NO160438B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160438B NO160438B NO850906A NO850906A NO160438B NO 160438 B NO160438 B NO 160438B NO 850906 A NO850906 A NO 850906A NO 850906 A NO850906 A NO 850906A NO 160438 B NO160438 B NO 160438B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- denotes
- hydroxy groups
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- -1 C3-C10-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULDAQNNXYBEOZ-PEJZCQHASA-N (3as,4r,5r,6ar)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 OULDAQNNXYBEOZ-PEJZCQHASA-N 0.000 description 1
- XRFDVTMBANMEFC-NDZIFZCJSA-N (3as,4r,5r,6ar)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 XRFDVTMBANMEFC-NDZIFZCJSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- UECYEABIFWIQSI-UHFFFAOYSA-N C[S-]=O.[K+] Chemical compound C[S-]=O.[K+] UECYEABIFWIQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RXHGEVVEDSUNHM-UHFFFAOYSA-N OCC(N)(CO)CO.N1CCOCC1 Chemical compound OCC(N)(CO)CO.N1CCOCC1 RXHGEVVEDSUNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
Forløperen for carbacycliner, prostacyclin, ble isolert i 1976, og i samme år ble dets struktur avklart (Prosta-glandins 12, 915, 1976). Som prostaglandin-kortbetegnelse har betegnelsen PGI- vært anvendt i lang tid for prostacyclin. Tilsvarende ble carbacyclin også angitt som 6a-carbaprostaglandin-]^.
Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på et forslag av Morton og Brokaw (J. Org. Chem. 4_4, 2280 (1979)). Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbelt-bindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z). Substituerer man i den øvre kjede eksempelvis med en aromatisk rest, erholdes strukturformelen som kan beskrives med følgende navn:
Slike prostacyclinanaloger er allerede beskrevet i DOS 3 146 278 og EP 0062 902.
På grunn av deres biologiske og farmakologiske egenskaper er prostacycliner og deres analoger egnet for behandling og profylakse av tromboser, infarkt og andre hjerte-kretsløpssykdommer. Hyppig er imidlertid virkningsvarigheten av disse forbindelser for kort for terapeutiske formål. Alle strukturforandringer på kjente PGn^-derivater har således det mål å forlenge virkningsvarigheten, øke selektiviteten av virkningen og samtidig kunne nedsette virk-ningsdosen.
Det er nå funnet at ved innføring av en trippelbinding i 18,19-stillingen i den nedre kjede av 2,3,4-trinor-1,5-lnter-m-fenylen-6a-carbaprostaglandin-l2-analoger kan denne virksomhet forbedres, selektiviteten økes og virkningsvarigheten forlenges.
De nye forbindelser virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er i tillegg egnet for vasodilater-ing, inhibering av trombocyttaggregering og mavesyresekresjon såvel som til cytobeskyttelse av mage, hjerte, lever, pankreas og nyrer.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av formel I
hvori
betegner resten OR^ hvor R» betegner et hydrogenatom, eller en C^-C^-alkylrest,
A betegner en trans-CH=CH- eller -C<s>C-gruppe,
W betegner en hydroxymethylengruppe hvori OH-gruppen kan stå i a- eller (3-stilling,
D betegner en rettkjedet, eventuelt forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer,
E betegner en -C=C-gruppe,
R4 betegner en C^-Cy-alkylgruppe,
R(- betegner en hydroxygruppe,
og såfremt R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Forbindelsene av formel I omfatter såvel (5E)- som (5Z)-isomerer.
For saltdannelse med de frie syrer (R^ = H) er uorganiske og organiske baser egnet slike som er kjent for dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes: alkalihydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin-tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel II
hvori R5, W, D, E og R4 har de ovenfor angitte betydninger og B betegner en trans-dobbeltbinding eller en trippelbinding eller en -CH=CBr-gruppe, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, omsettes med et Wittig-reagens av formel III
og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge isomerer separeres og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis og/eller at frie hydroxygrupper forestres, forethres og/eller at en forestret carboxygruppe forsåpes eller at en carboxygruppe overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt, eller at en forestret carboxylgruppe etter beskyttelse av frie hydroxygrupper reduserés ved forethring med diiso-butylaluminiumhydrid til aldehyd, omsettes med en metallorgan-isk forbindelse og oxyderes deretter til ketonet.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med Wittig-reagenset av formel III som kan fremstilles fra det tilsvarende fosfoniumsalt med methansulfinylmethylnatrium eller methansulfinylkalium eller kalium-t-butylat i dimethylsulfoxyd eller dimethylsulfoxyd-tetrahydrofuranblanding, utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 60°C, i et aprotisk løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding, fortrinnsvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller tetrahydrofuran. Separering av det derved erholdte Z- og E-konfigurerte olefin (5,6-stilling) skjer på kjent måte, eksempelvis ved søyle- eller skiktkromatografi. Ved den ovenfor beskrevne Wittig-olefinering vil når B betegner en CH=CBr-gruppe, det samtidig finne sted en dannelse av 13,14-acetylenbindingen under avspaltning av hydrogen-bromid.
Forsåpning av prostaglandinesteren utføres etter kjente metoder slik som f.eks. med basiske katalysatorer.
Innføring av gruppen -0R2 for R1 hvor R2 betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, skjer etter kjente metoder. Carboxyforbindelsene (R2 = H) omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner på kjent måte. Forestringen méd diazohydrocarboner skjer eksempelvis ved at en løsning av diazo-hydrocarbohet i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med carboxyforbindelsen i det samme eller i et annet inert løsningsmiddel slik som f.eks. methylenklorid. Etter endt omsetning i fra 1 til 30 minutter fjernes løsningsmidlet, og esteren renses på kjent måte. Diazo-alkaner er enten kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions bind 8, s. 389-394 (1954)].
Prostaglandinderivatene av generell formel I hvori R2 betegner et hydrogenatom, kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøy-tralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende PG-syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde av basen, det faste, uorganiske salt eller avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel slik som f.eks. alkohol eller aceton.
Fremstilling av aminsaltet skjer på vanlig måte. Derved oppløses PG-syren f.eks. i et egnet løsningsmiddel slik som ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form, eller isoleres på kjent måte etter fordampning av løsningsmidlet.
Den funksjonelle modifisering av de frie OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av ether-beskyttelsesgruppen omsettes forbindelsen eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvend-else av et surt kondensasjonsmiddel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyran anvendes i overskudd, fortrinnsvis i 4- til 10-dobbelt mengde av det teoretiske behov. Omsetningen er normalt fullført ved 0 - 30°C etter 15-30 minutter.
Oxydasjonen av 1-hydroxygruppen utføres etter kjente metoder. Som oxydasjonsmiddel kan eksempelvis anvendes: pyridiniumdikromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2555) eller platina/oxygen (Adv. in Carbohydrate Chem. r7, 169 (1962) eller Collins-oxydasjon. Oxydasjonen med pyridiniumkromat utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 40°C, i et løsningsmiddel som er inert overfor oxydasjonsmidlet, eksempelvis dimethylformamid.
Oxydasjonen med Jones-reagens utføres ved.temperaturer på fra -40 til +40°C, fortrinnsvis 0 til 30°C, i aceton som løsningsmiddel.
Oxydasjonen med platina/oxygen utføres ved temperaturer på fra 0 til 60°C, fortrinnsvis 20 til 40°C, i et løsnings-middel som er inert overfor oxydasjonsmidlet, slik som f.eks. eddikester.
Innføring av acylbeskyttelsesgruppen skjer ved at en forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat slik som f.eks. syre-klorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelsen av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelsene av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskytt-elsesgruppen i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende/ eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart, inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Avspaltning av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsningsmiddel er eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid egnet. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Forsåpning av acylgruppene skjer eksempelvis med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder er eksempelvis calciumcarbonat, calciumhydroxyd og bariumcarbonat egnet. Omsetningen skjer ved -10 til 70°C, fortrinnsvis ved 25°C.
De som utgangsmateriale egnede forbindelser av formel II kan såfremt disse ikke er kjente, fremstilles som beskrevet i DE-OS 28 45 770, 30 48 906, 31 21 155, 32 04 443, 32 09 702, 32 25 288, 32 26 550, 32 37 200, 32 06 123 og 33 06 125.
1-carboxyforbindelsene og de andre C00R2~forbindelser virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet for hemning av trombocyttaggregering. 1-ketoforbindelsene virker selektivt cytobeskyttende på mage, tarm, hjerte, lever, nyrer og pankreas. Følgelig utgjør de nye carbacyclinderivater av formel I verdifulle farmasøytiske virkstoffer. Ennvidere utviser de, sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner, en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkning. I sammenligning med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye prostaglandiner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. marsvinileum eller på isolert kanintrachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne observeres enn ved administrering av natur-lige prostaglandiner av E-, A- eller F-type. Forsøksrapport
Gjennomføring av forsøkene:
A. Blodtrykksmåling
a) Antall dyr ved alle forsøk, n = 6 (hannrotter).
b) Målemetodikken tilsvarte den som er beskrevet av J.R. Weeks, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960), dvs. blodtrykket ble målt direkte over kronisk implantert kateter (aorta abdominalis).
c) Observasjonstidsrommet ved forsøket var 10 timer.
d) Forsøket ble utført i sammenligning med Iloprost kjent fra EP 11591 og en løsningsmiddelkontrollgruppe. e) Medium for oral administrering: substansene ble oppslemmet hhv. løst i fysiologisk koksaltløsning med en tilsetning av 0,085% "Myrj" 53 og 1% ethanol. Løsningsmiddelkon-trollgruppen mottok fysiologisk koksaltløsning med de tilsvarende tilsetninger.
f) Den administrerte virkestoffmengde utgjorde 2 mg/kg.
g) Forsøksdyrene var hypertone ved starten av forsøket (SH-rotter).
B. Thrombocyttaggregeringshemningen ble målt ved den metode som er beskrevet av G.V.R. Born og M.J. Cross i J. of Physiol. 165, 29 (1963).
C. Den relative konkurransefaktor K ble bestemt som beskrevet av E. Schillinger og G. Prior i Biochem. Pharmacol. 29, 22 97 (1980). D. Forbindelsene kjent fra WO 83/04021 utviste en virkningsvarighet for blodtrykkssenkningen på bare 4-19 minutter, hvorved forbindelsen slik som eksempelvis
med en trippelbinding i 19,20-stilling og med 10 minutters virkningsvarighet, ikke fremhevet seg.
De nye forbindelser utviser betydelige fordeler i sammenligning med Iloprost både ved blodtrykkstesten og når det gjelder hemning av thrombocyttaggregeringen og PGl^-reseptoren.
De nye carbacyclinanaloger utviser typiske egenskaper for prostacycliner slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering av trombocyttaggregering og oppløsning av platetromber, myo-cardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og koronar-gjennomblødning; de kan anvendes for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosclerose og trombose, for profylakse og behandling av ischaemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av mavesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarms1imhuden, cytobeskyttelse i lever, nyre og i pankreas, de utviser anti-allergiske egenskaper, senker den pulmonale, vaskulære motstand og det pulmonale blodtrykk, øker nyregjennomblød-ningen, kan anvendes istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialysen ved hemofiltrering, konservering av blodplasma-konserver, i særdeleshet blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc.
Carbacyclinene kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. fl-blokkere, diuretika, fosfondiesterasehemmere, calciumantagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, leukotriensyntesehemmere, leukotrienantagonister, tromboxansyntesehemmere eller tromboxanantagonister.
Dosen av forbindelsene er 1 - 150Gyug/kg/dag når de administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farma-søytisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injeksjon på våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og lOO^ug/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og lenger varende virkning enn PGE2 og PGA., uten å fremkalle diaré slik som PGE2 eller kardiale arytmier som PGA2>
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2 en sterkere og betydelig lenger varende blodtrykkssenkning uten å påvirke andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner.
For parenteral administrering anvendes sterile, inji-serbare vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
Oppfinnelsen angår således også legemidler på basis av forbindelsene av generell formel I og vanlige hjelpe- og bærerstoffer, innbefattet cyclodextrinclatrat.
De nye virkestoffer skal anvendes i forbindelse med vanlige hjelpestoffer til f.eks. fremstilling av blodtrykkssenkende midler, trombocyttaggregerings-inhibitorer eller cytobeskyttende midler.
Eksempel 1
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Til en løsning av 10 g trifenyl-3-carboxybenzyl-fosfoniumbromid i 24 ml dimethylsulfoxyd og 14 ml tetrahydrofuran ble ved 5°C og i løpet av 45 minutter tilsatt 4,48 g kalium-t-butylat, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 5 minutter ved 5°C. Til den røde ylenløsning ble tilsatt en løsning av 1,8 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on i 16 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 35°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, surgjort med sitronsyre til pH 5 og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flere gangers kromatografi på kiselgel. Med hexan/eddikester (6 + 4) ble det først erholdt 390 mg av det Z-konfigurerte olefin, 0,9 g useparert 5E/Z-blanding såvel som 370 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-bis-(tetrahydro-pyranylether) som polar komponent, som farveløs olje.
IR (CHC13) : 3605, 3400 (bredt), 2950, 2868, 1695 (bredt),
1600, 1573, 1380, 974/cm.
For avspaltning av beskyttelsesgruppene ble 370 mg av det ovenfor erholdte produkt omrørt med 40 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) i 20 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med methylenklorid/isopropanol (9+1) ble det erholdt 205 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3605, 3400 (bredt), 2960, 2920, 1695 (bredt), 1600,
1582, 970/cm.
E ksempel 2
(5Z)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- l2
390 mg av det (5Z)-konfigurerte olefin erholdt etter en kromatografisk separering i eksempel 1, ble omrørt i 18 timer ved 25°C med 40 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromato-graf ert på kiselgel. Med methylenklorid/isopropanol (9 + 1) ble det erholdt 220 mg av tittelforbindelsen som olje.
IR: 3605, 3400 (bredt), 2960, 2920, 1730, 1695, 1600, 1581,
970/cm.
Eksempel 3
(5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor- 1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,6 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 420 mg (5E)-(16RS)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2940, 2869, 1696 (bredt), 1600, 1573,
975/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppene som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 280 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3380 (bredt), 2962, 2922, 1696 (bredt), 1600, 1573,
971/cm.
Eksempel 4
(5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16, 20-trimethyl-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,4 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetra-hydro-pyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 390 mg (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2960, 2925, 1697 (bredt), 1600,
1574, 972/cm.
Eksempel 5
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin- 12
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,50 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 460 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2_ll/15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3405 (bredt), 2955, 2877, 2215, 1698 (bredt),
1600, 1581/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 251 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2961, 2928, 2212, 1698 (bredt),
1601, 1579/cm.
Eksempel 6
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin- Ip
Analogt med eksempel 1 ble det fra 2,0 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 590 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2958, 2875, 2230, 1695 (bredt),
1600, 1582/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 280 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2960, 2942, 2230, 1696 (bredt), 1600,
1579/cm.
Eksempel 7
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenyien- 6a- carba- prostaglandin- I2- methylester
Til en løsning av 150 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenylen-6a-carba-prostaglandin-^ i 10 ml diklormethan ble ved 0°C dråpevis tilsatt en etherisk løsning av diazomethan til en vedvarende gulfarving ble oppnådd. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel med ethylacetat/hexan (8 + 2), og det ble erholdt 115 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 2955, 2864, 1710, 1601, 1578, 975/cm.
Eksempel 8
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-l2~tris-(hydroxy-methyl)- amlnomethansalt
Til en løsning av 185 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenylen-6a-carba-prostaglandin-l2 i 40 ml acetonitril ble ved 70°C
tilsatt en løsning av 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrør-ing, løsningsmidlet ble dekantert etter 16 timer, og residuet ble tørket i vakuum. Det ble erholdt 159 mg av tittelforbindelsen som en voksaktig masse.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av formel Ihvori R1 betegner resten 0R2 hvor R2 betegner et hydrogenatom, eller en C^-C^-alkylrest, A betegner en trans-CH=CH- eller -C<s>C-gruppe, W betegner en hydroxymethylengruppe hvori OH-gruppen kan stå i a- eller p-stilling, D betegner en rettkjedet, eventuelt forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer, E betegner en -C=C-gruppe, R4 betegner en C-^-C^alkylgruppe, R5 betegner en hydroxygruppe, og såfremt R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av formel II hvori R5, W, D, E og R4 har de ovenfor angitte betydninger og B betegner en trans-dobbeltbinding eller en trippelbinding eller en -CH=CBr-gruppe, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, omsettes med et Wittig-reagens av formel III og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge isomerer separeres og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis og/eller at frie hydroxygrupper forestres, forethres og/eller at en forestret carboxygruppe forsåpes eller at en carboxygruppe overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt, eller at en forestret carboxylgruppe etter beskyttelse av frie hydroxygrupper reduseres ved forethring med diiso-butylaluminiumhydrid til aldehyd, omsettes med en metallorgan-isk forbindelse og oxyderes deretter til ketonet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843408699 DE3408699A1 (de) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO850906L NO850906L (no) | 1985-09-09 |
NO160438B true NO160438B (no) | 1989-01-09 |
NO160438C NO160438C (no) | 1989-04-19 |
Family
ID=6230046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO850906A NO160438C (no) | 1984-03-08 | 1985-03-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4827017A (no) |
EP (1) | EP0155901B1 (no) |
JP (1) | JPH0723336B2 (no) |
AT (1) | ATE63305T1 (no) |
AU (1) | AU577097B2 (no) |
CA (1) | CA1263382A (no) |
CS (1) | CS250247B2 (no) |
DD (1) | DD234414A5 (no) |
DE (2) | DE3408699A1 (no) |
DK (1) | DK101085A (no) |
ES (1) | ES540852A0 (no) |
FI (1) | FI850885L (no) |
GR (1) | GR850567B (no) |
HU (1) | HU195481B (no) |
IE (1) | IE58007B1 (no) |
IL (1) | IL74542A0 (no) |
NO (1) | NO160438C (no) |
NZ (1) | NZ211291A (no) |
PH (1) | PH23067A (no) |
ZA (1) | ZA851771B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
IL65387A0 (en) * | 1981-04-14 | 1982-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof |
DE3146278C2 (de) * | 1981-11-21 | 1984-10-31 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
DE3204443A1 (de) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
-
1984
- 1984-03-08 DE DE19843408699 patent/DE3408699A1/de not_active Ceased
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540852A patent/ES540852A0/es active Granted
- 1985-03-04 NZ NZ211291A patent/NZ211291A/xx unknown
- 1985-03-05 DK DK101085A patent/DK101085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-05 CS CS851538A patent/CS250247B2/cs unknown
- 1985-03-05 FI FI850885A patent/FI850885L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-06 DD DD85273815A patent/DD234414A5/de unknown
- 1985-03-06 AT AT85730037T patent/ATE63305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-06 DE DE8585730037T patent/DE3582742D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-06 GR GR850567A patent/GR850567B/el unknown
- 1985-03-06 EP EP85730037A patent/EP0155901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-07 NO NO850906A patent/NO160438C/no unknown
- 1985-03-07 CA CA000475928A patent/CA1263382A/en not_active Expired
- 1985-03-07 HU HU85865A patent/HU195481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-07 IE IE576/85A patent/IE58007B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 IL IL74542A patent/IL74542A0/xx unknown
- 1985-03-08 AU AU39734/85A patent/AU577097B2/en not_active Ceased
- 1985-03-08 PH PH31961A patent/PH23067A/en unknown
- 1985-03-08 JP JP60045001A patent/JPH0723336B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 ZA ZA851771A patent/ZA851771B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-03 US US07/021,102 patent/US4827017A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO850906L (no) | 1985-09-09 |
DK101085D0 (da) | 1985-03-05 |
DE3408699A1 (de) | 1985-09-12 |
JPH0723336B2 (ja) | 1995-03-15 |
ES8601840A1 (es) | 1985-12-01 |
PH23067A (en) | 1989-03-27 |
DD234414A5 (de) | 1986-04-02 |
GR850567B (no) | 1985-07-03 |
IE850576L (en) | 1985-09-08 |
US4827017A (en) | 1989-05-02 |
NZ211291A (en) | 1988-10-28 |
EP0155901A1 (de) | 1985-09-25 |
EP0155901B1 (de) | 1991-05-08 |
FI850885L (fi) | 1985-09-09 |
ZA851771B (en) | 1985-10-30 |
HU195481B (en) | 1988-05-30 |
HUT37120A (en) | 1985-11-28 |
CS250247B2 (en) | 1987-04-16 |
AU3973485A (en) | 1985-09-12 |
IE58007B1 (en) | 1993-06-02 |
NO160438C (no) | 1989-04-19 |
AU577097B2 (en) | 1988-09-15 |
ATE63305T1 (de) | 1991-05-15 |
DE3582742D1 (de) | 1991-06-13 |
ES540852A0 (es) | 1985-12-01 |
JPS60204737A (ja) | 1985-10-16 |
FI850885A0 (fi) | 1985-03-05 |
CA1263382A (en) | 1989-11-28 |
IL74542A0 (en) | 1985-06-30 |
DK101085A (da) | 1985-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
US4423067A (en) | Carbacyclins, their preparation and use | |
US4073934A (en) | Novel acetylenic prostaglandin analogs | |
US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
US4954524A (en) | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents | |
US4894391A (en) | Novel prostacyclin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
EP0234576B1 (en) | Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient | |
US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
JPH0446256B2 (no) | ||
NO160438B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
US5891910A (en) | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
US5157042A (en) | 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents | |
US4721729A (en) | Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
US5374654A (en) | 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
US5053400A (en) | Novel 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
US5124343A (en) | Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
JPH0510330B2 (no) | ||
IE911036A1 (en) | Bicyclo[3.3.0]octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use |