WO1998052916A1 - Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
WO1998052916A1
WO1998052916A1 PCT/EP1998/003140 EP9803140W WO9852916A1 WO 1998052916 A1 WO1998052916 A1 WO 1998052916A1 EP 9803140 W EP9803140 W EP 9803140W WO 9852916 A1 WO9852916 A1 WO 9852916A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
acid
group
ether
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/003140
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Buchmann
Wolfgang Fröhlich
Claudia Giesen
Hartwig Hennekes
Stefan Jaroch
Werner Skuballa
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU79162/98A priority Critical patent/AU7916298A/en
Publication of WO1998052916A1 publication Critical patent/WO1998052916A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the invention relates to new Leukotnen B ⁇ De ⁇ vate processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the new compounds are optically active structural analogs of previously known Leukot ⁇ en B4 antagonides which contain a six-membered ring as the basic structural element (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790 6 DE 42 42 390)
  • Leukotnen B4 was discovered by B Samuelsson and co-workers as a metabolite of arachidonic acid.
  • 5-lipoxgenase is produced by the enzyme initially the Leukotnen A4 is formed as a central intermediate product, which is then converted into the LTB4 by a specific hydrolase
  • Leukotnen B4 The physiological and especially the pathophysiological significance of Leukotnen B4 is summarized in some recent work a) The Leukotnens, Chemistry and Biology eds LW Chaknn DM Bailey Academic Press 1984 b) JW Gillard et al, Drugs of the Future t2 453 (1987) c) B Samuelsson Sciences 237 1171 (1987) d) CW Parker, Drug Development Research ⁇ 0, 277 (1987) e) WR Henderson, Annais of Intemal Mediane 1_21 ⁇ 684 (1994) It follows that LTB4 is an important inflammation mediator for inflammatory diseases where leukocytes migrate into the diseased tissue
  • LTB4 The effects of LTB4 are triggered at the cellular level by the binding of LTB4 to a specific receptor
  • LTB4 is known to cause the adhesion of leukocytes to the blood vessel wall. LTB4 is chemotactically effective, ie it triggers a directed migration of leukocytes towards a gradient of increasing concentration. Furthermore, due to its chemotactic activity, it indirectly changes vascular permeability, a synergism with prostaglandin E2 LTB4 obviously plays a crucial role in inflammatory allergic and immunological processes
  • Leukotnene and especially LTB4 are involved in skin diseases that are associated with inflammatory processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of skin cells and itching, such as eczema, erythema, psonasis pruntus, and acne.
  • Pathologically increased leukotic concentrations are either the cause of many dermatides causally involved, or there is a connection between the persistence of the dermatitis and the leukotenes.
  • Significantly increased leukoten concentrations were measured, for example, in the skin of patients with psonasis of atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, bullous pemphigoids, delayed diuretic and allergic vasculitis
  • Leukotnenes and especially LTB4 are also involved in diseases of internal organs for which an acute or chronic inflammatory component is described e.g. joint diseases (rheumatic athens), diseases of the respiratory tract (asthma and chronic obstructive pulmonary diseases (OPD)), inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis and Crohn's disease), as well as reperfusion damage (to cardiac, intestinal or kidney tissues), which can sometimes occur Pathological occlusion of blood vessels such as glomeruloneph ⁇ tis, NSAID gastropathies, multiple sclerosis, rhinitis and inflammatory eye diseases also occur.
  • Leukotnene and especially LTB4 are involved in the disease in multiple sclerosis and in the clinical appearance of the shock (caused by infections, burns or complications during kidney dialysis or other specially discussed perfusion techniques)
  • Leukotnene and especially LTB4 also have an influence on the formation of white blood cells in the bone marrow on the growth of smooth muscle cells, kerstinocytes and B-lymphocytes. LTB4 is therefore involved in diseases with inflammatory processes and in diseases with pathologically increased formation and growth of cells
  • Diseases with this appearance are, for example, leukemia or atherosclerosis
  • Leukotnene and especially LTB4 and its derivative are suitable for lowering high levels of glyceride and thus have an anti-atheroscleratic and anti-obesity effect
  • the active substances and their forms of administration of this invention are specific remedies for the disease of humans and animals, in which leukotnene in particular play a pathological role
  • R 1 CH 2 OH, CH 3 , CF 3 , COOR 4 CONR 5 R 6 and R2 H or an organic acid residue with 1-15 C atoms represents R3 H, optionally mono- or polysubstituted C 1 -C 14 alkyl, C3-C10-cycloalkyl, optionally one or more times independently
  • Halogen phenyl, C-
  • R4 is hydrogen, C-
  • Tetramethylene group B is a C-
  • R5 and Rg are the same or different and H or optionally C-
  • Rß has the same meaning as R3,
  • Ar means a substituted or unsubstituted aromatic ring, m 1 -3 means o 0-5 means, p 0-5 means x a direct bond, oxygen sulfur y an optionally single or multiple position Ci-Cß-alkyl C3-C-J0-
  • the group OR2 can be in the ⁇ or ⁇ position.
  • Formula I encompasses both racemates and the possible pure diastereomers and enantiomers.
  • substituted or unsubstituted aryl groups Ar are 1, 2 or 1, 3 or 1 4-linked phenylene 1, 2 to 1, 6-linked naphthalene, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F Cl, Br), a phenylene group, a nitro group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl Trifluoromethyl, carboxyl C1-C4 alkoxy or hydroxy group
  • substituted and unsubstituted aromatic ring for Ar for example, beznzol or naphthaine is suitable, and any possible linkage should be included.
  • heterocyclic aromatic groups Ar 5- and 6-membered heterocycles are suitable which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur
  • aromatic ring systems mentioned above can be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, a fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxy or alkoxy group with 1-4 C atoms preferred substituents in the 3- and 4-position on Phenyl ⁇ ng are for example fluorine chlorine alkoxy or trifluoromethyl, in the 4-position, however, hydroxy
  • Suitable alkyl groups R4 are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-10 C atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl
  • the alkyl groups R4 can optionally be mono- to polysubstituted by halogen atoms, alkoxy groups, optionally substituted aryl or aroyl groups with 6-10 C atoms (for possible substituents see under aryl R4), dialkylamino and t ⁇ alkylammonium with 1-4 C atoms in the Alkyl part, with the simple substitution being preferred.
  • substituents which may be mentioned are fluorine, chlorine or bromine, phenyl dimethylamino diethylamino methoxy, ethoxy.
  • Preferred alkyl groups R4 are those with 1-4 C atoms
  • the cycloalkyl group R4 can preferably contain 5 and 6 carbon atoms in the ring 3-10.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl and methylcyclohexyl
  • Suitable aryl groups R4 are both substituted and unsubstituted aryl groups with 6-10 C atoms, such as phenyl 1-naphthyi and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group , 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, a fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxy or alkoxy group with 1-4 C atoms.
  • Preferred substituents in the 3- and 4-positions on the phenyl are, for example Fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl, but in the 4-position hydroxy
  • Suitable heterocyclic groups R4 are 5- and 6-membered aromatic heterocycles, the least 1 heteroatom preferably containing nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl, Thiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 3-furyl, 3-th ⁇ enyl, 2-tetrazolyl and others
  • Suitable acid residues R5 are such physiologically acceptable acids.
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or be substituted in the usual way.
  • Examples of the substituents are C-
  • Phenoxyacetic acid methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and t-chloroacetic acid, amino-acetic acid, diethylamino-acetic acid, pipendino-acetic acid, morpholino-acetic acid, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid with halogen (F, Cl, Br) or carboxy-benzoxy acid
  • Suitable alkyl groups R3 are straight-chain and branched-chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated with 1-14, in particular 1-10, carbon atoms which may be substituted by optionally substituted phenyl (substitution s under aryl R5). Ethyl, propyl-butyl-isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl-butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, benzyl, m and p-chlorobenzyl groups.
  • the alkyl groups R3 are halogen-substituted , halogens are fluorine, chlorine and bromine
  • halogen-substituted alkyl groups R3 are alkyls with terminal Tn-fluoromethyl groups
  • the cycloalkyl group R3 in the ring 3-10 can preferably contain 3-6 carbon atoms.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms, optionally by halogens. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl and fluorocyclohexyl
  • Suitable substituted or unsubstituted aryl groups R3 are, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl which can each be substituted by 1-3 halogen atoms (F, Cl, Br), a phenyl group, 1-3 alkyl groups each with 1-4 C - Atoms a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, C-1-C4 alkoxy or hydroxyl group.
  • the substitution in the 3- and 4-positions on the phenyl ring is preferred,
  • Suitable heterocyclic aromatic groups R3 are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 1-thienyl, 2-pyidyl 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxazolyl Thiazolyl Pynmidinyl Py ⁇ dazinyl, Pyrazmyl 3-Furyl 3-Thienyl, among others
  • Suitable alkylene groups B are straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene radicals, preferably saturated ones with 1-10, in particular with 1-5, carbon atoms, which can optionally be substituted by fluorine atoms.
  • Examples include methylene fluoromethylene, difluoromethylene, ethylene, 1,2-propylene, Ethylethylene, t ⁇ methylene, tetramethylene, pentamethylene, 1, 2-difluoroethylene, 1-fluoroethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyl-t ⁇ methylene, 1-methylene-ethylene, 1-methylene-tetramethylene
  • n 2-5, preferably 3-5
  • Possible acid residues R2 are those of physiologically acceptable acid residues.
  • Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cyclo-aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or be polybasic and / or be substituted in the usual way. Examples of the substituents which may be mentioned are C 1-4 -alkyl, hydroxyl, C-1,4-alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br).
  • carboxylic acids formic acid , Acetic acid, propionic acid, butyric acid isobutyric acid vale ⁇ ansaure isovale ⁇ ansaure, Capronic acid, onanthic acid, caprylic acid pelargonic acid capric acid undecylic acid, launic acid, t ⁇ decyl acid, my ⁇ stinsaure, pentadecyisaic acid, methyl methylacetic acid, diethylacetic acid, tert-butyl acetic acid, cyclopentylacetic acid,
  • Cyclohexylacetic acid Cyclohexane carboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and tnchloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, pipendinoacetic acid,
  • alkyl radicals R5 and Rg which optionally contain hydroxyl groups, are straight-chain or branched alkyl radicals, in particular straight-chain ones, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl hexyl, particularly preferably methyl
  • _5-alkyl means straight-chain or branched-chain alkyl radicals as already mentioned for R3 or R4.
  • Preferred alkyl radicals R7 are methyl ethyl propyl and isopropyl
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically acceptable salts.
  • Examples include alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, wet nurse such as ethanolamine, diethanolamine, tetrahanolamine, N-methylglucamine, Morpho n, T ⁇ s- (hydroxymethyl) -methylamine, etc
  • Preferred compounds of the present invention are compounds of the general formula I, the radicals having the following meaning
  • R-1 is CH2OH, CONRgRg, COOR4 with R4 in the meaning of a
  • Hydrogen atom an alkyl radical with 1-10 C atoms, a cycloalkyl radical with 5-6 C atoms, one optionally by 1-2 chlorine, bromine, phenyl, C-
  • Ar denotes a substituted or unsubstituted aromatic ring
  • x is an oxygen atom
  • y is a methyl group
  • B is a straight or branched chain saturated or unsaturated
  • Alkylene group with up to 10 carbon atoms which can optionally be substituted by fluorine, or the group
  • D is a direct compound oxygen sulfur a -C ⁇ C group or a -
  • CH CR7 group with R7 as hydrogen C-
  • _5-alkyl, chlorine or bromine B and D together are a direct bond
  • R2 means hydrogen or an organic acid residue with 1-15 C atoms
  • R5 and Rg have the meanings given above
  • R3 is a hydrogen atom C- ⁇ -jo-alkyl cycloalkyl with 5-6 C-atoms optionally substituted by 1-2 chloro bromophenyl, C-j-4-alkyl, C ⁇ _4-alkoxy, chloromethyl, fluoromethyl trifluoromethyl carboxy or hydroxy
  • R4 is a hydrogen means their salts with physiologically compatible bases and cyclodextrm clathrates
  • Particularly preferred compounds of the present invention are compounds of the general formula I, the radicals having the following meaning
  • R-1 is CH2OH, CONRsRg, COOR4 with R4 in the meaning of a
  • Hydrogen atom, an alkyl radical with 1-4 C atoms Ar means an unsubstituted aromatic ring
  • R2 means hydrogen or an organic acid residue with 1-6 C atoms
  • R3 is a hydrogen atom or C-
  • R5 and Rg have the meanings given above
  • B is a straight-chain or branched-chain alkylene group with up to 5 C atoms, the group
  • _5-alkyl x is an oxygen atom y is a methyl group p is 1
  • B and D together are a direct bond, and if R4 is a hydrogen atom, their salts with physiologically compatible bases and their cyclodextrinciathrates
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention, which is characterized in that a ketone of the formula II,
  • reaction of the compound of general formula II with an olefining reagent of general formula III is carried out at temperatures from -80 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 80 ° C in an aprotic solvent or solvent mixture, for example tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethyl sulfoxide carried out in the presence of a base.
  • an aprotic solvent or solvent mixture for example tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethyl sulfoxide carried out in the presence of a base.
  • the bases which can be used are the separation of the Z and E configurations obtained Olefins are carried out in the usual way, for example by column chromatography
  • in the meaning of a CH2 ⁇ H group is carried out with a reducing agent suitable for the reduction of esters or carboxylic acids, such as, for example, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, etc. Diethyl ether tetrahydrofuran, dimethoxyethane toluene, etc. are suitable as solvents.
  • the reduction is carried out at temperatures from -30 ° C. to the boiling point of the solvent used preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the esterification is carried out by reacting an acid derivative, preferably an acid halide or acid anhydride, in the presence of a base such as sodium hydride, py ⁇ din, triethylamine, tri-butylamine or 4- Dimethylaminopy ⁇ d ⁇ n reacted with an alcohol of formula I
  • the reaction can be carried out without solvent or in an inert solvent, preferably acetone, acetonitrile, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide at temperatures above or below room temperature, for example between -80 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature
  • CH2 ⁇ H) takes place in a manner known per se.
  • the etherification is carried out by adding the alcohol of the general formula I (R-
  • CH2 ⁇ H), if appropriate after protecting free hydroxyl groups present with a Halogencarbonsauredenvat or Halogenalkylde ⁇ vat of the general formula IV, Hal- (CH 2 ) P - ⁇ (IV)
  • Hal is a chlorine, bromine or iodine atom
  • Rj have the meaning given above in the presence of a base and then optionally Rj as above described funktionahsiert
  • the reaction of the compound of general formula I with a halogen compound of the general formula IV is conducted at temperatures from 0 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 80 ° C. in an aprotic solvent or solvent mixture, for example dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran toluene, etc.
  • the bases which are known to those skilled in the art for etherification are suitable as bases Butyllithium
  • the etherification mentioned above can also preferably be carried out under phase transfer conditions with 20-50% aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution without an additional solvent or in an aprotic solvent such as toluene in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutyiamlonium Hydrogen sulfate can be carried out at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably between 20 ° C and 60 ° C
  • the oxidation of the 1-hydroxy group is carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the oxidizing agents which can be used are, for example, py ⁇ dinium dichromate (Tetrahedron Letters 1979 399) Jones reagent (J Chem Soc 1953, 2555) or platinum / oxygen (Adv in Carbohydrate Chem V7 169 (1962) or Collms oxidation (Tetrahedron Letters 1968 3363) and subsequent Jones oxidation.
  • Oxidation with py ⁇ dinium dichromate is carried out at temperatures from 0 ° C. to 100 ° C., preferably at 20 ° C. to 40 ° C., in a solvent which is inert to the oxidizing agent, for example dimethylformamide
  • the Oxidaton with Jones reagent is carried out at temperatures from -40 ° C to + 40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C in acetone as a solvent
  • the oxidation with platinum / oxygen is carried out at temperatures from 0 ° C. to 60 ° C., preferably 20 ° C. to 40 ° C., in a solvent which is inert to the oxidizing agent, such as, for example, ethyl acetate
  • Suitable organic solvents are, for example, alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferably used.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° C. and 80 ° C.
  • the silyl ether protecting groups are cleaved off, for example, with tetrabu'viammontumfluo ⁇ d or with potassium fluoride in the presence of a crown ether (such as, for example, DibenzoM ⁇ ] - crown-6).
  • a crown ether such as, for example, DibenzoM ⁇ ] - crown-6.
  • solvents are suitable in some cases tetrahydrofuran diethyl ether dioxane, dichloromethane, etc.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 0 ° C. and 80 ° C.
  • the saponification of the acyl groups takes place, for example, with alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or in the aqueous solution of an alcohol.
  • alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides are preferred as alcohol.
  • Lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, butanol, etc., are preferred as alcohol.
  • alkali metal carbonates and hydroxides are potassium - and sodium salts are preferred are potassium salts
  • Suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate.
  • the reaction takes place at -10 ° C to + 70 ° C, preferably at + 25 ° C
  • in which R4 represents an alkyl group with 1-10 C atoms is carried out by the methods known to the person skilled in the art.
  • the 1-carboxy compounds are reacted, for example, with diazo hydrocarbons in a manner known per se.
  • the esterification with diazo hydrocarbons takes place, for example, by dissolving the Diazohydrocarbon mixed in an inert solvent, preferably in diethyl ether with the 1-carboxy compound in the same or in another inert solvent such as methylene chloride. After the reaction has ended in 1 to 30 minutes, the solvent is removed and the ester is purified in the customary manner.
  • Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods (Org Reactions Vol 8, pages 389-394 (1954))
  • ester group -COOR4 for Rj, in which R4 represents a substituted or unsubstituted aryl group, is carried out according to the methods known to the person skilled in the art Solvents converted
  • the solvents used are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform.
  • the reaction is carried out at temperatures between -30 ° C. and + 50 ° C., preferably at 10 ° C.
  • the hydrogenation of the 1 ⁇ 10-D ⁇ ensystem is carried out in a conventional manner at low temperatures, preferably at about -20 ° C to + 30 ° G in a hydrogen atom in the presence of a noble metal catalyst.
  • a noble metal catalyst for example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst
  • the Leukot ⁇ en-B4-Der ⁇ vate of formula I with R4 in the meaning of a hydrogen can be converted into a salt with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization For example, when the corresponding acids are dissolved in water, the stoichiometric amount of the base is obtained Evaporation of the water or, after adding a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone, the solid inorganic salt
  • LTB4 acid is dissolved, for example, in a suitable solvent, for example ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrile or benzene, and at least the stoichiometric amount of the amm in the solution is added.
  • a suitable solvent for example ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrile or benzene
  • the salt usually accumulates in solid form or becomes more customary after evaporation of the solvent Way isolated
  • the amide group-CONHRs with R5 in the meaning of alkanoyl are introduced by the methods known to the person skilled in the art.
  • a tertiary amine such as, for example, methylamine
  • Another type of production for the amides consists in the amidolysis of the 1 -ester (R-
  • COOR4) with the corresponding
  • a tertiary amine such as, for example, t ⁇ ethylamine or pyndine.
  • the reaction can be carried out without solvent or in an inert solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran acetone, dimethylacetamide, methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C
  • the desired acid anhydrides can be reacted with ammonia or the corresponding amines
  • starting product contains OH groups in the leukotrione B4 radical, these OH groups are also brought to reaction. If end products which contain free hydroxyl groups are ultimately desired, starting products are expediently used, in which they consist of ether or acyl radicals, which can be easily split off are temporarily protected
  • the compounds of the general formula II which serve as starting materials are known (DE-OS), for example, can be prepared by, in a manner known per se, an ester of the general formula V (a) K Sakai et al, Tetrahedron 50, 3315 (1995) , b) K Koga et al, Tetrahedron 49 1579 (1993)),
  • the Wittig-Horner olefmation of the aldehyde VI with the phosphonate of the formula VII and a base and, if appropriate, subsequent hydrogenation and subsequent reduction of the ester group, oxidation of the primary alcohol, repeated Wittig-Homer olefinization with the phosphonate of the formula VIII and, if appropriate, subsequent hydrogenation or Wittig Horn reaction of the aldehyde VI with a phosphonate of the formula VIII provides the ester of the general formula IX, where
  • the bases include, for example, potassium tert -butylate, diazabicyclononane, diazabicycloundecane or Sodium hydride in question.
  • Reduction of the ester group for example with diisobutylaluminium hydride and subsequent oxidation of the primary alcohol obtained, for. B. with manganese dioxide or Collins reagent leads to the aldehyde of formula X.
  • R3 have the meanings given above and X denotes chlorine, bromine or iodine, after protection of the hydroxyl groups (for example by acylation) and optionally diastereomer separation, leads to the compounds of the formula XII.
  • the compound of the formula XI required for the organometallic reaction is prepared by reacting the corresponding terminal halide with magnesium.
  • the ketone of the formula XIII is obtained by reacting the ketal XII with dilute acetic acid and optionally saponifying the ester and subsequently forming silyl ether:
  • the compounds of the formula I have an anti-inflammatory, anti-allergic and antiproliferative effect.
  • the compounds are also suitable for lowering elevated T ⁇ glyce ⁇ d levels. They also have antifungal properties.
  • the new leukotrione B4 derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients.
  • the compounds of the formula I are for topical and oral use Application suitable
  • the new leukotene B4 derivatives of the formula I are suitable in combination with the auxiliaries and carriers customary in galenical pharmacy for the local treatment of skin diseases in which leukotene play an important role, for example contact dermatitis, various types of eczema, Neutodermatosis, erythroderma, Pru ⁇ tis vulvae et ani, Rosacea Erythermatodes cutaneus Psonasis, Lieben ruber planus et verrueosus and similar skin diseases
  • the new leukotrione B4 antagonists are suitable for the treatment of multiple sclerosis and the symptoms of shock
  • the pharmaceutical specialties are produced in a customary manner by converting the active ingredients into the desired app form, for example solutions, ointments, creams or plasters, with suitable additives
  • the active substance concentration In the pharmaceuticals formulated in this way, the active substance concentration, the form of administration is dependent. In lotions and ointments, an active substance concentration of 0.0001% to 3% is preferably used
  • the new compounds if appropriate in combination with the usual carriers and auxiliaries, are also well suited for the production of inhalants which can be used for the therapy of allergic diseases of the respiratory tract such as bronchial asthma or rhinitis
  • the new Leukotr ⁇ en-B4-Der ⁇ vate are also in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 0 to 100 mg of active ingredient and are administered orally or in the form of suspensions which preferably contain 1-200 mg of active ingredient per dose unit and Rekatal are also used for the treatment of diseases of internal organs in which leukoteins play an important role, such as allergic diseases of the intestinal tract, such as ulcerative colitis and granulomatous colitis
  • the new LTB4 derivatives are suitable not only for the treatment of diseases of internal organs with inflammatory processes, but also for the treatment of diseases in which the increased growth and new cell formation are in the foreground, for example leukemia (increased growth of white blood cells) or Atherosclerosis (increased growth of smooth muscle cells from blood vessels)
  • leukemia increased growth of white blood cells
  • Atherosclerosis increased growth of smooth muscle cells from blood vessels
  • the new leukotene B4 derivatives can also be used in combination, for example with lipoxygenase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids,
  • Prostacycine agonists thromboxane antagonists, leukotnen D4 antagonists, leukotnes E4 antagonists, leukotene F4 antagonists, phosphodiesterase inhibitors, calcium antagonists, PAF antagonists or other known forms of therapy for the respective diseases
  • diastereoisomers in the 12-position which were not characterized in more detail were characterized as polar or non-polar (for example diastereomer nonpol (12)).
  • PMNs from healthy volunteers are isolated from hepanized venous blood by dextran sedimentation and subsequent centrifugation via Ficoll-Histopaque®. The remaining erytrocytes are removed by hypotonic lysis in 0.2 percent sodium chloride solution ) and resuspended with egg albumin from chickens (OVA) or cattle serum albumin (BSA)
  • tritiated leukotnene B4 Human PMNs are incubated with tritiated leukotnene B4 (LTB4) in the presence or absence of the tested substances in concentrations of 10 ⁇ mol / l to 0.05 mmol / l in HBSS together with OVA.
  • LTB4 tritiated leukotnene B4
  • Cell-bound tritium-labeled LTB4 is released from the free ligands by vacuum - Filtration separated by a glass fiber filter and measured in a scintillation measuring device.
  • the non-specific binding of tritium-labeled LTB4 is determined in the presence of an excess of unlabelled LTB4 (500 nmol / l).
  • the competition factor (CF) is determined from the ratio of the concentration of the substance is calculated to the concentration of the LTB4, which leads to a 50 percent reduction in the tritiated LTB4 receptor binding
  • the chemotaxis test is carried out with modified Boyden chambers, which consist of Transwell® modules with polyvmylpyrrolidone-coated polycarbon filters with a pore size of 3 ⁇ m.
  • the upper part of the chamber contains the human PMNs in HBSS, which is supplemented with BSA or OVA.
  • the lower part of the chamber is added alone with buffer or with the chemotactically active Leukotnen B4 (LTB4) in a concentration within the range of 1 ⁇ mol / l to 100 nmol / l in the presence or absence of the test substance.
  • the chamber is added for 60 minutes in a water-saturated atmosphere with 5% carbon dioxide incubated
  • the number of PMNs that have migrated to the lower part of the chamber is determined by measuring the activity of the enzyme myeloperoxidase (MPO) in a calibrated experiment.
  • MPO myeloperoxidase
  • the enzyme activity is determined spectrometrically (450 nm) by determining the rate of H2O2-dependent oxidation from the aromatic Amm 3,3, ' , 5,5 ' -Tetramethylbenz ⁇ d ⁇ n (TMB) measured
  • the EC50 value is determined graphically by the non-linear regression curve.
  • the Kg value describes the ability of the competitive antagonist.
  • the Kß value is is determined as the antagonist concentration required to increase the agonist's EC50 by a factor of 2.
  • the K ⁇ is calculated as follows
  • Leukotnen B4 (LTB4) and the stable prostacyclm derivative lloprost is dissolved in ethanol / isopropyl my ⁇ stat (95 + 5 v / v) at a concentration of 0.003% (w / v).
  • the effect of the LTB4 receptor antagonist on the LTB4 / lloprost-induced inflammation reaction is determined by the test substance either with topical or with mtragastric administration
  • test substance is dissolved in an LTB4 / lloprost solution in various concentrations. 10 ⁇ l of this solution is applied topically to the outer surface of the ear.
  • LTB4 receptor antagonist is dissolved in ethanol immediately after topical administration with LTB4 / lloprost the LTB4 receptor antagonist or only the solvent becomes mtragastral at different doses administered with the aid of a probe.
  • the highest final concentration of ethanol is 3%. The amount of ethanol decreases with further dilution layers
  • the animals are sacrificed 24 hours after the inflammatory reaction has started.
  • the ears are separated, weighed, shock-frozen and stored for further investigations.
  • the peroxidase activity is determined spectrometrically in the homogenate of the ear skin.
  • the tissue is in HTAB buffer (0.5 % Hexadecylt ⁇ methylammoniumbromid (w / v) in 10 " 3 mol / l 3- [N- morphol ⁇ no] propanesulfonic acid with pH 7.0) for 20 seconds with a Polytron® PT 3000 (Kinematica AG, Switzerland) at a rotation of 30000 revolutions per Homogenized for one minute
  • the homogenate is centrifuged for 20 minutes at 10 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung umfaßt Leukotrien-B4-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R1 CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt, R3 H, C1-C14-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring symbolisieren, R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C10-Arylrest, CH2-CO-(C6-C10)Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring bedeutet, A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe, B eine C1-C10-Alkylengruppe oder die Gruppe (a) oder (b) symbolisiert, D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H darstellen, R7 H, C1-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet, R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt, Ar einen aromatischen Ring bedeutet, m 1-3 bedeutet, o 0-5 bedeutet, p 0-5 bedeutet, X eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -CH=CH-, Y ein C1-C8-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, n 2-5 ist, sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate. Die Verbindungen sind als Dermatika einsetzbar.

Description

Neue Leukotrien-B4-Derivate, Verfahren zu ihrer Hersteilung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Leukotnen B^Deπvate Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Strukturanaloge von vorbekannten Leukotπen-B4-Antagonιsten die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790 6 DE 42 42 390)
Figure imgf000003_0001
Arachidonsaure 5-HPETE
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
Leukotnen A4 (LTA4)
Figure imgf000003_0004
Leukotnen C . (LTC4)
Leukotnen B4 (LTB4) wurde von B Samuelsson und Mitarbeitern als Metabolit der Arachidonsaure entdeckt Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lιpoxygenase zunächst als zentralens Zwischenprodukt das Leukotnen A4 gebildet das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird
Die Nomenklatur der Leukotnene kann folgenden Arbeiten entnommen werden a) B Samuelsson et al Prostaglandιns_19 654 (1980), 17 785 (1979) b) C N Serhan et al ProstagiandιnsJ34 201 (1987)
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotnen B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt a) The Leukotnens, Chemistry and Biology eds L W Chaknn D M Bailey Academic Press 1984 b) J W Gillard et al , Drugs of the Future t2 453 (1987) c) B Samuelsson Sciences 237 1171 (1987) d) C W Parker, Drug Development Research ^0, 277 (1987) e) W R Henderson, Annais of Intemal Mediane 1_21^ 684 (1994) Hieraus ergibt sich daß LTB4 ein wichtiger Entzundungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern
Die Effekte von LTB4 werden auf zellularer Ebene durch die Bindung von LTB4 an einen spezifischen Rezeptor ausgelost
Von LTB4 weiß man daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefaßwand verursacht LTB4 ist chemotaktisch wirksam d h es lost eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculare Permeabilität wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E2 beobachtet wird LTB4 spielt offensichtlich bei entzündlichen allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle
Leukotnene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefaßpermeabihtat und Odembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen Psonasis Pruntus und Akne Pathologisch erhöhte Leukotnen-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotnenen Deutlich erhöhte Leukotnen- konzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psonasis atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullose Pemphigoide verzögerte Duchurtikaπa und allergischer Vasculitis gemessen
Leukotnene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z B Gelenkerkrankungen (Rheumatische Athntis), Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)), entzündliche Darmerkrankungen (ulcerose Colitis und Morbus Crohn), sowie Reperfusionsschaden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen wie Glomerulonephπtis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen Weiterhin sind Leukotnene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelost durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken)
Leukotnene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, vom Kerstinozyten und von B-Lymphozyten LTB4 ist daher bei Erkrankungen mit entzundlicnen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z B Leukemie oder Artherosklerose dar
Leukotnene und insbesondere LTB4 und seine Derivat sind zur Senkung erhöhter Tnglyceridspiegel geeignet und wirken somit antiatheroskleratisch und gegen Fettleibigkeit
Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotnene eine pathologische Rolle spielen
Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB4- Wirkung mit LTB4-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotnen B4-Agonιsten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H Katayama, Prostaglandιnsj34 797 (1988)) ie Erfindung betrifft Leukotrιen-B4-Derιvate der allgemeinen Formel
-R,
AH2 ;
Figure imgf000006_0001
OR.
worin
Rl CH2OH, CH3, CF3, COOR4 CONR5R6 und R2 H oder ein organischer Saurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C-ι-C-14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegebenenfalls Unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch
Halogen, Phenyl, C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C5-C-|Q-Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren, R4 Wasserstoff, C-|-C-iQ-Alkyl, C3-C-|o-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen,
Phenyl,
Figure imgf000006_0002
C-|-C4-Alkoxy, Fiuormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter Cρ-C-io-Arylrest, CH2-CO-(Ce-C-|o) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet, A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH2-CH=CH- oder eine
Tetramethylengruppe, B eine C-|-C-|o- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substitiuert sein kann oder die Gruppe
— C— CH oder -CH— C —
/ \ 2 V \
(CH 2)n (CH2) n symbolisiert, D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel -C≡C- -CH=CR7, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können R5 und Rg gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C-|-C4-Alkyl oder R5 H und R5 C-|-C-| 5-Alkanoyl oder R8SO2- darstellen, R7 H, C-|-C5-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet, Rß die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt, Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring bedeutet, m 1 -3 bedeutet o 0-5 bedeutet, p 0-5 bedeutet x eine Direktbindung, Sauerstoff Schwefel y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach s cstituie es C-i-Cß-Alkyl C3-C-J0-
Cycloalkyl n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und deren Cyclodextrmclathrate
Die Gruppe OR2 kann α- oder ß-standig sein Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren Als substituierte bzw unsubstituierte Arylgruppen Ar kommen beispielsweise in Betracht 1 ,2 oder 1 ,3 oder 1 4-verknupftes Phenylen 1 ,2 bis 1 ,6-verknupftes Naphthalen, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F Cl, Br), eine Phenylengruppe, eine Nitrogruppe 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl- Trifluormethyl-, Carboxyl C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe
Als substituierten und unsubstitiuierten aromatischen Ring für Ar kommt beispielsweise Beznzol oder Naphthain in Frage wobei jede mögliche Verknüpfung umfaßt werden soll Als heterocyclische aromatische Gruppen Ar kommen 5- und 6-glιedrιge Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten Beispielsweise seien genannt 2 3- oder 2 4- oder 2 5- oder 2,6- oder 3,6- oder 4,6- oder 5,6- oder 4,5-verknupftes je nach Aromatentyp Furyl, Thienyl, Pyndyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyπmidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl u a Die vorstehend genannten aromatischen Ringsysteme können substituiert sein durch 1- 3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C- Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylπng sind zum Beispiel Fluor Chlor Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy
Als Alkylgruppen R4 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C- Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl
Die Alkylgruppen R4 können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R4), Dialkylamino und Tπalkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl Dimethylamino Diethylamino Methoxy, Ethoxy Als bevorzugte Alkylgruppen R4 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen
Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10 vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl
Als Arylgruppen R4 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl 1-Naphthyi und 2-Naphthyl die jeweils substiuiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl- eine Fluormethyl-, Trifluormethyl- Carboxyl- Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylnng sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy
Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6-glιedrιge aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom vorzugsweise Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel enthalten Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thιenyl, 2-Pyrιdyl 3- Pyπdyl, 4-Pyrιdyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thιenyl, 2- Tetrazolyl u a
Als Saurerest R5 kommen solche physiologisch vertraglicher Sauren in Frage Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsauren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören Diese Sauren können gesattigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein Als Beispiele für die Substituenten seien C-|_4-Alkyl-, Hydroxy-, C-|_4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F Cl Br) erwähnt Beispielweise seien folgende Carbonsauren genannt Ameisensaure Essigsaure Propionsaure Buttersaure, Isobuttersaure, Valenansaure, Isovalenansaure, Capronsaure, Onanthsaure Ca- prylsaure, Pelargonsaure Capnnsaure Undecylsaure, Launnsaure, Tridecylsaure Myristinsaure Pentadecylsaure Tπmethylessigsaure Diethylessigsaure tert - Butylessigsaure, Cyclopropylessigsaure Cyclopentylessigsaure Cyclohexylessigsaure, Cyclopropancarbonsaure, Cyclohexancarbonsaure, Phenylessigsaure
Phenoxyessigsaure, Methoxyessigsaure Ethoxyessigsaure Mono- Di- und Tnchloressigsaure, Aminoessigsaure Diethylaminoessigsaure Pipendinoessigsaure, Morpholinoessigsaure, Milchsaure Bernsteiπsaure, Adipinsaure, Benzoesaure mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl- Hydroxy, C-|_4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsaure Isonikotinsaure Furan-2-carbonsaure Cy- clopentylpropionsaure Als bevorzugte Arylsufonylreste und Alkansulfonylreste RsSθ2- werden solche betrachtet die sich on einer Sulfonsaure mit bis zu 10 Konlenstoffatomen ableiten Als Sulfonsauren kommen beispielsweise Methansulfonsaure Ethansulfonsaure Isopropansulfonsaure Cyclohexansulfonsaure Benzolsulfonsaure, p-Toluolsufonsaure p-Chlorbenzolsufonsaure N N-
Dimethylaminosulfonsaure, N,N-Dιιsobutylamιnosufonsaure N N-Di- butylaminosulfonsaure Pyrrolidino- Pipeπdino- Piperazino- M-Methylpiperazino- und Morpholinosuifonsaure in Frage
Als Alkylgruppen R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesattigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesattigte mit 1-14 insbesondere 1-10 C-Atomen in Frage die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s unter Aryl R5) substituiert sein können Beispielsweise seien genannt Methyl- Ethyl-, Propyl- Butyl- Isobutyl-, tert - Butyl-, Pentyl- Hexyl- Heptyl-, Octyl- Butenyl- Isobutenyl- Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen Sind die Alkylgruppen R3 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor Chlor und Brom in Frage
Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R3 kommen Alkyle mit terminalen Tn-fluormethylgruppen in Betracht
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10 vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl Cyclohexyl Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl Als substituierte bzw unsubstitiuerte Arylgruppen R3 kommen beispielweise in Betracht Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C- Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl- Trifluormethyl-, Carboxyl-, C-1-C4 Alkoxy- oder Hydroxygruppe Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenyiπng zum Beispiel durch Fluor Chlor Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy
Als heterocyclische aromatische Gruppen R3 kommen 5- und 6-glιegπge Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thιenyl, 2-Pyπdyl 3- Pyridyl, 4-Pyrιdyl, Oxazolyl Thiazolyl Pynmidinyl Pyπdazinyl, Pyrazmyl 3-Furyl 3- Thienyl, u a
Als Alkylengruppen B kommen geragkettige oder verzweigte, gesattigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesattigte mit 1-10 insbesondere mit 1-5 C- Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können Beispielsweise seien genannt Methylen Fluormethyien Difluormethylen Ethylen 1 ,2- Propylen, Ethylethylen, Tπmethylen Tetramethylen, Pentamethylen, 1 ,2-Dιfluorethylen, 1-Fluorethylen, 1 -Methyltetramethylen 1-Methyl-tπmethylen 1-Methylen-ethylen 1- Methylen-tetramethylen Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe
Figure imgf000010_0001
darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet
Als Saurereste R2 kommen solche von physiologisch vertraglichen Saureresten in Frage Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsauren und Sulfonsauren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören Diese Sauren können gesattigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise sustituiert sein Als Beispiele für die Substituenten seien C<|_4-Alky, Hydroxy, C-1.4- Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt Beispielsweise seien folgende Carbonsauren genannt Ameisensaure, Essigsaure, Propionsaure, Buttersaure Isobuttersaure Valeπansaure Isovaleπansaure, Capronsaure, Onanthsaure, Caprylsaure Pelargonsaure Capπnsaure Undecylsaure, Launnsaure, Tπdecylsaure, Myπstinsaure, Pentadecyisaure Tnmethylessigsaure Diethyiessigsaure, tert -Butylessigsaure Cyclopentylessigsaure,
Cyclohexylessigsaure.Cyclohexancarbonsaure Phenylessigsaure, Phenoxyrssigsaure, Methoxyessigsaure, Ethoxyessigsaure Mono- Di- und Tnchloressigsaure, Aminoessigsaure, Diethylaminoessigsaure Pipendinoessigsaure,
Morpholinoessigsaure, Milchsäure Bernsteinsaure Adipinsaure, Benzoesaure mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl- Hydroxy, C-j-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesauren, Nikotinsaure Isonikotinsaure, Furan-2-carbonsaure, Cyclopentylpropionsaure Als bevorzugte Saurereste R2 und R3 werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet
Die Alkylreste R5 und Rg, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl Hexyl besonders bevorzugt Methyl
R7 als C-|_5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R3 bzw R4 bereits genannt wurden Bevorzugte Alkylreste R7 sind Methyl Ethyl Propyl und Isopropyl
Zur Salzbiidung sind anorganische und organsiche Basen geeignet wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch vertraglicher Salze bekannt sind Beispielsweise seien genannt Alka hydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalka hydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amme, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Tπethanolamin, N-Methylglucamin, Morpho n, Tπs-(hydroxymethyl)-methylamιn usw
Um zu den Cyclodextπnclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, ß- oder γ-Cyclodextπn umgesetzt Bevorzugt sind ß-Cyclodextπnderivate
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben
R-l ist CH2OH, CONRgRg, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines
Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C-|_4-Alkyl, C1.4- Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenalrestes Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring bedeutet, x ist ein Sauerstoffatom y ist eine Methylgruppe
Figure imgf000012_0001
A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe
B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesattigte oder ungesättigte
Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe
— C-CH oder -CH— C —
/ \ 2 v \
(CH,)n (CH,) n mit n=3-5
D ist eine Direktverbindung Sauerstoff Schwefel eine -C≡C-Gruppe oder eine -
CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff C-|_5-Alkyl, Chlor oder Brom B und D sind gemeinsam eine Direktbindung,
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Saurerest mit 1-15 C-Atomen,
R5 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
R3 ist ein Wasserstoffatom C-μ-jo-Alkyl Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor Brom Phenyl, C-j-4-Alkyl, Cι_4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl Trifluormethyl Carboxy oder Hydroxy substituierter
Phenylrest und falls
R4 ein Wasserstoff bedeutet deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und Cyclodextrmclathrate
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben
R-l ist CH2OH, CONRsRg, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines
Wasserstoffsatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen Ar bedeutet einen unsubstituierten aromatischen Ring,
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Saurerest mit 1-6 C-Atomen
R3 ist ein Wasserstoffatom oder C-|_-| Q-Alkyl
R5 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethyiengruppe, B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen, die Gruppe
Figure imgf000013_0001
D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff oder C-|_5-Alkyl x ist ein Sauerstoffatom y ist eine Methylgruppe p ist 1
B und D sind gemeinsam eine Direktbindung, und falls R4 ein Wasserstoffatom Dedeutet deren Salze mit chysioiogisch vertraglichen Basen und deren Cyclodextrinciathrate
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der Formel II,
Figure imgf000013_0002
OR.
worin A, B, D, R2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R mit einem Olefmierungsreagenz der allgemeinen Formel III
E-CH2-Ar-(CH2)0-X-(CH2)p-R1 (III)
wobei E ein
O O
(+) II I I
Ph3P- oder (C,H,O),P — oder (CH3O)2P — Rest
darstellt und o, X, p, Ar, R-j die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1 -Hydroxygruppe zur Carbonsaure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überfuhrt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch vertraglichen Base in ein Salz überfuhrt
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von -80°C bis 100°C, vorzugsweise -20°C bis 80°C in einem aprotischen Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base vorgenommen Als Basen kommen je nach Bedeutung des Restes E Natriumhydrid Methylsulfinylmethylnatπum Kalium-tert -butylat Lithiumdnsopropylamid, 1 5-Dιazabιcyclo[4 3 0]non-5-en in Frage Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfiguπerten Olefine erfolgt auf übliche Art beispielsweise durch Saulenchromatographie
Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R-| in der Bedeutung einer CH2θH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsauren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaiuminiumhydπd, Diisobutylaluminiumhydπd usw durchgeführt Als Losungsmittel kommen Diethylether Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan Toluol usw in Frage Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Losungsmittels vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen
Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2=H) erfolgt in an sich bekannter Weise Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Sauredenvat, vorzugsweise ein Saurehalogenid oder Saureanhydrid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyπdin, Tπethylamin Tπbutylamin oder 4-Dιmethylamιnopyπdιn mit einem Alkohol der Formel I umsetzt Die Umsetzung kann ohne Losungsmittel oder in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen werden Die Veretherung der Alkohole der Formel I (R-| =CH2θH) erfolgt in an sich bekannter Weise Zum Beispiel erfolgt die Veretherung dadurch, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel I (R-|=CH2θH), gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogencarbonsauredenvat oder Halogenalkyldeπvat der allgemeinen Formel IV, Hal-(CH2)P- ι (IV)
wobei Hai ein Chlor- Brom- oder lodatom und R-j die oben angegebene Bedeutung aufweist in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend gegebenenfalls R-j wie oben beschrieben weiter funktionahsiert Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise 10°C bis 80°C in einem aprotischen Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid Tetrahydrofuran Toluol usw vorgenommen Als Basen kommen die dem Fachmann für Veretherungen bekannten Basen in Frage beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert -butylat Butyllithium Die oben genannte Veretherung kann auch vorzugsweise unter Phasentransfer-Bedingungen mit 20-50%ιger wäßriger Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxid Losung ohne ein zusatzliches Lösungsmittel oder in einem aprot-schen Losungsmittel wie beispielsweise Toluol in Gegenwart e*nes Phasentransfer-Kataiysators wie Tetrabutyiamloniumhydrogensuifat bei Temperaturen zwischen 0°C und 90°C vorzugsweise zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden
Die Oxidation der 1 -Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen Pyπdiniumdichromat (Tetrahedron Letters 1979 399) Jones Reagenz (J Chem Soc 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv in Carbohydrate Chem V7_ 169 (1962) oder Collms-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968 3363) und anschließende Jones- Oxidation Die Oxidation mit Pyπdiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Losungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid durchgeführt
Die Oxidaton mit Jones-Reagenz wird bei Temperturen von -40°C bis +40°C vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Losungsmittel ausgeführt
Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Losungsmittel, wie z B Essigester durchgeführt
Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren Die
Verbindungen der Formel I können durch die üblichen Trenπmethoden in die optischen
Isomeren getrennt werden (Asymmetrie Synthesis Vol 1-5 Ed J D Morrison Acedemic Press Ine Orlando etc 1985 Chiral Separarations by HPLC Ed A M Krstulovic, John Wiley & Sons New York etc 1989)
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes in einer wassngen Losung einer organischen Saure, wie z B Oxalsäure Essigsaure Propionsaure u a , oder in einer wassngen Losung einer anorganischen Saure wie z B Salzsaure durchgeführt Zur Verbesserung der Loshchkeit wird zweckmaßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Losungsmittel zugesetzt Geeignete organische Losungsmittel sind z B Alkohole, wie Methanoi und Ethanol und Ether wie Dimethoxyethan Dioxan und Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabu'viammontumfluoπd oder mit Kahumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel DibenzoMδ]- Krone-6) Als Losungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran Diethylether Dioxan, Dichlormethan usw Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Losung eines Alkohols Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht wie z B Methanol, Ethanol, Butanol usw vorzugsweise Methanol Als Alkalicarbonate und - hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt Bevorzugt sind Kahumsalze
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat Calciumhydroxid und Banumcarbonat Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C vorzugsweise bei +25°C
Die Einfuhrung der Estergruppe -COOR4 für R-| bei welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1- 10 C-Atomen darstellt erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden Die 1- Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z B dadurch, daß man eine Losung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise in Diethylether mit der 1-Carboxyverbιndung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Losungsmittel wie z B Methylenchloπd vermischt Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Losungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt Diazoalkaπe sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org Reactions Bd 8, Seiten 389-394 (1954))
Die Einfuhrung der Estergruppe -COOR4 für R-j , bei welcher R4 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbιndungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbmdungen mit Dicyclohexylcarbodnmid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyπdin Dimethylamionpyndin Tπethylamm in einem inerten Losungsmittel umgesetzt Als Losungsmittel kommen Methylenchloπd, Ethylenchloπd Chloroform, Essigester Tetrahydrofuran vorzugsweise Chloroform in Frage Die Reaktion wird bei Tepmeraturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C durchgeführt
Sollen im Primarprodukt enthaltene C=C-Doppelbιndungen reduziert werden erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden
Die Hydrierung des Λ^ 10-Dιensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°G in einer Wasserstoffatomosphare in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet
Die Leukotπen-B4-Derιvate der Formel I mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorgansichen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überfuhrt werden Beispielsweise erhalt man beim Losen der entsprechenden Sauren in Wasser das die stochiometnsche Menge der Base enthalt, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Losungsmittels, z B Alkohol oder Aceton das feste anorganische Salz
Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB4-Saure z B in einem geeigneten Losungsmittel, beispielsweise Ethanol Aceton Diethylether Acetonitnl oder Benzol gelost und mindestens die stochiometnsche Menge des Amms der Losung zugesetzt Dabei fallt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Losungsmittels in üblicher Weise isoliert
Die Einfuhrung der Amidgruppe-CONHRs mit R5 in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden Die Carbonsauren der Formel I (R4=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amms, wie beispielsweise Tπethylamin, mit Chlorameisensaureisobutylester in das gemischte Anhydrid überfuhrt Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkahsalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (Rs=H) erfolgt in einem inerten Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofutan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid. Hexamethylphosphorsauretπamid bei Temperaturen zwischen - 30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1 -Esters (R-| =COOR4) mit dem entsprechenden
Eine weitere Möglichkeit für die Einfuhrung der Amidgruppe -CONHR5 besteht in der Umsetzung einer 1 -Carbonsaure der Formel I (R4=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind mit Verbindungen der Formel IV
O = C = N - R5 (IV)
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R4=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amms, wie z B Tπethylamin oder Pyndin. Die Umsetzung kann ohne Losungsmittel oder in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise Acetonitnl, Tetrahydrofuran Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden
Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Saureanhydπde mit Ammoniak oder den entsprechenden Ammen umsetzen
Enthalt das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrιen-B4-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten geht man zweckmaßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind
Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Saulenchromatographie
Die als Ausgangsmatenal dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (DE-OS ) können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel V (a) K Sakai et al , Tetrahedron 50, 3315 (1995), b) K Koga et al , Tetrahedron 49 1579 (1993)),
Figure imgf000019_0001
worin m und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Ethylenglycol ketalisiert, mit Diisobutylaluminiumhydnd reduziert und anschließend mit dem Collms- Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) zum Aldehyd der allgemeinen Formel V oxidiert
Figure imgf000019_0002
O
I I (EtO),P— CH-COOEt (VII) oder
O
(EtO),P— CH-CH=CH-COOEt (VIII)
Die Wittig-Horner Olefmierung des Aldehyds VI mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmalige Wittig- Homer-Olefimerung mit dem Phosphonat der Formel VIII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung oder Wittig-Horner Reaktion des Aldehyds VI mit einem Phosphonat der Formel VIII liefert den Ester der allgemeinen Formel IX, wobei
Figure imgf000019_0003
m, y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert -butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X.
Figure imgf000020_0001
Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XI, worin B, D
X-Mg-B-D-R3 (XI)
und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durcn Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII.
Figure imgf000020_0002
Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Ketals XII mit Verdünnter Essigsäure und gegebenenfalls Verseifung des Esters und anschließende Silyletherbildung wird das Keton der Formel XIII erhalten:
Figure imgf000020_0003
Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH2-Gruppe und D eine -C≡C- Gruppe oder eine CH=CR7-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschießende Lindlar-Hydπerung
Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Homer-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte
Figure imgf000021_0001
Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIV mit einem Phosphonat der Formel XV
O O
(CH30)2P-CH C-B-D-R3 (XV)
und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII der gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann Der sich nun anschließende Schutz der Hydroxygruppe beispielsweise duch Acylierung, Ketalspaltung mit Essigsaure gegebenenfalls Verseifung des Ester und Silyletherbildung fuhrt zum Keton der Formel XIII
Die Herstellung der für diese Umsetzung benotigte Phosphonate der allgemeinen Formel XV ist beispielsweise in der DE 42 42 390 beschrieben oder erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Halogenierung) der allgemeinen Formel XV
Hal-D-R3 (XVI)
mit dem aus Phosphonat der allgemeinen Formel XVII erzeugten Dianions,
Figure imgf000022_0001
worin B, D und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
Ein alternativer Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel XV besteht in der Umsetzung des Anions von Methylphosphonsauredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XVIII
R9OOC-B-D-R3 (XVIII)
worin R3, B, D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Rg eine Alkyigruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet Diesen Ester kann man beispielsweise durch Alkyherung mit dem entsprechenden Halogenid erhalten
Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-ΛÖJ-Doppelbindung des LTB4 in einen cιs-1 ,2-substιtuιerten Cycloalkylnng fuhrt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Deπvatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seiteπkette LTB4-Derιvate erhalten wurden die als LTB4-Antagonιsten wirken können (DE-A 3917597 und DE-A 42 27 790 6 und DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886 8 und DE-A 42 42 390)
Es wurde nun gefunden, daß durch Einfuhrung einer Alkylgruppe in die 7-Posιtιon unα durch Einfuhrung einer Doppelbindung in der 5 6-Posιtιon und Einbau eines aromatischen Ringes in die obere Kette (Zahlweise beginnend beim Caboxyl-C-Atom mit 1 bei Anwendung der LTB4-Nomenklatur) in derartigen Leukotnen B4-Deπvaten eine längere Wirkungsdauer größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann
Die Verbindungen der Formel I wirken antientzundlich antiallergetisch und antiproliferativ Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Tπglyceπdspiegel geeignet Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften Folglich stellen die neuen Leukotrιen-B4-Deπvate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet Die neuen Leukotπen-B4-Deπvate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Tragermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotnene eine Wichtige Rolle spielen, z B Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neutodermatosen, Erythrodermie, Pruπtis vulvae et ani, Rosacea Erythermatodes cutaneus Psonasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen
Außerdem sind die neuen Leukotrιen-B4-Antagonιsten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitaten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte App kationsform wie zum Beispiel Losungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überfuhrt
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration ,ΌΠ < e Apphkationsform abhangig Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001 % bis 3% verwendet
Daruberhmaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Tragermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können
Ferner eignen sich die neuen Leukotrιen-B4-Derιvate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0 1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und Rekatal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotnene eine Wichtige Rolle spielen wie z B allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa
In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB4-Derιvate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotπenabhangig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen) Die neuen Leukotπen-B4-Deπvate können auch in Kombination, wie z B mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmem, Glukokortikoiden,
Prostacyciinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotnen D4-Antagonιsten, Leukotnen E4-Antagonιsten, Leukotπen-F4-Antagonιsten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens In den Beispielen wurden nicht naher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Posιtιon als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B Diastereomer unpol (12))
Beispiel 1
2-{[(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6 -tπmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexylιden]-methyl}-benzolcarbonsauremethylester
Zu einer Suspension von 106 mg Natriumhydrid (60%ιg in Mineralöl) in 1 ,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Losung von 792 mg Methyl [(diethylphosphono) methyl]-benzol-2-carboxylat in 1 ,5 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach Nun wird eine Losung von 600 mg (5S)-5-Tert -butyl-dιmethylsιlyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}- 6,6-tπmethylen-9-phenyl-(1E,3E)-1 3-nonadιen-8-ιn in 1 5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 18 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesattigte Ammoniumchloπd-Losung zu und extrahiert mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Lcsuπg gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand re nigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 200 mg des Esters als farbloses OI IR (Film) 2928, 2855, 1720, 1640 1607 1566 1462 1366, 1274, 1177, 1101 , 1062, 994, 836, 775, 755, 691 cm"1
Zu einer Losung von 200 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 3 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 505 mg Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 3 Stunden nach Anschießend verdünnt man mit Ether wascht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration, am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-40% Ether erhalt man 151 mg der Titelverbindung als farbloses Öl IR (Film) 3480, 2930, 2840 1720, 1610 1490 1370, 1270, 1280, 1110, 990, 760, 690 cm -1
Beispiel 2
2-{ f (E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6 -tπmet ylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexylιden]-methyl}-benzolcarbonsaure
Zu einer Losung von 150 mg des nach Beispiel 1 ) hergestellten Esters in 1 ,5 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ,2 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natnumchlorid-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-80% Ether erhalt man 102 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3400, 2920, 2840 1690 1600 1560 1490, 1440, 1300, 1260 1080, 990, 750, 690 cm"1
Beispiel 3
3-{[(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-tnmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8-ιnyl)-2- methyl-cyclohexylιden]-methyl}-benzolcarbonsaureethylester
Zu einer Suspension von 211 mg Natriumhydrid (60%ιg in Mineralöl) in 3 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Losung von 1 58 g Ethyl- [(dιethylphosphono)methyl]-benzol-3-carboxylat in 3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach Nun wird e*ne Losung von 1 ,2 g (5S)-5-Tert -butyl-dιmethylsιlyloxy-1J(2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyi- 2-yl}-6,6-trιmethylen-9-phenyl-(1 E 3E)-1 ,3-nonadιen-8-ιn in 3 mi
Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesattigte Ammoniumchlond-Losung zu und extrahiert mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Ether erhalt man 1 ,08 g des Esters als farbloses Ol IR (Film) 2931 , 2856 1715 1640 1607 1462 1367 1270 1177 1104 1063 995 835, 775, 755, 691 cm"1
Zu einer Losung von 300 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 789 mg Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 3 5 Stunden nach Anschießend verdünnt man mit Ether, wascht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-30% Ether erhalt man 200 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR(Fιlm) 3460,2930,2856 1720 1440,1290 1259,1206 1106,994,757 cm-1 Beispiel 4
3-{r(E)-(2S)-2-((1 E 3E)-(5S)-5-hydroxy-6 6-trιmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιnyl)-2- methyl-cyclohexylιden]-methyl}-benzol-carbonsaure
Zu einer Losung von 200 mg des nach Beispiel 3) hergestellten Esters in 1 5 ml Methanol und 1 ,5 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 6 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchioπd-Losung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-60% Ether erhalt man 164 mg der Titelverbindung als farbloses Ol IR(Fιlm) 3400 2930 1692 1692 1440 1300 993 755 691 cm"1 Beispiel e
4-{f(E)-(2S)-2-((1 E 3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6-tπmethylen-9-pheηyl-1 3-ronadιen-8-myl)- 2-methyl-cyclohexylιden]-methyl Jbenzol-carbonsaure-ethylester
Zu einer Suspension von 106 mg Natriumhydrid (60%ιg in Mineralöl) in 1 ,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Losung von 831 mg
Ethyl- [(dιethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 1 ,5 ml
Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach Nun wird eine
Losung von 600 mg (5S)-5-Tert -butyl-dιmethylsιlyloxy-1 -{(2S)-1-oxo-2-methyl- cyclohexyl-2-yl}-6 6-tπmethyien-9-phenyl-(1E 3E)-1 3-noπadιen-8-ιn in 1 5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft 1 Stunde bei
Raumtemperatur und 1 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesattigte
Ammoniumchlond-Losung zu und extrahiert mit Ether Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natπumchioπd-Losung gewaschen über
Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 550 mg des Esters als farbloses Ol
Zu einer Losung von 540 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 4 g Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 3 Stunden nach Anschießend verdünnt man mit Ether, wascht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration, am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-40% Ether erhalt man 408 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3440, 2931 , 1717 1607 1277 1 178 1 102 994 756 cm"1
Beispiel 6
4-{r(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trιmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexyiιdenl-methyl}-benzol-carbonsaure
Zu einer Losung von 400 mg des nach Beispiel 5) hergestellten Esters in 4 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran gibt man 3 1 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchloπd-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-60% Ether erhalt man 326 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Fιlm) 3400, 2929 2855 1689 1606 1419 1313 1285 9S2 755 cm"1
Beispiel 7
3-{[(E)-(2S)-2J(1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6-tπmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexylιden1-methyl}-pyndιn-2-carbonsaureιsopropylester
Zu einer Suspension von 176 mg Natriumhydrid (60%ιg in Mineralöl) in 2,5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Losung von 1 46 mg Isopropyl- 3-[(dιethylphosphono)-methyl]-pyrιdιn-2-caroxylat in 3 ml
Ethylenglycoldimethyl-ether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach Nun wird eine Losung von 1 g (5S)-5-Tert -butyl-dιmethylsιlyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl- cyclohexyl-2-yl}-6,6-tπmethylen-9-phenyi-(1 E 3E)-1 3-nonadιen-8-ιn in 3 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesattigte Ammoniumchlond-Losung zu und extrahiert mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-40% Essigester erhalt man 710 mg des Esters als farbloses Ol IR (Film) fehlt 2928, 2855 1736 1642 1598, 1562 1490 1443 1297, 1249, 1087 1060, 996, 775, 758 692 cm"1
Zu einer Losung von 700 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 7 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 Wasser und rührt 4 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Essigester erhält man 540 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): fehlt 3404, 2931 , 1732, 1642, 1600, 1562. 1490, 1443, 1372, 1298, 1241 , 1186. 1090, 995, 861 , 756, 692 cm"1
Beispiel e
3-{r(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-113-nonadien-8-inyl)-
2-methyl-cyclohexyliden1-methyl}-pyridin-2-carbonsäure
Zu einer Lösung von 500 mg des nach Beispiel 7) hergestellten Esters in 4 m* Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,8 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid / 0-10% Methanol erhält man 411 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR (Film): 3420, 2920, 2840, 1760, 1710, 1650, 1590, 1490. 1350. 1280, 1090. 990, 760, 690 cm"1
Beispiel 9
5-{r(E)-(2S)-2-((1E.3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadien-8-inyl)- 2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-furan-2-carbonsäureethylester
Zu 2,3 ml einer 1 molaren Natriurnbistrimethylsilylamid-Lösung wird bei -12°C unter Stickstoff eine Lösung von 651 mg Ethyl- 5-[(diethylphosphono)-methyl]-furan-2- carboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwärmt und anschließend mit einer Lösung von 357 mg (5S)-5-Tert.-butyl- dimethylsilyloxy-1 -{ (2S)-1 -oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl }-6,6-trimethylen-9-phenyl- (1E,3E)-1 ,3-nonadien-8-in in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nun wird 24 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 55°C-60°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch gibt man auf Eiswasser, extrahiert mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 295 mg des Esters als farbloses Ol IR (Film) 2929, 2856, 1725, 1643 1573 1491 1462 1368 1230, 1256, 1 199, 1139, 1062, 1018, 994, 836, 775, 756, 691 cm"1
Zu einer Losung von 290 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2,4 g Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 20 Stunden nach Nun wurden nochmals 790 mg Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser addiert und 5 Stunden nachgeruhrt Anschließend versetzt man mit Ether wascht mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natnumsuifat und engt im Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0- 50% Ether erhalt man 182 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3446, 2931 2850 2359 1716 1646 1575 1490 42 A69 1301 1200 1141 , 1018, 994, 757 692 cm"1
Beispiel 10
5-{ [(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6-trιmethylen-9-phenyl-1 3-nonadιen-8-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexylιden]-methyl}-furan-2-carbonsaure
Zu einer Losung von 180 mg des nach Beispiel 9) hergestellten Esters in 2 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 9 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 1 molarer Schwefelsaure auf DH4 angesäuert, mit Essigester extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchioπd-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Methylenchloπd / 0-10% Methanol erhalt man 132 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3440, 2930, 2860, 1700, 1600 1510 1490 1380, 1310, 1160, 1010 990, 780, 760, 690, 530 cm"1
Beispiel 11
4-{ f(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6 6-trιmethylen-10-phenyl-1 ,3-decadιen-9-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexylιden]-methyl}-benzolcarbonsaureethylester
Zu einer Suspension von 63 mg Natriumhydrid (60%ιg in Mineralöl) in 1 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Losung von 538 mg Ethyl- [(dιethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 1 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach Nun wird eine Losung von 400 mg (5R)-5-Tert -butyl-dιmethylsιlyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-2-yl}- 6,6-tπmethylen-10-phenyl-(1 E,3E)-1 ,3-decadιen-9-ιn in 1 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 3 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesattigte Ammoniumchlond-Losung zu und extrahiert mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Ether erhalt man 366 mg des Esters als farbloses Öl
IR (Film) 2928, 1721 , 1640 1607, 1566 1490 1462 1443, 1408, 1366, 1274 1177, 1101 , 1057, 995, 836, 774 756, 729, 692, 526 cm"1
Zu einer Losung von 343 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 2 2 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 340 mg Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 18 Stunden nach Anschießend verdünnt man mit Ether, wascht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natnumsuifat und engt nach Filtration am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-30% Ether erhalt man 221 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 2492, 2929, 2856 1714 1606 1566 1490 1443 1367 1276, 1177 1106, 1020, 995, 883, 756, 730 692 527 cm"1
Beispiel 12
4-{r(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trιmet ylen-10-phenyl-1 ,3-decadιen-9-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexylιden]-methyl ] -benzolcarbonsaure
Zu einer Losung von 198 mg des nach Beispiel 11) hergestellten Esters in 8 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran gibt man 8 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchloπd-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-40% Essigester erhalt man 153 mg der Titelverbindung als farbloses Ol
IR(Fιlm) 3400, 2920, 2840, 1690, 1600, 1490 1420 1280, 1190, 990, 880, 760, 690, 520 cm"1 Beispiel 13
4-{[(E)-(2S)-2J(1 E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7.7Jnmethylen-10-phenyl-1 ,3-decadien-9-inyl)-
2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzol-carbonsaure-ethylester Zu einer Suspension von 86 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 1 ,2 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 673 mg Ethyl- [(diethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 1 ,2 ml
Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 500 mg (5R)-5-tert.-butyl-dimethylsιlyioxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl- cyclohexyl-2-yl}-7,7-trιmethylen-10-phenyl-(1 E,3E)-1 ,3-decadien-9-ιn in 1 ,2 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 3 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlond-Losung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natπumchloπd-Losung gewascnei über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 500 mg des Esters als farbloses Ol
IR (Film): 2928, 2856, 1719. 1607, 1461 , 1274, 1176, 1106, 994, 836, 775, 755, 728, 691 cm"1
Zu einer Lösung von 500 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 ,2 g Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 3 Stunden nach. Anschießend verdünnt man mit Ether. wascht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natnumsuifat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 390 mg der Titelverbmdung als farbloses Öl. IR (Film): 3480, 2920, 2840, 1720, 1600, 1490, 1360, 1280, 1 180, 1100, 1020, 990, 880, 755, 690 cm"1
Beispiel 14
4-{r(EH2S)-2J(1 E,3E)J5R)-5-Hydroxy-7,7Jπmethylen-10-phenyl-1 ,3-decadien-9-ιnyl)- 2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-benzolcarbonsaure
Zu einer Lösung von 330 mg des nach Beispiel 13) hergestellten Esters in 3,3 ml Methanol und 3,3 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,2 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchiond-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-50% Essigester erhalt man 271 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR(Fιlm) 3400, 2920, 2850, 1690 1600 1490 1420 1280 1180 990, 880, 760 690 cm"1
Beispiel 15
4-{ f(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5R 8S)-5-Hydroxy-12 12-dιmethyl-8-methyl-1 ,3,11- dodecatrιenyl)-2-methyl-cyclohexylιden]-methyl ! -benzolcarbonsaureethylester
Zu einer Suspension von 68 mg Natriumhydrid (60%ιg in Mineralöl) in 2 5 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Losung von 887 mg Ethyl- [(dιethylphosphono)-methyl]-benzol-4-carboxylat in 2 5 ml
Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach Nun wird eine Losung von 600 mg (5R,8S)-5-Tert -butyl-dιmethylsιlyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl- cyclohexyl-2-yl}-12J2-dιmethyl-8-methyl-(1 E.3E)-1 3 11-dodecatπen in 2,5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50°C gerührt Anschließend gibt man gesattigte Ammoniumchlond-Losung zu und extrahiert mit Ether Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 540 mg des Esters als farbloses Ol IR (Fιlm) 2929, 2850, 1722, 1608, 1462 1275 1175 1101 , 990 836, 775, cm"1
Zu einer Losung von 280 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 745 mg Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 4 Stunden nach Anschießend verdünnt man mit Ether wascht die organische Phase mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natnumsuifat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-30% Ether erhalt man 175 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3452, 2975, 1720, 1380, 1263, 1104 1020, 797 cm"1 Beispiel 16
4-{f(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R 8S)-5-Hydroxy-12 12-dιmethyl-8-methyl-1 ,3J 1- dodecatπenyl)-2-methyi-cyclohexylιdenl-methyl}-benzolcarbonsaure
Zu einer Losung von 170 mg des nach Beispiel 15) hergestellten Esters in 1 8 ml Methanol und 1 ,8 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ,4 ml 1 molare Natronlauge und rührt 23 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-10% Ether erhalt man 148 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Ftlm) 3400 2928 2856 1691 1607 1418 1377 1313 1285 1178 992 cm"1
Beispiel 17
4-[4-{[(E)-(2S)-2-((1 E 3E)-(5R 8S)-5-Hydroxy-12 12-dιmethyl-8-methyl-1 3 1 1- dodecatnenyl)-2-methyl-cyciohexylιden]-methyl ; -phenyll-3-oxa-butansaure-tert - butylester
Zu einer Losung von 200 mg des in Beispiel 15) beschriebenen Esters in 8 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 0 63 ml Diisobutylaluminiumhydnd (20%ιg in Toluol) und rührt 40 Minuten nach Anschießend wird 1 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 0 33 ml Wasser und 2 Stunden kraftig bei Raumtemperatur gerührt Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Ether erhalt man 156 mg des Alkohols als farbloses Ol
Zu einer Losung von 150 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 1 8 ml Toluol gibt man 266 mg Bromessigsaure-tert -butylester gefolgt von 0,82 ml 25%ιger Natronlauge und 4 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat Nun wird 27 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird mit Ether verdünnt mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung gewaschen die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Ether erhalt man 193 mg des Ethers als farbloses Ol IR (Fιlm) 2927, 2850, 1753 1462, 1250, 1129 990 836, 775 cm"1 Zu einer Losung von 190 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 226 mg Tetrabutyiammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 6 Stunden nach Es werden nochmals 226 mg Tetrabutylammomumfluoπd x 3 H O addiert und 25 Stunden gerührt Anschießend verdünnt man mit Ether wascht die organische Phase mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natnumsuifat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Ether erhalt man 120 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
Beispiel 18
4-f4-{ f(E)-(2S)-2-((1 E.3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12, 12-dιmethyl-8-methyl-1 ,3 1 1 - dodecatπenyl)-2-methyl-cyclohexylιden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansaure
Zu einer Losung von 114 mg des nach Beispiel 17) hergestellten Esters in 1 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,93 ml 1 molare Natronlauge und rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 10%ιger Schwefelsaure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung gewaschen, über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-50% Ether erhalt man 83 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol Diese Substanz ist die bevorzugte Ausfuhrungsform IR (Fιlm) 3400, 2920, 2855, 1727, 1611 , 1377, 1246 1 108 993, 880, 730 cm"1
Beispiel 19
4-[4-{[(E)-(2S)-2-((1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6-tπmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8- ιnyl)-2-methyl-cyclohexylιden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansaure-tert -butylester
Zu einer Losung von 1 ,34g des in Beispiel 5) beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei -70°C unter Stickstoff 4,5 ml Diisobutylaluminiumhydnd (20%ιg in Toluol) und rührt 30 Minuten nach Anschießend wird 2 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 2,2 ml Wasser und 2 Stunden kraftig bei Raumtemperatur gerührt Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-40% Ether erhalt man 1 J9 g des Alkohols als farbloses Ol
IR (Film) 3418, 2929, 2856, 1490 1462, 1253 1106, 1060, 994, 836, 775, 756, 691 cm"1 Zu einer Losung von 300 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 2,8 ml Toluol gibt man 503 mg Bromessigsaure-tert -butylester gefolgt von 1 7 ml 25%ιger Natronlauge und 12 mg Tetrabutyiammoniumhydrogensulfat Nun wird 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt Anschießend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung gewaschen die organische Phase über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 335 mg des Ethers als farbloses Ol IR (Film): 2929, 2856, 1748, 1462, 1252, 1 162, 1127, 1062, 994, 836, 775, 756 691 cm-1
Zu einer Losung von 330 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 15 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 749 mg Tetrabutylammoniumfluoπd x 3 Wasser und rührt 5 Stunden nach Anschießena verdünnt man mit Ether wascht die organische Phase mit halbgesattigter Natπumchloπd-Losung, trocknet über Natnumsuifat und engt, nach Filtration am Vakuum ein Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhalt man 230 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film) 3480, 2920, 2840, 1740, 1490 1360 1240, 1 160, 1 120, 990, 840, 760, 690 cm"1
Beispiel 20
4-f4-{[(E)-(2S)-2-((1 E 3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6-trιmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadιen-8- ιnyl)-2-methyl-cyclohexylιden]-methyll -phenyl]-3-oxa-butansaure
Zu einer Losung von 230 mg des nach Beispiel 20) hergestellten Esters in 2,5 ml Methanol und 2,5 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ,6 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach Anschließend wird mit 1 molarer Schwefelsaure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchloπd-Losung gewaschen über Natnumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt Den so erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel Mit Hexan / 0-100% Essigester / 0-5% Methanol erhalt man 193 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol
IR (Film) 3440, 2920, 2860, 1730, 1640 1490 1440, 1240, 1240, 990, 755, 690 cm"1 Beispiel 21
4-r4-{r(E)-(2S)-2J(1 E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-tπmethylen-9-phenyl-1 ,3-nonadien-8- inyl)-2-methyl-cyclohexyliden]-methyl}-phenyl]-3-oxa-butansauremethylester
Zu einer Lösung von 50 mg der nach Beispiel 21 ) hergestellten Säure in 5 ml Ether gibt man bei 0°C unter Stickstoff solange Diazomethanlosung (ca. 1 ml) dazu bis eine gelbfärbung bleibt. Anschießend wird im Vakuum eingeengt. Denn so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan /0-100% Ether erhält man 47 mg der Titelverbmdung als farbloses Ol IR (Film): 3420, 2920, 2860, 1760, 1640, 1490, 1440, 1380, 1210, 1020, 990, 760, 690 cm-1
Die Beispiele sind bezüglich der Formel und der wechsentlichen Reaktionsparameter in der Figur abgebildet.
In vivo Testsystem
(ι) Herstellung von humanen polymorphnukleraren Leukozyten (PMN)
PMNs von gesunden Freiwilligen werden aus hepaπnisiertem venösem Blut durch Dextran - Sedimentation und anschließender Zentπfugation über Ficoll-Histopaque® isoliert Die verbleibenden Erytrozyten werden durch hypotonische Lyse in 0,2 - prozentiger Natπumchloπd - Losung beseitigt Die PMNs werden in Hank s ballenced salt solution (HBSS) resuspendiert und mit Ei - Albumin von Huhnern (OVA) oder Rinder - Serum - Albumin (BSA) versetzt
(n) LTB4 - Rezeptor - Kompetitions - Bindungsversuch
Humane PMNs werden mit Tritium markiertem Leukotnen B4 (LTB4) in Gegenwart oder Abwesenheit von den getesteten Substanzen in Konzentrationen von 10 μmol/l bis 0 05 mmol/l in HBSS zusammen mit OVA inkubiert Zeil - gebundenes tritiummarkiertes LTB4 wird von den freien Liganden durch Vakuum - Filtration durch einen Glasfaser - Filter getrennt und in einem Szintillations - Meßgerat gemessen Die nicht spezifische Bindung von tritiummarkiertem LTB4 wird in Gegenwart von einem Überschuß an unmarkiertem LTB4 (500 nmol/l) bestimmt Der Kompetitionsfaktor (CF) wird aus dem Verhältnis von der Konzentration der Substanz zu der Konzentration des LTB4 errechnet, was zu einer 50 - prozentigen Reduktion der tritiummarkierten LTB4 Rezeptor Bindung fuhrt
(in) LTB4 - induzierter Chemotaxis - Versuch
Der Chemotaxis - Versuch wird mit modifizierten Boyden - Kammern ausgeführt die aus Transwell® Modulen mit polyvmylpyrrolidon - ummantelten Polykarbon - Filtern mit einer Porengroßen von 3 μm besteht Der obere Kammerteil enthalt die humanen PMNs in HBSS, welches mit BSA oder OVA ergänzt ist Der untere Kammerteil wird allein mit Puffer oder mit dem chemotaktisch aktiven Leukotnen B4 (LTB4) in einer Konzentration im Rahmen von 1 πmol/l bis 100 nmol/l in Gegenwart oder Abwesenheit von der Testsubstanz hinzugegeben Die Kammer wird für 60 Minuten in wassergesattigter Atmosphäre mit 5 % Kohlendioxid inkubiert Die Anzahl der PMNs, die in den unteren Kammerteil gewandert sind, wird durch die Messung der Aktivität des Enzyms Myeloperoxidase (MPO) in einem kalibrierten Versuch bestimmt Die Enzymaktivitat wird spektrometisch (450 nm) durch Bestimmung der Rate an H2O2 - abhangiger Oxidation vom aromatischen Amm 3,3,',5,5'-Tetramethylbenzιdιn (TMB) gemessen
Der EC50 - Wert wird graphisch durch die nicht lineare Regressionkurve bestimmt Der Kg - Wert beschreibt das Vermögen des kompetitiven Antagonisten Der Kß - Wert wird als die Antagonisten - Konzentration ermittelt, der erforderlich ist, den EC50 - Wert des Agonisten um den Faktor 2 anzuheben Der Kß - Wert wird wie folgt berechnet
Kg = [LTB4 - Rezeptor - Antagonist] / (DR-1 ) (DR = ist das Verhältnis von der LTB4 Konzentration, die für die halb - maximale Stimulation in Gegenwart des Antagonisten benotigt wird, zu der LTB4 Konzentration, die für die halb - maximale Stimulation in Abwesenheit des Antagonisten benotigt wird )
(iv) LTB4/lloprost - induzierte Hautentzündung in den Ohren von Mausen Weibliche NMRI - Mause mit einem Gewicht von 26 bis 28 g und einem Alter von 5 bis 6 Wochen werden für dieses in vivo Experiment verwendet Zehn Tiere pro Gruppe werden nach dem Zufallsprinzip in die verschiedenen Behandlungsgruppen eingeteilt und einzeln gehalten Die Tiere hatten freien Zugang zum Futter und Wasser Um αie oraιe Aufnahme von topisch zu applizierendem LTB4/lloprost Losungen ? vermeiden werden Sperr - Halsbander um αen Hals der Tiere unter Ether - Narkose kurz vor der topischen Applikation befestigt
Leukotnen B4 (LTB4) und das stabilen Prostacyclm - Derivat lloprost wird in Ethanol/Isopropylmyπstat (95 + 5 v/v) bei einer Konzentration von 0,003 % (w/v) gelost 10 μl der LTB4/lloprost - Losung wird topisch auf der äußeren Oberflache eines jeden Ohres (Flache etwa 1 cm-2/Ohr) verabreicht Dieses entspricht einer Dosis von 0,3μg pro Ohr oder etwa 0,3 μg pro cm^ Tiere, die allem mit LTB4/lloprost - Losung behandelt werden, entwickeln die typischen Merkmale einer entzündeten Haut unter Bildung von Ödemen und Infiltration von Neutrophiien Diese Tiere dienen als Positiv - Kontrolle Tiere, die allem mit Ethanol/Isopropylmyπstat (95 + 5 v/v) auf der äußeren Oberflache eines jeden Ohres (Flache etwa 1 cm-2/Ohr) behandelt werden, dienen als Negativ - Kontrolle
Der Effekt des LTB4 - Rezeptor - Antagonisten auf die LTB4/lloprost induzierte Entzundungsreaktion wird entweder bei einer topischen oder bei einer mtragastraien Verabreichung von der Testsubstanz bestimmt
Für die topische Applikation wird die Testsubstanz in einer LTB4/lloprost - Losung in verschiedenen Konzentration gelost 10 μl dieser Losung wird topisch auf der äußere Oberflache des Ohr aufgetragen Für die mtragastrale Applikation wird der LTB4 - Rezeptor - Antagonist in Ethanol gelost Direkt nach der topische Verabreichung mit LTB4/lloprost wird der LTB4 - Rezeptor - Antagonist oder nur das Losungsmittel mtragastral bei verschiedenen Dosen mit Hilfe einer Sonde verabreicht Die höchste Endkonzentration von Ethanol ist 3 % Die Menge an Ethanol nimmt mit weiteren Verdunnungsschπtten ab
Die Tiere werden 24 Stunden nach dem Setzen der entzündlichen Reaktion getötet Die Ohren werden abgetrennt, gewogen, schock - gefroren und für weitere Untersuchungen gelagert Die Peroxidase Aktivität wird spektrometπsche in dem Homogenat von der Ohrhaut bestimmt Das Gewebe wird in HTAB-Puffer (0,5% Hexadecyltπmethylammoniumbromid (w/v) in 10"3 mol/l 3-[N- morpholιno]propansulfonsaure mit pH 7,0) für 20 Sekunden mit einem Polytron® PT 3000 (Kinematica AG, Schweiz) bei einer Rotation von 30000 Umdrehungen pro Minute homogenisiert Das Homogenat wird für 20 Minuten bei 10 °C und bei 14500 Umdrehungen pro Minute (20000g) in einer Sorvall RC2-B Zentrifuge (SM-24 Rotor) zentπfugiert Der wäßrige Überstand wird abgesaugt und auf seine Peroxidase Aktivität bei einer Verdünnung von 1 zu 50 in HTAB-Puffer ausgetestet Die Peroxidase Aktivität wird durch photomethπsche Messung der Rate an H2O2 - abhangigen Oxidation des aromatischen Amms 3 3',5,5'-Tetramethylbenzιdιn (TMB) bestimmt In einer 96 - Loch - Mikrotiterplatte werden die verdünnten Überstände mit TMB - Losung und Hydrogenperoxid inkubiert (Losung von 6,5 mg 3,3', 5,5'-
Tetramethylbenzidindihydrochloπd in 1 ml Dimethylsulfoxid (DMSO), 1 100 (v/v) gelost mit 0J mol/l Natrium - Acetat - Zitrat - Puffer. pH 6,0 endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur 1 ,57 • 10"4 mol/l) (Hydrogenperoxid 30% H202 1 16860 (v/v) gelost mit 0 1 mol/l Natrium - Acetat - Zitrat - Puffer, pH 6,0 endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur 4 93 • 10"5 mol/l) Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 0,5 mol/l Schwefelsaure gestoppt Die Extinktion wird bei 450 nm (maximale Absoption) in einer Mikrotiter - Platten Meßgerat bestimmt
Beispiel 1
Figure imgf000041_0001
Beispiel 2
Figure imgf000041_0002
Beispiel 3
Figure imgf000041_0003
Beispiel 4
Figure imgf000041_0004
Beispiel 5
Figure imgf000041_0005
Beispiel 6
Figure imgf000042_0001
Beispiel 7
Figure imgf000042_0002
2) BuJJF
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000042_0003
Beispiel 8
Figure imgf000042_0005
Beispiel 9
Figure imgf000042_0006
Beispiel 10
Figure imgf000042_0007
Beis iel 11
Figure imgf000043_0001
Beispiel 12
Figure imgf000043_0002
Beispiel 13
Figure imgf000043_0003
Beispiel 14
Figure imgf000043_0004
Beispiel 15
Figure imgf000043_0005
Beispiel 16
Figure imgf000044_0001
Beispiel 17
Figure imgf000044_0002
Beispiel 18
Figure imgf000044_0003
Beispiel 19
Figure imgf000044_0004
Beispiel 20
Figure imgf000045_0001
Beispiel 21
Figure imgf000045_0002

Claims

Patentansprüche:
Leukotrιen-B4-Deπvate der allgemeinen Formel I,
R,
>CH 2 ->p y y ^0
.Ar
Figure imgf000046_0001
OR.
worin
Ri CH2OH, CH3, CF3, COOR4, CONR5R6, und
R2 H oder ein organischer Saurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt,
Rs H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C-|-C-|4-Alkyl, C3-C1Q-
Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch
Halogen, Phenyl, C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter CQ-C-J O- Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,
R4 Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, C3-C-|o-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl, C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter Cg-C-|o-Arylrest, CH2-CO- (C6-C10) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet, eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH2CH -CH=CH- oder eine Tetramethylengruppe,
B eine C-| -C-| Q- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substitiuert sein kann oder die Gruppe
— C- CH- oder — CH— C —
/ \ V \ (CH2)n (CH2) n symbolisiert, D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR7, oder gemeinsam mit B auch eine Direktbindung bedeuten können,
R5 und R5 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C-|-C4-Alkyl oder R5 H und R5 C-ι-C-15-
Alkanoyl oder R8SO2- darstellen, R7 H, Ci-Cs-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet, Rg die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
Ar einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring bedeutet, m 1-3 bedeutet 0 0-5 bedeutet, p 0-5 bedeutet,
X eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel -CH=CH-
Y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C-|-Cg-Alkyl C3-C-10- Cycloalkyl n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen und deren Cyclodextrmclathrate
2 Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotπen- B4-Derιvaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1
3 Verfahren zur Herstellung von Leukotπen-B4-Deπvaten der allgemeinen Formel I, gemäß Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel II
Figure imgf000047_0001
worin A, B, D, R2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R2 mit einem Olefmierungsreagenz der allgemeinen Formel III
E-CH2-Ar-(CH2)o-X-(CH2)p-Rι (III)
wobei E ein M O O
(+) I I I I
Ph3P— oder (C2H5O)2P — oder (CH3O)2P — Rest
darstellt und o, X, p, Ar, R-j die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/ oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/ oder die 1 -Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/ oder reduziert und/ oder eine Carboxylgruppe verestert und/ oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
PCT/EP1998/003140 1997-05-23 1998-05-22 Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel WO1998052916A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU79162/98A AU7916298A (en) 1997-05-23 1998-05-22 Novel leukotriene-b derivatives, method for the production and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1997122845 DE19722845A1 (de) 1997-05-23 1997-05-23 Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Interphenylen-7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten
DE19722845.3 1997-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998052916A1 true WO1998052916A1 (de) 1998-11-26

Family

ID=7831037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1998/003140 WO1998052916A1 (de) 1997-05-23 1998-05-22 Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU7916298A (de)
DE (1) DE19722845A1 (de)
WO (1) WO1998052916A1 (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096336A (en) * 1976-03-29 1978-06-20 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues or prostaglandin E
WO1995020563A1 (de) * 1994-01-27 1995-08-03 Schering Aktiengesellschaft Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3917597A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4242390A1 (de) * 1992-12-09 1994-06-16 Schering Ag Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096336A (en) * 1976-03-29 1978-06-20 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues or prostaglandin E
WO1995020563A1 (de) * 1994-01-27 1995-08-03 Schering Aktiengesellschaft Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE19722845A1 (de) 1998-12-10
AU7916298A (en) 1998-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0656896B1 (de) Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0399633B1 (de) Neue Leukotrien B4-Derivate Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4242390A1 (de) Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0741686B1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0529022B1 (de) Neue leukotrien-b 4?-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4028866A1 (de) Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0419610B1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1998052916A1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0983235B1 (de) Leukotrien-b4 derivate, insbesondere oximo-ltb4 antagonisten
EP0983234B1 (de) Leukotrien-b 4-derivate, insbesondere 7-methylcyclohexyl-ltb 4-antagonisten
EP0741687B1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0416069B1 (de) Neue leukotrien-b 4 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1998052913A2 (de) Leukotrien-b4-antagonisten, insbesondere 3-oxa-tetrahydronaphthalin -ltb4-antagonisten
DE4236540A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer H erstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3817385A1 (de) Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0614457B1 (de) Leukotrien-b 4?-derivative, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE4227790A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1998052912A2 (de) Leukotrien-b4-antagonisten, insbesondere 3-carba-tetrahydronaphthalin -ltb4-antagonisten
DE4139868A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4139869A1 (de) Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1995020562A1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19602929A1 (de) Neue Leukotrien-B·4·-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU AZ BA BB BG BR BY CA CN CU CZ EE GE GH GM GW HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL RO RU SD SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998549990

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA