JPS60204737A - カルバサイクリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 唾東上の利用分野 本発明は新規カルバサイクリン誘導体、その製法並びに
該化合物を含有する医薬組成物に関する。

従来技術 カルバサイクリン、プロスタサイクリンの前駆物置は１
９７６年に単４され、同年にその構造は解明された（　
Ｐｒｏｓｔａｇ’１ａｎｄｉｎｓ、第１２巻、第９１５
員、１９７６年）。プロスゲグランシン−記号としては
、長いＩｋｌｌ’　７″ロスタサイクリンはに工、とい
う記号で呼ばれている。同様にカルバサイクリンは６ａ
−カルバゾロスタグランジンーエ２とも呼ばれている。

本発明による化合物の名分法はモルトン（Ｍｏｒｔｏｎ
　）及びデロカウ（Ｂｒｏｋａｗ　）の提案による（　
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、第４４巻、第２２８０貞、１
９７９年）。これら化合物の合成においては富に２１１
１Ｌの二重結合異性体が生じ、とｆｌらを（５１）又は
（５ｚ）という記号をつけることにより特峨づける。上
の方の鎖を例えは芳香族基で置換すると、例えは次の名
前で表わしてよ−・構造式が得らねる： 歳　１１１へ さ）（覧 ＋：′　へ　− 豐　１　き　λ この種のグロスタサイクリン頌似物質は西ｒイツ国特許
公開第３１４６２７８号公報及びヨーロッパ特許ＩＫＯ
０６２９０２号明細書にすでに記１されている。

その生物学的及び薬理学的特性により、ゾロスタサイタ
リン及びその類似物質は血栓生成、硬塞及び他の心臓−
循環系疾患の治療及び予防に適している。しかしこれら
の化合物の作用時間はしばしば短かすぎる。

本発明の課題は作用時間を艮＜シ、作用の選択性ン高め
、かつ同時に作用波を低下させる、公知ＰＧＩ、−誘導
体に関するすべての構造変化である。

間媚点を解決するための手段 ２．３．４−）リンルー１．５−インターーソンーエ２
−類似物漬の下方の鎖の１８．１９−又は１９．２０−
位に二連結合を導入することＫより、作用が改良され、
選択性が胃まり、作用時間が長くなることが判明した。

本発明による化合物は血圧低下及び気管支拡張に作用す
る。ヂにこれらの化合物は血管拡張、血小板凝集及び胃
酸分泌の抑制並び−に冑、心臓、肝臓、膵臓及び腎臓の
細胞保護に好適である。

本発明は一般式 〔式中、Ｒ１は基０Ｒ２（ここで、Ｒ２は水素原子、０
１〜０１０−アルキル基、Ｏδ〜Ｏ，−シクロアルキル
基、０６〜’１０−アリール基、１ ０Ｈ９−０−（０６　〜０ｔｏ）−アリール基又は複素
環基ン表わす）又は基Ｒｓ　（ここでＲ５は０１〜０１
０−アルキル基、０５〜Ｃ６−シクロアルキル基、０６
〜０１ｏ−アリール基、０，〜０．４ーアルアルキル基
又は複素環基を表わす）を表わし、Ａは一ＯＨ，−ＯＨ
，−、トランス−〇！Ｈ＝ＯＨ−　又は　−Ｃ目Ｃ−基
を表わし、Ｗは遊＋８又は官絆的に変換したヒｒロキシ
メチレン基又は遊４又は官卵的に変換、弗素原子により
置換されていてよい炭素原子数１〜５の直鎖飽和アルキ
レン基、炭素原子数２〜５の分枝飽和又は直鎖又は分枝
不飽和アルキレン基を表わし、ｎは１，２又は６の数値
を表わし、Ｅは一〇＝０−基又は−ＯＲ，　＝　ＯＲ，
−基を表わし、ここでＲ６及びＲ，は異なっていて、水
素又は炭素原子数１〜５のアルキル基を表わすか又は水
素原子又はハロダン原子な表わすか、又はＥはＲ１が基
Ｒ３を表わす場合−ＯＨ，−０ＨＰ−基を表わし、Ｒ４
は０１〜０１０−アルキル基、０３〜０□。−シクロア
ルキル基又は場合により置換した０６〜Ｃ１０−アリー
ル基又は榎茎壇基な表わし、Ｒ５は遊椎又は官卵的ＶＣ
変換したヒドロキシ基及びそのシクロデキストリンクラ
ドレートを表わす〕のカルバサイクリン誘導体又はＲ２
が水素原子である場合はその生理学的に認容性の環基と
の塩にｐＡｊる。

一般式１ｃｖ化合物は（５Ｆｆ）−及び（５ｚ）−異′
性体を表わ１−。

アルキル基ＲＰ及びＲ３としては炭素原子数１〜１０の
１ＪＩＬ４又は分枝禰アルキル基、例えはメチル基、エ
チル基、グロビル基、イングロビル基、エチル基、イソ
エチル基、ｔ−エチル基、ペンチル基、イソペンチル基
、ネオペンチル基、ヘプチル基、ヘキシル基、デシル基
である。

アルキル基Ｒ２及びＲ３は場合により７％ロｒン原子、
ヒドロキシ基、Ｃ１〜０４−アルコキシ基、場合忙より
置換された０６〜Ｃ１０−アリール基、ジー０１〜Ｃ４
−アルキルアミン及びトリー０１〜ａ、−フルキルアン
モニウムにより１〜多数回置換されていてよい。置換基
１個？有するアルキル基が有利である。

置換分としては、例えば弗素、塩素、臭素、フェニル基
、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、
エトキシ基ン挙げることができる。

有利なアルキル基Ｒ２及びＲ３としては炭素原子数１〜
４のもの、例えばメチル基、エチル基、プロぎル基、ジ
メチルアミノゾロぎル基、イソエチル基、エチル基な挙
げることができる。

アリール基Ｒ９及びＲ３としては置換された、並びに未
蓋換のアリール基、例えはハロダン原子１〜６個により
置換されたフェニル基、それぞれ炭素原子数１〜４のア
ルキル基１〜６個、クロルメチル基、フルオルメチル基
、トリフルオルメチル基、カル、ぜキシル基、ヒＰロキ
シ基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基により置換さ
れたフェニル基ン挙げることができる。有利なのはフェ
ニル環の６及び４位で、例えは弗素、塩素、アルコキシ
又はトリフルオルメチルで置換されているか、又は４位
でヒＰロキシ基により１換されている。

シクロアルキル基Ｒ２及びＲ３は環中に炭素原子６〜１
０、有利に５又は６有しているのが良い。この環は炭素
原子数１〜４のアルキル基により置換されていてよい。

例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチル
シクロヘキシル基及びアダマンチル基を挙げることかで
きる。

複素環基Ｒ２及びＲ３としては少なくともへテロ原子、
有利に窒素、酸素又は硫黄１個ン有する五員環及び六員
環を挙げることができる。例えば２−フリル、６−フリ
ル、２−チェニル、６−チェニル、２−ぎりゾル、６−
ピリジル、４−ピリジル等を挙げることができる。

Ｒ９の　−ＯＨ、−０−アリール基中のアリール基はと ハロゲン原子、例えばｒｌ　０１又はＢｒのようなハロ
ダン原千１〜！１個により置換されていてもよいフェニ
ル基１〜５個、又は０１〜０番−アルコキシ基１〜６個
、又はハロゲン原子ＣＩＰｓ（１１、Ｂｒ）１〜６個に
より置換されていてよいフェニル基、α−又はβ−ナフ
チル基を表わしてよい。亜利なものはフェニル基、０１
〜０２−アルコキシ基、塩素又は臭素での１回の置換で
ある。

ヒげロキシ基Ｒ５及びＷ中のヒドロキシ基はエーテル化
又はエステル化により官能的に変換していてよく、この
際Ｗ中の遊離又は変換したとｒロキシ基はα位又はβ位
であってよく、この際遊浦ヒーロキシ基が有利である。

エーテル基及びアシル基としては専門家に公知のものを
挙げることかでまる。有利であるのは容易に脱浦可能な
エーテル基、例えばテトラヒげロビラニル基、テトラヒ
ドロフラニル基、α−トリベンジルシリル基である。ア
シル基としては例えばアセチル基、プロぎオニル基、ブ
チリル基、ペン・戸イル基を挙げることができるアルキ
ル基Ｒ４としては炭素原子！５［１〜１０、特に１〜７
の直鎖及び分枝ｊの飽和及び不飽和アルキル基、有利に
飽和のアルキル基を挙げることができ、これらは場合に
より置換されているアリール基により場合により置換さ
ねていてよい。例えは、メチル基、エチル基、プロピル
基、エチル基、イソエチル基、ｔ−エチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、グチニル基
、インブテニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキ
セニル基、ベンジル基及びｐ−クロルベンジルａｔｔ挙
げることができる。

シクロアルキル基Ｒ，は環中に炭素原子６〜１０、有利
に３〜６ケ有していてよい。核塚は炭素原子１〜４ン有
するアルキル基により置換されていてよい。例えばシク
ロゾロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基及びアダマン
チル基を挙げることができる。

置換もしくは未置換アリール基Ｒ番としては例えは、そ
れぞれハロダン原子１〜３個、フェニル基、それぞれ炭
素原子数１〜４のアルキル基１〜６個、クロルメチル基
、フルオルメチル基、トリフルオルメチル基、カル・に
キシル基、０１〜０４−アルコキシ基又はヒげロキシ基
により置換されていてよいフェニル基、１−１フチル基
及び２−ナフチル基な挙げ″ることかできる。例えは弗
素、塩素、０１〜Ｃ４−アルコキシ基又はトリフルオル
メチル基によりフェニル環の３及び４位か、又はヒドロ
キシ基により４位が置換されているのが有利である。

複素環基Ｒ４としては少なくとも１個のへテロ原子、有
利に窒素、酸素又は硫黄ン有する５及び６Ｊｊの複素環
を挙げることができる。例えば２−フリル、２−チェニ
ル、２−ピリジル、６−ピリジル、４−ピリジル、６−
フリル、６−チェニル等を挙げることができる。

アルキレン基りとしてはｉｆ　Ｒ１４又は分枝鎖の飽和
及び不飽和アルキレン基、有利に炭素原子数１〜１０の
、特に炭素原子数１〜５の飽和アルキレン基ン挙げるこ
とができ、史にこれらの基は場合により弗素原子により
置換さｔＩていてよい。例えハ、メチレン、フルオルメ
チレン、エチレン、１．２−プロピレン、エチルエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
１−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリメチレン
を挙げることができる。

アルキル基Ｒ６及びＲ，とはすでにＲ２及びＲ４に関し
てあげた、炭素原子数１〜４の！１１＠又は分枝鎖飽和
アルキル基ン挙げることかできる。

ハロゲノとしてのＲ６及びＲ７は塩素及び実業、有利Ｖ
ｒ−塩素であって゛よい。

遊１．Ｉｌｔ酸（Ｒ１＝　Ｈ）との＃ｔＡ影成のためＫ
は専門家に生理学的に認容性の塩を形成するために公知
である無機及び有機塩基が好適である。例えば、水酸化
アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム
、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）
−メチルアミン等ケ挙げることができる。

更に、本発明は一般式Ｉの化合物の製造に関し、この製
法は弐麗 ５ 〔式中、Ｒｓ、Ｗ、Ｄ、Ｋ及びＲ４は前記のものを表わ
し、Ｂはトランス−二重結合又は三重結合又は−ＣＨ−
ＣＢｒ−基を表わす〕の化合物を、場合により存在する
遊離ヒドロキシ基を保禮した後、一般式Ｉ のウイツテイツヒ（、Ｗｉｔｔｉｇ−）試薬と反応させ
、場合により引き続き任意の順序で異性体を分離し、か
つ／又は保譲したヒドロキシ基を遊離し、かつ／又は遊
離ヒドロキシ基をエステル化し、エーテル化し、かつ／
又はエステル化カルがヤシ基を鹸化するか、又はカルボ
キシ基を生理学的に認容性の塩基で塩に変換するか、又
は遊離のヒドロキシ基をエーテル化して保−した後エス
テル化カルボキシル基をジイソグチルアルミニウムハイ
ドライドでアルデヒドに還元し、有機金属化合物と反応
させ、引き続きケトン！１ｃｅＩＩ化することを特徴と
する。

一般式■の化合物と、相当するフォスフオニウム塩とメ
タンスルフィニルメチルナトリウム又はメタンスルフィ
ニルカリウム又はカリウム−１−ブチレートとからジメ
チルスルホキシド又はツメチルスルホキシド−テトラヒ
ドロフラン混合物中で製造した代置のウイツテイツヒ試
薬との反応を、０〜１００℃、有利に２０℃〜６０℃の
温度で非プロトン溶剤又は浴剤混合物、有利にジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
フラン中で実施する。この際得られた２−及びＥ−配位
のオレフィン（５，６−位）の分離は常法で、例えばカ
ラムクロマトグラフィー又は層クロマトグラフィーによ
り行なわれる。前記ウイツテイツヒーオレフイン化にお
いて、Ｂが−ＣＨ＝ＣＢｒ−基を表わす場合化は、同時
に臭化水素の脱離下に１６１１４−アセチレン結合が行
なわれる。

プロスタグランジンエステルの鹸化は専門家に公知の方
法忙より、例えば塩基性触媒で行なわれる。

Ｒ２が炭素原子数１〜１０のアルキル基を表わす際にＲ
１に関して−Ｏａ、基の導入は専門家に公知の方法で行
なう。カルボキシ化合物（Ｒｇ−Ｈ）を例えばジアゾ炭
化水素と自体公知法で反応させる。ジアゾ炭化水素での
エステル化は、例えば、不活性溶剤、有利にジエチルエ
ーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ、又は異なる不
活性溶剤（例えば塩化メチレン）中のカルボキシ化合物
と混合すること和より行なわれる。

１〜３０分の反応終了後、浴剤を除去し、エステルを常
法で精製する。シア・ｔアルカンは公昶であるか又は公
知法により製造することができる（　Ｏｒｇ、　Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ＋　、第８巻、第５８９〜６９４頁（１９
５４年）〕。

狗が置換又は未置換アリールを表わす際にＲＩＫ関して
一０Ｒ１１基の導入は専門減化公知の方法により行なう
。例えばカルボキシ化合物と、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドを有する相当する了り−ルヒｒロキシ化合物と
を好適な塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの
存在下に不活性溶剤中で反応させる。溶剤としては塩化
メチレン。エチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エス
テル、テトラヒＰＩ：Ｉフラン、有利にクロロホルムを
挙げることばできる。この反応は一３０′Ｃ〜＋５１℃
、有利に＋１０′Ｃで実行する。

Ｒ１に関して基Ｒ３の導入は専門家に公知の方法により
行なう。例えば、カルボン酸エステルをジイソグチルア
ルミニウムハイドライドで低温、有利に一７０℃で、不
活性溶剤１例えばドルオール又はテトラヒドロフラン中
で還元し、アルデヒドにする。アルデヒドと有機リチウ
ム化合物又は有機マグネシウム化合物との反応を不活性
浴剤又は溶剤混合物、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ドルオール、有利にテトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテル中で行なう。この反
応は一１００℃〜６０℃、有利に一７０℃〜６０℃で実
施する。

この反応忙必要な有機金属化合物の製造は、例えば相当
するハロゲン化合物とアルカリ金属又はアルカリ土類金
属（マグネシウム）とを公知法により反応させることＫ
より行なわれる。

Ｒ２が水素原子を表わす一般式Ｉのグロスタグランジン
誘導体は相当する無機塩基の好適な量で中和下に塩とな
る。例先は相当するＰＣ）−嫉を、塩基の化学Ｉｉｔ論
量を含有する水中に浴解し、この水を留去し、水と混和
性の溶剤、例えばアルコール又はアセトンの添加後、固
体の無機塩が得られる。

アミン塩の製造は常法で行なわれる。このためにはｐａ
酸を好適な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチ
ルエーテル又はペンゾール中に浴かし、少なくとも化学
ｉｔ崗ｔのアミンをこの溶液に添加する。この除塩は通
常固体として析出するか、又は溶剤を蒸発させた後に常
法で単離する。

遊離のＯＨ基の官能的な変換は専門家に公知の方法で行
なわれる。エーテル保護基の導入のためＫは例えば塩化
メチレン又はクロロホルム中のジヒドロビランと酸性縮
合剤、例えばｐ−トルオールスルホン酸の使用化に反応
させる。

ジヒドロピランを過剰、有利に理論的な要求鎗の４〜１
０倍を使用する。反応は通常Ｄ′Ｃ〜３０℃で１５〜３
０分後に終了する。

１−ヒＰロキシ基の酸化は専門家に公知の方法により行
なわれる。酸化剤としては例えば、ピリジニウムジクｏ
　−ｒ−）　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ−””
５１９７９年、第６９９頁）、ジョーンズ（Ｊａｎ＠ｓ
−）試薬（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏａ、　、１９５６年
、第２５５５貞）又は白金／＃！＊　（Ａ４ｖ、１ｎ　
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｗ、　、第１７巻、
１６９ｊｉｊ（１９６２年））又はコリンズ（Ｃｏ１ｌ
−４ｎｓ−）酸化を挙げることができる。

ピリジニウムクロマートでの酸化は０〜１００℃、有利
に２０〜４０℃の温度で酸化剤に不活性な溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド中で実施する。

ジョーンズ試薬での酸化は一４０〜＋４０℃、有利に０
〜３０℃の温度で、溶剤としてアセトン中で実施する。

白金／酸素での酸化は０〜６０℃、有利に２０〜４０℃
で酸化剤に不活性な溶剤、例えは酢酸エステル中で実施
する。

アシル保護基の導入は、一般式■の化合物を自体公知法
でカルボン酸誘導体、例えば酸クロソー１酸無水物等と
反応させること忙より行なわれる。

官能的に変換したＯＨ基の一般弐！の化合物への遊離は
公知法により行なう。例えは、エーテル保護基の脱離は
有機酸、例えば酢酸、グロピオン酸等の水溶液中で、又
は無機酸、例えば塩酸の水溶液中で実施する。溶解性の
改良のためには水と混和性の不活性有機溶剤を加えるの
が有利である。好適な有機溶剤は例えばアルコール、例
えばメタノール及びエタノール、及びエーテル、例えば
ジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒげロフラン
である。有利にテトラヒドロフランを使用する。脱離は
有利に２０〜８０°Ｃの温度で実施する。

シリルエーテル保躾基の脱離は例えばテトラデチルアン
モニウムフルオリドを用いて行なわれる。浴剤としては
、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、メチレンクロリド等が好適である。脱離は有利
に０”０〜８０℃の間で実施する。

アシル基の鹸化は例えばアルコール又はアルコールの水
浴液中のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸
塩又はアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸
化物で行なうことができる。アルコールとしては脂肪族
アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノー
ル等を挙げることができ、有利化はメタノールである。

アルカリ金属炭酸塩及びアルカ１Ｊ１ｅｌｉ水酸化物と
してはカリウム塩及びナトリウム塩を挙げることができ
るが、有利にはカリウム塩である。アルカリ土類金属炭
酸塩及びアルカリ土類金属水酸化物としては例えば炭酸
カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが好適
である。反応は一り０℃〜７０”Ｏ，有利化２５Ｃで行
なわれる。

出発物質である一般弐■の化合物は、公知でないかぎり
、西ドイツ国特許公開第２８４５７７０号公報、同第３
０４８９０６号公報、同第３１２１１５５号公報、同第
５２０４４４５号公報、同第３２０９７０２号公報、同
第３２２５２８８号公報、同第３２２６５５０号公報、
同第３２３７２００・号公報、同第３２０６１２３号公
報及び同第３３０６１２５号公報に記載された方法によ
り製造される。

本発明の１−カルボキシ−化合物及びその他の−ＣＯＯ
Ｒ２化合物は血圧降下及び気管支拡張に作用する。更に
血小板凝集の阻止に好適である。本発明による１−ケト
−化合物は胃、腸、心臓、肝臓、腎臓及び膵臓で選択的
に＃［［ｌ胞保護に作用する。従って、式Ｉの新規カル
バサイクリン誘導体は重要な薬学的な作用物質である。

更忙、該誘導体は類似の作用スペクトルにおいて、相当
するプロスタゲランジンと比較して、より高い特異性及
び特に著しく長い作用時間を示す。ＰＣＩ　、に比較し
て本発明の化合物はより大きな安定性により優れている
。新規プロスタグランジンの高い組織特異性は平滑筋の
器官、例えばモルモット回腸又は単離した家兎気管での
実ＭＩｍおいて示され、これら平滑筋の器官で天然のＥ
型、Ａ型、又はＦ型のプロスタグランジンの適用におけ
るより著しくわずかな興奮が観察された。

新規カルバサイクリン類似物質はプロスタサイクリンに
典型的な特性を有している。例えば末梢動脈及び冠状血
・ｇ抵抗の低下、血小板凝集の抑制及び血小板性血栓の
溶解、心筋細胞保護及び同時に心拍容量及び冠状血管通
過畝ヲ下げることない全身的な血圧の低下；脳卒中の治
療、冠状心臓疾患、冠状血栓生成、心１績硬塞、末梢動
脈疾患、動脈硬化症及び血栓生成の予防及び治療、中枢
神経系の虚血発作の予防及び治療、ショック、気管支絞
約の抑制、胃酸分泌、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝
臓、腎臓及び膵臓の細胞保護、抗アレルギー特性、肺静
脈抵抗及び睡血圧の低下、腎貫流の促進、ヘパリンの代
用又は血液濾過の透析忙おける佐薬として、保存血漿、
特に保存血小板の保存−おける佐薬として、分娩陣痛の
阻止、妊娠中毒の治療、脳の貫流の上昇等その他にも新
規カルバサイクリン誘導体は抗増殖性及び抗下痢原特性
を有している。

本発明のカルバサイクリンは例えばβ−迩断剤、利尿剤
、ホスホ＼ジェステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤、
非ステロイｒ系炎症抑制剤、ロイコトリエン（Ｌｅｕｋ
ｏｔｒｉｅｎ　）合成抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、
トロン−Φサン（Ｔｈ−ｒｏｍｂｏｘｍｎ　）合成抑制
剤、トロン−Φサン拮抗剤と共に使用することが１きる
。

この化合物の投与量は、人の患者に投与する場合１〜１
５００μｆ／に９／１日１ある。医薬的ＫｉＩ容性の担
体に関する単位投与量は０．０１〜１００ダである。

覚醒、高血圧ラッチに５．２０及び１００μ？／１１９
体重の投与量１靜脈注射を行なう際に、本発明による化
合物は強い血圧降下及び長時間保持されるＰＧＩ、及び
ＰＧＡ、としての作用を示し、一方ＰＧＥ２におけるよ
うな下痢又はＰＧＡ２におけるような心臓性不整脈は惹
起されない。

麻酔家兎への静脈内注射においては、本発明による化合
物はＰＧ１ｉ１２ＡびＰＧＡ、に比較してより強く、著
しく長く保持される血圧降下作用を示し、他の平滑筋器
官又は器官機能に影響を及ぼさな〜ゝＯ 新規化合一は血圧降下及び血小板凝集における阻止に作
用する。例えばラッチに実施例７の化合物、（５Ｋ）−
（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジ
メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒＰロー２
．３．４−トリノル−１：５−インター−ｍ−フェニレ
ン−５ｍ−カルノ々ゾロスタグランジン−■、を経口投
与する場合、心拡張期の血圧を４８％低下させ、これに
対してイロゾロスト（ＩＬＯＰＲＯ８Ｔ　）は３４％低
下させる。この作用はイロゾロストより３倍も長く保持
されるの′Ｔ！ある。更に、この化合物はラッチの血小
板に関してイロゾラストの１．５６倍良好に作用する。

腸管外適用は無菌の、注射可能な、水溶液又は油溶液を
使用する。経口適用に関しては例えば錠剤、糖衣丸又は
カプセルが好適である。

Ｗｃｌｌ１Ｌζ／楓曳九入甑鬼×−人＾へ纂箋へ叛／こ
うして、本発明は一般式１°の化合物及び常用の助剤及
び担体並びにシクロデキストリンクラドレート（Ｃｙａ
ｌｏｄｅｘｔｒｉｎａｌａｔｈｒａｔｅ　）を基礎とす
る医薬組成物に関する。

本発明による作用物質はガーレン式製剤において、例え
ば血圧降下剤、血小板凝集抑制剤又は細胞保護剤のため
に公知で常用の助剤と組み合わせて使用するのがよい。

例　１ （５ＩＣ）−（１６Ｒ８）−１６−メチル−１８，１８
，１９，１９−テトラデヒドロ−２゜６．４−トリノル
−１，５−インター−ｍ−フェニレン−６ａ−カルパー
ジ日スタグラン、ジン−Ｉ。

ジメチルスルホキクド２４ｄ及びテトラヒドロフラン１
４ＩＩＬｌ中のトリフェニル−３−カルボキシペンジル
ーホスホニウムデロミド１ｏＩｉの溶液に５℃で４５分
以内にカリウム−ｔ−デチレー）　４．４８．９を加え
、更に５℃で４５分間攪拌する。赤色のイレン（Ｙ］Ｊ
ｎ　）　溶液にテトラ。

ヒドロ７ラン１６ＷＬｌ中の（ＩＲ，５８，６Ｒ。

７Ｒ）−７−（テトラヒにロビランー２−イルーオキシ
）−６−（（Ｅ）−（３Ｂ　、４Ｒ８）−４−メチル−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オフツ
ー１−ニンー６−イニル〕−ビシクロ（，３，５，０）
−オクタン−６−オン１．８ｇの溶液を加え、６５℃で
１８時間攪拌する。反応混合物を氷水上忙注ぎ、クエン
酸でｐｉ−１５にし、塩化メチレンで抽出する。有機１
−を塩水と其処振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、真空中で濃縮する。残分なシリカゾル上で数回クロマ
トグラフィーにかけて精製する。ヘキサン／酢酸エステ
ル（６＋４）を用いて先ず２−配位のオレフィン６９０
１ψ、未分離の５Ｅ／Ｚ−混合物０．９　Ｎ並びに極性
成分として（５Ｋ）−（１６Ｒ８）−１６−メチル−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−２゜３　、４
−　）ジノルー１．５−インターー−Ｉｉ１１．１５−
ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）３７０＃ｆが
無色油状物質として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）　：　３　６　０　５、３　４　０
　０　（幅広）、２９５０、２８６８、１６９５（幅広
）、１６ＤＯ１１　５７３、１　３８０、９７４／ａｎ
。

保護基を脱離するために、前記の得られた生成物３７０
Ｉｖを酢酸／水／テトラヒドロンラン（６５／３５／１
０）からなる混合物４Ｑ＊ｌと共に２５℃で２０時間攪
拌する。引き続き、ドルオールの県加下に真空中で濃縮
し、残分なシリカゲル上でりｐマドグラフィーにかける
。塩化メチレン／イソプロパツール（９＋１　）を用い
て、表題化合物２０５ダが無色油状物質として得られる
。

ＩＲ：３６０５、３４００　（幅広）、２９６０、２９
２０、１６９５（幅広）、１６００、１　５８２、９７
０／ａｎ。

例　２ （５Ｚ）−（１６Ｒ８）”１６−メチル−１８、１８．
１９．１９−テトラヂヒげロー２。

３、４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレン
−６ａ−カルバーゾロスタグランソンＩ２ 例１におけるクロマトグラフィー分離により得られた（
５ｚ）−配位オレフィン３　９　０　ｍｙを酢酸／水／
テトラヒドロフラン（　６　５／！＋　５／１０）から
なる混合物４　０　ｍｌと共忙２５℃で１８時間攪拌す
る。ドルオールを添加して真空中で濃縮し、残分なシリ
カゲルでクロマトグラフィーにかける。塩化メチレン／
イソプロパノ−＃（９＋１　）で表題化合物２２０Ｉｎ
９が油状物質として得られる。

ＩＲ：３６０５、３４００（幅広）、２９６０、２９２
０、１７６０、１６９５、１６００、１　５８　１　、
９　７０／ｃｍ。

例　３ （５Ｂ）−（１６Ｒ８）−１６．２０−ジメチル−１８
．１８．１９．１９−テトラヒドロ −ｍ−フェニレン−６ａ−カルパーグロスタグランジン
ーエ２ 例１と同様にして（ＩＲ，５Ｓ　、６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒげロピランー２−イルオキシ）−６−（ｌｅ
）−（３ｓ　、４Ｒ８）−４−メチル−３−（テトラヒ
にロピランー２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−
イニルツービシクロ［３，３，０）−オクタン−３−オ
ン１゜６９から（５Ｂ）−（１６ｕｓ）−１６，１６−
シメチルー１８．１８，１９．１９−テトラデヒドロ−
２，５，４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニ
レン−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−１１．
１５−ビス（テトラヒげロピラニルエーテル）４２０４
１が無色油状物質として得られる。

ＩＲ：　３６００．３４１０（幅広）、２９５０．２８
６９．１６９６　（幅広）、１６００．１５７３．９７
５／ｒｘ。

例１と同様にして保護基を脱離した後、表題化合物２８
０Ｉｒ９が無色油状物質として得られるＩＲ：３６００
．３３８０　（幅広）、２９６２．２９２２．１６９６
　（幅広）、１６００゜１５７３．９７１　／ｃｒＩＬ
。

例　４ （５Ｆｉ）−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロヲ ，６，４−トリノル−１，５−インター−ｍ−フェニレ
ン−６ａ−カルバプロスタグランジンーエ。

例１と同様にしてＣＩＲ，，５Ｂ　、６ＲＩ７Ｒ）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−（（
Ｋ）−（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−
イニルツービシクロ（３，３，０）オクタン−３−オン
１．４ｇから（５Ｆｊ）−１８，１８，１９，１９−テ
トラデヒげロー１６．１６．２０−トリメチル−２，５
１，４−）ジノル−１，５−インターーンジン−Ｉｇ−
１１．１５−♂スー（テトラヒｒロビラニルエーテル）
　５　９　０■が無色油状物質として得られる。

工Ｒ：５６００、３４００（幅広）、２９６０、２９２
５、１６９７（幅広）、１６００、１５７４、９７２／
ａｎ。

例　５ （５Ｂ）−２０−メチル−１８．１８．１９、１９−テ
トラデヒｆロー１６．１６−ドリメチレンー２．３．４
−）ジノル−１．５ーインターー タグランジン−Ｉ２ 例１と同様にして、（ＩＲ．５８．６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒト四ピランー２ーイルオキシ）−６−（（Ｅ
）−（３Ｒ）−４．４−）リメチレン−６−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６１
ニル〕−ビシクロ（３．３．Ｏ）−オクタン−６−オン
２ｇから（５Ｂ）−２０−メチル−１８．１８、１９．
１９−テトラデヒドロ−１６．１６−ドリメチレンー２
．５．４−トリノル−１　。

５−インＩーーｍーフェニレンー６ａーカルバプロスタ
グランジン−Ｉ２−１１＋１５−ビス−（テトラヒドロ
ビラニルエーテルン５９５ダが無色油状物質として得ら
れる。

ＩＲ：３６００、３４００（ｑ＠広）、２９５０、２８
８５、１　６９８　（幅広）、１６００，１５８０、９
７６／ａｍ。

例１と同様にして保護基を脱離すると表題化合物２７５
■が無色油状物質として得られる。

ｒＲ　：　３　６　０　０、３４００（幅広）、２９５
５、２８９５、１６９５（幅広）、１６００、１　５　
８　０、９　７　６／ａｍ。

例　６　′ （５ｍ）−（１６Ｒｓ）−１５．１４−ジデヒドロ−１
６−メチル−１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ
−２．５．４−トリノル−１、５−インター−ｍ−フェ
ニレン−６ａ−カルバプロスタグランジンーエ２ 例１と同様にして（ＩＲ，５８．６Ｒ．７Ｒ）−７−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−（（３Ｂ
、４Ｒ８）−４−メチル−３−（テトラヒｒロピランー
２−イルオキシ）−オｌｌ−１．６−ジイニル〕−ビシ
クロ〔６，３，Ｏ）オクタン−６−オンｉ、ｓｏｇから
（５１１）−（１６Ｒｓ）−１３，１４−ジデヒｆロー
１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒド
ロ−２，３，４−）リノルー１゜５−インター−ｍ−フ
ェニレン−６ａ−カルパージロスタグランジン−１ｇ−
１１＋１５−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）４
６０ダが無色油状物質として得られる。

ＩＲ：３６００．３４０５（幅広）、２９５５．２８７
７．２２１５．１６９８　（幅広）、１６００．１５８
１／ｃｍ。

保護基を例１と同様にして脱離した後、表題化合物２５
１１ＩＩｇが無色油状物質として得られる工Ｒ：５６０
０．３４００（幅広）、２９６１．２９２８．２２１２
．１６９８（幅広）、１６０１．１５７９／ｃｍ。

例　７ （５Ｆ）−（１６８）−１３，１４−ジデヒｒロー１６
．２０−ジメチル−１８，１８，１９，１９−テトラデ
ヒドロ−２，３，４−）ジノルー１．５−インターー ａ−カルバーゾロスタグランソンーエ２例１と同様にし
て、（　ｉ　Ｒ＋　ｓ　ｓ　＋　６ｕ　、７Ｒ）−７−
（テトラヒｒロピランー２ーイルオキシ）−６−〔（３
Ｓ．４Ｂ）−４−メチル−６−（テトラヒげローラン−
２−イルオキシ）−ノナ−１．６−ジイニル〕−ピどク
ロ〔６。

６、０〕オクタン−６−オン２．０ｇから（５Ｋ）−（
１６Ｂ）−１５．１４−ジデヒにロー１６、２０−ジメ
チル−１８．１８．１９．１９−チトラデヒドロ−２．
３．４−）リノルー１、５−インター−ｍ−フェニレン
−６ａ−カルパージロスタグランジン−Ｉ！ｌ−１１　
、１５−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）５９
０１ｍｇが無色油状物質として得られる。

１Ｒ：５６００，３４００（＠広ン、２９５８、２８７
５、２２３０，１６９５（幅広）、１　６００、　１　
５　８　２／ｃａ−例１と同様にして、保護基を脱離し
た後、表題化合物２８０ダが無色油状物質として得られ
る。

ＩＲ：、１Ｓ６００、３４００（幅広）、２９６０、２
９２４、２２３０，１６９６（幅広）、１　６　０　０
、１　５　７９／ａｍ。

例　８ （５Ｋ）−１３．１４−ジデヒ１Ｆｏ−２Ｑ−メチル−
１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ−１６．１６
−ドリメチレンー２．３．４−トリノル−１，５−イン
ター−ｍ−フェニレン−６ａ−カルパーデロスタグラン
ソンーエ２例１と同様にして（１Ｒ，５８　、６Ｒ，７
Ｒ）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
６−（（３８）−４．４−）リメチレンー３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシン−ノナ−１．６−ジイ
ニル〕ービシクロ（５、３．０）オクタン−３−オン１
．［ｌ！Ｍがら（５Ｋ）−１３．１４−ジデヒドロ−２
０−メチル−１８．１８．１９．１９−テトラデヒドロ
−１６．１６−）リメチレンー２．３．４ートリ／ルー
１ｔ５−インＩｔ　−−　ｍ−フェニレン−６ａ−カル
バ−ゾロスタブランジン−■２−１１、１５−ビス−（
テトラヒドロピラニルエーテル）３１０＃ｌｆが無色油
状物質として得られるＩＲ　＝　３　６　０　０、　３
４０５（　幅Ｅ）　、　２９６２、２８８１、２２２５
、１６９６（幅広）、１　６　ＤＯｌｌ　５８　２／ｃ
ｍ。

例１と同様にして保護基を脱離した後、表題化合物１４
０Ｉｎｇが無色油状物質として得られるｒＲ：５６０Ｄ
、３４１０（幅広）、２９６０、２９３１、２２２５、
１　６９８　（幅広）、１５７８／α。

例　９ Ｃ５ｍ）−Ｃ　１　ｓ．１ｓ．６ｇ．７ａ）−５−（ｍ
−アセチル−ベンジリデン）−７−ヒトロキシー６−（
（Ｅ）−（５ｓ、４Ｒｓ）−４−メチル−オフツー１−
ニンー６−イニル〕−ビシクロ（！＋、３．０）−オク
タン ジクロロメタン１００ｄ中の（５ｇ）−（１６Ｒ８）−
１６−メチル−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒド
ロ−２，３，４−）ジノルー１．５−インターー カルバ−プロスタグランジン−ｚ２−ｉｉ．ｉｓ−ビス
（テトラヒドロピラニルエーテル）（例１参照）２．０
＃の溶液に０°Ｃで、反応溶液のわずかな黄色が保持さ
れるま寸エーテル性シア・戸メタン溶液を滴加する。引
き続き、残分な真空中で濃縮し、これをドルオール１３
０ｍＪ中に溶かす。−７０”０でドルオール中のジイソ
ブチルアルミニウムハイドライドの１．２モル溶液６。

２−を滴加し、−７０℃で３０分間攪拌する。

引き続き、順次イソプロパツール２．５　ｄ及び水２、
５−を滴加し、２０℃で２時間攪拌し、濾過し、真空中
で濃縮する。残分なシリカデル上でヘキサン／エーテル
（１：１）でクロマトゲラフィーにかけ、（３Ｅ）−（
１Ｂ　、５８　、６Ｂ、７Ｒ）−３−（ｍ−ホルミル−
ベンジリデン）−６−（（Ｅ）−（３８　、４Ｒ８）−
４−メチル−６−テトラヒドロビランー２ーイルオキシ
）−オフツー１−ニンー６−イニル〕−７−（テトラヒ
ｒロピランー２ーイルオキシ）−ビシクロ（３．３．０
）オクタン１．５１．９が得られる。

前記の製造したアルデヒドｉ．４０．１ｉ＋をジエチル
エーテル４０ｄ及びテトラヒドロ７ラン４０ｄ中に溶か
し、−７０°Ｃでエーテル性メチルリチウム溶液１．６
モル５ｄを加え、１時間以内に０℃に加温し、飽和塩化
アンモニウム溶液で希釈する。エーテルで抽・出し、塩
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真ダ中
で濃縮する。油状粗生成物が得られる。

このように得られたカルビノールをメチルケトンに変換
するために、残分をジクロルメタン５Ｑａｌ中に漏解し
、この溶液をジクロルメタン８０１１１１７中のコリン
ズ（　Ｃｏ１１ｉｎｓ　）−試薬６９に加える。１５分
後にエーテル６００ｄと混合し、濾過し、濾液を順次水
、５チ炭酸水素ナトリウム溶液、１０チ硫酸及び水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。

保護基の脱離のため尾、濃縮残分を２０℃で１６時間酢
酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１　０）１
　００ｍ１！と共に攪拌する。真空中で濃縮し、残分を
シリカダル上で酢酸エチル／ヘキサン（７＋５）を用い
てクロマトグラフィーＫかけると、表題化合物５１０ダ
が無色油状物質として得られる。

ＩＲＥ！１６００、！＋４０５（幅広）、２９５８、１
　６９２、１　６０１、９　７６７ｃｍ。

例１０ （３Ｋ）−（１８．５８．６８．７Ｒ）−３−（ｍ−ア
セチル−ベンジリデン）−６−ＣＣＫ）−（３Ｂ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−ゾロベニル〕
−７−ヒトロキシーピシクロ（３．３．０）オクタン 例９と同様圧して（５ｍ）−ｉｓ−シクロヘキシル−１
６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー２．３．４
−）ジノル−１．５ーインｐ　−一ｍーフェニレンー６
ａーカルバープロスタグランジン−Ｉ２−１１＋１５−
ビス（テトラヒドロピラニルエーテル）１ｇから表題化
合物２２０ダが無色油状物質として得られる。

ＩＲ：３６００、３４２５（幅広）、２９８０、２９５
５、１６８８、１６００、１５８１、　９７５／儂口 例１１ （５ｇ）−（１６Ｒｓ）−１６−メチル−１８、１８．
１９．１９−テトラデヒドロ−２。

５、４−トリノル−１．５−インター−ｍ−フェニレン
−６ａ−カルバ−プロスタグランジン−　Ｉ２−メチル
エステル ジクロルメタン１０ｍＡ’中の（５Ｅ）−（１＜５Ｒ８
）−１６−メチル−１８．１８．１９．１９−テトラデ
ヒドロ−２．３．４−トリノル−１、５−ｍ−インター
−フェニレン−６ａ−カルバーデ四スタグランジン−１
２１５０１Ｒｇｆ）ｆＨ−液に黄色が保持されるまでジ
アゾメタンのエーテル溶液を０℃で滴加する。引き続き
、真空中で濃縮し、残分をシリカビル上で酢酸エチル／
ヘキサン（８＋２）でクロマトグラフィーにかけると、
表題化合物１１５ηが無色油状物質として得られる。

ＩＲ：　３６００．２９５５．２８６４．１７１０．１
６０１．１５７８．９７５／ｃｍ−例１２ （５Ｋ）−（１６ｕｓ）−１６−メチル−１８，１８，
１９，１９−テトラデヒドロー２゜５．４−トリノル−
１，５−インター−ｍ−フェニレン−６ａ−カルバ−プ
ロスタグランジン−Ｉ、−７エナシルエステル （５Ｋ）−（１６Ｒ８）−１６−メチル−１８，１８，
１９，１９−テトラデヒドロ−２゜３．４−トリノル−
１＋　５−　ｍ−インター−フェニレン−６ａ−カルバ
−グロスタフランジン−１，２２０＃をアセトン１０Ｗ
Ｌｌ中に溶かし、ω−ブロム−アセトフェノン１３５＃
ＩＩＪ及びトリエチルアミン１．５ｄと混合し、室温で
１夜攪拌する。エーテルで希釈し、順次、水及び塩浴液
と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮する。残分なシリカゲル上ゾクロルメタン／１０％ア
セトンで精製すると、表題化合物２０９ダが得られる。

ＩＲ二３６００．２９６５．２８６２．１７０５　（幅
広）、１６００．１５８１．９７４／ｃｒｎ− 例１５ （５Ｋ）−（１６Ｒ８）−１６−メチル−１８，１８，
１９，１９−テトラデヒドロ−２゜６．４−トリノル−
１，５−インター−ｍ−フェニレン−６ａ−カルバ−ゾ
ロスタフランジン−Ｉ２−）リス−（ヒドロキシメチル
）−アミノメタン塩 アセトニトリル４０ＷＬｌ中の（５Ｅ、１−（１６Ｒ８
）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデ
ヒドロ−２，３，４−）ジノル−ｌ１５−ｍ−インター
−フェニレン−６ａ−カルパージ四スタグランジンーＩ
２１８５＃の溶液に、７０℃で水０．２ｄ中のトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン−６０７１１ｉ’
の溶液を加える。攪拌下に冷却し、１６時間後に溶剤か
ら傾瀉し、残分な真空中で乾燥する。表題化合物１５９
ダがワックス状物質として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ １ ６ 〔式中、Ｒ１は基ＯＲ，（ここで、Ｒ２は水素原子、０
   １〜０□。−アルキル基、０６〜Ｃ６−シクロアルキル
   基、０６〜０□０−アリール基、ｏＨ，−ａ−（ｏ、〜
   ０１ｏ）−アリール基又は複素環基な表わす）又は基Ｒ
   ｓ　（ここでＲｒ５はＣ□〜Ｃ１０−アルキル基、０３
   〜０６−シクロアルキル基、０６〜Ｃ１０−アリール基
   、０７〜Ｃ１４−アルアルキル基又は複素環基を表わｆ
   ）を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ，−１）ランス−ＯＨ
   ＝　ＯＲ−又は−ｏｙａ−基な表わし、ＷはＲ４又は官
   能的に変換したヒｒロキシメチレン基又は遊離こでＯＨ
   基はα−又はβ−位であってよく、置換されていてよい
   炭素原子数１〜５のｌＮ＠飽和アルキレン基、炭素原子
   数２〜５０分枝飽和又は直Ａ又は分枝不崗和アルキレン
   基Ｙ表わし、ｎは１．２又は６の数値を表わし、Ｅは一
   ０Ｓ＝Ｏ−基又は−〇Ｒ６＝ＯＲ？−基を表わし、ここ
   でＲ６及びＲ，は異なっていて、水素又は炭素原子数１
   〜５のアルキル基を表わすか又は水素原子又はハロゲン
   原子を表わすか、又はＥは′Ｒ１が基Ｒ３を表わす場合
   −〇Ｈ，−ＯＨど基を表わし、Ｒ４はＣ１”ＣＮｏ−ア
   ルキル基、０５〜Ｃ０゜−シクロアルキル基又は場合に
   より置換した０６〜０ＸＯ−アリール基又は複素環基を
   表わし、Ｒ５は遊離又は官能的に変換したヒＶロキシ基
   及びそのシクロデキストリンクラドレートを表わす〕の
   カルバサイクリン誘導体又はＲ２が水素原子である場合
   はその生理学的に認容性の塩基との壇。 ２、（５Ｋ）−（１６Ｒ１−１６−メチル−Ｉ　ＥＬ　
   Ｉ　Ｌ　１９ｅ　１９−７）うｒヒ）７ｏ−’−２，５
   ，４−）リソルー１．５−インターーランジンーエ２で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｃ３Ｚ）−＜１６ＲＢ）−’．６ーメチに−１８、
   １８．１９．１９−テトラデヒドロ−２、５．４−トリ
   ノル−１．５−インター−ｍ−フェニレン−６ａ−カル
   パープロスタグランジンーエ２である特許請求の範囲第
   １項記賠の化合物。 ４、（５１１）−（１６Ｒ８）−１６．２０−ジメチル
   −１８．１８．１９．１’９−テトラデヒドロ−２．３
   ．４−トリノル−１．５−インｌ　−　−　ｍ−フェニ
   レン−６ａ−カルハーソロスタグランジンーエ２である
   特許請求の範囲第１項起重の化合物。 ５、（５Ｋ）−１８．１８．１９．１９−テトラデヒド
   ロ−１６．１６．２０−）リフチル−２．３．４ートリ
   ノル−１．５−インター−ｍ−フェニレン−６ａ−カル
   パープロスクグランジンーエ２である％計請求の範囲一
   ，１項記串Ｖの化合物。 ６、　（５１−２０−メチル−１８．１８．１９、１９
   −テトラデヒドロー１６．１６−）リメチレンー２．５
   ．４ートリノル−１．５−インター−ｍ−フェニレン−
   ６ａ−カルパープロスタグランジンーエ２である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７、（５１！−（１６Ｂ）−１３．１４−ジデヒーロー
   １６．２０−ジメチル−１８．１８、１９．１９−テト
   ラデヒドロ−２．　６．４−トリノル−１，５−インタ
   ー−ｍ−７エニレンー６ａ−カルパープロスタグランジ
   ンーエ２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、（３１ｉ）−（１８．５８．６日，７Ｒ）−６−（
   ｍ−７セチルーペンジリデン）−７−ヒドｏキシ−６−
   （（１）−（５ｓ，４Ｒ８）−４−メチル−オフツー１
   −ニンー６−イニル〕−ビシクロＣ５．　３．　０）−
   オクタンである，特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９　一般式Ｉ 〔式中、Ｒ１は基０Ｒ２（ここで、Ｒ９は水素原子、Ｃ
   １〜Ｃ１ｏ−アルキル基、０５〜Ｃ６−シクロアルキル
   基、０６〜Ｃ１ｏ−アリール基、１ ０Ｈ２−０−（０６　〜Ｃｌ０）−アリール基又は複素
   環基を表わす）又は基Ｒ３（ここでＲ８はＣ１−。 ０１０−アルキル基、０５〜ｃ６−シクロアルキル基−
   　Ｃ６〜Ｃ１０−アリール基ＳＯ）〜Ｃ１番ーアルアル
   キル基又は複素環基を表わす）を表わし、Ａは　一０Ｈ
   ２−ＯＨｐ−１）ランス−ＯＨ＝ＯＨ−又は−０！〇−
   基を表わし、Ｗは遊離又は官卵的に変換したヒドロキシ
   メチレン基又は遊離こでＯＨ基はα−又はβ−位であっ
   てよく、り置換されていてよい炭素原子数１〜５の直鎖
   飽和アルキレン基、炭素原子６２〜５の分枝飽和又は直
   鎖又は分枝不飽和アルキレン基な表わし、ｎは１．２又
   は６の数値？表わし、Ｅは一０＝Ｃ−基又は　−ＯＲ，
   ＝　ＯＲフー基ン表わし、ここでＲ６及びＲフは異なっ
   ていて、水素又は炭素原子ｌ１ｔ１〜５のアルキル基Ｖ
   表わすか又は水素原子又はへロｒン原子を表わすか、又
   はＥはＲ１が基Ｒ３を表わす場合−ＯＨ，−ＯＨ，−基
   を表わし、Ｒ４は０１〜Ｃ１ｏ−アルキル基、０３〜０
   １ｏ−シクロアルキル基又は場合により置換した０６〜
   ’１０−アリール基又は複素環基を表わし、ＲＩ＋は遊
   ・種又は官節的に変換したヒドロキシ基及びそのシクロ
   デキストリンクラドレートを表わす〕のカルバサイクリ
   ン誘導体又はＲ２が水素原子である場合はその生理学的
   に認容性の塩基との塩を＊＠するために、一般式■ ６ 〔式中、Ｒ５、ＷｌＤ、傾及びＲ４は前記のものを表わ
   し、Ｂはトランス−二重結合又は三に結合又は　−〇）
   Ｉ＝ＯＢｒ−基を表わす〕の化合物を、場合により存在
   する遊−進ヒドロキシ基ン保護した後、一般式ＩＩＩ のウイツテイツヒ試薬と反応させ、場合により引き続き
   任意の順序で異性体７分１帷し、かつ／又は保護したヒ
   ドロキシ基を遊離し、かつ／又は遊離ヒＰロキシ基ンエ
   ステル化し、エーテル化シ、かつ／又はエステル化カル
   メキシ基を鹸化するか、又はカルザキシ基を生理学的に
   認容性の塩基で塩に変換するか、又は遊、碓のヒドロキ
   シ基をエーテル化して保護した後エステル化カル、にキ
   シル基をジイソデチルアルミニウムハイＰライドでアル
   デヒドに還元し、有機金属化合物と反応させ、引き続き
   ケトンに酸化することＹ特徴とするカルバサイクリン又
   はその生理学的に認容性の塩の製法。 １０、一般式！ ５ 〔式中、Ｒ１は基０Ｒ２（ここで、Ｒ３に末水素Ｉｊｉ
   Ｌ子％　０１〜０１０−アルキル基、０５〜Ｃ６−シク
   ロアルキル基、０６〜Ｃ１０−アＩＪ−ル基、１ ０Ｈ９−〇−（Ｏｓ　〜０１０　）−アリール基又＆１
   Ｍ索ｉ％１基を表わｊ）又は基Ｒ，（ここでＲ３＆家０
   １〜ａｌｏ−フルキル基、０５〜０６−シクロアルキル
   基、０６〜０１０−アリール基、Ｃ７〜Ｃ１４”−アル
   アルキル基又は複素城塞を我わす）ン表わし、Ａは−Ｏ
   Ｈ，−ＯＨ，−、トランス−〇ｋＯＨ−又は　−〇　ｗ
   　Ｏ−基を表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換した゛ヒ
   ーロキシメチレン基又は遊離こでＯＨ基はα−又はβ−
   位であってよく、り置換されていてよい炭素原子数１〜
   ５の直ｆｉ飽和アルキレン基、炭素原子数２〜５０分校
   飽和又は直鎖又は分枝不飽和アルキレン基を表わし、ｎ
   は１．２又は６の数値を表わし、Ｅは一〇５＝Ｏ−基又
   は　−ＯＲ，：　ＯＲフー基ン表わし、ここでＲ６及び
   Ｒ７は異なっていて、水素又は炭素原子数１〜５のアル
   キル基を表わすか又は水素原子又はハロダン原子を表わ
   すか、又はＥはＲ１が基ＲａＹ表わす場合−ＯＨ，−〇
   Ｈ２−基を我わし、Ｒ４は０□〜Ｃ１ｏ−アルキル基、
   ０３〜’１０−シクロアルキル基又は場合により置換し
   た０６〜０１０−了り−ル基又は複素環基を表わし、Ｒ
   ５は遊准又は官能的に変換したヒドロキシ基及びそのシ
   クロデキストリンクラドレートを表わす〕のカルバサイ
   クリン誘導体又はＲ２が水系原子である場合はその生理
   学的に認容性の堪基との塩１種以上及び常用の動部及び
   担体な含有する医薬組成物。