JP2005097199A - アミン型カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用なアミン型カルボキサミド誘導体を提供する。
【解決手段】 一般式［１］：
【化１】

（式中、Ｘは、式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、低級アルキル基等を示す。Ｒ^１は、ハロゲン原子等を示す。Ｒ^２は
【化２】

等を示す。環Ａはピリジン等を示す。）により表されるアミン型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用なアミン型カルボキサミド誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。

近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。

血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。

また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。

トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Bioavailability）が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題があり（非特許文献６）、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。

活性化血液凝固第Ｘ因子は、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Key Enzyme）であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。

したがって、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の一つ、血液凝固第Ｘａ因子を阻害し、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能な血液凝固第Ｘａ因子阻害剤（ＦＸａ阻害剤）の創製が切望されている。

活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている（特許文献１）。

一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが（非特許文献８）、当該化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用については一切記載されていない。

さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている（特許文献２）。

しかし、当該公報には、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。

国際公開第９９／４２４３９号パンフレット

国際公開第０２／１２１８９号パンフレット 総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９ ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー（Journal of Clinical Pharmacology），1992年，第32巻，p.196-209 ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE），1991年，第324巻、第26号，p.1865-1875 トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research），1992年，第68巻，p.507〜512 松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，1986年，p.5-40 バイオメディカ バイオチミカ アクタ（Biomedica Biochimica Acta），1985年，第44巻，p.1201-1210 トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research），1980年，第19巻，p.339-349 インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Indian Journal of Heterocyclic Chemistry），1994年，第3巻，p.3247-3252

本発明は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有するアミン型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。

本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のアミン型カルボキサミド誘導体が、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

１．一般式［１］：

（式中、Ｘは、式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルバモイル基、低級アルキル置換カルバモイル基、水素原子およびフェニル基から選ばれる基を示す。Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ^２は式：−ＣＯ−Ｒ^２１−Ｒ^２２で表される基を示す。Ｒ^２１は低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基または式：−Ｒ^２１ａ−Ｒ^２１ｂ−で示される基を示す。Ｒ^２１ａはシクロアルカンジイル基を示す。Ｒ^２１ｂは低級アルキレン基を示す。Ｒ^２２は

を示す。Ｒ^２３およびＲ^２４は、同一又は異なって、低級アルキル基、あるいはＲ²³及びＲ²⁴が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Ａは単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。）により表されるアミン型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。

２．環Ａが、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである１記載の化合物。

３．Ｒ^２が

であり、Ｒ^２２が

であり、

が

である２記載の化合物。

４．Ｒ^１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ^２１が１,４−シクロヘキサンジイル基であり、Ｒ^２２は

であり、

が、

であり、Ｙ^１が水素原子または低級アルキル基である３記載の化合物。

５．

が、

である４記載の化合物。

以下、本発明化合物［１］につき詳述する。

本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜４のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが一般的である。

また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１〜４のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が一般的である。

「低級アルキレン基」とは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが一般的である。

「シクロアルカンジイル基」としては、３〜７員シクロアルカンジイル基が挙げられ、例えば１,４−シクロヘキサンジイル基が挙げられる。

「単環式複素芳香環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１〜４個有する単環式複素芳香環を意味し、このうち５〜７員の複素環が一般的である。具体的にはピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン等が挙げられる。

「縮合チオフェン環」としては、チオフェン環と環式化合物が縮合した環を意味し、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンが挙げられる。

「含窒素飽和異項環基」としては、窒素原子の他、酸素原子及び硫黄原子からなる選択されるヘテロ原子を１〜４個有してもよい飽和環基を意味し、このうち窒素原子のみをヘテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をヘテロ原子として有する、４〜１４員の飽和複素環式基が一般的であり、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。

「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

本発明の化合物［１］の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。本発明化合物［１］は４級塩とすることもでき、本発明化合物は４級塩も包含される。

また、本発明の化合物［１］は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
また、本発明化合物［１］に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物［１］に二重結合あるいは２つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジイル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。

また、本発明の化合物［１］には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物［１］におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。

本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。

本発明の化合物［１］は、一般式［２］：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるアミノ化合物と一般式［３］：
Ｒ^２−ＯＨ ［３］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。

また、化合物［１］は、必要に応じ、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により化合物［１］に相互変換することにより製造することができる。

［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［２］は、一般式［６］：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体と一般式［５］：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより一般式［４］：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［４］のニトロ基を還元することにより製造することができる。

また、化合物［２］は、一般式［１０］：

（式中、ＣＯＯＰ^１はカルボン酸エステルを表し、他の記号は前記と同一意味を有する）のアミノ基を保護し、一般式［９］：

（式中、Ｐ^２はアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）を製し、次いで化合物［９］を加水分解することにより、一般式［８］：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［５］と反応させることにより、一般式［７］：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）を製し、脱保護させることにより製造することもできる。

上記製法は以下のようにして実施することができる。

化合物［２］に［３］で示される化合物を用いて化合物［１］を製造する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。すなわち、反応は、化合物［２］に化合物［３］あるいは化合物［３］のカルボキシル基における反応性誘導体、又はそれらの塩を縮合剤の存在下又は非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［３］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［３］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリドの他、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物およびｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物［３］又は化合物［３］のカルボキシル基における反応性誘導体が塩を形成する場合の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。

また、得られた化合物［１］で示される化合物中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合（例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性ＯＨ、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物［１］を製造することができる。

必要に応じて適宜行われる、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応およびおよび脱保護反応等は、次の通り行うことができる。

アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に塩基の存在下又は非存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。このとき用いられる塩基としては、無機塩基や有機塩基があげられる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いて実施するのが好ましい。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合溶媒がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。

還元的アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な水素化金属還元剤の存在下、あるいは金属触媒存在下での接触水素還元条件下で、対応するカルボニル化合物を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。水素化金属還元剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、アミド結合等に影響を及ぼさない還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物［１］として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類又は酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。また、本反応は、金属触媒存在下での接触水素還元反応でも同様に行うことができ、金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物［１］として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類又は酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等が好ましく、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。

アミド化反応は、必要に応じて行われるが、前記化合物［２］と化合物［３］の反応と同様に行うことができる。

スルホニルアミド化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に塩基の存在下又は非存在下、置換基を有しても良いアルキルスルホン酸ハロゲン化物を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができ、前記化合物［２］と化合物［３］のアミド化反応と同様の脱酸剤、溶媒、ならびに反応温度で実施することができる。

アリール化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化アリールを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等を用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エタノール、ブタノール等が好ましく、とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ブタノールがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、室温〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。

また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。

接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約１〜約１００気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約１０分〜２４時間である。

また、脱アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な脱アルキル化剤を適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより実施することができる。脱アルキル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ピリジニウム等を好適に用いることができ、とりわけ、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等を用いて実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。

また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。

また、４級アミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキル化反応と同様に行うことができる。

また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。

［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［６］又はそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［５］とを反応させて化合物［４］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

次いで、得られた化合物［４］のニトロ基を還元して化合物［２］を製造する工程は、前記の還元反応と同様の方法により行うことができる。

化合物［１０］のアミノ基を保護する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

化合物［９］を、加水分解して化合物［８］を得る工程は、常法により実施することができる。

化合物［８］に化合物［５］を反応させ、化合物［７］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

化合物［７］を脱保護して化合物［２］を製造する工程は、常法により実施することができる。

このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離製造することができる。

本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。

また、本発明化合物は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有すると同時に、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。

本発明の化合物［１］またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。

本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。

本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド

参考例３で得られたトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１３０ｍｇを塩化チオニル２ｍｌに溶解し、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロロホルム３ｍｌに溶解した。この溶液に、３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇおよびピリジン１ｍｌを順次加えた。反応液を室温で１３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝５００／１０／１に続き、２００／１０／１）にて精製し、表題化合物１３８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２−３
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例１と同様の方法で処理することにより、第１表記載の化合物を得た。

実施例４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド

（１）３−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル２．２１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２．５ｇおよび触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、６０℃に加温下８時間攪拌した。反応液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２．５ｇおよび触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを追加し、同加温下さらに一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸および水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル３．２２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４３９［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

（２）実施例４（１）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル３．２０ｇをエタノール−テトラヒドロフラン（１０：１，２２ｍｌ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に６規定塩酸３．４ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取し、３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸２．４６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３９２［Ｍ−Ｈ］⁻。

（３）実施例４（２）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]チオフェン−２−カルボン酸１．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロアニリン０．８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９７ｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．３８ｇを加えた後、室温にて４日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取し、無色固体１．３０ｇを得た。この固体を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを注ぎ、析出物を濾取し、無色固体０．９９ｇを得た。この固体０．８３ｇをトリフルオロ酢酸４０ｍｌに溶解し、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取し、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド０．５３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）参考例３で得られたトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２０７ｍｇを塩化チオニル５ｍｌに溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、ジクロロメタン５ｍｌに溶解した。この溶液に、実施例４（３）で得られた３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド１２３ｍｇおよびピリジン１６１μｌを順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁後、濾取し、表題化合物１５３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキサミド・塩酸塩

（１）３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル３．１４ｇを実施例４（１）と同様の方法で処理することにより、３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチル２．０８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３７５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

（２）実施例５（１）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチル２．０５ｇを実施例４（２）と同様の方法で処理することにより、３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]チオフェン−２−カルボン酸１．５８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４２［Ｍ−Ｈ］⁻。

（３）実施例５（２）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]チオフェン−２−カルボン酸１．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、４−クロロアニリン０．８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９７ｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．３８ｇを加えた後、室温にて４日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き、４／１）にて精製し、淡黄色固体１．９１ｇを得た。この固体を４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌに溶解し、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド１．０５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）参考例３で得られたトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２０８ｍｇをジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、塩化チオニル４ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、ジクロロメタン５ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下、実施例５（３）で得られた３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド１６８ｍｇおよびピリジン２１１ｍｇを順次加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製した。得られた残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル０．２ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮乾固した。残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取し、表題化合物２０５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド・塩酸塩

参考例４で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩２２２ｍｇおよび実施例５（３）で得られた３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド１６８ｍｇを実施例４（３）と同様の方法で処理することにより、表題化合物１７２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
５−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩

（１）３−アミノ−５−ｔ−ブチルフラン−２−カルボン酸エチル１．００ｇを実施例４（１）と同様の方法で処理することにより、３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−ｔ−ブチルフラン−２−カルボン酸エチル１．２６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４２９［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

（２）実施例７（１）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−ｔ−ブチルフラン−２−カルボン酸エチル１．２３ｇを実施例４（２）と同様の方法で処理することにより、粗体として３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−ｔ−ブチルフラン−２−カルボン酸０．５３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３８２［Ｍ−Ｈ］⁻。

（３）実施例７（２）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]チオフェン−２−カルボン酸３００ｍｇおよびピリジン３１６μｌをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル６８μｌを加えた。反応液を室温にて１時間攪拌後、再度氷冷し、２−アミノ−５−クロロピリジン１５１ｍｇを加えた。反応液を室温に戻し１時間攪拌した。反応液に水を注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に続き、５／１）にて精製し、固体１０３ｍｇを得た。このようにして得られた固体１８２ｍｇをジオキサン４ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液８ｍｌを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルに懸濁、濾取し、３−アミノ−５−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１３７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２９４／２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）参考例３で得られたトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１１３ｍｇを塩化チオニル３ｍｌに溶解し、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロロホルム５ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下、実施例７（３）で得られた３−アミノ−５−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１３３ｍｇおよびピリジン２９４μｌを順次加え、同冷却下で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、フリー体として表題化合物１４３ｍｇを得た。このフリー体１２０ｍｇをクロロホルム−メタノール（１：１，６ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル１ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１３３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩

（１）３−アミノ−５−フェニルフラン−２−カルボン酸エチル５００ｍｇを実施例４（１）と同様の方法で処理することにより、３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−フェニルフラン−２−カルボン酸エチル７３５ｍｇを得た。

（２）実施例８（１）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−フェニルフラン−２−カルボン酸エチル７２５ｍｇを実施例４（２）と同様の方法で処理することにより、粗体として３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−フェニルフラン−２−カルボン酸５９９ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０２［Ｍ−Ｈ］⁻。

（３）実施例８（２）で得られた３−[ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−５−フェニルフラン−２−カルボン酸２００ｍｇを実施例４（３）と同様の方法で処理することにより、３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１３２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）実施例８（３）で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１００ｍｇを実施例４（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物１０２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１
トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル

（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０．５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例１（１）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３．５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０６．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］⁻。

（３）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１００．０ｇをｔ−ブタノール１０００ｍｌに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍｌを加えた後、約６０℃で１時間加熱し、さらに１７時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し水７５０ｍｌを加えた後、氷冷下攪拌した。０．５時間後、析出物を濾取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍｌおよびｎ−ヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１１７．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩

参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２３４．０ｇをジオキサン５００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン５００ｍｌを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物１２１．９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３
トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）参考例２で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩９３．０ｇをメタノール１０００ｍｌに溶解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液９５．４ｍｌ、酢酸ナトリウム３９．４ｇおよび１０％パラジウム−炭素１０ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて３．５時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣に２０％炭酸カリウム水溶液５００ｍｌを注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル８７．３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例３（１）で得られたトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル２７．６ｇをジオキサン３００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解し、６規定塩酸５０ｍｌ加え、４時間加熱還流した。６規定塩酸５０ｍｌを追加しさらに１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸操作を行った後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物２７．５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４
トランス−４−[（ジメチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸６．２９ｇをメタノール３２ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化チオニル６ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌後、反応液を減圧下濃縮乾固し、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩８．６９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例４（１）で得られたトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩８．６９ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１１．２ｍｌを加え、室温にて数分攪拌後、氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液１５．９ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２５．４３ｇを加えた。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス−４−[（ジメチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル７．４２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）参考例４（２）で得られたトランス−４−[（ジメチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル７．４１ｇをジオキサン１４０ｍｌに溶解し、２規定塩酸７０ｍｌを加え、３時間加熱環流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸後、乾燥し、表題化合物８．４５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５
トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）参考例２で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１０ｇ、１，４−ジヨードブタン１９．２ｇ、炭酸ナトリウム１６．４ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍｌに懸濁し、７０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／５）にて精製し、トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル１０．９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例５（１）で得られたトランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル１０．９ｇのジオキサン１５０ｍｌ溶液に、２規定塩酸８０ｍｌを加え、メタノールを留去しながら１１０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１．１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６
トランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）参考例２で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４７．５ｇ、ビス（２−クロロエチル）エーテル３４．５ｍｌ、炭酸ナトリウム７７．９ｇ、およびヨウ化ナトリウム８８ｇをテトラヒドロフラン１４００ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２８０ｍｌに懸濁し、１８時間還流した。ビス（２−クロロエチル）エーテル２３ｍｌ、ヨウ化ナトリウム２２ｇを反応液に加え、更に６時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／３０に続き、酢酸エチル／へキサン＝１／５、更に1／３）にて精製し、トランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル５３．９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例６（１）で得られたトランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル５３．８ｇのジオキサン７５０ｍｌ溶液に、２規定塩酸４００ｍｌを加え、メタノールを留去しながら１１０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物５４．８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。

Claims (5)

1. 一般式［１］：
   

   

   （式中、Ｘは、式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルバモイル基、低級アルキル置換カルバモイル基、水素原子およびフェニル基から選ばれる基を示す。Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ^２は式：−ＣＯ−Ｒ^２１−Ｒ^２２で表される基を示す。Ｒ^２１は低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基または式：−Ｒ^２１ａ−Ｒ^２１ｂ−で示される基を示す。Ｒ^２１ａはシクロアルカンジイル基を示す。Ｒ^２１ｂは低級アルキレン基を示す。Ｒ^２２は
   

   

   を示す。Ｒ^２３およびＲ^２４は、同一又は異なって、低級アルキル基、あるいはＲ²³及びＲ²⁴が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Ａは単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。）により表されるアミン型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
2. 環Ａが、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^２が
   

   

   であり、Ｒ^２２が
   

   

   
   であり、
   

   

   が
   

   

   である請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ^２１が１,４−シクロヘキサンジイル基であり、Ｒ^２２は
   

   

   であり、
   

   

   が、
   

   

   であり、Ｙ^１が水素原子または低級アルキル基である請求項３記載の化合物。
5. 

   が、
   

   

   である請求項４記載の化合物。