HU195481B - Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195481B HU195481B HU85865A HU86585A HU195481B HU 195481 B HU195481 B HU 195481B HU 85865 A HU85865 A HU 85865A HU 86585 A HU86585 A HU 86585A HU 195481 B HU195481 B HU 195481B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- alkyl
- free
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- -1 C3-C10-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 4
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- LWXOTBWEEWDTAE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[K] Chemical compound CS(=O)C[K] LWXOTBWEEWDTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100063435 Caenorhabditis elegans din-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új karbaciklin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A karbaciklinek előfutárát, a prosztaciklint 1976ban különítették el, és szerkezetét ugyanabban az évben derítették fel (Prostaglandins 12, 915, 1976). A prosztaciklinnek a prosztagiandinok körében szokásos rövidítését (PGI2) már hosszú ideje használják. Ennek megfelelően a karbaciklineket 6a-karba-prosztaglandin-I2-származékoknak is nevezzük.
A jelen találmány szerinti vegyületek nevezéktana Morton és Brokaw (J. Org. Chem. 44, 2880/1979/) javaslatán alapul. E vegyületek előállítása során a kettőskötéshez kapcsolódó csoportok térállása szerinti két izomer keletkezhet, ez.eket az izomereket a nevükhöz kapcsolt (5E)- vagy (5Z)-jelzéssel különböztetjük meg. Ha a felső láncot például aromás csoporttal helyettesítjük, akkor az így kapott vegyületeket az alábbi módon nevezhetjük el:
(IV) képlet:
(5E)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztalandin-I2 (V) képlet:
(5Z)-2,3,4-Trinor-I,5-inter-m-fenilén-6a-karba- prosztaglandin-I2
Ilyen prosztaciklin-analógokat a 3 146 278, számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban, valamint a 0062 902. számú európai szabadalmi leírásban már ismertettek.
A prosztaciklineket és analógonjaikat — biológiai és farmakológiai hatásaik révén — a trombózis, infarktus és a szív és keringési rendszer más megbetegedései kezelésére és megelőzésére használhatjuk. E vegyületek hatástartama azonban — a gyógyászati célokat tekintve — gyakran még túl rövid, ezért az ismert PGI2-származékok összes szerkezeti változását azzal a céllal végezték, hogy a hatás időtartamát megnöveljék, a hatást szelektívebbé tegyék, és ezzel egyidejűleg a hatásos dózis nagyságát csökkentsék. Azt találtuk, hogy ha a 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin -I2-analógok alsó láncába, a 18,19- helyzetbe egy hármas kötést építünk be, akkor hatásosabb, szelektívebb, és hosszabb ideig ható vegyületeket kapunk.
A találmány szerinti vegyületek csökkentik a vérnyomást és tágítják a hörgőket. Ezenkívül használhatjuk őket az erek tágítására, a vérlemezkék aggregációjának (tömörödésének) gátlására és a gyomorsav-kiválasztás gátlására, továbbá a vegyületek sejtvédő hatást fejtenek ki a gyomorban, szívben, májban, hasnyálmirigyben és a vesében.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, karbaciklin-származékok, valamint az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sói előállítására, ahol Rí jelentése — OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy fenil-CO-CH2-csoport, vagy
Rí jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
A jelentése transz-l,2-etiléncsoport vagy,
1,2-etiniléncsoport,
W jelentése hidroxi-metilén csoport,
D jelentése -CH(CH3)-CH2- vagy -C(CH3)2-CI12o
-csoport,
E jelentése 1,2-etiniléncsoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R5 jelentése hidroxilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek (5E)vagy (5Z)-izomerek.
Az Rí és R2 helyén szereplő alkilcsoportok lehetnek 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vegy elágazó szénláncú alkilcsoportok, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butilcsoport.
Az R4 helyén szereplő alkilcsoportok lehetnek egyenes vegy elágazó szénláncú alkilcsoportok és 1-4 szénatomot tartalmaznak, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport.
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad savakból alkalmas szervetlen és szerves bázisokkal sókat képezhetünk, a gyógyászatilag elfogadható sók előállítására alkalmas bázisok a szakemberek előtt ismeretesek, Alkalmas ilyen bázisok például az alkálifémek hidroxidjai, mint például a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid, az alkáliföldfémek hidroxidjai, mint például a kalcium-hidroxid, továbbá az ammónia, és bizonyos aminok, mint például az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz-(hidroxi-metil)-nieti]-amin, és más hasonlók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abból áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
R5, W, D, E és R4 jelentése a fenti, és B jelentése transz-1,2-eteniIéncsoport, 1,2-etiniléncsoport vagy l-bróm-l,2-eteniléncsoport, — adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése után - egy (III) általános képletű, Wittigreagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben a cisz-transz-izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat szabad hidroxilcsoportokká alakítjuk, és/vagy a szabad karboxiesoportot ész.terezzük vagy egy karboxilcsoportot egy gyógyászatilag elfogadható bázissal képzett sójává alakítunk, vagy egy észterezett karboxilcsoportot - a szabad hidroxilcsoportok éterezés útján való megvédése után — diizobutil-alumínium-hidriddel formilcsoporttá redukálunk, majd a terméket egy szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk, és végül az így kapott vegyületet ketonná oxidáljuk.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (III) általános képletű Wjttig-reagenst a megfelelő foszfónium-sóból metán-szulfinil-metil-nátriummal vagy metán-szulfinil-metil-káliummal vagy kálium-tercier-butiláttal dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében állítjuk elő, majd ezt a Wittig-reagenst 0 °C és 100 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, és előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. Az 5,6-heIyzetű kettős-kötés szerinti Z- és E-izomereket önmagában ismert módszerekkel, például oszlop-kromatográfiás vagy réteg-kromatográfiás úton választjuk szét. Abban az esetben, ha B jelentése 1-bróm-l ,2-eteniléncsoport, akkor a fent leírt Wittig-típusú reakcióval egyidejűleg hidrogén-bromid is kihasaü, és kialakul a 13,14-acctilén kötés.
Az Rj helyen szereplő, olyan -OR2 általános képle-23
195 481 tű csoportokat, 3hol R2 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, önmagában ismert módszerekkel építjük be a molekulába. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó karboxi-származékokat önmagában ismert módszerekkel reagáltatjuk például diazo-szénhidrogénekkel. A diazo-szénbidrogénekkel végzett észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogénnek valamely semleges oldószerrel, és előnyösen dietil-éterrel készült oldatát összekeverjük a karboxi-származéknak ugyanazzal vagy valamely más, semleges oldószerrel, mint például diklór-metánnal készült oldatával. A reakció 1-30 perc alatt lejátszódik, ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az észtert a szokásos, önmagában ismert módszerekkel tisztítjuk. A diazo-szénhidrogének ismertek, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. (Org. Reactions 8, 389—394 /1954/).
Az Rt helyén szereplő olyan -OR2 általános képletű csoportokat, ahol R2 jelentése fenil-CO-CH2-csoport, önmagában ismert módszerekkel építjük be a molekulába. így például eljárhatunk úgy, bog)' a karboxi-származékot diciklohexil-karbodiimid és valamely alkalmas bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, egy semleges oldószerben a megfelelő aromás hidroxivegyülettcl reagáltatjuk. Oldószerként diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, etil-acetát, tetrahidro-furán, és előnyösen kloroform jöhet számításba. A reakciót -30 °C és + 50 °C közötti, és előnyösen +10 °C hőmérsékleten végezzük.
