CN100475777C - 酰胺型甲酰胺衍生物 - Google Patents

酰胺型甲酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100475777C
CN100475777C CNB2004800280312A CN200480028031A CN100475777C CN 100475777 C CN100475777 C CN 100475777C CN B2004800280312 A CNB2004800280312 A CN B2004800280312A CN 200480028031 A CN200480028031 A CN 200480028031A CN 100475777 C CN100475777 C CN 100475777C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
gram
reaction
obtains
milliliters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800280312A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1860097A (zh
Inventor
川口隆行
赤塚英则
森本政道
渡边达也
饭岛彻
村上润
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN1860097A publication Critical patent/CN1860097A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100475777C publication Critical patent/CN100475777C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本发明提供了通式[1]表示的酰胺型甲酰胺衍生物：(其中X是-N＝或-CH＝；R1是卤素基、低级烷基，等等；R2是例如[化学式2]，Y1和Y2相同或不同，且各自为卤素基或选自低级烷基、低级烷氧基等等的基团；环A是苯基等，)或其衍生物药学可接受的盐，其衍生物和盐可用作药物，特别是Fxa抑制剂。

Description

酰胺型甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物、特别是用作活化的凝血因子X(在下文中称为“Fxa”)抑制剂的酰胺型甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
近年来，随着生活习惯的西方化和人口的老龄化，血栓栓塞疾病例如心肌梗塞、脑梗塞和外周动脉血栓形成逐年增加，并且治疗它们的社会意义已经变得越来越大。
在血栓栓塞疾病的疗法中，抗凝血疗法，以及溶解纤维蛋白疗法和抗血小板疗法加入到(takes part in)医学疗法中用于治疗和预防血栓形成(Sogorinsho 41：2141-2145，1989)。特别是在预防血栓形成中，对长期给药持续的安全性和可靠的及适当的表现的抗凝血活性是必要的。香豆素衍生物，尤其是华法林钾，作为口服抗凝血药在全世界已被经常使用。然而，由于因作用机制引起的特性，它需要长时间才能显示出药物效力并且具有非常长的血液半衰期，尽管表现药物效力的浓度范围相对窄，而且在个体间的有效剂量也显示显著的差异。为此，几乎不能控制抗凝血剂性能(Journal of Clinical Pharmacology，1992，第32卷，第196-209页；NEW ENGLAND JOURNAL OFMEDICINE，1991，vol.324，no.26，第1865-1875页)。另外，可存在药物副反应例如出血、恶心、呕吐、腹泻、脱发等风险，因此，它们的临床应用非常困难，因而需要开发有用的和易于控制使用的抗凝血药。
另外，血液凝固能力的增加是下列疾病的显著病因因素：不稳定型心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎(Buerger′s disease)、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、人造心脏瓣置换后的血栓形成、血液循环再建后的再闭塞和体外循环期间的血栓形成等等。因此，需要那些显示出良好剂量响应和出血危险更低、副作用很小、且可以口服产生充分效果的独特抗凝血剂(Thrombosis Research，1992，第68卷，第507-512页)。
凝血酶不仅参与血纤蛋白原转变为血纤蛋白，后者为凝血级联的最后阶段，而且也深入参与血小板的激活和聚集(Matsuo，O.，“t-PA and Pro-UK”，Gakusaikikaku，1986，第5-40页)，并且它们的抑制剂作为新药开发的目标一直是抗凝血药研究的核心。然而，凝血酶抑制剂口服给药时显示低的生物利用度并且也存在关于安全性的缺点，例如作为副作用之一的出血倾向(Biomedica Biochimica Acta，1985，第44卷，第1201-1210页)。
FXa是位于外源性和内源性凝血级联反应两者的常见途径的位置中的关键酶。FXa位于凝血级联中的凝血酶上游。因此，抑制FXa在抑制凝血系统中可能比抑制凝血酶更为有效和更有特异性(Thrombosis Research，1980，第19卷，第339-349页)。
因此，抑制FXa并显示独特的酶选择性和高生物利用度的物质，被期望在长时间内控制其抗凝血活性，因而在口服给药时可表现与现有的抗凝血药相比较优越的治疗作用。因此，开发可口服给予的新的Fxa抑制剂已成为迫切的需要。
具有FXa抑制作用的已知化合物的实例包括用于预防或者治疗血栓形成的硫代苯甲酰胺化合物(WO99/42439)。
下面的苯并呋喃化合物也是已知的(Indian Journal of HeteroCyclic Chemistry，1994，Vol.3，第3247-3252页)，但所述文献没有描述该化合物对FXa的抑制效果。
Figure C20048002803100071
下式的稠合的双环酰胺化合物也是已知的：
Figure C20048002803100072
其具有抑制激活的淋巴细胞生长的活性并且用作预防或者治疗自身免疫性疾病的药物(WO 02/12189)。WO 02/12189也未提及对FXa的抑制作用。在小册子(pamphlet)中已公开具有吡啶和呋喃的稠合环的化合物，环上的酰胺和氨基甲酰基被二取代；然而，所述化合物在氨基甲酰基的氮原子上全都具有苯环，所述苯环由X和Y同时取代。
发明公开
本发明提供了对FXa具有优越的抑制作用的新的酰胺型甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明人已经深入地研究并发现下式的酰胺型甲酰胺衍生物对于FXa具有出色的抑制效果，并因此完成了本发明。
即，本发明如下：
1.式[1]的酰胺型甲酰胺衍生物：
Figure C20048002803100081
其中X是下式基团：-N＝或-CH＝；
Y1和Y2相同或不同，且各自选自：氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、被卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷基氨基甲酰基和苯基；
R1是氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；
R2是下式的基团：-CO-R21-R22；
R21是低级亚烷基或环烷二基；
和
R22是下式的基团：
Figure C20048002803100082
其中R23和R24是相同的或不同的，并且各自是任选被低级烷基取代的低级烷基或氨基-低级烷基；或在末端结合，与邻接基团-N-C(＝O)-一起形成任选被取代的含氮饱和杂环基团；R25和R26是相同的或不同的，并且各自是任选被低级烷基取代的低级烷基或氨基-低级烷基；或在末端结合，与邻接氮原子一起形成任选被取代的含氮饱和杂环基团；和
环A是芳香烃、单环的杂芳香环或稠合噻吩环，或其药学可接受的盐。
2.按照上面1的化合物，其中环A是苯、萘、吡啶、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩或噻吩并吡啶。
3.按照上面2的化合物，其中R2是：
Figure C20048002803100091
R22是下式的基团：
Figure C20048002803100092
是下式的基团：
Figure C20048002803100093
Figure C20048002803100101
4.按照上面2的化合物，其中R1是卤素原子或低级烷基；
R2是下式的基团：
Figure C20048002803100102
R22是下式的基团：
Figure C20048002803100103
是下式的基团：
Figure C20048002803100104
Y1和Y2相同或不同，且各自选自：氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、和羧基。
5.根据上面4的化合物，其中
Figure C20048002803100111
是下式的基团：
Figure C20048002803100112
6.药物组合物，其包括按照上面1至5的任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性组分。
7.治疗血栓形成的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的按照上面1至5的任一项的化合物或其药学可接受的盐。
8.按照上面1至5任一项的化合物或其药学可接受的盐在治疗患有血栓形成的患者中的用途。
本发明的最佳实施方式
在下文中将详细描述本发明的化合物[1]。
除非另外指明，于在此描述的结构式的定义中使用的术语“低级”意指具有1-6个碳原子的直链或支链碳链。
由此，“低级烷基”的例子包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，等等。其中，通常使用含有1至4个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”意指其中氧原子结合于以上所述烷基的取代基。其中，通常使用含有1至4个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“低级亚烷基”的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。其中，优选含有1至5个碳原子的亚烷基。
“环烷二基基团”的例子包括3-至7-元环烷二基基团例如1，4-环己烷二基。
“芳香烃基团”的例子包括苯、萘、蒽、菲等等，以及稠合环。其中通常使用苯和萘。
“单环的杂芳香环”是指含有1到4个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环的杂芳香环。其中，通常使用5至7元杂环基团，具体例子包括吡啶、呋喃、噻吩、吡唑、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
“稠合噻吩环”是指噻吩环与环状化合物稠合的稠合环，例如苯并噻吩和噻吩并吡啶。
“含氮饱和杂环基团”是指含有1至4个杂原子的饱和环，该环除了氮原子之外还可以含有氧原子和/或硫原子。其中，通常使用只含有氮原子作为杂原子的4至14元饱和杂环基团、或那些含有氮原子和氧原子两者作为杂原子的饱和杂环基团，包括稠合环。具体的实例包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基等等。
“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴或碘原子。以上所有的卤原子中，优选氟、氯或溴原子。
化合物[1]的药学可接受的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等成的盐；与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等等成的盐；与酸性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等等成的盐；与金属例如钠、钾、镁、钙、铝成的盐；与有机碱例如甲胺、乙胺、乙醇胺等等成的盐；或与碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸等等成的盐。
本发明的化合物[1]可以季铵盐的形式存在，并且这样的季铵盐属于本发明化合物[1]的范围。
另外，本发明的化合物[1]包括分子内盐、水合物、溶剂合物或结晶同质多晶现象等。
此外，当化合物[1]具有不对称碳原子时，它可以以旋光异构体的形式存在，并且本发明包括其异构体和其混合物。进一步的，当化合物[1]具有双键和/或与含有两个或多个取代基的环烷二基相连接的环时，它可以以顺式或反式的形式存在，并且本发明包括那些异构体和其混合物。
另外，本发明的化合物[1]包括如上所述化合物的前药。前药的实例包括通过用常规保护基团保护以上化合物[1]的官能团例如氨基或羧基制备的那些前药。
本发明的化合物可通过以下方法制备。
[方法A]
本发明的化合物[1]可以通过下式[2]的氨基化合物：
Figure C20048002803100131
其中符号与以上定义相同，与式[3]的羧酸化合物
R2-OH    [3]
其中符号与以上定义相同，或与其羧基的反应性衍生物反应来制备。
[方法B]
本发明的化合物[1]也可以通过化合物[4]：
Figure C20048002803100141
其中R3是低级烷基、其它符号与以上定义相同，与下式的化合物反应来制备，
Figure C20048002803100142
其中符号与以上定义相同。
如果必要，按照上面方法[A]或[B]制备的化合物[1]可以通过烷基化、还原烷基化、酰胺化、磺酰-酰胺化、芳基化、还原、脱烷基化、水解、季铵化、氨基或羧基的保护或脱保护等等进行相互转化而充分地转化成另一种化合物[1]。
[起始原料的制备方法：化合物[2]的制备]
化合物[2]可以通过下面方法来制备：使式[7]的化合物，
Figure C20048002803100143
其中符号与以上定义相同，或其羧基的活性衍生物与式[5]的化合物反应，得到式[6]的化合物：
Figure C20048002803100144
其中符号与以上定义相同，还原化合物[6]的硝基。
化合物[2]也可以通过下面方法制备：使式[10]的化合物，
Figure C20048002803100145
其中符号与以上定义相同，与式[11]的化合物反应，
L-COOZ    [11]
其中L是离去基团、Z是羧基保护基，得到式[9]的化合物，
Figure C20048002803100151
其中符号与以上定义相同，将化合物[9]进行分子内环化作用，得到式[8]的化合物，
Figure C20048002803100152
其中符号与以上定义相同，使化合物[8]与式[5]的化合物反应。
[起始原料的制备方法：化合物[4]的制备]
化合物[4]可以通过使式[12]的化合物，
其中符号与以上定义相同，与化合物[3]或其羧基的活性衍生物反应来制备。
上面的方法[A]和[B]可以用以下方式来实施。
[方法A]
使用化合物[2]和[3]来制备化合物[1]的反应可以用常规酰胺化的方式来进行。即，该反应可以通过化合物[2]与化合物[3]或其羧基反应性衍生物、或其盐，在存在或不存在缩合剂的条件下，如果必要，在除酸剂的存在下，在合适的溶剂中进行。
缩合剂包括常规试剂例如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐，羰二咪唑(CDI)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)，等等。以上所有的缩合剂中，优选DCC、EDC或其盐酸盐。
化合物[3]的活性衍生物的例子包括通常在缩合反应中使用的那些，例如酰基卤、混合酸酐、活性酯等等。可用于将化合物[3]转化为其活性衍生物的活化剂的实例包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、N-羟基胺类例如1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等，和酚类例如对-硝基苯酚等。以上所有的活化剂中，亚硫酰氯、草酰氯、1-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑为优选。酰氯方法是尤其优选的。
化合物[3]或者化合物[3]的活性衍生物的盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等形成的盐。
依所使用的方法而定，也可以使用除酸剂，其包括无机或有机碱。
当在碱存在下或通过使用这样的碱作为溶剂实施本发明反应时，可有利于本反应。
无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或吡啶对于实施该反应是优选的。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、二甲亚砜、吡啶、二甲基吡啶等等、以及如果必要可包含这些溶剂的两种或多种的混合溶剂，还可以是这些溶剂的任何一种与水的混合物。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。在以上所有的溶剂中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、吡啶等为优选，并且尤其优选二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。本发明反应可在由冷却下至加热下的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是从冰冷却下至60℃的温度下进行。
[方法B]
由化合物[4]和[5]制备化合物[1]的步骤可以在存在或不存在合适溶剂的条件下、通过加热化合物[4]和[5]来进行，或利用三甲基铝将化合物[5]转化为氨基铝化合物，接着与化合物[4]反应。使用氨基铝化合物的方法是优选的。
溶剂的例子包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，等等)、芳香烃(苯，甲苯，二甲苯，等等)、醚(乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，等等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基-乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，等等)、烃(己烷)等等、二甲亚砜，吡啶，二甲基吡啶，等等，包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要的话。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和己烷是优选的。
可按类似于三甲基铝的方式使用的优选试剂的例子包括三低级烷基铝、二乙基二氢铝酸钠等等。
本发明反应可在从冷却至加热的宽范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是在冰冷却下至60℃下实施。
此外，实施方法[A]或[B]后，如果必要，也可以通过进行下面的反应来相互转化而得到目标化合物[1]，只要所得到的式[1]的化合物具有一个或多个可以进行进一步反应的部分，这些部分主要涉及例如胺、醇或酚的OH、酯、羧酸、硝基、卤素等等的保护基。
在相互转化中，对于必要时进行的烷基化、还原烷基化、酰胺化、磺酰-酰胺化、芳基化、还原、脱烷基化、水解、季铵化、氨基或羧基的保护和脱保护反应，可以按下述进行。
必要时，烷基化可以以常规方式进行。例如该反应可以通过化合物[1]与卤代烷例如烷基氯、烷基溴、烷基碘等等，在存在或不存在碱的条件下、在合适的溶剂中来进行。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。有机碱的例子包括三低级烷基胺(三乙胺，三丁基胺，二异丙基乙胺，等等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等)，吡啶，二甲基吡啶，可力丁，等等。尤其碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶等等是优选的。
也可加入碱金属碘化物例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等，它可有利于该反应。
可没有限制地使用不干扰反应的任何情性溶剂，其例子包括醚(乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，等等)，酰胺(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，等等)，腈(乙腈，等等)，醇(甲醇，乙醇，丙醇，等等)，二甲亚砜，吡啶，二甲基吡啶，等等，和如果必要包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。以上所有溶剂中，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、乙醇、二甲亚砜等为优选，并且更优选N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇和其混合溶剂。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行，优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
必要时，还原烷基化作用可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过化合物[1]与相应的羰基化合物、在合适金属氢化物还原剂存在的条件下，或在催化还原条件下、在合适的金属催化剂的存在下，在合适的溶剂中反应来进行。
在该反应中，可没有限制地使用任何常规的金属氢化物还原剂；然而，优选那些不影响酰胺键等等的还原剂，例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等。
此外，也可以将有机酸例如乙酸等或无机物酸例如盐酸等加入到反应中，其可以促进反应。
此外，当所使用的化合物[1]是与无机酸例如盐酸等成的盐的形式的胺时，可以向反应中加入合适的中和剂例如有机碱(例如三乙胺)或碱金属乙酸盐(例如乙酸钠)，其可以促进反应。
可没有限制地使用任何不干扰该反应的惰性溶剂，其例子包括卤代烃(氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，等等)、醚(乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，等等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，等等)、腈(乙腈，等等)、芳香烃(苯，甲苯，二甲苯，等等)、醇(甲醇，乙醇，丙醇，等等)、水、和如果必要包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。其中，二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等是优选的，和特别优选二氯甲烷，二氯乙烷和四氢呋喃。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是从冰冷却至混合物沸点的温度下进行。
本反应可以在金属催化剂的存在下、根据催化氢化来同样地进行。金属催化剂的例子包括钯-碳、铂-碳、氧化铂、兰尼镍等等。
此外，也可以将有机酸例如乙酸等或无机酸例如盐酸等加入到反应中，其可以促进反应。
此外，当所使用的化合物[1]是与无机酸例如盐酸等成的盐的形式的胺时，可以向反应中加入合适的中和剂例如有机碱(例如三乙胺)或碱金属乙酸盐(例如乙酸钠)，其可以促进反应。
可没有限制地使用不干扰反应的任何惰性溶剂，并且其实例包括醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水、和如果必要包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。其中，优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等等，特别优选四氢呋喃、甲醇、乙醇等等。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是从冰冷却至室温的温度下进行。
必要时，可以以常规的方式进行酰胺化，例如以类似于上述化合物[2]与化合物[3]之间的反应方式。
必要时，磺酰-酰胺化可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过化合物[1]与任选被取代的烷基磺酸氯在存在或不存在碱的条件下、在合适的溶剂中反应来进行。对于该反应，可以使用用于上面化合物[2]与化合物[3]之间的酰胺化反应的类似的除酸剂、溶剂和反应温度。
必要时，芳基化可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过化合物[1]与卤代芳基化合物在存在或不存在合适碱的条件下、在合适溶剂中的反应来进行。
可使用的碱的实例包括无机和有机碱。无机碱包括碱金属碳酸盐(碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，等等)，碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠，碳酸氢钾，等等)，等等。有机碱的例子包括三低级烷基胺(三乙胺，三丁基胺，二异丙基乙胺，等等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等)、胺(N，N-二甲苯胺，N，N-二乙苯胺，4-二甲基氨基吡啶，等等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁，等等。以上所有的碱中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾等等。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。
可没有限制地使用任何不干扰反应的惰性溶剂，其例子包括芳香烃(苯，甲苯，二甲苯，等等)、醚(乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，等等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，等等)、腈(乙腈，等等)、醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，等等)、二甲亚砜、吡啶、二甲基吡啶等等，和如果必要包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂。其中，优选二甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙醇、丁醇等等，更优选四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和丁醇。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是从室温至反应混合物沸点的温度下进行。它还可以根据钯偶合反应来进行。
必要时，还原可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过化合物[1]与合适还原剂或氢气、在金属催化剂存在下、在合适溶剂中的反应来进行。
在该反应中，可没有限制地使用任何常规的还原剂；然而金属氢化物还原剂例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠等等，金属例如锌、铁、锡等等，和金属盐例如氯化锡等等是优选的，更优选金属例如锡等等和金属盐例如氯化锡等等。在催化氢化中，可使用任何常规的金属催化剂，对此没有限制；然而，钯-碳、兰尼镍、兰尼钴、氧化铂等等是优选的，并且更优选金属例如兰尼镍等等。此外，根据所使用方法，当反应在共同存在的无机酸例如盐酸等等的酸性条件下进行时，有时可以促进反应。
在使用金属氢化物还原剂的反应中，可没有限制地使用不干扰反应的任何情性溶剂，并且其实例包括醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水等等、和如果必要包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。
在使用金属例如锌、铁、锡等等或金属盐例如氯化锡等等的反应中，可没有限制地使用任何不干扰反应的情性溶剂，其例子包括水、醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等等)、腈(乙腈等等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯等等)和如果必要包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。以上所有的溶剂中，乙酸乙酯、水或包含水和醇、醚、酰胺、腈等等的混合溶剂为优选。
在金属催化剂存在下进行的氢化反应中，可没有限制地使用不干扰反应的任何惰性溶剂，并且其实例包括醇、醚、脂肪族烃、芳香烃、酰胺、酯(乙酸乙酯等等)、有机酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等等)、和如果必要包含两种或更多种这些溶剂的混合溶剂。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。
本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。本发明反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
在催化氢化反应中所使用的氢气压力通常大约为1-100大气压。
本发明反应的反应时间根据所使用还原剂的种类或催化剂的活性变化；然而，其通常在大约10分钟和24小时之间。
必要时，脱烷基化可以以常规方式进行。例如，该反应可以通过化合物[1]与合适的脱烷烃试剂在合适的溶剂中或没有溶剂的条件下反应来进行。
可没有限制地使用任何常规烷基化剂，其优选的例子包括三溴化硼、三氯化硼、碘代三甲硅烷、氯化铝(III)、氯化吡啶鎓等等，优选三溴化硼、碘代三甲硅烷等。
可没有限制地使用不干扰反应的任何惰性溶剂，其例子包括卤代烃(氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，等等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，等等)、腈(乙腈，等等)、和包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂，如果必要。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。
本发明的反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行，优选从-78℃至反应混合物的沸点的温度下进行。
必要时，水解可以以常规方式进行。
必要时，季铵化可以以常规方式进行。该反应可以按类似于上述烷基化的方式进行。
必要时，氨基或羧基的保护或所保护基团的脱保护可以根据任何已知的方法进行。
[起始原料的制备方法：化合物[2]的制备]
通过化合物[7]或其羧基活性衍生物与化合物[5]反应来制备化合物[6]的步骤，可以按类似于化合物[2]和[3]反应中的步骤来进行。
对于下一步还原硝基得到化合物[2]，可以按类似于上述还原的方式来进行。
通过化合物[10]与化合物[11]反应来制备化合物[9]的步骤，可以按类似于化合物[2]和[3]反应中的步骤来进行。
化合物[9]的分子内环化得到化合物[8]的步骤，可以在合适的溶剂中、在存在或不存在缩合剂的条件下、使用活化剂将化合物[9]转化为活性衍生物后(如果必要)、并且在存在或不存在除酸剂的条件下来进行。
缩合剂包括常规试剂例如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐，羰二咪唑(CDI)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)，等等。以上所有的缩合剂中，优选DCC、EDC或其盐酸盐。
化合物[9]的活性衍生物的例子包括通常在缩合反应中使用的那些，例如酰基卤、混合酸酐、活性酯等等。可用于将化合物[9]转化为其活性衍生物的活化剂的例子包括亚硫酰氯、草酰氯等等。其中，可方便地使用酰基氯方法。
依所使用的方法而定，也可以使用除酸剂，其包括无机或有机碱。
当在碱存在下或通过使用这样的碱作为溶剂实施本发明反应时，可有利于本反应。
无机碱的实例包括碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。有机碱的实例包括三低级烷基胺(三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲苯胺、N，N-二乙苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的碱中，三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或吡啶对于实施该反应是优选的。
在溶剂存在或不存在下，优选在溶剂存在下，可进行本发明的反应。
溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烃(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、腈(乙腈等)、二甲亚砜、吡啶、二甲基吡啶等等、以及如果必要可包含两种或多种这些溶剂的混合溶剂，以及这些溶剂的任何一种(或多种)与水的混合物。优选根据所用方法选择任何合适的溶剂。在以上所有的溶剂中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、吡啶等为优选，并且尤其优选二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。本发明反应可在从冷却至加热的宽的温度范围内进行。例如，反应可优选在-10℃至反应混合物的沸点的温度下实施，尤其是从冰冷却至60℃的温度下进行。
通过化合物[8]与化合物[5]反应来制备化合物[2]的步骤，可以按类似于化合物[4]和[5]反应中的步骤来进行。
[起始原料的制备方法：化合物[4]的制备]
通过化合物[12]与化合物[3]或其羧基活性衍生物反应来制备化合物[4]的步骤，可以按类似于化合物[2]和[3]反应中的步骤来进行。
通过有机化学领域熟知的方法，例如量结晶、柱色谱法等，可分离和纯化由此产生的本发明化合物。
本发明化合物[1]或其药学可接受的盐对于FXa具有出色的抑制效果，并由此可用于预防和治疗由血栓和栓塞所引起的哺乳动物(例如人类、猴子、兔、狗、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠等等)中的各种病症，这些病症包括，例如，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，脑血栓形成，脑梗塞，脑栓塞、暂时性缺血性发作(TIA)，缺血性脑血管疾病例如蛛网膜下出血后脑血管痉挛，由冠状动脉血栓形成所引起的缺血性心脏病，充血性慢性心力衰竭，心肌梗塞，急性心肌梗塞，肺梗塞，肺栓塞，肺血管病症，经济舱综合症，肾病(糖尿病肾病，慢性肾小球性肾炎，IgA肾病，等等)，伴随动脉粥样硬化的血栓形成，外周动脉闭塞，外周静脉闭塞，血栓闭塞性脉管炎，深静脉血栓形成，弥漫性血管内凝血(DIC)，植入合成的血管修补物或替换人造心脏瓣或连接体后的血栓形成，间歇性跛行，血液循环再构建例如经皮经管腔冠状动脉成形术(PTCA)或经皮经管腔冠状动脉造管术(PTCR)后的血栓形成和再闭塞，全身性炎性响应综合症(SIRS)，多发性器官衰竭(MODS)，在体外循环中的血栓形成，在血液移动条件下的血液凝固，糖尿病循环障碍，移植排斥，在移植条件下的器官保护和功能改善，等等。
本发明化合物的特征为对FXa显示优越的抑制作用、减小的毒性、并引起很少的在现有抗凝血药可见的副作用(出血等)。
当FXa抑制剂具有小的分布体积(体内药物/血液浓度)时，它基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍(phospholipidosis)、肝细胞毒性等。因此，FXa抑制剂，尤其是具有分布体积为0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的那些FXa抑制剂，基本上没有副作用例如磷脂代谢障碍、肝细胞毒性等，并用作治疗血栓形成的药物。
本发明的化合物[1]或其药学可接受的盐可以配制为包含治疗有效量的化合物[1]和药学可接受载体的药物组合物。药学可接受的载体包括稀释剂，粘合剂(例如，糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨醇(sorbit)，黄芪胶，聚乙烯吡咯烷酮)，赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨醇，甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，二氧化硅)，崩解剂(例如，马铃薯淀粉)和润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)，等等。
本发明的化合物[1]或者其药学上可接受的盐可口服或肠胃外给药，并且用作合适的药用制剂。用于口服给药的合适的制剂的实例包括固体制剂(片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂等)、溶液剂、悬浮剂和乳剂。用于肠胃外给药的合适的制剂的实例包括栓剂、注射剂或使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液等制备的用于连续输注的制剂等，或者吸入剂。
本发明的化合物[1]或者其药学上可接受的盐的剂量可依给药途径、患者的年龄、体重和状况或者疾病的种类或严重性而定，通常在约0.1-50毫克/千克/天的范围内，优选在约0.1-30毫克/千克/天的范围内。
实施例
通过实施例和参考实施例将详细阐明本发明，但是不应构成对它的限制。
实施例1：N-(5-氯代吡啶-2-基)-5-甲氧基-2-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)苯甲酰胺
Figure C20048002803100251
将在参考实施例4中得到的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸(120毫克)溶于氯仿(3毫升)中，并向其中加入1M亚硫酰氯的氯仿(540微升)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)溶液，将混合物在室温下搅拌7小时。向得到的反应溶液中加入2-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺(111毫克)和吡啶(1毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯1/1，然后乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(158毫克)。APCI-MS M/Z：487/489[M+H]+
实施例2：4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]-羰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯
Figure C20048002803100261
(1)将4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯甲酸(1.0克)溶于四氢呋喃(50毫升)中，并向其中加入在甲醇中的28％甲醇钠(0.72克)。倒入甲苯后，将混合物减压浓缩。将得到的残余物悬浮在氯仿(50毫升)中，并向其中加入草酰氯(489微升)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，接着在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，并将氯仿(20毫升)加入到残余物中，得到悬浮液。将5-氯-2-氨基吡啶(480毫克)和吡啶(453微升)溶于氯仿(30毫升)中，并将该溶液用冰冷却。向该溶液中滴加入上面制备的悬浮液。在室温下搅拌反应溶液8小时，并减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，将残余物依次用10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(803毫克)。APCI-MS M/Z：378[M+H]+
(2)将在实施例2(1)中得到的4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]-羰基}-3-硝基苯甲酸叔丁基酯(3.2克)溶于四氢呋喃(50毫升)中，并向其中加入兰尼镍，并将混合物在室温下、在氢气压力(3大气压)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去不溶解物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到3-氨基-4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}苯甲酸叔丁基酯(2.3克)。APCI-MS M/Z：348[M+H]+
(3)将在实施例2(2)中得到的3-氨基-4-{[(5-氯代吡啶-2-基)-氨基]羰基}苯甲酸叔丁基酯(278毫克)按类似于实施例1的方式处理，得到标题化合物(190毫克)。APCI-MS M/Z：557/559[M+H]+
实施例3：4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-苯甲酸
Figure C20048002803100271
将在实施例2中得到的4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(293毫克)溶于氯仿(10毫升)中，并向其中加入4N氯化氢-二氧杂环己烷溶液(10毫升)，接着在室温下搅拌3天。向反应溶液中倾倒二异丙醚，过滤收集固体，得到标题化合物(280毫克)。ESI-ME M/Z：499/501[M-H]-
实施例4：N1-(5-氯代吡啶-2-基)-N4，N4-二甲基-2-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-对苯二甲酰胺
Figure C20048002803100272
将在实施例3中得到的4-{[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基}-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)苯甲酸(50毫克)溶于吡啶(1毫升)中，并向其中加入盐酸二甲胺(20毫克)、1-羟基苯并三唑(27毫克)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40毫克)，接着在室温下搅拌20小时。向反应溶液中倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(28毫克)。APCI-MS M/Z：528/530[M+H]+
实施例5：N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure C20048002803100281
(1)将2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.0克)悬浮在氯仿(25毫升)中，并向其中加入草酰氯(1.67毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，接着在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，并将氯仿(20毫升)加入到残余物中，得到悬浮液。将氯仿(30毫升)加入到5-氯-2-氨基吡啶(1.56克)和吡啶(1.55毫升)中，并将该溶液用冰冷却。向该溶液中滴加入上面制备的悬浮液。在室温下搅拌反应溶液8小时，并减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，将残余物依次用10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮入正己烷中，过滤并干燥，得到N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(4.73克)。APCI-MS M/Z：346/348[M+H]+
(2)将在实施例5(1)中得到的N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(4.73克)按类似于实施例2(2)的方式处理，得到2-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.55克)。APCI-MS M/Z：316/318[M+H]+
(3)将在实施例5(2)中得到的2-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(126毫克)按类似于实施例1的方式处理，得到标题化合物(183毫克)。APCI-MS M/Z：525/527[M+H]+
实施例6：N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure C20048002803100291
将在实施例5(2)中得到的2-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(72毫克)和在参考实施例2中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸(63毫克)按类似于实施例1的方式处理，得到标题化合物(95毫克)。APCI-MS M/Z：509/511[M+H]+
实施例7：N-(5-氯代吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-2-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}-氨基)苯甲酰胺
Figure C20048002803100292
(1)将N-(5-氯代吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(2.73克)按类似于实施例2(2)的方式处理，得到2-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(2.53克)。APCI-MS M/Z：308/310[M+H]+
(2)将在实施例7(2)中得到的2-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(123毫克)按类似于实施例1的方式处理，得到标题化合物(163毫克)。APCI-MS M/Z：517/519[M+H]+
实施例8-33
按类似于实施例1的方式处理相应的氨基化合物和羧酸，得到下面的化合物。
Figure C20048002803100301
Figure C20048002803100311
Figure C20048002803100321
Figure C20048002803100331
Figure C20048002803100341
实施例34：N-(5-氯代吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]羰基}氨基)-2-萘甲酰胺
(1)将2H-萘[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮(216毫克)和2-氨基-5-氯吡啶(202毫克)在二甲苯(5毫升)中的悬浮液在150℃搅拌13小时，并向其中加入4-二甲基氨基吡啶(14.4毫克)，并将该混合物在150℃另外搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤除去不溶解物质。将滤液减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺(24毫克)。
APCI-MS m/z：298/300[M+H]+
(2)将在参考实施例2中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸(40毫克)溶于氯仿(3毫升)中，并向其中加入亚硫酰氯(15微升)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，接着在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入实施例34(1)中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-萘甲酰胺(31毫克)和吡啶(1毫升)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。加入反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸(43毫克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42毫克)和4-(二甲基氨基)吡啶(56毫克)后，将混合物在室温下另外搅拌12小时。向反应溶液中倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将提取物用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后1/4)纯化，得到标题化合物(36毫克)。
APCI-MS M/Z：491/493[M+H]+
实施例35：N-(5-氯代吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)吡啶-2-甲酰胺
Figure C20048002803100361
将在参考实施例4中得到的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸(120毫克)溶于氯仿(3毫升)中，并向其中加入1M亚硫酰氯-氯仿溶液(540微升)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)溶液，接着将混合物在室温下搅拌7小时。向反应溶液中加入3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(99毫克)和吡啶(1毫升)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中倾倒饱和碳酸氢钠水溶液后，将混合物用氯仿提取。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(94毫克)。APCI-MS M/Z：458/460[M+H]+
实施例36-44
按类似于实施例35的方式处理相应的氨基化合物和羧酸，得到下面的化合物。
Figure C20048002803100371
Figure C20048002803100381
实施例45：3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)-环己基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure C20048002803100392
将在参考实施例4中得到的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸(1193毫克)溶于亚硫酰氯(10毫升)中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物与甲苯进行共沸蒸馏，并溶于氯仿(7毫升)中。将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(79毫克)溶于吡啶(3毫升)中，并在冰-冷却下向其中加入上面制备的氯仿溶液(1毫升)。将反应溶液温热到室温，并搅拌21小时。向反应溶液中倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(188毫克)。APCI-MS M/Z：367[M+H]+
实施例46-68
按类似于实施例45的方式处理相应的氨基化合物和羧酸，得到下面的化合物。
Figure C20048002803100401
Figure C20048002803100411
Figure C20048002803100421
Figure C20048002803100431
Figure C20048002803100441
实施例69：N-(5-氯代吡啶-2-基)-3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)噻吩-2-甲酰胺
Figure C20048002803100461
将2-氨基-5-氯吡啶(179毫克)溶于氯仿(5毫升)中，并在冰-冷却下向其中滴加入0.98M三甲基铝-己烷溶液(1.42毫升)。将反应溶液在室温下搅拌0.5小时，并向其中加入3-({[反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己基]羰基}氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(170毫克)，将混合物回流加热18小时。冷却后，向反应混合物中加入10％盐酸(4毫升)，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，得到标题化合物(172毫克)。APCI-MS M/Z：463/465[N+H]+
实施例70-92
按类似于实施例69的方式处理相应的酯，得到下面的化合物。
Figure C20048002803100471
Figure C20048002803100481
Figure C20048002803100511
Figure C20048002803100521
实施例93-105
将在参考实施例8-11中得到的相应的氨基化合物和羧酸按类似于实施例1的方式处理，得到下面的化合物。
Figure C20048002803100522
Figure C20048002803100531
Figure C20048002803100541
Figure C20048002803100551
参考实施例1：反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯
Figure C20048002803100552
(1)在冷却至-30℃的条件下，在大约一小时期间内，将亚硫酰氯(254毫升)滴加到甲醇(1500毫升)中。加入后，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，并向其中加入反式-环己烷-1，4-二羧酸(500.0克)，将混合物在室温下搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用正己烷结晶，通过过滤收集，干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲基酯(545.0克)。APCI-MS M/Z：201[M+H]+
(2)在冰冷却条件下，将在上面(1)得到的反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲基酯(150.0克)溶于四氢呋喃(1500毫升)中，并向该溶液中滴加入28％甲醇钠/甲醇(149克)和水(13.2克)的混合溶液。将反应溶液温热至室温，搅拌3.5小时，并向其中倒入正己烷(1500毫升)，过滤混合物，收集沉淀。在冰冷却条件下，将得到的固体加入到浓盐酸(50毫升)、水(450毫升)和氯仿(1000毫升)的混合物中，并在室温下搅拌混合物20分钟。分离氯仿层，将水层用氯仿提取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用正己烷结晶，通过过滤收集，干燥，得到反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(106.0克)。
ESI-MS M/Z：185[M-H]-
(3)将在上面(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(100.0克)溶于叔丁醇(1000毫升)中，并向其中加入二苯基膦酰基叠氮化物(155克)和三乙胺(78.6毫升)。将混合物在大约60℃加热一小时，并进一步回流加热额外的17小时。冷却后，向反应溶液中加入冰-水，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物溶于甲醇(250毫升)中，向其中加入水(750毫升)，并将混合物在冰冷却下搅拌。0.5小时后，过滤收集沉淀，依次用水/甲醇(3∶1，1000毫升)和正己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(117.0克)。
AFCI-MS M/Z：275[M+H]+
参考实施例2：反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-环己烷羧酸
Figure C20048002803100561
(1)将在参考实施例1中得到的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(234.0克)溶于二氧杂环己烷(500毫升)中，并向其中加入4N盐酸/二氧杂环己烷(500毫升)，将混合物在室温下搅拌19小时。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物悬浮在乙醚中。过滤收集沉淀，得到反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(121.9克)。
APCI-MS M/Z：158[M+H]+
(2)在冰-冷却下，将在上面(1)中得到的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(45.31克)悬浮在二氯甲烷(1000毫升)中，并向其中加入4-氯丁酰氯(31.5毫升)，接着滴加入三乙胺(81.5毫升)的二氯甲烷(80毫升)溶液。将反应溶液温热至室温，搅拌3小时，并减压浓缩。向得到的残余物中倾倒入乙酸乙酯和5％盐酸，并分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，用活性炭处理，并减压浓缩滤液。将得到的残余物悬浮在二异丙醚中。过滤收集沉淀，干燥，得到反式-4-[(4-氯丁酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(38.81克)。APCI-MS M/Z：262/264[M+H]+
(3)在冰-冷却下，将油中的60％氢化钠(9.60克)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(500毫升)中，并向该混合物中分少量加入上面(2)中得到的反式-4-[(4-氯丁酰基)氨基)]环己烷羧酸甲酯(52.32克)。将反应溶液温热至室温，搅拌24小时，并向其中倾倒饱和氯化铵水溶液和冰-水。将反应混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，并将得到的残余物悬浮在正己烷/二异丙醚中。将得到的结晶通过过滤收集，干燥，得到反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯(39.20克)。APCI-MS M/Z：226[M+H]+
(4)将在上面(3)中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷-羧酸甲酯(39.15克)溶于甲醇(400毫升)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(174毫升)。将混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，用10％盐酸调节反应溶液pH值至1-2，并用氯化钠饱和，接着用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在少量乙酸乙酯中，并向其中加入二异丙醚。过滤收集得到的结晶，用二异丙醚洗涤若干次，并干燥，得到标题化合物(35.94克)。ESI-MS M/z：210[M-H]-
参考实施例3：反式-4-[乙酰基(甲基)氨基]-环己烷羧酸
Figure C20048002803100571
(1)在冰-冷却下，将在参考实施例1中得到的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(30.00克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)中，并向其中加入在油中的60％氢化钠(5.60克)。在相同的冷却条件下搅拌0.5小时后，将碘甲烷(14.5毫升)和甲醇(0.15毫升)依次加入到反应溶液中。将反应溶液温热到室温，并搅拌4小时。在冰冷却下，向反应溶液中倾倒入饱和氯化铵水溶液和冰-水，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1，接着7/1)纯化，得到反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(26.33克)。APCI-MS M/Z：272[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(26.32克)溶于二氧杂环己烷(100毫升)中，并向其中加入4N氯化氢/二氧杂环己烷溶液(100毫升)。将反应溶液在室温下搅拌4小时，并向该溶液中倒入二异丙醚(500毫升)。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，并干燥，得到反式-4-(甲基氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(19.01克)。APCI-MS M/Z：172[M+H]+
(3)在冰-冷却下，将在上面(2)中得到的反式-4-(甲基氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(18.93克)悬浮在二氯甲烷(400毫升)中，并向该溶液中加入乙酰氯(8.42毫升)，接着滴加入三乙胺(38.1毫升)的二氯甲烷(40毫升)溶液。将反应溶液温热到室温，并搅拌2小时。加入5％盐酸后，将混合物用二氯甲烷提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱(洗脱液：：乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-[乙酰基(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(19.05克)。APCI-MS M/Z：214[M+H]+
(4)将在上面(3)中得到的反式-4-[乙酰基(甲基)氨基]环己烷羧酸甲酯(19.00克)溶于甲醇(200毫升)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(60毫升)。然后在室温下搅拌该混合物3小时。在冰冷却下，通过倒入10％盐酸将反应溶液调节至pH值1-2，用氯化钠饱和，然后用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在少量乙酸乙酯中，并向混合物中加入二异丙醚。过滤收集结晶，用二异丙醚洗涤若干次，并干燥，得到标题化合物(16.31克)。ESI-MS M/Z：198[M-H]-
参考实施例4：反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)-环己烷羧酸
Figure C20048002803100581
(1)在冰-冷却下，将在油中的60％氢化钠(6.80克)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(80毫升)中，并用10分钟向该混合物中滴加入2-(苄氧基)乙醇(12.9克)的N，N-二甲基乙酰胺(50毫升)溶液。在室温下搅拌15分钟后，将反应溶液用冰冷却，并向其中加入少量氯乙酸(8.13克)。然后在室温下搅拌该混合物11小时。将反应溶液减压浓缩，并向得到的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用二乙醚洗涤该混合物。用浓盐酸酸化水层，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸(18.24克)。
ESI-MS M/Z：209[M-H]-
(2)将在上面(1)中得到的[(2-苄氧基)乙氧基]乙酸(6.51克)、在参考实施例2(1)中得到的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(5.27克)和1-羟基苯并三唑(5.06克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中。在冰-冷却下，向该混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(7.10克)和三乙胺(4.50毫升)，并将混合物在室温下搅拌3天。将反应溶液减压浓缩，并向得到的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1∶1，接着乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-({[2-(2-苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)-环己烷羧酸甲酯(8.24克)。APCI-MS M/Z：350[M+H]+
(3)在氢气氛围在常压下，将在上面(2)中得到的反式-4-({[2-(2-苄氧基)乙氧基]乙酰基}-氨基)环己烷羧酸甲酯(5.09克)溶于乙酸(150毫升)中，并向其中加入5％钯碳(1,01克)，在室温下搅拌该混合物2.4小时。将反应溶液过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩，将得到的残余物溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂，得到反式-4-{[(2-羟乙氧基)乙酰基]氨基}环己烷羧酸甲酯(3.32克)。APCI-MS M/Z：260[M+H]+
(4)在冰-冷却下，将在上面(3)中得到的反式-4-{[(2-羟乙氧基)乙酰基]氨基}-环己烷羧酸甲酯(1.37克)溶于氯仿(15毫升)中，并向其中加入三乙胺(890微升)。然后在相同的温度下滴加入甲磺酰氯(450微升)。在冰冷却条件下，将反应溶液搅拌3小时，用水稀释，并用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂，得到反式-4[({2-(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}乙酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(1.83克)。APCI-MS M/Z：338[M+H]+
(5)在冰-冷却下，将在上面(4)中得到的反式-4-[({2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}-乙酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(1.00克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)中，并向其中加入在油中的60％氢化钠(135毫克)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液减压浓缩，并向得到的残余物中加入水和过量的氯化钠，接着用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1∶1，接着乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸甲酯(715毫克)。APCI-MS M/Z：242[M+H]+
(6)将在上面(5)中得到的反式-4-(3-氧代吗啉-4-基)环己烷羧酸甲酯(500毫克)按类似于参考实施例2(4)的方式处理，得到标题化合物(322毫克)。ESI-MS M/Z：226[M-H]-
参考实施例5：反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷羧酸
Figure C20048002803100601
(1)在冰-冷却下，将在参考实施例2(1)中得到的反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(5.00克)溶于氯仿(60毫升)中，并向其中加入三乙胺(11毫升)，接着滴加入氯甲酸2-氯乙基酯(3.3毫升)的氯仿(10毫升)溶液。在室温下搅拌2.5小时后，向反应溶液中加入5％盐酸，并用氯仿提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在氯仿/二异丙醚中。过滤收集沉淀，干燥，得到反式-4-{[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯(5.11克)。APCI-MS M/Z：264/266[M+H]+
(2)在冰-冷却下，将在上面(1)中得到的反式-4-{[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}-环己烷羧酸甲酯(3.70克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50毫升)中，并向其中加入在油中的60％氢化钠(630毫克)。然后在室温下搅拌该混合物16.5小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1，而后乙酸乙酯)纯化，得到反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己烷-羧酸甲酯(1.83克)。APCI-MS M/Z：228[M+H]+
(3)将在上面(2)中得到的反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-环己烷羧酸甲酯(1.84克)按类似于参考实施例2(4)的方式处理，得到标题化合物(1.75克)。ESI-MS M/Z：212[M-H]-
参考实施例6：5-(2-氧代吡咯烷-1-基)戊酸
Figure C20048002803100611
(1)在冰-冷却下，将5-氨基戊酸(7.35克)溶于甲醇(50毫升)中，并向其中滴加入亚硫酰氯(4.9毫升)。然后将反应溶液温热到室温，并搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩。将得到的残余物悬浮在乙醚中，过滤收集沉淀，得到5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(9.93克)。
APCI-MS M/Z：132[M+H]+
(2)在冰-冷却下，将在上面(1)中得到的5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(1.68克)悬浮在氯仿(20毫升)中，并向该悬浮液中加入三乙胺(2.54克)，而后滴加入4-氯丁酰氯(1.55克)。将反应溶液温热到室温，并搅拌2小时。将冰水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，得到5-[(4-氯丁酰基)氨基]戊酸甲酯(2.34克)。
APCI-MS M/Z：236/238[M+H]+
(3)在冰-冷却下，将在上面(2)中得到的5-[(4-氯丁酰基)氨基]戊酸甲酯(2.33克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(20毫升)中，并向其中加入少量的在油中的60％氢化钠(0.47克)。将反应溶液温热至室温，搅拌20小时，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿，而后氯仿/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到5-(2-氧代吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(2.15克)。
APCI-MS M/Z：200[M+H]+
(4)将在上面(3)中得到的5-(2-氧代吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(1.00克)溶于甲醇(20毫升)中，并向其中加入4N氢氧化钠水溶液(2.5毫升)。将反应溶液温热到室温，并搅拌18小时。将反应溶液用乙醚洗涤，并向其中加入2N盐酸(5.0毫升)，而后减压浓缩。将得到的残余物用氯仿提取，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.90克)。ESI-MS M/Z：184[M-H]-
参考实施例7：5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酸
Figure C20048002803100621
(1)在参考实施例6(1)中得到的5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(3.35克)、在参考实施例4(1)中得到的[2-(苄氧基)-乙氧基]乙酸(4.63克)和1-羟基苯并三唑(3.78克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)中。在冰-冷却下，向该混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(5.37克)和三乙胺(3.35毫升)，并将混合物在室温下搅拌2天。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物用冰-水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1∶1，而后乙酸乙酯)纯化，得到5-({[2-(苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)-戊酸甲酯(5.56克)。
APCI-MS M/Z：324[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的5-({[-(苄氧基)乙氧基]乙酰基}氨基)戊酸甲酯(5.54克)溶于四氢呋喃(60毫升)中，并向其中加入20％氢氧化钯/碳(0.5克)。然后将混合物在室温下、在氢气氛围在常压下搅拌4小时。将反应溶液过滤，除去催化剂，然后将滤液减压浓缩，得到5-{[(2-羟乙氧基)乙酰基]氨基}戊酸甲酯(3.76克)。APCI-MS M/Z：234[M+H]+
(3)在冰-冷却下，将在上面(2)中得到的5-{[(2-羟乙氧基)乙酰基]氨基}-戊酸甲酯(1.17克)溶于氯仿(15毫升)中，并向其中加入三乙胺(0.84毫升)。然后在相同的温度下向该混合物中滴加入甲磺酰氯(0.43毫升)。将反应溶液温热至室温，搅拌1小时，并向其中倾倒冰-水，而后用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂，得到5-[({2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}乙酰基)氨基]戊酸甲酯(1.51克)。APCI-MS M/Z：312[M+H]+
(4)在冰-冷却下，将在上面(3)中得到的5-[({2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}-乙酰基)氨基]戊酸甲酯(1.48克)溶于N，N-二甲基乙酰胺(22毫升)中，并向其中加入在油中的60％氢化钠(0.20克)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将冰水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1，而后乙酸乙酯)纯化，得到5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酸甲酯(0.93克)。
APCI-MS M/Z：216[M+H]+
(5)将在上面(4)中得到的5-(3-氧代吗啉-4-基)戊酸甲酯(500毫克)溶于甲醇(10毫升)中，并向其中加入氢氧化钠(0.40克)的水溶液(2毫升)。然后将反应溶液温热到室温，并搅拌17小时。将反应溶液减压浓缩，用2N盐酸中和，并减压浓缩。将得到的残余物用氯仿提取，用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物(0.35克)。ESI-MS M/Z：200[M-H]-
参考实施例8：反式-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己烷羧酸
(1)在冰冷却条件下，将在参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(20.0克)溶于氯仿(200毫升)中，并向其中加入盐酸二甲胺(10.5克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.7克)和三乙胺(26.0克)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。将冰-水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，并将得到的残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿，而后氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己烷羧酸甲酯(20.1克)。APCI-MS M/Z：214[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-[(二甲基氨基)羰基]环己烷羧酸甲酯(20.0克)溶于甲醇(100毫升)中，并向其中加入氢氧化钠(7.50克)的水(40毫升)溶液。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用冰-水稀释，并用乙醚洗涤。将得到的水层用10％盐酸酸化，并用氯仿提取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集，得到标题化合物(15.7克)。
ESI-MS M/Z：198[M-H]-
参考实施例9：反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)-环己烷羧酸
Figure C20048002803100641
(1)在冰冷却条件下，将在参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(20.0克)溶于氯仿(200毫升)中，并向其中加入吡咯烷(9.2克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.7克)和三乙胺(13.6克)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。将冰-水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿，而后氯仿/甲醇＝20/1)，得到反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷羧酸甲酯(11,8克)。APCI-ME M/Z：240[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷羧酸甲酯(11.7克)溶于甲醇(50毫升)中，并向其中加入氢氧化钠(3.95克)的水(20毫升)溶液。然后在室温下搅拌混合物18小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物用冰-水稀释，并用乙醚洗涤。将得到的水层用10％盐酸酸化，并用氯仿提取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮在正己烷中，过滤收集，得到标题化合物(10.1克)。
ESI-MS M/Z：224[M-H]-
参考实施例10：反式-4-(吗啉-4-基羰基)-环己烷羧酸
(1)在冰冷却条件下，将在参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(800毫克)溶于氯仿(30毫升)中，并向其中加入吗啉(560毫克)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.24克)和三乙胺(650毫克)。然后将混合物在室温下搅拌19小时。将冰水倾倒在反应溶液中，并将混合物用氯仿提取。将有机层依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿，然后氯仿/甲醇＝30/1)，得到反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷羧酸甲酯(897毫克)。APCI-MS M/Z：256[M+H]+
(2)将在上面参考(1)中得到的反式-4-(吗啉-4-基羰基)环己烷羧酸甲酯(860毫克)溶于甲醇(40毫升)中，并向其中加入4N氢氧化钠水溶液(1.68毫升)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩。将残余物用冰-水稀释，用10％盐酸中和，并用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂，得到标题化合物(638毫克)。ESI-MS M/Z：240[M-H]-
参考实施例11：反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基]羰基}环己烷羧酸
Figure C20048002803100651
(1)在冰-冷却条件下，将在参考实施例1(2)中得到的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(8.84克)溶于氯仿(100毫升)中，并向其中加入1-羟基苯并三唑(7.14克)、1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.00克)和N，N，N’-三甲基乙二胺(5.33克)。然后在室温下搅拌混合物4小时。向反应溶液中倾倒饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿/甲醇/28％氨水＝200/10/1)，得到反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}环己烷羧酸甲酯(11.98克)。APCI-MSM/Z：271[M+H]+
(2)将在上面(1)中得到的反式-4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]羰基}环己烷羧酸甲酯(6.32克)溶于甲醇(20毫升)中，并向其中加入1N氢氧化钠水溶液(25毫升)。在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入1N盐酸(25毫升)，并将反应溶液减压浓缩。将残余物冻干，得到含有等摩尔的氯化钠的粗品标题化合物(6.71克)。APCI-MS M/Z：257[M+H]+
工业实用性
式(I)的化合物或其药学可接受的盐毒性更小且是安全的，并且对于FXa具有出色的抑制效果。因此，所述化合物(I)可用作预防和治疗由血栓或栓塞所引起的疾病的药物。

Claims (6)

1.式[1]的酰胺型甲酰胺衍生物或其药学可接受的盐：
Figure C2004800280310002C1
其中X是下式基团：-N＝或-CH＝；
Y1和Y2相同或不同，且各自选自以下基团：氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷基氨基甲酰基和苯基；
R1是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中环A是苯、萘、吡啶、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩或噻吩并吡啶；
其中R2是：
Figure C2004800280310002C2
R22是下式的基团：
Figure C2004800280310002C3
以及
Figure C2004800280310003C1
是下式的基团：
Figure C2004800280310003C2
2.按照权利要求1的化合物，其中R2是
Figure C2004800280310003C3
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是卤素原子或C1-6烷基；
R2是下式的基团：
Figure C2004800280310003C4
R22是下式的基团：
Figure C2004800280310004C1
是下式的基团：
Figure C2004800280310004C2
和
Y1和Y2相同或不同，且各自选自以下基团：氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和羧基。
4.按照权利要求3的化合物，其中
Figure C2004800280310004C3
是下式的基团：
Figure C2004800280310005C1
5.用于治疗血栓形成的药物组合物，其包括按照权利要求1至4的任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性组分。
6.按照权利要求1至4的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗患有血栓形成的患者中的药物中的用途。
CNB2004800280312A 2003-09-26 2004-09-24 酰胺型甲酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN100475777C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP334595/2003 2003-09-26
JP2003334595 2003-09-26
PCT/JP2004/013892 WO2005030706A1 (ja) 2003-09-26 2004-09-24 アミド型カルボキサミド誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1860097A CN1860097A (zh) 2006-11-08
CN100475777C true CN100475777C (zh) 2009-04-08

Family

ID=34386034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800280312A Expired - Fee Related CN100475777C (zh) 2003-09-26 2004-09-24 酰胺型甲酰胺衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7375119B2 (zh)
EP (1) EP1666455A4 (zh)
JP (1) JP4571075B2 (zh)
KR (1) KR100740820B1 (zh)
CN (1) CN100475777C (zh)
AR (1) AR045816A1 (zh)
AU (1) AU2004276128B2 (zh)
BR (1) BRPI0414460A (zh)
CA (1) CA2538072C (zh)
IL (1) IL174188A0 (zh)
MX (1) MXPA06003382A (zh)
NO (1) NO20061832L (zh)
NZ (1) NZ546160A (zh)
RU (1) RU2307829C2 (zh)
TW (1) TW200512181A (zh)
WO (1) WO2005030706A1 (zh)
ZA (1) ZA200602131B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875627B2 (en) * 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
TW200734304A (en) * 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
JP5290186B2 (ja) 2006-11-15 2013-09-18 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防用のチオフェン類似体
UA94639C2 (ru) 2007-02-02 2011-05-25 Пфайзер Продактс Інк. Трициклические соединения и их применение как модуляторов глюкокортикоидного рецептора
EP2070924A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070916A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8178583B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds
WO2010132554A2 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Mallinckrodt Inc. Diaza heterocyclic compounds for phototherapy
EP2635559A2 (en) * 2010-11-01 2013-09-11 Neurotune AG Neurotrypsin inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL133621A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
RU2226529C2 (ru) * 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
EP0937711A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US6956988B2 (en) 1998-08-21 2005-10-18 Avanex Corporation Optical interleaver
EP1140903B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatic amides
KR20020047175A (ko) * 1999-09-17 2002-06-21 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자의 억제제
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
EP1379506A2 (en) * 2000-11-28 2004-01-14 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
DE60221505D1 (de) * 2001-03-30 2007-09-13 Millennium Pharm Inc FAKTOR Xa BENZAMIDIN INHIBITOREN
UA78232C2 (uk) * 2001-09-21 2007-03-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Лактамвмісні сполуки та їх похідні як інгібітори фактора ха
AU2002350217A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
PT1489078E (pt) 2002-03-28 2010-02-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de benzofurano
JP2005104838A (ja) * 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004276128A1 (en) 2005-04-07
WO2005030706A1 (ja) 2005-04-07
US7375119B2 (en) 2008-05-20
KR100740820B1 (ko) 2007-07-19
TW200512181A (en) 2005-04-01
BRPI0414460A (pt) 2006-11-14
KR20060095982A (ko) 2006-09-05
MXPA06003382A (es) 2006-06-08
US20060287329A1 (en) 2006-12-21
ZA200602131B (en) 2007-02-28
NZ546160A (en) 2008-09-26
JP4571075B2 (ja) 2010-10-27
CN1860097A (zh) 2006-11-08
AR045816A1 (es) 2005-11-16
RU2006114055A (ru) 2006-09-10
EP1666455A1 (en) 2006-06-07
AU2004276128B2 (en) 2007-11-29
CA2538072C (en) 2009-08-25
IL174188A0 (en) 2006-08-01
NO20061832L (no) 2006-04-25
CA2538072A1 (en) 2005-04-07
JPWO2005030706A1 (ja) 2006-12-07
RU2307829C2 (ru) 2007-10-10
EP1666455A4 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101762574B1 (ko) 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
RU2184731C2 (ru) Амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
JP2020537657A (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する病態を治療するためのスルホンアミド及びその組成物
CN101282948A (zh) N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途
JPH06507625A (ja) アンギオテンシンｉｉアンタゴニストとしての酸官能基を有する置換ピリミジノン
CN100475777C (zh) 酰胺型甲酰胺衍生物
CN101610996A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其前体药物
WO2012054332A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
ZA200702688B (en) Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4-(3H)-ones
JP2007507551A (ja) ２，４−ジオキソ−３−キナゾリニルアリールスルホニル尿素
CN102803204A (zh) 环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
CN101679239A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
AU2005291297A1 (en) New histone deacetylases inhibitors
CN100439351C (zh) 苯并呋喃衍生物
US10105363B2 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CN112920124B (zh) 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
TW200404791A (en) NF-kB inhibitors
CN101445469B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
JPH1067723A (ja) 医薬化合物
JP2011201777A (ja) 光学活性なヘテロシクリデン−ｎ−アリールアセトアミド誘導体
CN100430392C (zh) 氨甲酰型苯并呋喃衍生物
AU2008317417A1 (en) Small molecule inhibitors of PARP activity
CN115232126B (zh) 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用
KR20110021799A (ko) Ｉｋｋ-베타 세린-트레오닌 단백질 키나아제의 억제제
JP2006298909A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: TANABE MITSUBISHI PHARMACEUTICAL CO.

Free format text: FORMER OWNER: TANADE SEIYAKU CO., LTD.

Effective date: 20080606

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080606

Address after: Japan Osaka City Plaza Osaka built town 3 chome 2 No. 10

Applicant after: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

Address before: Osaka Japan

Applicant before: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090408

Termination date: 20110924