylalkoholen fremstilt ifølge eksempel 1 i 1,9 ml toluen tilsettes 85 mg 4-bromorto-smørsyretrimetylester, etterfulgt av 0,75 ml 25 % natronlut og 3,6 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen omrøres i 24 timer under nitrogen ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter og vann, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med halvmettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-10 % eter oppnås 60,1 mg av eteren som en fargeløs olje.

IR (film): 2929, 1738, 1657, 1598, 1442, 1360, 1252, 1103, 995, 836, 775, 756, 692, 526 cm<-1>.

Til en løsning av 114,7 mg av den ovenfor beskrevne ester i 0,8 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 120 mg tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 5 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 62,5 mg av alkoholen som en. fargeløs olje.

IR (film): 3450, 2930, 2860, 1740, 1650, 1600, 1490, 1440, 1365, 1260, 1200, 1170, 1100, 990, 805, 755, 690,

525 cm<-1>.

Til en løsning av 67,5 mg av den ovenfor beskrevne alkohol i 0,7 ml tetrahydrofuran og 0,7 ml metanol tilsettes 0,7 ml 0,5 molar litiumhydroksidløsning, og blandingen omrøres i 40 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med vann, bringes til pH 5 med 1 molar saltsyre, ekstraheres med eddikester, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiBelgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 28,4 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2960, 2920, 2850, 1710, 1360, 1115, 990, 755, 690, 620 cm<-1>.

Eksempel 22

5- f ( E W2SH2-( f lE, 3E)- f 5S)- 5- hvdroksv- 6. 6- trimetylen- 9- fenvl-1, 3- nonadien- 8- ynyl)- 2- metylsykloheksvliden)- pentansyre

3,35 ml av en løsning av metansulfinylmetylnatrium i dimetylsulfoksid (fremstilling: 1 g 50 % natriumhydridsuspen-sjon oppløses i 20 ml dimetylsulfoksid i løpet av 1 time ved 70 °C) tildryppes ved 15 °C en løsning av 776 mg 4-karboksy-butyltrifenylfosfoniumbromid i 3,5 ml dimetylsulfoksid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Til den røde ylenløsning tilsettes en løsning av 223 mg (5S)-5-tert.-butyldimetylsilyloksy-l-f(2S)-l-oksosykloheksyl-2-yl}-6,6-trimetylen-9-fenyl-(lE,3E)-l,3-nonadien-8-yn (fremstilt i eksempel ld)) i 2 ml dimetylsulfoksid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur under nitrogen. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen til isvann, surgjøres til pH 4 med 10 % sitronsyreløsning og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 21 mg av karboksylsyren som en fargeløs olje.

IR (film): 3300, 2934, 2859, 2203, 1709, 992,

836 cm-1.

Til en løsning av 19 mg av den ovenfor beskrevne karboksylsyre i 0,2 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 25 mg tetrabutylammoniumfluorid, og blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med eter oppnås 7,3 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3400, 2934, 2859, 1709, 1490, 1439, 1246, 994, 756, 693 cm<-1>.

Eksempel 23

2- f( E)-( 2 S)- 2-(( 1E, 3E W 5 S)- 5 - hvdroks v- 6, 6 - trimetvl en- 9- f eny 1-1, 3- nonadien- 8- ynyl)- 2- metvlsvkloheksyliden}- etansyre

Til en løsning av 400 mg av silyleteren beskrevet i eksempel 1 i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 1,2 g tetrabutylammoniumfluorid x 3 H20, og blandingen omrøres i 4 timer. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 270 mg av alkoholen som en fargeløs olje.

IR (film): 3478, 2931, 2850, 1716, 1634, 1490, 1443, 1378, 1243, 1180, 1035, 994, 874, 836, 756, 692 cm<-1>.

Til en løsning av 270 mg av den ovenfor beskrevne alkohol i 5 ml tetrahydrofuran og 4 ml metanol tilsettes 3 ml 1 molar natronlut, etterfulgt av 50 mg litiumhydroksid, og blandingen omrøres i 5 timer ved 50 °C og i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen surgjøres deretter med 1 normal svovelsyre til pH 4, ekstraheres med eter, de forente organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-40 % eter oppnås 400,7 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3400, 2940, 2860, 1690, 1630, 1490, 1440, 1250, 990, 760, 690, 530 cm<-1>.

Eksempel 24

5- HE)-( 2 S\- 2- f f1E, 3E)- 1 5S)- 5- hydroksv- 6. 6- trimetylen- 9- fenvl-1, 3- nonadien- 8- ynyl)- 2- metvlsvkloheksvliden>- 3- oksvpentansvre-N-( 5- tetraloksyl)- amid

Til en løsning av 2,3 g av esteren fremstilt ifølge eksempel 1 i 18 metanol og 20 ml tetrahydrofuran tilsettes 14,8 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen innstilles deretter til pH 5 med 10 % svovelsyre, ekstraheres med eddikester, de forente organiske faser vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester/0-5 % isopropanol oppnås 1,69 g av syren som en fargeløs olje.

IR (film): 2930, 2359, 1732, 1651, 1598, 1490, 1462, 1442, 1360, 1250, 1106, 1060, 994, 835, 775, 755, 691 cm<-1>.

Til en løsning av 281 mg av den ovenfor beskrevne syre i 1,5 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 58 mg 5-aminotetrazol, etterfulgt av 117 mg N,N-disykloheksylkarbodiimid i 0,5 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Bunnfallet avsuges deretter, vaskes med metylenklorid og inndampes i vakuum. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med metylenklorid/0-20 % metanol oppnås 300 mg av tetrazolen som en fargeløs olje.

IR (film): 3200, 2920, 2850, 2160, 1690, 1610, 1580, 1520, 1480, 1400, 1350, 1240, 1100, 1050, 980, 830, 770, 750, 730, 680, 520 cm-<1>.

Til en løsning av 280 mg av den ovenfor beskrevne silyleter i 6 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 900 mg tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 5 timer ved 40 °C. Deretter fortynnes blandingen med eddikester, vaskes med vann og mettet natrium-kloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med metylenklorid/0-30 % metanol oppnås 184 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3400, 3200, 2930, 2860, 1700, 1620, 1590, 1490, 1400, 1100, 990, 760, 690 cm"<1>.

Eksempel 25

5- H E)- 1 2S i- 2- 11 1E. 3E)-( 5S)- 5- hvdroksy- 6, 6- trimetvlen- 9- fenyl-1, 3- nonadien- 8- vnvl)- 2- metvlsvkloheksyliden)- 3- oksapentansyre-metylester

Til en løsning av 1 g av syren beskrevet i eksempel 4 i 3,23 ml aceton tilsettes 673 mg kaliumkarbonat, etterfulgt av 689 mg metyljodid, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-70 % eter oppnås 920 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3480, 2920, 2850, 1760, 1650, 1600, 1490, 1440, 1280, 1210, 1120, 990, 940, 920, 760, 690, 520 cm<-1>.

Eksempel 26

5- f( E )~( 2S )- 2 -( l 1E, 3E)-( 5S)- 5- hvdroksv- 6. 6- trimetvlen- 9- fenvl-1, 3- nonadien- 8- ynyl)- 2- metYlsykloheksyliden}- 3- oksapentansyre-amid

Til en løsning av 740 mg av alkoholen beskrevet i eksempel 25 i 5,6 ml N,N-dimetylformamid tilsettes ved 0 °C under nitrogen 423 mg imidazol, etterfulgt av 470 mg tert.-butyldimetylsilylklorid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eter, vaskes med vann, 10 % svovelsyre, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-30 % eter oppnås 890 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 2928, 2855, 2360, 1757, 1684, 1653, 1540, 1472, 1362, 1362, 1254, 1205, 1122, 1070, 994, 938, 836, 775, 756, 691 cm-<1>.

Til en løsning av 280 mg av den ovenfor beskrevne ester i 2,5 ml metanol og 2,5 ml tetrahydrofuran tilsettes 2,4 ml 1 molar natronlut, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter innstilles blandingen til pH 5 med

10 % svovelsyre, ekstraheres med eddikester, de forente

organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 250 mg av syren som en farge-løs olje.

IR (film): 2928, 2855, 1740, 1490, 1462, 1442, 1372, 1249, 1110, 1101, 994, 938, 836, 809, 775, 756, 691, 666 cm<-1>.

Til en løsning av 250 mg av den ovenfor beskrevne syre i 3 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 0 °C under nitrogen 41 ul klormaursyreetylester, etterfulgt av 60 u.1 trietylamin, og blandingen omrøres i 10 minutter. 162 ul 25 % ammonium-hydroksidløsning tilsettes, og blandingen omrøres i 1 time. Deretter inndampes blandingen i vakuum, resten fortynnes med eddikester, vaskes med 10 % sitronsyre og mettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester oppnås 260 mg av amidet som en fargeløs olje.

IR (film): 2928, 2855, 2360, 1634, 1338, 1254, 1071, 994, 836, 776, 756, 691, 668 cm<-1>.

Til en løsning av 260 mg av den ovenfor beskrevne silyleter i 12 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur under nitrogen 712 mg tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O, og blandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med eddikester, vaskes med mettet natrium-kloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum etter filtrering. Den således dannede rest renses ved kromatografi på kiselgel. Med heksan/0-100 % eddikester/0-20 % metanol oppnås 158 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR (film): 3470, 3400, 2920, 2860, 1740, 1680, 1600, 1490, 1440, 1370, 1340, 1240, 1100, 1050, 1000, 760, 690,

530 cm<-1>.

I figurene belyses i tillegg til eksemplene struktur-formlene og de vesentlige fremstillingsparametere.

In vivo- testsystem

(i) Fremstillin<g>av humane polymorfnukleære leukocytter ( PMEH

PMN fra friske frivillige personer isoleres fra heparinbehandlet venøst blod ved hjelp av dekstransedimen-tering og etterfølgende sentrifugering gjennom "Ficoll-Histopaque". De resterende erytrocytter fjernes ved hypoton lysis i 0,2 % natriumkloridløsning. PMN resuspenderes i Hanks balanserte saltløsning (HBSS) og tilsettes eggalbumin fra høns (OVA) og bovint serumalbumin (BSA).

(ii) LTB4- reseptorkonkurransebindinasforsøk

Humane PMN inkuberes sammen med tritiummerket leukotrien-B4(LTB4) i nærvær eller fravær av teststoffene i konsentrasjoner på 10 umol/1 til 0,05 mmol/1 i HBSS sammen med OVA. Cellebundet, tritiummerket LTB4skilles fra de frie ligander ved vakuumfiltrering gjennom en glasstrakt og måles i et scintillasjonsmåleapparat. Den ikke-spesifikke binding av tritiummerket LTB4bestemmes i nærvær av et overskudd av umerket LTB4(500 nmol/1). Konkurransefaktoren (CF) utregnes fra forholdet mellom konsentrasjonen av stoffet og konsentrasjonen av LTB4, hvilket fører til en 50 % reduksjon av den tritiummerkede LTB4-reseptor.

(iii) LTB4- indusert kjemotaksisforsøk

Kjemotaksisforsøket utføres med modifiserte Boyden-kamre som består av "Transwell"-moduler med polyvinylpyrro-lidonomsluttede polykarbonfiltre med en porestørrelse på 3 um. Den øvre kammerdel inneholder de humane PMN i HBSS som er supplert med BSA eller OVA. Den nedre kammerdel tilsettes buffer alene eller med kjemotaktisk aktivt leukotrien-B4(LTB4) i en konsentrasjon innen rammen 1 nmol/1 til 100 nmol/1 i nærvær eller fravær av teststoffet. Kammeret inkuberes i 60 minutter i en vannmettet atmosfære med 5 % karbondioksid. Antallet PMN som vandrer inn i den nedre kammerdel, bestemmes ved måling av aktiviteten til enzymet myeloperoksidase (MPO) i et kalibrert forsøk. Enzymaktiviteten bestemmes spektrometrisk (450 nm) ved bestemmelse av graden av H202~avhengig oksidasjon av det aromatiske amin 3,3',5,5'-tetrametylbenzidin (TMB).

ECso~verdien bestemmes grafisk ved hjelp av den ikke-lineære regresjonskurve. KB-verdien beskriver kapasiteten av den kompetitive antagonist. KB-verdien bestemmes som den antagonistkonsentrasjon som er nødvendig for å øke EC5q-verdien til agonisten med en faktor på 2.

KB-verdien beregnes som følger:

KB = [LTB4-reseptor-agonist]/(DR-l)

(DR = forholdet mellom LTB4-konsentrasjonen som er nødvendig for den halvmaksimale stimulering i nærvær av antagonisten og LTB4-konsentrasjonen som er nødvendig for den halvmaksimale stimulering i fravær av antagonisten).

(iv) LTB£-/ iloprostindusert hudinflammasjon i museører

NMRI-hunnmus med en vekt på 26-28 g og en alder på 5-6 uker anvendes for dette in vivo-eksperiment. 10 dyr pr. gruppe inndeles etter tilfeldighetsprinsippet i de forskjellige behandlingsgrupper og oppbevares individuelt. Dyrene har fri tilgang til for og vann. For å unngå oralt inntak av LTB4-iloprostløsninger som skal appliseres topisk, festes sperre-halsbånd rundt halsen til dyrene under eternarkose kort tid før den topiske applisering.

Leukotrien-B4(LTB4) og det stabile prostasyklinderi-vat iloprost oppløses i etanol/isopropylmyristat (95 + 5, volum/volum) ved en konsentrasjon på 0,003 % (vekt/volum). 10 ul av LTB4~iloprostløsningen utleveres topisk på den ytre overflate av hvert øre (flate ca. 1 cm<2>/øre). Dette tilsvarer en dose på 0,3 |ig pr. øre eller ca. 0,3 fig pr. cm<2>. Dyr som behandles kun med LTB4-iloprostløsning, utvikler de typiske tegn på en inflammert hud under dannelse av ødemer og infiltrasjon av nøytrofiler. Disse dyr tjener som positive kontroller. Dyr som kun behandles med etanol/isopropylmyristat (95 + 5, volum/volum) på den ytre overflate av et øre (flate ca. 1 cm<2>/øre), tjener som negative kontroller.

Effekten av LTB4-reseptorantagonistene på den LTB4~/iloprostinduserte inflammasjonsreaksjon bestemmes enten ved en topisk eller en intragastral utlevering av teststoffet.

For topisk applisering oppløses teststoffet i en LTB4-iloprostløsning i forskjellige konsentrasjoner. 10 ul av denne løsning påføres topisk på den ytre overflate av øret.

For intragastral applisering oppløses LTB4~reseptor-antagonisten i etanol. Direkte etter den topiske applisering av LTB4~iloprost administreres LTB4-reseptorantagonisten, eller kun løsningsmidlet, intragastralt ved forskjellige doser ved hjelp av en sonde. Den høyeste sluttkonsentrasjon av etanol er 3 %. Mengden etanol synker med videre fortynnings-trinn.

Dyrene avlives 24 timer etter inntreden av den inflammatoriske reaksjon. Ørene fjernes, veies, sjokkfryses og lagres for videre undersøkelser. Peroksidaseaktiviteten bestemmes spektrofotometrisk i homogenater av ørehud. Vevet homogeniseres i HTAB-buffer (0,5 % heksadecyltrimetylammonium-bromid (vekt/volum) i 10~<3>mol/l 3-[N-morfolino]propansulfon-syre med pH 7,0) i 20 sekunder med en "Polytron" PT 3000 (Kinematica AG, Sveits) ved en rotasjon på 30 000 omdreininger pr. minutt. Homogenatet sentrifugeres i 20 minutter ved 10 °C og ved 14 500 omdreininger pr. minutt (20 000 g) i en Sorvall RC2-B-sentrifuge (SM-24-rotor). Den vandige supernatant avsuges og testes for peroksidaseaktivitet ved en fortynning på 1:50 i HTAB-buffer. Peroksidaseaktiviteten bestemmes ved foto-metrisk måling av graden av H202-avhengig oksidasjon av det aromatiske amin 3,3',5,5'-tetrametylbenzidin (TMB). I en 96-brønners mikrotiterplate inkuberes de fortynnede supernatanter med TMB-løsning og hydrogenperoksid (løsning av 6,5 mg 3,3<1>,5,5'-tetrametylbenzidinhydroklorid i 1 ml dimetylsulfoksid (DMSO); 1:100 (volum/volum) oppløst i 0,1 mol/l natrium-acetat-sitratbuffer, pH 6,0, sluttkonsentrasjon i inkubasjons-blandingen: 1,5710"<4>mol/l) (hydrogenperoksid 30 % H2021:16860 (volum/volum) oppløst i 0,1 mol/l natriumacetat-sitratbuffer, pH 6,0, sluttkonsentrasjon i inkubasjonsbland-ingen: 4,9310~<5>mol/l). Etter 30 minutter ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av 0,5 mol/l svovelsyre. Ekstinksjonen bestemmes ved 450 nm (maksimal absorpsjon) i et mikrotiterplatemåleapparat.

Eksempel 1

Eksem pel 2 Eksempel 3

Eksempel 4

EksejnpeLÉ

Eksempel 8

Eksempel 9

Eksempel 10

Eksempel 11

Eksempel 12

Eksem pel 13

Eksempel 14 Eksempel 15 Eksempel Ifi

Eksempel 17

Eksempel 18

Eksempel 19

Eksempel 20 Eksempel 21 Eksempel 22

Eksempel 23

Eksempel 24 ' Eksempel 25

Eksempel 26

Claims

1. Leukotrien-B4-derivater med generell formel I

karakterisert vedat Ri betegner CH3OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5Rs, R2betegner H eller en fysiologisk forenelig syrerest med 1-15 C-atomer som tilhører den alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterosykliske rekke, der disse syrene kan være mettede, umettede og/eller flerbasiske og/eller substituert på vanlig måte, R3betegner H, eventuelt én- eller flersubstituert Ci-Ci4-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, en C6-Ci0-arylrest som eventuelt, uavhengig av hverandre, er én- eller flersubstituert med halogen, fenyl, Ci-C4-alkyl,Ci-C4-alkoksy, fluormetyl, klormetyl, trifluormetyl, karbonyl, karboksyl eller hydroksy, eller en 5-6-leddet, aromatisk, heterosyklisk ring med minst ett heteroatom, R4betegner hydrogen, Ci-Cio-alkyl, C3-Ci0-Bykloalkyl, en C6-Ci0-arylrest som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, fenyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, fluormetyl, klormetyl, trif luormetyl, karboksyl eller hydroksy, CH2-CO- (C6-Ci0) -aryl eller en 5-6-leddet ring med minst ett heteroatom, A betegner en trans-, trans-CH=CH-CH=CH-, en CH2CH2- CH=CH- eller en tetrametylengruppe, B betegner en Ci-Cjo-rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe som eventuelt kan være substituert med fluor, eller betegner gruppen

D betegner en direkte binding, oksygen, svovel, ChC-, CH=CR7, eller kan også sammen med B betegne en direkte binding, Rs og Re er like eller forskjellige og betegner H eller C1-C4- alkyl som eventuelt er substituert med hydroksygrupper, eller R« betegner H og Rs betegner Ci-Ci5-alkanoyl eller RsS02-, R7betegner H, Ci-C5-alkyl, klor, brom, R8har den samme betydning som R3, m er 1-3, o er 0-5, p er 0-5, x betegner en direkte binding eller oksygen, Y betegner Ci-Ca-alkyl, og n er 2-5, så vel som, når R4betegner hydrogen, deres salter med fysiologisk forenlige baser og deres syklodekstrinklatrater.

2. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder et leukotrien-B4-derivat med generell formel I ifølge krav 1.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av leukotrien-B4-derivater med generell formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat et keton med formel II

hvor A, B, D, R2, R3og Y har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av frie hydroksygrupper i R2med et ole f ineringsreagens med generell formel III

hvor E betegner en rest

og o, X, p, Ri har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i nærvær av en base, og eventuelt etterfulgt av i vilkårlig rekkefølge atskillelse av isomerer, frigivelse av beskyttede hydroksygrupper og/eller foretring av en fri hydroksygruppe, og/eller oksidering av l-hydroksygruppen til en karboksyl syre, og/eller redusering av 1-hydroksygruppen, og/eller forestring av en karboksylgruppe, og/eller overføring av en fri karboksylgruppe til et amid, eller overføring av en karboksylgruppe til et salt med en fysiologisk forenlig base.