Az Rj helyén szereplő alkil-csoportot önmagában ismert módszerekkel építjük be a molekulába. így például eljárhatunk úgy, hogy valamely karbonsav-észtert alacsony hőmérsékleten, és előnyösen -70 °C hőmérsékleten, egy semleges oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban diizobutil-alumínium-hidriddel aldehiddé redukálunk. Ezután az aldehidet valamely semleges oldószerben vagy oldószerelegyben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy toluolban, és előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben egy szerves litium-vegyülettel vagy szerves niagnézium-vegyülettel reagáltatjuk. E reakciót -100 °C és 60 °C közötti, és előnyösen -70 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti reakcióhoz szükséges szerves fém-vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő halogén-vegyületeket önmagában ismert módon alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel (például magnéziummal) reagáltatjuk.
Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű prosztaglandin-származékokat a megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítve sókká alakíthatjuk. Így például eljárhatunk úgy, hogy a megfelelő prosztaglandin-savat feloldjuk az egyenértéknyi menynyisegű bázist tartalmazó vízben, majd a vizet ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk valamely, vízzel elegyíthető oldószert, például alkoholt vagy acetont, és így a szervetlen bázissal képzett, szilárd sót kapjuk.
Az aminsókal a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. E célból a prosztaglandin-savat feloldjuk például valamely alkalmas oldószerben, mint például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban, és ebhez az oldathoz hozzáadjuk az aminnak legalább egyenértéknyi mennyiségét. Ennek során a só általában szilárd formában kiválik, vagy pedig az oldószer Iedesz.tillálása után a szokásos, önmagában ismert módszerekkel elkülöníthető.
A szabad lúdroxilcsoportok funkcionális átalakítását önmagában ismert módszerekkel végezzük. Egy éter-típusú védőcsoport bevezetése céljából például a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet diklór-metánban vagy kloroformban, egy savas kondenzálószer, mint például p-toluol-szulfonsav alkalmazásával diliidropiránnal reagáltatjuk. A dibidropiránt fölöslegben használjuk, és előnyösen az elméletileg szükségeshez képest 4-10-szeres mennyiségben. A reakciót általában 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és az 15—30 perc alatt lejátszódik.
Az 1-hidroxilcsoport oxidációját önmagában ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerként használhatunk például piridinium-dikromátot (Tetrahedron Letters, J979, 399), Jones-reagenst (J. Chem. Soc. 1953, 2555) vagy platinát és oxigént (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 /1962/), továbbá az oxidációt elvégezhetjük Collins módszerével is.
A piridinium-kromáttal végzett oxidációt 0 °C és 100 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamely, az oxidálósz.errel szemben semleges oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre.
A Jones-reagenssel végzett oxidációt -40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen 0°C és 30 °C közötti hőmérsékleten, acetonban mint oldószerben hajtjuk végre.
A platinával és oxigénnel végzett oxidációt 0 °C és 60 C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamely, az oxidálószerrel semleges oldószerben, például etil-acetátban hajtjuk végre.
Az. acil-típusú védőcsoportokat úgy építjük be a molekulába, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy karbonsavszármazékkal, például savkloriddal, savanhidriddel vagy más hasonló származékkal reagáltatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítása során a funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportokat önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át szabad hidroxilcsoportokká. Így például egy éter-típusú védőcsoportot valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav vagy más hasonlók vizes oldatával, vagy pedig egy szervetlen sav, például sósav vizes oldatával hasíthatunk le. A reakcióelegyhez. az oldhatóság növelése céljából célszerűen egy vízzel elegyíthető, semleges szerves oldószert is adunk. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint például a metanol és etanol, és az éterszerű oldószerek, mint például dimetoxi-etán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. E hasítási reakciót előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az acilcsoportokat például valamely alkoholban vagy egy alkohol vizes oldatában egy alkálifém vagy alkáli-földfém karbonátjával vagy hidroxidjával hasítjuk le. Alkoholként alifás alkoholok jöhetnek számításba, mint például metanol, etanol, butanol és más hasonlók, előnyösen metanolt használunk. Az alkálifémek karbonátjai és hidroxidjai közül megemlítjük a kálium és nátrium ilyen vegyüieteit, előnyösen kálium-vegyületeket használunk. Az alkáli-földfémek karbonátjai és hidroxidjai közül alkalmasak a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát. A reakciót -10 °C és 70 °C közötti, és előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képle3
195 481 tű vegyületeket, amennyiben nem ismertek, a 2845 770, 30 48 906,31 21 155,32 04 443,32 09 702,32 25 288, 32 26 550, 32 37 200, 32 06 123 és 33 06 125 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti 1-karboxi-származékok és a többi, -COORj általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek csökkentik a vérnyomást és tágítják a hörgőket. Továbbá gátolni képesek a vcrlemczkék aggregációját. A jelen tanulmány szerinti 1-oxo-származékok szelektív sejtvédő hatást fejtenek ki a gyomorban, a belekben, a szívben, a májban, a vesében és a hasnyálmirigyben. Ezáltal az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyászati hatóanyagok. Ezenkívül e vegyületek hatásspektruma hasonlít a megfelelő prosztaglandin-származékokéhoz, viszont e vegyületek specifikusabbak, és elsősorban lényegesen hosszabb ideig hatnak. Kitűnnek továbbá azzal is, hogy a prosztaciklinhez képest stabilabbak. Az új prosztaglandin-származékoknak az egyes szövetekre kifejtett specifikus hatása megmutatkozik a síma izomzatú szerveken, például a tengerimalac-ileumon (csipőbélen) vagy az izolált nyúl-légcső-preparátumon végzett kísérletekben, ahol e vegyületek lényegesen kisebb mértékű izgató hatást fejtenek ki, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok.
A találmány szerinti eljárással előállított (5E)-(16RS)-16-metiI-18,18,19,19-tetrahidro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandm-I2 a szarvasmarhák koronáriás ereire gyakorolt tágító hatása erősebb, mint az Iloprosté (a 184 926 számú magyar szabadalmi leírás 11. példája szerint előállított vegyület, az 5- (E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidrox i-4-metil-okt-l -en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktán-3-ilidén) és vérnyomáscsökkentő hatása is tartósabb, mint az Iloprosté.
A 6. példa szerint előállított (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-l 8,18,19,19-tetrahidro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-6a-karbaprosztaglandin-I2 trombocitaaggregációgátló hatása 2,25-ször erősebb, mint az Iloprosté és vérnyomáscsökkentő hatása is kifejezetten tartósabb, mint az Iloprosté.
Az új karbaciklin-analógonok a prosztaciklinek jellemző tulajdonságait mutatják. így például csökkentik a perifériás artériás erek és a szív-koszorúerek ellenállását, gátolják a vérlemezkék aggregációját és feloldják a vérlemezkékből álló vérrögöket, sejtvédő hatást gyakorolnak a szívizomra, és ezáltal úgy csökkentik az érrendszerben a vérnyomást, hogy eközben nem csökkentik a szív perctérfogatát és a koszorúerek véráramlását. E vegyületek alkalmasak az agyvérzés kezelésére, a szívkoszorúerek megbetegedéseinek, a perifériás artériák megbetegedéseinek, az artériák elmeszesedésének és trombózisának megelőzésére és gyógykezelésére, továbbá a központi idegrendszer vérellátási zavarokból eredő rohamainak, valamint a sokkos állapotok kezelésére. Használhatjuk őket ezenkívül a hörgők összehúzódásának gátlására, a gyomorsav-kiválasztás gátlására, sejtvédő szerként a gyomor és a belek nyálkahártyáján, valamint a májban, vesében és a hasnyálmirigyben. E vegyületek antiallergiás hatást mutatnak, csökkentik a tüdő ereinek ellenállását és a tüdő ereiben a vérnyomást, javítják a vesék vérellátását, a vér dializáló szűrése során heparin helyett vagy annak adalékaként használhatók, továbbá a vérplazma-konzervekben, és különösen a vérlentezke-konzervekben tartósítószerként használhatók. Csökkentik a szülési fájdalmakat, használhatók a terhességi toxikózis kezelésére, javítják az agy vérellátását, és így tovább. Az új karbaciklin-származékok ezenkívül gátolják a sejtburjánzást és a hasmenést.
A találmány szerinti karbaciklin-származékokat más Itatóanyagokkal, például béta-blokkolókkal, vízhajtószerekkel, foszfon-diészteráz-gátló anyagokkal, kalcium-antagonistákkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, leukotrién-szintézis-gátlókkal, leukotrién-antagonistákkal, tromboxán-szintézis-gátlókkal vagy tromboxán-antagonistákkal kombinálva is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeknek az emberek kezelésére alkalmas napi dózisa 1 pg/kg és 1500 pg/kg között van. A gyógyászatilag elfogadható vivőanyag dózisegysége pedig 0,01 mg és 100 mg közé esik.
Ha a találmány szerinti vegyületeket éber, hipertóniás (magas vérnyomású) patkányoknak testsúlykilogrammonként 5 pg/kg, 20 pg/kg és 100 pg/kg dózisban, intravénás injekció formájában beadjuk, akkor e vegyületek erősebb és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást váltanak ki, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést, vagy a PGA2-höz hasonlóan szív-ritmuszavart okoznának.
Ha a találmány szerinti vegyületeket intravénás injekció formájában altatott nyulaknak adjuk be, akkor a vegyületek a PGE2-höz és PGA2-höz képest erősebb és lényegesen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést váltanak ki, anélkül, hogy más, síma izomzatú szerveket vagy ezek működését befolyásolnák.
Parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális (szájon át való) adagolásra alkalmasak például a tabletták, drazsék és a kapszulák.
Igj' a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, a szokásos segédanyagok és vivőanyagok kíséretében.
A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítésben szokásos és ismert segédanyagok felhasználásával például vérnyomáscsökkentő, a vérlemezkék aggregációját gátló vagy sejtvédő hatású gyógyászati készítményeket állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
7. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l,5-inter-in-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-Ii g trifenil-3-karboxi-benzil-foszfónium-bromid 24 ml dimetil-szulfoxid és 14 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 5 °C hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzáadunk 4,48 g kálium-tercier-butilátot, és az elegyet további 45 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük-. Az ilid vörös színű oldatához hozzáadjuk 1,8 g (1 R,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metiI-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-t-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on ló ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 18 órán át 35 °C hőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízre öntjük, cit4
195 481 romsavval pH = 5-re megsavanyítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen többszörösen kromatografálva tisztítjuk. Hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyével először 390 mg Z-konfigurációjú olefint, 0,9 g 5E/Z-izomerkeveréket, valamint poláros összetevőként színtelen olaj formájában 370 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-l 8,18, 19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l l,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 3605,3400 (széles), 2950, 2868, 1695 (széles), 1600, 1573, 1380, 974 cm'1.
A védőcsoportok lehasítása céljából 370 mg, az előző bekezdésben leírt módon előállított termékhez hozzáadjuk ecetsav, viz és tetrahidrofurán 6535:10 arányú elegyét (40 ml), és a reakcióelegyet 20 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez toluolt adunk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és izopropanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3650, 3400 (széles), 2960, 2920, 1695 (széles), 1600, 1582, 970 cm'1.
2, példa (5 Z)-( 16RS)-16-Metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandm-l2
390 mg, az 1. példában leírt kromatográfiás szétválasztás során kapott (5Z)-konfigurációjú olefinhez hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 65:35:10 arányú elegyét (40 ml), és a reakcióelegyet 18 órán át 25 ÖC hőmérsékleten keverjük. Utána toluolt adunk hozzá, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és izopropanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3605, 3400 (széles), 2960, 2920, 1730, 1695, 1600, 1581, 970 cm'1.
3. példa (5E)-fl 6RSJ-16,20-Dimetil-l 8,18,19,19-tetradeliidro-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 1,6 g(IR,5S,6R,7R)-7öetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metiI-3-(tetrahidropirán-2-iI-oxi)-non-l-én-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kiindulva színtelen olaj formájában 420 mg (5E)-(16RS)-16,20-dimetiI-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tctrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spcktrum: 3600, 3410 (széles), 2950, 2869, 1696 (széles), 1600, 1573, 975 cm’1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3380 (széles), 2962, 2922, 1696 (széles), 1600, 1573, 971 cm'1.
4. példa (5E)-18,18,19,19-Tetradehidro- 16,20-trimetil-2,3,4·; -triiior-1,5-intcr-m-fenllén-6a-karba-prosztaglandin-l2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, az 1,4 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-241-oxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dinietil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-én-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kiindulva színtelen olaj formájában 390 mg (5E)-18,18,19,19-íetradehidro-16,16,20-trimetil-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l l,15-bisz(tetralüdropiranil-éter)-t kapunk. A szabad vegyület ÍR spektruma: 3600, 3400 (széles), 2960, 2925, 1697 (széles, 1600, 1574,972 cm'1.
5. példa (5E)-(16RS)-13,14-Didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 1,50 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okta-1,6-diin-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kiindulva színtelen olaj formájában 460 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3405 (széles), 2955, 2877, 2215, 1698 (széles), 1600, 1581 cm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 251 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3400 (széles), 2961, 2928, 2212, 1698 (széles), 1601, 1579 cm'1.
6. példa (5E)-(16S)-13,14-Didehidro-16,20-dimetil-18,18,19,19 -tetradehidro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-6a-karbapro sz tag lan din -12
Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, és 2,0 g (lR,5S,6R,7R)-7(tytrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4S)-4-metiI-3£tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-1,6-diin-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kiindulva színtelen olaj formájában 590 mg (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-l 8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztagIandin-I2-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3400 (széles), 2958, 2875, 2230,
1695 (széles), 1600, 1582 cm'1.
A védőcsoportokat az 1. példában leírt módon lehasítva színtelen olaj formájában 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3400 (széles), 2960, 2924, 2230,
1696 (széles), 1600, 1579 cm'1.
7. példa (3E)-(1S,5S,6S, 7R)-3-(m-Acetil-ben:ilidén)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-4-inetil-okt-l-én-6-in-il]-biciklo\3.3.0}-oktán
2,0 g (5E)-(16RS)-16-metil-l8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-Ij-11,1 5-bisz(tetrahidropiranil-éter) (lásd az 1.
-5195 481 példát) 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten maradandó enyhén sárga színig dietil-éíeres diazo-meíán-oldaíot csepegtetünk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 130 ml toluolban. Az oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,2 ml 1,2 molos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, és az elegyet 30 percig -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 2,5 ml izopropanolt, majd 2,5 ml vizet, és az elegyet 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,51 g (3E)-(lS,5S,6S,7R)-3-(m-formiI-benzilidén)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-6-in-il]-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-bicilo[3.3.0]oktánt kapunk.
1,40 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított aldehidet feloldunk 40 ml dietil-éter és 40 ml tetrahidrofurán elegyében, és az oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-litium-oldatot. Utána hagyjuk az elegyet 1 óra alatt 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos nyersterméket kapunk.
Az így előállított karbinolt úgy alakítjuk át metil-ketonná, hogy a fent leírt módon kapott maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és ezt az oldatot hozzáadjuk 6 g Collins-reagens 80 ml diklór-metánnal készült oldatához. 15 perc múlva az elegyhez hozzáadunk 300 ml dietil-étert, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletet először vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10%-os kénsav-oldattal, és végül megint vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk.
A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékhoz hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 6535:10 arányú elegyét (100 ml), és a reakcióelegyet 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 3405 (széles), 2938, 1692, 1601, 976 cm’1.
8. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil-l 8,18,1 9,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-1 ,5-mter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandm-I2-metil-észter
150 mg (5E)-(16RS)-16-inetil-l8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-feniIén-6a-karba-prosztaglandin-Ij 10 ml diklór metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig dietil-éteres diazo-metán-oldafof csepegtetünk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etilacetát és hexán 8:2 arányú elegyét használjuk. Ily mó6 dón színtelen olaj formájában 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 2955, 2864, 1710, 1601, 1578, 975 cm'1.
9. példa (5E)-(16RSJ-16-Metil-18,18,19, l9-tetradehidro-2,3,4-trínor-l,5-inter-m-femlén-6a-karba-prosztaglandin-I2-fenacil-észter
220 mg (5E)-(16RS)-16-metiI-l8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-t feloldunk 10 ml acetonban, az oldathoz hozzáadunk 135 mg omega-bróm-acetofenont és 1,5 ml trietil-amint, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, a dietil-éteres oldatot először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és aceton 90:10 arányú elegyét használjuk. Ily módon 209 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3600, 2965, 2862, 1705 (széles), 1600, 1581,974 cm'1.
10. példa (5E}-(16RS)-16-Metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-1,5-iiiter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2[trisz-(hidroxi-metil)-ammo-metáii]-só
185 mg (5E)-(16RS)-16-metil-l8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-1,5-m-inter-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 40 ml acetonitrillel készült oldatához 70 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 0,2 ml vízzel készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet keverés közben lehűlni, majd 16 óra múlva az oldószert leöntjük, és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon viaszszerű anyag formájában 159 mg cint szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: 3350 (széles), 2925, 2230, 1705 (széles) cm' (KBr).
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-származékok, vágj' R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek bázisokkal képzett gyógyászatban elfogadható sói, valamint cisz-transz izomerei előállítására, aholR[ jelentése -OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy fenil-CO-CH2-csoport, vagyR] jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,A jelentése transz- 1,2-eteniléncsoport vágj' 1,2-etiniléncsoport,W jelentése hidroxi-metilén-csoport,D jelentése -CH(CH3)-CH2- vagy -C(CH3)2-CH2csoport,E jelentése 1,2-etiniléncsoportR4 jelentése 1--4 szénatomot tartalmazó alkileso-611195 4S1 portRs jelentése liidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R5, W,D, E és R4 jelentése a fenti, és B jelentése transz-l,2-eteniléncsoport, 1,2-etiniléncsoport vagy 1-bróni-l,2-eteniléncsoport, — adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése után — egy (III) általános képletű Wittigreagenssel reagáltatunk, majd adott esetben tetszés szerinti sorrendben a cisz-transz izomereket szétválasztjuk, és/vagy a védett hidroxilcsoportokat szabad hidroxilcsoportokká alakítjuk, és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük vagy egy karboxilcsoportot egy bázissal gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk, vagy egy észterezett karboxilcsoportot - a szabad hidroxilcsoportok éterezéssel való megvédése után - diizobutil-aiumínium-hidriddel formilcsoporttá redukálunk, majd a kapott terméket egy szerves fém-vegyü5 lettel reagáltatjuk, és az. így kapott vegyületet ketonná oxidáljuk.
- 2. Eljárás trombociták aggregációját gátló, vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, az.zal jellemezve, hogy az 1.1θ igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy egy sóját, ahol R1; A, W, D, E, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843408699 DE3408699A1 (de) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37120A HUT37120A (en) | 1985-11-28 |
| HU195481B true HU195481B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=6230046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85865A HU195481B (en) | 1984-03-08 | 1985-03-07 | Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4827017A (hu) |
| EP (1) | EP0155901B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0723336B2 (hu) |
| AT (1) | ATE63305T1 (hu) |
| AU (1) | AU577097B2 (hu) |
| CA (1) | CA1263382A (hu) |
| CS (1) | CS250247B2 (hu) |
| DD (1) | DD234414A5 (hu) |
| DE (2) | DE3408699A1 (hu) |
| DK (1) | DK101085A (hu) |
| ES (1) | ES540852A0 (hu) |
| FI (1) | FI850885L (hu) |
| GR (1) | GR850567B (hu) |
| HU (1) | HU195481B (hu) |
| IE (1) | IE58007B1 (hu) |
| IL (1) | IL74542A0 (hu) |
| NO (1) | NO160438C (hu) |
| NZ (1) | NZ211291A (hu) |
| PH (1) | PH23067A (hu) |
| ZA (1) | ZA851771B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| IL65387A0 (en) * | 1981-04-14 | 1982-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof |
| DE3146278C2 (de) * | 1981-11-21 | 1984-10-31 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3204443A1 (de) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
-
1984
- 1984-03-08 DE DE19843408699 patent/DE3408699A1/de not_active Ceased
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540852A patent/ES540852A0/es active Granted
- 1985-03-04 NZ NZ211291A patent/NZ211291A/xx unknown
- 1985-03-05 CS CS851538A patent/CS250247B2/cs unknown
- 1985-03-05 DK DK101085A patent/DK101085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-05 FI FI850885A patent/FI850885L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-06 DE DE8585730037T patent/DE3582742D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-06 AT AT85730037T patent/ATE63305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-06 EP EP85730037A patent/EP0155901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-06 GR GR850567A patent/GR850567B/el unknown
- 1985-03-06 DD DD85273815A patent/DD234414A5/de unknown
- 1985-03-07 CA CA000475928A patent/CA1263382A/en not_active Expired
- 1985-03-07 NO NO850906A patent/NO160438C/no unknown
- 1985-03-07 HU HU85865A patent/HU195481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-07 IE IE576/85A patent/IE58007B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 IL IL74542A patent/IL74542A0/xx unknown
- 1985-03-08 AU AU39734/85A patent/AU577097B2/en not_active Ceased
- 1985-03-08 PH PH31961A patent/PH23067A/en unknown
- 1985-03-08 JP JP60045001A patent/JPH0723336B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 ZA ZA851771A patent/ZA851771B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-03 US US07/021,102 patent/US4827017A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE58007B1 (en) | 1993-06-02 |
| DE3408699A1 (de) | 1985-09-12 |
| FI850885L (fi) | 1985-09-09 |
| EP0155901A1 (de) | 1985-09-25 |
| EP0155901B1 (de) | 1991-05-08 |
| GR850567B (hu) | 1985-07-03 |
| DK101085A (da) | 1985-09-09 |
| JPS60204737A (ja) | 1985-10-16 |
| NO160438C (no) | 1989-04-19 |
| NO160438B (no) | 1989-01-09 |
| NO850906L (no) | 1985-09-09 |
| IL74542A0 (en) | 1985-06-30 |
| ES8601840A1 (es) | 1985-12-01 |
| NZ211291A (en) | 1988-10-28 |
| US4827017A (en) | 1989-05-02 |
| PH23067A (en) | 1989-03-27 |
| ES540852A0 (es) | 1985-12-01 |
| DE3582742D1 (de) | 1991-06-13 |
| ATE63305T1 (de) | 1991-05-15 |
| AU577097B2 (en) | 1988-09-15 |
| CA1263382A (en) | 1989-11-28 |
| JPH0723336B2 (ja) | 1995-03-15 |
| CS250247B2 (en) | 1987-04-16 |
| FI850885A0 (fi) | 1985-03-05 |
| AU3973485A (en) | 1985-09-12 |
| IE850576L (en) | 1985-09-08 |
| DK101085D0 (da) | 1985-03-05 |
| HUT37120A (en) | 1985-11-28 |
| DD234414A5 (de) | 1986-04-02 |
| ZA851771B (en) | 1985-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| HU187649B (en) | Process for preparing azaprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| EP0159784A1 (en) | Carbacyclin analogues | |
| JPH0324457B2 (hu) | ||
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS624390B2 (hu) | ||
| NZ208623A (en) | 5-cyanoprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU195481B (en) | Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0451537B2 (hu) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| FI90661B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-oksoprostaglandiini-E1-johdannaisten valmistamiseksi | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |