PT1489078E - Derivados de benzofurano - Google Patents

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PT1489078E
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Takayuki Kawaguchi
Hidenori Akatsuka
Toru Iijima
Takashi Mitsui
Jun Murakami
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZOFURANO"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um derivado de benzofurano útil como um medicamento, em particular como um inibidor do factor X de coagulação sanguínea activado ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Nos últimos anos, com a ocidentalização do estilo de vida e o envelhecimento das populações, as doenças tromboembólicas, tais como enfarte do miocárdio, enfarte cerebral e trombose arterial periférica, aumentam de ano para ano e a importância social do seu tratamento tem aumentado cada vez mais.
Entre as terapias de doenças tromboembólicas, a terapia anticoagulante, assim como a terapia fibrinolítica e terapia antiplaquetária, fazem parte da terapia clínica para tratamento e prevenção de trombose (Sogorinsho 41: 2141-2145, 1989). Em particular, a segurança duradoura à administração crónica e a expressão fidedigna e apropriada de actividade anticoagulante, são essenciais na prevenção de trombose. Um derivado da cumarina, em especial a warfarina de potássio, tem sido frequentemente utilizada em todo o mundo como o único 1 anticoagulante oralmente disponível. No entanto, devido às características resultantes do mecanismo de acção, este requer um período longo até se manifestar a eficácia do fármaco e tem uma semivida muito longa no sangue, embora a gama de concentração para expressão da eficácia do fármaco seja relativamente estreita, e também apresenta diferenças significativas na dose eficaz entre indivíduos. Por estas razões, a capacidade anticoagulante é muito difícil de controlar (Journal of Clinicai Pharmacology, 1992, vol. 32, p. 196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol. 324, n° 26, p. 1865-1875). Além disso, podem existir reacções farmacológicas adversas, tais como risco de sangramento, náusea, vómitos, diarreia, depilação, etc. e por conseguinte a sua aplicação clínica é muito difícil e tem-se procurado desenvolver anticoagulantes que sejam úteis e fáceis de manusear.
Além disso, o aumento da capacidade de coagulação sanguínea é um dos factores significativos causadores de angina instável, enfarte cerebral, embolismo cerebral, enfarte do miocárdio, enfarte pulmonar, embolismo pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, coagulação intravascular disseminada, trombogénese após substituição de válvula cardíaca artificial, reoclusão após restabelecimento de circulação sanguínea e trombogénese durante circulação extracorporal, etc. Por conseguinte, tem sido desejado um anticoagulante distinto que apresente uma boa dose-resposta e um menor risco de hemorragia com menos efeitos secundários e que possa exercer efeitos suficientes após administração oral (Thrombosis Research, 1992, vol. 68, p. 507-512). A trombina participa não só na conversão de fibrinogénio em fibrina, a qual é a etapa final da cascata de coagulação, mas também, intensamente, na activação e agregação de plaquetas sanguíneas (Matsuo, O., "t-PA 2 and Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, p. 5-40) e um seu inibidor tem sido há muito tempo o cerne da investigação de anticoagulantes como um alvo de desenvolvimento de novos fármacos. No entanto, um inibidor de trombina apresenta baixa biodisponibilidade após administração oral e também tem desvantagens no que se refere à segurança, tal como a tendência para sangramento como um dos seus efeitos secundários (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, p. 1201-1210) e, até à data, ainda não foram comercializados inibidores de trombina que possam ser administrados por via oral. O factor X de coagulação sanguínea activado é uma enzima chave, localizada na posição da via comum das reacções de coagulação em cascata extrínseca e intrínseca. O factor Xa está localizado a montante da trombina na cascata de coagulação. Por conseguinte, a inibição do factor Xa é, possivelmente, mais eficaz e especifica na inibição do sistema de coagulação relativamente à inibição de trombina (Thrombosis Research, 1980, Vol. 19, p. 339-349).
Assim, entre os inibidores do factor X de coagulação sanguínea activado, é esperado que uma substância que iniba o factor X de coagulação sanguínea e apresente uma selectividade enzimática distinta e biodisponibilidade elevada, exerça um controlo da sua actividade anticoagulante durante um período de tempo mais prolongado e possa expressar um efeito terapêutico superior após administração oral relativamente aos anticoagulantes existentes. Consequentemente, tem sido seriamente procurado o desenvolvimento de um novo inibidor do factor X de coagulação sanguínea activado (inibidor de FXa) que possa ser administrado por via oral. 3
Exemplos de compostos conhecidos com efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado incluem compostos de tiobenzamida que são úteis na prevenção ou tratamento de trombose (documento W099/42439).
Os compostos de benzofurano seguintes também são conhecidos (Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, p. 3247-3252), mas a referida literatura não menciona o efeito inibidor dos compostos sobre o factor X de coagulação sanguínea activado. o
Também são conhecidos compostos de amida bicíclica fundida da fórmula:
X que têm uma actividade de supressão do crescimento de linfócitos activados e são úteis como um fármaco para prevenir ou tratar doenças autoimunes (documento WO02/12189). 0 documento WO02/12189 também não faz referência ao efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado. Na publicação são divulgados compostos possuindo um anel de piridina e furano fundidos, anel esse que está dissubstituído com um grupo amida e um grupo carbamoílo; no entanto, os referidos compostos têm 4 todos um anel benzeno no átomo de azoto do grupo carbamoílo, estando o referido anel benzeno substituído simultaneamente com X e Y.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um novo derivado de benzofurano com excelente efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A actual requerente estudou intensamente e constatou que um derivado de benzofurano da fórmula abaixo tem excelente efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado e realizou a presente invenção.
Isto é, a presente invenção é como se segue: (i) Um derivado de benzofurano da fórmula [1]:
em que x é um grupo da fórmula: -N= ou da fórmula: -CH=; Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 5 (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (2) um grupo alquilo Ci_6, e (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6f (2) um grupo cicloalquilo C3-6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo C1-6, (5) um grupo alquilo C1-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci-6, (c) um grupo alcanoílo C1-6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo 0 1 CTi substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Cl-6 f (10) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo arilo, 6 substituído com um grupo (11) um grupo alquilo Ci_6 piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um di-(alquil Ci_6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci-6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um alquilo Ci-e, (19) um grupo carbonilo substituído com um arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um alcoxilo Ci-6; (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um alcanoiloxilo Ci-6, (22) um grupo arilo substituído com um hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas: grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
opcionalmente substituído com um grupo oxo, e um alquilo C i-6 , opcionalmente substituído com um seleccionado dos seguintes: grupo grupo 7 (1) um grupo oxopirrolidinilo, e (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-ε) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Cl-6 f (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 8 (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, e (13) um grupo oxo; A é uma ligação simples, uma cadeia de carbono Ci_6 possuindo opcionalmente uma ligação dupla dentro ou na(s) extremidade(s) da cadeia, ou um átomo de oxigénio; R1 2 3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo ciano ou um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6; 0 anel B da fórmula:
é um anel benzeno opcionalmente substituído com um grupo(s) independentemente seleccionado(s) de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 9 1 um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 2 um grupo carboxilo, 3 um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6r (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6,· (c) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci_6^ (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci_6-piperazinilo, 10 (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6j (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2, um grupo oxilo substituído com um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo arilo, um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6/ (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci^6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6j 11 (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo alcanoílo Ci_6, (5) um grupo alcoxi Ci_6-alcanoílo Ci_6, (6) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, (7) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcanoílo Ci_6, (9) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (10) um grupo (alcoxi Ci_6)carbonilo substituído com um grupo arilo, (11) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (12) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, e (13) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo 4, 5-di-hidroxazolilo ou um grupo da fórmula: 12
—C=N-OH
I e nh2 R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (ii) 0 composto de acordo com (i), em que B é um anel benzeno não substituído; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci-6, (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci-èr (8) um grupo alcanoílo Ci-6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, e 13 (13) um grupo oxo. (iii) 0 composto de acordo com (i), em que B é um anel benzeno não substituído; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6, e (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo. (iv) 0 composto de acordo com (i), em que B é um anel benzeno não substituído; e Y é um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo cicloalquilo C3-6, (3) um grupo hidroxi-alquilo C1-6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (5) um grupo alquilo C1-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci-6/ (c) um grupo alcanoílo Ci-6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6, e (d) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 14 (6) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci-e, (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci-6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, 15 B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6. (v) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci^ 16 (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 17 (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, e (13) um grupo oxo. (vi) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo e (8) um grupo hidroxilo; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci-e, (2) um grupo alquilo Ci_6, e 18 (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo. (vii) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo; e Y é um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_e, (2) um grupo cicloalquilo C3_6, 19 (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo alcanoílo Ci_6/ (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6, e (d) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci-6)carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo C^6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo piridilo r (12) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-ε) amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, 20 (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci-6, (21) um grupo alcanoilo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoilo Ci 6. 21 (viii) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci- _6 substituído com um grupo alcoxilo Cι-g, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci-6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6j (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) 22 um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6j (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, e (13) um grupo oxo. (ix) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alcoxilo Ci_6 23 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci-6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alCOXilO Ci_6 , (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci-6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6^ (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-δ) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; e 24 Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6, e (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo. (x) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6)carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-e, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci-6-piperazinilo, 25 (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; e Y é um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci-e, (2) um grupo cicloalquilo C3-6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo C1-6, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo C1-6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi C1-6) carbonilo, (6) um grupo alquilo Ci_e substituído com um grupo ciano, 26 (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci-ê) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci-6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas: 27
que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6. (xi) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo 28 alquilo Ci-6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 29 (12) um grupo alquilo Ci_6 di-(alquil Ci_6) amino, e (13) um grupo oxo. substituído com um grupo (xii) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6, e 30 (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo. (xiii) 0 composto de acordo com (i), em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6/ (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci-6-piperazinilo; e Y é um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, 31 (2) um grupo cicloalquilo C3_6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci-e, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci_6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi Ci-ê) carbonilo, (6) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo r (12) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, 32 (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci-6. 33 (xiv) 0 composto de acordo com (i), (ii), (v), (viii) e (xi), em que o anel heterocíclico saturado é um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre.
r’ (xv) 0 composto de acordo com (i), (ii) , (v), (viii) e (xi), em que o grupo heterocíclico saturado é imidazolidinilo, piperazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo ou 1,3- -dioxanilo. (xvi) 0 composto de acordo com (i), em que o grupo da fórmula: é o grupo da fórmula:
r' V / e o grupo da fórmula:
34 é um grupo da fórmula:
R1 é um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_6; R2 é um grupo seleccionado dos seguintes: A) um átomo de hidrogénio, B) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo, 35 C) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci-6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci-6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo alcoxi Ci_6- alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e 36 (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; ou D) um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci-6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo alcoxilo Ci-6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6/ (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci-6, (f) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; A é uma ligação simples; e R3 é um átomo de hidrogénio. (xvii) 0 composto de acordo com (xvi), em que Y é um grupo seleccionado dos seguintes: 37 (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (2) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi C1-6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo C1-6, (3) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, (4) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um qrupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alcanoílo Ci_6 e (b) um grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, e (5) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo alquilo C1-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6; e R2 é um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo alcoxilo Ci_6, 38 (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alCOXÍlO Ci^6e (7) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo, (8) um grupo alcoxilo Ci-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (9) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (10) um grupo carboxilo, (11) um grupo aminocarbonilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6j (12) um grupo morfolinilcarbonilo, um grupo pirrolidinilcarbonilo, um grupo piperidilcarbonilo ou um grupo tiomorfolinilcarbonilo, (13) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6 ou um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (14) um grupo alquilo Ci_6, (15) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci-δ)carbonilo, (16) um grupo carboxi-alquilo Ci_6, (17) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6j (18) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilcarbonilo, (19) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6 ou um grupo alquilo Ci_6 39 substituído com um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, ou (20) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6. (xviii) O composto de acordo com (xvi), em que Y é um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcanoílo Ci_6; e R1 2 3 4 5 6 é um grupo seleccionado dos seguintes: 40 1 um átomo de hidrogénio, 2 um grupo carbonilo substituído com grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6 e (b) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, 3 um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 4 um grupo morfolinilcarbonilo, um grupo pirrolidinilcarbonilo, um grupo piperidilcarbonilo ou um grupo tiomorfolinilcarbonilo, 5 um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo substituído com grupo alquilo Ci-6, 6 um grupo carboxi-alquilo Ci-6, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilcarbonilo, e (8) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6. (xix) 0 composto de acordo com (xvi), em que Y é um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo oxopirrolidinilo, um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo oxomorfolinilo ou um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcanoílo Ci_6; e R1 2 é um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6r (3) um grupo carboxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci-6, ou (5) um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo morfolinilo. (xx) 0 composto de acordo com (xvi), em que Y é um grupo seleccionado dos seguintes: 41 1 um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, 2 um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alcanoílo possuindo 1 a 2 átomos de carbono, (3) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, (4) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, (5) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo morfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, (6) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, ou (7) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alcanoílo possuindo 1 a 2 átomos de carbono. (xxi) trans-5-Dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (xxii) trans-3-[4-(N-Acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (xxiii) trans-5-(Morfolina-4-ilcarbonil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 42 (xxiv) trans-3-(4-Dimetilaminociclo-hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (xxv) Um derivado de benzofurano da fórmula [1-1]:
em que os símbolos são iguais aos definidos em (i), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (xxvi) Uma composição farmacêutica, a qual compreende como um ingrediente activo um composto de acordo com qualquer um de (i) a (xxv), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (xxvii) Utilização de um composto de acordo com qualquer um de (i) até (xxv) acima ou um seu sal f armaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento no tratamento de doentes que sofrem de trombose. 43
MELHOR FORMA DE REALIZAR A INVENÇÃO O composto [1] da presente invenção será descrito a seguir em pormenor. O termo "inferior" utilizado na definição das fórmulas aqui descritas significa, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia de carbono linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono.
Assim, os exemplos de "grupo alquilo inferior" incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3.3- dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, etc. Entre estes, são preferidos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e são especialmente preferidos o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 termo "grupo alcoxilo inferior" significa um substituinte em que um átomo de oxigénio está ligado ao grupo alquilo supramencionado. Entre estes são preferidos os grupos alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono e são especialmente preferidos os grupos metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo. 44
Exemplos de "cadeia de carbono possuindo opcionalmente uma ligação dupla dentro ou na(s) extremidade(s) da cadeia" incluem "grupo alquileno inferior", "grupo alcenileno inferior" e "grupo alcenilideno inferior".
Exemplos de "grupo alquileno inferior" incluem um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, especificamente, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, etc. Entre estes é preferido, um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono.
Exemplos de "grupo alcenileno inferior" incluem um grupo alcenileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, especificamente, vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, etc. Entre estes é preferido, um grupo alcenileno com 2 até 5 átomos de carbono.
Exemplos de "grupo alcenilideno inferior" incluem alcenilidenos com 3 a 6 átomos de carbono, especificamente, vinilideno, propenilideno, butenilideno, pentenilideno, etc.
Exemplos de "grupo alcanoilo inferior" incluem grupos alcanoilo preparados por remoção de um grupo "OH" do grupo carboxilo de um ácido carboxilico inferior, especificamente, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, etc. 0 "grupo heterociclico saturado" significa um grupo heterociclico saturado contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre, de um modo preferido, um grupo heterociclico de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo 45 consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. É incluído um anel heterocíclico fundido. Os exemplos específicos incluem imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, 1,3-dioxanilo, etc. São sobretudo preferidos o piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo e pirrolidinilo. 0 "grupo heterocíclico insaturado" significa um grupo heterocíclico insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre, de um modo preferido, um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. É incluído um anel heterocíclico fundido. Exemplos específicos incluem piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo , 4,5-di- hidro-oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, etc. São sobretudo preferidos o piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo , oxazolilo, 4,5-di-hidro-oxazolilo e tiazolilo.
Exemplos de "átomo de halogéneo" incluem o átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. É sobretudo preferido, o átomo de flúor, cloro ou bromo. 0 termo "grupo cicloalquilo" significa um grupo alquilo inferior cíclico, de um modo preferido, um grupo ciclo-hexilo. 0 termo "grupo arilo" significa um grupo fenilo ou naftilo, de um modo preferido, grupo fenilo. 46 0 símbolo "Υ", quando A e Υ estão ligados via uma ligação dupla, refere-se ao grupo bivalente correspondente. 0 sal farmaceuticamente aceitável do composto [1] inclui um sal com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; um sal com um ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, etc.; sal com um aminoácido ácido, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.; sal com um metal, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, etc.; sal com uma base orgânica, tais como metilamina, etilamina, etanolamina, etc.; ou um sal com um aminoácido básico, tais como lisina, ornitina, etc. 0 composto [1] da presente invenção pode estar na forma de um sal de amónio quaternário e esse sal de amónio quaternário cai no âmbito do presente composto [1].
Além do mais, o composto [1] da presente invenção inclui um sal intramolecular, hidrato, solvato ou polimorfismo cristalino, etc.
Além disso, quando o composto [1] tem uma ligação dupla(s), ele pode existir na forma de um isómero geométrico (cis, trans), quando o composto [1] tem uma ligação insaturada, tal como carbonilo, este pode existir na forma de um tautomerismo, quando o composto [1] tem um átomo(s) de carbono assimétrico(s), este 47 pode existir como um isómero óptico e a presente invenção abrange estes isómeros e uma sua mistura.
Adicionalmente, o composto [1] da presente invenção inclui um pro-fármaco de um composto como mencionado acima. Os exemplos de um pro-fármaco incluem os preparados protegendo um grupo funcional, tais como um grupo amino ou carboxilo, de um composto anterior com um grupo de protecção convencional. 0 composto da presente invenção pode ser preparado pelos processos seguintes.
[Processo A]
De entre os compostos [1] da presente invenção, um composto em que A é uma ligação simples ou uma cadeia de carbono possuindo opcionalmente uma ligação dupla dentro ou na(s) extremidade(s) da cadeia, i. e., um composto da fórmula [1—A]:
em que A1 é uma ligação simples ou uma cadeia de carbono possuindo opcionalmente uma ligação dupla dentro ou na(s) extremidade(s) da cadeia e os outros símbolos são iguais aos definidos acima, pode ser preparado fazendo reagir um composto amino da fórmula [2]: 48 [2] [2]
NHg
R em que os símbolos são iguais aos definidos acima, com um composto de ácido carboxílico da fórmula [3 —A]: [ 3 —A]
YA-COOH em que os símbolos são iguais aos definidos acima ou um seu derivado reactivo no seu grupo carboxilo.
[Processo B]
De entre os compostos [1] da presente invenção, um composto em que A é um átomo de oxigénio ou A é uma ligação simples e Y é um grupo amino opcionalmente substituído, i. e., um composto da fórmula [ 1—B]:
o em que A2 é um átomo de oxigénio e os outros símbolos são iguais aos definidos acima ou em que A2 é uma ligação simples e os 49 outros símbolos são iguais aos definidos acima, pode ser preparado fazendo reagir o composto [2] acima com um composto da fórmula [3 —BI]: YA2-H [3—B1] em que os símbolos são iguais aos definidos acima, e um composto da fórmula [3-B2] : L1-CO-L2 [3-B2] em que L1 e L2 são iguais ou diferentes e, cada, um grupo de saída. 0 composto [1] também pode ser preparado, se necessário, por conversão mútua, em que o resíduo Y e/ou o substituinte do Anel B (R2) do composto [1—A] ou [ 1—B] resultante é adequadamente convertido num composto [1] através de conversão mútua por alquilação, alquilação redutiva, amidação, sulfonil-amidação, amidino-eterificação, arilação, redução, desalquilação, hidrólise, aminação quaternária, formilação, pirrolilação, protecção de grupo amino ou carboxilo e desprotecção, etc.
[Processo de Fabrico de Materiais de Partida: Preparação do composto [2]] 0 composto [2] pode ser preparado por um processo compreendendo: converter o grupo aldeído de um composto da fórmula [10]: 50 [10]
em que os símbolos são iguais aos definidos acima, num grupo ciano para dar um composto da fórmula [9]: E$
OH P)
CN em que os símbolos são iguais aos definidos acima, fazer reagir o composto [9] com um composto da fórmula [8]:
O
[8]
II OP1 em que L3 é um grupo de saída e P1 é um grupo de protecção de grupo carboxilo, para dar um composto da fórmula [7] : o
em que os símbolos são iguais aos definidos acima, desproteger o grupo de protecção P1 do composto [7] para dar um composto da fórmula [6] : 51 ο
16]
OH em que os símbolos são iguais aos definidos acima, fazer reagir o composto [6], se necessário, depois de o converter num derivado reactivo no seu grupo carboxilo, com um composto [5] :
em que os símbolos são iguais aos definidos acima, para dar um composto da fórmula [4]:
e submeter o composto [4] a ciclização.
Além disso, o composto [4] também pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula [9] com um composto da fórmula [12]: 52 [12]
em que L4 é um grupo de saída e os outros símbolos são iguais aos definidos acima. 0 composto [4] também pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula [13]:
em que L5 é um grupo de saída e os outros símbolos são iguais aos definidos acima com um composto da fórmula [14]:
em que os símbolos são iguais aos definidos acima.
Além disso, o composto da fórmula [10] pode ser preparado por formilação de um composto da fórmula [11]:
53 em que os símbolos são iguais aos definidos acima.
Os Processos [A] e [B] acima podem ser realizados do seguinte modo.
[Processo A] A reacção onde é preparado um composto [1-A], utilizando um composto [2] e um composto [3-A], pode ser realizada, de um modo convencional, para a amidação. Isto é, a reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [2] com um composto [3-A], um seu derivado reactivo ou um seu sal, na presença ou ausência de um agente de condensação e, se necessário, na presença de uma armadilha de ácido, num solvente apropriado. 0 agente de condensação inclui agentes convencionais tais como N,N-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) ou um seu cloridrato, carbonildiimidazole (CDI), azida de difenilfosforilo (DPPA), cianofosfonato de dietilo (DEPC), etc. É sobretudo preferido, o DCC, EDC ou um seu cloridrato.
Exemplos do derivado reactivo do composto [3-A] incluem aqueles convencionalmente utilizados, tais como um halogeneto ácido, um anidrido misto, um éster reactivo, etc. Exemplos de um activador que pode ser utilizado para converter o composto [3-A] no seu derivado reactivo incluem cloreto de tionilo, brometo de tionilo, cloreto de oxalilo, N-hidroxilaminas, tais como 1-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole, etc. e fenóis, tal como p-nitrofenol, etc. São sobretudo preferidos o cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, 1-hidroxissuccinimida e 54 1-hidroxibenzotriazole. É especialmente preferido, o método do cloreto ácido.
Exemplos do sal de um composto [3-A] ou de um derivado reactivo do composto [3-A] incluem um sal com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc. Uma armadilha de ácido também é utilizável dependendo do método a ser empregue, a qual inclui bases inorgânicas ou orgânicas. A presente reacção pode ser facilitada quando é realizada na presença de uma base ou utilizando essa base como um solvente. Exemplos de bases inorgânicas incluem bases inorgânicas tais como carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), carbonatos de metais alcalino-terrosos (carbonato de cálcio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalinos (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.). Exemplos de bases orgânicas incluem tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Para realizar a reacção, é sobretudo preferida a trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina ou piridina. A presente reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente, de um modo preferido, na presença de um solvente. 55
Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não perturbe a reacção, tais como hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc., um solvente misto compreendendo dois ou mais destes solventes, se necessário, e também uma mistura de qualquer um/quaisquer destes solventes e água. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. São sobretudo preferidos o diclorometano, clorofórmio, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, piridina e semelhantes, são especialmente preferidos o diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida e piridina. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, especialmente desde sob arrefecimento com gelo até 60 °C.
[Processo B] O processo em que o composto [ 1—B] é preparado fazendo reagir um composto [2] com compostos da fórmulas [3 —B1] e [3-B2], respectivamente, pode ser realizado de acordo com um 56 método convencional para carbonilação na presença de uma armadilha de ácido apropriada num solvente apropriado.
Exemplos de um grupo de saida para um composto da fórmula [3-B2] incluem um átomo de halogéneo. Exemplos de um composto [3 —B2] incluem fosgénio, trifosgénio, CDI, etc. e é preferido, o trifosgénio.
Exemplos de armadilha de ácido utilizada na reacção incluem bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos de bases inorgânicas incluem carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.) e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.). Exemplos de bases orgânicas incluem tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, etc.), aminas (N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. São sobretudo preferidas a trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina e piridina.
Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não perturbe a reacção, tais como hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), piridina, 2,6-lutidina, etc. e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, 57 seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. São sobretudo preferidos o diclorometano, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, piridina e semelhantes, são especialmente preferidos o diclorometano e Ν,Ν-dimetilformamida. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde -78 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, especialmente a uma temperatura desde sob arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente.
Além disso, depois de realizar os Processos [A] e [B], o composto [1] objecto também pode ser obtido, se necessário, através de uma conversão mútua realizando a(s) reacção (ões) seguinte(s), com a condição de os compostos da fórmula [ 1—A] e/ou [1-B] resultantes possuírem uma ou mais unidades disponíveis para uma reacção(ões) adicional(ais) no(s) substituinte(s) do grupo Y e/ou Anel B (principalmente no que se refere a, por exemplo, um grupo de protecção de amina, OH alcoólico ou fenólico, éster, ácido carboxílico, nitro, halogéneo, etc.)
As reacções de alquilação, alquilação redutiva, amidação, sulfonil-amidação, amidino-eterificação, arilação, redução, desalquilação, hidrólise, aminação quaternária, pirrolilação, protecção e desprotecção de grupo amino ou carboxilo, as quais são realizadas quando necessário, podem ser realizadas como se segue. A alquilação pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, esta reacção pode ser realizada 58 fazendo reagir um composto [1] com um halogeneto de alquilo, tais como cloreto de alquilo, brometo de alquilo, iodeto de alquilo, etc. na presença ou ausência de uma base num solvente apropriado.
Exemplos das bases utilizáveis incluem bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas incluem carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalinos (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, etc.). Exemplos de bases orgânicas incluem tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. São sobretudo preferidos os carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, etc.
Também pode ser adicionado um iodeto de metal alcalino, tais como iodeto de litio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc., o qual pode facilitar a reacção.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e exemplos destes incluem éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc. 59 e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. São sobretudo preferidos o tetra-hidrofurano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo, etanol, dimetilsulfóxido, etc. e são mais preferidos a N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, etanol e um seu solvente misto. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura, desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento, de um modo preferido, a -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. A alquilação redutiva pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, esta reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [1] com um composto carbonilo correspondente na presença de um agente de redução de hidreto de metal apropriado ou em condições de redução catalítica na presença de um catalisador metálico apropriado, num solvente apropriado.
Na reacção podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer agentes de redução de hidreto de metal convencionais; no entanto, são preferidos os agentes de redução que não afectam as ligações amida, etc., tais como boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, etc.
Além disso, também podem ser adicionados à presente invenção ácidos orgânicos, tal como ácido acético, etc. ou 60 ácidos minerais, tal como ácido clorídrico, etc., os quais podem facilitar a reacção.
Além disso, quando o composto [1] utilizado é uma amina na forma de um sal com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, etc., pode ser adicionado à reacção um agente neutralizante apropriado, tal como uma base orgânica (e. g., trietilamina) ou um acetato de metal alcalino (e. g., acetato de sódio), o qual pode facilitar a reacção.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, etc.), água e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. São sobretudo preferidos o diclorometano, dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, etc. e são especialmente preferidos o diclorometano, dicloroetano e tetra-hidrofurano. A reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura, desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de 61 ebulição da mistura reaccional, especialmente desde sob arrefecimento com gelo até ao ponto de ebulição da mistura. A presente reacção pode ser analogamente realizada de acordo com a hidrogenação catalítica na presença de um catalisador metálico. Exemplos do catalisador metálico incluem paládio-carvão, platina-carvão, óxido de platina, Níquel de Raney, etc.
Além disso, também podem ser adicionados à presente reacção ácidos orgânicos, tal como ácido acético, etc. ou ácidos minerais, tal como ácido clorídrico, etc., os quais pode facilitar a reacção.
Além do mais, quando o composto [1] utilizado é uma amina na forma de um sal com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, etc., pode ser adicionado à reacção um agente neutralizante apropriado, tais como uma base orgânica (e. g., trietilamina) ou um acetato de metal alcalino (e. g., acetato de sódio), o qual pode facilitar a reacção.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, etc.), água e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. São sobretudo preferidos o tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, etc. e 62 são especialmente preferidos o tetra-hidrofurano, metanol, etanol, etc. A reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura, desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, especialmente desde sob arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente. A amidação pode ser realizada, quando necessário, de um modo semelhante à reacção supramencionada entre um composto [2] e um composto [3 —A]. A sulf onilamidação pode ser realizada, de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, esta reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [1] com um halogeneto de ácido alquilsulfónico opcionalmente substituído na presença ou ausência de uma base num solvente apropriado. Para a reacção, podem ser utilizados armadilha de ácido, solvente e temperatura da reacção semelhantes aos utilizados na reacção de amidação entre um composto [2] e um composto [3—A] acima. A amidino-eterificação pode ser realizada, de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, a reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [1] com isocianato de 2-bromoetilo ou isocianato de 2-cloroetilo na presença ou ausência de uma armadilha de ácido apropriada num solvente apropriado.
Exemplos das bases utilizáveis incluem bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas incluem carbonatos de metais 63 alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), etc. Exemplos de bases orgânicas incluem tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. São sobretudo preferidas as trietilamina e diisopropiletilamina. A presente reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente, de um modo preferido, na presença de um solvente.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e nos seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc. e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. São sobretudo preferidos o diclorometano, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, etc. e é mais preferido, o tetra-hidrofurano. A reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, especialmente desde sob arrefecimento com gelo até à temperatura ambiente. A arilação pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, a reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [1] com um composto arilo halogenado na presença ou ausência de uma base apropriada num solvente apropriado.
Exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas incluem carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), etc. Exemplos de bases orgânicas incluem tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. São sobretudo preferidas a trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, etc. A presente reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente, de um modo preferido, na presença de um solvente.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem 65 hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc. e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. São sobretudo preferidos o xileno, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etanol, 2-butanol, etc. e são mais preferidos o tetra-hidrofurano, N,N-dimetilacetamida e 2-butanol. A reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, especialmente desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. A redução pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, a reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [1] com um agente de redução apropriado ou com hidrogénio na presença de um catalisador metálico num solvente apropriado.
Na reacção, podem ser utilizados, sem liitação, quaisquer agentes de redução convencionais; no entanto, são preferidos agentes de redução de hidreto de metal, tais como hidreto de aluminio-litio, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, etc., metais, tais como zinco, ferro, estanho, etc. e sais de metal, tal como cloreto de estanho, etc. e são mais preferidos 66 metais, tal como estanho, etc. e sais de metal, tal como cloreto de estanho, etc. Na hidrogenação catalítica, podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer catalisadores de metal convencionais; no entanto, são preferidos o paládio-carvão, Niquel de Raney, Cobalto de Raney, óxido de platina, etc. e são mais preferidos metais, tal como Niquel de Raney, etc. Além disso, dependendo do método utilizado, a reacção pode ser por vezes facilitada quando é realizada em condições ácidas na coexistência de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, etc.
Na reacção, quando é utilizado um agente de redução de hidreto de metal, podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem éteres (éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, etc.), água, etc. e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado.
Na reacção, quando é utilizado um metal, tais como zinco, ferro, estanho, etc., ou um sal de metal, tal como cloreto de estanho, etc., podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem água, álcoois (metanol, etanol, propanol etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil- 67 2-imidazolidinona, etc.)/ nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. É sobretudo preferido, o acetato de etilo, água ou um solvente misto compreendendo água e um álcool, um éter, uma amida, um nitrilo etc.
Na reacção, quando a hidrogenação é realizada na presença de um catalisador metálico, podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem álcoois, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, amidas, ésteres (acetato de etilo, etc.), ácido orgânicos (ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura de -10 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. A pressão de hidrogénio utilizada na reacção de hidrogenação catalítica é geralmente cerca de 1-100 atm. O tempo reaccional para a presente reacção varia em função do tipo de agente de redução ou da actividade do catalisador utilizado; no entanto, está geralmente entre cerca de 10 minutos e 24 horas. 68 A desalquilação pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. Por exemplo, esta reacção pode ser realizada fazendo reagir um composto [1] com um agente de desalquilação apropriado num solvente apropriado ou sem solvente.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer agentes de desalquilação convencionais, e os exemplos preferidos destes incluem tribrometo de boro, tricloreto de boro, iodotrimetilsilano, cloreto de alumínio (III), cloreto de piridínio, etc. e são preferidos o tribrometo de boro, iodotrimetilsilano, etc.
Podem ser utilizados, sem limitação, quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), amidas (N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. A reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento, de um modo preferido, desde -78 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. A hidrólise pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. 69 A aminação quaternária pode ser realizada de um modo convencional, quando necessário. Esta reacção pode ser realizada de um modo semelhante à alquilação supramencionada. A pirrolilação pode ser realizada, por exemplo, fazendo reagir um composto possuindo um grupo amino com tetra-hidro-2,5-dimetoxifurano na presença de um ácido num solvente apropriado.
Exemplos de ácidos, incluem um ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc. e um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, etc, ácidos esses que também podem ser utilizados como um solvente.
Podem ser utilizados quaisquer solventes inertes que não perturbem a reacção, além dos ácidos orgânicos e ácidos minerais supramencionados e os seus exemplos incluem hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), etc. e são preferidos os ácidos orgânicos. A reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento, de um modo preferido, desde -78 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. 70 A protecção de um grupo amino ou carboxilo ou a desprotecção do grupo protegido pode ser realizada, quando necessária, de acordo com qualquer dos métodos conhecidos.
[Processo de Fabrico de Materiais de Partida: Preparação do composto [2]] (1) A reacção para converter o grupo aldeído do composto [10] num grupo ciano para dar o composto [9] pode ser realizada fazendo reagir o composto [10] com uma sua hidroxilamina ou cloridrato na presença ou ausência de formato de sódio num solvente apropriado. Pode ser adicionado um agente de desidratação. O solvente utilizável inclui um ácido gordo inferior orgânico, tal como ácido fórmico; no entanto, é preferido, seleccionar um solvente apropriado em função do método utilizado. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser, de um modo preferido, realizada a uma temperatura desde sob arrefecimento com gelo até ao ponto de ebulição da mistura reaccional, especialmente ao ponto de ebulição da mistura reaccional. (2) A reacção seguinte entre o composto [9] resultante e o composto [8] para dar o composto [7] pode ser realizada de um modo convencional para a O-alquilação de um composto fenólico. A presente reacção pode ser realizada fazendo reagir o composto [9] com o composto [8] num solvente apropriado na presença de uma base ou utilizando essa base como o solvente. 71 0 grupo de saída no composto [8] pode ser, de um modo preferido, por exemplo, um átomo de halogéneo. Exemplos de um grupo de protecção preferido, para o grupo carboxilo do composto [8] incluem um grupo alquilo inferior e um grupo fenil-alquilo inferior.
Exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas e orgânicas, tais como carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalinos (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidretos de metais alcalinos (hidreto de sódio, etc.), alcóxidos de metais alcalinos (metóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. São sobretudo preferidos o carbonato de metal alcalino, diisopropiletilamina, piridina, etc.
Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não perturbe a reacção, tais como cetonas (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc. e um solvente 72 misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. São sobretudo preferidas as cetonas tais como acetona, metiletilcetona, etc. e amidas tais como N, N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento. Por exemplo, a reacção pode ser realizada, de um modo preferido, a uma temperatura desde sob arrefecimento com gelo até ao ponto de ebulição da mistura reaccional.
Também pode ser adicionado um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de litio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc., o qual pode facilitar a reacção. (3) A reacção para remover um grupo de protecção do composto [7] para dar o composto [6] pode ser realizada por um método geralmente utilizado para a desprotecção de grupo carboxilo. (4) A reacção para condensar o composto [5] com o composto [6] para dar o composto [4] pode ser realizada de um modo semelhante ao para fazer reagir o composto [2] com o composto [3-A] . (5) A reacção para ciclizar o composto [4] para dar o composto [2] pode ser realizada tratando o composto [4] com uma base num solvente apropriado.
Exemplos de bases utilizáveis incluem bases inorgânicas e orgânicas tais como carbonatos de metais alcalinos (carbonato de 73 sódio, carbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalinos (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidretos de metais alcalinos (hidreto de sódio, etc.), alcóxidos de metais alcalinos (metóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. São sobretudo preferidos os carbonatos de metais alcalinos, alcóxidos de metais alcalinos, diisopropiletilamina, piridina, etc. A presente reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente, de um modo preferido, na presença de um solvente. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não perturbe a reacção, tais como hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc. e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. São sobretudo preferidos o xileno, tetra-hidrofurano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, metanol, piridina, etc. e são especialmente preferidas as N, N-dimetilacetamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. 74 A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento, de um modo preferido, a uma temperatura desde sob arrefecimento com gelo até ao ponto de ebulição da mistura reaccional. (6) A reacção entre o composto [9] e o composto [12] para dar o composto [4] pode ser realizada na presença de uma base num solvente apropriado, se necessário. 0 grupo de saída no composto [12] pode ser, de um modo preferido, por exemplo, um átomo de halogéneo.
Exemplos de bases utilizáveis na presente reacção incluem as bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas incluem carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalinos (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), hidretos de metais alcalinos (hidreto de sódio, etc.). Também pode ser utilizada uma mistura de carbonato de césio e iodeto de sódio. As bases orgânicas incluem alcóxidos de metais alcalinos (metóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), tri-(alquil inferior)aminas (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciárias (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, etc.), aminas (N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina e colidina, etc. São sobretudo preferidos os carbonatos de metais alcalinos, diisopropiletilamina, piridina, etc. Na presente reacção, as bases anteriores também podem ser utilizadas como um solvente. 75
Exemplos dos solventes utilizáveis na presente reacção incluem qualquer solvente inerte que não perturbe a reacção, tais como cetonas (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), álcoois (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina, etc. Também pode ser utilizado um solvente misto compreendendo dois ou mais destes solventes. São sobretudo preferidas as cetonas e amidas. A presente reacção pode ser geralmente realizada a uma temperatura desde sob arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo do solvente. 0 tempo reaccional para a presente reacção é geralmente entre 30 minutos e 24 horas; no entanto, pode ser apropriadamente seleccionado um tempo de reacção mais curto ou mais longo, se necessário. Além disso, também se pode adicionar um iodeto de metal alcalino, tais como iodeto de litio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc., o qual pode facilitar a reacção. A reacção entre o composto [13] e o composto [14] pode ser realizada na presença de uma base num solvente apropriado, se necessário. O grupo de saída no composto [13] pode ser, de um modo preferido, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo nitro. 76
Exemplos de bases utilizáveis na presente reacção incluem carbonatos de metais alcalinos (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), hidretos de metais alcalinos (hidreto de sódio, etc.) e alcóxidos de metais alcalinos (metóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.). É sobretudo preferido, o hidreto de sódio.
Exemplos do solvente utilizável na presente reacção incluem amidas (N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.) e éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), são preferidas as N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc. A reacção de formilação do composto [11] para dar o composto [10], pode ser realizada de um modo convencional, se necessário. Por exemplo, a reacção pode ser realizada fazendo reagir um agente de formilação de acordo com o método da reacção de Duff, reacção de Gatterman-Koch, reacção de Vilsmeier, etc. num solvente apropriado.
Pode ser utilizado, sem limitação, qualquer agente de formilação convencional e são preferidas a hexametilenotetramina, etc.
Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não perturbe a reacção, tais como ácidos orgânicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, etc.), hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, 77 dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), água e um solvente misto compreendendo, se necessário, dois ou mais destes solventes. É preferido, seleccionar qualquer solvente apropriado em função do método utilizado. A presente reacção pode ser realizada numa gama larga de temperatura desde uma temperatura sob arrefecimento até sob aquecimento, de um modo preferido, a -78 °C até ao ponto de ebulição da mistura reaccional.
Os compostos resultantes da presente invenção assim produzidos, podem ser isolados e purificados por um processo bem conhecido na área de química orgânica, tais como recristalização, cromatografia em coluna, etc. 0 presente composto [1] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tem um excelente efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado, e é por isso útil na prevenção e tratamento de vários distúrbios provocados por trombos e embolias num mamífero (e. g., humano, macaco, coelho, cão, gato, porco, cavalo, touro, ratinho, rato, cobaio, etc.), distúrbios esses que incluem, por exemplo, angina de peito estável, angina de peito instável, trombose cerebral, enfarte cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico transitório (TIA), doença cerebrovascular isquémica, tais como espasmo cerebrovascular após hemorragia subaracnoideia, doença cardíaca isquémica provocada por trombogénese da artéria coronária, insuficiência cardíaca congestiva crónica, enfarte do miocárdio, enfarte do miocárdio agudo, enfarte pulmonar, embolismo pulmonar, 78 distúrbios vasculares pulmonares, sindrome da classe económica, doença renal (doença renal diabética, glomerulonefrite crónica, nefropatia de igA, etc.), trombogénese com aterosclerose, oclusão arterial periférica, oclusão venosa periférica, doença de Buerger, trombose de veias profundas, coagulação intravascular disseminada (DIC), trombogénese após implantação de uma prótese vascular sintética ou substituição de válvula ou articulação cardíaca artificial, claudicação intermitente, trombogénese e reoclusão após restabelecimento de circulação sanguínea, tais como angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) ou recanalização transluminal percutânea da artéria coronária (PTCR), sindrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS), falência multi-órgão (MODS), trombogénese na circulação extracorporal, coagulação sanguínea no caso de colheita sanguínea, perturbação circulatória diabética, rejeição de enxerto, protecção de órgão e melhoramento de funcionamento no caso de transplante, etc. 0 presente composto é caracterizado por apresentar um excelente efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado, menor toxicidade e provocar menos efeitos secundários (sangramento, etc.) que os observados nos anticoagulantes existentes.
Quando um inibidor de FXa tem um volume de distribuição pequeno (medicamento interno/concentração no sangue), este estará essencialmente isento de efeitos secundários, tais como fosfolipidose, hepatotoxicidade, etc. Consequentemente, os inibidores de FXa, especialmente aqueles que têm um volume de distribuição de 0,1-3,0 L/kg e o efeito inibidor de FXa com um valor de IC50 de 100 nM ou menos, estão consideravelmente isentos de efeitos secundários, tais como fosfolipidose, 79 hepatotoxicidade, etc. e são úteis como um medicamento para tratar a trombose. Por exemplo, a trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida tem um volume de distribuição de 0,8 L/kg e o efeito inibidor de FXa com um valor de IC50 inferior a 100 nM e pode ser um fármaco excelente que está essencialmente isento de efeitos secundários, tais como fosfolipidose, hepatotoxicidade, etc.
Os inibidores de FXa possuindo um volume de distribuição pequeno têm, de um modo preferido, a seguinte estrutura parcial:
o II
E, de um modo mais preferido, a seguinte estrutura parcial:
O presente composto (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser formulado numa composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (1) e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável. Os veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes, aglutinantes (e. g., xarope, goma-arábica, gelatina, sorbitol, tragacanta, polivinilpirrolidona), excipientes (e. g., lactose, sacarose, 80 amido de milho, fosfato de potássio, sorbitol, glicina), lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica), desintegrantes (e. g., amido de batata) e humectantes (e. g., laurilsulfato de sódio), etc. 0 composto [1] da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado por via oral ou parentérica e pode ser utilizado como uma preparação farmacêutica apropriada. Exemplos de uma preparação apropriada para administração oral incluem preparações sólidas (comprimidos, granulado, cápsulas, pós, etc.), soluções, suspensões e emulsões. Exemplos de uma preparação apropriada para administração parentérica incluem supositórios, injecções ou preparações para infusão contínua preparadas utilizando água destilada para preparações injectáveis, soro fisiológico ou solução aquosa de glucose, etc. ou inalante. A dose do composto [1] ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção pode variar em função das vias de administração e da idade, peso e estado do doente ou do tipo ou gravidade da doença, e está geralmente na gama de cerca de 0,1 a 50 mg/kg/dia, de um modo preferido, cerca de 0,1 a 30 mg/kg/dia.
EXEMPLOS A presente invenção será ilustrada em pormenor pelos Exemplos e Exemplos de Referência, mas não deverá ser interpretada como estando limitada a estes. 81
Exemplo 1:
Trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l- il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
0 ácido trans-4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexano-carboxílico (634 mg), obtido no Exemplo de Referência 113, é dissolvido em cloreto de tionilo (10 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em clorofórmio (5 mL) . A mistura é adicionada, gota a gota, a uma suspensão de 3-amino-5-metoxi-carbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (691 mg), obtida no Exemplo de Referência 72 em piridina (15 mL), sob arrefecimento com gelo. Após a adição, a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante 17 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio) para dar o composto em epígrafe (785 mg). APCl-MS M/Z: 539/541 [M+H)+ 82
Exemplo 2:
Trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
0 ácido trans-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo-hexano-carboxilico (1,80 g), obtido no Exemplo de Referência 114 é dissolvido em cloreto de tionilo (20 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o residuo é dissolvido em clorofórmio (70 mL) e é ali adicionada 3-amino-5- metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,20 g), obtida no Exemplo de Referência 73 sob arrefecimento com gelo. À mistura é ainda adicionada piridina (4,95 mL) e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraida com clorofórmio. A camada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo apenas) para dar o composto em epígrafe (2,97 g). APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 83
Exemplo 3: Dicloridrato de 3-[2-(l-isopropilpiperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
0 cloridrato do ácido (l-isopropilpiperidin-4-il)acético (432 mg), obtido no Exemplo de Referência 129 é dissolvido em cloreto de tionilo (5 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. 0 cloreto de tionilo é evaporado sob pressão reduzida e o residuo resultante é dissolvido em diclorometano (10 mL) e arrefecido com gelo. A esta solução são adicionadas 3-amino-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (374 mg), obtida no Exemplo de Referência 74 e piridina (420 pL) e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. À solução reaccional foi adicionada água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraida com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/ metanol = 10/1, ainda 6/1) para dar 3-[2-(l-isopropilpiperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (489 mg), a qual é, depois, dissolvida em diclorometano (10 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (5 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o 84 resíduo resultante é suspenso em metanol-clorofórmio. Os precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe (423 mg). APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+
Exemplos 4-75
Os compostos amino e compostos ácido carboxílico correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 1, Exemplo 2 ou Exemplo 3 para dar os compostos seguintes numa forma livre, os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos.
Vjh AY 4 o'' 1 ch3 k, Cf APCI-MS M/Z: 511/513 [M+H]+ 5 CHj 0 APCI-MS M/Z: 369/571 [M+H]+ 6 % If APCI-MS M/Z: 506/508 [M+H]+ 85 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 7 HO^ % Q cf APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ 8 CL /- ch3 % Hf APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ 9 ÇK5 N. /-x. / 1 ^— 0 CHj APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ Cloridrato 10 ch3 0 H % Q cf APCI-MS M/Z: 673/675 [M+NH4]+ 11 0 I ch3 \ Q CHa o APCI-MS M/Z:541/543[M+H]+ 12 o' 1 ch3 % Q Λ /H, CHjO APCI-MS M/Z:499/501[M+H]+ 13 çh3 V 0 Q N—CHa 1 CHj APCI-MS M/Z:499/501[M+H]+ Dicloridrato 14 0 (A-*' 1 ch3 \ Q N-CHj ch3 APCI-MS M/Z: 513/515[M+H]+ Cloridrato 15 1 Cl Q N—CHa 1 CH3 APCI-MS M/Z:475/477[M+H]+ 86 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 16 Br \ \ Q N-CHj CH, APCI-MS M/Z:519/521[M+H]+ 17 1 ch3 Q N-CH, ch3 APCI-MS M/Z:455/457[M+H]+ Dicloridrato 18 ν' II 0 Q TN—OU 1 0¾ APCI-MS M/Z:486/488[M+H]+ Cloridrato 19 0—0 í \ 'Q N—CH, 1 CH, APCI-MS M/Z:471/473[M+H]+ Cloridrato 20 ÇHj V'·' 0 % Q n-ch3 CH, APCI-MS M/Z:529/531[M+H]+ 21 0 Λ CH, NH 0 N-CH, CH, APCI-MS M/Z:584/586[M+H]+ 22 0 ch3 Λ Q N-CHj CH, APCI-MS M/Z:604/606[M+H]+ Cloridrato 87 Ν° Εχ. Estrutura Propriedades Físico-químicas 23 çh3 ΝΗ t CHj APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ Cloridrato 24 —C-^—ci NH W-CH, CHj APCI-MS M/Z: 519/521 [M+H]+ Dicloridrato 25 yi—-^~^—ci CHj CH] APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ Dicloridrato 26 CH, rfi. NH / ch3 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ Dicloridrato 27 0—CHj NH Λχ 1 CH, APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ Dicloridrato 88 (continuação)
íYwO-01 0«=/ H AY 30 N$x Λ Q N—CHj CH, APCI-MS M/Z: 466/468[M+H]+ Cloridrato 31 C£"N>" cC™’ 0 Λ Q N-CHj CHj APCI-MS M/Z: 571/573 [M+H]+ 32 CH, Q N-CMj CHa APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+ Dicloridrato 33 çh3 N. x ch3 Q N—CHS Íh, APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ Tricloridrato 89 (continuação) N° Ex. -R2 -AY. Propriedades Físico-químicas 34 0 0 CH, Q N-CHj CHj APCI-MS M/Z: 559/561 [M+H]+ Dicloridrato 35 Λ Q N-CHj CHj APCI-MS M/Z: 619/621 [M+H]+ 36 CHj ÇH3 \ Q «-CHj CHj APCI-MS M/Z: 614/616 [M+H]+
90 (continuação)
91 (continuação) N° Ex. Estrutura Propriedades Físico-químicas 43 NH O APCI-MS M/Z:436[M+H]+ ^Vch3 / ch3 AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades Físico-químicas 44 V 0 Q 0 APCI-MS M/Z: 525/527 [M+H]+ Dicloridrato 45 o 1 ch3 Q 0 APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+ Dicloridrato 46 CHj V'*' 0 Q 0 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ 47 ^η3 V 0 Q 0 APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ Dicloridrato 92 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 48 O A*- 1 ch3 \ Q 0 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ Cloridrato 49 -H 0^ZN I o W J APCI-MS M/Z: 455/456 [M+H]+ Dicloridrato 50 1 Cl Q^c CH3 APCI-MS M/Z: 489/491 [M+H]+ Cloridrato 51 L 'CL.-; APCI-MS M/Z: 533/535 [M+H]+ Cloridrato 52 II 0 Qj: ch3 APCI-MS M/Z: 500/502 [M+H]+ Cloridrato 53 \ £ 0—0 CHa APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]+ Cloridrato 93
°~f AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades Físico-químicas 56 1 Cl Ό CH, APCI-MS M/Z: 475/477 [M+H]+ Dicloridrato 57 1 Br Ό —CH3 CHj APCI-MS M/Z: 519/521 [M+H]+ Dicloridrato 58 O- ^ 1í 0 Ό CH3 CHj APCI-MS M/Z: 486/488 [M+H]+ Dicloridrato 94 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Físico-químicas 59 tf' Ό APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ 1 ch3 CHj Dicloridrato N° Ex. Estrutura Propriedades Físico-químicas 60 CH, NH \j—CHj CHj APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ Dicloridrato 61 CHj NH 'Q. \—CM, CHj APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ Tricloridrato 62 /CHj o N— NH •*b γ-CH, CH, APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ Dicloridrato 95 (continuação)
N° Ex
Estrutura
Propriedades Fisico-quimicas 96
'nh AY Ν° Εχ. -R2 -ΑΥ Propriedades Físico-químicas 69 -Η 'ò —CH3 CHj APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]+ Dicloridrato 70 -Η 'b ir APCI-MS M/Z: 467/468 [M+H]+ Cloridrato 71 -Η ò 6 APCI-MS M/Z: 476 [M+H]+ 97 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 72 -H APCI-MS M/Z: 490 [M+H]+ 73 -H "ò 6 APCI-MS M/Z: 505/507 [M+H]+ Dicloridrato 74 -H CH, APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+ Tricloridrato 75 -H 0 yc* CHj APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+ Tricloridrato
Exemplo 76: 3-[(l-Isopropilpiperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
Λ α 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (201 mg), obtida no Exemplo de Referência 74 é dissolvida em N,N-dimetilformamida (6 mL), são ali, sucessivamente, 98 adicionados cloridrato do ácido (l-isopropilpiperidin-4-il)carboxílico (199 mg), obtido no Exemplo de Referência 130, 4-dimetilaminopiridina (137 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (203 mg) e a mistura é agitada, a 60 °C, durante 4 horas. A solução reaccional é diluída com acetato de etilo, são ali vertidas água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e carregada num tampão de sílica gel-NH. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, o resíduo resultante é purificado HPLC de recirculação e suspenso em éter dietílico/n-hexano.
Os precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe (174 mg). APCl-MS M/Z: 441 [M+H]+ 99
Exemplo 77: Trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)- ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (710 mg), obtida no Exemplo 1 é suspensa em tetra-hidrofurano-metanol (1:1, 10 mL) e é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (2 mL), sob arrefecimento com gelo. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e é ali vertida água gelada e a mistura é neutralizada com ácido clorídrico a 10%. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com água e secos, para dar o composto em epígrafe (655 mg). ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]“
Exemplos 78-86
Os ésteres de ácido carboxílico correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 77 para dar os compostos seguintes numa forma livre, os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 100
Ν° Εχ. Estrutura Propriedades Físico-químicas -jOK^ 79 ° V Ò ESI-MS M/Z:463 [M-H]“ /""CH, CH, >H AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades Físico-químicas 80 O X Q 0 ESI-MS M/Z: 509/511 [M-H]” 81 HOv Y 0 % Q 0 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 101 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 82 0 fL/ HO Hf ESI-MS M/Z: 537/539 [Μ-ΗΓ 83 0 K- HO % Q V /Η, í ~i ch3'o ESI-MS M/Z: 525/527 [Μ-ΗΓ 84 0 HO \ Q N-CHj CH, ESI-MS M/Z: 497/499 [Μ-ΗΓ 85 0 HO Q 0 ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]“ 86 0 HO Q 0 ESI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 102
Exemplo 87:
Trans-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-[4-(2- oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (830 mg), obtida no Exemplo 77 é suspensa em N, N-dimetilformamida-piridina (1:1, 30 mL), são ali, sucessivamente, adicionados morfolina (196 mg), 1-hidroxibenzotriazole (406 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (576 mg), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Na solução reaccional são vertidas água gelada e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo, lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio). O resíduo resultante é suspenso em acetato de etilo-n-hexano, e os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar o composto em epígrafe (805 mg). APCl-MS M/Z: 594/596 [M+H]+ 103
Exemplos 88-143
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 87 para dar os compostos seguintes numa forma livre, os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos.
104 (continuação)
105 (continuação)
106 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 103 h2n \ \ Q APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ c D ch3 CHg Dicloridrato 104 ^ch3 % Q APCI-MS M/Z: 540/542 [M+H]+ í ch3 (I 0 N—CH3 cm3 Cloridrato 105 ch3 ? >r Q APCI-MS M/Z:] 528/530 [M+H]+ ch3 0 V-ch3 ch3 Cloridrato
107 (continuação)
108 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades Fisico-quimicas 116 % ( 3 APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]+ T 0 \l—ch3 ch3 Dicloridrato 117 H0O W 0 % ( ~~^n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ Dicloridrato OH 1 % 118 rV w 0 ( co X 0 1 - APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ Cloridrato 119 ch3 h w 0 % l 1 χΝ—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 567/569 [M+H]+ Tricloridrato 120 1 ch3 % ( ~^N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ Cloridrato 121 ch3 o 1 ch3 % l ~~^n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 542/544 [M+H]+ Cloridrato 122 0 HO.J-L/ ch3 % ( ~^N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ 123 ol· % ( N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ Cloridrato 109 (continuação)
110 (continuação)
111 (continuação)
Exemplo 144: Trans-5-(4,5-di-hidroxazol-2-il)-3-[ 4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 112
A trans-5-carboxi-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (220 mg), obtida no Exemplo 78 é suspensa em piridina (3 mL), são ali, sucessivamente, adicionados brometo de 2-bromoetilamónio (125 mg), solução 1,0 M de 1-hidroxibenzotriazole-N,N-dimetilformamida (600 pL) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2,5 dias. Na solução reaccional são vertidas água gelada e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura é extraída com clorofórmio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/acetato de etilo = 4/1) e o resíduo resultante é suspenso em éter diisopropílico. Os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar o composto em epígrafe (117 mg). APCl-MS M/Z: 510/512 [M+H]+
Exemplo 145: Trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida 113
A trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,95 g), obtida no Exemplo 2 é suspensa em tetra-hidrofurano (65 mL) e é ali adicionado boro-hidreto de litio (238 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Na solução reaccional é vertido ácido clorídrico a 10% sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 minutos.
Subsequentemente, a solução reaccional é neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo, em seguida, clorofórmio/metanol = 40/1), e o resíduo resultante é suspenso em éter dietilico. Os precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe (2,24 g). APCl-MS M/Z: 513/515 [M+H]
Exemplos 146-149 114
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 145 para dar os compostos seguintes numa forma livre, os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. ;nh AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 146 Q σ APCI-MS M/Z: 525/527 [M+H]+ 147 HO. / "j Q Cí APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 148 % Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]+ Cloridrato 149 HO. ✓s. / ^ 0 % Q j*—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 501/503 [M+H]+
Exemplo 150: Cloridrato de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-hidroximetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 115
A trans-5-carboxi-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (243 mg), obtida no Exemplo 78 é suspensa em cloreto de tionilo (2,5 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, em seguida, agitada, a 50 °C, durante 10 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A solução reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante é suspenso em tetra-hidrofurano/clorofórmio (2:1, 15 mL) e é ali adicionado boro-hidreto de sódio (150 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Na solução reaccional é vertido ácido clorídrico 1 N sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 0,5 horas. É ainda ali vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/metanol = 200/1) para dar trans-3-[4-(dimetilamino) ciclo-hexilcarbonilamino]-5-hidroximetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (46 mg). Este produto é dissolvido em clorofórmio (1 mL), é ali adicionado cloreto de hidrogénio 2N em metanol (0,1 mL) e a 116 solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é suspenso em acetato de etilometanol e os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar o composto em epígrafe (45 mg) . APCI-MS.M/Z: 471/473 [M+H]+
Exemplo 151: Cloridrato de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-β-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A uma suspensão de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-6-metoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida (473 mg), obtida no Exemplo 23 em diclorometano (20 mL), é adicionado, gota a gota, tribrometo de boro (3,5 g) ao longo de 2 minutos a -78 °C. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 dias e a solução reaccional é vertida para água gelada, neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com um solvente misto de acetato de etilo-tetra-hidrofurano. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é suspenso em clorofórmio/éter dietílico, e os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar trans-3-[4- 117 (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-6-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (335 mg) . Este produto (48 mg), é suspenso em metanol e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano para dar o composto em epígrafe (54 mg). APCl-MS M/Z: 457/459 [M+H]+
Exemplo 152: Cloridrato de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino] -5-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
/ A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5- metiloxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (473 mg), obtida no Exemplo 19 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 151 para dar o composto em epígrafe (33 mg). APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+
Exemplo 153: Trans-6-t-butoxicarbonilmetoxi-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 118 ‘TQrt-fO-•ν' ' __
ΝΗ Q Ν—
Q /" Ν / A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-6- hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (90 mg), obtida no Exemplo 151 é dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 mL) e são ali adicionados carbonato de césio (110 mg) e bromoacetato de t-butilo (35,5 pL). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas e, adicionalmente, agitada, a 50 °C, durante 2,5 horas. A solução reaccional é deixada em repouso para arrefecer e diluída com água, e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (21 mg) APCl-MS M/Z: 571/573 [M+H]+
Exemplos 154-155 A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-6- hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo 151 e os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 153 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são, ainda, tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 119
120
Exemplo 156: Cloridrato de trans-6-carboximetiloxi-3-[4-(dimetilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-6-t-butoxicarbonilmetiloxi-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida (21 mg), obtida no Exemplo 153 é suspensa em cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (8 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 28 horas. A solução reaccional é diluida com éter dietilico, os precipitados são recolhidos por filtração, lavados várias vezes com éter dietilico e secos, para dar o composto em epígrafe (17 mg). APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+ 121
Exemplo 157: Cloridrato de trans-5-carboximetiloxi-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-t-butoxicarbonilmetoxi-3-[4-(dimetilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (1,92 g), obtida no Exemplo 31 é dissolvida em ácido clorídrico 6 N (40 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. À solução reaccional é adicionado isopropanol (100 mL), e o precipitado sólido é recolhido por filtração, lavado com isopropanol e éter dietilico e seco sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (1,86 g) . APCl-MS M/Z: 515/517 [M+H]+
Exemplos 158-179 O cloridrato de trans-5-carboximetiloxi-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtido no Exemplo 157 e os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 87 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 122 ,ΝΗ (W AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 158 çh3 CH^O/ 0 Q :n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 542/544 [M+H]+ Cloridrato 159 çh3 ΗΝγ^ο^ 0 Q N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ Cloridrato 160 Η*Νγ~ν- 0 $ Jn-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 514/516 [M+H]+ Cloridrato 161 o-CHs ^"γ'Νχ--' 0 $ ;N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ Cloridrato 162 çh3 ΗΟ/'Χ-/Νχ|-ρ/Χ'Ό·/ 0 Q N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ Cloridrato 163 OH Ογ'ν' 0 % Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 558/560 [M+H]+ Cloridrato 164 XM 0 % $ N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ Cloridrato 123 N° Ex.
-R (continuação)
-AY
Propriedades físico-químicas 165
/n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 630/632 [M+H]' Cloridrato 166 HO'
CH, O
ch3 N—CH3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H] Cloridrato 167
HO
CH3 O
ch3 N—CH3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H] Cloridrato CH, 168 HO'
;Ν—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]' Cloridrato 169
;N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]' Cloridrato H 170 CH3CH3 ΰ
ch3 N CH3 APCI-MS M/Z: 586/588 [M+H]' Cloridrato 171 HO'
HO'
N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 588/590 [M+H]' Cloridrato
CxVh3 N H N
;N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 585/587 [M+H]' Dicloridrato 124 172 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 173 \ O Q N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ Cloridrato 174 o 0 Q ’n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]+ Cloridrato 175 Oyv 0 :Q Jn-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ Cloridrato 176 X O i- o \ ç n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ Cloridrato 177 OH 0 Q 'n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 612/614 [M+H]+ Cloridrato 178 ^—OH CÇ-v' 0 $ *N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ Cloridrato 179 ch3 Γί 0 q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 597/599 [M+H]+ Dicloridrato 125
Exemplo 180: Dicloridrato de trans-5-amino-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5- nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (3,00 g), obtida no Exemplo 18 é suspensa em etanol (100 mL), são ali adicionados cloreto de estanho (II) (anidro) (7,02 g) e água (1,0 mL) . A mistura é aquecida sob refluxo, durante 7 horas, e deixada em repouso para arrefecer. À solução reaccional são adicionados solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (30 mL) e tetra-hidrofurano (200 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora. Os materiais insolúveis são filtrados sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, clorofórmio/acetato de etilo = 1/1) . O residuo resultante é suspenso em acetato de etilo/n-hexano e os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida (1,43 g). Este produto (35 mg), é dissolvido em etanol e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N/acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (43 mg). APCl-MS M/Z: 456/458 [M+H]+ 126
Exemplo 181:
Dicloridrato de trans-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-metilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5- [N-(benziloxicarbonil)-N-metilamino]-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 22 é adicionado brometo de hidrogénio a 30% em ácido acético (2 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. À solução reaccional é adicionado éter dietilico (20 mL), e os precipitados são recolhidos por filtração e suspensos numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraídos com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-metilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida. Subsequentemente, este produto é dissolvido em etanol, e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (88 mg). APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+ 127
Exemplo 182: Tricloridrato de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-(2-metilaminoetoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
Cl 0=y NH
(3HCI) A trans-5-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etoxi]-3- [4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (300 mg), obtida no Exemplo 36 é dissolvida em dioxano (5 mL), é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (10 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é suspenso em éter dietílico. Os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar o composto em epígrafe (301 mg). APCl-MS M/Z: 514/516 [M+H]+ 128
Exemplo 183: Dicloridrato de trans-5-(2-aminoxietoxi)-3-[4- (2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-[2-(t-butoxicarbonilaminoxi)etoxi]-3-[4—(2— oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (250 mg), obtida no Exemplo 10 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 182 para dar o composto em epigrafe (334 mg). APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+
Exemplo 184: Cloridrato de trans-5-metoxiacetilamino-3-[9-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 180 é suspensa em 129 N,N-dimetilformamida (6 mL), são ali, sucessivamente, adicionados ácido metoxiacético (23 mg), 1-hidroxibenzotriazole (39 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (55 mg), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraida com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/metanol = 30/1) para dar trans-5-metoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida. Subsequentemente, este produto é dissolvido em etanol e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (84 mg). APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+
Exemplos 185-188 A trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo 180 e os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 184 para dar os compostos numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 130 ,ΝΗ V N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 185 0 1 H ch3 % Q N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 542/544 [M+H]+ Cloridrato 186 ch3 0 11 ^ ch3 H Q N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ Dicloridrato 187 ch3 0 % Q N—CH, / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 569/571 [M+H]+ Dicloridrato 188 vA'· 0 % Q N—CH3 / 3 ch3 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ Cloridrato 131
Exemplo 189: Cloridrato de trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 180 é dissolvida em diclorometano (8 mL) e são ali adicionados cloreto de acetoxiacetilo (36 mg) e piridina (36 pL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/metanol = 50/1) para dar trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (110 mg). Uma porção deste produto é dissolvida em etanol e tratada com cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (16 mg). APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ 132
Exemplos 190-196
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 189 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. R ,NH (W AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 190 0 An^ Q APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ ch3 h “ T o X w Cloridrato 191 0 ch3 h % Q N—CH3 / ch3 APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ Cloridrato 192 \ O % q APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 1 H ch3 >1—ch3 ch3 Cloridrato 193 çh3 0=S—0 \ Q APCI-MS M/Z: 534/536 [M+H]+ HN- ΥΊ—CH3 ch3 Cloridrato 194 CUx. H % Q Jn—ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 647/649 [M+H]+ Dicloridrato 133 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-quimicas 195 V / ch3 f ch3 % Ç ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 548/550 [M+H]+ Cloridrato 196 CH3 0 % Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ Dicloridrato
Exemplo 197: Cloridrato de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-hidroxiacetilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)-ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (70 mg), obtida no Exemplo 189, é dissolvida em tetra-hidrofurano/metanol (1:1, 8 mL) e é ali adicionado carbonato de potássio (5 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 30/1). A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-hidroxiacetilamino-N-(5-cloropiridin-2- 134 il)-benzofurano-2-carboxamida resultante é dissolvida em etanol e tratada com cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (46 mg) APCI-MS M/Z: 514 [M+H]+
Exemplo 198: Dicloridrato de trans-5-dimetilamino-3-[4-(dimetilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (50 mg), obtida no Exemplo 180, é suspensa em diclorometano (3 mL), são ali, sucessivamente, adicionados solução aquosa de formaldeído a 35% (82 pL) e triacetoxiboro- hidreto de sódio (70 mg), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 11,5 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de 135 etilo) para dar trans-5-dimetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (44 mg) . Este produto é suspenso em metanol, e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (49 mg). APCl-MS M/Z: 528/530 [M+H]+
Exemplos 199-200 A trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo 180 e os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 198 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos.
136 (continuação)
Exemplo 201: Dicloridrato de trans-3-[4- (dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxi-l-hidroximetiletoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-(2-fenil-[1,3]dioxan-5-iloxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida (200 mg), obtida no Exemplo 35, é dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) e é ali adicionado ácido clorídrico 2 N (5 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução reaccional é basifiçada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de potássio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: metanol/acetato de 137 etilo = 1/20 metanol/acetato de etilo = 1/5) para dar trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxi-l-hidroximetiletoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (162 mg) . Este produto é dissolvido em metanol e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (1 mL) . O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o residuo resultante é suspenso em éter dietilico e os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (141 mg). APCI-MS M/Z: 531/533 [M+H]+
Exemplo 202: Trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)- ciclo-hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
O ácido trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclo-hexanocarboxílico (4,12 g), obtido no Exemplo de Referência 115 é dissolvido em diclorometano (80 mL) e é ali adicionada piridina (7,9 mL) . À mistura é adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (1,04 mL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução reaccional é concentrada e ao resíduo resultante são, 138 sucessivamente, adicionadas piridina (80 mL), 3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,76 g), obtida no Exemplo de Referência 72 e 4-dimetilaminopiridina (195 mg), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e os precipitados são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água e éter dietilico e secos, para dar o composto em epigrafe (4,63 g). APCI-MS M/Z: 585 [M+H]+
Exemplo 203: Trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
O ácido trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo-
hexanocarboxilico (2,54 g), obtido no Exemplo de Referência 116 é dissolvido em diclorometano (50 mL) e é ali adicionada piridina (4,22 mL) e a mistura é arrefecida com gelo. À mistura é adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (0,76 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A 139 solução reaccional é novamente arrefecida com gelo, são ali adicionados 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2- carboxamida (2,00 g), obtida no Exemplo de Referência 74 e diclorometano (20 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Na solução reaccional é vertida água e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água, solução aquosa de ácido cítrico a 5%, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio) e suspenso em éter dietílico. Os precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe (2,94 g). APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+
Exemplos 204-217
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 202 ou Exemplo 203 para dar os compostos seguintes. 140 ΐϊΚ^ m 0w' AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 204 -H QY Nch3 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 205 0 A- 1 ch3 W CH3 Tch3 <&Λ cr3 APCI-MS M/Z: 616/618 [M+NH4]+ 206 çh3 Ox . Q xoT rcH^ CH3 CH3 APCI-MS M/Z: 601/603 [M+H]+ 207 ÇH3 Nk / ^ 0 ch3 V *£ <£í C 3 0 APCI-MS M/Z: 614/616 [M+H]+
141 ,ΝΗ AY II 0 HN^/ V^CHa \\ ch3 0 588/590 LM+HJ 210 -H ^-NH // 0 7ch3 Q/ \/ \"CH3 CHS APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 211 -H 0 ?>0H, cr APCI-MS M/Z: 499/501 [M+H]+ 212 -H v~0/1s* 0 APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ 213 -H yycH· cr APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 214 -H 0 APCI-MS M/Z: 511/513 [M+H]+ 215 -H o^/CH3 m^V Y^ch3 \\ CH3 0 APCI-MS M/Z: 487/489 [M+H]+ 142 (continuação) N° Ex. R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 216 -H Ç^3TH T XcH CH3 o7 APCI-MS M/Z: 501/503 [M+H]+ 217 -H k/?H3 \ ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 513 [M+H]+
Exemplo 218: Cloridrato de trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(metilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3- [4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (4,60 g), obtida no Exemplo 202 é dissolvida em dioxano (20 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (10 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A solução reaccional é diluída com éter dietílico e os precipitados são recolhidos por filtração, lavados várias vezes com éter dietílico e secos, para dar o composto em epígrafe (4,02 g). 143 APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]
Exemplo 219: Dicloridrato de trans-3-(4-aminociclo- hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2- carboxamida ucfa, " °=í“B 'λ (2HCI) ΝΗ2 A trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (10,70 g), obtida no Exemplo 203 é dissolvida em dioxano (150 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (150 mL) . A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em éter dietílico e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (9,80 g). APCI-MS M/Z: 412/414 [M+H]+ 144
Exemplo 220: 3-[2-(piperidin-4-il)acetilamino]-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3- [2-(l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,34 g), obtida no Exemplo 212, é suspensa em acetato de etilo (30 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 2,6 N em acetato de etilo (30 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e ao residuo resultante são adicionados clorofórmio e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Os precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe (1,47 g). APCI-MS M/Z: 413/415 [M+H]+
Exemplos 221-233
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 218, Exemplo 219 ou Exemplo 220 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 145 xtK^· .NH 0%/ AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 221 -H \ Q >n-ch3 H APCI-MS M/Z: 427/429 [M+H]+ 222 0 1 ch3 Q NH / ch3 APCI-MS M/Z: 499/501 [M+H]+ Dicloridrato 223 i^^cr ch3 Q NH / CH3 APCI-MS M/Z:501/503[M+H]4 Dicloridrato 224 çh3 / ch3 Q NH / ch3 APCI-MS M/Z:514/516[M+H]+ Tricloridrato
(continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 226 çh3 V 0 Q nh2 APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ Cloridrato 227 -H 7. APCI-MS M/Z: 427/429 [M+H]+ Dicloridrato 228 -H 6 H APCI-MS M/Z: 399/401 [M+H]+ 229 -H H APCI-MS M/Z: 427/429 [M+H]+ 230 -H ^Oh APCI-MS M/Z: 411/413 [M+H]+ Dicloridrato 231 -H Ajh2 APCI-MS M/Z: 387/389 [M+H]+ 232 -H APCI-MS M/Z: 401/403 [M+H]+ 233 -H $ nh2 APCI-MS M/Z: 413/415 [M+H]+ Dicloridrato 147
Exemplo 234:
Trans-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
A uma solução de imidazole (783 mg) e trietilamina (2,41 mL) em clorofórmio (80 mL), é adicionado, gota a gota, ácido fórmico (709 pL), com agitação, sob arrefecimento com gelo. É ali adicionado mais cloreto de oxalilo (1,00 mL) em clorofórmio (10 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 horas. A solução reaccional é novamente arrefecida com gelo e é ali adicionado o cloridrato de trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (1,50 g), obtido no Exemplo 218. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Na solução reaccional são vertidas água gelada e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. O extracto é lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio) para dar o composto em epígrafe (1,45 g) . 148 APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]
Exemplos 235-238
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 234 para dar os compostos seguintes. NH 0*/ AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 235 oA/ ch3 o— APCI-MS M/Z: 527 [M+H]+ 236 -H O- APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ 237 1 ch3 o— APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]+ 238 çh3 0 n— APCI-MS M/Z: 529/531 [M+H]+ 149
Exemplo 239:
Trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
0 cloridrato de trans-5-metoxicarbonil-3-[4- (metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (1,50 g), obtido no Exemplo 218 é suspenso em diclorometano (80 mL) e são ali adicionados cloreto de acetilo (307 pL) e trietilamina (1,60 mL), sob arrefecimento com gelo. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio, lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio) para dar o composto em epígrafe (1,51 g). APCl-MS M/Z: 527/529 [M+H]+
Exemplo 240: 3-[(l-Acetilpiperidin-4-il)carbonilamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 150
A 3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (140 mg), obtida no Exemplo 228 é suspensa em diclorometano (10 mL) e são ali adicionados cloreto de acetilo (30 pL) e trietilamina (74 pL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 6 horas. A solução reaccional é diluída com clorofórmio, lavada, sucessivamente, com água, solução aquosa de ácido cítrico a 5%, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo e tratado com carvão activado. O resíduo resultante é recristalizado de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (38 mg). APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+
Exemplos 241-245
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 239 ou Exemplo 240 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos.
(continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 241 -H Ò, ch3 \ ^ch3 APCI-MS M/Z: 483/485 [M+H]+ 242 -H "I APCI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ 243 -H Q, ch3 \ APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ 244 -H 0, Chi\ CHs CH3ch3 APCI-MS M/Z: 511/513 [M+H]+ 245 -H Ò ch3 APCI-MS M/Z: 477/479 [M+H]+
Exemplo 246: Trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-(2-metoxietoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 152
0 dicloridrato de trans-5-(2-metoxietoxi)-3-[4- (metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (110 mg), obtido no Exemplo 223 é suspenso em N, N-dimetilformamida (5 mL) e são ali, sucessivamente, adicionados ácido acético (13,2 pL), 1-hidroxibenzotriazole (31 mg), trietilamina (80 pL) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (44 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas. À solução reaccional são adicionados ácido acético (8,2 pL), 1-hidroxibenzotriazole (20 mg), trietilamina (67 pL) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (28 mg) e a mistura é ainda agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo) . O sólido obtido é suspenso em n-hexano/éter diisopropílico e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (42 mg). APCI-MS M/Z: 543/545 [M+H]+ 153
Exemplo 247: Dicloridrato de 3-[1-((piridin-3- il)carbonil)piperidin-4-il-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 228 é dissolvida em N, N-dimetilf ormamida (3 mL) e são ali, sucessivamente, adicionados ácido nicotínico (34 mg), 1-hidroxibenzotriazole (37 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (53 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Na solução reaccional são vertidas uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água, e os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com clorofórmio e secos, para dar 3-[1-((piridin-3-il)carbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (103 mg). Este produto é tratado com cloreto de hidrogénio em dioxano para dar o composto em epígrafe (115 mg). APCl-MS M/Z: 504/506 [M+H]+
Exemplos 248-257 154
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 246 ou Exemplo 247 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. .NH V N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 248 -H v ch3 \\ 0 APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]+ 249 çh3 / Ό ch3 % Q v* CH3 \\ 0 APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ Dicloridrato 250 -H ch3^ /ch* —N ch3 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ 251 -H 0 V XX" APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ 155 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 252 -H Q, HN^/ ch3 APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ 253 -H Q, A"ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 483/485 [M+H]+ 254 -H Q, HN-—</ Λ /CHs ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ Dicloridrato 255 -H 0 C1 o7 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 256 -H ò __ a \\ /) APCI-MS M/Z: 504/506[M+H]+ 257 -H Ò Λ0 APCI-MS M/Z: 504/506 [M+H]+ Dicloridrato
Exemplo 258: Trans-5-carboxi-3-[4-(N-formil-N-metilamino)- ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 156
A trans-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (1,90 g), obtida no Exemplo 234 é suspensa em tetra-hidrofurano/metanol (1:1, 50 mL) e é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (5 mL), sob arrefecimento com gelo. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e para o resíduo é vertida água gelada e a mistura é neutralizada com ácido clorídrico a 10%. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água e tetra-hidrofurano e secos, para dar o composto em epígrafe (1,59 g). ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]"
Exemplos 259-260
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 258 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 157 Λ >Η 0=^/ ΑΥ —CI Ν° Εχ. -R2 -ΑΥ Propriedades físico-químicas 259 0 Q, /Νχ{ ch3 \\ ESI-MS Μ/Ζ: 511/513 [Μ-ΗΓ 260 ΗΥ 0 Q /Νχ{ ch3 γ, ESI-MS Μ/Ζ: 511/513 [Μ-Η]“ 158
Exemplo 261: Trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-carboxi-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (196 mg), obtida no Exemplo 258 é suspensa em N,N-dimetilformamida/piridina (1:1, 8 mL), são ali, sucessivamente, adicionados cloridrato de dimetilamina (49 mg), 1-hidroxibenzotriazole (108 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (153 mg), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo). O resíduo resultante é suspenso em éter dietílico/n-hexano e os precipitados são recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe (141 mg). APCl-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ 159
Exemplos 262-275
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 261 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. XCX^' ,NH 0^/ N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 262 O °v 0 ch3 APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ 263 °y 0 X tí APCI-MS M/Z: 552/554 [M+H]+ 264 0-0 z—o °K" H APCI-MS M/Z: 570/572 [M+H]+ 265 çh3 H°^Y 0 H APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ 160 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 266 ΗΟ'^ν/Χχ| W" 0 9γ ch3 ^ APCI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+ 267 ch3 Q, Aí APCI-MS M/Z: 540/542 [M+H]+ 268 0 O Q/ /na( CH3 ^ APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]+ 269 0 H0AA APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ 270 ch3 1 N. / 0 A aí APCI-MS M/Z: 540/542 [M+H]+ 271 O 0 A ti APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]+ 272 <v 0 9, AÍ APCI-MS M/Z: 566/568 [M+H]+ 161 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 273 ch3 1 ? Y CH3 0 Y CH3 ^ APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ 274 çh3 "0 Y 0 Y £í APCI-MS M/Z: 570/572 [M+H]+ 275 W 0 Y CH3 APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+
Exemplos 276-277
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 145 para dar os compostos seguintes.
162 (continuação)
Exemplo 278: Dicloridrato de trans-3- [4-(N-(2-hidroxietil) -N-metilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (125 mg), obtida no Exemplo 221 é suspensa em etanol (5 mL) e são ali adicionados 2-iodo-etanol (105 pL) e carbonato de sódio (57 mg) e a mistura é agitada, a 50 °C, durante 15 horas. À mistura é adicionado mais 2-iodo-etanol (53 pL) e a mistura é adicionalmente agitada, a 80 °C, durante 6 horas. É novamente ali adicionado 2-iodo-etanol (53 pL) e a mistura é agitada, a 80 °C, durante 24 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e no resíduo é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com água, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio 163 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2, em seguida, acetato de etilo) para dar trans-3-[4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (53 mg). Subsequentemente, este produto é dissolvido em clorofórmio/metanol (5/1, 6 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (1 mL). 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é suspenso em éter dietílico e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (55 mg). APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+
Exemplo 279: 3-[[1-((Piridin-4-il)metil)piperidin-4-il]- carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
ci
o^NH
A 3-((piperidin-4-il)carbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 228 é suspensa em N,N-dimetilacetamida (3 mL) e são ali adicionados cloridrato de 4-(clorometil)piridina (45 mg), carbonato de sódio (80 mg) e iodeto de sódio (41 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de 164 sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente é
evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1, em seguida, 1/1) para dar o composto em epígrafe (109 mg) . APCl-MS M/Z: 490/492 [M+H]+
Exemplos 280-289
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 278 ou Exemplo 279 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. o /NH 0=5a/ AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 280 -H 9, CH° k APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ Dicloridrato 281 -H Q ("A \ ch3 ch3 3 APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]+ Dicloridrato 165
166 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas APCI-MS M/Z: 287 -H Q o 517/519 [M+H]+ ch3 Dicloridrato X APCI-MS M/Z: 288 -H Q 490/492 [M+H]+ Tricloridrato X APCI-MS M/Z: 289 -H Q V /N^ 490/492 [M+H]+ Tricloridrato
Exemplo 290: cloridrato de trans-3-[4-(2- hidroxietilamino)ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(4-clorofenil)benzofurano-2-carboxamida
O cloridrato de trans-3-[4-aminociclo-hexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofurano-2-carboxamida (150 mg), obtido no Exemplo 225 é suspenso em acetonitrilo/metanol (5/1, 6 mL) e é ali adicionada trietilamina (93 pL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante vários minutos. A solução reaccional é arrefecida com gelo e é ali adicionado 2-iodo-etanol (29 pL) e a mistura é agitada, a 50 °C, durante 3 horas. 167 É ali adicionado mais 2-iodo-etanol (58 pL) e a mistura é agitada, a 50 °C, durante 3 horas. É ali novamente adicionado 2-iodo-etanol (58 pL) e a mistura é adicionalmente agitada, a 50 °C, durante 15 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e no resíduo são vertidos água e uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo, em seguida, acetato de etilo/metanol = 20/1) para dar trans-3-[4-(2- hidroxietilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofurano-2-carboxamida (104 mg). Este produto (104 mg), é dissolvido em clorofórmio/metanol (5/1, 6 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (1 mL). O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é suspenso em éter dietílico e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (95 mg). APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+
Exemplos 291-296
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 290 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. N° Ex
Estrutura
Propriedades físico-químicas 168
,ΝΗ 0^/ ΑΥ ' " ch3 293 -Η 0« > >J^0ACH3 ch APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 294 -Η Qjv- ch3 APCI-MS M/Z: 499/501 [M+H]+ Dicloridrato 295 -Η Qj χΝ~_/ ch3 APCI-MS M/Z: 466/468 [M+H]+ 296 -Η / ch3X'ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 169
Exemplo 297: Dicloridrato de trans-3-[4-(morfolin-4-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
O
o dicloridrato de trans-3-[4-aminociclo hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (200 mg), obtido no Exemplo 219 é suspenso em N,N-dimetilacetamida (10 mL) e são ali adicionados éster de bis(2-cloroetilo) (73 pL), iodeto de sódio (185 mg) e carbonato de sódio (131 mg) e a mistura é agitada, a 50 °C, durante 5 horas e, em seguida, agitada, a 80 °C, durante 3 horas. É ali adicionado mais éter de bis (2-cloroetilico) (73 pL) e a mistura é agitada, a 80 °C, durante 15 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e no resíduo é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1, em seguida, 1/1) para dar trans-3-[4-(morfolin-4-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (70 mg). Subsequentemente, este produto é dissolvido em clorofórmio/metanol (5/1, 6 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (1 mL), e o 170 solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é suspenso em éter dietílico e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (65 mg). APCI-MS M/Z: 483/485 [M+H]+
Exemplos 298-301
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 297 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 171 .xq-c0 ,ΝΗ 0^/ ΑΥ —CI Ν° Εχ. -R2 -ΑΥ Propriedades físico-químicas /~Λ APCI-MS Μ/Ζ: 298 -Η Q 467 [Μ+Η]+ 0 Dicloridrato /λ APCI-MS 299 -Η Q Μ/Ζ:453/455[M+H]+ 0 Dicloridrato
172
Exemplo 302: Dicloridrato de trans-3-[4-(N-carboximetil-N-metilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonilmetil-N-metilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (820 mg), obtida no Exemplo 293, é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 156 para dar o composto em epígrafe (778 mg). ESI-MS M/Z: 507/509 [M+Na]+
Exemplos 303-305 O dicloridrato de trans-3-[4-(N-carboximetil-N- metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida, obtido no Exemplo 302, é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 87 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 173
XcK^ ,NH <W^ AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 303 -H Qo dH3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ Dicloridrato 304 -H % Qj. CH3 bHs APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ Dicloridrato 305 -H V /CH3 ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ Dicloridrato
Exemplo 306: Cloridrato de trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
HH, H-
0 dicloridrato de trans-3-(4-aminociclo- hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (9,30 g), obtido no Exemplo 219 é suspenso em diclorometano (430 mL) e é ali adicionada trietilamina 174 (7,99 mL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante vários minutos. Em seguida, são, sucessivamente, adicionados solução aquosa de formaldeido a 35% (7,59 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,10 g) e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, em seguida, acetato de etilo) para dar trans-3-[4-(dimetilamino)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (6,92 g) . Este produto é dissolvido em clorofórmio/metanol (5/1, 60 mL) e é ali adicionada cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (50 mL), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é suspenso em éter dietílico, e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (7,83 g). APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+ 175
Exemplo 307:
Trans-3-[4-[N-[3-(t-butoxicarbonilamino)- propil]-N-metilamino]ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (250 mg), obtida no Exemplo 221 é suspensa em diclorometano (8 mL) e são ali adicionados 3-t-butoxicarbonilaminopropanal (198 mg) e trietilamina (160 pL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante vários minutos. Em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (243 mg), a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, em seguida, 1/1) para dar o composto em epígrafe (312 mg). APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ 176
Exemplos 308-326
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 306 ou Exemplo 307 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos.
177 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 312 -H ch3 APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]+ Dicloridrato 313 -H Q APCI-MS M/Z: 481/483 [M+H]+ Dicloridrato 314 -H 1) APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+ Dicloridrato 315 -H HNY^°Vch3 ^ClTSH3 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 316 -H GH3 \ CH3ru ^NH \/CH3 0 APCI-MS M/Z: 570/572 [M+H]+ 317 -H /~~Λ ÇH3 ,ch3 N—/ 0 / gh3 APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ 318 -H Q a j>· / 1 ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ 178 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas APCI-MS M/Z: 319 -H 441/443 [M+H]+ /n^-ch3 ch3 Dicloridrato \ APCI-MS M/Z: 320 -H C\HS ) 415/417 [M+H]+ Cloridrato CHS ) APCI-MS M/Z : 321 -H J 429/431 [M+H]+ N\ ch3 ch3 Cloridrato APCI-MS M/Z: 322 -H .N^y 453/455 [M+H]+ X Dicloridrato ch3 Xch3 APCI-MS M/Z: 323 -H 0 \ ch3 413/415[M+H]+ Dicloridrato 6 λ. APCI-MS M/Z: 324 -H 524/526 [M+H]+ Xch3 ch3 Tricloridrato ò APCI-MS M/Z: 325 -H 496/498[M+H]+ 0 ch3 Tricloridrato 179 (continuação) N° Ex. -R1 2 -AY Propriedades fisico-quimicas 6 326 -H ò ° V-ch3 ckCHs APCI-MS M/Z: 582/584[M+H]+
Exemplo 327: Tricloridrato de trans-3-[4-[N-[3- (dimetilamino)propil]-N-metilamino]ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
180 1
Dietilacetal de 3-aminopropionaldeído (5,00 g), é dissolvido em diclorometano (70 mL) e são ali, sucessivamente, adicionados solução aquosa de formaldeido a 35% (13,5 mL) e 2 triacetoxiboro-hidreto de sódio (18,0 g), sob arrefecimento com gelo e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo e é ali ainda adicionado carbonato de potássio. A mistura é extraída com clorofórmio e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o dietilacetal de 3-(dimetilamino)propionaldeído em bruto (5,31 g). (2) 0 dietilacetal de 3-(dimetilamino)propionaldeído (284 mg), obtido no Exemplo 327-(1), é dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e é ali adicionada ácido clorídrico conc. (3 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas. A solução reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo resultante é dissolvido em diclorometano (7 mL) . São ali adicionadas a trans-3-[4-(metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (150 mg), obtida no Exemplo 221 e trietilamina (226 pL) e a mistura é agitada durante vários minutos. Em seguida, é ali adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (137 mg) e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. À solução reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo, em seguida, acetato de etilo/metanol = 20/1) para dar trans-3-[4-[N-[3-(dimetilamino)propil]-N- metilamino]ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (99 mg). Subsequentemente, este produto é dissolvido em clorofórmio/metanol (5/1, 6 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (1 mL), e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é suspenso em éter dietílico e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (106 mg). 181 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]
Exemplos 328-332
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 327 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. /NH AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 328 -H CH3 Λ /CH3 N \ ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ Tricloridrato 329 -H /N"CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ Tricloridrato 330 -H X o / APCI-MS M/Z: 583/585 [M+H]+ Tetracloridrato 182 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 331 -H Q HN— V /CHs V N \ ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ Tricloridrato 332 -H Q ( V/cH3 / N\ N CH3 ch3Xch* APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ Tetracloridrato
Exemplo 333: Dicloridrato de trans-3-[4-(piperidin-1-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
0 dicloridrato de trans-3-(4-aminociclo- hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (125 mg), obtido no Exemplo 219, é suspenso em diclorometano (10 mL) e é ali adicionada trietilamina (102 pL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante vários minutos. Em seguida, são, sucessivamente, adicionados solução aquosa de glutaraldeido a cerca de 25% (150 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (155 mg) e a mistura é agitada 183 sob arrefecimento com gelo, durante 2 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, em seguida, 1/1) para dar trans-3-[4-(piperidin-1-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (106 mg). Subsequentemente, este produto é dissolvido em clorofórmio/metanol (5/1, 6 mL) e é adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (5 mL), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é suspenso em éter dietílico, e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (107 mg). APCI-MS M/Z: 481/483 [M+H]+ 184
Exemplo 334: Trans-3-[4-(N-acetil-N-isopropilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(isopropilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 310 e trietilamina (61 pL) são dissolvidas em clorofórmio (5 mL) e é ali adicionada cloreto de acetilo (24 pL). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora e é ali vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo). O residuo resultante é suspenso em n-hexano e recolhido por filtração para dar o composto em epigrafe (60 mg). APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ 185
Exemplo 335 :
Trans-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
0 dicloridrato de trans-3-(4-aminociclo- hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (150 mg), obtido no Exemplo 219, é suspenso em diclorometano (5 mL) e é ali adicionada trietilamina (129 pL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante vários minutos. Em seguida, são ali, sucessivamente, adicionados solução aquosa de semialdeido succinico a 15% (290 pL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (131 mg) e a mistura é agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 0,5 horas. Em seguida, são ali, sucessivamente, adicionados 1-hidroxibenzotriazole (63 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (118 mg) e N,N-dimetilformamida (3 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e é ali vertido clorofórmio. A mistura é lavada, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo) e o residuo resultante é suspenso em n-hexano, 186 e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (29 mg). APCI-MS M/Z: 481/483 [M+H]+
Exemplo 336: Trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
O
0
•a A trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (540 mg), obtida no Exemplo 209 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 77 para dar o composto em epígrafe (475 mg). ESI-MS M/Z: 555/557 [M-H]' 187
Exemplo 337:
Trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)- ciclo-hexilcarbonilamino]-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -5-metoxicarbonil-N-5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (3,52 g), obtida no Exemplo 202, é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 77 para dar o composto em epígrafe (3,19 g) . ESI-MS M/Z: 569/571 [M-H] ”
Exemplos 338-340
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 87 para dar os compostos seguintes. 188 -c N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 338 çh3 I\1 / / Π ch3 11 0 Q V^CH3 \\ ch3 ESI-MS M/Z: 582/584 [M-H]“ 339 çh3 V 0 V\ f”1 [ ) 0^ ΛΛ CH! ch3 APCI-MS M/Z: 601/603 [M+NH4]+ 340 ch3 chTtT^ 0 ΧΓ\ Γ3 3 / No ch3 APCI-MS M/Z: 615/617 [M+NH4]+
Exemplos 341-344
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 218 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio para dar os seus cloridratos. 189 ,NH AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 341 HY 0 \ Q ^NH CHs ESI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ Dicloridrato 342 H 0 \ Q TNH / ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ Dicloridrato 343 ch3 1 0 % Q ~NH / ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ Dicloridrato 344 ÇH3 0 % Q nh2 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ Cloridrato
Exemplo 345: Cloridrato de trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(isopropilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
0 cloridrato de trans-3-(4-aminociclo-hexilcarbonilamino)-5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2- 190 carboxamida (160 mg), obtido no Exemplo 344, é suspenso em diclorometano (8 mL) e são ali, sucessivamente, adicionados trietilamina (129 pL), acetona (113 pL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (130 mg), sob arrefecimento com gelo e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. Na solução reaccional é vertida, sob arrefecimento com gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraida com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel-NH (eluente: acetato de etilo, em seguida, clorofórmio/metanol = 30/1) . O residuo resultante é dissolvido em etanol e é ali adicionada cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo. A solução reaccional é concentrada e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico. Os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (94 mg). APCl-MS M/Z: 526/528 [M+H]+
Exemplo 346: Trans-5-carboxi-3-[4-(isopropilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(isopropilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida 191 (690 mg), obtida no Exemplo 311 é suspensa em tetra-hidrofurano/metanol (1:1, 10 mL) e é ali adicionada, sob arrefecimento com gelo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (3 mL) . A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e vertida para água gelada. A mistura é neutralizada com ácido clorídrico a 10% e os precipitados são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água, tetra-hidrofurano e éter dietílico e secos, para dar o composto em epígrafe (702 mg). ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]~
Exemplos 347-349 A trans-5-carboxi-3-[4-(isopropilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo 346 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 87, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos.
192 (continuação)
Exemplos 350-354
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 218, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos.
193 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 351 -H Q \ /n^gh3 ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ Tricloridrato 352 -H ^-nh2 APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+ Tricloridrato 353 -H cl-fe CHS APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ Tricloridrato 354 -H 6 ò H APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+ Tricloridrato
Exemplos 355-362
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 239 ou Exemplo 246, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos. 194 ,ΝΗ 0^/ N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 355 -H Sl~v CH3 0 APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ Dicloridrato 356 -H ch3 0 APCI-MS M/Z: 540/542 [M+H]+ Dicloridrato 357 -H cHs tíH3 H APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ Dicloridrato 358 -H Q iCH CH3 £ CH, APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ Dicloridrato 359 -H <β Q )ΙλΛ o CH= APCI-MS M/Z: 569/571 [M+H]+ Tricloridrato 360 -H Q ϊγ'/"· APCI-MS M/Z: 583/585 [M+H]+ Tricloridrato 361 -H Ô * '3 S: ch3 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ Tricloridrato 195 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 362 -H O 0 ^ CH3 CHa APCI-MS M/Z: 569/571 [M+H]+ Tricloridrato
Exemplos 363-364
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 306, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos. WH o=y AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 363 -H ΧΌ APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+ Dicloridrato 364 -H APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 196
Exemplos 365-366
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 201, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos. ,NH CW AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 365 -H ^OH APCI-MS M/Z: 487/489 [M+H]+ Dicloridrato 366 -H Q CH, V 3 'OH APCI-MS M/Z: 501/503 [M+H]+ Dicloridrato 197
Exemplo 367: Iodeto de [4-[2-(4-clorofenilcarba- moil)benzofurano-3-ilcarbamoil]ciclo-hexil]trimetilamónio
A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofurano-2-carboxamida (106 mg), obtida no Exemplo 308, é dissolvida em diclorometano (5 mL) e é ali adicionado iodeto de metilo (30 pL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Na solução reaccional é vertido diclorometano éter dietilico (1/5, 25 mL) e os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (126 mg). ESI-MS M/Z: 454/456 [M-I]+
Exemplo 368: Iodeto de [4-[2-(5-cloropiridin-2- ilcarbamoil)benzofurano-3-ilcarbamoil]ciclo-hexil]trimetilamónio
A trans-3-[4-(dimetilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (150 mg), obtida no 198
Exemplo 306 e iodeto de metilo (21 pL) são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 367, para dar o composto em epígrafe (137 mg). ESI-MS M/Z: 455/457 [M-I]+
Exemplo 369: 3-[2-[1-(4,5-Di-hidroxazol-2-il)piperidin-4- il]acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-[2-(piperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (103 mg), obtida no Exemplo 220, é suspensa em tetra-hidrofurano (5 mL) e é ali adicionado isocianato de 2-bromoetilo (27 pL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora. É ali adicionada trietilamina (280 pL) e a mistura é, adicionalmente, agitada, à temperatura ambiente, durante 6 horas. Na solução reaccional são vertidos água e acetato de etilo, e os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com acetato de etilo e secos, para dar o composto em epígrafe (50 mg). APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]4 199
Exemplos 370-372
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 369, para dar os compostos seguintes.
,NH 0=/ AY >—Cl N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 370 -H APCI-MS M/Z: 496/498 [M+H]4 371 -H 6 /hrN °vJ APCI-MS M/Z: 468/470 [M+H]+ «ò APCI-MS M/Z: Õ / Zí W 496/498 [M+H]+ /-CN °vJ 200
Exemplo 373: Cloridrato de 3-[[1-(2-tiazolil)piperidin-4-il]carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (100 mg), obtida no Exemplo 228, é suspensa em 2-butanol (5 mL) e são ali adicionados 2-bromotiazole (113 pL) e N,N-diisopropiletilamina (131 pL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 24 horas. À solução reaccional são adicionados 2-bromotiazole (57 pL) e N,N-dimetilacetamida (2 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 24 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, em seguida, acetato de etilo), para dar 3—[[1—(2— tiazolil)piperidin-4-il]-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (38 mg). Este produto é ainda tratado com cloreto de hidrogénio em dioxano, para dar o composto em epígrafe (25 mg). APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+ 201
Exemplo 374:
Dicloridrato de trans-3-[4-((pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
0 dicloridrato de trans-3-[4-aminociclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (350 mg), obtido no Exemplo 219, e 2-cloropirimidina (99 mg) são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 373, para dar o composto em epigrafe (65 mg). APCI-MS M/Z: 491/493 [M+H]+
Exemplo 375: Trans-3-[4-(pirrol-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
Q (2HCI) NHj H3CO-^O^OCH3
Cl
NH
O dicloridrato de trans-3-(4-aminociclo- hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (200 mg), obtido no Exemplo 219, tetra-hidro-2,5- 202 dimetoxifurano (53 pL), acetato de sódio (68 mg), são agitados, a 80 °C, durante 2 horas em ácido acético (3 mL) . À mistura é adicionado tetra-hidro-2,5-dimetoxifurano (26 pL) e a mistura é ainda agitada, a 80 °C, durante 2 horas. Depois de arrefecer, a solução reaccional é vertida para água gelada e a mistura é extraida com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio, e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/5 acetato de etilo/hexano = 1/3), para dar o composto em epígrafe (96 mg). APCl-MS M/Z: 463/465 [M+H]+
Exemplo 376: 3-[(l-t-Butoxicarbonilpiperidin-4- il)oxicarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
o 4-Hidroxi-l-piperidinacarboxilato de t-butilo (175 mg) e trifosgénio (90 mg) são dissolvidos em diclorometano (5 mL) e é ali adicionada piridina (77 pL), com agitação sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas e, em seguida, arrefecida novamente com gelo. À mistura é adicionada a 3-amino-N-(5-cloropiridin-2- 203 il)-benzofurano-2-carboxamida (250 mg), obtida no Exemplo de Referência 74, e a mistura é agitada durante vários minutos. É adicionada piridina (105 pL) à mistura e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução reaccional é vertida para água e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com solução aquosa de ácido citrico a 5%, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1, em seguida, 5/1), para dar o composto em epígrafe (406 mg) . APCl-MS M/Z: 515/517 [M+H]+
Exemplo 377: Trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo- hexiloxicarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (500 mg), obtida no Exemplo de Referência 74 e trans-(4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de t-butilo (375 mg) são tratados 204 de um modo semelhante ao Exemplo 376, para dar o composto em epígrafe (680 mg). APCl-MS M/Z: 529/531 [M+H]+
Exemplos 378-379 O composto obtido no Exemplo 376 ou Exemplo 377 é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 220, para dar os compostos seguintes. |ΤΥΥ/“Η0"'α ,NH AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 378 -H o~y~~\ WNH APCI-MS M/Z:415/417[M+H]+ Dicloridrato 379 -H \ Λ^ΝΗ2 APCI-MS M/Z : 429/431[M+H] + Dicloridrato
Exemplos 380-381 O composto obtido no Exemplo 378 ou Exemplo 379 é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 345, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos. 205 ,NH AY N° Ex. -R1 2 -AY Propriedades físico-químicas 380 -H 0—/ \ p»s ch3 APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+ Dicloridrato 381 -H Olllll:/^ \ .CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+ Dicloridrato
Exemplo 382: Dicloridrato de 3-[3-(l-isopropilpiperidin-4-il)ureido]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
206 1 0 cloridrato do ácido l-isopropilpiperidina-4- 2 carboxílico (3,00 g), obtido no Exemplo de Referência 130, é suspenso em tolueno (180 mL) e são ali adicionados trietilamina (5,0 mL) e azida de difenilfosforilo (4,0 mL) e a mistura é aquecida a 100 °C, durante 2 horas. Depois de arrefecer, à solução reaccional é adicionado álcool benzilico (4,5 mL) à temperatura ambiente e a mistura é aquecida, sob refluxo, durante 4 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é diluído com acetato de etilo, e lavado, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. 0 produto resultante é seco sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/éter dietílico = 2/1, em seguida, n-hexano/acetato de etilo = 2/1), para dar um produto em bruto (6,32 g) contendo (l-isopropilpiperidin-4-il)carbamato de benzilo. APCI-MS M/Z: 277 [M+H]+ (2) 0 produto em bruto (6,32 g) contendo (l-isopropilpiperidin-4-il)carbamato de benzilo obtido no Exemplo 382-(1), é dissolvido em etanol (100 mL) e é ali adicionado paládio a 10% sobre carvão (600 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio, de um dia para o outro. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e submetido a destilação azeotrópica com tolueno. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, clorofórmio/metanol = 20/1 e ainda 10/1), para dar 4-amino-l-isopropilpiperidina (1,90 g). A 4-amino-l-isopropilpiperidina resultante é tratada com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano, para dar dicloridrato de 4-amino-l-isopropilpiperidina. APCI-MS M/Z: 143 [M+H]+ (3) O dicloridrato de 4-amino-l-isopropilpiperidina (112 mg), obtido no Exemplo 382-(2) e trifosgénio (54 mg) são suspensos em diclorometano (3 mL) e é ali adicionada piridina (253 pL), com agitação, sob arrefecimento com gelo. A solução 207 reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas e é ali adicionada a 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (150 mg), obtida no Exemplo de Referência 74 e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas, em seguida, adicionalmente aquecida sob refluxo, durante 15 horas. Na solução reaccional são vertidas água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1, em seguida, 2/1), para dar 3-[3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-ureido]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (112 mg).
Subsequentemente, este produto é tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (2 mL), para dar o composto em epígrafe (114 mg). APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+
Exemplo 383: Dicloridrato de trans-3-(4-metil- homopiperazin-l-ilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (200 mg), obtida no Exemplo de Referência 74 e 1-metil- 208 homopiperazina (86 pL) são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 382-(3), para dar o composto em epígrafe (110 mg). APCI-MS M/Z: 428/430 [M+H]+
Exemplo 384: Trans-3-[4-(2-oxopiperidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
* ,nn
O (1) O dicloridrato de trans-3-(4-aminociclo-hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (300 mg), obtido no Exemplo 219, é suspenso em N,N-dimetilacetamida (5 mL) e são ali adicionados 5-bromovalerato de metilo (106 pL), N, N-diisopropiletilamina (537 pL) e iodeto de potássio (111 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 24 horas. São ali adicionados mais 5-bromovalerato de metilo (106 pL), N,N-diisopropiletilamina (537 pL) e iodeto de potássio (111 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 12 horas. A solução reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, uma 209 solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo), para dar trans-3-[4-(4- metoxicarbonilbutilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida (101 mg). APCl-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ (2) A trans-3-[4-(4-metoxicarbonilbutilamino)ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (95 mg), obtida em (1) acima é dissolvida em tetra-hidrofurano (3 mL) e é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (216 pL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. À mistura é adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (684 pL) e a mistura é adicionalmente agitada durante 2 dias. A solução reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida e ao resíduo resultante são adicionados N,N-dimetilformamida (3 mL), 1-hidroxibenzotriazole (73 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (104 mg). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante um dia e são ali ainda adicionados 1-hidroxibenzotriazole (73 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (104 mg) e a mistura é adicionalmente agitada durante um dia. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é 210 purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo), para dar o composto em epigrafe (40 mg). APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+
Exemplo 385: Trans-5-(N2-hidroxi)amidino-3-[4-(2- oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-ciano-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (107 mg), obtida no Exemplo 6 é suspensa em dimetilsulfóxido (2 mL) e são ali adicionados cloreto de hidroxiamónio (36 mg) e metóxido de sódio a 28% em metanol (100 pL) . A mistura é aquecida a 50 °C, durante 2 horas e, ainda, a 80 °C, durante 2 horas. A solução reaccional é vertida para água gelada e os precipitados são recolhidos por filtração e purificados por HPLC de recirculação, para dar o composto em epígrafe (25 mg; APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+) e trans-5- aminocarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (18 mg; APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+). 211
Exemplo 386:
Dicloridrato de trans-5-[2- (guanidinoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-ii)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
(1) 0 dicloridrato de trans-5-(2-aminoxietoxi)-3-[4-(2- oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (90 mg), obtido no Exemplo 183 é dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL), são ali adicionados N, N-diisopropiletilamina (38 pL) e N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-lH-pirazole-l-carboxamidina (57 mg) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante um dia. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é vertido para água, e extraído com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo), para dar trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinoxi]etoxi}-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (82 mg) 212 ESI-MS M/Z: 820/822 [M+Na]+, 798/800 [M+H] (2) À trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)guadinoxi]-etoxi}-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (73 mg), obtida em (1) acima é adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é neutralizado com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, e extraído com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/metanol = 97/3), para dar trans-5-[2- (guanidinoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il) ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (15 mg). Subsequentemente, este produto (15 mg), é suspenso em metanol (0,5 mL) e é ali adicionada cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (25 pL) . Na mistura é vertido éter dietílico e os precipitados são lavados com éter dietílico e secos, para dar o composto em epígrafe (17 mg). ESI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ 213
Exemplos 387-391
A trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo 77 e os correspondentes compostos de partida são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 87, para dar os compostos seguintes.
Oss/ H AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 387 O 0 Ό. / O APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ 388 o, Ύ 0 Qj o APCI-MS M/Z: 614/616 [M+H]+ 389 0, H.C'Y 0 Ό, / o APCI-MS M/Z: 628/630 [M+H]+ 214 (continuação) N° Ex. -R2 -AY Propriedades fisico-quimicas 390 α V 0 APCI-MS M/Z: 615/617 [M+H]+ 391 0Ί "V 0 APCI-MS M/Z: 615/617 [M+H]+
Exemplos 392-393
A trans-5-carboxi-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo 258 e os compostos amino são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 261, para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos. 215
Exemplos 394-399
a Λ nh ° 0=5/ Q 0 dicloridrato de trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtido no Exemplo 343 e os compostos de cloreto ácido são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 239, para dar os compostos seguintes. 216 ,ΝΗ 0===/ ΑΥ Ν° Εχ. -R2 -ΑΥ Propriedades físico-químicas 394 CH, Υγ 0 v-Y ^CH |Ύ\ H3C 0 APCI-MS M/Z: 576/578 [M+H]+ 395 CH, Yy 0 Υ / Ρ Η+ 4 APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ 396 CH, Υγ 0 'Qx Η·° HJtí APCI-MS M/Z: 569/571 [M+H]+ 397 CH, Υγ 0 Ύ H3C 6 'CH3 APCI-MS M/Z: 570/572 [M+H]+ 398 CH, Υγ 0 Ύ H+ á Y0H) 0 APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ 399 CH, Υγ 0 XXj Yq APCI-MS M/Z: 602/604 [M+H]+ 217
Exemplo 400:
Trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(N- hidroxiacetil-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(N-acetoxiacetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (91 mg), obtida no Exemplo 398, é dissolvida em tetra-hidrofurano/metanol (2:3, 5 mL) e é ali adicionada, à temperatura ambiente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (300 pL) e a mistura é agitada durante 4 horas. A solução reaccional é acidificada com ácido clorídrico diluído e a mistura é diluída com clorofórmio. A mistura é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC de recirculação, para dar o composto em epígrafe (44 mg). APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ 218
Exemplos 401-403
O composto obtido no Exemplo 345, 347 ou 348 e cloreto de acetilo são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 334, para dar os compostos seguintes. ,NH 0==/ AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 401 CH, H^V 0 6 V CH, ch3 APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ 402 O uY 0 h3c— ch3 APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ 403 Oy 0 h3c^/ ch3 APCI-MS M/Z: 594/596 [M+H]+ 219
Exemplos 404-405 A 3-amino-5-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 86 e um ácido carboxílico são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 1 ou Exemplo 2, para dar os compostos seguintes. NH (W AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 404 N II 0 Or°...... o APCI -MS M/Z: 526/528 [M+H]+ 405 0^ +x N II 0 § APCI-MS M/Z: 514/516 [M+H]+ 220
Exemplo 406: Cloridrato de trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)-ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
A trans-5-nitro-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,50 g), obtida no Exemplo 404 é suspensa em etanol/tetra-hidrofurano (1:1, 400 mL) e é ali adicionado Níquel de Raney e a mistura é agitada, à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogénio durante 12 horas. Na suspensão amarela resultante é vertido clorofórmio (200 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio a clorofórmio/metanol = 4/1), suspenso em acetato de etilo/éter dietílico. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter dietílico e secos, para dar trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (1,94 g) . Este produto (150 mg), é suspenso em metanol e a mistura é tratada com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano, para dar o composto em epígrafe (158 mg). APCl-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ 221
Exemplo 407: Cloridrato de trans-3-[4-(N-acetil-N- metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -5-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,27 g), obtida no Exemplo 405 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 406, para dar trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino) ciclo-hexilcarbonilamino]-5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (1,62 g) . O composto livre resultante (150 mg), é suspenso em metanol e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano, para dar o composto em epígrafe (158 mg). APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+
Exemplos 408-409 O cloridrato de trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtido no Exemplo 406 ou cloridrato de trans-3-[4- (N-acetil-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida obtido no
Exemplo 407, é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 198, 222 para dar os compostos seguintes numa forma livre ou os quais são ainda tratados com cloreto de hidrogénio, para dar os seus cloridratos . ,NH 0===/ AY N° Ex. -R2 -AY Propriedades físico-químicas 408 H3C\ X 3 N 1 ch3 § Cf APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+ Dicloridrato 409 H3Cv / 3 N 1 ch3 í?. v oh3 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ Dicloridrato
Exemplo 410: Trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(3- oxomorfolin-4-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
O ácido trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxilico (85 mg), obtido no Exemplo de Referência 141 é dissolvido em 223 clorofórmio (3 mL) e são ali adicionados cloreto de tionilo (30 pL) e uma gota de N, N-dimetilformamida e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas. À solução reaccional resultante é adicionada a 3-amino-5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (96 mg), obtida no Exemplo de Referência 156 e piridina (2 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1, em seguida, acetato de etilo) e ainda purificado por hplc de recirculação, para dar o composto em epígrafe (28 mg). APCl-MS M/Z: 568/570 [M+H]+
Exemplos 411-417
Os compostos amino obtidos no Exemplo de Referência 156-158 e os ácidos carboxílicos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 410, para dar os compostos seguintes. 224 ,ΝΗ 0=®=/ ΑΥ Ν° Εχ. -R2 -ΑΥ Propriedades físico-químicas 411 CH, H-c"V 0 Υ APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ 412 CH, 0 Υ 0 APCI-MS M/Z: 566/568 [M+H]+ 413 CH, 0 Qp >-VCH* Υ 0 APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ 414 CH, 0 V\^° APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+
225 (continuação) N° Ex. Estrutura Propriedades fisico-quimicas 416 0 fV* T NH Η»εγ"'::Ό oA CH- U.j APCI-MS M/Z: 552/554 [M+H]+ 417 o fV* ^ NH V* «-U CH· Q x ó ESI-MS M/Z: 68/570 [M+H]+
Exemplo 418: Trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida (351 mg), obtida no Exemplo de Referência 152, e ácido trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclo-hexanocarboxílico (432 mg), obtido no Exemplo de Referência 142, 226 são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 1, para dar o composto em epígrafe (129 mg). APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+
Exemplo 419: Trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)- ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (107 mg), obtida no Exemplo 418 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 77, para dar o composto em epígrafe (80,4 mg). ESI-MS M/Z: 525/527 [M-H]~ 227
Exemplo 420:
Trans-4-dimetilaminocarbonil-3-[4-(2-oxo- oxazolidin-3-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (50 mg), obtida no Exemplo 419 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 87, para dar o composto em epígrafe (36,4 mg). APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+
Exemplo 421: Trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin- 1-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida
A 3-amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)- benzofurano-2-carboxamida (2,33 g), obtida no Exemplo de 228
Referência 152, e o ácido trans-4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexanocarboxílico (2,06 g), obtido no Exemplo de Referência 142 são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 1, para dar o composto em epígrafe (1,90 g). APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+
Exemplo 422: Trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)- ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (880 mg), obtida no Exemplo 421 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 77, para dar o composto em epígrafe (623 mg). ESI-MS M/Z: 523/525 [Μ-ΗΓ 229
Exemplo 423: Trans-4-hidroximetil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l- il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)-ciclo-hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (350 mg), obtida no Exemplo 421 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 145, para dar o composto em epígrafe (40,9 mg). ESI-MS M/Z: 511/513[M+H]+ 230
Exemplo 424: Dicloridrato de trans-4-[N-(2- dimetilaminoetil)-N-metil]-aminocarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (70 mg), obtida no Exemplo 422 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 87, para dar trans-4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil]aminocarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il )ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (40,7 mg). Este produto é dissolvido em metanol e tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (50 pL), para dar o composto em epigrafe (35,7 mg). APCI-MS M/Z: 609/611 [M+H]+ 231
Exemplo 425:
Trans-4-t-butoxicarbonilamino-3-[4-(2- oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (325 mg), obtida no Exemplo 422 é dissolvida em t-butanol (8 mL) e são ali adicionadas à temperatura ambiente trietilamina (91 pL) e azida de difenilfosforilo (140 pL) e a mistura é agitada, a 60 °C, durante 1,5 hora e, em seguida, aquecida, sob refluxo, durante 5,5 horas. A solução reaccional é diluida com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 100/1, em seguida, 10/1), para dar o composto em epígrafe (141,7 mg). ESI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+ 232
Exemplo 426: Trans-4-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)- ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-t-butoxicarbonilamino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (108 mg), obtida no Exemplo 425, é dissolvida em ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é
purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo), para dar o composto em epígrafe (85,4 mg). ESI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ 233
Exemplo 427: Trans-4-dimetilamino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l- il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il)ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (41,7 mg), obtida no Exemplo 426 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 198, para dar o composto em epígrafe (8,0 mg). APCl-MS M/Z: 524/526 [M+H]+
Exemplo 428: Trans-4-metanossulfonilamino-3-[4-(2- oxopirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A trans-4-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-l-il) ciclo- hexilcarbonilamino] -N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2- 234 carboxamida (27 mg), obtida no Exemplo 426, é dissolvida em piridina (2 mL) e é ali adicionado cloreto de metanossulfonilo (7 pL), sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, são ali ainda adicionados piridina (3 mL) e cloreto de metanossulfonilo (500 pL), sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 6 horas. É adicionada água à solução reaccional e a mistura é extraída com clorofórmio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio, em seguida, clorofórmio/metanol = 9/1), para dar o composto em epígrafe (21,2 mg). APCI-MS M/Z: 574/576 [M+H]+
Exemplo 429: Trans-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclo- hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (66 mg), obtida no Exemplo de Referência 74 e o ácido trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxílico (68 mg), obtido no Exemplo de Referência 141, são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 410, para dar o composto em epígrafe (74 mg). 235 APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]
Exemplo de Referência 1: 3-Formil-4-hidroxibenzoato de metilo
4-Hidroxibenzoato de metilo (1,52 g), é dissolvido em ácido trifluoroacético (20 mL), é ali adicionada hexametilenotetramina (700 mg) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 2 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, é ali vertida água gelada e, em seguida, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em clorofórmio e, em seguida, filtrado para remover os materiais insolúveis. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1), para dar o composto em epígrafe (540 mg). ESI-MS M/Z: 179 [Μ-ΗΓ. 236
Exemplo de Referência 2: (3-Formil-4-hidroxifenil)-acetato de metilo h3c-
C
OHr° H (4-Hidroxifenil)acetato de metilo (1,66 g), é dissolvido em ácido trifluoroacético (20 mL), é ali adicionada hexametilenotetramina (700 mg) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 2 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, é ali vertida água gelada e, em seguida, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1, em seguida, 4/1), para dar o composto em epígrafe (1,08 g) . ESI-MS M/Z:193[M-H]” .
Exemplos de Referência 3-4
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 1 ou Exemplo de Referência 2, para dar os compostos seguintes. 237
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 3 Γ γυ°η °γ^ο·Λ^γ° 0 Η APCI-MS M/Z:225[M+H+MeOH -H20]+ 4 0 Λ cfl3 ΝΗ ^JuOÇ 0 Η EI-MS M/Z:265[M]+
Exemplo de Referência 5: 3-Ciano-4-hidroxibenzoato de metilo
H3C ,0. 0
OHr° H
OH 0 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (28,60 g), obtido no Exemplo de Referência 1, é dissolvido em ácido fórmico (120 mL), é ali adicionada cloreto de hidroxilamónio (14,30 g) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 15 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etilo, lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (24,25 g). ESI-MS M/Z:176[M-H]'. 238
Exemplo de Referência 6: (3-Ciano-4-hidroxifenil)-acetato de metilo
O (3-formil-4-hidroxifenil)acetato de metilo (1,05 g), obtida no Exemplo de Referência 2 é dissolvido em ácido fórmico (15 mL), são ali adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,49 g) e formato de sódio (0,81 g) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 8 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etilo, lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (520 mg) ESI-MS M/Z:190[M-H]'.
Exemplos de Referência 7-19
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 5 ou Exemplo de Referência 6, para dar os compostos seguintes.
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 7 Γ fY0H 0 ESI-MS M/Z: 192 [M-H]- 239 (continuação)
240 (continuação)
Exemplo de Referência 20: 2-(4-Metoxicarbonil-2- cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(1) Cloreto de cloroacetilo (95,5 mL), é dissolvido em diclorometano (500 mL) e é ali adicionada, gota a gota, uma suspensão de 2-amino-5-cloropiridina (128,6 g) e trietilamina (169 mL) em diclorometano (1000 mL), sob arrefecimento com gelo e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 0,5 horas. A solução reaccional é concentrada 241 sob pressão reduzida, é ali vertida água gelada e, em seguida, a mistura reaccional é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e tratada com carvão activado. Após filtração para remover materiais insolúveis, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante, é suspenso em éter diisopropílico. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secos, para dar 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (153,4 g). APCl-MS M/Z:205/207[M+H]+. (2) O 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo (500 mg), obtido no Exemplo de Referência 5 é dissolvido em acetona (25 mL), são ali adicionados a 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (695 mg), obtida no Exemplo de Referência 20(1), carbonato de potássio (546 mg) e iodeto de sódio (550 mg) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 2 horas. Depois de deixar arrefecer, os materiais insolúveis são removidos por filtração e os insolúveis são lavados várias vezes com acetona. O filtrado e a lavagem são combinados e concentrados sob pressão reduzida e, em seguida, purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio em seguida, clorofórmio/acetato de etilo = 4/1). O resíduo resultante, é suspenso em éter dietilico e, em seguida, os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (660 mg). APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+. 242
Exemplo de
Referência 21: 2-[2-Ciano-4 (metoxicarbonilmetil) fenoxi] -N- (5-cloropi^idin ^ il)acetamida
0 (3-ciano-4-hidroxifenil)acetato de metilo (500 mg), obtido no Exemplo de Referência 6 é dissolvido em acetona (25 mL), são ali adicionados a 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (640 mg), obtida no Exemplo de Referência 20(1), carbonato de césio (1,20 g) e iodeto de sódio (510 mg) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 5 horas. Depois de deixar arrefecer, os materiais insolúveis são removidos por filtração e os materiais insolúveis são lavados várias vezes com acetona. O filtrado e a lavagem são combinados, concentrados sob pressão reduzida, no resíduo é vertida água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo/clorofórmio = 3/1/1) . O resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico-n-hexano e, em seguida, os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (570 mg) . APCl-MS M/Z:360/362 [M+H]+. 243
Exemplos de Referência 22-23
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 20 ou Exemplo de Referência 21, para dar os compostos seguintes.
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 22 /Xa ΗΝΓ íHs rpY°^o 0 APCI-MS M/Z:376/378 [M+H]+ 23 Λ /ra cí \h Hf^N λ 1 fr^0 u APCI-MS M/Z:431/433 [M+H]+
Exemplo de Referência 24: (2-Cianofenoxi)acetato de t-butilo
2-Cianofenol (107,1 g), é dissolvido em acetona (1000 mL) e é adicionada bromoacetato de t-butilo (200, 0 g) . Além disso, é adicionado carbonato de potássio (141,6 g) e, em seguida, a solução reaccional é aquecida sob refluxo, durante 2 horas. Depois de deixar arrefecer, os materiais insolúveis são removidos por filtração e, em seguida, os materiais insolúveis 244 são lavados várias vezes com acetona. 0 filtrado e a lavagem são combinados, concentrados sob pressão reduzida e tratados azeotropicamente com éter diisopropilico. 0 residuo resultante é cristalizado de n-hexano-éter diisopropilico (5/1) (600 mL) e, em seguida, agitado sob arrefecimento com gelo. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados várias vezes com éter n-hexano- diisopropilico frio (10/1) (600 mL) e secos, para dar os compostos em epígrafe (194,5 g). AP Cl-MS M/Z : 251 [M+NH4] + .
Exemplos de Referência 25-36
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 24, para dar os compostos seguintes.
245 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Fisico-quimicas 28 0 ch3 APCI-MS M/Z:265[M+NH4]+ 29 0 CH3 (γΛΛ; '°n PI N+ X-/ \s II 0 APCI-MS M/Z:296[M+NH4]+ 30 0 ch3 jjY-VC | VN ch3 APCI-MS M/Z:281[M+NH4]+ 31 ch3 I 0 ch3 ppH3 Np Ny Nr \h3 Nn APCI-MS M/Z:2 81[M+NH4] + 32 0 ch3 NCH> NpNN APCI-MS M/Z : 329/331 [M+NH4]+ 33 0 ch3 NoJ. /kCH> pNN vy^o, ^Nn APCI-MS M/Z:265[M+NH4]+ 34 ch3 N 0 ch3 CH3 I 0 jí PCH^ X0X<'''CH3 \"N APCI-MS M/Z:305[M+H]+ 35 /CH3 o 0 ch3 ytc APCI-MS M/Z:2 81[M+NH4] + 246 (continuação)
Exemplo de Referência 37: Ácido (2-cianofenoxi)acético
0 (2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (300, 0 g), obtido no Exemplo de Referência 24 é dissolvido em diclorometano (400 mL) e é ali adicionado ácido trifluoroacético (990 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o residuo resultante, é suspenso em éter dietilico (100 mL) e é ali vertido éter diisopropilico (500 mL). Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados várias vezes com éter diisopropilico e secos, para dar o composto em epigrafe (198,4 g). ESI-MS M/Z:176[M-H]". 247
Exemplos de Referência 38-49 tratados de um modo para dar os compostos
Os compostos correspondentes são semelhante ao Exemplo de Referência 37, seguintes.
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 38 0 ch3 S T>H 0 ESI-MS M/Z:234[M-H]” 39 0 ij ^ xOH XN ESI-MS M/Z:210/212 [M-H]” 40 0 rj'γ Xv/ t)H Βγ^^Τ^'Χχ XN ESI-MS M/Z:254/256 [M-H]" 41 jCC1" ch3 ^Xp XN ESI-MS M/Z:190[M-H]” 42 0 "V ^ dDH ‘°v +/X N+ Xx II xN 0 ESI-MS M/Z:221[M-H]” 43 0 XX/OÍ. rj >OH | ''Όν ch3 ESI-MS M/Z:206[M-H]” 44 CH3 0 >| Xy^ UDH ESI-MS M/Z:206[M-H]” 248 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Fisico-quimicas 45 0 *YY°^Ah ESI-MS M/Z:254/256 [M-H]“ 46 IXAl j ^ ^-oh ESI-MS M/Z:190[M-H]” 47 ch3 0 ^ ΌΗ ESI-MS M/Z:2 4 7[M-H]” 48 /CH3 U 0 1^1 /TV/ '-/XOH *>L/L ESI-MS M/Z:206[M-H]” 49 Χ^Λ- ESI-MS M/Z:190[M-H]"
Exemplo de Referência 50: Acido [4-(N-benziloxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxi]acético
(1) O 2-(4-nitro-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (500 mg), obtido no Exemplo de Referência 29 é dissolvido em 249 tetra-hidrofurano (20 mL), é ali adicionado paládio a 10%-carvão (100 mg) e a mistura é agitada durante 2 horas sob pressão atmosférica de hidrogénio. Os insolúveis são removidos por filtração e, em seguida, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, para dar (4-amino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (440 mg). APCI-MS M/Z:249[M+H]+. (2) O (4-amino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (430 mg), obtido no Exemplo de Referência 50(1), é dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), é adicionada uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) e, em seguida, é adicionado cloroformato de benzilo (355 mg), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 1 hora e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1 em seguida, 3/1), para dar (4-benziloxicarbonilamino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (540 mg). APCI-MS M/Z:383[M+H]+. (3) O (4-benziloxicarbonilamino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (100 mg), obtido no Exemplo de Referência 50(2), é dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL) e é ali adicionado hidreto de sódio oleaginoso a 60% (12,5 mg). Depois de a mistura ser agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente, é ali adicionado, gota a gota, iodeto de metilo (24,4 pL) e a mistura 250 é ainda agitada durante uma hora. Na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1, em seguida, 3/1), para dar [4-(N-benziloxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxi]acetato de t-butilo (91 mg). APCI-MS M/Z:414[M+NH4] +. (4) 0 [4-(N-benziloxicarbonil-N-metilamino)-2- cianofenoxi]acetato de t-butilo (2,42 g), obtido no Exemplo de Referência 50(3), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 37, para dar o composto em epígrafe (2,06 g). ESI-MS M/Z:339[M-H]~.
Exemplo de Referência 51: (2-Cianofenoxi)-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida
N O ácido (2-cianofenoxi)acético (48, 63 g), obtido no Exemplo de Referência 37 é dissolvido em diclorometano (1000 mL), são ali adicionados cloreto de oxalilo (26,34 mL) e N,N-dimetilformamida (10 gotas) e a mistura é agitada, à 251 temperatura ambiente, durante 3,5 horas. A solução reaccional é arrefecida em banho de gelo, é ali adicionada 2-amino-5-cloropiridina (32,08 g) e, em seguida, é adicionada piridina (60, 54 mL) . Após 5 minutos, a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. À solução reaccional é adicionada água gelada e a solução é ajustada até cerca de pH 4 com ácido clorídrico a 10% e, em seguida, é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente. O resíduo resultante, é suspenso em clorofórmio-acetato de etilo e recolhido por filtração, para dar (2-cianofenoxi)-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida (51,58 g) . Além disso, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio), para dar o composto em epígrafe (11,50 g) . APCI-MS M/Z:288/290[M+H]+.
Exemplo de Referência 52-66
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 51, para dar os compostos seguintes. 252
Ex. Ref. Ν° Estrutura Propriedades Físico-químicas 52 ΧΓ oY Yn APCI-MS M/Z:332/334[M+H]+ 53 xr HN OY* Yn APCI-MS M/Z:268[M+H]+ 54 YT HN^ CH, 0 APCI-MS M/Z:326[M+H]+ 55 Xf Hn xN [ΓΤ0^0 °Ι'Λ^>ν APCI-MS M/Z:332/334[M+H]+ 56 xf HN XN "s7N APCI-MS M/Z:366/368[M+H]+ 57 xí HN XN^ |jV°^0 CH^A^. ^N APCI-MS M/Z : 302/304[M+H] + 253 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Fisico-quimicas 58 xr ΗΝΓ XN II 0 APCI-MS M/Z:329/331[M+H]+ 59 xr xtX ch3 APCI-MS M/Z:318/320[M+H]+ 60 rr hXXX 0 Γ|Χγ'0χ-^·ο σΧΧ*· APCI-MS M/Z:451/453[M+H]+ 61 jfY' |H3 ΗΝ'ΊΓ °γγ0^Αο APCI-MS M/Z:318/320[M+H]+ 62 xr HN XN “Ύγ°χΛ0 APCI-MS M/Z:366/368[M+H]+ 63 xr ch3 hn ^n APCI-MS M/Z : 302/304[M+H] + 254 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Fisico-quimicas 64 «, xr "d HlvT^IST APCI-MS M/Z:359/361 [M+H]+ 65 «λ +'N APCI-MS M/Z:318/320[M+H]+ 6 6 „ Jf APCI-MS M/Z:302/304[M+H]+
Exemplo de Referência 67: (2-Cianofenoxi)-N-(4-clorofenil)-acetamida f
Cl 0 ácido (2-cianofenoxi)acético (30, 00 g), obtido no Exemplo de Referência 37 é dissolvido em N,N-dimetilformamida (300 mL), são ali, sucessivamente, adicionados 4-cloroanilina (25,9 g), 4-dimetilaminopiridina (22,7 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (35,6 g) e a mistura é agitada 255 durante 3 horas, à temperatura ambiente. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o residuo resultante é diluido com acetato de etilo-tetra-hidrofurano, lavado, sucessivamente, com água, ácido clorídrico a 5%, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para remover o solvente. 0 residuo resultante, é suspenso em éter diisopropilico e, em seguida, os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (44,00 g). APCI-MS M/Z:287/289[M+H]+.
Exemplos de Referência 68-71
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 67, para dar os compostos seguintes.
256 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades fisico-quimicas 70 .th 'Α'Ν APCI-MS M/Z:271[M+H]+ 71 ΧΓ" cO APCI-MS M/Z:283[M+H]+
Exemplo de Referência 72: 3-Amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 2-(4-metoxicarbonil-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (1,73 g), obtida no Exemplo de Referência 20 é dissolvida em N,N-dimetilacetamida (15 mL), é ali adicionado carbonato de sódio (160 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 2 horas. Depois de deixar arrefecer, é vertida água gelada para a solução reaccional e os precipitados resultantes são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água, tetra-hidrofurano e éter dietilico e secos, para dar o composto em epígrafe (1,20 g). 257 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+.
Exemplo de Referência 73: 3-Amino-5-metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
‘2
A 2-[2-ciano-4-(metoxicarbonilmetil)fenoxi]-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida (500 mg), obtida no Exemplo de Referência 21, é dissolvida em N,N-dimetilacetamida (15 mL), é ali adicionado carbonato de sódio (74 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 16 horas. Depois de deixar arrefecer, é vertida água gelada para a solução reaccional e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo/clorofórmio = 3/1/1), suspenso em éter dietílico-n-hexano e, em seguida, os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (180 mg). APCI-MS M/Z:360/362[M+H]+. 258
Exemplo de Referência 74: 3-Amino-N-(5-cloropiridin-2 il)benzofurano-2-carboxamida
NH2 A (2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (150,00 g), obtida no Exemplo de Referência 51, é dissolvida em N,N-dimetilacetamida (1500 mL), é ali adicionado carbonato de sódio (60,8 g) e a mistura é agitada, a 70 °C, durante 7 horas. Depois de deixar arrefecer, a solução reaccional é vertida para água gelada e os precipitados resultantes são recolhidos por filtração e lavados várias vezes com água. Os precipitados são dissolvidos em acetato de etilo, lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e a camada orgânica é tratada com carvão activado. Os materiais insolúveis são filtrados e, em seguida, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico-acetato de etilo. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter dietílico e secos, para dar o composto em epígrafe (119,33 g) . APCl-MS M/Z: 288/290 [M+H]+.
Exemplos de Referência 75-96
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 72, 73 ou 74, para dar os compostos seguintes. 259
Ex. Ref. Ν° Estrutura Propriedades Físico-químicas 75 νη2 APCI-MS Μ/Ζ:332/334[Μ+Η]+ 76 cot0""· νη2 APCI-MS Μ/Ζ:26 8[Μ+Η] + 77 co-r0" νη2 APCI-MS Μ/Ζ:287/289[Μ+Η]+ 78 νη2 APCI-MS Μ/Ζ:331/333[Μ+Η]+ 79 οοτ^ νη2 APCI-MS Μ/Ζ:26 7[Μ+Η] + 80 νη2 APCI-MS Μ/Ζ:2 71[Μ+Η] + 81 ακ^- νη2 APCI-MS Μ/Ζ:283[Μ+Η]+ 82 9η3 ην—(, \—ch3 ό il JL//— ν ο νη2 APCI-MS Μ/Ζ:326[Μ+Η]+ 260 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Fisico-quimicas 83 nh2 APCI-MS M/Z:322/324[M+H]+ 84 NH2 APCI-MS M/Z:366/368[M+H]+ 85 JJ 1 //—4 N~^ o m2 APCI-MS M/Z:302/304[M+H]+ 86 v0K°~ 0 nh2 APCI-MS M/Z:333/335[M+H]+ 87 Íh3 NH2 APCI-MS M/Z:318/320[M+H]+ 88 0 NHZ APCI-MS M/Z:376/378[M+H]+ 89 0 A ch3 NH /=\ l [fYyr^ ^Cl 0 NH2 APCI-MS M/Z:431/433[M+H]+ 90 rt+yCcK^~ CH3 NH2 APCI-MS M/Z:451/453 [M+H]+ 261 (continuação)
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Fisico-quimicas 91 çh3 nh2 APCI-MS M/Z:318/320[M+H]+ 92 nh2 APCI-MS M/Z:366/368 [M+H]+ 93 nh2 APCI-MS M/Z:302/304[M+H]+ 94 ch3 nh2 APCI-MS M/Z:359/361[M+H]+ 95 xch3 / bv°\ ?~^ha Μ I /0—A n— nh2 APCI-MS M/Z:318/320[M+H]+ 96 ch3 nh2 APCI-MS M/Z:302/304 [M+H]+ 262
Exemplo de Referência 97: (2-Ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida
À suspensão de (2-ciano-4-metoxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (40,0 g), obtida no Exemplo de Referência 59, em diclorometano (2000 mL), é adicionado tribrometo de boro (173 g) a -58 °C, gota a gota, ao longo de 40 minutos. A solução reaccional é agitada, durante 26 horas mantendo a temperatura interna entre -20 °C e 0 °C e, em seguida, vertida para água gelada. O sólido precipitado é recolhido por filtração, lavado com água e, em seguida, seco sob pressão reduzida. Uma parte do sólido resultante (37,2 g), i. e. 24,3 g deste é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 50/1-10/1), para dar o composto em epígrafe (17,0 g). APCI-MS M/Z:306/306[M+H]+.
Exemplo de Referência 98: 3-Amino-5-hidroxi-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
NH, A (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2- il)acetamida (321 mg), obtida no Exemplo de Referência 97, é 263 tratada de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 73, para dar o composto em epígrafe (274 mg). APCI-MS M/Z:304/306[M+H]+.
Exemplo de Referência 99: (4-t-Butoxicarbonilmetoxi-2- cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
A (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2 il)acetamida (5,75 g), obtida no Exemplo de Referência 97, é dissolvida em acetona (160 mL) e à solução são adicionados carbonato de césio (8,08 g), bromoacetato de t-butilo (4,58 g) e iodeto de sódio (3,64 g) . A solução reaccional é aquecida sob refluxo, durante 8 horas, são ali adicionados mais carbonato de césio (1,89 g), bromoacetato de t-butilo (840 pL) e iodeto de sódio (875 mg) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante mais 14 horas. Depois de deixar arrefecer, a solução reaccional é vertida para água gelada, ajustada a pH 1-2 com ácido clorídrico a 10% e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 3/1, 2/1 em seguida, 1/1) e, além disso, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: hexano/acetato de etilo = 2/1, em seguida, 1/1), para dar o composto em epígrafe (4,02 g). 264 APCI-MS M/Z:418/420[M+H]+.
Exemplo de Referência 100: 3-Amino-5-t- butoxicarbonilmetoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A (4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-cianofenoxi)-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida (8,18 g), obtida no Exemplo de
Referência 99, é tratada de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 73, para dar o composto em epígrafe (5,72 g). APCI-MS M/Z:418/420[M+H]+.
Exemplo de Referência 101: 3-Amino-5-(2-metoxietoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
(1) A (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2- il)acetamida (100 mg), obtida no Exemplo de Referência 97 é 265 são ali adicionados dissolvida em tetra-hidrofurano e 2-metoxietanol (9,30 mL) e trifenilfosfina (31,0 g) e é, ainda, adicionada azodicarboxilato de dietilo (22,2 mL), gota a gota, sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas e concentrada sob pressão reduzida. No resíduo resultante é vertido éter diisopropílico e os materiais insolúveis são removidos por filtração e, em seguida, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/acetato de etilo = 10/1), para dar [4-(2-metoxietoxi)-2-cianofenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (71,48 g) como um material em bruto, o qual é utilizado no passo seguinte sem mais purificação. APCI-MS M/Z:362/364[M+H]+. (2) O material em bruto contendo a [4-(2-metoxietoxi)-2-cianofenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (71,48 g), obtida no Exemplo de Referência 101(1), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 72, para dar o composto em epígrafe (24,40 g). APCI-MS M/Z:362/364[M+H]+.
Exemplos de Referência 102-106 A (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2- il)acetamida, obtida no Exemplo de Referência 97, e o álcool correspondente são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 101, para dar os compostos seguintes. 266
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 102 CH3 nh2 APCI-MS M/Z:375/377 [M+H]+ 103 ch3 nh2 APCI-MS M/Z : 406/408 [M+H]+ 104 nh2 APCI-MS M/Z : 466/468 [M+H]+ 105 c\h>ch3 pCH3 CHs nh2 APCI-MS M/Z : 461/463 [M+H]+ 106 ch-P^ o /N N H nh2 APCI-MS M/Z : 463/465 [M+H]+
Exemplo de Referência 107: (2,4-Dicianofenoxi)-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida
N O 11«
cOr" O
° rrcl de potássio (100 mL) e reaccional é e são ali O 4-nitrobenzonitrilo (3,02 g) e cianeto (2,02 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido agitados, a 100 °C, durante uma hora. A solução deixada arrefecer até à temperatura ambiente 267 adicionados carbonato de potássio (1,49 g), a 2-cloro-N- (5- cloropiridin-2-il)acetamida (10,42 g), obtida no Exemplo de
Referência 20(1) e iodeto de sódio (8,76 g) e a mistura é agitada, a 60 °C, durante 4,5 horas. A solução reaccional é vertida para água e os sólidos precipitados são recolhidos por filtração, lavados com água e secos ao ar. O sólido resultante é dissolvido em acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio, evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 5/1 até 1/1) e, em seguida, o resíduo resultante, é suspenso em acetato de etilo-éter diisopropílico. Os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar o composto em epígrafe (2,81 g) . APCl-MS M/Z:313/315[M+H]+.
Exemplo de Referência 108: 3-Amino-5-ciano-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A (2,4-dicianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (1,02 g), obtida no Exemplo de Referência 107, é tratada de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 73, para dar o composto em epígrafe (0,96 g). APCI-MS M/Z:313/315[M+H]+. 268
Exemplo de Referência 109: (3-Cloro-2-cianofenoxi)-N-(5 cloropiridin-2-il)acetamida
(1) A 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (30,68 g), obtida no Exemplo de Referência 20(1), é dissolvida em N,N-dimetilformamida (500 mL), é ali adicionado acetato de sódio (24,55 g) e a mistura é agitada, a 60 °C, durante 5 horas. A solução reaccional é diluida com acetato de etilo, lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução é seca sobre sulfato de magnésio, tratada com carvão activado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso em n-hexano e os cristais resultantes são recolhidos por filtração, lavados com n-hexano e secos, para dar N-(5-cloropiridin-2-il)-2-acetoxiacetamida (30,58 g). APCI-MS M/Z:229/231[M+H]+. (2) A 2-acetoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (30,36 g), obtida no Exemplo de Referência 109(1), é suspensa em metanol (1200 mL) e é ali adicionado carbonato de potássio (22,0 g), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 0,5 horas e concentrada 269 sob pressão reduzida. No resíduo resultante são vertidos acetato de etilo (1500 mL) e água gelada (1000 mL) e, em seguida, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso numa pequena quantidade de acetato de etilo, é ali adicionado éter diisopropílico e os cristais precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secos, para dar 2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (22,85 g). APCI-MS M/Z:187/189[M+H]+. (3) 2-Cloro-6-nitrobenzonitrilo (187 mg) e a 2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (183 mg), obtida no Exemplo de Referência 109(2), são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL) e é ali adicionado hidreto de sódio oleaginoso a 60% (80 mg), sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante 6 horas sob arrefecimento, na solução reaccional é vertida uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso em n-hexano-éter diisopropílico, o produto resultante é recolhido por filtração e seco, para dar o composto em epígrafe (286 mg). APCI-MS M/Z:322/324[M+H]+. 270
Exemplo de
Referência 110: 3-Amino-4-cloro-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A (3-cloro-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (274 mg), obtida no Exemplo de Referência 109, é dissolvida em N,N-dimetilacetamida (10 mL), é ali adicionado carbonato de césio (333 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 8 horas. Depois de deixar arrefecer, na solução reaccional é adicionada água gelada, os precipitados são recolhidos por filtração e lavados com água. Os precipitados são dissolvidos em acetato de etilo quente, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de sódio. Na camada orgânica são adicionados carvão activado e silica gel-NH (5 g) e a mistura é filtrada para remover os materiais insolúveis. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante, é suspenso em acetato de etilo-éter dietílico e o produto resultante é recolhido por filtração, para dar o composto em epígrafe (112 mg). APCl-MS M/Z:322/324[M+H]+. 271
Exemplo de Referência 111: 3-Amino-4-metoxi-N-(5 cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
o JU
2-Metoxi-6-nitrobenzonitrilo (589 mg) e a 2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (560 mg), obtida no Exemplo de Referência 109(2), são dissolvidos em N,N-dimetilacetamida (10 mL) e é ali adicionado carbonato de potássio (810 mg) . A solução reaccional é agitada, a 60 °C, de um dia para o outro, é ali adicionado mais carbonato de potássio (810 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 4 horas. Depois de deixar arrefecer, é vertida água gelada para a solução reaccional e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e tratada com carvão activado. Os materiais insolúveis são removidos por filtração, lavados com clorofórmio-metanol e o filtrado e a lavagem são combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso em éter diisopropilico e, em seguida, o produto resultante é recolhido por filtração, para dar o composto em epígrafe (104 mg). APCI-MS M/Z:317/319[M+H]+. 272
Exemplo de Referência 112: trans-4-(t-Butoxicarbonil- amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo
(1) Cloreto de tionilo (254 mL), é adicionado, gota a gota, a metanol (1500 mL), sob arrefecimento a -30 °C ao longo de um período de cerca de uma hora. Após a adição, a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 horas, é ali adicionado ácido trans-ciclo-hexano-1,4-dicarboxílico (500,0 g) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é diluído com clorofórmio e, em seguida, lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é cristalizado de n-hexano, o produto resultante é recolhido por filtração, seco, para dar transciclo-hexano-1,4-dicarboxilato de dimetilo (545,0 g). APCI-MS M/Z:201[M+H]+. (2) O trans-ciclo-hexano-1,4-dicarboxilato de dimetilo (150,0 g), obtido no Exemplo de Referência 112(1), é dissolvido em tetra-hidrofurano (1500 mL) e à solução é adicionada, gota a gota, uma mistura de metóxido de sódio a 28% em metanol (149 g) e água (13,2 g), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 3,5 horas, é ali adicionado n-hexano (1500 mL) e a 273 mistura é filtrada para recolher os precipitados. 0 sólido resultante é adicionado a uma mistura de ácido clorídrico conc. (50 mL), água (450 mL) e clorofórmio (1000 mL), sob arrefecimento com gelo, e agitado à temperatura ambiente, durante 20 minutos. A camada de clorofórmio é separada e a camada aquosa é extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é cristalizado de n-hexano, o produto resultante é recolhido por filtração e seco, para dar transciclo-hexano-1,4-dicarboxilato de monometilo (106,0 g). ESI-MS M/Z:185[M-H]~. (3) O trans-ciclo-hexano-1,4-dicarboxilato de monometilo (100,0 g), obtido no Exemplo de Referência 112(2), é dissolvido em t-butanol (1000 mL), são ali adicionados azida de difenilfosforilo (155 g) e trietilamina (78,6 mL) . A mistura é aquecida a cerca de 60 °C, durante uma hora e ainda aquecida sob refluxo, durante mais 17 horas. Depois de deixar arrefecer, à solução reaccional é adicionada água gelada e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O residuo resultante é dissolvido em metanol (250 mL), é ali adicionada água (750 mL) e a mistura é agitada sob arrefecimento com gelo. Após 0,5 horas, os precipitados são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água-metanol (3:1, 1000 mL) e n-hexano e secos, para dar o composto em epígrafe (117,0 g) . 274 APCI-MS M/Z: 275[M+H]+.
Exemplo de Referência 113: Ácido trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclo-hexanocarboxílico
o (1) 0 trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (234,0 g), obtido no Exemplo de Referência 112 é dissolvido em dioxano (500 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N-dioxano (500 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 19 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico, e os precipitados são, depois, recolhidos por filtração, para dar cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (121,9 g). APCI-MS M/Z:158[M+H] +. (2) O cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (45,31 g), é suspenso em diclorometano (1000 mL), é ali adicionado cloreto de 4-clorobutirilo (31,5 mL), sob arrefecimento com gelo e à mistura é adicionada, gota a gota, uma solução de trietilamina (81,5 mL) em diclorometano (80 mL) . A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 3 horas e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida. No resíduo resultante são vertidos acetato de 275 etilo e ácido clorídrico a 5% e a camada orgânica é separada, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e tratada com carvão activado, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante, é suspenso em éter diisopropílico, filtrado para recolher os precipitados e seco, para dar trans-4-(4-clorobutirilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (38,81 g). APCI-MS M/Z:262/264[M+H]+. (3) Hidreto de sódio a sessenta% em óleo (9,60 g), é suspenso em N,N-dimetilacetamida (500 mL), a esta mistura é gradualmente adicionado, sob arrefecimento com gelo, o trans-4-(4-clorobutirilamino)-ciclo-hexanocarboxilato de metilo (52,32 g), obtido no Exemplo de Referência 113(2). A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 24 horas e são ali vertidas solução aquosa saturada de cloreto de amónio e água gelada e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) e o sólido obtido, é suspenso em n-hexano-éter diisopropílico. Os cristais resultantes são recolhidos por filtração e secos, para dar trans-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)ciclo-hexano-carboxilato de metilo (39,20 g). APCI-MS M/Z:226 [M+H]+. 276 (4) Ο trans-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)ciclo-hexano carboxilato de metilo (39,15 g), obtido no Exemplo de Referência 113(3), é dissolvido em metanol (400 mL) e é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (60 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução reaccional é ajustada até pH 1-2 vertendo ácido clorídrico a 10% sob arrefecimento com gelo, saturada com cloreto de sódio e, em seguida, extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso numa pequena quantidade de acetato de etilo e é ali vertido éter diisopropílico, e os cristais resultantes são recolhidos por filtração. Os cristais são lavados várias vezes com éter diisopropílico e secos, para dar o composto em epígrafe (35,94 g). ESI-MS M/Z:210[M-H] ”.
Exemplo de Referência 114: Ácido trans-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclo-hexanocarboxílico
o (1) Trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclo-hexanocarboxilato de metilo (30,00 g), é dissolvido em N,N-dimetilformamida (150 mL) e é ali adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (5,60 g), sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante 0,5 horas sob arrefecimento, à solução reaccional são, 277 sucessivamente, adicionados iodeto de metilo (14,5 mL) e metanol (0,15 mL) e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Na solução reaccional são vertidos, sob arrefecimento com gelo, cloreto de amónio saturado e água gelada e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é, sucessivamente, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo=10/l, em seguida, 7/1), para dar trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (26,33 g). APCI-MS M/Z:272[M+H]+. (2) O trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (26,32 g), obtido no Exemplo de Referência 114(1), é dissolvido em dioxano (100 mL) e é ali adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N-dióxido (100 mL) . A solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas e é vertido éter diisopropílico (500 mL) para a solução. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secos, para dar cloridrato de trans-4-(metilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (19,01 g). APCI-MS M/Z:172[M+H]+. (3) O cloridrato de trans-4-(metilamino)ciclo- hexanocarboxilato de metilo (18,93 g), obtido no Exemplo de Referência 114(2), é suspenso em diclorometano (400 mL), à solução é adicionado cloreto de acetilo (8,42 mL), sob 278 arrefecimento com gelo e, em seguida, é adicionada, gota a gota, uma solução de trietilamina (38,1 mL) em diclorometano (40 mL). A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, é ali adicionada ácido clorídrico a 5% e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo), para dar trans-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (19,05 g). APCl-MS M/Z:214[M+H]+. (4) O trans-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclo-hexano- carboxilato de metilo (19,00 g), obtido no Exemplo de Referência 114(3), é dissolvido em metanol (200 mL), é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (60 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução reaccional é ajustada até pH 1-2 com ácido clorídrico a 10% sob arrefecimento com gelo, saturada com cloreto de sódio e, em seguida, extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso numa pequena quantidade de acetato de etilo, é vertido éter diisopropílico para a mistura e os cristais são recolhidos por filtração. Os cristais são lavados várias vezes com éter diisopropílico e secos, para dar o composto em epígrafe (16,31 g). ESI-MS M/Z:198[M-H]~. 279
Exemplo de Referência 115: Ácido trans-4-(N-t- butoxicarbonil-N-metilamino)ciclo-hexanocarboxílico
HO ούι
O 0 trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (44, 78 g), obtido no Exemplo de Referência 114(1), é dissolvido em metanol (300 mL), é ali
adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (100 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 6 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo são adicionados água gelada, acetato de etilo e ácido clorídrico a 10% sob arrefecimento com gelo e, em seguida, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e
evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso numa pequena quantidade de acetato de etilo, é vertido n-hexano para a mistura e os cristais são recolhidos por filtração. Os cristais são lavados várias vezes com éter n-hexano-diisopropílico e secos, para dar o composto em epígrafe (39,20 g). ESI-MS M/Z:256[M-H] ” 280
Exemplo de Referência 116: Ácido trans-4-(t butoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxílico
O 0 trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (44, 78 g), obtido no Exemplo de Referência 112 é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 115, para dar o composto em epígrafe (24,04 g). ESI-MS M/Z:242[M-H]
Exemplo de Referência 117: Cloridrato de ácido trans-4-dimetilaminociclo-hexano-carboxílico
Ô (HCI) (1) O cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (93,0 g), obtido no Exemplo de Referência 113(1), é dissolvido em metanol (1000 mL), são ali adicionados solução aquosa de formaldeído a 35% (95,4 mL), acetato de sódio (39,4 g) e paládio a 10%-carvão (10 g) e a mistura é agitada durante 3,5 horas sob pressão atmosférica de hidrogénio. Os materiais insolúveis são removidos por filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, ao resíduo resultante é adicionada uma 281 solução aquosa de carbonato de potássio a 20% (500 mL) e a mistura reaccional é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e carbonato de potássio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1), para dar trans-4-dimetilaminociclo-hexanocarboxilato de metilo (87,3 g) . APCl-MS M/Z:186[M+H]+. (2) O trans-4-dimetilaminociclo-hexano-carboxilato de metilo (27,6 g), obtido no Exemplo de Referência 117(1), é dissolvido em dioxano (300 mL) e água (100 mL), é ali adicionado ácido clorídrico 6 N (50 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 4 horas. À mistura é adicionado mais ácido clorídrico 6 N (50 mL) e a mistura reaccional é aquecida, sob refluxo, durante mais uma hora. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno e, em seguida, o resíduo resultante, é suspenso em éter diisopropílico. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secos, para dar o composto em epígrafe (27,5 g) . APCl-MS M/Z:172[M+H]+. 282
Exemplo de Referência 118: Cloridrato do ácido trans-4-(pirrolidin-l-il)-ciclo-hexanocarboxílico
Õ (HCI) (1) O cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (10 g), obtido no Exemplo de Referência 113(1), 1,4-diiodobutano (19,2 g), carbonato de sódio (16,4 g) são suspensos numa mistura de tetra-hidrofurano (300 mL) e N,N-dimetilacetamida (60 mL) e a mistura é agitada, a 70 °C, durante 20 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo-água e a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/5), para dar trans-4-(pirrolidin-l-il)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (10,9 g). APCI-MS M/Z:212[M+H]+. (2) A uma solução de trans-4-(pirrolidin-l-il)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (10,9 g), obtido no Exemplo de Referência 118(1) em dioxano (150 mL), é adicionado ácido clorídrico 2 N (80 mL) e a mistura é agitada, a 110 °C, durante 3 horas enquanto se evapora para remover o metanol. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico e, em seguida, 283 recolhido por filtração, para dar o composto em epígrafe (11,1 g). APCI-MS M/Z:198[M+H]+.
Exemplo de Referência 119: Cloridrato do ácido trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxílico
Õ (HCI) (1) O cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (47,5 g), obtido no Exemplo de Referência 113(1), éster bis (2-cloroetílico) (34,5 mL), carbonato de sódio (77,9 g) e iodeto de sódio (88 g) são suspensos numa mistura de tetra-hidrofurano (1400 mL) e N,N-dimetilacetamida (280 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 18 horas. São adicionados éter bis(2-cloroetílico) (23 mL) e iodeto de sódio (22 g) à solução reaccional e a mistura é mantida a refluxo, durante mais 6 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo-água e a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/30, depois, acetato de etilo/hexano = 1/5 e, em 284 seguida, 1/3), para dar trans-4-(morfolin-4-il)ciclo hexanocarboxilato de metilo (53,9 g). APCl-MS M/Z:228[M+H]+. (2) A uma solução de trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (53,8 g), obtido no Exemplo de
Referência 119(1) em dioxano (750 mL), é adicionado ácido clorídrico 2 N (400 mL) e a mistura é agitada, a 110 °C, durante 4 horas enquanto se evapora para remover o metanol. A solução reaccional é concentrada e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico e o produto resultante é, depois, recolhido por filtração, para dar o composto em epígrafe (54,8 g). APCI-MS M/Z:214[M+H]+.
Exemplo de Referência 120: Cloridrato do ácido trans-[4-(dimetilamino)ciclo-hexil]-acético
(1) Hidróxido de potássio (12,8 g), é dissolvido em água (30 mL) e é ali adicionado éter dietílico (45 mL) . À mistura resultante é adicionado, sob arrefecimento com gelo, N-nitroso-N-metilureia (5,07 g) . A solução reaccional é agitada durante 10 minutos, sob arrefecimento, e a camada orgânica é separada e seca sobre hidróxido de potássio, para dar uma solução de diazometano em éter dietílico. 285 (2) Sob atmosfera de árgon, o ácido trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxílico (3,0 g), obtido no Exemplo de Referência 116, é suspenso em éter dietilico (40 mL), é ali adicionada trietilamina (1,89 mL) a -10 °C e é, depois, adicionado, gota a gota, cloroformato de isobutilo (1,75 mL) à mistura. A solução reaccional é agitada, a -10 °C, durante 30 minutos e à solução reaccional a -10 °C é adicionada, gota a gota, a solução de diazometano em éter dietilico obtida no Exemplo de Referência 120(1) e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. Sob arrefecimento com gelo, é vertida uma solução aquosa de ácido citrico a 10% para a solução e a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/3, em seguida, acetato de etilo/hexano = 1/2), para dar trans-[4-(2-diazoacetil)ciclo-hexil]-carbamato de t-butilo (1,86 g). AP Cl-MS M/Z :285 [M+NH4]+. (3) O trans-[4-(2-diazoacetil)ciclo-hexil]-carbamato de t-butilo (1,62 g), obtido no Exemplo de Referência 120(2), é dissolvido em metanol (30 mL) num recipiente reaccional protegido da luz sob atmosfera de árgon e a mistura é arrefecida até -25 °C. À solução reaccional é adicionada uma solução de benzoato de prata (153 mg) em trietilamina (2,4 mL) e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo, lavado, 286 sucessivamente, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para remover o solvente, o que proporciona trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclo- hexil]acetato de metilo (1,25 g). AP Cl-MS M/Z :289 [M+NH4]+. (4) A uma solução de trans-[4-(t-butoxicarbonilamino) ciclo-hexil] acetato de metilo (1,23 g), obtida no Exemplo de Referência 120(3) em 1,4-dioxano (8 mL), é adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N-dioxano (8 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A solução reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida, para dar cloridrato de trans-(4-aminociclo-hexil)acetato de metilo (898 mg). APCI-MS M/Z:172[M+H]+. (5) A uma suspensão de cloridrato de trans-(4-aminociclo- hexil) acetato de metilo (895 mg), obtido no Exemplo de
Referência 120(4) em diclorometano (30 mL), sob arrefecimento com gelo, é adicionada trietilamina (1,2 mL) e a mistura é agitada. São ali, sucessivamente, adicionados solução aquosa de formaldeído a 35% (1,71 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,74 g), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. É vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio na mistura sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio 287 e, depois, o solvente é removido sob pressão reduzida, para dar trans-[4-(dimetilamino)ciclo-hexil]acetato de metilo (771 mg). APCl-MS M/Z:200[M+H]+.
(6) A uma solução de trans-[4-(dimetilamino)ciclo-hexil] acetato de metilo (760 mg), obtido no Exemplo de Referência 120(5) em dioxano (25 mL), é adicionado ácido clorídrico 1 N (15 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 3 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico. Os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar 0 composto em epígrafe (795 mg). APCI-MS M/Z: 186[M+H]+.
Exemplo de Referência 121: Cloridrato do ácido trans-4-(dimetilaminometil)-ciclo-hexanocarboxílico r o
HO
3 (HCI) (1) Ácido trans-4-(aminometil)ciclo-hexanocarboxílico (6,29 g), é suspenso em metanol (32 mL) e à suspensão é adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (6 mL), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada, de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida até à secura, o que proporciona cloridrato de trans-4-(aminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (8,69 g) . 288 APCI-MS M/Z:172[M+H]+. (2) 0 cloridrato de trans-4-(aminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (8,69 g), obtido no Exemplo de Referência 121(1), é suspenso em diclorometano (400 mL), é ali adicionada trietilamina (11,2 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante vários minutos e são ali adicionadas solução aquosa de formaldeido a 35% (15,9 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (25,43 g), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, é vertida uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para a solução e a solução é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente, para dar trans-4-(dimetilaminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (7,42 g). APCI-MS M/Z:200[M+H]+. (3) O trans-4-(dimetilaminometil)-ciclo-hexanocarboxilato de metilo (7,41 g), obtido no Exemplo de Referência 121(2), é dissolvido em dioxano (140 mL), é ali adicionado ácido clorídrico 2 N (70 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 3 horas. Depois de deixar arrefecer, a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, 0 resíduo resultante é submetido a destilação azeotrópica com tolueno e, em seguida, o produto resultante é seco, para dar o composto em epígrafe (8,45 g). APCI-MS M/Z:186[M+H]+. 289
Exemplo de Referência 122: Ácido trans-4-(t- butoxicarbonilaminometil)ciclo-hexanocarboxilico
Ácido trans-4-(aminometil)ciclo-hexanocarboxilico (8,35 g), é suspenso em dioxano (100 mL), são ali adicionadas água (50 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (50 mL) e é, depois, adicionado, gota a gota, dicarbonato de di-t-butilo (12,7 g), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 4 horas e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é diluído com acetato de etilo, ajustado até cerca de pH 3-4 pela adição de solução aquosa de ácido cítrico e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso em n-hexano e o produto resultante é recolhido por filtração e seco, para dar o composto em epígrafe (13,30 g) . ESI-MS M/Z:256[M-H]'. 290
Exemplo de Referência 123: Cloridrato de 3-(piperidin-4-il)propionato de etilo
O (HCI) (1) Hidreto de sódio a sessenta% em óleo (33,6 g), é suspenso em tetra-hidrofurano (600 mL) e é ali adicionada, gota a gota, uma solução de fosfonoacetato de trietilo (188,4 g) em tetra-hidrofurano (100 mL), sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 0,5 horas sob arrefecimento com gelo e é ali adicionada, gota a gota, uma solução de piridina-4-carbaldeido (75,00 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) e a mistura é agitada durante uma hora. Na solução reaccional é vertida água gelada (1000 mL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraida com acetato de etilo. A camada orgânica é, sucessivamente, lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O residuo resultante, é suspenso numa pequena quantidade de éter diisopropilico sob arrefecimento com gelo e os precipitados são recolhidos por filtração. Os precipitados são, sucessivamente, lavados com uma pequena quantidade de éter diisopropilico e n-hexano e secos, para dar 3-(piridin-4-il)acrilato de etilo (77, 53 g) . APCI-MS M/Z:178[M+H]+. (2) O 3-(piridin-4-il)acrilato de etilo (28, 00 g), obtido no Exemplo de Referência 123(1), é dissolvido em ácido acético (280 mL), é ali adicionado óxido de platina (1,80 g) e a mistura 291 é agitada sob atmosfera de 55 psi de hidrogénio à temperatura ambiente, durante 24 horas. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é dissolvido em dioxano (200 mL), são ali adicionados cloreto de hidrogénio 4 N-dioxano (200 mL) e a mistura é evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O residuo resultante, é suspenso em éter dietílico-éter diisopropilico, os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropilico e secos, para dar o composto em epigrafe (33,50 g). APCI-MS M/Z:186[M+H]+.
Exemplo de Referência 124: Cloridrato de (piperidin-4-il)acetato de etilo
(Piridin-4-il)acetato de etilo (50, 00 g), é dissolvido em ácido acético (500 mL), é ali adicionado óxido de platina (3,44 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de 55 psi de hidrogénio à temperatura ambiente, durante 20 horas. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante é dissolvido em dioxano (200 mL), é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N-dioxano (400 mL) e a mistura é, depois, evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. 292 0 resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico-éter diisopropílico e os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e, depois, secos, para dar o composto em epígrafe (61,80 g). APCl-MS M/Z:172[M+H]+.
Exemplo de Referência 125: 3-(l-Isopropilpiperidin-4- il)propionato de etilo 9*3
O 0 cloridrato de 3-(piperidin-4-il)propionato de etilo (70, 83 g), obtido no Exemplo de Referência 123, é dissolvido em etanol (700 mL), são ali adicionados 2-iodopropano (38,2 mL) e carbonato de potássio (132,3 g) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 6 horas. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é diluído com acetato de etilo (800 mL), lavado, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 20/1, em seguida, 9/1), para dar o composto em epígrafe (57,13 g) . APCl-MS M/Z:228[M+H]+. 293
Exemplos de Referência 126-127:
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 125, para dar os compostos seguintes.
Exemplo de Referência 128: Cloridrato do ácido 3-(l-isopropilpiperidin-4-il)propiónico £ hvJO "· 0 (MCI) 0 3-(l-isopropilpiperidin-4-il)propionato de etilo (57,12 g), obtido no Exemplo de Referência 125 é dissolvido em dioxano (1200 mL), é ali adicionado ácido clorídrico 2 N (600 mL) e a mistura aquecida sob refluxo, durante 3 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, submetida a destilação azeotrópica com dioxano e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico-éter diisopropílico (1:1, 500 mL). Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com éter 294 diisopropílico e secos, para dar o composto em epígrafe (55,36 g). APCl-MS M/Z:200[M+H]+.
Exemplos de Referência 129-130
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 128, para dar os compostos seguintes.
Exemplo de Referência 131: Ácido 1-(piridin-4-il)piperidin-4-carboxílico í^N A1 ΠΟγΟ
O (9,55 g) e trietilamina (10 mL) e água (30 mL), é
Cloridrato de 4-cloropiridina (26,0 mL) são dissolvidos em etanol 295 ali adicionado isonicotinato de etilo (10,00 g) e, depois, a solução reaccional é aquecida a 150 °C, durante 96 horas num tubo selado. Depois de deixar arrefecer, é adicionada etanol à solução reaccional e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, o residuo resultante, é suspenso em clorofórmio, os precipitados são recolhidos por filtração e recristalizados de água-N,N-dimetilformamida, para dar o composto em epígrafe (10,34 g). APCI-MS M/Z:207[M+H]+.
Exemplo de Referência 132: Cloridrato do ácido [l-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acético
(1) O cloridrato de (piperidin-4-il)acetato de etilo (5,00 g), obtido no Exemplo de Referência 124, cloridrato de 4-cloropiridina (3,62 g) e trietilamina (10,1 mL) são suspensos em xileno (130 mL) e aquecidos a refluxo, durante 20 horas. A solução reaccional é arrefecida com água e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante é diluído com clorofórmio, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio/acetato de etilo = 4/1), para dar [1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acetato de etilo (4,15 g). 296 APCl-MS M/Z:249[M+H]+. (2) 0 [1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acetato de etilo (4,15 g), obtido no Exemplo de Referência 132(1), é dissolvido em dioxano (200 mL), é ali adicionado ácido clorídrico 1 N (70 mL) e a mistura é aquecida, sob refluxo, durante 4 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é liofilizado, para dar o composto em epígrafe (3,90 g). APCI-MS M/Z:221[M+H]+.
Exemplo de Referência 133: Cloridrato do ácido 3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]propiónico
(1) O cloridrato de 3-(piperidin-4-il)propionato de etilo (5,00 g), obtido no Exemplo de Referência 123, é suspenso em tetra-hidrofurano (50 mL) e são ali adicionadas 4,6-dicloropirimidina (2,80 g) e diisopropiletilamina (13,1 mL) à temperatura ambiente. A solução reaccional é agitada, durante 3 horas à temperatura ambiente, é ali adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é, sucessivamente, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é 297 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1, em seguida, 3/1), para dar 3-[1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]propionato de etilo (5,58 g). APCI-MS M/Z:298/,300[M+H]+. (2) O 3-[1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]propionato de etilo (5,54 g), obtido no Exemplo de Referência 133(1), é dissolvido em etanol (100 mL), é ali adicionado paládio a 10%-carvão (0,55 g) e a mistura é agitada durante 4 horas sob atmosfera de hidrogénio sob pressão normal. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. São vertidos acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para o resíduo resultante, a camada orgânica é separada, lavada, sucessivamente, com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida, para dar 3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]propionato de etilo (3,57 g). APCI-MS M/Z:264[M+H]+. (3) O 3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-propionato de etilo (3,54 g), obtido no Exemplo de Referência 133(2), é dissolvido em dioxano (140 mL), é ali adicionada ácido clorídrico 1 N (70 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 3 horas. Depois de deixar arrefecer, a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e submetida a destilação azeotrópica com dioxano. O resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico e o produto resultante é recolhido 298 por filtração, lavado com éter dietílico e, depois, seco, para dar o composto em epigrafe (3,63 g). ESI-MS M/Z:234[M-H] ”.
Exemplo de Referência 134: Cloridrato do ácido 3-(l-isopropilpiperidin-4-il)acrilico
(1) Hidreto de aluminio lítio (1,10 g), é suspenso em tetra-hidrofurano (80 mL) e é ali adicionada, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, uma solução de l-isopropilpiperidina-4-carboxilato de etilo (5,00 g), obtido no Exemplo de Referência 127 em tetra-hidrofurano (30 mL). A solução reaccional é agitada durante 2 horas sob arrefecimento com gelo e são adicionadas sucessivamente, gota a gota, água (1,1 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (1,1 mL) e água (3,3 mL) e agitada durante mais 10 minutos. À solução reaccional resultante é adicionado carbonato de potássio e a mistura é agitada durante 20 minutos e os materiais insolúveis são, depois, removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e, depois, o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: clorofórmio/acetato de etilo = 1/1), para dar (l-isopropilpiperidin-4-il)metanol (4,29 g). APCl-MS M/Z:158[M+H]+. 299 (2) Cloreto de oxalilo (2,0 mL), é dissolvido em diclorometano (120 mL) e é ali adicionada, gota a gota, uma solução de dimetilsulfóxido (3,3 mL) em diclorometano (15 mL), sob arrefecimento com gelo seco-acetona. Depois de agitar durante 10 minutos sob arrefecimento com gelo, é adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 15 minutos, uma solução de (l-isopropilpiperidin-4-il)metanol (3,00 g), obtida no Exemplo de Referência 134(1) em diclorometano (30 mL) . Após adição, a solução reaccional é agitada durante 2 horas sob arrefecimento com gelo e é ali adicionada, gota a gota, trietilamina (13,3 mL) ao longo de um período de 10 minutos. A solução reaccional é agitada durante uma hora enquanto é aquecida até à temperatura ambiente e a solução é, depois, vertida para solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura é extraída com diclorometano e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo e o extracto é combinado com o resíduo obtido por remoção do solvente do extracto de diclorometano acima, lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, para dar o material em bruto, l-isopropilpiperidina-4-carbaldeído (1,96 g). APCl-MS M/Z:156[M+H]+. (3) Fosfonoacetato de trietilo (7,96 g), é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e é ali adicionado gradualmente hidreto de sódio a 60% em óleo (1,45 g), sob arrefecimento com gelo.
Depois de agitar durante 20 minutos sob arrefecimento com gelo, à mistura é adicionado l-isopropilpiperidina-4-carbaldeído 300 (5,03 g), obtido no Exemplo de Referência 134(2) em tetra-hidrofurano (25 mL). A solução reaccional é agitada durante 3 horas, diluída com éter dietilico, é ali adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel-NH (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1), para dar 3-(l-isopropilpiperidin-4-il)acrilato de etilo (6,87 g) . APCI-MS M/Z:226[M+H]+. (4) O 3-(l-isopropilpiperidin-4-il)acrilato de etilo (1,01 g), obtido no Exemplo de Referência 134(3), é dissolvido em etanol (20 mL), é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (4,5 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. À solução reaccional é adicionado ácido clorídrico 2 N (9 mL) e a mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é, depois, liofilizado, para dar o composto em epígrafe (1,43 g) . APCI-MS M/Z:198[M+H]+. 301
Exemplo de Referência 135: Ácido (1-t-butoxicar- bonilpiperidin-4-il)acético HO. 0
N n CHa (1) 0 cloridrato de (piperidin-4-il)acetato de etilo obtido no Exemplo de Referência 124 (10, 00 g), é suspenso em tetra-hidrofurano (95 mL), são ali adicionados hidrogenocarbonato de sódio (12,14 g) e água (150 mL) e é, depois, ali adicionada uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (11,60 g) em tetra-hidrofurano (55 mL), gota a gota, sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas, é vertida uma solução aquosa carbonato de potássio para a solução e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1), para dar (l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato de etilo (13,06 g) . APCl-MS M/Z:272[M+H]+.
(2) O (l-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato de etilo (13,00 g), obtido no Exemplo de Referência 135(1), é dissolvido em tetra-hidrofurano-etanol (2:1, 180 mL) e é ali adicionada uma solução de hidróxido de sódio (4,80 g) em água (60 mL) . A 302 solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa resultante é lavada com éter dietilico. A camada aquosa é acidificada com ácido clorídrico 1 N sob arrefecimento com gelo e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seca com sulfato de magnésio. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (11,10 g). ESI-MS M/Z: 242[M-H]”.
Exemplos de Referência 136-137
Os compostos correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 135, para dar os compostos seguintes.
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 136 rrMr 0 ESI-MS M/Z:256[M-H]- 137 o ch3 Nojj 0H» 0 ESI-MS M/Z:228[M-H]- 303
Exemplo de
Referência 138: 4-Carboximetileno-l- piperidinacarboxilato de t-butilo
(1) t-Butóxido de potássio (4, 49 g), é suspenso em N,N-dimetilformamida sob atmosfera de árgon e à mistura é adicionado, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (5,83 g), sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante 0,5 horas sob arrefecimento com gelo, é adicionado, gota a gota, 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de t-butilo (4,07 g) à solução reaccional e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. À solução reaccional é adicionada água gelada sob arrefecimento com gelo e os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar 4-etoxicarbonilmetileno-l-piperidinacarboxilato de t-butilo (3,02 g). APCI-MS M/Z : 287 [M+NH4] +. (2) O 4-etoxicarbonilmetileno-l-piperidinacarboxilato de t-butilo (1,08 g), obtido no Exemplo de Referência 138(1), é dissolvido em dioxano (12 mL), é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (8 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A solução reaccional é acidificada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é, sucessivamente, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é 304 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 50/1), para dar o composto em epígrafe (0,72 g) . ESI-MS M/Z:240[M-H] .
Exemplo de Referência 139: Ácido (4-isopropilpiperazin-l- il) acético
CH. (1) 1-Isopropilpiperazina (1,21 g), é dissolvida em acetonitrilo (12 mL), é ali adicionado carbonato de potássio (3,15 g) e, em seguida, é adicionada, gota a gota, uma solução de bromoacetato de benzilo (2,08 g) em acetonitrilo (2 mL). A solução reaccional é aquecida sob refluxo, durante uma hora, depois de deixar arrefecer, os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 50/1 em seguida, 9/1), para dar (4-isopropilpiperazin-l-il)acetato de benzilo (2,84 g). APCI-MS M/Z:277[M+H]+. (2) O (4-isopropilpiperazin-l-il)acetato de benzilo (2,83 g), obtido no Exemplo de Referência 139(1), é dissolvido em metanol (40 mL), é ali adicionado paládio a 10%-carvão 305 (0,31 g) e, em seguida, a mistura é agitada durante 7 horas sob atmosfera de hidrogénio sob pressão normal. Os materiais insolúveis são removidos por filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (1,82 g). APCI-MS M/Z:187[M+H]+.
Exemplo de Referência 140: Dicloridrato do ácido 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)propiónico
(2HCI) O (1) 1-Isopropilpiperazina (650 mg), é dissolvida em acetonitrilo (7 mL) e é ali adicionado acrilato de t-butilo (743 pL), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas e é ali adicionado mais acrilato de t-butilo (148 pL) e a mistura é, depois, agitada, à temperatura ambiente, durante mais 10 horas. É adicionado mais acrilato de t-butilo (222 pL) à solução reaccional e a mistura é agitada durante 6 horas, é ali vertida água e a solução é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio/metanol = 20/1, em seguida, 10/1), para dar 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)propionato de t-butilo (1,18 g). 306 APCI-MS M/Z:257[M+H]+. (2) 0 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)propionato de t-butilo (1,15 g), obtido no Exemplo de Referência 140(1), é dissolvido em dioxano (10 mL) e é ali adicionado cloreto de hidrogénio 4 N-dioxano (25 mL) e a solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietilico. Os precipitados são recolhidos e secos, para dar o composto em epigrafe (1,06 g). APCI-MS M/Z:201[M+H]+.
Exemplo de Referência 141: Ácido trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxilico (1)
- ^^.O^COOH
Hidreto de sódio a sessenta% em óleo (6,80 g), é suspenso em N,N-dimetilacetamida (80 mL) e é adicionada, gota a gota, uma solução de 2-benziloxietanol (12,9 g) em N,N-dimetilacetamida (50 mL) à mistura ao longo de um período de 10 minutos sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente, durante 15 minutos, a solução reaccional é arrefecida com gelo, é ali gradualmente adicionado ácido cloroacético (8,13 g) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 11 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante é adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é lavada com éter 307 dietílico. A camada aquosa é acidificada com ácido clorídrico conc. e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida, para dar ácido (2-benziloxietoxi)acético (18,24 g) . ESI-MS M/Z:209 [M-H]”. (2)
b^^o^cooh O ácido (2-benziloxietoxi)acético (6,51 g), obtido em (1), o cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (5,27 g), obtido no Exemplo de Referência 113(1) e 1-hidroxibenzotriazole (5,06 g) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (100 mL). À mistura são, sucessivamente, adicionados cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (7,10 g) e trietilamina (4,50 mL), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante é adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. 308 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 1:1 em seguida, acetato de etilo), para dar trans-4-[2-(2-benziloxietoxi)acetilamino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo (8,24 g). APCI-MS M/Z:350[M+H]+. ;3)
O τ 0
0 trans-4-[2-(2-benziloxietoxi)acetilamino]-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (5,09 g), obtido em (2), é dissolvido em ácido acético (150 mL) e é ali adicionado paládio a 5% sobre carvão (1,01 g) e a mistura é agitada durante 2,4 horas sob atmosfera de hidrogénio sob pressão normal. A solução reaccional é filtrada para remover o catalisador e o filtrado é, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em clorofórmio, lavado com a solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para remover o solvente, para dar trans-4-[2-(2-hidroxietoxi)acetilamino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo (3,32 g). APCI-MS M/Z:260[M+H]+. 309 (4) σ^Υ'ο"------- ο
II ο 0 trans-4-[2-(2-hidroxietoxi)acetilamino]-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (1,37 g), obtido em (3), é dissolvido em clorofórmio (15 mL) e é ali adicionada trietilamina (890 pL), sob arrefecimento com gelo. Depois, é adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (450 pL) à mesma temperatura. A solução reaccional é agitada durante 3 horas sob arrefecimento com gelo, diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente eliminado por evaporação sob pressão reduzida, para dar trans-4-[2-(2-metanossulfoniloxietoxi)acetilamino]-ciclo-hexanocarboxilato de metilo (1,83 g). APCl-MS M/Z:338[M+H]+ (5)
O trans-4-[2-(2-metanossulfoniloxietoxi)-acetilamino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo (1,08 g), obtido em (4), é dissolvido em N,N-dimetilacetamida (15 mL), é ali adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (135 mg), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. 310
Ao resíduo obtido por concentração da solução reaccional sob pressão reduzida são adicionados água e cloreto de sódio em excesso e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 1:1 em seguida, acetato de etilo), para dar trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (715 mg). APCI-MS M/Z:242[M+H]+.
0 trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (500 mg), obtido em (5), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 113(4), para dar o composto em epígrafe (322 mg). ESI-MS M/Z:226 [M-H]-. 311
Exemplo de Referência 142: Ácido trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclo-hexanocarboxílico
o (1) O cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanocarboxilato de metilo (5,00 g), obtido no Exemplo de Referência 113(1), é dissolvido em clorofórmio (60 mL), é ali adicionada trietilamina (11 mL), sob arrefecimento com gelo e, depois, é adicionada, gota a gota, uma solução de cloroformato de 2-cloroetilo (3,3 mL) em clorofórmio (10 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente, durante 2,5 horas, à solução reaccional é adicionado ácido cloridrico a 5% e a mistura é, depois, extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e, depois, evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso em clorofórmio-éter diisopropílico, os precipitados são recolhidos por filtração e secos, para dar trans-4-(2-cloro-etiloxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (5,11 g). APCI-MS M/Z:264/266[M+H]+. (2) O trans-4-(2-cloroetiloxicarbonilamino)-ciclo-hexanocarboxilato de metilo (3,70 g), obtido em (1), é dissolvido em N,N-dimetilacetamida (50 mL), é ali adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (630 mg), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 312 16,5 horas. À solução reaccional é adicionada água, a mistura é extraída com acetato de etilo, a camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo), para dar trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (1,83 g). APCI-MS M/Z:228[M+H]+. (3) 0 trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (1,84 g), obtido em (2), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 113(4), para dar o composto em epígrafe (1,75 g). ESI-MS M/Z:212[M-H]~ .
Exemplo de Referência 143: Ácido trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexanocarboxílico
(1) 0 cloridrato de trans-4-(aminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (4,57 g), obtido no Exemplo de Referência 121(1), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 113(2), para dar trans-4-(4- 313 clorobutirilaminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (5,35 g). APCI-MS M/Z:276/278[M+H]+. (2) O trans-4-(4-clorobutirilaminometil)-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (3,75 g), obtido em (1), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 113(3), para dar trans-4-(2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (2,07 g). APCI-MS M/Z:240[M+H]+. (3) O trans-4-(2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-ciclo- hexanocarboxilato de metilo (2,04 g), obtido em (2), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 113(4), para dar ácido trans-4-(2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)ciclo- hexanocarboxilico (2,41 g). ESI-MS M/Z:224[M-H]~.
Exemplo de Referência 144: Ácido trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)-metil] ciclo-hexanocarboxilico
CH 3 O (1) O cloridrato de trans-4-(aminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (5,86 g), obtido no Exemplo de 314
Referência 121(1), é dissolvido em clorofórmio (100 mL), é ali adicionada trietilamina (12 mL), sob arrefecimento com gelo e, depois, é ali adicionado cloreto de acetilo (2,69 g). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora e 40 minutos e é adicionada água à solução reaccional e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada, sucessivamente, com ácido clorídrico a 10%, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 1/1, em seguida, acetato de etilo), para dar trans-4-(acetilaminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (5,92 g). APCI-MS M/Z:214[M+H]+. (2) O trans-4-(acetilaminometil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (4,32 g), obtido em (1), é dissolvido em N, N-dimetilformamida (50 mL) e são ali, sucessivamente, adicionados hidreto de sódio a 60% em óleo (1,00 g), iodeto de metilo (5,91 g) e metanol (5 gotas), sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar durante 8 horas à temperatura ambiente, são ali adicionados mais hidreto de sódio (430 mg), iodeto de metilo (1,5 mL) e metanol (2 gotas) e a mistura é agitada durante 2 horas. À solução reaccional é adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido por evaporação e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = Vi, 315 em seguida, acetato de etilo), para dar trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)metil]ciclo-hexanocarboxilato de metilo (3,04 g). APCI-MS M/Z:228[M+H]+. (3) O trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)-metil]ciclo- hexanocarboxilato de metilo (3,03 g), obtido em (2), é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 113(4), para dar o composto em epígrafe (2,67 g). ESI-MS M/Z:212[M-H] ” .
Exemplo de Referência 145: Acido 5-(2-oxo-pirrolidin-l- il)pentanóico O O 0 0 ΗΟ'ίν-^ν-^'ΝΗ2-(HCI)
H o O Oo ho'IIs/n^n^ (1) Ácido 5-aminovalérico (7,35 g), é dissolvido em metanol (50 mL), é ali adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (4,9 mL), sob arrefecimento com gelo e a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante, é suspenso em éter dietílico e os precipitados são recolhidos por filtração, para dar cloridrato de 5-aminovalerato de metilo (9,93 g) . APCI-MS M/Z:132[M+H]+. 316 (2) 0 cloridrato de 5-aminovalerato de metilo (1,68 g), obtido em (1), é suspenso em clorofórmio (20 mL) . À suspensão é adicionada trietilamina (2,54 g), sob arrefecimento com gelo e depois, é adicionado, gota a gota, cloreto de 4-clorobutirilo (1,55 g) . A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, é vertida água gelada para a solução reaccional e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, depois, seca sobre sulfato de sódio. O resultante é evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida, para dar 5-(4-clorobutirilamino)pentanoato de metilo (2,34 g). APCl-MS M/Z:236/238[M+H]+. (3) O 5-(4-clorobutirilamino)pentanoato de metilo (2,33 g), obtido em (2), é dissolvido em N,N-dimetilacetamida (20 mL) e é ali gradualmente adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (0,47 g), sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 20 horas e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio em seguida, clorofórmio/acetato de etilo = 20/1), para dar 5-(2-oxopirrolidin-l-il)pentanoato de metilo (2,15 g). APCI-MS M/Z:200[M+H]+. (4) O 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)pentanoato de metilo (1,00 g), obtido em (3), é dissolvido em metanol (20 mL), é ali 317 adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (2,5 mL), a solução reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A solução reaccional é lavada com éter dietilico, é ali adicionado ácido clorídrico 2 N (5,0 mL) e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é extraído com clorofórmio e seco sobre sulfato de sódio. O resultante é evaporado para remover o solvente sob pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe (0,90 g) . ESI-MS M/Z:184[M-H]~~ .
Exemplo de Referência 146: 2-Formil-3-hidroxibenzoato de metilo e 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo
3-Hidroxibenzoato de metilo (75,5 g), é dissolvido em ácido trifluoroacético (2 L), é ali adicionada hexametilenotetramina (141,4 g), à temperatura ambiente e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 3 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante é adicionada água, a mistura é ajustada até pH 8 com carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio, diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 8/1, 5/1, em 318 seguida, 2/1), para dar 2-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (54,6 g) (ESI-MS m/z: 179[M-H]-) e 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (4,4 g) (ESI-MS m/z: 179[M-H]').
Exemplo de Referência 147: 4-Ciano-3-hidroxibenzoato de metilo
0 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (1,96 g), obtido no Exemplo de Referência 146 é dissolvido em ácido fórmico (50 mL), são ali adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,85 g) e formato de sódio (0,85 g) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 14 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, diluida com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante, é suspenso em clorofórmio/éter diisopropílico e os precipitados são, depois, recolhidos por filtração, para < iar o composto em epígrafe (0,66 g). Além disso, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo = 3/2), para dar o composto em epígrafe (1,08 g). ESI-MS M/Z:176[M-H]'. 319
Exemplo de
Referência 148: 2-(2-Ciano-5- metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
0 4-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo (655 mg), obtido no Exemplo de Referência 147 é dissolvido em acetona (20 mL), são ali adicionados 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (897 mg), obtida no Exemplo de Referência 20(1), carbonato de potássio (773 mg) e iodeto de sódio (657 mg) e a mistura é aquecida sob refluxo, durante 40 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, é ali adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo-tetra-hidrofurano. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O residuo resultante, é suspenso em clorofórmio/éter diisopropilico e os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (1,16 g) . APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+. 320
Exemplo de Referência 149: 3-Amino-6-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 2-(2-ciano-5-metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (1,03 g), obtida no Exemplo de Referência 148, é dissolvida em N,N-dimetilacetamida (10 mL), é ali adicionado carbonato de sódio (97 mg) e a mistura é agitada, a 100 °C, durante 4 horas. A solução reaccional é vertida para água (50 mL), os precipitados são recolhidos por filtração, lavados com água e etanol e secos, para dar o composto em epígrafe (839 mg). APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+.
Exemplo de Referência 150: 2-Ciano-3-hidroxibenzoato de metilo
(1) O 2-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (9,23 g), obtido no Exemplo de Referência 146, é suspenso em metanol (150 mL) e são adicionadas uma solução aquosa (15 mL) de cloreto de hidroxilamónio (3,56 g) e uma solução aquosa (15 mL) de acetato de sódio (4,36 g) à suspensão sob arrefecimento com gelo. A 321 mistura é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e, em seguida, evaporada para remover o metanol. O residuo resultante é diluido com água e extraido com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida, para dar 2-hidroxiiminometil-3-hidroxibenzoato de metilo (9,89 g). APCI-MS M/Z:196[M+H]+. (2) 0 2-hidroxiiminometil-3-hidroxibenzoato de metilo (10,57 g), obtido em (1), é suspenso em clorofórmio (100 mL) e é ali adicionada trietilamina (19,35 g), sob arrefecimento com gelo. À mesma temperatura é adicionado, gota a gota, anidrido trifluoroacético (25,40 g) à solução resultante, ao longo de um periodo de 30 minutos. A solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em metanol (150 mL), é ali adicionado carbonato de potássio (15,6 g) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 50 minutos. A solução reaccional é diluída com água, acidificada com ácido clorídrico conc. e, depois, extraída com clorofórmio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, o solvente desta é removido por evaporação e o resíduo resultante, é suspenso em acetato de etilo-éter diisopropílico. Os precipitados são recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (8,71 g). ESI-MS M/Z:176[M-H]-. 322
Exemplo de Referência 151: 2-(2-Ciano-3 metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
OH f CN COOMe
Cl
y"CN COOMe
Cl 0 2-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo (1,70 g), obtido no Exemplo de Referência 150 é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 148, para dar o composto em epígrafe (2,69 g). APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+.
Exemplo de Referência 152: 3-Amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 2-(2-ciano-3-metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (1,51 g), obtida no Exemplo de Referência 151 é tratada de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 149, para dar o composto em epígrafe (335 mg). APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+. 323
Exemplo de Referência 153: 3-Amino-5-carboxi-N-(5 cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida hsc .0. 0
Cl 3-Amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida (2,01 g), é suspensa em tetra-hidrofurano (20 mL)-metanol, é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (5 mL), sob arrefecimento com gelo e a solução reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 13 horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante é diluído com água e a mistura é ajustada até cerca de pH 3 vertendo ácido clorídrico a 10%. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água e etanol e secos, para dar o composto em epígrafe (1,87 g) . ESI-MS M/Z:330
Exemplos de Referência 154-155 O éster obtido no Exemplo de Referência 149 ou Exemplo de Referência 152 é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 153, para dar os compostos seguintes. 324
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 154 0 ^ N—^ nh2 ESI-MS M/Z:330/332[M-H]” 155 /n^T^-ci [| 17)—^ n—^ L NHj HCT^O ESI-MS M/Z:330/332[M-H]”
Exemplo de Referência 156: 3-Amino-5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida
A 3-amino-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2- carboxamida (1,51 g), obtida no Exemplo de Referência 153 é suspensa em piridina (15 mL), são ali, sucessivamente, adicionados cloridrato de dimetilamina (0,77 g), 1-hidroxibenzotriazole (1,37 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,79 g), sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 14 horas. A solução reaccional é diluída com água (100 mL) e é ali adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para ajustar até pH 8-9. Os precipitados são recolhidos por filtração, lavados, sucessivamente, com água e etanol e, depois, secos, para dar o composto em epígrafe (1,50 g). APCI-MS M/Z:359/361[M+H]+. 325
Exemplos de Referência 157-158 0 ácido carboxílico obtido no Exemplo de Referência 154 ou Exemplo de Referência 155 é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 156, para dar os compostos seguintes.
Ex. Ref. N° Estrutura Propriedades Físico-químicas 157 0 1 /)—i N—J CH3 NHj APCI-MS M/Z:359/361 [M+H]+. 158 IJLH ^ 0 H.CA X «η ch3 APCI-MS M/Z:359/361[M+H]+
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 composto da fórmula [1] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é menos tóxico e seguro, e tem um excelente efeito inibidor sobre o factor X de coagulação sanguínea activado. Por conseguinte, o referido composto [1] é útil como um medicamento para prevenção e tratamento de doenças provocadas por trombo ou embolia.
Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010 326

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de benzofurano da fórmula [1]:
    em que x é um grupo da fórmula: -N= ou da fórmula: -CH=; Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_61 (2) um grupo alquilo Ci_6, e (3) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6^ (2) um grupo cicloalquilo C3_6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci_6^ (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo 1 seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci_6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Cl-6r (10) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci-6)carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, 2 (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci-6, um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
    opcionalmente substituído com um grupo oxo e um grupo alquilo Ci-6, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, e (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, ou um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci-6, 3 (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Cl-6 j (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, e (13) um grupo oxo; A é uma ligação simples, uma cadeia de carbono Ci-6 possuindo opcionalmente uma ligação dupla dentro ou na(s) extremidade(s) da cadeia, ou um átomo de oxigénio; R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo ciano ou um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci-6; O anel B da fórmula: 4
    é um anel benzeno opcionalmente substituído com um grupo(s) independentemente seleccionado(s) de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci-β) carbonilo, 5 (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci-6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci_6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Οχ_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2, um grupo oxilo substituído com um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo arilo, um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 6 (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci^e, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo, um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo alcanoílo Ci_6, (5) um grupo alcoxi Ci_6-alcanoílo Ci_6, (6) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci-e, (7) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6j 7 (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcanoílo Ci_6; (9) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (10) um grupo (alcoxi Ci-ε)carbonilo substituído com um grupo arilo, (11) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (12) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, e (13) um grupo alquil Ci-6-sulfonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo ou um grupo da fórmula: —C=N—OH NH2 e R1 2 3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é um anel benzeno não substituído; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 1 um grupo alquilo Ci_6, 2 um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo 3 piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_61 (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci-6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, e (13) um grupo oxo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é um anel benzeno não substituído; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6, e (3) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é um anel benzeno não substituído; e 9 Y é um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo C1-6, (2) um grupo cicloalquilo C3_6/ (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo C1-6, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci_6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci-6 e (d) um grupo (alcoxi C1-6) carbonilo, (6) um grupo alquilo C1-6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi C1-6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6j (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo C1-6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 10 substituído com um (13) um grupo alcanoílo Ci_6 grupo di-(alquil Ci_6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (21) um grupo alcanoílo Ci-6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, and (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
    que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 11 (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Cl-6 .
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 12 (1) um grupo alquilo Ci_6^ (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, e (13) um grupo oxo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo 13 substituído com um grupo hidroxilo e (d) alquilo Ci_6 um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci-6, e (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci_6, 14 (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6; (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo; e Y é um grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo cicloalquilo C3-6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (5) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci_6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, 15 (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci-6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_g substituído com um grupo alcoxilo Ci-6, (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas: 16
    que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, 17 (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci-6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (4) um grupo piperidilo, 18 (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci_6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6)amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, e (13) um grupo oxo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci-6, alcoxilo Ci- -6 substituído com um grupo (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, 19 (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6j (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci_6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_g substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo alquilo Ci_6, e (3) um grupo (alcoxi Ci-ê) carbonilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 20 (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci_6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci-6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2; e Y é um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com os seguintes: 21 A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo cicloalquilo C3-6, (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci-e, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um qrupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci-6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi Ci_s) carbonilo, (6) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo ciano, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Cl_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Cl-6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo ( alcoxi Ci_ 6)carbonilo, (13) um grupo alcanoílo 0 1 ΟΊ substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, 22 (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci-6, (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6, (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
    que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e 23 (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci-ê) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Cis, (b) um grupo alcoxilo Cis, (c) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; e Y é um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alquilo Ci_6, 24 (2) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo (3) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Cl-6 j (4) um grupo piperidilo, (5) um grupo piperidilo substituído com um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo heterocíclico insaturado seleccionado de um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo 4,5-di-hidroxazolilo e um grupo tiazolilo, (7) um grupo alcanoílo Ci-6, (8) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, (9) um grupo carbonilo substituído com um grupo piridilo, (10) um grupo alquil Ci_6-sulfonilo, (11) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (12) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (13) um grupo oxo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alguilo Ci-6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6j (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente 25 substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; e Y é um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (2) um grupo alquilo Ci-6, e (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel B é um anel benzeno substituído com um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci_6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo 26 alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; e Y é um grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com os seguintes: A) um grupo amino opcionalmente substituído com os seguintes: (1) um grupo alquilo Ci-e, (2) um grupo cicloalquilo (3) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo 1,3-dioxanilo substituído com um grupo alquilo Ci-6, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcanoílo Ci_6, (c) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (d) um grupo (alcoxi Ci-6) carbonilo, (6) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo ciano, 27 (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci-e) carbonilo, (8) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carboxilo, (9) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (10) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo, (11) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (12) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (13) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci-6)amino, (14) um grupo alcanoílo Ci_6, (15) um grupo pirimidinilo, (16) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilo, (17) um grupo alquil Ci-6-sulfonilo, (18) um grupo carbamoílo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (19) um grupo carbonilo substituído com um grupo arilo, (20) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (21) um grupo alcanoílo Ci_6 substituído com um grupo alcanoiloxilo Ci_6j (22) um grupo arilo substituído com um grupo hidroxilo, e (23) um grupo hidroxi-alcanoílo Ci_6, B) um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas: 28
    que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou C) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo oxopirrolidinilo, (2) um grupo oxomorfolinilo, e (3) um grupo amino opcionalmente substituído com (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 5, 8 e 11, em que o anel heterocíclico saturado é um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo consistindo de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 5, 8 e 11, em que o grupo heterocíclico saturado é imidazolidinilo, piperazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo ou 1,3-dioxanilo. 29
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo da fórmula:
    R' é o grupo da fórmula:
    e o grupo da fórmula:
    é um grupo da fórmula:
    R1 é um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_6; R2 é um grupo seleccionado dos seguintes: A) um átomo de hidrogénio, B) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: 30 1 um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (2) um grupo carboxilo, (3) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (c) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alcoxilo Ci-6, (4) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, (5) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (6) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo piperidilo substituído com grupo hidroxilo, e (8) um grupo hidroxilo, C) um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo, seleccionado dos seguintes: (1) um grupo carboxilo, (2) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (3) um grupo alcoxilo Ci-6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo aminoxilo opcionalmente substituído com um grupo ( alcoxi Ci_ 6)carbonilo, (6) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo 1 Cl-6, (7) um grupo carbonilo substituído com um grupo morfolinilo, um grupo piperidilo ou um grupo pirrolidinilo, (8) um grupo carbonilo substituído com um grupo hidroxipiperidilo, 31 (9) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (10) um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (11) um grupo carbonilo substituído com um grupo alquil Ci-6-piperazinilo, (12) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci-6, (13) um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-è, (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, (c) um grupo alquilo Ci-6 substituído com um grupo hidroxilo e (d) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo di-(alquil Ci_6) amino, e (14) um grupo da fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2, ou D) um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo alcoxilo Ci-6, (2) um grupo hidroxilo, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6, (b) um grupo alcoxilo Ci_6, (c) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (d) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (e) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (f) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo arilo 32 e (g) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piridilo, (4) um grupo morfolinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidilo ou um grupo tiomorfolinilo, (5) um grupo hidroxipiperidilo, (6) um grupo piperidilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo pirrolidinilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, e (8) um grupo alquil Ci_6-piperazinilo; A é uma ligação simples; e R3 é um átomo de hidrogénio.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que Y é um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo piperidilo substituído com um grupo alquilo Ci_6, (2) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci-6, (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo e (c) um grupo alcanoílo Ci_6, (3) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
    que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, 33 (4) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alcanoílo Ci_6 e (b) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, e (5) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6; e R2 é um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (4) um grupo hidroxilo, (5) um grupo alcoxilo Ci_6, (6) um grupo alcoxilo Ci-6 substituído com um grupo alcoxilo Ci_6, (7) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo hidroxilo, (8) um grupo alcoxilo Ci-6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6, (9) um grupo (alcoxi Ci-δ) carbonilo, (10) um grupo carboxilo, (11) um grupo aminocarbonilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo hidroxi-alquilo C1-6, (12) um grupo morfolinilcarbonilo, um grupo pirrolidinilcarbonilo, um grupo piperidilcarbonilo ou um grupo tiomorfolinilcarbonilo, 34 (13) um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6 ou um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci-e, (14) um grupo alquilo Ci_6, (15) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (16) um grupo carboxi-alquilo Ci_6, (17) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, (18) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilcarbonilo, (19) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo piperidilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, ou um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo pirrolidinilcarbonilo substituído com um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, ou (20) um grupo hidroxi-alquilo Ci_6.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que Y é um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo de uma fórmula seleccionada das fórmulas:
    que está opcionalmente substituído com um grupo oxo, ou um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo amino 35 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcanoílo Ci_6; e R1 2 3 é um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo carbonilo substituído com grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (3) um grupo (alcoxi Ci_6) carbonilo, (4) um grupo morfolinilcarbonilo, um grupo pirrolidinilcarbonilo, um grupo piperidilcarbonilo ou um grupo tiomorfolinilcarbonilo, (5) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo carbamoílo substituído com grupo alquilo Ci_6, (6) um grupo carboxi-alquilo Ci_6, (7) um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo morfolinilcarbonilo, e (8) um grupo hidroxi-alquilo Ci-6·
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que Y é um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo oxopirrolidinilo, um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo oxomorfolinilo ou um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo alcanoílo Ci_6; e R2 é um grupo seleccionado dos seguintes: 36 1 um átomo de hidrogénio, 2 um grupo hidroxi-alquilo Ci_6, 3 um grupo carboxi-alquilo Ci_6, (4) um grupo alcoxilo Ci_6 substituído com um grupo alcoxilo Ci-6, ou (5) um grupo carbonilo substituído com um grupo seleccionado de (a) um grupo amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6 e (b) um grupo morfolinilo.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que Y é um grupo seleccionado dos seguintes: (1) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, (2) um grupo cicloalquilo C3-6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alcanoílo possuindo 1 a 2 átomos de carbono, (3) um grupo cicloalquilo C3_5 substituído com um grupo pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, (4) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, (5) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo morfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, (6) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, ou 37 (7) um grupo cicloalquilo C3_6 substituído com um grupo alquilo Ci_6 substituído com um grupo amino substituído com um grupo alcanoílo possuindo 1 a 2 átomos de carbono.
  21. 21. trans-5-Dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N- metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. trans-3-[4-(N-Acetil-N-metilamino)ciclo- hexilcarbonilamino] -5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  23. 23. trans-5-(Morfolina-4-ilcarbonil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloro-piridin-2- il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. trans-3-(4-Dimetilaminociclo-hexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofurano-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 38
  25. 25. Derivado de benzofurano da fórmula [1-1]:
    ci [1-1] 9
    em que os símbolos são iguais aos definidos na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  26. 26. Composição farmacêutica, a qual compreende como um ingrediente activo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  27. 27. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento, para o tratamento de doentes que sofrem de trombose. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010 39
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