NO160438B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160438B
NO160438B NO850906A NO850906A NO160438B NO 160438 B NO160438 B NO 160438B NO 850906 A NO850906 A NO 850906A NO 850906 A NO850906 A NO 850906A NO 160438 B NO160438 B NO 160438B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
denotes
hydroxy groups
alkyl
formula
Prior art date
Application number
NO850906A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160438C (no
NO850906L (no
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Ekkehard Schillinger
Claus-Steffen Stuerzebecher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO850906L publication Critical patent/NO850906L/no
Publication of NO160438B publication Critical patent/NO160438B/no
Publication of NO160438C publication Critical patent/NO160438C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
Forløperen for carbacycliner, prostacyclin, ble isolert i 1976, og i samme år ble dets struktur avklart (Prosta-glandins 12, 915, 1976). Som prostaglandin-kortbetegnelse har betegnelsen PGI- vært anvendt i lang tid for prostacyclin. Tilsvarende ble carbacyclin også angitt som 6a-carbaprostaglandin-]^.
Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på et forslag av Morton og Brokaw (J. Org. Chem. 4_4, 2280 (1979)). Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbelt-bindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z). Substituerer man i den øvre kjede eksempelvis med en aromatisk rest, erholdes strukturformelen som kan beskrives med følgende navn:
Slike prostacyclinanaloger er allerede beskrevet i DOS 3 146 278 og EP 0062 902.
På grunn av deres biologiske og farmakologiske egenskaper er prostacycliner og deres analoger egnet for behandling og profylakse av tromboser, infarkt og andre hjerte-kretsløpssykdommer. Hyppig er imidlertid virkningsvarigheten av disse forbindelser for kort for terapeutiske formål. Alle strukturforandringer på kjente PGn^-derivater har således det mål å forlenge virkningsvarigheten, øke selektiviteten av virkningen og samtidig kunne nedsette virk-ningsdosen.
Det er nå funnet at ved innføring av en trippelbinding i 18,19-stillingen i den nedre kjede av 2,3,4-trinor-1,5-lnter-m-fenylen-6a-carbaprostaglandin-l2-analoger kan denne virksomhet forbedres, selektiviteten økes og virkningsvarigheten forlenges.
De nye forbindelser virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er i tillegg egnet for vasodilater-ing, inhibering av trombocyttaggregering og mavesyresekresjon såvel som til cytobeskyttelse av mage, hjerte, lever, pankreas og nyrer.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av formel I
hvori
betegner resten OR^ hvor R» betegner et hydrogenatom, eller en C^-C^-alkylrest,
A betegner en trans-CH=CH- eller -C<s>C-gruppe,
W betegner en hydroxymethylengruppe hvori OH-gruppen kan stå i a- eller (3-stilling,
D betegner en rettkjedet, eventuelt forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer,
E betegner en -C=C-gruppe,
R4 betegner en C^-Cy-alkylgruppe,
R(- betegner en hydroxygruppe,
og såfremt R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Forbindelsene av formel I omfatter såvel (5E)- som (5Z)-isomerer.
For saltdannelse med de frie syrer (R^ = H) er uorganiske og organiske baser egnet slike som er kjent for dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes: alkalihydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin-tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel II
hvori R5, W, D, E og R4 har de ovenfor angitte betydninger og B betegner en trans-dobbeltbinding eller en trippelbinding eller en -CH=CBr-gruppe, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, omsettes med et Wittig-reagens av formel III
og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge isomerer separeres og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis og/eller at frie hydroxygrupper forestres, forethres og/eller at en forestret carboxygruppe forsåpes eller at en carboxygruppe overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt, eller at en forestret carboxylgruppe etter beskyttelse av frie hydroxygrupper reduserés ved forethring med diiso-butylaluminiumhydrid til aldehyd, omsettes med en metallorgan-isk forbindelse og oxyderes deretter til ketonet.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med Wittig-reagenset av formel III som kan fremstilles fra det tilsvarende fosfoniumsalt med methansulfinylmethylnatrium eller methansulfinylkalium eller kalium-t-butylat i dimethylsulfoxyd eller dimethylsulfoxyd-tetrahydrofuranblanding, utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 60°C, i et aprotisk løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding, fortrinnsvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller tetrahydrofuran. Separering av det derved erholdte Z- og E-konfigurerte olefin (5,6-stilling) skjer på kjent måte, eksempelvis ved søyle- eller skiktkromatografi. Ved den ovenfor beskrevne Wittig-olefinering vil når B betegner en CH=CBr-gruppe, det samtidig finne sted en dannelse av 13,14-acetylenbindingen under avspaltning av hydrogen-bromid.
Forsåpning av prostaglandinesteren utføres etter kjente metoder slik som f.eks. med basiske katalysatorer.
Innføring av gruppen -0R2 for R1 hvor R2 betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, skjer etter kjente metoder. Carboxyforbindelsene (R2 = H) omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner på kjent måte. Forestringen méd diazohydrocarboner skjer eksempelvis ved at en løsning av diazo-hydrocarbohet i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med carboxyforbindelsen i det samme eller i et annet inert løsningsmiddel slik som f.eks. methylenklorid. Etter endt omsetning i fra 1 til 30 minutter fjernes løsningsmidlet, og esteren renses på kjent måte. Diazo-alkaner er enten kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions bind 8, s. 389-394 (1954)].
Prostaglandinderivatene av generell formel I hvori R2 betegner et hydrogenatom, kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøy-tralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende PG-syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde av basen, det faste, uorganiske salt eller avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel slik som f.eks. alkohol eller aceton.
Fremstilling av aminsaltet skjer på vanlig måte. Derved oppløses PG-syren f.eks. i et egnet løsningsmiddel slik som ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form, eller isoleres på kjent måte etter fordampning av løsningsmidlet.
Den funksjonelle modifisering av de frie OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av ether-beskyttelsesgruppen omsettes forbindelsen eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvend-else av et surt kondensasjonsmiddel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyran anvendes i overskudd, fortrinnsvis i 4- til 10-dobbelt mengde av det teoretiske behov. Omsetningen er normalt fullført ved 0 - 30°C etter 15-30 minutter.
Oxydasjonen av 1-hydroxygruppen utføres etter kjente metoder. Som oxydasjonsmiddel kan eksempelvis anvendes: pyridiniumdikromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2555) eller platina/oxygen (Adv. in Carbohydrate Chem. r7, 169 (1962) eller Collins-oxydasjon. Oxydasjonen med pyridiniumkromat utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 40°C, i et løsningsmiddel som er inert overfor oxydasjonsmidlet, eksempelvis dimethylformamid.
Oxydasjonen med Jones-reagens utføres ved.temperaturer på fra -40 til +40°C, fortrinnsvis 0 til 30°C, i aceton som løsningsmiddel.
Oxydasjonen med platina/oxygen utføres ved temperaturer på fra 0 til 60°C, fortrinnsvis 20 til 40°C, i et løsnings-middel som er inert overfor oxydasjonsmidlet, slik som f.eks. eddikester.
Innføring av acylbeskyttelsesgruppen skjer ved at en forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat slik som f.eks. syre-klorid, syreanhydrid og lignende.
Frigivelsen av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelsene av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskytt-elsesgruppen i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende/ eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart, inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Avspaltning av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsningsmiddel er eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid egnet. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Forsåpning av acylgruppene skjer eksempelvis med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder er eksempelvis calciumcarbonat, calciumhydroxyd og bariumcarbonat egnet. Omsetningen skjer ved -10 til 70°C, fortrinnsvis ved 25°C.
De som utgangsmateriale egnede forbindelser av formel II kan såfremt disse ikke er kjente, fremstilles som beskrevet i DE-OS 28 45 770, 30 48 906, 31 21 155, 32 04 443, 32 09 702, 32 25 288, 32 26 550, 32 37 200, 32 06 123 og 33 06 125.
1-carboxyforbindelsene og de andre C00R2~forbindelser virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet for hemning av trombocyttaggregering. 1-ketoforbindelsene virker selektivt cytobeskyttende på mage, tarm, hjerte, lever, nyrer og pankreas. Følgelig utgjør de nye carbacyclinderivater av formel I verdifulle farmasøytiske virkstoffer. Ennvidere utviser de, sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner, en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkning. I sammenligning med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye prostaglandiner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. marsvinileum eller på isolert kanintrachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne observeres enn ved administrering av natur-lige prostaglandiner av E-, A- eller F-type. Forsøksrapport
Gjennomføring av forsøkene:
A. Blodtrykksmåling
a) Antall dyr ved alle forsøk, n = 6 (hannrotter).
b) Målemetodikken tilsvarte den som er beskrevet av J.R. Weeks, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960), dvs. blodtrykket ble målt direkte over kronisk implantert kateter (aorta abdominalis).
c) Observasjonstidsrommet ved forsøket var 10 timer.
d) Forsøket ble utført i sammenligning med Iloprost kjent fra EP 11591 og en løsningsmiddelkontrollgruppe. e) Medium for oral administrering: substansene ble oppslemmet hhv. løst i fysiologisk koksaltløsning med en tilsetning av 0,085% "Myrj" 53 og 1% ethanol. Løsningsmiddelkon-trollgruppen mottok fysiologisk koksaltløsning med de tilsvarende tilsetninger.
f) Den administrerte virkestoffmengde utgjorde 2 mg/kg.
g) Forsøksdyrene var hypertone ved starten av forsøket (SH-rotter).
B. Thrombocyttaggregeringshemningen ble målt ved den metode som er beskrevet av G.V.R. Born og M.J. Cross i J. of Physiol. 165, 29 (1963).
C. Den relative konkurransefaktor K ble bestemt som beskrevet av E. Schillinger og G. Prior i Biochem. Pharmacol. 29, 22 97 (1980). D. Forbindelsene kjent fra WO 83/04021 utviste en virkningsvarighet for blodtrykkssenkningen på bare 4-19 minutter, hvorved forbindelsen slik som eksempelvis
med en trippelbinding i 19,20-stilling og med 10 minutters virkningsvarighet, ikke fremhevet seg.
De nye forbindelser utviser betydelige fordeler i sammenligning med Iloprost både ved blodtrykkstesten og når det gjelder hemning av thrombocyttaggregeringen og PGl^-reseptoren.
De nye carbacyclinanaloger utviser typiske egenskaper for prostacycliner slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering av trombocyttaggregering og oppløsning av platetromber, myo-cardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og koronar-gjennomblødning; de kan anvendes for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosclerose og trombose, for profylakse og behandling av ischaemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av mavesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarms1imhuden, cytobeskyttelse i lever, nyre og i pankreas, de utviser anti-allergiske egenskaper, senker den pulmonale, vaskulære motstand og det pulmonale blodtrykk, øker nyregjennomblød-ningen, kan anvendes istedenfor heparin eller som adjuvans ved dialysen ved hemofiltrering, konservering av blodplasma-konserver, i særdeleshet blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc.
Carbacyclinene kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. fl-blokkere, diuretika, fosfondiesterasehemmere, calciumantagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, leukotriensyntesehemmere, leukotrienantagonister, tromboxansyntesehemmere eller tromboxanantagonister.
Dosen av forbindelsene er 1 - 150Gyug/kg/dag når de administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farma-søytisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injeksjon på våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og lOO^ug/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og lenger varende virkning enn PGE2 og PGA., uten å fremkalle diaré slik som PGE2 eller kardiale arytmier som PGA2>
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2 en sterkere og betydelig lenger varende blodtrykkssenkning uten å påvirke andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner.
For parenteral administrering anvendes sterile, inji-serbare vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
Oppfinnelsen angår således også legemidler på basis av forbindelsene av generell formel I og vanlige hjelpe- og bærerstoffer, innbefattet cyclodextrinclatrat.
De nye virkestoffer skal anvendes i forbindelse med vanlige hjelpestoffer til f.eks. fremstilling av blodtrykkssenkende midler, trombocyttaggregerings-inhibitorer eller cytobeskyttende midler.
Eksempel 1
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Til en løsning av 10 g trifenyl-3-carboxybenzyl-fosfoniumbromid i 24 ml dimethylsulfoxyd og 14 ml tetrahydrofuran ble ved 5°C og i løpet av 45 minutter tilsatt 4,48 g kalium-t-butylat, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 5 minutter ved 5°C. Til den røde ylenløsning ble tilsatt en løsning av 1,8 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on i 16 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 35°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, surgjort med sitronsyre til pH 5 og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flere gangers kromatografi på kiselgel. Med hexan/eddikester (6 + 4) ble det først erholdt 390 mg av det Z-konfigurerte olefin, 0,9 g useparert 5E/Z-blanding såvel som 370 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-bis-(tetrahydro-pyranylether) som polar komponent, som farveløs olje.
IR (CHC13) : 3605, 3400 (bredt), 2950, 2868, 1695 (bredt),
1600, 1573, 1380, 974/cm.
For avspaltning av beskyttelsesgruppene ble 370 mg av det ovenfor erholdte produkt omrørt med 40 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) i 20 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med methylenklorid/isopropanol (9+1) ble det erholdt 205 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3605, 3400 (bredt), 2960, 2920, 1695 (bredt), 1600,
1582, 970/cm.
E ksempel 2
(5Z)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- l2
390 mg av det (5Z)-konfigurerte olefin erholdt etter en kromatografisk separering i eksempel 1, ble omrørt i 18 timer ved 25°C med 40 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum under tilsetning av toluen, og residuet ble kromato-graf ert på kiselgel. Med methylenklorid/isopropanol (9 + 1) ble det erholdt 220 mg av tittelforbindelsen som olje.
IR: 3605, 3400 (bredt), 2960, 2920, 1730, 1695, 1600, 1581,
970/cm.
Eksempel 3
(5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor- 1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,6 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 420 mg (5E)-(16RS)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2940, 2869, 1696 (bredt), 1600, 1573,
975/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppene som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 280 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3380 (bredt), 2962, 2922, 1696 (bredt), 1600, 1573,
971/cm.
Eksempel 4
(5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16, 20-trimethyl-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,4 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetra-hydro-pyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 390 mg (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2960, 2925, 1697 (bredt), 1600,
1574, 972/cm.
Eksempel 5
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin- 12
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,50 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 460 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2_ll/15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3405 (bredt), 2955, 2877, 2215, 1698 (bredt),
1600, 1581/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 251 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2961, 2928, 2212, 1698 (bredt),
1601, 1579/cm.
Eksempel 6
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin- Ip
Analogt med eksempel 1 ble det fra 2,0 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on erholdt 590 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2958, 2875, 2230, 1695 (bredt),
1600, 1582/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 280 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2960, 2942, 2230, 1696 (bredt), 1600,
1579/cm.
Eksempel 7
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1, 5- inter- m- fenyien- 6a- carba- prostaglandin- I2- methylester
Til en løsning av 150 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenylen-6a-carba-prostaglandin-^ i 10 ml diklormethan ble ved 0°C dråpevis tilsatt en etherisk løsning av diazomethan til en vedvarende gulfarving ble oppnådd. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel med ethylacetat/hexan (8 + 2), og det ble erholdt 115 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 2955, 2864, 1710, 1601, 1578, 975/cm.
Eksempel 8
(5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6a-carba-prostaglandin-l2~tris-(hydroxy-methyl)- amlnomethansalt
Til en løsning av 185 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenylen-6a-carba-prostaglandin-l2 i 40 ml acetonitril ble ved 70°C
tilsatt en løsning av 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrør-ing, løsningsmidlet ble dekantert etter 16 timer, og residuet ble tørket i vakuum. Det ble erholdt 159 mg av tittelforbindelsen som en voksaktig masse.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av formel I
    hvori R1 betegner resten 0R2 hvor R2 betegner et hydrogenatom, eller en C^-C^-alkylrest, A betegner en trans-CH=CH- eller -C<s>C-gruppe, W betegner en hydroxymethylengruppe hvori OH-gruppen kan stå i a- eller p-stilling, D betegner en rettkjedet, eventuelt forgrenet alkylengruppe med 1-5 C-atomer, E betegner en -C=C-gruppe, R4 betegner en C-^-C^alkylgruppe, R5 betegner en hydroxygruppe, og såfremt R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at en forbindelse av formel II hvori R5, W, D, E og R4 har de ovenfor angitte betydninger og B betegner en trans-dobbeltbinding eller en trippelbinding eller en -CH=CBr-gruppe, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende frie hydroxygrupper, omsettes med et Wittig-reagens av formel III og eventuelt at deretter i vilkårlig rekkefølge isomerer separeres og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis og/eller at frie hydroxygrupper forestres, forethres og/eller at en forestret carboxygruppe forsåpes eller at en carboxygruppe overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt, eller at en forestret carboxylgruppe etter beskyttelse av frie hydroxygrupper reduseres ved forethring med diiso-butylaluminiumhydrid til aldehyd, omsettes med en metallorgan-isk forbindelse og oxyderes deretter til ketonet.
NO850906A 1984-03-08 1985-03-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. NO160438C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843408699 DE3408699A1 (de) 1984-03-08 1984-03-08 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO850906L NO850906L (no) 1985-09-09
NO160438B true NO160438B (no) 1989-01-09
NO160438C NO160438C (no) 1989-04-19

Family

ID=6230046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850906A NO160438C (no) 1984-03-08 1985-03-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4827017A (no)
EP (1) EP0155901B1 (no)
JP (1) JPH0723336B2 (no)
AT (1) ATE63305T1 (no)
AU (1) AU577097B2 (no)
CA (1) CA1263382A (no)
CS (1) CS250247B2 (no)
DD (1) DD234414A5 (no)
DE (2) DE3408699A1 (no)
DK (1) DK101085A (no)
ES (1) ES540852A0 (no)
FI (1) FI850885L (no)
GR (1) GR850567B (no)
HU (1) HU195481B (no)
IE (1) IE58007B1 (no)
IL (1) IL74542A0 (no)
NO (1) NO160438C (no)
NZ (1) NZ211291A (no)
PH (1) PH23067A (no)
ZA (1) ZA851771B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
IL65387A0 (en) * 1981-04-14 1982-05-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof
DE3146278C2 (de) * 1981-11-21 1984-10-31 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
IL67332A (en) * 1981-12-01 1985-12-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HU190007B (en) * 1982-05-06 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new aromatic prostacylin analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IE58007B1 (en) 1993-06-02
DE3408699A1 (de) 1985-09-12
FI850885L (fi) 1985-09-09
EP0155901A1 (de) 1985-09-25
HU195481B (en) 1988-05-30
EP0155901B1 (de) 1991-05-08
GR850567B (no) 1985-07-03
DK101085A (da) 1985-09-09
JPS60204737A (ja) 1985-10-16
NO160438C (no) 1989-04-19
NO850906L (no) 1985-09-09
IL74542A0 (en) 1985-06-30
ES8601840A1 (es) 1985-12-01
NZ211291A (en) 1988-10-28
US4827017A (en) 1989-05-02
PH23067A (en) 1989-03-27
ES540852A0 (es) 1985-12-01
DE3582742D1 (de) 1991-06-13
ATE63305T1 (de) 1991-05-15
AU577097B2 (en) 1988-09-15
CA1263382A (en) 1989-11-28
JPH0723336B2 (ja) 1995-03-15
CS250247B2 (en) 1987-04-16
FI850885A0 (fi) 1985-03-05
AU3973485A (en) 1985-09-12
IE850576L (en) 1985-09-08
DK101085D0 (da) 1985-03-05
HUT37120A (en) 1985-11-28
DD234414A5 (de) 1986-04-02
ZA851771B (en) 1985-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
US4423067A (en) Carbacyclins, their preparation and use
US4073934A (en) Novel acetylenic prostaglandin analogs
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
HU191057B (en) Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
US4894391A (en) Novel prostacyclin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
EP0234576B1 (en) Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient
US4346228A (en) Novel 11-oxoprostaglandin derivatives
US4315013A (en) Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives
JPH0446256B2 (no)
NO160438B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
US4618626A (en) Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
US5157042A (en) 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents
US4721729A (en) Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
US5374654A (en) 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US5053400A (en) Novel 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US5124343A (en) Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US5190964A (en) 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use
JPH0510330B2 (no)
IE911036A1 (en) Bicyclo[3.3.0]octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
NO170850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater