CS250247B2 - Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production - Google Patents
Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS250247B2 CS250247B2 CS851538A CS153885A CS250247B2 CS 250247 B2 CS250247 B2 CS 250247B2 CS 851538 A CS851538 A CS 851538A CS 153885 A CS153885 A CS 153885A CS 250247 B2 CS250247 B2 CS 250247B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 title description 3
- -1 C3-C10-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UECYEABIFWIQSI-UHFFFAOYSA-N C[S-]=O.[K+] Chemical compound C[S-]=O.[K+] UECYEABIFWIQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710198144 Endopolygalacturonase I Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710191566 Probable endopolygalacturonase I Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N pyridine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(54 j Způsob výroby nových derivátů 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-Ba-karbaprostaglandinu-12
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 2,3,4-trmor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karbaprostaglandinu-Í2 obecného vzorce I
Ra značí zbytek R3 s R3 ve významu alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku,
A značí skupinu trans—CH=CH— nebo skupinu —C^C—,
W značí hydroxymethylenovou skupinu nebo skupinu vzorce
přičemž skupina OH může být v poloze a nebo β,
D značí skupinu vzorce
-c--CM2(I)
Ri značí zbytek OR2 s R2 ve významu atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytku vzorce
O
CH3-C-C6H5 nebo přímou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, n znamená číslo 1,
E a D značí přímou vazbu, když Rz, predE a D značí přímou vazbu, když R4 představuje cyklohexylovou skupinu,
R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 značí hydroxyskupinu a když R2 má význam atomu vodíku, soli s fyziologicky snášenlivými bázemi.
Předchůdce karbacyklinu, prostacyklin, byl izolován v roce 1976 a v tomtéž roce byla vysvětlena jeho struktura (Prostaglandins 12, 915, 1976). Jako krátké označení prostaglandin se pro prostacyklin již delší dobu používá označení PG I2. Příslušně se karbacykliny nazývají také 6a-karbaprostaglandiny-I2.
Nomenklatura sloučenin podle vynálezu spočívá na návrhu Mortona a Brokawa [J. Org. Chem. 44, 2 280 (1979)]. Při syntéze těchto sloučenin vznikají vždy dva isomery s dvojnou vazbou, které se charakterizují označením (5E) nebo (5Z). Substituje-li se horní řetězec například aromatickým zbytkem, získají se strukturní vzorce, které se mohou popsat následujícími jmény:
cooh
(5E )-2,2,4-Trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karbaprostaglandin-I2
COOH
a jejich analogy vhodné k terapii a profylaxi trombos, infarktů a jiných onemocnění srdečního oběhu, aCsto je doba účinnosti těchto sloučenin pro terapeutické účely ještě příliš krátká. Proto je cíle všech strukturních změn u známých derivátů PGI2 prodloužení doby účinnosti, zvýšení selektivity účinnosti a současně snížení účinného dávkování.
Nyní bylo nalezeno, že zavedením trojné vazby v poloze 18, 19 nebo 19, 20 spodního řetězce analogu 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-^^-^-^j^j^^baprostaglandinu-Io se účinnost zlepší, zvýší se selektivita a prodlouží se doba účinnosti.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu působí snižování krevního tlaku a působí bronchodilatatoricky. Jsou mimoto vhodné k vasodilataci, inhibici agregace trombocytů a sekrece žaludečních kyselin, jakož i k ochraně buněk žaludku, srdce, jater, pankreasu a ledvin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I představují jak (5E) isomery, tak také (5Z) isomery.
Jako alkylové skupiny R2 a Ry jsou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a terc.butyl.
Hydroxyskupiny R5 a ve W mohou být funkčně obměněné, napříkld etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo obměněné hydroxyskupiny ve W mohou být v poloze a nebo β, přičemž volné hydroxyskupiny mají přednost.
Jako alkylové skupiny R/, přicházejí v úvahu alkylové zbytky s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako příklad se uvádí methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a heptyl.
Jako alkylenové skupiny D přicházejí v úvahu alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující až 5 atomů uhlíku. Jako příklad se uvádí methylen, ethylen, 1,2-^-p^,opylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hrnethyltetramethylen, 1-methyltrlmethylen.
K tvorbě solí s volnými kyselinami (Rj
- H) jsou vhodné anorganické a organické báze, známé odborníkům k tvorbě fyziologicky snášenlivých solí. Jako příklad se uvádí: hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris[hydroxymethyl)methylamin a podobně.
Způsob výroby nových derivátů 2,3,4-trinrr-l,5-inter-m-fenylen-6a-karbaprrstaglandinu-I2 obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II (5Z) -2,3,4-TTinor-l,5-inter-m-f enylen-6a-karbaprostaglandin-I2
Analogy prostacyklinu tohoto druhu jsou již popsané v DOS 2 146 278 a EP 0 062 902.
Na základě svých biologických a farmakologických vlastností jsou prostacykliny
kde
R,-„ W, D, E a R4 mají výše uvedený význam,
В značí trans dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu nebo skupinu — CH=CBr—, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupin, nechá reagovat s Wittigovým činidlem obecného vzorce III
PB^P-C h—\O/ у
О (///} kde
Ph znamená fenylovou skupinu, a popřípadě se potom v libovolném pořadí dělí isomery, a/nebo se chráněné hydroxyskupiny uvolní a/nebo se volné hydroxyskupiny esterifikují, etherifikují a/nebo se esterifikovaná karboxyskupina zmýdelní, nebo se karboxyskupina převede s fyziologicky snášenlivou bází v sůl, nebo se esterifikovaná karboxylová skupina po ochraně volných hydroxyskupin etherifikaci diisobutylaluminiumhydridem redukuje na aldehyd, nechá se reagovat s organokovovou sloučeninou a poté se oxiduje na keton.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s Wittigovým činidlem obecného vzorce III, které se vyrobí z příslušné fosfoniové soli a methansulfinylmethylnatria nebo methansulfinylkalia nebo kalium-terc.butyiátu v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi dimethylsulfoxidu s tetrahydrofuranem, se provádí při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při 20 až 60 CC, v aproíickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, výhodně v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Dělení přitom získaných Z- a E-konfigurovaných olefinů (5, 6 poloha) se provádí obvyklým způsobem, například chromatografií na sloupci nebo na vrstvě. Pří shora popsané Wittigově olefinaci, když В značí skupinu vzorce — CH— CBr—, nastává současně za odštěpování bromovodíku tvorba acetylenové vazby 13, 14.
Zmýdelnění prostaglandinových esterů se provádí metodami odborníkům známými, jako například s bazickými katalyzátory.
Zavedení skupiny —OR2 za Rb při kterém R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se provádí metodami odborníkům známými. Karboxysloučeniny (R2 = = H) se například nechají reagovat o sobě známým způsobem s diazouhlovodíky. Esterifikace diazouhlovodíky se provádí například tím, že se roztok díazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, výhodně v diethyletheru, smíchá s karboxysloučeninou v tomtéž nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu. Po ukončení reakce za 1 až 30 minut se rozpouštědlo odstraní a ester se čistí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit známými metodami [Org. Reactions, sv. 8, str. 389 až 394 (1954)].
Zavedení skupiny —OR2 za Rb při kterém R2 představuje skupinu vzorce
O
CH2—C—C6H5 se provádí metodami odborníkům známými. Například se karboxysloučeniny nechají reagovat v inertním rozpouštědle s příslušnými arylhydroxysloučeninami s dicyklohexylkarbodiimidem v přítomnosti vhodné báze, například pyridinu nebo triethylaminu. Jako rozpouštědlo přichází v úvahu methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, acetát, tetrahydrofuran, výhodně chloroform. Reakce se provádí při teplotách mezi —30cC a +50 °C, výhodně při +10 °C.
Zavedení skupiny R:>r za se provádí metodami odborníkům známými. Například se ester kyseliny karboxylové, při hlubokých teplotách, zejména —70 °C, v inertním rozpouštědle jako například v toluenu nebo tetrahydrofuranu, diisobutylaluminiumhydridem redukuje na aldehyd.
Reakce aldehydu s organolithnou nebo organomagnesiovou sloučeninou se provádí v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako například v diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, výhodně v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru. Reakce se provádí při teplotách mezi —100 °C a 60 °C, výhodně při —70 °C až 30 stupních Celsia.
Výroba organokovové sloučeniny potřebné pro tuto reakci se provádí například reakcí příslušné halogenové sloučeniny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy známým postupem.
Deriváty karbacyklinu obecného vzorce I s R2 ve významu atomu vodíku se mohou vhodným množstvím příslušných anorganických bází za neutralizace převést v soli. Například se získá pevná anorganicská sůl při rozpuštění příslušné PG-kyseliny ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, po odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu.
Výroba aminových solí se provádí obvyklým způsobem. К tomu se PG-kyselina například rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako v ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo benzenu a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu. Přitom vypadne sůl obvykle v pevné formě nebo se obvyklým způsobem izoluje po odpaření rozpouštědla.
Funkční obměna volných skupin OH se provádí metodami odborníkům známými. К zavedení etherových ochranných skupin se například nechá reagovat s dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního prostředku, jako například kyseliny p-toluensulfonové. Dihydropyran se použije v přebytku, výhodně ve čtyř až desetinásobném množství teoretické potřeby. Při 0 °C — 30 °C je reakce normálně ukončena po 15—30 minutách.
Oxidace 1-hydroxyskupiny se provádí metodami odborníkům známými. Jako oxidační prostředky mohou například sloužit: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jonesovo činidlo (J. Chem. Soc. 1953, 2 555) nebo platina/kyslík [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)] nebo Collinsova oxidace. Oxidace pyridiniumchromatem se provádí při teplotách 0 °C až 100 stupňů Celsia, výhodně 20 °C až 40 °C, v rozpouštědle inertním vůči oxidačnímu prostředku, například v dimethylformamidu.
Oxidace Jonesovým činidlem se provádí při teplotách —40 °C až +40 °C, výhodně při 0 °C až 30 °C, v acetonu jako rozpouštědle.
Oxidace platinou/kyslíkem se provádí při teplotách 0 C až 60 °C, výhodně 20 °C až 40 stupňů Celsia, v rozpouštědle inertním vůči oxidačnímu prostředku, jako například v acetátu.
Zavedení acylových ochranných skupin se provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce I o sobě známým způsobem nechá reagovat s derivátem kyseliny karboxylové, jako například s chloridem nebo anhydridem kyseliny aj.
Uvolnění funkčně obměněné skupiny OH na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známými metodami. Odštěpení etherových ochraných skupin se například provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako například kyseliny octové, propionové a jiné, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako například kysliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidá inertní organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a cthanol a ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran se používá přednostně. Odštěpování se výhodně provádí při teplotách mezi 20 °C a 80 stupni Celsia.
Odštěpení silyletherových ochranných skupin se například provádí tetrabutylamoniumfluoridem. Jako rozpouštědla jsou například vhodná tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpování se výhodně provádí při teplotách mezi 0 °C a 80 °C.
Zmýdelňování acylových skupin se provádí například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, jako například methanol, cthanol, butanol atd., zejména methanol. Jako uhličitany a hydroxidy alkalických kovu je možno jmenovat soli draselné a sodné, přednost však mají soli draselné. Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou například vhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při —10 °C až 70 °C, výhodně při 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II sloužící jako výchozí materiál se mohou, pokud nejsou známé, vyrábět postupy popsanými v DOS 28 45 770, 30 48 906, 31 21 155, 32 04 443, 32 09 702, 32 25 288, 32 26 550, 32 37 200,
06 123 a 33 06 125.
1-Karboxysloučeniny a ostatní karboxylové sloučeniny podle tohoto vynálezu působí snižování krevního tlaku a bronchodilatoricky. Dále jsou vhodné к potlačování agregace trombocytů. 1-Ketosloučeniny tohoto vynálezu působí selektivně cytoprotektivně u žaludku, střev, srdce, játrech, ledvin a pankreasu. Tím nové deriváty karbacyklinu obecného vzorce I představují cenné farmaceutické účinné látky. Mimo to při podobném spektru účinnosti, srovnáváno s odpovídajícími prostaglandiny, vykazují vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost.
Ve srovnání s PGI2 se vyznačují větší stabilitou. Vysoká tkáňová specifičnost nových prostaglandinů se ukazuje při zkouškách na orgánech s hladkým svalstvem, jako například na chenileu morčat nebo na izolovaném tracheu králíků, kde je možno pozorovat podstatně menší stimulaci než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nová analoga karbacyklinu mají vlastnosti typické pro prostacykliny, jako například snižování periferního arterielního a koronárního vaskulárního odporu, inhibici agregace trombocytů a rozpouštění destičkových trombů, myokardiální cytoprotekci a tím snižování systemického krevního tlaku, aniž by se současně snižoval objem tepů a prokrvení koronární; léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních sr250247 dečních onemocnění, koronární trombosy, srdečního infarktu, onemocnění periferních arterií, arteriosklerosy a trombosy, profylaxe a terapie ischemických attaků CNS-systému, terapie šoku, inhibice konstrlkce bronchů, inhibice sekrece žaludečních kyselin, cytoprotekce žaludeční a střevní sliznice, cytoprotekce v játrech, ledvinách a pankreasu, antialergické vlastnosti, snižování pulmonálního vasku.lárního odporu a pulmonálního krevního tlaku, posilování prokrvení ledvin, použití místo heparinu nebo jako adjuvans při dialyse hemofiltrace, konzervace konzerv krevní plasmy, zejména konzerv krevních destiček, inhibice porodních bolestí, léčení těhotenské toxikosy.
Mimoto mají nové deriváty karbacyklinu vlastnosti antiproliferatlvní a antidiarrhoegenní.
Karbacykliny podle vynálezu se mohou také používat v kombinaci například s β-blokátory, diuretiky, látkami omezujícími fosfondiesterasu, kalciumantagonisty, nesteroidálními látkami omezujícími záněty, omezujícími leukotriensyntesu, leukotrienantagonisty, omezujícími trombogansyntesu nebo tromboxanantagonisty.
Dávka sloučenin, když se podává lidským pacientům je 1 až 1 500 <g/den. Dávkovači jednotka pro farmaceuticky použitelné nosiče činí 0,01—100 mg.
Při intravenosní injekci u bdělých, hypertonních krys v dávce 5, 20 a 100 ,ug/kg tělesné hmotnosti ukazují sloučeniny podle vynálezu účinek snižující krevní tlak silnější a déle trvající než PGE> a PGA2, aniž by vyvolávaly průjmy jako PGE2 nebo kardiální arrytmie jako PGA2.
Při intravenosní injekci u narkotisovaných králíků ukazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s PGE2 a PGA2 silnější a značně déle trvající snížení krevního tlaku, aniž by se ovlivňovaly ostatní orgány s hladkým svalstvem nebo funkce orgánů.
Pro parenterální podávání se používají sterilní, injekční, vodné nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
Sloučeniny podle vynálezu slouží ve spojení s pomocnými látkami známými a obvyklými v galenice například k výrobě látek snižujících krevní tlak, omezujících agregaci trombocytů nebo látek s cytoprotektivním účinkem.
Příklad 1 (5E) - (16RS j -16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4--rinor-l,5-mter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-H,
K roztoku 10 g trifenyl-3-karboxybenzylfosfoniumbromidu ve 24 ml dimethylsulfoxidu a 14 ml tetrahydrofuranu se při 5 °C během 45 minut dá 4,48 g kalium-terc.butylátu a míchá se ještě 45 minut při 5 °C. K červenému ylenroztoku se přidá roztok 1,8 gramu (1R,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2yloxy )-6-[(E)-( 3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy ] -okt-l-en-6-inyl ] bicyklo( 3.3.0)-oktan-3-onu v 16 ml tetrahydrofuranu a míchá se 18 hodin při 35 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, kyselinou citrónovou se okyselí na pH 5 a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vytřepe solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se čistí opakovanou chromatografií na silikagelu. Směsí hexan/acetát (6 +4) se získá nejdříve 390 mg Z-konfigurovaného olefinu, 0,9 g nedělené směsi 5E/Z jakož i jako polární komponentu 370 mg (5E)-16RS)-16-methylt18,18,19,19-tetrahydrot2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-l2-ll,15-bis- (tetTahyclropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IC (CHCl4.j:
605, 3 400 [široký], 2 950, 2 868, 1 695 (široký), 1 600, 1 573, 1 380, 974 cm.
K odštěpení ochranných skupin se 370 miligramů shora získaného produktu 20 hodin míchá při 25 °C se směsí kyseliny octové/vody/tetrahydrof uranu (65/35/10). Potom se za přídavku toluenu odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuj'e na silikagelu. Směsí methylenchlorid/isopropanol (9 + 1) se získá 205 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC:
605, 3 400 (široký), 2 960, 2 920, 1 695 (široký), 1 600, 1 582, 970/cm.
Příklad 2 (5Z) - (16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,,^-1^iinor-l^,5-intei^-^m^-fenyl^r^-ba-karba-prostaglandln-b
390 mg olefinů konfigurace (5Z) získaného po chromatografickém dělení v příkladu 1 se 18 hodin při 25 °C míchá se 40 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10). Za přídavku toluenu se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Směsí methylenchlorid/isopropanol (9 + l) se získá 220 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC:
605, 3 400 (široký), 2 960, 2 920, 1 730, 1 695, 1 600, 1 581, 970/cm.
Příklad 3 (5E)- (16RS) -16,20-Dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l-5-inter~m-fenylen-6a-karba-prostagladin-l2
Analogicky příkladu 1 se z 1,6 g (1R,5S,11
6R,7R ] -7- (tetrahydropyran-2-yloxy-6- [ (E) -
- (3S.4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-inyl ] -bicyklo (3.3.0) oktan-3-onu získá 420 mg (5E)-(16RS )-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 410 (široký), 2 950, 2 869, 1 696 (široký), 1 600, 1 573, 975/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 280 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 380 (široký), 2 962, 2 922, 1 696 (široký), 1 600, 1 573, 971/cm.
Příklad 4 (5E )-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16,20-trimethyl-2,3,4-trlnor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2
Analogicky příkladu 1 se z 1,4 g (1R,5S,6R,7R)-7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-
- (3R )-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-inyl ] -bicyklo (3.3.0) ok tan-3-onu získá 390 mg (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karbaprostaglandin-I2-ll,15-(tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 400 (široký), 2 960, 2 925, 1 697 (široký), 1 600, 1 574, 972/cm.
Příklad 5 (5E)-20-Methyl-18,18,19,19- tetradehydro-16,16-trimethylen-2,3,4-trinor-l,5-inter-m· -fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2.
Analogicky příkladu 1 se ze 2 g (1R,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E)-
- (3R) -4,4-trime thylen-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-inyl ] -bicyklo (3.3.0) oktan-3-onu získá 595 mg (5E)-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis- (tetrahydr opyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 400 (široký), 2 950, 2 885, 1 698 (široký), 1 600, 1 580, 976/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 275 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 400 (široký), 2 955, 2 895, 1 695 (široký), 1 600, 1 580, 976/cm.
Příklad 6 (5E) - (16RS )-13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydřo-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2
Analogicky příkladu 1 se z 1,50 g (1R,5S6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -okta-l,6-diinyl ] -biclyklo (3.3.0) oktan-3-onu získá 460 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-mter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 405 (široký), 2 955, 2 877, 2 215,
698 (široký), 1 600, 1 581/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 251 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 400 (široký), 2 901, 2 928, 2 212,
698 (široký), 1 601, 1 579/cm.
Příklad 7 (5E) - (16S) -13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2
Analogicky příkladu 1 se ze 2,0 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (3S,4S)-4-methyl-3-( tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-l,6-diinyl) -bicyklo [ 3.3.0) oktan-3-onu získá 590 mg (5E)-(16S )-13,14-didehydr o-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 400 (široký), 2 938, 2 875, 2 230, l 695 (široký), 1 600, 1 582/cin.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 280 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 400 (široký, 2 960, 2 924, 2 230,
696 (široký), 1 600, 1 579/cm.
Příklad 8 (5E) -13,14-Dideliydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-2,3,4-tri250247 nor-l,5-intei^-m-fenylen-6a-karba-prostaglandin-12
Analogicky příkladu 1 se z 1,05 g (1R,5S,6R,7R )-7- (rtrrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (3S) -4,4-trimethylen-3- (tetrahydropyran-2-yl- . oxy) -nona-l,6-diinyl ] -bicyklo (3.3.Ό) oktan-3-onu získá 310 mg (5E)-13,14-didehydrot20-methyl-18,18,19,19-tetradehydгo-16,16t -trimethylen-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-ea-karba-prostaglaiidm-U-llJO-bis-ftetrahydropyranyletheru] jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 405 (široký], 2 962, 2 881, 2 225,
696 (široký], 1 600, 1 582/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 140 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IC:
600, 3 410 (široký), 2 960, 2 931, 2 225,
698 (široký], 1 578/cm.
Příklad 9 ' (3E)- (1S,5S,6S,7R) -3- (m-Acetyl-benzyliden ] -7-hydrc^xy-6- [ (E]-( 3S,4RS ] -4-methyl-okt-l-en-6-inyl ] -bicyklo (3.3.0) oktan
K roztoku 2,0 g (5E)-(16RS]-16-methyl-18,18,19,19-tetrad eh yd ro-2,3,4--ri nor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prcstaglandin-I2-11,15-bis- (tttrahydrcpyranyletheru) (viz příklad 1] ve 100 ml dichlormethanu se přikape při 0 °C tolik etherického roztoku diazomethanu, až vznikne trvalé slabě žluté zbarvení reakčního roztoku. Potom se zbytek odpaří ve vakuu a rozpustí se ve 130 mililitrech toluenu. Při —70 °C se přikape 6,2 ml 1,2M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu a míchá se 30 minut při —70 stupních Celsia. Potom se postupně přikope
2,5 ml isopropanolu a 2,5 ml vody, míchá se 2 hodiny při 20 °C, filtruje se a odpaří ve vakuu. Zbytek se chroma^^j na silikagelu směsí hexan/ether (1 : 1] a získá - se 1,51 g (3EM1S,5S,6S,7R]-3-(m-formyl-benzyliden ] -6- [ (E] - (3S,4RS ] - 4-methyI-3- (tetrahydropyran-2-yloxy]-okt-l-tn-6-myl]-7- (tetrahydropyran-2-yloxy] bicyklo (3.3.0 ] oktanu.
1,40 g shora vyrobeného aldehydu se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a 40 ml tetrahydrofuranu a při —70 °C se přidá 5 ml 1,6M etherického roztoku methyllithia, během 1 hodiny se nechá zahřát na 0 °C a zředí se nasyceným roztokem chloridu amonného. Extrahuje se etherem, promyje se solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Získá se olejov^ý surový produkt.
K převedení takto získaného karbinolu v methylketon se zbytek rozpustí v 50 ml dichlormethanu a tento roztok se dá k 6 g Collinsovy reagencie v 80 ml dichlormethanu. Po 15 minutách se přidá 300 ml etheru, fitruje se a filtrát se postupně promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou sírovou a vodou, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří.
K odštěpení ochranných skupin se zbytek po odpaření 16 hodin míchá při 20 °C se 100 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10]. Odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethy^c^t/hexan (7 + 3] a získá se 510 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. IČ:
3'600, 3 405 (široký], 2 938, 1 692, 1 601, 976/cm.
Příklad 10 (3E] - (1S,5S,6S,7R ]-3-( m-Acetyl-benzyllden ] -6- [ (E] - (3S] -3-cyklohexyl-3-hydroxy-l-propenyl ] -y-hydroxy-bicyklo (3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 9 se z 1 g (5E]-15-cyklohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-2,3,4t -trincr-l,5-inter-m-ftnylen-6a-karba-prosraglandin-I2-ll,15-bis- (ttrrahydropyranyletheru] získá 220 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 3 425 (široký], 2 980, 2 935, 1 688,
600, 1 581, 975/cm.
Příklad 11 (5EH16RS)-16-Merhylt18,18,19,19-tetradehydro-2,3,4-trincr-l,5-mter-m-fenylen-6a-karbatprcstaglandintI2-methylester
K roztoku 150 mg (5EH16RS]-16-methyl· -18,18,l1,l1-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5tmt -intertftnyltn-6a-karbatprostaglandinu-I2 v 10 ml dichlormethanu se při 0 °C přikape etherický roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zbarvení. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se chroma^^^e na silikagelu směsí ethy^c^at/hexan (8 + 2] a získá se 115 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ:
600, 2 955, 2 864, 1 710, 1 601, 1 578,
975/cm.
Příklad 12 (5E] - (16RS]-16-ηΊΘί1^μ18,18,19,19-ί6ίι^hydro-2,3,4-trinor-l,5tinter-m-fenyltn-6a-karba - pICsraglandintI2-fenacylester
220 mg (5E]-(1^^RS]-16-Methyl-18,18,19,19-tetradthydгo-2,3,4-trincr-l,5-m-inttrtftnylen-ba-karba-prostaglandinu-O se rozpustí v ml acetonu, přidá se 135 mg w-bromacetofenonu a 1,5 ml tritrhylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Zředí se etherem, vytřepe se postupně vodou a sob ným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu směsí dichlormethanu s 10 % acetonu a získá se 209 mg titulní sloučeniny.
IČ:
600, 2 965, 2 862, 1 705 (široký), 1600, 1 581, 974/cm.
Příklad 13
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethanová sůl (5E) -(16RS)-16-nethyl-18,l3,19,19-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenylen-6a-karba-prostaglandinu-I2
K roztoku 185 mg (5E)-(1^6RS)-16-methyl-18,18,19,11-tetradehydro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenylen-6a-karba-prostaglandmu-I2 ve 40 ml ' acetonitrilu se pří 70 °C přidá roztok 60 mg tris(hydroxymethyl)-amlnomethanu v 0,2 ml vody. Za míchání se nechá ochladit, po 16 hodinách se oddekantuje rozpouštědlo a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 159 mg titulní sloučeniny jako voskovitá hmota.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby nových derivátů 2,3,4-trinor-l,5-inrer-m-fenylen-6a-kaгbaprosraglandinu-I2 obecného vzorce IW značí hydroxymethylenovou skupinu nebo skupinu vzorceO přičemž skupina OH může být v poloze a nebo β,D značí skupinu vzorce kdeRj značí zbytek OR2 s R2 ve významu atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytku vzorceOCH2-C-C6H5 neboRi značí zbytek R, s R, ve významu alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku,A značí skupinu trans-CH—CH— nebo skupinu —C=C—, přímou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, n znamená číslo 1,E značí skupinu vzorce —C=C—, neboE a D značí přímou vazbu, když Rz představuje cyklohexylovou skupinu,Rz, značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu,R5 značí hydroxyskupinu a když R2 má význam atomu vodíku, soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II xkde *5 . (η) kdePh znamená fenylovou skupinu, a popřípadě se potom v libovolném pořadí dělí isomery a/nebo se chráněné hydroxyskupiny uvolní a/nebo se volné hydroxyskupiny esterifikují, etherifikují a/nebo se esterifikovaná karboxyskupina zmýdelní, nebo se karboxyskupina převede s fyziologicky snášenlivou bází v sůl, nebo se esterifikovaná karboxylová skupina po ochraně volných hydroxyskupin etherifikací diisobutylaluminiumhydridem redukuje na aldehyd, nechá se reagovat s organokovovou sloučeninou a poté se oxiduje na keton.R-„ W, D, E a R5 mají výše uvedený význam,В značí trans dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu nebo skupinu vzorce —CH=CBr—, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupin, nechá reagovat s Wittigovým činidlem obecného vzorce III
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843408699 DE3408699A1 (de) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250247B2 true CS250247B2 (en) | 1987-04-16 |
Family
ID=6230046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851538A CS250247B2 (en) | 1984-03-08 | 1985-03-05 | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4827017A (cs) |
| EP (1) | EP0155901B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0723336B2 (cs) |
| AT (1) | ATE63305T1 (cs) |
| AU (1) | AU577097B2 (cs) |
| CA (1) | CA1263382A (cs) |
| CS (1) | CS250247B2 (cs) |
| DD (1) | DD234414A5 (cs) |
| DE (2) | DE3408699A1 (cs) |
| DK (1) | DK101085A (cs) |
| ES (1) | ES8601840A1 (cs) |
| FI (1) | FI850885L (cs) |
| GR (1) | GR850567B (cs) |
| HU (1) | HU195481B (cs) |
| IE (1) | IE58007B1 (cs) |
| IL (1) | IL74542A0 (cs) |
| NO (1) | NO160438C (cs) |
| NZ (1) | NZ211291A (cs) |
| PH (1) | PH23067A (cs) |
| ZA (1) | ZA851771B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| IL65387A0 (en) * | 1981-04-14 | 1982-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof |
| DE3146278C2 (de) * | 1981-11-21 | 1984-10-31 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3204443A1 (de) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
-
1984
- 1984-03-08 DE DE19843408699 patent/DE3408699A1/de not_active Ceased
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540852A patent/ES8601840A1/es not_active Expired
- 1985-03-04 NZ NZ211291A patent/NZ211291A/xx unknown
- 1985-03-05 CS CS851538A patent/CS250247B2/cs unknown
- 1985-03-05 FI FI850885A patent/FI850885L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-05 DK DK101085A patent/DK101085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-06 DE DE8585730037T patent/DE3582742D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-06 AT AT85730037T patent/ATE63305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-06 EP EP85730037A patent/EP0155901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-06 DD DD85273815A patent/DD234414A5/de unknown
- 1985-03-06 GR GR850567A patent/GR850567B/el unknown
- 1985-03-07 IE IE576/85A patent/IE58007B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-07 CA CA000475928A patent/CA1263382A/en not_active Expired
- 1985-03-07 HU HU85865A patent/HU195481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-07 NO NO850906A patent/NO160438C/no unknown
- 1985-03-08 PH PH31961A patent/PH23067A/en unknown
- 1985-03-08 JP JP60045001A patent/JPH0723336B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 ZA ZA851771A patent/ZA851771B/xx unknown
- 1985-03-08 IL IL74542A patent/IL74542A0/xx unknown
- 1985-03-08 AU AU39734/85A patent/AU577097B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-03-03 US US07/021,102 patent/US4827017A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850885L (fi) | 1985-09-09 |
| AU3973485A (en) | 1985-09-12 |
| ES540852A0 (es) | 1985-12-01 |
| ZA851771B (en) | 1985-10-30 |
| JPS60204737A (ja) | 1985-10-16 |
| NO850906L (no) | 1985-09-09 |
| DD234414A5 (de) | 1986-04-02 |
| NO160438C (no) | 1989-04-19 |
| PH23067A (en) | 1989-03-27 |
| DE3582742D1 (de) | 1991-06-13 |
| NZ211291A (en) | 1988-10-28 |
| EP0155901A1 (de) | 1985-09-25 |
| US4827017A (en) | 1989-05-02 |
| NO160438B (no) | 1989-01-09 |
| DE3408699A1 (de) | 1985-09-12 |
| JPH0723336B2 (ja) | 1995-03-15 |
| IE850576L (en) | 1985-09-08 |
| DK101085A (da) | 1985-09-09 |
| DK101085D0 (da) | 1985-03-05 |
| HU195481B (en) | 1988-05-30 |
| ES8601840A1 (es) | 1985-12-01 |
| CA1263382A (en) | 1989-11-28 |
| IE58007B1 (en) | 1993-06-02 |
| AU577097B2 (en) | 1988-09-15 |
| FI850885A0 (fi) | 1985-03-05 |
| GR850567B (cs) | 1985-07-03 |
| HUT37120A (en) | 1985-11-28 |
| EP0155901B1 (de) | 1991-05-08 |
| IL74542A0 (en) | 1985-06-30 |
| ATE63305T1 (de) | 1991-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| US4954524A (en) | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents | |
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| JPH0446256B2 (cs) | ||
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| US5053400A (en) | Novel 9-substituted carbacyclin derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| US5157042A (en) | 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents | |
| US5124343A (en) | Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals |