MXPA06003382A - Derivado de carboxamida de tipo amida. - Google Patents

Abstract

Un derivado de carboxamida de tipo amida representado por la formula general [1] (ver formula [1]), en donde X representa -N= o -CH=; R1 representa halogeno, alquilo inferior, etc.; R2 representa, por ejemplo (ver formula), Y1 y Y2 son iguales o diferentes y cada uno representa halogeno o un grupo seleccionado de alquilos inferiores, alcoxi inferiores, etc.; y el anillo A representa fenilo, etc.; o una sal farmacologicamente aceptable del derivado; el derivado y la sal con utiles como medicamento, especialmente como inhibidor del FXa.

Description

DERIVADO DE CARBOXA IDA DE TIPO AMIDA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a derivados de carboxamida de tipo amida útiles como medicamento, particularmente como inhibidores del factor X activado de coagulación de la sangre (en adelante referido como "FXa"), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En los últimos años, conforme el estilo de vida se occidentaliza y las poblaciones envejecen, las enfermedades tromboembólicas tales como infarto al miocardio, infarto cerebral y trombosis arterial periférica se incrementan año con año, y la importancia social del tratamiento de las mismas se ha elevado más y más. Entre las terapias de las enfermedades tromboembólicas, la terapia anticoagulante, así como la terapia fibrinolítica y la terapia antiplaquetaria, forman parte de la terapia médica para el tratamiento y prevención de la trombosis (Sogorinsho 41 : 2141-2145, 1989). En particular, la seguridad sustentable de la administración crónica y la expresión confiable y apropiada de la actividad anticoagulante, son esenciales en la prevención de la trombosis. Un derivado de cumarina, especialmente la warfarina potásica, ha sido utilizado con frecuencia en todo el mundo como un anticoagulante disponible oralmente. Sin embargo, debido a las características originadas de su mecanismo de acción, se requiere mucho tiempo para que la eficacia del fármaco se manifieste, y aunque tiene una vida media prolongada en la sangre, el intervalo de concentración para una acción eficaz del fármaco es relativamente estrecho, y también hay diferencias significativas en las dosis efectivas entre los individuos. Por estas razones, difícilmente puede controlarse la capacidad anticoagulante (Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, p. 196-209; New England Journal Of Medicine, 1991 , vol. 324, no. 26, p. 1865- 875). Además, puede haber muchas reacciones adversas del fármaco, tales como riesgo de sangrado, náusea, vómito, diarrea, depilación, etc., y, por lo tanto, la aplicación clínica del mismo es muy difícil y se ha exigido el desarrollo de anticoagulantes que sean útiles y fáciles de manejar. Además, la mejora de la capacidad de coagulación de la sangre es uno de los factores causales significativos de la angina inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis de vena profunda, coagulación intravascular diseminada, trombogénesis después del reemplazo de una válvula cardiaca artificial, reoclusión después de la reconstrucción de la circulación sanguínea y trombogénesis durante la circulación extracorpórea, etc. Por lo tanto, se ha buscado un anticoagulante notable que muestre una buena respuesta a la dosis y un riesgo más bajo de hemorragia, con pocos efectos secundarios y que pueda ejercer suficientes efectos tras la administración oral (Thrombosis Research, 1992, vol. 68, pp. 507-512). La trombina participa no sólo en la conversión del fibrinógeno a fibrina, que es la etapa final de la cascada de coagulación, sino que también participa intensamente en la activación y agregación de las plaquetas sanguíneas (Matsuo, O., "t-PA and Pro- UK", Gakusaikikaku, 1986, p. 5-40), y durante mucho tiempo un inhibidor de la misma ha sido el centro de la investigación en los anticoagulantes, como un objetivo del desarrollo de nuevos fármacos. Sin embargo, un inhibidor de trombina muestra baja biodisponibilidad tras su administración oral y también tiene desventajas con respecto a la seguridad, tales como tendencia al sangrado, como uno de los efectos secundarios (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, p. 1201-1210). El FXa es una enzima clave localizada en la trayectoria común de las reacciones extrínsecas e intrínsecas de la cascada de coagulación. El FXa se localiza antes de la trombina en la cascada de coagulación. Por lo tanto, la inhibición del FXa es posiblemente más efectiva y específica en la inhibición del sistema de coagulación en comparación con la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, 1980, Vol. 19, p. 339-349). Así, se espera que una sustancia que inhiba el FXa y muestre una notable selectividad de enzima y una alta biodisponibilidad, pueda controlar la actividad anticoagulante durante un período prolongado, y muestre un efecto terapéutico superior tras su administración oral en comparación con los anticoagulantes existentes. En consecuencia, se ha demandado intensamente el desarrollo de un inhibidor novedoso del FXa que pueda administrarse oralmente. Los ejemplos de los compuestos conocidos que tienen un efecto inhibidor sobre el FXa incluyen compuestos de tiobenzamida, que son útiles en la prevención o tratamiento de la trombosis (WO 99/42439). Los siguientes compuestos de benzofurano también son conocidos (Iridian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, p. 3247-3252), pero la literatura no hace mención del efecto inhibidor de los compuestos sobre el FXa.

También se conocen compuestos bicíclicos de amida condensados de la fórmula: que tienen una actividad de supresión del crecimiento de los linfocitos activados y son útiles como fármacos para prevenir o tratar enfermedades autoinmunes (WO 02/12189). La WO 02/12189 no hace mención del efecto inhibidor sobre el FXa. En la descripción se exponen compuestos que tienen un anillo condensado de piridina y furano, en el que están sustituidos un grupo amida y un grupo carbamoilo; sin embargo, todos estos compuestos tienen un anillo de benceno en el átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo, dicho anillo de benceno está sustituido con X y Y, simultáneamente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un derivado novedoso de carboxamida de tipo amida que tiene un excelente efecto inhibidor sobre el FXa, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los presentes inventores han investigado intensamente y han encontrado que un derivado de carboxamida de tipo amida de la fórmula que se da más abajo, tiene un excelente efecto inhibidor sobre el FXa y han completado la presente invención. Esto es, la presente invención es como sigue: (1 ) Un derivado de carboxamida de tipo amida de la fórmula [1]: en donde X es un grupo de fórmula -N= o de fórmula -CH=; Y1 y Y2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado de un átomo hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbamoilo inferior y un grupo fenilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; R2 es un grupo de fórmula -CO-R2 -R22; R21 es un grupo alquileno inferior o un grupo cicloalcanodiilo; y R22 es un grupo de fórmula: en donde R y R son ¡guales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior o un grupo amino-alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior; o se combinan en los extremos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, sustituido opcionalmente, junto con el grupo adyacente -N-C(=0)-; R25 y R26 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior o un grupo amino-alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior; o se combinan en los extremos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, sustituido opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente; y el anillo A es un hidrocarburo aromático, un anillo heteroaromático monocíclico o un anillo de tiofeno condensado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el anillo A es benceno, naftaleno, piridina, furano, tiofeno, pirazol, benzotiofeno o tienopiridina. (3) El compuesto de acuerdo con (2), en donde R2 es: R es un grupo de fórmula: grupo de fórmula: (4) El compuesto de acuerdo con (2), en donde R1 es un átomo o un grupo alquilo inferior; R2 es un grupo de fórmula: R es un grupo de fórmula: es un grupo de fórmula: Y1 y Y2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo carboxilo. (5) El compuesto de acuerdo con (4), en donde grupo de fórmula: 0 (6) Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (7) Un método de tratamiento de trombosis que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. (8) El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de pacientes que sufren de trombosis.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION A continuación se describirá en detalle el compuesto [1] de la presente invención. El término "inferior", utilizado en la definición de las fórmulas aquí descritas significa, a menos que se indique de otra manera, una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Así, los ejemplos del "grupo alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropiIo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metiIpentiIo, 3-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutiIo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropiIo, 1-etiI-1-met¡lpropilo, 1-etil-2-metilpropiIo, etc. Entre ellos, se usan comúnmente los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. El término "grupo alcoxi inferior", significa un sustituyente en donde un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilo mencionado anteriormente. Entre ellos, se usan comúnmente los grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. Los ejemplos de "grupo alquileno inferior" incluyen un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de manera específica, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, etc. Entre ellos se prefiere un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos del "grupo cicloalcanodiilo" incluyen los grupos cicloalcanodiilo de 3 a 7 miembros, tales como el grupo 1 ,4-ciclohexanodiilo. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo aromático" incluyen benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc., y también anillos condensados. Entre ellos se usan comúnmente benceno y naftaleno. El "anillo heteroaromático monocíclico" significa un anillo heteroaromático monocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Entre ellos se usan comúnmente los grupos heterocíclicos de 5 a 7 miembros y los ejemplos específicos incluyen piridina, furano, tiofeno, pirazol, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, piridazina, pirimidina o pirazina. El "anillo de tiofeno condensado" significa un anillo condensado en donde un anillo de tiofeno y un compuesto cíclico están condensados, por ejemplo, benzotiofeno y tienopiridina. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" significa un anillo saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos; dicho anillo puede contener, además del átomo de nitrógeno, átomos de oxígeno o átomos de azufre. Entre ellos se usan comúnmente los grupos heterocíclicos saturados de 4 a 14 miembros que contienen como heteroátomo solo un átomo de nitrógeno, o los que contienen átomos tanto de nitrógeno como de oxígeno, incluyendo los anillos condensados. Los ejemplos específicos incluyen ¡midazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperaziniio, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidlnilo, etc. Los ejemplos de "átomo de halógeno" incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Entre ellos se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [1] incluye una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; una sal con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; una sal con un aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.; una sal con un metal tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, etc.; una sal con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, etc.; o una sal con un aminoácido básico tal como lisina, ornitina, etc. El compuesto [1] de la presente invención puede estar en forma de una sal de amonio cuaternario y tales sales de amonio cuaternario están dentro del alcance del presente compuesto [1]. Además, el compuesto [1] de la presente invención incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfo cristalino, etc. Además, cuando el compuesto [1] tiene uno o más átomos de carbono asimétricos, puede existir como un isómero óptico y la presente invención abarca tales isómeros y sus mezclas. También, cuando el compuesto [1] tiene un doble enlace o un anillo al que está unido un grupo cicloalcanodiilo que tiene dos o más sustituyentes, puede existir en forma cis o trans, y la presente invención abarca tales isómeros y sus mezclas. Adicionalmente, el compuesto [1] de la presente invención abarca un profármaco de un compuesto como se mencionó arriba. Los ejemplos de profármacos incluyen los que se preparan protegiendo un grupo funcional de un compuesto de fórmula [1], tal como un grupo amino o carboxi, con un grupo protector convencional. El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante los siguientes procedimientos.

Procedimiento A Un compuesto [1] de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto amino de fórmula [2], en donde los símbolos son los mismos definidos arriba, con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula [3]: R2-OH [3] en donde los símbolos son los mismos definidos arriba, o un derivado reactivo del mismo en su grupo carboxilo.

Procedimiento B Un compuesto [1] de la presente invención también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [4], en donde R3 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son los mismos definidos arriba, con un compuesto de fórmula [5], en donde los símbolos son los mismos definidos arriba. Si fuera necesario, un compuesto [1] preparado de acuerdo con el procedimiento [A] o [B] anterior se puede convertir adecuadamente en otro compuesto [1], mediante interconversion por alquilacion, alquilacion reductiva, amidación, sulfonil-amidación, arilación, reducción, desalquilación, hidrólisis, aminación cuaternaria, protección o desprotección de grupos amino o carboxilo, etc.

Procedimiento de fabricación de las materias primas: Preparación del compuesto G21 El compuesto [2] se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [7], en donde los símbolos son los mismos definidos arriba, o un derivado reactivo del mismo en su grupo carboxilo, con un compuesto de fórmula [5], para dar un compuesto de fórmula [6]: en donde los símbolos son los mismos definidos arriba, y reducir el grupo nitro del compuesto [6]. El compuesto [2] también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [10], ?? ^ COOH y2 ¿ ? 0 ] en donde los símbolos son los mismos definidos arriba, con un compuesto de fórmula [11], L-COOZ [11] en donde L es un grupo saliente y Z es un grupo protector para el grupo carboxilo, para dar un compuesto de fórmula [9]: en donde los símbolos son los mismos definidos arriba; someter el compuesto [9] a ciclización intramolecular para dar un compuesto de fórmula [8]: en donde los símbolos son los mismos definidos arriba; y hacer reaccionar el compuesto [8] con un compuesto de fórmula [5].

Procedimiento de fabricación de las materias primas: Preparación del compuesto G4] El compuesto [4] se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [12], en donde los símbolos son los mismos definidos arriba, compuesto [3] o un derivado reactivo del mismo en su grupo carboxilo.

Los procedimientos [A] y [B] anteriores se pueden llevar a cabo de la siguiente manera.

Procedimiento [Al La reacción en donde se prepara un compuesto [1] usando los compuestos [2] y [3] se puede efectuar de la manera convencional para amidación. Esto es, la reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [2] con un compuesto [3], un derivado reactivo del mismo en el grupo carboxilo, o una sal del mismo, en presencia o ausencia de un agente de condensación y, si fuera necesario, en presencia de un barredor de ácido, en un disolvente apropiado. El agente de condensación incluye los agentes convencionales tales como ?,?-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de las mismas, carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), cianofosfonato de dietilo (DEPC), etc. Sobre todo se prefiere DCC, EDC o un clorhidrato de las mismas. Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto [3] incluyen los usados convencionalmente en la reacción de condensación, tales como un halogenuro de ácido, un anhídrido mixto, un éster reactivo, etc. Los ejemplos del activador que se puede usar para convertir el compuesto [3] en un derivado reactivo del mismo, incluyen cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, N-hidroxilaminas tales como 1-hidroxisuccinimida, 1- hidroxibenzotriazol, etc., y fenoles tales como p-nitrofenol, etc. Sobre todo, se prefiere cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, -hidroxisuccinimida y 1- hidroxibenzotriazol. El método del cloruro de ácido es especialmente preferido. Los ejemplos de la sal de un compuesto [3] o un derivado reactivo del compuesto [3] incluyen una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc. También se puede usar un barredor de ácido dependiendo del método empleado, que incluye bases inorgánicas u orgánicas. La presente reacción se puede facilitar cuando se efectúa en presencia de una base o utilizando tal base como solvente. Los ejemplos de las bases inorgánicas incluyen carbonatas de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatas de metales alcalinotérreos (carbonato de calcio, etc.), carbonatas ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.). Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazabicicIo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren la trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina o piridina para llevar a cabo la reacción. La presente reacción se puede efectuar en presencia o ausencia de un disolvente, de manera preferida en presencia de un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, tal como hidrocarburos halogenados (cloroformo, diciorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietífico, éter diisopropilíco, tetrahídrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitriio, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc., un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario, y también una mezcla de cualesquiera de estos disolventes con agua. Se prefiere seleccionar algún disolvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo se prefiere el diciorometano, cloroformo, tolueno, xileno, tetrahídrofurano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, piridina, y similares, y son especialmente preferidos el diciorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida y piridina. La presente reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de enfriamiento con hielo a 60°C.

Procedimiento IB] El paso para preparar un compuesto [1] partiendo de los compuestos [4] y [5] se puede efectuar calentando los compuestos [4] y [5] en presencia o en ausencia de un disolvente apropiado, o convirtiendo un compuesto [5] en el compuesto de amida de aluminio correspondiente, usando trimetilaluminio, seguido por reacción con un compuesto [4]. Se prefiere usar el método que utiliza una amida de aluminio. Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, tal como hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), hidrocarburos (hexano, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, lutidina, etc., un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar algún disolvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo se prefiere ei diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno y hexano. Los ejemplos de reactivos preferidos utilizables de manera similar al trimetilaluminio incluyen tr¡alquilo(inferior)-aluminio, dietil-dihidroaluminato de sodio, etc. La presente reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de enfriamiento con hielo a 60°C. Además, después de realizar el procedimiento [A] o [B], el compuesto objetivo [1] también se puede obtener, si fuera necesario, mediante una interconversión realizando las siguientes reacciones, con la condición de que los compuestos resultantes de fórmula [1] tengan una o más porciones disponibles para reacciones ulteriores, dichas porciones se refieren principalmente, por ejemplo, a un grupo protector para amina, OH alcohólico o fenólico, éster, ácido carboxílico, nitro, halógeno, etc. Entre las interconversiones, las reacciones para alquilación, alquilación reductiva, amidación, sulfonil-amidación, arilación, reducción, desalquilación, hidrólisis, aminación cuaternaria, protección y desprotección de un grupo amino o carboxilo, que se realizan según sea necesario, se pueden efectuar de la siguiente manera. La alquilación se puede efectuar de la manera convencional según sea necesario. Por ejemplo, esta reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [1] con un halogenuro de alquilo tal como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, etc., en presencia o ausencia de una base, en un disolvente apropiado. Los ejemplos de bases utilizables incluyen bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas carbonates de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonates de metales alcalinotérreos (carbonato de calcio, etc.), carbonates ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hldróxidos de metales alcalinos (hidróxido de so.dio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.). Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazab¡ciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabicicIo[4.3.0]-5- noneno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo se prefieren los carbonates de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, etc. También se puede añadir un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., que puede facilitar la reacción. Se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformam¡da, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetiI-2-imidazolid¡nona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), sulfoxido de dimetilo, piridina, lutidina, etc., y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar algún disolvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo se prefiere el tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo, etanol, sulfoxido de dimetilo y similares, y son más preferidos N,N-dimet¡lformamida, acetonitrilo, etanol, y un disolvente mixto de los mismos. La presente reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento, preferiblemente a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. La alquilación reductiva se puede efectuar de la manera convencional según sea necesario. Por ejemplo, esta reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [1] con un compuesto de carbonita correspondiente en presencia de un agente reductor apropiado de hidruro metálico, o bajo condiciones de reducción catalítica en presencia de un catalizador de metal apropiado en un disolvente apropiado. En la reacción se puede usar sin limitación cualquier agente reductor convencional de hidruro de metal; sin embargo se prefieren los agentes reductores que no afectan los enlaces de amida y similares, tales como el borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc. Además, también se pueden agregar a la presente reacción ácidos orgánicos tales como el ácido acético, etc., o ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, etc., lo cual puede facilitar la reacción. Además, cuando el compuesto [1] utilizado es una amina en forma de una sal con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, etc., se puede agregar a la reacción un agente de neutralización apropiado tal como una base orgánica (por ejemplo, trietilamina), o un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio), lo cual puede facilitar la reacción. Se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2- imidazolidlnona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar algún disolvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo se prefiere el diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxletano, metanol, etanol, propanol, etc., y en especial diclorometano, dicloroetano y tetrahidrofurano. La reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de enfriamiento con hielo al punto de ebullición de la mezcla. La presente reacción se puede efectuar similarmente de acuerdo con una hidrogenacion catalítica en presencia de un catalizador de metal. Los ejemplos de catalizador de metal incluyen paladio-carbón, platino-carbón, óxido de platino, níquel de Raney, etc. Además, también se pueden agregar a la presente reacción ácidos orgánicos tales como el ácido acético, etc., o ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, etc., lo cual puede facilitar la reacción. Además, cuando el compuesto [1] utilizado es una amina en forma de una sal con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, etc., se puede agregar a la reacción un agente de neutralización apropiado tal como una base orgánica (por ejemplo, trietilamina), o un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio), lo cual puede facilitar la reacción. Se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimet¡lacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolid¡nona, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar algún disolvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo se prefiere el tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, metanol, etanol, etc., y en especial tetrahidrofurano, metanol, etanol, etc. La reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. La amidación se puede efectuar de una manera convencional, por ejemplo de una manera similar a la reacción anteriormente mencionada entre el compuesto [2] y un compuesto [3], cuando sea necesario. La sulfonilamidación se puede efectuar de una manera convencional cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [1] con un halogenuro de ácido alquiisuifónico sustituido opcionalmente, en presencia o ausencia de una base, en un disolvente apropiado. Para la reacción se puede emplear un barredor de ácido, un disolvente y una temperatura de reacción similares a los usados en la reacción de amidación entre un compuesto [2] y un compuesto [3] anteriores. La arilación se puede efectuar de una manera convencional según sea necesario. Por ejemplo, la reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [1] con un compuesto de arilo halogenado en presencia o ausencia de una base apropiada, en un disolvente apropiado. Los ejemplos de las bases utilizables incluyen bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), etc. Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc.

Sobre todo se prefieren la trietilamina, düsopropiletilamina, carbonato de potasio. La presente reacción se puede efectuar en presencia o ausencia de un disolvente, de preferencia en presencia de un disolvente. Se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietíiico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dirnetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, butanol, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, lutidina, etc., y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Sobre todo se prefiere el xileno, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etanol, butanol, etc., y son más preferidos el tetrahidrofurano, ?,?-dimetilacetamida y butanol. La reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción. También se puede efectuar de acuerdo con la reacción de acoplamiento de paladio. La reducción se puede efectuar de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, la reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [1] con un agente reductor apropiado, o con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, en un disolvente apropiado. En la reacción se puede usar sin limitación cualquier agente reductor convencional; sin embargo, se prefieren agentes reductores de hidruro de metal tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, etc., metales tales como zinc, fierro, estaño, etc., y sales de metal como cloruro de estaño, etc., y son más preferidos los metales como estaño y similares, y las sales de metal como cloruro de estaño. En la hidrogenación catalítica se puede usar sin limitación cualquier catalizador de metal convencional; sin embargo, se prefiere paladio-carbón, níquel de Raney, cobalto de Raney, óxido de platino, etc., y de preferencia metales tales como níquel de Raney y similares. Además, dependiendo del método usado, algunas veces la reacción se facilita cuando se efectúa bajo condiciones ácidas en coexistencia con un ácido mineral como ácido clorhídrico y similares. En el esquema de reacción donde se usa un agente reductor de hidruro de metal se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, ,2-dlmetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimet¡lacetam¡da, 1 ,3-dimetil-2-imidazoIidinona, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, etc., y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo del método usado. En la reacción en donde se usa un metal como zinc, fierro, estaño, etc., o una sal de metal como cloruro de estaño, etc., se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen agua, alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-d ¡ metí Iforma mida, ?,?-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo del método usado. Sobre todo se prefiere el acetato de etilo, agua, o un disolvente mixto que comprende agua y un alcohol, un éter, una amida, un nitrito, etc. En la reacción en donde la hidrogenación se efectúa en presencia de un catalizador de metal se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, amidas, ésteres (acetato de etilo, etc.), ácidos orgánicos (ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo del método usado. La presente reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. La presión de hidrógeno usada en la reacción de hidrogenación catalítica es por lo general de 1-100 atm aproximadamente. El tiempo de reacción de la presente reacción varia dependiendo del tipo de agente reductor o la actividad del catalizador usado; sin embargo, generalmente es de entre 10 minutos y 24 horas aproximadamente. La desalquilación se puede efectuar de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto [1] con un agente de desalquilación apropiado, en un disolvente apropiado, o sin disolvente. Se puede usar sin limitación cualquier agente de alquilación convencional y los ejemplos preferidos incluyen tribromuro de boro, tricloruro de boro, yodotrimetilsilano, cloruro de aluminio (III), cloruro de piridinio, etc., y se prefieren tribromuro de boro, yodotrimetilsilano, etc. Se puede usar sin limitación cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, ejemplos de los cuales incluyen hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), y un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario. Se prefiere seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo del método usado. La reacción se puede efectuar en un amplio Intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento, preferiblemente de -78 °C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. La hidrólisis se puede efectuar de una manera convencional, cuando sea necesario. La aminación cuaternaria se puede efectuar de una manera convencional, cuando sea necesario. Esta reacción se puede realizar de manera similar a la alquilación anteriormente mencionada. La protección de un grupo amino o un grupo carboxi, o la desprotección del grupo protegido, se puede efectuar, cuando sea necesario, de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos.

Procedimiento de fabricación de materias primas: Preparación del compuesto \2] El paso para preparar el compuesto [6] haciendo reaccionar el compuesto [7] o un derivado reactivo del mismo en su grupo carboxilo con el compuesto [5], se puede efectuar de una manera similar al paso en donde se hacen reaccionar los compuestos [2] y [3]. El siguiente paso para reducir el grupo nitro para dar el compuesto [2], se puede efectuar de una manera similar a la reducción anteriormente mencionada.

El paso para preparar el compuesto [9] haciendo reaccionar el compuesto [10] con el compuesto [11] se puede efectuar de una manera similar al paso en donde se hacen reaccionar los compuestos [2] y [3]. El paso de ciclización intramolecular del compuesto [9] para dar el compuesto [8] se puede efectuar en un disolvente apropiado en presencia o ausencia de un agente de condensación, después de convertir el compuesto [9] en un derivado reactivo usando un activador, si fuera necesario, y en presencia o ausencia de un barredor de ácido. El agente de condensación incluye los agentes convencionales, tales como ?,?-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de las mismas, carbonildlimidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), cianofosfonato de dietilo (DEPC), etc. Sobre todo se prefiere la DCC, EDC o un clorhidrato de las mismas. Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto [9] incluyen los usados convencionalmente en la reacción de condensación, tales como un halogenuro de ácido, un anhídrido mixto, un éster reactivo, etc. Los ejemplos del activador que se puede usar para convertir el compuesto [9] en un derivado reactivo del mismo, incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etc. Sobre todo, el método de cloruro de ácido se puede usar convenientemente. También se puede usar un barredor de ácido dependiendo del método empleado, que incluye bases inorgánicas u orgánicas. La presente reacción se puede facilitar cuando se efectúa en presencia de una base, o usando tal base como disolvente. Los ejemplos de las bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatos de metales alcalinotérreos (carbonato de calcio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hldróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.). Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren la trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina o piridina para llevar a cabo la reacción. La presente reacción se puede efectuar en presencia o ausencia de un disolvente, de manera preferida en presencia de un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier disolvente inerte que no perturbe la reacción, tal como hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitritos (acetonitrilo, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, lutidina, etc., un disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si fuera necesario, y también una mezcla de cualesquiera de estos disolventes con agua. Se prefiere seleccionar algún disolvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo se prefiere el diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, piridina, y similares, y son especialmente preferidos el diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida y piridina. La presente reacción se puede efectuar en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de enfriamiento a una de calentamiento. Por ejemplo, preferiblemente, la reacción se puede efectuar a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de enfriamiento con hielo a 60 °C. El paso de preparación del compuesto [2] haciendo reaccionar un compuesto [8] con un compuesto [5] se puede efectuar de una manera similar al paso en donde se hacen reaccionar los compuestos [4] y [5].

Procedimiento de fabricación de materias primas: Preparación del compuesto G4? El paso para preparar el compuesto [4] haciendo reaccionar el compuesto [12] con el compuesto [3] o un derivado reactivo del mismo en su grupo carboxiío, se puede efectuar de una manera similar al paso en donde se hacen reaccionar los compuestos [2] y [3]. Los compuestos de la presente invención así producidos se pueden aislar y purificar mediante un procedimiento muy conocido en el campo de la química orgánica, tal como recristalización, cromatografía en columna, etc. El presente compuesto [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto inhibidor sobre el FXa, y por lo tanto es útil en la prevención y tratamiento de varios trastornos causados por trombos y coágulos en un mamífero (por ejemplo, humano, mono, conejo, perro, gato, cerdo, caballo, res, ratón, rata, conejillo de indias, etc.), tales trastornos incluyen, por ejemplo, angina de pecho estable, angina de pecho inestable, trombosis cerebral, infarto cerebral, embolia cerebral, ataque isquémico transitorio (TIA), enfermedad isquémica cerebrovascular tal como espasmo cerebrovascular después de hemorragia subaracnoide, enfermedad isquémica del corazón causada por trombogénesis de la arteria coronaria, falla cardiaca congestiva crónica, infarto al miocardio, infarto agudo al miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, trastornos vasculares pulmonares, síndrome de la clase de economía, enfermedad del riñon (enfermedad renal diabética, glomerulonefritis crónica, nefropatía de IgA, etc.), trombogénesis con aterosclerosis, oclusión arterial periférica, oclusión venosa periférica, enfermedad de Buerger, trombosis de vena profunda, coagulación intravascular diseminada (DIC), trombogénesis después del implante de una prótesis vascular sintética o el reemplazo de una válvula cardiaca o una articulación artificial, claudicación intermitente, trombogénesis y reoclusión después de la reconstrucción de la circulación sanguínea, tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o recanalización de la arteria coronaria transluminal percutánea (PTCR), síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), falla de múltiples órganos (MODS), trombogénesis en la circulación extracorpórea, coagulación sanguínea en caso de extracción de sangre, perturbación circulatoria por diabetes, rechazo de injertos, protección de órganos y mejoramiento de la función en el caso de transplante, etc. El presente compuesto está caracterizado porque muestra un excelente efecto inhibidor sobre el FXa y una menor toxicidad, y causa menos efectos secundarios (sangrado, etc.) de los que se observan en los anticoagulantes existentes. Cuando un inhibidor del FXa tiene un volumen de distribución pequeño (medicina interna /concentración en la sangre), estaría sustancialmente libre de efectos secundarios tales como fosfolipidosis, hepatotoxicidad, etc. En consecuencia, los inhibidores del FXa, especialmente los que tienen un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y un valor de CI50 del efecto inhibidor de FXa de 100 nM o inferior, están sustancialmente libres de efectos secundarios tales como fosfolipidosis, hepatotoxicidad, etc., y son útiles como un medicamento para tratar la trombosis. El presente compuesto [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto [1] y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen diluentes, aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa) y agentes de mojado (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), etc. El compuesto [1] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar oralmente o parenteralmente, y utilizarse como una preparación farmacéutica apropiada. Los ejemplos de una preparación apropiada para la administración oral incluyen preparaciones sólidas (tabletas, gránulos, cápsulas, polvos, etc.), soluciones, suspensiones y emulsiones. Los ejemplos de una preparación apropiada para la administración parenteral incluyen supositorios, inyecciones, o una preparación para infusión continua, preparadas utilizando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o una solución acuosa de glucosa, etc., o un inhalador. La dosis del compuesto [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, puede variar dependiendo de las vías de administración, la edad, el peso y la condición del paciente o la clase o severidad de la enfermedad, y usualmente está en el intervalo de 0.1 a 50 mg/kg/día aproximadamente, de preferencia de 0.1 a 30 mg/kg/día aproximadamente.

EJEMPLOS La presente invención se ¡lustrará en detalle con ejemplos y ejemplos de referencia, pero no se debe limitar a los mismos.

EJEMPLO 1 N-(5-Cloropirídin-2-¡l)-5-metoxi-2-({rtrans-4-(3-oxomorfolin-4- il)ciclohex¡ncarbonH amino)benzamida Se disuelve ácido trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclohexano-carboxílico (120 mg), obtenido en el ejemplo de referencia 4, en cloroformo (3 ml), y a esto se le agrega una solución de cloruro de tionilo 1 M en cloroformo (540 µ?) y ?,?-dimetilformamida (una gota), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. A la solución de reacción resultante se le agrega 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (111 mg) y piridina (1 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añade una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: n-hexano /acetato de etilo = 1/1 , después acetato de etilo), para dar el compuesto del título (158 mg). APCI-MS M/Z:: 487/489 [M+H]+- EJEMPLO 2 4-{r(5-Cloropiridin-2-il)amino1-carbonil>-3-({ftrans-4-(3-oxomorfolin-4- il)ciclohexin-carbonil)am¡no)benzoato de t-butilo (1) Se disuelve ácido 4-(t-butoxicarbonil)-2-nitrobenzoico (1.0 g) en tetrahidrofurano (50 mi), y a esto se le agrega metóxido de sodio al 28% en metanol (0.72 g). Después de añadir tolueno, la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se suspende en cloroformo (50 mi) y a esto se le agrega cloruro de oxalilo (489 pl) y N,N-dimet¡lformamida (2 gotas), seguida por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y al residuo se le añade cloroformo (20 mi) para dar una suspensión. Se disuelve 5-cloro-2-aminopiridina (480 mg) y piridina (453 µ?) en cloroformo (30 mi) y la solución se enfría en hielo. A esta solución se le agrega gota a gota la suspensión anteriormente preparada. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio al 10%, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para remover el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: n-hexano /acetato de etilo = 4/1), para dar 4-{[(5-cloropiridin-2-il)amino]carbonil}-3-nitrobenzoato de t-butilo (803 mg). APCI-MS M/Z: 378 [M+H]+. (2) Se disuelve 4-{[(cloropiridin-2-il)amino]-carbonil}-3-nitrobenzoato de t-butilo (3.2 g), obtenido en el ejemplo 2(1 ), en tetrahldrofurano (50 mi), y a esto se le agrega níquel de Raney y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno (3 atm) durante la noche. El material insoluble se remueve por filtración sobre Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: cloroformo /acetato de etilo = 20/1), para dar 3-amino-4-{[(5-cloropiridin-2-il)amino]carbonil}benzoato de t-butilo (2.3 g). APCI -MS M/Z: 348 [M+H]+. (3) El 3-amino-4-{[(5-cloropiridin-2-il)-amino]carbonil}benzoato de t-butilo (278 mg) obtenido en el ejemplo 2(2) se trata de una manera similar al ejemplo 1, para dar el compuesto del título (190 mg). APCI-MS M/Z: 557/55) [M+H]+.

EJEMPLO 3 Acido 4-fF(5-ciorop¡ridin-2-il)amino1carboni»-3-({r trans-4-(3-oxomorfolin- 4-il)ciclohexincarbonil}amino)-benzoico El 4-{[(5-clorop¡ridin-2-il)amino]carbonil}-3-({[trans-4-(3-oxomorfol¡n-4-il)c¡clohex¡l]carbon¡l}am¡no)-benzoato de t-butilo (293 mg), obtenido en el ejemplo 2, se disuelve en cloroformo (10 mi), y a esto se le agrega una solución de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se le añade éter diisopropílico y el precipitado sólido se recoge por filtración para dar el compuesto del título (280 mg). ESI-MS M/Z: 499/501 [ - EJEMPLO 4 N1-(5-Cloropiridin-2-i»)-N4,N -dimetil-2-(irtrans-4-(3-oxomorfolin-4- il)ciclohexil1carbonil}amino)tereftalamida ácido 4-{[(5-cloropiridin-2-il)amino]carbonil}-3-({[trans-oxomorfolin-4-¡l)ciclohexil]carbonil}am¡no)benzoico (50 mg), obtenido en el ejemplo 3, se disuelve en piridina (1 mi), y a esto se le agrega clorhidrato de dimetilamina (20 mg), 1-hidroxibenzotriazol (27 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbodiimida (40 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: n-hexano /acetato de etilo = 1/1, después acetato de etilo), para dar el compuesto del título (28 mg). APCI-MS M/Z : 528/530 [M+H]+.

EJEMPLO 5 N-(5-Cloropirídin-2-¡l)-2-ffítrans-4-(3-oxomorfolin-4-il)- ciclohexil]carbonil}amino)-4-(trifluoromet¡l)benzamida (1) Se suspende ácido 2-nitro-4-(trifluorometil)benzoico (3.0 g) en cloroformo y a esto se le agrega cloruro de oxalilo (1.67 mi) y N,N-dimetilformamida (2 gotas), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y al residuo se le añade cloroformo (20 mi) para obtener una suspensión. Se agrega cloroformo (30 mi) a 5-cloro-2-aminopiridina (1.56 g) y piridina (1.55 mi), y la solución se enfría en hielo. A esta solución se le agrega gota a gota la suspensión anteriormente preparada. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio al 10%, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera; se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para remover el disolvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspende en n-hexano, se filtra y se seca, para dar N-(5- clorop¡r¡din-2-il)-2-nitro-4-(trifluorometil)-benzam¡da (4.73 g). APCI-MS M/Z: 346/348 [M+Hf. (2) La N-(5-cloropir¡d¡n-2-¡!)-2-n¡tro-4-(trifluoromet¡l)benzamida (4.73 g), obtenida en el ejemplo 5(1 ), se trata de manera similar al ejemplo 2(2), para dar 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-(tr¡fluorometil)benzamida (1.55 g). APCI-MS M/Z : 316/318 [M+Hf. (3) La 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida (126 mg), obtenida en el ejemplo 5(2), se trata de una manera similar al ejemplo 1 , para dar el compuesto del título (183 mg). APCI-MS M/Z : 525/527 [M+H]+.

EJEMPLO 6 N- 5-Cloropirídin-2-il)-2-(fítrans-4-(2-oxopirro»¡din-1il)- ciclohexincarbonil}amino)-4-(trifluorometil)benzamida La 2-am¡no-N-(5-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-benzamida (72 mg), obtenida en el ejemplo 5(2), y el ácido trans-4-(2-oxopirrol¡din-1-il)-ciclohexanocarboxílico (63 mg), obtenido en el ejemplo de referencia 2, se tratan de manera similar al ejemplo 1 , para dar el compuesto del título (95 mg). APCI-MS M/Z : 509/511 [M+H]+.

EJEMPLO 7 N-(5-Cloropiridin-2-il)-4,5-dimetoxi-2-(<rtrans-4-(3-oxomorfolin-4' ¡l)ciclohexil]carbonil}-amino)benzamida (1) La N-(5-cloropiridin-2-ii)-4,5-dimetoxi-2-nitro-benzamida (2.73 g) se trata de manera similar al ejemplo 2(2) para obtener 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4,5-dimetoxibenzam¡da (2.53 g). APCI-MS M/Z : 308/310 [M+H]+. (2) La 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-4,5-dimetoxi-benzamida (123 mg) obtenida en el ejemplo 7(1) se trata de manera similar al ejemplo 1 , para dar el compuesto del título (163 mg). APCI-MS M/Z : 517/519 [M+H]+.

EJEMPLOS 8-33 Los compuestos amino y los ácidos carboxílicos correspondientes se tratan de una manera similar al ejemplo 1 para dar los siguientes compuestos.

EJEMPLO 34 N-( 5-Cloropi ridin-2-i l)-3-(f ítrans-4-(2-oxopi rrol i di n-1 -iO- ciclohexil]carbonii}amino)-2-naftamida (1 ) Una suspensión de 2H-naft[2,3-d][1 ,3]oxazin-2,4(1 H)-diona (216 mg) y 2-amino-5-cloropiridina (202 mg) en xileno (5 ml) se agita a 150 °C durante 13 horas; a esto se le agrega 4-dimetilaminopiridina (14.4 mg) y la mezcla se agita a 150 °C durante otras 3 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se suspende en acetato de etilo y se filtra para remover el material insoluble. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: n-hexano/ acetato de etilo = 2/1), para dar 3-amino-N-(5-clorop¡ridin-2-il)-2-naftamida (24 mg). APCI-MS m/z : 298/300 [M+H]+. (2) El ácido trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexano-carboxílico (40 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 2 se disuelve en cloroformo (3 mi) y a esto se le agrega cloruro de tionilo (15 µ?) y ?,?-dimetilformamida (1 gota), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le agrega 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-¡l)-2-naftamida, (31 mg) obtenida en el ejemplo 34(1), y piridina (1 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de agregar ácido trans-4-(2-oxopirrolíd¡n-1-il)cicIohexanocarboxíIico (43 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop¡l)carbodiimida (42 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (56 mg), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras 12 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrae con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: n-hexano/ acetato de etilo = 1/1 , después 1/4) para dar el compuesto del título (36 mg). APCI-MS M/Z : 491/493 [M+H]+.

EJEMPLO 35 N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-({[trans-4-(3-oxomorfoHn-4-íl)- ciclohexincarbonil}amino)piridin-2-carboxamida El ácido trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclohexanocarboxílico (120 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 4, se disuelve en cloroformo (3 mi); a esto se le agrega una solución de cloruro de tionilo 1M en cloroformo (540 µ?) y ?,?-dimetilformamida (1 gota), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. A la solución de reacción se le agrega 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)piridin-2-carboxamida (99 mg) y piridina (1 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: n-hexano/ acetato de etilo = 1/1, después acetato de etilo), para dar el compuesto del título (94 mg). APCI-MS M/Z : 458/460 [M+H]+.

EJEMPLOS 36-44 Los compuestos amino y los ácidos carboxílicos correspondientes se tratan de manera similar al ejemplo 35 para dar los siguientes compuestos.

EJEMPLO 45 3-({ftrans-4-(3-Oxomorfolin-4-il)-ciclohexil1carbonil>-amino)tiofeno-2- carboxilato de metilo El ácido trans-4-(3-oxomorfo!in-4-¡l)ciclohexanocarboxílico (1 93 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 4, se disuelve en cloruro de tioniio (10 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a destilación azeotrópica con tolueno y se disuelve en cloroformo (7 mi). Se disuelve 3-am¡notiofeno-2-carboxilato de metilo (79 mg) en piridina (3 mi) y a esto se le agrega bajo enfriamiento con hielo la solución de cloroformo (1 mi) preparada anteriormente. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 21 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera; se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: n-hexano/ acetato de etilo = 1/1 ), para dar el compuesto del título (188 mg). APCI-MS M/Z : 367 [M+H]+.

EJEMPLOS 46-68 Los compuestos amino y los ácidos carboxílicos correspondientes se tratan de manera similar al ejemplo 45 para dar los siguientes compuestos.

EJEMPLO 69 N-(5-Cloropiridin-2-il)-3-({rtrans-4-(3-oxomorfolin-4-il)- ciclohexincarbon¡l}amino)tiofeno-2-carboxamida Se disuelve 2-amino-5-cloropiridina (179 mg) en cloroformo (5 mi), y a esto se le agrega gota a gota una solución de trimetilaluminio 0.98 M en hexano (1.42 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas y a esto se le agrega 3- ({[trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclohexil]carbonil}amino)-tiofeno-2-carboxilato de metilo (170 mg); la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. Después que se deja enfriar se le agrega a la mezcla de reacción ácido clorhídrico al 10% (4 mi), y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: cloroformo), para dar el compuesto del título (172 mg). APCI-MS M/Z: 463/465 [M+H]+.

EJEMPLOS 70-92 Los ásteres correspondientes se tratan de manera similar al ejemplo 69 para dar los siguientes compuestos.

EJEMPLOS 93-105 Los compuestos amino y los ácidos carboxílicos correspondientes obtenidos en los ejemplos de referencia 8-11 se tratan de manera similar al ejemplo 1 para dar los siguientes compuestos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 trans-4-r(t-Butoxicarbon¡í)-aminol-c¡clohexanocarboxilato de metilo (1 ) Se agrega gota a gota cloruro de tionilo (254 mi) a metanol (1500 mi) bajo enfriamiento a -30°C durante un período aproximado de 1 hora. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y a esto se le agrega ácido trans-ciclohexano-1 ,4-dicarboxílico (500.0 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloroformo y se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se cristaliza de n-hexano, se recoge por filtración y se seca, para dar el trans-ciclohexano-1 ,4-dicarboxilato de dimetilo (545.0 g). APCI-MS MIZ : 201 [M+H]+. (2) El trans-ciclohexano- ,4-dicarboxilato de dimetilo (150.0 g) obtenido en (1 ) se disuelve en tetrahidrofurano (1500 mi), y a la solución se le agrega gota a gota una solución mixta de metóxido de sodio al 28% / metanol (149 g) y agua (13.2 g) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3.5 horas y a esto se le añade n-hexano (1500 mi); la mezcla de filtra para recoger el precipitado. El sólido resultante se agrega a una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (50 mi), agua (450 mi) y cloroformo (1000 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La capa de cloroformo se separa y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas se combinan y el producto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se cristaliza de n-hexano, se recoge por filtración y se seca, para dar el ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico ( 06.0 g). ESI-MS MIZ: 185 [M-H]\ (3) El ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (100.0 g) obtenido en (2) se disuelve en t-butanol (1000 mi), y a esto se le agrega difenilfosforilazida (155 g) y trietilamina (78.6 mi). La mezcla se calienta aproximadamente a 60°C durante 1 hora y después se calienta a reflujo durante 17 horas más. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le agrega agua de hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se disuelve en metanol (250 mi) y la mezcla se agita bajo enfriamiento con hielo. Después de 0.5 horas, el precipitado se recoge por filtración, se lava sucesivamente con agua/metanol (3:1 , 1000 mi) y n-hexano, y se seca para dar el compuesto del título ( 7.0 g). APCI- S M/Z : 275 [M+Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Acido trans-4-(2-oxopirrol¡din-1 -il)-ciclohexanocarboxílico (1 ) El trans-4-[(t-butoxicarbonil)amino]-ciclohexanocarboxilato de metilo (234.0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 se disuelve en dioxano (500 mi), y a esto se le agrega cloruro de hidrógeno 4N /dioxano (500 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se suspende en éter dietílico. El precipitado se recoge por filtración para dar el clorhidrato de trans-4-aminociclohexanocarboxllato de metilo (121.9 g). APCI-MS M/Z: 158 [M+H]+. (2) El clorhidrato de trans-4-aminocicIohexanocarboxilato de metilo (45.31 g) obtenido en (1 ) se suspende en diclorometano (1000 mi), y a esto se le agrega cloruro de 4-clorobutirilo (31.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la adición gota a gota de una solución de trietilamina (81.5 mi) en diclorometano (80 mi). La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3 horas y se concentra bajo presión reducida. Al residuo resultante se le añade acetato de etilo y ácido clorhídrico al 5%, y la capa orgánica se separa, se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se trata con carbón activado, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se suspende en éter diisopropílico. El precipitado de recoge por filtración y se seca, para dar el trans-4-[(4-clorobutanoil)amino]ciclohexano-carboxilato de metilo (38.81 g). APCI-MS M/Z: 262/264 [M+H]+. (3) Se suspende hidruro de sodio al 60% en aceite (9.60 g) en ?,?-dimetilacetamida (500 mi), y a la mezcla se le agrega el trans-4-[(4- clorobutanoil)amino)]ciclohexanocarboxilato de metilo (52.32 g), obtenido en (2) en pequeñas porciones y bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 24 horas y a esto se le añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua de hielo. La mezcla de reacción se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: acetato de etilo) y el residuo se suspende en n-hexano /éter diisopropílico. Los cristales resultantes se recogen por filtración y se secan, para dar el trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (39.20 g). APCI-MS M/Z: 226 [M+Hf. (4) El trans-4-(2-oxopirrolidin-1-¡l)ciclohexanocarboxilato de metilo (39.15 g) obtenido en (3) se disuelve en metanol (400 mi), y a esto se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (174 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se ajusta a pH 1-2 con ácido clorhídrico al 0% bajo enfriamiento con hielo, y se satura con cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se suspende en una pequeña cantidad de acetato de etilo y a esto se le añade éter diisopropílico. Los cristales resultantes se recogen por filtración, se lavan varias veces con éter diisopropílico y el producto se seca, para dar el compuesto del título (35.94 g). ESI.MS IWZ: 210 [ -H]".

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Acido trans-4-racetil(metil)aminol-ciclohexanocarboxílico (1) El trans-4-[(t-butoxicarbonil)amino]-ciclo exanocarboxilato de metilo (30.00 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, se disuelve en N,N-dimetilformamida (150 mi), y a esto se le agrega hidruro de sodio al 60% en aceite (5.60 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución de reacción durante 0.5 horas bajo las mismas condiciones de enfriamiento, se le agrega sucesivamente yoduro de metilo (14.5 mi) y metanol (0.15 mi). La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo se le añade a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua de hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: n-hexano/ acetato de etilo = 10/1 , seguido por 7/1), para dar el trans-4-[(t-butoxicarbonil)- (metil)amino)ciclohexanocarboxilato de metilo (26.33 g). APCI-MS M/Z: 272 [M+Hf. (2) El trans-4-[(t-butoxicarbonil)(metil)amino]-ciclohexano- carboxilato de metilo (26.32 g) obtenido en (1 ) se disuelve en dioxano (100 mi) y a esto se agrega una solución de cloruro de hidrógeno 4 N /dioxano (100 mi). La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y a la solución se le añade éter diisopropílico (500 mi). El precipitado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca, para dar el clorhidrato de trans-4-(metilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (19.01 g). APCI-MS M/Z 172 [ +H]\ (3) El clorhidrato de trans-4-(metilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (18.93 g) obtenido en (2) se suspende en diciorometano (400 mi), y a la solución se le agrega cloruro de acetilo (8.42 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la adición gota a gota de una solución de trietilamina (38.1 mi) en diciorometano (40 mi). La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Después de agregar ácido clorhídrico al 5%, la mezcla se extrae con diciorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (eluente: acetato de etilo), para dar el trans-4-[acetil(metil)amlno]c¡clohexanocarboxilato de metilo (19.05 g). APCI-MS M/Z: 214 [M+H]+. (4) El trans-4-[acetil(metil)amino]ciclohexanocarboxilato de metilo (19.00 g) obtenido en (3) se disuelve en metanol (200 mi) y a esto se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (60 mi). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, la solución de reacción se ajusta a pH 1-2, añadiendo ácido clorhídrico al 10%; se satura con cloruro de sodio y después se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se suspende en una pequeña cantidad de acetato de etilo y a la mezcla se le añade éter diisopropílico. Los cristales se recogen por filtración, se lavan varias veces con éter diisopropílico y el producto se seca, para dar el compuesto del título ( 6.31 g). ESI-MS M/Z: 198 [M-H]'.

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Acido trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)-cíclohexanocarboxílico (1) Se suspende hidruro de sodio al 60% en aceite (6.80 g) en N,N-dimetilacetamida (80 mi), y a la mezcla se le agrega gota a gota una solución de 2-(benciloxi)etanol (12.9 g) en N,N-d¡metilacetamida (50 mi), durante 10 minutos, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución de reacción se enfría con hielo y a esto se le agrega ácido cloroacético (8.13 g) en pequeñas porciones. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 1 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y al residuo resultante se le agrega una solución acuosa de carbonato ácido de sodio; la mezcla se lava con éter dietílico. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente y dar el ácido [2-(benciloxi)etoxi]acético (18.24 g). ESI-MS M/Z: 209 [M-H]\ (2) El ácido [(2-benciloxi)etoxi]acético (6.51 g) obtenido en (1 ), el clorhidrato de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (5.27 g) obtenido en el ejemplo de referencia 2(1), y 1 -hidroxibenzotriazol (5.06 g), se disuelven en N,N-dimetilformamida (100 mi). A la mezcla se le agrega sucesivamente clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (7.10 g) y trietilamina (4.50 mi), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y al residuo resultante se le agrega una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: hexano /acetato de etilo = 1:1 , seguido por acetato de etilo), para dar el trans-4-({[2-(2-benciloxi)etoxi]acetil}amino)-ciclohexanocarboxilato de metilo (8.24 g). APCI-MS M/Z: 350 [M+H]+. (3) El trans-4-({[2-(2-benciloxi)etoxi]acetil}-amino)ciclohexano-carboxilato de metilo (5.09 g) obtenido en (2) se disuelve en ácido acético (150 mi), y a esto se le agrega paladio al 5% en carbón (1.01 g); la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno y presión normal. La solución de reacción se filtra para remover el catalizador y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en cloroformo, se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para remover el disolvente y dar el trans-4-{[(2-hidroxietoxi)-acetil]amino}ciclohexanocarboxilato de metilo (3.32 g). APCI-MS M/Z: 2.60 [M+Hf. (4) El trans-4-{[(2-hidroxietoxi)acetil]amino}-ciclohexano- carboxilato de metilo (1.37 g) obtenido en (3) se disuelve en cloroformo (15 mi) y a esto se le agrega trietilamina (890 µ?) bajo enfriamiento con hielo. Después se le agrega gota a gota, a la misma temperatura, cloruro de metanosulfonilo (450 µ?). La solución de reacción se agita durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo, se diluye con agua y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente y dar el trans-4-[({2- metilsulfonil)oxi]etoxi}acetil)aminojcicIohexanocarboxilato de metilo (1.83 g). APCI-MS M/Z: 338 [M+H]+. (5) El trans-4-[({2-[(metilsulfonil)oxi]etoxi}-acetii)amino]-ciclohexanocarboxilato de metilo (1.08 g) obtenido en (4) se disuelve en N,N-dimetilacetamida (15 mi), y a esto se le agrega hidruro de sodio al 60% en aceite (135 mg) bajo enfriamiento con hielo; la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y al residuo resultante se le agrega agua y un exceso de cloruro de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: hexano/ acetato de etilo = 1:1, seguido por acetato de etilo), para dar el trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (715 mg). APCI-MS M/Z: 242 [M+H]+. (6) El trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (500 mg) obtenido en (5) se trata de manera similar al ejemplo de referencia 2(4) para dar el compuesto del título (322 mg). ESI-MS M/Z: 226 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Acido ?G3?5-4-(2-???-1,3-??3????<???-3-??)-???1??ß?3???3G0? ???? (1) El clorhidrato de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (5.00 g) obtenido en el ejemplo de referencia 2(1) se disuelve en cloroformo (60 mi) y a esto se le agrega trietilamina (11 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la adición gota a gota de una solución de cloroformiato de 2-cloroetilo (3.3 mi) en cloroformo (10 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, a la solución de reacción se le agrega ácido clorhídrico al 5% y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y después se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se suspende en cloroformo /éter diisopropílico. El precipitado se recoge por filtración y se seca para dar trans-4-{[(2-cloroetoxi)carbonii]-aminojciclohexanocarboxilato de metilo (5.11 g). APCI-MS M/Z: 264/266 [M+H]+. (2) El trans-4-{[(2-cloroetoxi)carbon¡l]amino}ciclohexano-carboxilato de metilo (3.70 g) obtenido en (1) se disuelve en N,N-dimetilacetamida (50 mi) y a esto se le agrega hidruro de sodio al 60% en aceite (630 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 16.5 horas. A la solución de reacción se le agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y después se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se remueve por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: hexano /acetato de etilo = 1/1 , seguido por acetato de etilo), para dar trans-4- (2-OXO-1, 3-oxazolidin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (1.83 g). APCI-MS M/Z: 228 [ +Hf . (3) El trans-4-(2-oxo- ,3-oxazolidin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (1.84 g) obtenido en (2) se trata de manera similar al ejemplo de referencia 2(4) para dar el compuesto del título ( .75 g). ESI-MS M/Z: 212 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 5-(2-oxopirrolidin-1-il)pentanoico (1) Se disuelve ácido 5-aminovalérico (7.35 g) en metanol (50 mi) y a esto se le agrega gota agota cloruro de tionilo (4.9 mi), bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calienta entonces a temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. La solución de reacción se concentra 8 bajo presión reducida. El residuo resultante se suspende en éter dietílico y el precipitado se recoge por filtración, para dar el clorhidrato de 5-aminovalerato de metilo (9.93 g). APCI-MS M/Z: 132 [M+H]+. (2) El clorhidrato de 5-aminovalerato de metilo (1.68 g) obtenido en (1 ) se suspende en cloroformo (20 mi), y a esta suspensión se le agrega trietilamina (2.54 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la adición, gota a gota, de cloruro de 4-clorobutirilo (1.55 g). La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se vacía agua de hielo sobre la solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10%, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y entonces se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora bajo presión reducida, para dar el 5-[(4-clorobutanoil)amino]pentanoato de metilo (2.34 g). APCI-MS M/Z: 236/238 [M+H]+. (3) El 5-[(4-clorobutanoil)amino]pentanoato de metilo (2.33 g) obtenido en (2) se disuelve en ?,?-dimetilacetamida (20 mi) y a esto se le agrega hidruro de sodio al 60% en aceite (0.47 g), en pequeñas porciones y bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 20 horas y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: cloroformo, seguido por cloroformo /acetato de etilo = 20/1 ), para dar el 5-(2-oxopirrolidin-1-il)-pentanoato de metilo (2. 5 g). APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+. (4) El 5-(2-oxopirrolidin-1-¡l)pentanoato de metilo (1.00 g) obtenido en (3) se disuelve en metanol (20 mi) y a esto se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (2.5 mi). La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita 18 horas. La solución de reacción se lava con éter dietílico y a esto se le agrega ácido clorhídrico 2 N (5.0 mi), seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con cloroformo y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.90 g). ESI-MS M/Z: 184 [M-H]".

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Acido 5-(3-oxomorfolin-4-il)pentanoico (1) El clorhidrato de 5-aminovalerato de metilo (3.35 g) obtenido en el ejemplo de referencia 6(1), ácido [2-(benciloxi)-etoxi]acético (4.63 g), obtenido en el ejemplo de referencia 4(1), y -hidroxibenzotriazol (3.78 g), se disuelven en ?,?-dimetilformamida (80 mi). A la mezcla se le agrega sucesivamente clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop'il)carbodi'imida (5.37 g) y trietilamina (3.35 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se diluye con agua de hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: hexano /acetato de etilo = 1:1, seguido por acetato de etilo), para dar 5-({[2-(benciloxi)etoxi]acetil}amino)pentanoato de metilo (5.56 g). APCI-MS M/Z: 324 [M+H]+. (2) El 5-({[2-(benciloxi)etoxi]acetil}amino)pentanoato de metilo (5.54 g) obtenido en (1) se disuelve en tetrahidrofurano (60 mi) y a esto se le agrega hidróxido de paladio al 20% en carbón (0.5 g). La mezcla se agita entonces 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución de reacción se filtra para remover el catalizador y entonces el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 5-{[(2-hidroxietoxi)acetil]amino}pentanoato de metilo (3.76 g). APCI-MS M/Z: 234 [M+H]+. (3) El 5-{[(2-hidroxietoxi)acetil]amino}pentanoato de metilo (1.17 g) obtenido en (2) se disuelve en cloroformo (15 mi) y a esto se le agrega trietilamina (0.84 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después se le agrega cloruro de metanosulfonilo (0.43 mi) gota a gota, a la misma temperatura. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita 1 hora y se le añade agua de hielo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para remover el disolvente y dar 5-[({2- [(metilsulfonil)oxi]etoxi}acetil)amino]pentanoato de metilo (1.51 g). APCI-MS M/Z: 312 [M+H]+. (4) El 5-[({2-[(metilsulfonil)ox¡]etoxi}acetil)amino]pentanoato de metilo (1.48 g) obtenido en (3) se disuelve en N,N-dimetilacetamida (22 mi), y a esto se le agrega hidruro de sodio al 60% en aceite (0.20 g) bajo enfriamiento con hielo. Entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua de hielo a la solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve por evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: hexano /acetato de etilo = 1/1, seguido por acetato de etilo), para dar 5-(3-oxomorfolin-4-il)pentanoato de metilo (0.93 g). APCI-MS M/Z: 216 [M+H]+. (5) El 5-(3-oxomorfolin-4-il)pentanoato de metilo (500 mg) obtenido en (4) se disuelve en metanol (10 mi) y a esto se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mi; 0.40 g). La solución de reacción se calienta entonces a temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. La solución de reacción de concentra bajo presión reducida, se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con cloroformo, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida, para remover el disolvente y dar el compuesto del título (0.35 g). ESI-MS M/Z: 200 [M-H]".

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Acido trans-4-[(dimetilamino)carbonill-ciclohexanocarboxílico (1) El ácido trans-4-(metox¡carbonil)ciclohexanocarboxíllco (20.0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1(2), se disuelve en cloroformo (200 mi), y a esto se le agrega clorhidrato de dimetilamina (10.5 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (24.7 g) y trietilamina (26.0 g), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añade agua de hielo a la solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico al 10%, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: cloroformo, seguido por cloroformo/metanol = 20/1), para dar trans-4-[(dimetilamino)carbonil]-c¡clohexanocarboxilato de metilo (20.1 g). APCI-MS M/Z: 2 4 [M+H]+. (2) El trans-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexanocarboxilato de metilo (20.0 g) obtenido en (1) se disuelve en metanol (100 mi), y a esto se le agrega una solución de hidróxido de sodio (7.50 g) en agua (40 mi). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua de hielo y se lava con éter dietílico. La capa acuosa resultante se acidifica con ácido clorhídrico al 10% y se extrae dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se suspende en n-hexano y se recoge por filtración para dar el compuesto del título (15.7 g). ESI-MS M/Z: 198 [M-H]".

EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Acido trans-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-ciclohexanocarboxílico (1) El ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxíIico (20.0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1 (2) se disuelve en cloroformo (200 mi) y a esto se le agrega pirrolidina (9.2 g), clorhidrato de 1-etiI-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (24.7 g) y trietilamina bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añade agua de hielo a la solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico al 10%, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (elueníe: cloroformo, seguido por cloroformo/metanol = 20/1 ), para dar trans-4- (pirrolidin- -ilcarbonll)-ciclohexanocarboxilato de metilo (11.8 g). APCI-MS M/Z: 240 [M+H]+. (2) El trans-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-ciclohexanocarboxilato de metilo (11.7 g) obtenido en (1) se disuelve en metanol (50 mi) y a esto se le agrega una solución de hidróxido de sodio (3.95 g) en agua (20 mi). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua de hielo y se lava con éter dietílico. La capa acuosa resultante se acidifica con ácido clorhídrico al 10% y se extrae dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se suspende en n-hexano y se recoge por filtración para dar el compuesto del título (10.1 g). ESI-MS M/Z: 224 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Acido trans-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-clclohexanocarboxílico (1) El ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (800 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 1(2) se disuelve en cloroformo (30 mi) y a esto se le agrega morfolina (560 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida (1.24 g) y trietilamina (650 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añade agua de hielo a la solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico al 10%, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: cloroformo, seguido por cloroformo/metanol = 30/1), para dar trans-4-(moríol¡n-4-ilcarbonil)ciclohexanocarboxilato de metilo (897 mg). APCI-MS M/Z: 256 [M+H]+. (2) El trans-4-(morfolin-4-ilcarbon¡l)ciclohexanocarboxilato de metilo (860 mg) obtenido en (1) se disuelve en metanol (40 mi) y a esto se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (1.68 mi). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua de hielo, se neutraliza con ácido clorhídrico al 10% y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se concentra bajo presión reducida, hasta obtenerse el compuesto del título (638 mg). ESI-MS M/Z: 240 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Acido trans-4-{fr2-(dimetilamino)etin-(metil)- amino1carbonil}ciclohexanocarboxíl¡co (1 ) El ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (8.84 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1(2) se disuelve en cloroformo (100 mi) y a esto se le agrega 1-hidroxibenzotriazol (7.14 g), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (10.00 g) y ?,?,?'-trimetiletilendiamina (5.33 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: cloroformo/metanol / amoniaco en agua al 28% = 200/10/1), para dar trans-4-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]carbonil}ciclohexanocarboxilato de metilo (11.98 g). APCI-MS M/Z: 271 [M+H]+. (2) El trans-4-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]carbonil}-ciclohexanocarboxilato de metilo (6.32 g) obtenido en (1) se disuelve en metanol (20 mi) y a esto se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (25 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le agrega ácido clorhídrico 1 N (25 mi) y la solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se liofiliza para dar el compuesto del título crudo que contiene cloruro de sodio equimolar (6.71 g). APCI-MS M/Z: 257 [M+H]+.

APLICACION INDUSTRIAL El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es menos tóxico y más seguro y tiene un excelente efecto inhibidor sobre el FXa. Por consiguiente, dicho compuesto (I) es útil como medicamento para prevenir y tratar enfermedades causadas por trombos o coágulos.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un derivado de carboxamida de tipo amida de la fórmula [1]: en donde X es un grupo de fórmula -N= o de fórmula -CH=; Y1 y

Y2 son ¡guales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado de un átomo hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxí inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbamoilo inferior y un grupo fenilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; R2 es un grupo de fórmula -CO-R21-R22; R21 es un grupo alquileno inferior o un grupo cicloalcanodiilo; y R22 es un grupo de fórmula: en donde R y R son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior o un grupo amino-alquilo inferior, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior; o se combinan en los extremos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, sustituido opcionalmente, junto con el grupo adyacente -N-C(=0)-; R25 y R26 son ¡guales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior o un grupo amino-alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior; o se combinan en los extremos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, sustituido opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente; y el anillo A es un hidrocarburo aromático, un anillo heteroaromático monocíclico o un anillo de tiofeno condensado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A es benceno, naftaleno, piridina, furano, tiofeno, pirazol, benzotiofeno o tienopiridina. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es:

R es un grupo de la fórmula:

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; R2 es un grupo de fórmula: R es un grupo de la fórmula: es un grupo de la fórmula: Y1 y Y2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo carboxilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es un grupo de la fórmula:

6. - Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. - El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de pacientes que sufren de trombosis.