ES2336905T3 - Derivado de benzofurano. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de benzofurano de la fórmula [1]: **(Ver fórmula)** en la que x es un grupo de la fórmula: -N= o la fórmula: -CH=; Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6, y (3) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo cicloalquilo C3-6, (3) un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (4) un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C1-6, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo alcanoílo C1-6, (c) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C1-6, y (d) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (6) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (8) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, (10) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo arilo, (11) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (13) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo di-(alquil C1-6)amino, (14) un grupo alcanoílo C1-6, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (18) un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C1-6, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (21) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo alcanoiloxi C1-6, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (23) un grupo hidroxi-alcanoílo C1-6, un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas: **(Ver fórmula)** opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y un grupo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo oxopirrolidinilo, y (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C1-6, o un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo piridilo, (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C1-6, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (6) un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoílo C1-6, (8) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo di-(alquil C1-6)amino, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (11) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (12) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di-(alquil C1-6)amino, y (13) un grupo oxo; A es un enlace sencillo, una cadena de carbonos C1-6 que tiene opcionalmente un doble enlace dentro o en el extremo o extremos de la cadena, o un átomo de oxígeno; R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo ciano o un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6; el Anillo B de la fórmula: **(Ver fórmula)** es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con un grupo o grupos seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (c) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C1-6, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (3) un grupo alcoxi C1-6, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (6) un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (11) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C1-6-piperazinilo, (12) un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C1-6, (13) un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (c) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di-(alquil C1-6)amino, y (14) un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH2, un grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido con un grupo arilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo alcoxi C1-6, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (d) un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (e) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, (f) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C1-6, y (8) un grupo alquil C1-6-piperazinilo, un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes: (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (3) un grupo hidroxi-alquilo C1-6, (4) un grupo alcanoílo C1-6, (5) un grupo alcoxi C1-6-alcanoílo C1-6, (6) un grupo hidroxi-alcanoílo C1-6, (7) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo alcanoiloxi C1-6, (8) un grupo alcanoílo C1-6 sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C1-6 y (b) un grupo alcanoílo C1-6, (9) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, (10) un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo sustituido con un grupo arilo, (11) un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C1-6, (12) un grupo alquilsulfonilo C1-6, y (13) un grupo alquilsulfonilo C1-6 sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 4,5-dihidroxazolilo o un grupo de la fórmula: **(Ver fórmula)** y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivado de benzofurano.
La presente invención se refiere a un derivado
de benzofurano útil como medicamento, particularmente como un
inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable.
En estos últimos años, debido a la
occidentalización de las costumbres de vida y al envejecimiento de
las poblaciones, enfermedades tromboembólicas tales como infarto de
miocardio, infarto cerebral y trombosis arterial periférica
aumentan de año y año, aumentado cada vez más la importancia social
de su tratamiento.
Entre las terapias de enfermedades
tromboembólicas, para el tratamiento y la prevención de la trombosis
forman parte de la terapia médica, la terapia anticoagulante así
como la terapia fibrinolítica y la terapia antiplaquetaria
(Sogorinsho 41: 2141-2145, 1989). En particular, la
seguridad sostenible para la administración crónica y la fiabilidad
y expresión apropiada de la actividad anticoagulante son esenciales
en la prevención de la trombosis. Frecuentemente de forma
generalizada, se ha usado un derivado de coumarina, especialmente la
warfarina potásica, como único anticoagulante disponible por vía
oral. Sin embargo, debido a las características del mecanismo de
acción que se producen, se necesita mucho tiempo hasta que el
fármaco manifiesta su eficacia y tiene una semivida muy larga en
sangre, aunque el intervalo de concentración para la expresión de la
eficacia del fármaco sea relativamente estrecho y también muestre
diferencias significativas en la dosis eficaz entre individuos. Por
estas razones, la capacidad anticoagulante apenas puede controlarse
(Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, pág.
196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol.
324, nº 26, pág. 1865-1875). Además, pueden existir
reacciones adversas al fármaco tales como riesgo de hemorragia,
náuseas, vómito, diarrea, caída de pelo, etc., y por lo tanto su
aplicación clínica es muy difícil y se ha exigido el desarrollo de
anticoagulantes que sean útiles y fáciles de manejar.
Además, la mejora de la capacidad de coagulación
sanguínea es uno de los factores significativos causantes de angina
inestable, infarto cerebral, embolismo cerebral, infarto de
miocardio, infarto pulmonar, embolismo pulmonar, enfermedad de
Buerger, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular
diseminada, trombogénesis tras la destitución de una válvula
cardiaca artificial, reoclusión después de la reconstrucción de la
circulación sanguínea y trombogénesis durante la circulación
extracorpórea, etc. Por lo tanto, se ha deseado un anticoagulante
distinguido que muestre buena respuesta a la dosis y menores riesgos
de hemorragia con pocos efectos secundarios y que pueda ejercer
efecto suficiente después de la administración oral (Thrombosis
Research, 1992, vol. 68 pág. 507-512). La trombina
no solo participa en la conversión del fibrinógeno a fibrina, que es
la etapa final de la cascada de coagulación, sino también
intensamente en la activación y agregamiento de las plaquetas
sanguíneas (Matsuo, O., "t-PA y
Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, pág.
5-40), y durante mucho tiempo un inhibidor de esta
ha sido el centro de investigación en anticoagulantes como una diana
del desarrollo de nuevos fármacos. Sin embargo, un inhibidor de
trombina muestra una biodisponibilidad baja después de la
administración oral y también presenta inconvenientes con respecto
a la seguridad tal como tendencia al sangrado como uno de los
efectos secundarios (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, pág.
1201-1210), y hasta ahora no se han comercializado
inhibidores de trombina que puedan administrarse por vía oral.
El factor X de coagulación sanguínea activado es
una enzima clave localizada en la posición de la ruta común de las
reacciones en cascada de la coagulación por vía extrínseca e
intrínseca. El factor Xa se localiza aguas arriba de la trombina en
la cascada de coagulación. Por lo tanto, la inhibición del factor Xa
es posiblemente más eficaz y específica en la inhibición del
sistema de coagulación en comparación con la inhibición de la
trombina (Thrombosis Research, 1980, Vol. 19, pág.
339-349).
Por tanto, entre los inhibidores del factor X de
coagulación sanguínea activado, se espera una sustancia, que inhiba
el factor Xa de coagulación sanguínea y que muestre selectividad
enzimática distinguida y elevada biodisponibilidad, para
experimentar el control de su actividad anticoagulante durante un
largo periodo de tiempo y pueda expresar mayor efecto terapéutico
después de la administración oral comparado con los anticoagulantes
actuales. Por consiguiente, se ha exigido seriamente el desarrollo
de un nuevo inhibidor del factor X de coagulación sanguínea
activado (inhibidor FXa) que pueda administrarse por vía oral.
Los ejemplos de compuestos conocidos que tienen
efecto inhibidor sobre el factor X de coagulación sanguínea
activado incluyen compuestos tiobenzamida que son útiles en la
prevención o tratamiento de la trombosis (WO99/42439).
Los siguientes compuestos de benzofurano también
son conocidos (Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994,
Vol. 3, págs. 3247-3252), pero dicha bibliografía no
hace mención de los efectos inhibidores de los compuestos en el
factor X de coagulación sanguínea activado.
\vskip1.000000\baselineskip
También se conocen compuestos de amida
bicíclicos condensados de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que tienen una actividad supresora
del crecimiento de linfocitos activados y son útiles como un fármaco
para la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes
(documento WO02/12189). El documento WO02/12189 tampoco menciona
nada acerca del efecto inhibidor del factor X de coagulación
sanguínea activado. En el documento, se describen compuestos que
tienen un anillo condensado de piridina y furano en el que una amida
y grupos carbamoílo están di-sustituidos; sin
embargo, todos estos compuestos tienen un anillo de benceno en el
átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo, estando dicho anillo de
benceno sustituido con X e Y de manera
simultánea.
La presente invención proporciona un nuevo
derivado de benzofurano que tiene un excelente efecto inhibidor
sobre el factor X de coagulación sanguínea activado, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inventores de la presente invención han
realizado estudios intensos y han descubierto que un derivado de
benzofurano de la siguiente fórmula tiene un efecto inhibidor
excelente sobre el factor X de coagulación sanguínea activado y han
realizado la presente invención.
Es decir, la presente invención es como se
indica a continuación:
(i) Un derivado de benzofurano de la fórmula
[1]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x es un grupo de la fórmula: -N= o la
fórmula: -CH=;
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
\newpage
un grupo cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo
amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
un grupo de una fórmula seleccionada entre las
fórmulas:
opcionalmente sustituido con un
grupo oxo, y un grupo alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo, y
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
o un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo;
A es un enlace sencillo, una cadena de carbonos
C_{1-6} que tiene opcionalmente un doble enlace
dentro o en el extremo o extremos de la cadena, o un átomo de
oxígeno;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
alcoxi C_{1-6}, un grupo ciano o un grupo amino
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6};
el Anillo B de la fórmula:
es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido con un grupo o grupos seleccionados
independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2},
un grupo oxi sustituido con un grupo
heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido con un grupo
arilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado
entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
un grupo amino opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alcoxi C_{1-6}-alcanoílo C_{1-6},
- (6)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (9)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (10)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (12)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, y
- (13)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
4,5-dihidroxazolilo o un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6},
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(ii) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
B es un anillo de benceno sin sustituir; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
\newpage
(iii) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
B es un anillo de benceno sin sustituir; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
(iv) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
B es un anillo de benceno sin sustituir; e
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
\newpage
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
(v) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
(vi) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
(vii) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo; e
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
(viii) El compuesto de acuerdo con (i), en el
que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo
alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
(ix) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
(x) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; e
\newpage
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
\newpage
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
(xi) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo
carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
(xii) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo
carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
(xiii) El compuesto de acuerdo con (i), en el
que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo
carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo; y
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
(xiv) El compuesto de acuerdo con (i), (ii),
(v), (viii) y (xi), donde el anillo heterocíclico saturado es un
grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de
azufre.
(xv) El compuesto de acuerdo con (i), (ii), (v),
(viii) y (xi), donde el grupo heterocíclico saturado es
imidazolidinilo, piperazolidinilo, piperidilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidilo,
pirrolidinilo, oxazolidinilo o 1,3-dioxanilo.
(xvi) El compuesto de acuerdo con (i), en el que
el grupo de la fórmula:
es el grupo de la
fórmula:
y el grupo de la
fórmula:
es un grupo de la
fórmula:
R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
A) un átomo de hidrógeno,
B) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo,
C) un grupo alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; o
D) un grupo carbonilo sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a)un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo;
A es un enlace sencillo; y
R^{3} es un átomo de hidrógeno.
(xvii) El compuesto de acuerdo con (xvi), en el
que Y es un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (3)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:
- \quad
- que está opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (4)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alcanoílo C_{1-6} y (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y
- (5)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}; y
\newpage
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo ciano,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo,
- (8)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (9)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (10)
- un grupo carboxilo,
- (11)
- un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) grupo alquilo C_{1-6}, y (b) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (12)
- un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinil-carbonilo,
- (13)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6} o un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (14)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (15)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (16)
- un grupo carboxi-alquilo C_{1-6},
- (17)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo,
- (19)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, o
- (20)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}.
(xviii) El compuesto de acuerdo con (xvi), en el
que Y es un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo, o un grupo cicloalquilo C_{3-6}
sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6} y
(b) un grupo alcanoílo C_{1-6};
y
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (4)
- un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinil-carbonilo,
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo carboxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo, y
- (8)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}.
(xix) El compuesto de acuerdo con (xvi), en el
que Y es un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con un grupo oxopirrolidinilo, un grupo cicloalquilo
C_{3-6} sustituido con un grupo oxomorfolinilo o
un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un
grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre
(a) un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo
alcanoílo C_{1-6}; y
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo carboxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, o
- (5)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo morfolinilo.
(xx) El compuesto de acuerdo con (xvi), en el
que Y es un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono,
- (3)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (4)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (5)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (6)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o
- (7)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
(xxi)
trans-5-Dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
(xxii)
trans-3-[4-(N-Acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
(xxiii)
trans-5-(Morfolina-4-ilcarbonil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
(xxiv)
trans-3-(4-Dimetilaminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
\newpage
(xxv) Un derivado de benzofurano de la fórmula
[1-1]:
en el que los símbolos son los
mismos que se han definido en (i), o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
(xxvi) Una composición farmacéutica, que
comprende como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con
uno cualquiera de (i) a (xxv), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
(xxvii) Uso de un compuesto de acuerdo con uno
cualquiera de (i) a (xxv) anteriores o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de pacientes que padecen trombosis.
El compuesto [1] de la presente invención se
describirá en detalle en lo sucesivo.
El término "inferior" usado en la
definición de las fórmulas que se describen en este documento se
refiere, a menos que se indique otra cosa, a una cadena de carbonos
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Por lo tanto, los ejemplos de "grupo alquilo
inferior" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
etc. Entre ellos, se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a
4 átomos de carbono y se prefieren especialmente metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
El término "grupo alcoxi inferior" se
refiere a un sustituyente en el que un átomo de oxígeno está unido
al grupo alquilo que se ha mencionado anteriormente. Entre ellos,
se prefieren grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y
son especialmente preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi.
Los ejemplos de "cadena de carbonos que tiene
opcionalmente un doble enlace dentro o en el extremo o extremos de
la cadena" incluyen "grupo alquileno inferior", "grupo
alquenileno inferior" y "grupo alquenilideno inferior".
Los ejemplos de "grupo alquileno inferior"
incluyen un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, metileno, etileno,
trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, etc. Entre
ellos, se prefiere un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono.
Los ejemplos de "grupo alquenileno
inferior" incluyen un grupo alquenileno de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, específicamente
vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, etc. Entre ellos,
se prefiere un grupo alquenileno que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono.
Los ejemplos de "grupo alquenilideno
inferior" incluyen alquenilidenos que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono, específicamente, vinilideno, propenilideno, butenilideno,
pentenilideno, etc.
Los ejemplos de "grupo alcanoílo inferior"
incluyen grupos alcanoílo formados para retirar un grupo "OH"
del grupo carboxilo de un ácido carboxílico inferior,
específicamente, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.
El "grupo heterocíclico saturado" se
refiere a un grupo heterocíclico saturado que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo
de azufre, preferiblemente un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que
consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre. Se incluye un anillo heterocíclico condensado. Los ejemplos
específicos incluyen imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo,
homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo,
1,3-dioxanilo, etc. Sobre todo, se prefieren
piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo y pirrolidinilo.
El "grupo heterocíclico insaturado" se
refiere a un grupo heterocíclico insaturado que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo
de azufre, preferiblemente un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno y un átomo de azufre. Se incluye un anillo heterocíclico
condensado. Los ejemplos específicos incluyen piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
4,5-dihidrooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, etc.
Sobre todo, se prefieren piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
tienilo, oxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo y
tiazolilo.
Los ejemplos de "átomo de halógeno"
incluyen un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Sobre todo, se
prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.
El término "grupo cicloalquilo" se refiere
a un grupo alquilo cíclico inferior, preferiblemente un grupo
ciclohexilo.
El término "grupo arilo" se refiere a un
grupo fenilo o un grupo naftilo, preferiblemente un grupo
fenilo.
El símbolo "Y", cuando A e Y están unidos
por un doble enlace, se refiere al grupo bivalente
correspondiente.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
[1] incluye una sal con un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; una sal con un ácido orgánico
tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, etc.; sal con un aminoácido ácido tal como ácido
aspártico, ácido glutámico, etc.; sal con un metal tal como sodio,
potasio, magnesio, calcio, aluminio, etc.; sal con una base
orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, etc.; o una
sal con un aminoácido básico tal como lisina, ornitina, etc.
El compuesto [1] de la presente invención puede
estar en forma de sal de amonio cuaternaria, y una sal de amonio de
este tipo se incluye dentro del alcance del compuesto de la presente
invención [1].
Además, el compuesto [1] de la presente
invención incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o
polimorfismo cristalino, etc.
Además, cuando el compuesto [1] tiene uno o más
dobles enlaces puede existir en forma de un isómero geométrico
(cis, trans), cuando el compuesto [1] tiene un enlace
insaturado tal como carbonilo, puede existir en la forma de un
tautómero, cuando el compuesto [1] tiene uno o más átomos de carbono
asimétricos, puede existir como un isómero óptico, y la presente
invención incluye estos isómeros y una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto [1] de la presente
invención incluye un profármaco de un compuesto que se ha mencionado
anteriormente. Los ejemplos de un profármaco incluyen los
preparados protegiendo un grupo funcional tal como un grupo amino o
carboxi de un compuesto anterior con un grupo protector
convencional.
El compuesto de la presente invención puede
prepararse mediante los siguientes procesos.
Proceso
A
Entre el compuesto [1] de la presente invención,
un compuesto en el que A es un enlace sencillo o una cadena de
carbonos que tiene opcionalmente un doble enlace dentro o en el
extremo o extremos de la cadena, es decir, un compuesto de la
fórmula [1-A]:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{1} es un enlace
sencillo o una cadena de carbonos que tiene opcionalmente un doble
enlace dentro o en el extremo o extremos de la cadena, y los otros
símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, puede
prepararse haciendo reaccionar un compuesto amino de la fórmula
[2]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido anteriormente, con un compuesto de ácido
carboxílico de la fórmula
[3-A]:
[3-A]YA^{1}-COOH
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido anteriormente, o un derivado reactivo del
mismo en su grupo
carboxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
B
Entre el compuesto [1] de la presente invención,
un compuesto en el que A es un átomo de oxígeno, o A es un enlace
sencillo, e Y es un grupo amino opcionalmente sustituido, es decir,
un compuesto de la fórmula [1-B]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{2} es un átomo de
oxígeno y los otros símbolos son los mismos que se han definido
anteriormente, o en la que A^{2} es un enlace sencillo y los
otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente,
puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [2] anterior con
un compuesto de la fórmula
[3-B1]:
[3-B1]YA^{2}-H
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido anteriormente, y un compuesto de la
fórmula
[3-B2]:
[3-B2]L^{1}-CO-L^{2}
en la que L^{1} y L^{2} son
iguales o diferentes y cada una es un grupo
saliente.
El compuesto [1] también puede prepararse, si es
necesario, mediante conversión mutua, en la que el residuo Y y/o el
sustituyente para el Anillo B (R^{2}) del compuesto resultante
[1-A] o [1-B] se convierte
adecuadamente en un compuesto [1] mediante conversión mutua por
alquilación, alquilación reductora, amidación,
sulfonil-amidación,
amidino-eterificación, arilación, reducción,
desalquilación, hidrólisis, aminación cuaternaria, formilación,
pirrolilación, protección del grupo amino o carboxilo y
desprotección, etc.
\newpage
El compuesto [2] puede prepararse por un proceso
que comprende:
convertir el grupo aldehído de un compuesto de
la fórmula [10]:
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido anteriormente, en el grupo ciano para dar
un compuesto de la fórmula
[9]:
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido
anteriormente,
haciendo reaccionar el compuesto [9] con un
compuesto de la fórmula [8]:
en la que L^{3} es un grupo
saliente y P^{1} es un grupo protector para el grupo carboxilo,
para dar un compuesto de la fórmula
[7]:
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido anteriormente, desproteger el grupo
protector P^{1} del compuesto [7] para dar un compuesto de la
fórmula
[6]:
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido
anteriormente,
hacer reaccionar el compuesto [6], si es
necesario, después de la conversión en un derivado reactivo en el
grupo carboxilo del mismo, con un compuesto [5]:
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido anteriormente, para dar un compuesto de
la fórmula
[4]:
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\vskip1.000000\baselineskip
y someter el compuesto [4] a
ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el compuesto [4] también puede
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [9] con un
compuesto de la fórmula [12]:
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en la que L^{4} es un grupo
saliente y los otros símbolos son los mismos que se han definido
anteriormente.
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El compuesto [4] también puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [13]:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que L^{5} es un grupo
saliente y los otros símbolos son los mismos que se han definido
anteriormente con un compuesto de la fórmula
[14]:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el compuesto de la fórmula [10] puede
prepararse por formilación de un compuesto de la fórmula [11]:
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en la que los símbolos son los
mismos que se han definido
anteriormente.
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Los Procesos [A] y [B] anteriores pueden
realizarse de la siguiente manera.
Proceso
A
La reacción en la que un compuesto
[1-A] se prepara usando un compuesto [2] y un
compuesto [3-A] puede realizarse de manera
convencional por amidación. Es decir, la reacción puede realizarse
haciendo reaccionar un compuesto [2] con un compuesto
[3-A], un derivado reactivo del mismo, o una sal del
mismo en presencia o ausencia de un agente de condensación y, si es
necesario, en presencia de un eliminador ácido, en un disolvente
apropiado.
El agente de condensación incluye agentes
convencionales tales como
N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC) o un clorhidrato de los mismos, carbonildiimidazol (CDI),
difenilfosforil-azida (DPPA), cianofosfonato de
dietilo (DEPC), etc. Sobre todo, se prefiere DCC, EDC o un
clorhidrato de los mismos.
Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto
[3-A] incluyen los usados de forma convencional
tales como un haluro de ácido, un anhídrido mixto, un éster
reactivo, etc. Los ejemplos de un activador que pueden usarse para
convertir el compuesto [3-A] en el derivado reactivo
del mismo incluyen cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro
de oxalilo, N-hidroxilaminas tales como
1-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol, etc., y fenoles tales como
p-nitrofenol, etc. Sobre todo, se prefieren cloruro
de tionilo, cloruro de oxalilo, 1-hidroxisuccinimida
y 1-hidroxibenzotriazol. Se prefiere especialmente
el método de cloruro de ácido.
Los ejemplos de la sal de un compuesto
[3-A] o un derivado reactivo del compuesto
[3-A] incluyen una sal con un ácido inorgánico tal
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.
También es útil un eliminador ácido dependiendo del método que se
emplee, que incluye bases inorgánicas u orgánicas.
La reacción de la presente invención puede
facilitarse cuando se realiza en presencia de una base o usando una
base de este tipo como un disolvente. Los ejemplos de bases
inorgánicas bases inorgánicas tales como carbonatos de metales
alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio,
etc.), carbonatos de metales alcalinotérreos (carbonato de calcio,
etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (hidrogenocarbonato
sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metales
alcalinos (hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de
litio, etc.). Los ejemplos de bases orgánicas incluyen
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
etc.), aminas (N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina,
colidina, etc. Sobre todo, se prefiere trietilamina,
diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina o
piridina para realizar la reacción. La reacción de la presente
invención puede realizarse en presencia o ausencia de un
disolvente, preferiblemente en presencia de un disolvente.
Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier
disolvente inerte que no interrumpe la reacción, tales como
hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano,
etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.),
éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), ésteres (acetato
de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), dimetilsulfóxido, piridina,
2,6-lutidina, etc., un disolvente mixto que
comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario, y también
una mezcla de uno cualquiera o más de estos disolventes y agua. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use. Sobre todo, se prefieren diclorometano,
cloroformo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano; dioxano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
piridina y similares, y especialmente se prefieren diclorometano,
cloroformo, N,N-dimetilformamida y piridina. La
reacción de la presente invención puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía desde una temperatura de
refrigeración a calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede
realizarse preferiblemente a una temperatura de -10ºC hasta el
punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente en
condiciones que van desde refrigeración con hielo hasta 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
B
El proceso en el que el compuesto
[1-B] se prepara haciendo reaccionar un compuesto
[2] con compuestos de la fórmulas [3-B1] y
[3-B2], respectivamente, puede realizarse de acuerdo
con un método convencional por carbonilación en presencia de un
eliminador ácido apropiado en un disolvente apropiado.
Los ejemplos de un grupo saliente para un
compuesto de la fórmula [3-B2] incluyen un átomo de
halógeno. Los ejemplos del compuesto [3-B2]
incluyen fosgeno, trifosgeno, CDI, etc. y se prefiere
trifosgeno.
Los ejemplos de eliminador ácido que se usan en
la reacción incluyen tanto bases inorgánicas como orgánicas. Los
ejemplos de bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales
alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de
cesio, etc.) e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.). Los
ejemplos de bases orgánicas incluyen
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno,
etc.), aminas (N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina,
colidina, etc. Sobre todo, se prefieren trietilamina,
diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina y
piridina.
Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier
disolvente inerte que no interrumpa la reacción, tales como
hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano,
etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.),
ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), piridina,
2,6-lutidina, etc., y un disolvente mixto que
comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use. Sobre todo, se prefieren diclorometano,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
piridina y similares y se prefieren especialmente diclorometano y
N,N-dimetilformamida. La reacción de la presente
invención puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas
de -78ºC hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Por
ejemplo, la reacción puede realizarse preferiblemente a una
temperatura de -10ºC hasta el punto de ebullición de la mezcla de
reacción, especialmente a una temperatura en condiciones de
refrigeración con hielo hasta la temperatura ambiente.
Además, después de realizar los Procesos [A] y
[B], el compuesto objeto [1] también puede obtenerse, si es
necesario, a través de una conversión mutua realizando una o varias
de las siguientes reacciones, siempre que los compuestos
resultantes de la fórmula [1-A] y/o
[1-B] tengan uno o más restos disponibles para una
o más reacciones adicionales en el sustituyente o sustituyentes para
el grupo Y y/o el Anillo B (haciendo referencia principalmente, por
ejemplo, a un grupo protector para amina, OH alcohólico o fenólico,
éster, ácido carboxílico, nitro, halógeno, etc.)
Las reacciones para alquilación, alquilación
reductora, amidación, sulfonil-amidación,
amidino-eterificación, arilación, reducción,
desalquilación, hidrólisis, aminación cuaternaria, pirrolilación,
protección y desprotección de un grupo amino o carboxilo, que se
llevan a cabo cuando es necesario pueden realizarse como se indica a
continuación.
La alquilación puede realizarse de manera
convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción puede
realizarse haciendo reaccionar un compuesto [1] con un haluro de
alquilo tal como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de
alquilo, etc. en presencia o ausencia de una base en un disolvente
apropiado.
Los ejemplos de las bases útiles incluyen bases
inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatos
de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.),
hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de litio, etc.). Los ejemplos de bases orgánicas
incluyen tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno,
1,8-di-azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren
carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico,
carbonato potásico y carbonato de cesio, trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, etc.
También puede añadirse un yoduro de metal
alcalino tal como yoduro de litio, yoduro sódico, yoduro potásico,
etc., que puede facilitar la reacción.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.),
amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol,
propanol, etc.), dimetilsulfóxido, piridina,
2,6-lutidina, etc., y un disolvente mixto que
comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use. Sobre todo, se prefieren tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
acetonitrilo, etanol, dimetilsulfóxido, etc. y se prefieren más
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, etanol y un
disolvente mixto de los mismos.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que varía de
refrigeración a calentamiento, preferiblemente de -10ºC hasta el
punto de ebullición de la mezcla de reacción.
La alquilación reductora puede realizarse de
manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta
reacción puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto [1] con
un compuesto de carbonilo correspondiente en presencia de agente
reductor de hidruro metálico apropiado, o en las condiciones
necesarias para la reducción catalítica en presencia de un
catalizador metálico apropiado, en un disolvente apropiado.
En la reacción, pueden usarse sin limitación
agentes reductores de hidruro metálico convencionales; sin embargo,
se prefieren agentes reductores que no influyan en los enlaces de
amida, etc., tales como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro
sódico, cianoborohidruro sódico, etc.
Además, a la reacción de la presente invención
también se le pueden añadir ácidos orgánicos tales como ácido
acético, etc. o ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, etc.,
que pueden facilitar la reacción.
Además, cuando el compuesto [1] que se usa es
una amina en forma de una sal con un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, etc., puede añadirse a la reacción un agente
neutralizante apropiado tal como una base orgánica (por ejemplo,
trietilamina) o un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato
sódico), que puede facilitar la reacción.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano,
dicloroetano, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.),
amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarburos aromáticos
(benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol,
propanol, etc.), agua, y un disolvente mixto que comprende dos o
más de estos disolventes, si es necesario. Es preferible seleccionar
cualquier disolvente apropiado dependiendo del método que se use.
Sobre todo, se prefieren diclorometano, dicloroetano,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol,
etanol, propanol, etc. y se prefieren especialmente diclorometano,
dicloroetano y tetrahidrofurano.
La reacción puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía de refrigeración a
calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede realizarse
preferiblemente a una temperatura de -10ºC hasta el punto de
ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de condiciones
que varían desde refrigeración con hielo hasta el punto de
ebullición de la mezcla.
La reacción de la presente invención puede
realizarse de forma similar de acuerdo con la hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador metálico. Los ejemplos
del catalizador metálico incluyen paladio-carbono,
platino-carbono, óxido de platino, Níquel Raney,
etc.
Además, a la reacción de la presente invención
también se le pueden ácidos orgánicos tales como ácido acético,
etc. o ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, etc., que
pueden facilitar la reacción.
Además, cuando el compuesto [1] que se usa es
una amina en forma de una sal con un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, etc., puede añadirse a la reacción un agente
neutralizante apropiado tal como una base orgánica (por ejemplo,
trietilamina) o un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato
sódico), que pueden facilitar la reacción.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.),
amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.),
alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, y un disolvente
mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si es
necesario. Es preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado
dependiendo del método que se use. Sobre todo, se prefieren
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol,
etanol, etc. y se prefieren especialmente tetrahidrofurano, metanol,
etanol, etc.
La reacción puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía de refrigeración a
calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede realizarse
preferiblemente a una temperatura de -10ºC hasta el punto de
ebullición de la mezcla de reacción, especialmente desde
condiciones de refrigeración con hielo hasta la temperatura
ambiente.
La amidación puede realizarse de una manera
similar a la reacción que se ha mencionado anteriormente entre un
compuesto [2] y un compuesto [3-A], cuando sea
necesario.
La sulfonilamidación puede realizarse de manera
convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción
puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto [1] con un haluro
del ácido alquilsulfónico opcionalmente sustituido en presencia o
ausencia de una base en un disolvente apropiado. Para la reacción,
puede emplearse un eliminador ácido, un disolvente y una
temperatura de la reacción similares a los que se han usado en la
reacción de amidación entre un compuesto [2] y un compuesto
[3-A] anteriormente.
La amidino-eterificación puede
realizarse de manera convencional, cuando sea necesario. Por
ejemplo, la reacción puede realizarse haciendo reaccionar un
compuesto [1] con isocianato de 2-bromoetilo o
isocianato de 2-cloroetilo en presencia o ausencia
de un eliminador ácido apropiado en un disolvente apropiado.
Los ejemplos de las bases útiles incluyen bases
inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatos
de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), etc.
Los ejemplos de bases orgánicas incluyen
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo
[4,3,0]-non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
etc.), aminas (N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina,
colidina, etc. Sobre todo, se prefieren trietilamina y
diisopropiletilamina.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en presencia o ausencia de un disolvente, preferiblemente
en presencia de un disolvente.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano,
dicloroetano, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno,
xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano,
etc.), amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), dimetilsulfóxido, piridina,
2,6-lutidina, etc., y un disolvente mixto que
comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Sobre
todo, se prefieren diclorometano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, etc. y es más preferido
tetrahidrofurano.
\newpage
La reacción puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía de refrigeración a
calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede realizarse
preferiblemente a una temperatura de -10ºC hasta el punto de
ebullición de la mezcla de reacción, especialmente desde
condiciones de refrigeración con hielo hasta la temperatura
ambiente.
La arilación puede realizarse de manera
convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, la reacción puede
realizarse haciendo reaccionar un compuesto [1] con un compuesto de
arilo halogenado en presencia o ausencia de una base apropiada en
un disolvente apropiado.
Los ejemplos de las bases útiles incluyen bases
inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatos
de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), etc.
Los ejemplos de bases orgánicas incluyen
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo
[4.3.0]-non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
etc.), aminas (N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina,
colidina, etc. Sobre todo, se prefieren trietilamina,
diisopropiletilamina, carbonato potásico, etc.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en presencia o ausencia de un disolvente, preferiblemente
en presencia de un disolvente.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.),
éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol,
propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido,
piridina, 2,6-lutidina, etc., y un disolvente mixto
que comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario.
Sobre todo, se prefieren xileno, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etanol, 2-butanol, etc. y se prefieren más
tetrahidrofurano, N,N-dimetilacetamida y
2-butanol.
La reacción puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía de refrigeración a
calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede realizarse
preferiblemente a una temperatura de -10ºC hasta el punto de
ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de la
temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de
reacción.
La reducción puede realizarse de manera
convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, la reacción puede
realizarse haciendo reaccionar un compuesto [1] con un agente
reductor apropiado, o con hidrógeno en presencia de un catalizador
metálico en un disolvente apropiado.
En la reacción, pueden usarse sin limitación
agentes reductores convencionales; sin embargo, se prefieren
agentes reductores de hidruro metálico tales como hidruro de litio y
aluminio, borohidruro de litio, borohidruro sódico, etc., metales
tales como cinc, hierro, estaño, etc., y sales metálicas tales como
cloruro de estaño, etc. y se prefieren más metales tales como
estaño, etc. y sales metálicas tales como cloruro de estaño, etc.
En la hidrogenación catalítica, pueden usarse sin limitación
catalizadores metálicos convencionales, sin embargo, se prefieren
paladio-carbono, Níquel Raney, Cobalto Raney, óxido
de platino, etc. y se prefieren más metales tales como Níquel
Raney, etc. Además, dependiendo del método que se use, a veces la
reacción puede facilitarse cuando se realiza en condiciones ácidas
en coexistencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico,
etc.
En la reacción en la que se usa un agente
reductor de hidruro metálico, pueden usarse, sin limitación,
disolventes inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de
los mismos incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.),
amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.),
alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, etc., y un
disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes, si es
necesario. Es preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado
dependiendo del método que se use.
En la reacción en la que se usa en un metal tal
como cinc, hierro, estaño, etc., o una sal metálica tal como
cloruro de estaño, etc., pueden usarse sin limitación disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen agua, alcoholes (metanol, etanol, propanol etc.), ésteres
(acetato de etilo, etc.), éteres (éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
etc.), amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarburos aromáticos
(benceno, tolueno, xileno, etc.), y un disolvente mixto que
comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use. Sobre todo, se prefieren acetato de etilo,
agua o un disolvente mixto que comprende agua y un alcohol, un éter,
una amida, un nitrilo etc.
En la reacción en la que se realiza la
hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, pueden usarse
sin limitación disolventes inertes que no interrumpan la reacción,
y ejemplos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos
alifáticos, hidrocarburos aromáticos, amidas, ésteres (acetato de
etilo, etc.), ácidos orgánicos (ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), y un disolvente mixto
que comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use.
\newpage
La reacción de la presente invención puede
realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que varía de
refrigeración a calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede
realizarse preferiblemente a una temperatura de -10ºC hasta el
punto de ebullición de la mezcla de reacción.
La presión del hidrógeno que se usa en la
reacción de hidrogenación es generalmente de aproximadamente
1-100 atm.
El tiempo de reacción para la reacción de la
presente invención varía dependiendo del tipo de agente reductor o
la actividad del catalizador que se use; sin embargo, generalmente
es de aproximadamente 10 minutos y 24 horas.
La desalquilación puede realizarse de manera
convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción
puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto [1] con un agente
de desalquilación apropiado en un disolvente apropiado o sin
disolvente.
Pueden usarse, sin limitación, agentes de
desalquilación convencionales, y los ejemplos preferidos de los
mismos incluyen tribromuro de boro, tricloruro de boro,
yodotrimetilsilano, cloruro de aluminio (III), cloruro de
piridinio, etc. y se prefieren tribromuro de boro,
yodotrimetilsilano, etc.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes que no interrumpan la reacción, y ejemplos de los mismos
incluyen hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano,
dicloroetano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), y un disolvente mixto que
comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use.
La reacción puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía de refrigeración a
calentamiento, preferiblemente de -78ºC hasta el punto de
ebullición de la mezcla de reacción.
La hidrólisis puede realizarse de manera
convencional, cuando sea necesario.
La aminación cuaternaria puede realizarse de
manera convencional, cuando sea necesario. Esta reacción puede
llevarse a cabo de una manera similar a la alquilación que se ha
mencionado anteriormente.
La pirrolilación puede realizarse, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino con
tetrahidro-2,5-dimetoxifurano en
presencia de un ácido en un disolvente apropiado.
Los ejemplos de los ácidos incluyen un ácido
orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido trifluoroacético, etc., y un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, etc, cuyos ácidos también pueden usarse como un
disolvente.
Pueden usarse, sin limitación, disolventes
inertes, además de los ácidos orgánicos y ácidos de minerales que
se han mencionado anteriormente, los cuales no interrumpen la
reacción, y ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos
halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.),
hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres
(éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, etc.), amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), etc. y se prefieren ácidos
orgánicos.
La reacción puede realizarse en un amplio
intervalo de temperaturas que varía de refrigeración a
calentamiento, preferiblemente de -78ºC hasta el punto de
ebullición de la mezcla de reacción.
La protección un grupo amino o un grupo carboxi,
o la desprotección del grupo protegido puede realizarse, cuando sea
necesario, de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) La reacción para convertir el grupo aldehído
del compuesto [10] en un grupo ciano para dar el compuesto [9]
puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto [10] con una
hidroxilamina o su clorhidrato en presencia o ausencia de formiato
sódico en un disolvente apropiado. Puede añadirse un agente
deshidratante. El disolvente disponible incluye un ácido graso
orgánico inferior tal como ácido fórmico; sin embargo, es preferible
seleccionar un disolvente apropiado dependiendo del método que se
use.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que varía de
refrigeración a calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede
realizarse preferiblemente a una temperatura que varía desde
condiciones de refrigeración con hielo hasta punto de ebullición de
la mezcla de reacción, especialmente en el punto de ebullición de
la mezcla de reacción.
(2) La siguiente reacción entre el compuesto
resultante [9] y el compuesto [8] para dar el compuesto [7] puede
realizarse de manera convencional por O-alquilación
de un compuesto fenol. La reacción de la presente invención puede
realizarse haciendo reaccionar el compuesto [9] con el compuesto [8]
en un disolvente apropiado en presencia de una base o usando una
base de este tipo como disolvente.
El grupo saliente del compuesto [8] puede ser
preferiblemente, por ejemplo, un átomo de halógeno. Los ejemplos de
un grupo protector para el grupo carboxilo del compuesto [8]
incluyen un grupo alquilo inferior y un grupo
fenil-alquilo inferior. Los ejemplos de la base útil
incluyen tanto bases inorgánicas como orgánicas tales como
carbonatos de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato
potásico, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos
(hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonatos potásico, etc.),
hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de litio, etc.), hidruros de metales alcalinos
(hidruro sódico, etc.), alcóxidos de metales alcalinos (metóxido
sódico, t-butóxido potásico, etc.),
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
etc.), aminas (N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina,
colidina, etc. Sobre todo, se prefieren carbonato de metal
alcalino, diisopropiletilamina, piridina, etc.
Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier
disolvente inerte que no interrumpa la reacción, tales como cetonas
(por ejemplo, acetona, metiletil cetona, etc.), hidrocarburos
aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, etc.), amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol,
propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido,
piridina, 2,6-lutidina, etc., y un disolvente mixto
que comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Sobre
todo, se prefieren cetonas tales como acetona, metiletil cetona,
etc., y amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que varía de
refrigeración a calentamiento. Por ejemplo, la reacción puede
realizarse preferiblemente a una temperatura que varía desde
condiciones de refrigeración con hielo hasta el punto de ebullición
de la mezcla de reacción.
También puede añadirse un yoduro de metal
alcalino tal como yoduro de litio, yoduro sódico, yoduro potásico,
etc., que puede facilitar la reacción.
(3) La reacción para retirar un grupo protector
del compuesto [7] para dar el compuesto [6] puede realizarse por un
método que se usa generalmente para la desprotección de un grupo
carboxilo.
(4) La reacción para condensar el compuesto [5]
con el compuesto [6] para dar el compuesto [4] puede realizarse de
una manera similar a la que hace reaccionar el compuesto [2] con el
compuesto [3-A].
(5) La reacción para ciclar el compuesto [4]
para dar el compuesto [2] puede realizarse tratando el compuesto
[4] con una base en un disolvente apropiado.
Los ejemplos de la base útil incluyen tanto las
bases inorgánicas como orgánicas tales como carbonatos de metales
alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico, etc.), hidróxidos
de metales alcalinos (hidróxido sódico, hidróxido potásico,
hidróxido de litio, etc.), hidruros de metales alcalinos (hidruro
sódico, etc.), alcóxidos de metales alcalinos (metóxido sódico,
t-butóxido potásico, etc.),
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
etc.), aminas (N, N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina,
colidina, etc. Sobre todo, se prefieren carbonatos de metales
alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, diisopropiletilamina,
piridina, etc. La reacción de la presente invención puede realizarse
en presencia o ausencia de un disolvente, preferiblemente en
presencia de un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen
cualquier disolvente inerte que no interrumpa la reacción, tales
como hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.),
éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol,
propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido,
piridina, 2,6-lutidina, etc., y un disolvente mixto
que comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario.
Sobre todo, se prefieren xileno, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
metanol, piridina, etc., y son especialmente preferidos
N,N-dimetilacetamida y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que varía desde
una temperatura de refrigeración hasta calentamiento,
preferiblemente a una temperatura en condiciones de refrigeración
con hielo hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
(6) La reacción entre el compuesto [9] y el
compuesto [12] para dar el compuesto [4] puede realizarse en
presencia de una base en un disolvente apropiado, si es necesario.
El grupo saliente en el compuesto [12] puede ser preferiblemente,
por ejemplo, un átomo de halógeno.
Los ejemplos de la base útil en la reacción de
la presente invención incluyen las bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales alcalinos
(carbonato sódico, carbonato potásico, etc.), hidrogenocarbonatos
de metales alcalinos (hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonatos
potásico, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de litio, etc.), hidruros de metales
alcalinos (hidruro sódico, etc.). También puede usarse una mezcla de
carbonato de cesio y yoduro sódico. Las bases orgánicas incluyen
alcóxidos de metales alcalinos (metóxido sódico,
t-butóxido potásico, etc.),
tri-alquilaminas inferiores (trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno,
etc.), aminas (N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina y
colidina, etc. Sobre todo, se prefieren carbonatos de metales
alcalinos, diisopropiletilamina, piridina, etc. En la reacción de
la presente invención, las bases también pueden usarse como un
disolvente.
Los ejemplos del disolvente útil en la reacción
de la presente invención incluyen cualquier disolvente inerte que
no interrumpa la reacción, tales como cetonas (por ejemplo, acetona,
metiletil cetona, etc.), hidrocarburos aromáticos (benceno,
tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano,
etc.), amidas (N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol,
propanol, 2-butanol, etc.), dimetilsulfóxido,
piridina, 2,6-lutidina, etc. También puede usarse un
disolvente mixto que comprende dos o más de estos disolventes.
Sobre todo, se prefieren cetonas y amidas.
La reacción de la presente invención puede
realizarse generalmente a una temperatura en condiciones de
refrigeración con hielo hasta la temperatura de reflujo del
disolvente.
El tiempo de reacción para la reacción de la
presente invención es generalmente entre 30 minutos y 24 horas; sin
embargo, pueden seleccionarse de forma apropiada tiempos de reacción
más largos o más cortos, si es necesario. Además, también puede
añadirse un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de litio,
yoduro sódico, yoduro potásico, etc., que puede facilitar la
reacción.
La reacción entre el compuesto [13] y el
compuesto [14] puede realizarse en presencia de una base en un
disolvente apropiado, si es necesario. El grupo saliente en el
compuesto [13] puede ser preferiblemente, por ejemplo, un átomo de
halógeno o un grupo nitro.
Los ejemplos de la base útil en la reacción de
la presente invención incluyen carbonatos de metales alcalinos
(carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.),
hidruros de metales alcalinos (hidruro sódico, etc.) y alcóxidos de
metales alcalinos (metóxido sódico, t-butóxido
potásico, etc.). Sobre todo, se prefiere hidruro sódico.
Los ejemplos del disolvente útil en la reacción
de la presente invención incluyen amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.) y éteres (éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.)
y se prefieren N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.
La reacción por formilación del compuesto [11]
para dar el compuesto [10] puede realizarse de manera convencional,
si es necesario. Por ejemplo, la reacción puede realizarse haciendo
reaccionar un agente de formilación de acuerdo con el método para
la reacción de Duff, la reacción de Gatterman-Koch,
la reacción de Vilsmeier, etc. en un disolvente apropiado.
Puede usarse sin limitación cualquier agente de
formilación convencional y se prefieren hexametilentetramina,
etc.
Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier
disolvente inerte que no interrumpa la reacción, tal como ácidos
orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético,
ácido metanosulfónico, etc.), hidrocarburos halogenados
(cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarburos
aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, etc.), cetonas (acetona,
metiletil cetona, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas
(N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), agua, y un disolvente mixto
que comprende dos o más de estos disolventes, si es necesario. Es
preferible seleccionar cualquier disolvente apropiado dependiendo
del método que se use.
La reacción de la presente invención puede
realizarse en un amplio intervalo de temperaturas que varía de
refrigeración a calentamiento, preferiblemente de -78ºC hasta el
punto de ebullición de la mezcla de reacción.
Los compuestos resultantes de la presente
invención producidos de este modo pueden aislarse y purificarse por
un procedimiento bien conocido en el campo de la química orgánica
tal como recristalización, cromatografía en columna, etc.
El compuesto de la presente invención [1] o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable tiene un excelente efecto
inhibidor sobre el factor X de coagulación sanguínea activado y es
útil por lo tanto en la prevención y tratamiento de diversos
trastornos causados por trombos y embolias en un mamífero (por
ejemplo, ser humano, mono, conejo, perro, gato, cerdo, toro, ratón,
ratas, cobaya, etc.) cuyo trastorno incluye, por ejemplo, angina de
pecho estable, angina de pecho inestable, trombosis cerebral,
infarto cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico transitorio
(TIA), enfermedad cerebrovascular isquémica tal como espasmo
cerebrovascular después de hemorragia subaracnoidea, enfermedad
cardiaca isquémica causada por trombogénesis de la arteria
coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva crónica, infarto de
miocardio agudo, infarto pulmonar, embolismo pulmonar, trastornos
vasculares pulmonares, síndrome de la clase turista, enfermedades
renales (enfermedad renal diabética, glomerulonefritis crónica,
neuropatía IgA, etc.), trombogénesis con aterosclerosis, oclusión
arterial periférica, oclusión venosa periférica, enfermedad de
Buerger, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular
diseminada (DIC), trombogénesis después del implante de una
prótesis vascular sintética o de la sustitución de una válvula o
articulación cardiaca artificial, claudicación intermitente,
trombogénesis y reoclusión después de una reconstrucción de la
circulación sanguínea tal como angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) o recanalización percutánea de la arteria
coronaria transluminal (PTCR), síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS), fallo múltiple de órganos (MODS), trombogénesis
de la circulación extracorpórea, coagulación sanguínea en caso de
extracción sanguínea, trastornos circulatorios en la diabetes,
rechazo de injerto, protección de órganos y mejora de la función en
caso de transplante, etc.
El presente compuesto se caracteriza por
que muestra excelente efecto inhibidor sobre el factor X de
coagulación sanguínea activado, toxicidad disminuida, y causa pocos
efectos secundarios (hemorragia,etc.) con respecto a los observados
en los actuales anticoagulantes.
Cuando un inhibidor de FXa tiene un pequeño
volumen de distribución (medicina interna/concentración sanguínea)
no tendría sustancialmente efectos secundarios tales como
fosfolipoidosis, hepatotoxicidad, etc. Por consiguiente, los
inhibidores de FXa, especialmente los que tienen el volumen de
distribución de 0,1-3,0 l/kg y el efecto inhibidor
FXa con el valor de IC_{50} de 100 nM o inferior no tienen
sustancialmente efectos secundarios tales como fosfolipoidosis,
hepatotoxicidad, etc., y serían útiles como un medicamento para el
tratamiento de trombosis.
Los inhibidores de FXa que tienen un pequeño
volumen de distribución tienen preferiblemente la siguiente
estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y más preferiblemente la siguiente
estructura
parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El presente compuesto (1) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse en una
composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto (1) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable del mismo. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes, aglutinantes (por
ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto,
polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa,
almidón de maíz, fosfato potásico, sorbitol, glicina), lubricantes
(por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol,
sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata) y agentes
humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico), etc.
El compuesto [1] de la presente invención o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por
vía oral o parenteral, y usarse como una preparación farmacéutica
apropiada. Los ejemplos de una preparación apropiada para
administración oral incluyen preparaciones sólidas (comprimidos,
gránulos, cápsulas, polvos, etc.), soluciones, suspensiones y
emulsiones. Los ejemplos de una preparación apropiada para
administración parenteral incluyen supositorios, inyecciones o
preparaciones para infusión continua preparadas usando agua
destilada para inyección, solución salina fisiológica o solución de
glucosa acuosa, etc., o inhalante.
La dosis del compuesto [1] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede
variar dependiendo de la vía de administración, y la edad, peso y
estado del paciente, o del tipo o gravedad de la enfermedad, y
normalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50
mg/kg/día, preferiblemente aproximadamente de 0,1 a 30
mg/kg/día.
\newpage
La presente invención se ilustrará en detalle
mediante los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, pero no deben
interpretarse como limitantes de ésta.
Se disuelve ácido
trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexanocarboxílico
(634 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113 en cloruro de
tionilo (10 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
4 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida y
el residuo se disuelve en cloroformo (5 ml). La mezcla se añade
gota a gota en una suspensión de
3-amino-5-metoxi-carbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(691 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 72 en piridina (15
ml) en condiciones de refrigeración con hielo. Después de la
adición, la solución de reacción se calienta a temperatura ambiente
y después se agita durante 17 horas. En la solución de reacción se
vierte a una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la
mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título (785 mg).
APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
trans-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexanocarboxílico
(1,80 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 en cloruro de
tionilo (20 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
12 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida y
el residuo se disuelve en cloroformo (70 ml) y se le añade
3-amino-5-metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,20 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 73 en condiciones de
refrigeración con hielo. A la mezcla se le añade más cantidad de
piridina (4,95 ml) y la solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. En la solución de
reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El
residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después únicamente
acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,97 g).
APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]^{+}.
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Se disuelve clorhidrato del ácido
(1-isopropilpiperidin-4-il)acético
(432 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 129 en cloruro de
tionilo (5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3
horas. El cloruro de tionilo se evapora a presión reducida y el
residuo resultante se disuelve en diclorometano (10 ml) y se enfría
con hielo. A esta solución se le añaden
3-amino-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(374 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 74 y piridina (420
\mul) y la solución de reacción se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante 3 horas. A la solución de reacción se le
añaden agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava
con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo, después cloroformo/metanol = 10/1, y además 6/1) para
dar
3-[2-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(489 mg), que se disuelve adicionalmente en diclorometano (10 ml) y
ésta se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (5 ml) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se suspende en metanol-cloroformo. Los
precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto del
título (423 mg). APCI-MS M/Z: 455/457
[M+H]^{+}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
4-75
Los compuestos amino correspondientes y los
compuestos de ácido carboxílico se tratan de una manera similar al
Ejemplo 1, Ejemplo 2 o Ejemplo 3 para dar los siguientes compuestos
en una forma libre, que se tratan adicionalmente con cloruro de
hidrógeno para dar clorhidratos de los mismos.
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Se disuelve
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(201 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 en
N,N-dimetilformamida (6 ml) y se le añaden
sucesivamente clorhidrato del ácido
(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxílico
(199 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 130,
4-dimetilaminopiridina (137 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(203 mg) y la mezcla se agita a 60ºC durante 4 horas. La solución
de reacción se diluye con acetato de etilo, en ésta se vierten agua
y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se carga en una
capa de NH-gel de sílice. El disolvente se evapora a
presión reducida y el residuo resultante se purifica por HPLC
reciclado y se suspende en éter dietílico/n-hexano.
Los precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto
del título (174 mg). APCI-MS M/Z: 441
[M+H]^{+}.
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Se suspende
trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(710 mg) obtenida en el Ejemplo 1 en
tetrahidrofurano-metanol (1:1, 10 ml) y se le añade
una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (2 ml) en condiciones
de refrigeración con hielo. La mezcla se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante 18 horas. La solución de reacción se
concentra a presión reducida, en ésta se vierte agua enfriada con
hielo y la mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico al 10%. Los
precipitados se recogen por filtración, se lavan con agua y se
secan para dar el compuesto del título (655 mg).
ESI-MS M/Z: 523/525
[M-H]^{-}.
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Ejemplos
78-86
Los ésteres de ácido carboxílico
correspondientes se tratan de una manera similar al Ejemplo 77 para
dar los siguientes compuestos en una forma libre, que
adicionalmente se tratan con cloruro de hidrógeno para dar los
clorhidratos de los mismos.
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Se suspende
trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(830 mg) obtenida en el Ejemplo 77 en
N,N-dimetilformamida-piridina
(1:1,30 ml), se le añaden sucesivamente morfolina (196 mg),
1-hidroxibenzotriazol (406 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(576 mg) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 17 horas. En la solución de
reacción se vierten agua enfriada con hielo y una solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con acetato de
etilo, se lava con agua y salmuera saturada y se seca sobre sulfato
sódico. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo). El residuo
resultante se suspende en acetato de
etilo-n-hexano y los precipitados se
recogen por filtración y se secan para dar el compuesto del título
(805 mg).
APCI-MS M/Z: 594/596
[M+H]^{+}
\newpage
Ejemplos
88-143
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos en
forma libre, que se tratan adicionalmente con cloruro de hidrógeno
para dar los clorhidratos de los mismos.
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Se suspende
trans-5-carboxi-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-
carboxamida (220 mg) obtenida en el Ejemplo 78 en piridina (3 ml), se le añaden sucesivamente bromuro de 2-bromoetilamonio (125 mg), una solución 1,0 M de 1-hidroxibenzotriazol-N,N-dimetilformamida (600 \mul) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 días. En la solución de reacción se vierten agua enfriada con hielo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/acetato de etilo = 4/1) y el residuo resultante se suspende en éter diisopropílico. Los precipitados se recogen por filtración y se secan para dar el compuesto del título (117 mg).
carboxamida (220 mg) obtenida en el Ejemplo 78 en piridina (3 ml), se le añaden sucesivamente bromuro de 2-bromoetilamonio (125 mg), una solución 1,0 M de 1-hidroxibenzotriazol-N,N-dimetilformamida (600 \mul) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 días. En la solución de reacción se vierten agua enfriada con hielo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/acetato de etilo = 4/1) y el residuo resultante se suspende en éter diisopropílico. Los precipitados se recogen por filtración y se secan para dar el compuesto del título (117 mg).
APCI-MS M/Z: 510/512
[M+H]^{+}.
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Se suspende
trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiri-
din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2,95 g) obtenida en el Ejemplo 2 en tetrahidrofurano (65 ml), se le añade borohidruro de litio (238 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. En la solución de reacción se vierte ácido clorhídrico al 10% en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se neutraliza con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y después, el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, después cloroformo/metanol = 40/1) y el residuo resultante se suspende en éter dietílico. Los precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto del título (2,24 g).
din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2,95 g) obtenida en el Ejemplo 2 en tetrahidrofurano (65 ml), se le añade borohidruro de litio (238 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. En la solución de reacción se vierte ácido clorhídrico al 10% en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se neutraliza con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y después, el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, después cloroformo/metanol = 40/1) y el residuo resultante se suspende en éter dietílico. Los precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto del título (2,24 g).
APCI-MS M/Z: 513/515
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
146-149
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo 145 para dar los siguientes compuestos en
una forma libre, que se tratan adicionalmente con cloruro de
hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
Se suspende
trans-5-carboxi-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-
carboxamida (243 mg) obtenida en el Ejemplo 78 en cloruro de tionilo (2,5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se agita a 50ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una hora. La solución de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se suspende en tetrahidrofurano/cloroformo (2:1,15 ml), se le añade borohidruro sódico (150 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. En la solución de reacción se vierte ácido clorhídrico 1 N en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita durante 0,5 hora. En esta se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/metanol = 200/1) para dar trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-hidroximetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (46 mg). Este producto se disuelve en cloroformo (1 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 2 N en metanol (0,1 ml) y la solución de reacción se concentra a presión reducida. El residuo resultante se suspende en acetato de etilo/metanol y los precipitados se recogen por filtración y se secan para dar el compuesto del título (45 mg).
carboxamida (243 mg) obtenida en el Ejemplo 78 en cloruro de tionilo (2,5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se agita a 50ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una hora. La solución de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se suspende en tetrahidrofurano/cloroformo (2:1,15 ml), se le añade borohidruro sódico (150 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. En la solución de reacción se vierte ácido clorhídrico 1 N en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita durante 0,5 hora. En esta se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/metanol = 200/1) para dar trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-hidroximetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (46 mg). Este producto se disuelve en cloroformo (1 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 2 N en metanol (0,1 ml) y la solución de reacción se concentra a presión reducida. El residuo resultante se suspende en acetato de etilo/metanol y los precipitados se recogen por filtración y se secan para dar el compuesto del título (45 mg).
APCI-MS. M/Z: 471/473
[M+H]^{+}.
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A una suspensión de
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-6-metoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(473 mg) obtenida en el Ejemplo 23 en diclorometano (20 ml) se le
añade gota a gota tribromuro de boro (3,5 g) durante 2 minutos a
-78ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 días y la
solución de reacción se vierte en agua enfriada con hielo, se
neutraliza con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
se extrae con un disolvente mixto de acetato de
etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida. El residuo resultante se suspende en
cloroformo/éter dietílico y los precipitados se recogen por
filtración y se secan para dar
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-6-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(335 mg). Este producto (48 mg) se suspende en metanol y se trata
con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano para dar el compuesto del
título (54 mg).
APCI-MS M/Z: 457/459
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metiloxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(473 mg) obtenida en el Ejemplo 19 de una manera similar al Ejemplo
151 para dar el compuesto del título (33 mg).
APCI-MS M/Z: 457/459
[M+H]^{+}.
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Se disuelve
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-6-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(90 mg) obtenida en el Ejemplo 151 en
N,N-dimetilformamida (2 ml), se le añaden carbonato
de cesio (110 mg) y bromoacetato de t-butilo (35,5
\mul). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas
y se agita adicionalmente a 50ºC durante 2,5 horas. La solución de
reacción se deja en reposo que se enfríe, se diluye con agua y se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra a presión
reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre NH-gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 1/1, después acetato de etilo) para dar
el compuesto del título (21 mg).
APCI-MS M/Z: 571/573
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
154-155
Se tratan
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-6-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 151 y los compuestos de partida
correspondientes de una manera similar al Ejemplo 153 para dar los
siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente
con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los
mismos.
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Se suspende
trans-6-1-butoxicarbonilmetiloxi-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(21 mg) obtenida en el Ejemplo 153 en cloruro de hidrógeno 4 N en
dioxano (8 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
28 horas. La solución de reacción se diluye con éter dietílico y los
precipitados se recogen por filtración, se lavan varias veces con
éter dietílico y se secan para dar el compuesto del título (17
mg).
APCI-MS M/Z: 515/517
[M+H]^{+}.
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Se disuelve
trans-5-t-butoxicarbonilmetoxi-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(1,92 g) obtenida en el Ejemplo 31 en ácido clorhídrico 6 N (40 ml)
y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la
solución de reacción se le añade isopropanol (100 ml) y el sólido
precipitado se recoge por filtración, se lava con isopropanol y
éter dietílico y se seca a presión reducida para dar el compuesto
del título (1,86 g).
APCI-MS M/Z: 515/517
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
158-179
Se tratan clorhidrato de
trans-5-carboximetiloxi-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 157 y los compuestos de partida
correspondientes de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los
siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente
con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los
mismos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(3,00 g) obtenida en el Ejemplo 18 en etanol (100 ml), se le añaden
cloruro de estaño (II) (anhidro) (7,02 g) y agua (1,0 ml). La
mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas y se deja en reposo
para que se enfríe. A la solución de reacción se le añaden una
solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (30 ml) y
tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante una hora. Los materiales insolubles se filtran
sobre celite y el filtrado se concentra a presión reducida y se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después
cloroformo/acetato de etilo = 1/1). El residuo resultante se
suspende en acetato de etilo/n-hexano y los
precipitados se recogen por filtración y se secan para dar
trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(1,43 g). Este producto (35 mg) se disuelve en etanol y se trata
con cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo para dar el compuesto
del título (43 mg).
APCI-MS M/Z: 456/458
[M+H]^{+}.
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A
trans-5-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilamino]-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 22 se le añade bromuro de hidrógeno
al 30% en ácido acético (2 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añade éter
dietílico (20 ml) y los precipitados se recogen por filtración, se
suspenden en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
se extraen con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida para dar
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida.
Posteriormente, este producto se disuelve en etanol y se trata con
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo para dar el compuesto
del título (88 mg).
APCI-MS M/Z: 470/472
[M+H]^{+}.
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Se disuelve
trans-5-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etoxi]-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(300 mg) obtenida en el Ejemplo 36 en dioxano (5 ml), se le añade
cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se
concentra a presión reducida y el residuo resultante se suspende en
éter dietílico. Los precipitados se recogen por filtración y se
secan para dar el compuesto del título (301 mg).
APCI-MS M/Z: 514/516
[M+H]^{+}.
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Se trata
trans-5-[2-(t-butoxicarbonilaminoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirrolidina-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(250 mg) obtenida en el Ejemplo 10 de una manera similar al Ejemplo
182 para dar el compuesto del título (334 mg).
APCI-MS M/Z: 556/558
[M+H]^{+}.
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Se suspende
trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 180 en
N,N-dimetilformamida (6 ml), se le añaden
sucesivamente ácido metoxiacético (23 mg),
1-hidroxibenzotriazol (39 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(55 mg) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 17 horas. En la solución de
reacción se vierte a una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel
de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/metanol = 30/1)
para dar
trans-5-metoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida.
Posteriormente, este producto se disuelve en etanol y se trata con
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo para dar el compuesto
del título (84 mg).
APCI-MS M/Z: 528/530
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
185-188
Se tratan
trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 180 y los compuestos de partida
correspondientes de una manera similar al Ejemplo 184 para dar los
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
Se disuelve
trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 180 en diclorometano (8 ml), se le
añaden cloruro de acetoxiacetilo (36 mg) y piridina (36 \mul) en
condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 17 horas. En la solución de reacción
se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la
mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: cloroformo, después cloroformo/metanol = 50/1) para dar
trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(110 mg). Una porción de este producto se disuelve en etanol y se
trata con cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo para dar el
compuesto del título (16 mg).
APCI-MS M/Z: 556/558
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
190-196
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo 189 para dar los siguientes compuestos en
una forma libre, o se tratan adicionalmente con hidrógeno cloruro
para dar los clorhidratos de los mismos.
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Se disuelve
trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(70 mg) obtenida en el Ejemplo 189 en tetrahidrofurano/metanol
(1:1,8 ml), se le añade carbonato potásico (5 mg) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol = 30/1). La
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-hidroxi-acetilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
resultante se disuelve en etanol y se trata con cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo para dar el compuesto del título
(46 mg).
APCI-MS M/Z: 514
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(50 mg) obtenida en el Ejemplo 180 en diclorometano (3 ml), se le
añaden sucesivamente una solución acuosa al 35% de formaldehído (82
\mul) y triacetoxiborohidruro sódico (70 mg) en condiciones de
refrigeración con hielo. La solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 11,5 horas. En la solución
de reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se
extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo) para dar
trans-5-dimetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(44 mg). Este producto se suspende en metanol y se trata con
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo para dar el compuesto
del título (49 mg).
APCI-MS M/Z: 528/530
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
199-200
Se tratan
trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 180 y los materiales de partida
correspondientes de una manera similar al Ejemplo 198 para dar los
siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente
con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los
mismos.
Se disuelve
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-(2-fenil-[1.3]dioxan-5-iloxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(200 mg) obtenida en el Ejemplo 35 en tetrahidrofurano (5 ml), se
le añade ácido clorhídrico 2 N (5 ml) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
basifica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
carbonato potásico y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel
de sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 1/20 \rightarrow
metanol/acetato de etilo = 1/5) para dar
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxi-1-hidroximetiletoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(162 mg). Este producto se disuelve en metanol y se le añade
cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml). El disolvente
se evapora a presión reducida y el residuo resultante se suspende en
éter dietílico y los precipitados se recogen por filtración para
dar el compuesto del título (141 mg).
APCI-MS M/Z: 531/533
[M+H]^{+}.
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Se disuelve ácido
trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexanocarboxílico
(4,12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 115 en diclorometano
(80 ml), se le añade piridina (7,9 ml). A la mezcla se le añade
gota a gota cloruro de tionilo (1,04 ml) en condiciones de
refrigeración con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 3 horas. La solución de reacción se concentra, y al residuo
resultante se le añaden sucesivamente piridina (80 ml),
3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,76 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 72, y
4-dimetilaminopiridina (195 mg) en condiciones de
refrigeración con hielo. La solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. En la solución de
reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y los precipitados se recogen por filtración, se lavan
sucesivamente con agua y éter dietílico y se secan para dar el
compuesto del título (4,63 g).
APCI-MS M/Z: 585
[M+H]^{+}.
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Se disuelve ácido
trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico
(2,54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 en diclorometano
(50 ml), se le añade piridina (4,22 ml) y la mezcla se enfría con
hielo. A la mezcla se le añade gota a gota cloruro de tionilo (0,76
ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La
solución de reacción se enfría de nuevo con hielo, se le añaden
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,00 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y diclorometano
(20 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15
horas. En la solución de reacción se vierte agua y la mezcla se
extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con
agua, una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, agua, una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se suspende en éter
dietílico. Los precipitados se recogen por filtración para dar el
compuesto del título
(2,94 g).
(2,94 g).
APCI-MS M/Z: 513/515
[M+H]^{+}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
204-217
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 202 o el Ejemplo 203 para
dar los siguientes compuestos.
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Se disuelve
trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(4,60 g) obtenida en el Ejemplo 202 en dioxano (20 ml), se le añade
cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de reacción se
diluye con éter dietílico y los precipitados se recogen por
filtración, se lavan varias veces con éter dietílico y se secan
para dar el compuesto del título (4,02 g).
APCI-MS M/Z: 485/487
[M+H]^{+}.
\newpage
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Se disuelve
trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(10,70 g) obtenida en el Ejemplo 203 en dioxano (150 ml), se le
añade cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (150 ml). La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentra a
presión reducida. El residuo se tritura en éter dietílico y se
recoge por filtración para dar el compuesto del título (9,80 g).
APCI-MS M/Z: 412/414
[M+H]^{+}.
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Se suspende
3-[2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,34 g) obtenida en el Ejemplo 212 en acetato de etilo (30 ml), se
le añade cloruro de hidrógeno 2,6 N en acetato de etilo (30 ml) y
la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida, y al residuo
resultante se le añaden cloroformo y una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico. Los precipitados se recogen por
filtración para dar el compuesto del título (1,47 g).
APCI-MS M/Z: 413/415
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
221-233
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 218, Ejemplo 219 o Ejemplo
220 para dar los siguientes compuestos en una forma libre, o se
tratan adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los
clorhidratos de los mismos.
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A una solución de imidazol (783 mg) y
trietilamina (2,41 ml) en cloroformo (80 ml) se le añade gota a gota
ácido fórmico (709 \mul) con agitación en condiciones de
refrigeración con hielo. Además, se le añade cloruro de oxalilo
(1,00 ml) en cloroformo (10 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 0,5 hora. La solución de reacción se enfría de
nuevo con hielo, se le añade clorhidrato de
trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridina-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(1,50 g) obtenida en el Ejemplo 218. La mezcla se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. En la solución de
reacción se vierten agua enfriada con hielo y una solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo.
El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato
sódico. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo) para dar el
compuesto del título
(1,45 g).
(1,45 g).
APCI-MS M/Z: 513/515
[M+H]^{+}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
235-238
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 234 para dar los siguientes
compuestos.
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Se suspende clorhidrato de
trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(1,50 g) obtenida en el Ejemplo 218 en diclorometano (80 ml), se le
añaden cloruro de acetilo (307 \mul) y trietilamina (1,60 ml) en
condiciones de refrigeración con hielo. La mezcla se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. En la solución de
reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con cloroformo, se lava con agua y
salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se
evapora a presión reducida y el residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título (1,51
g).
APCI-MS M/Z: 527/529
[M+H]^{+}.
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Se suspende
3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(140 mg) obtenida en el Ejemplo 228 en diclorometano (10 ml), se le
añaden cloruro de acetilo (30 \mul) y trietilamina (74 \mul) en
condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se
diluye con cloroformo, se lava sucesivamente con agua, una solución
acuosa al 5% de ácido cítrico, una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y se seca sobre
sulfato sódico. El disolvente se evapora a presión reducida y el
residuo resultante se disuelve en acetato de etilo y se trata sobre
carbono activado. El residuo resultante se recristaliza en acetato
de etilo para dar el compuesto del título (38 mg).
APCI-MS M/Z: 441/443
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
241-245
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 239 o Ejemplo 240 para dar
los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con hidrógeno cloruro para dar los clorhidratos de
los mismos.
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Se suspende diclorhidrato de
trans-5-(2-metoxietoxi)-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(110 mg) obtenida en el Ejemplo 223 en
N,N-dimetilformamida (5 ml), se le añaden
sucesivamente ácido acético (13,2 \mul),
1-hidroxibenzotriazol (31 mg), trietilamina (80
\mul) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(44 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15
horas. A la solución de reacción se le añaden ácido acético (8,2
\mul), 1-hidroxibenzotriazol (20 mg), trietilamina
(67 \mul) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(28 mg) y la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente
durante 20 horas. En la solución de reacción se vierte una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con
cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después acetato de
etilo). El sólido obtenido se suspende en
n-hexano/éter diisopropílico y se recoge por
filtración para dar el compuesto del título (42 mg).
APCI-MS M/Z: 543/545
[M+H]^{+}.
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Se disuelve
3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 228 en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se le añaden
sucesivamente ácido nicotínico (34 mg),
1-hidroxibenzotriazol (37 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(53 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4
horas. En la solución de reacción se vierten una solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y agua y los precipitados se recogen
por filtración, se lavan con cloroformo y se secan para dar
3-[1-((piridin-3-il)carbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(103 mg). Este producto se trata con cloruro de hidrógeno en
dioxano para dar el compuesto del título (115 mg).
APCI-MS M/Z: 504/506
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
248-257
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 246 o Ejemplo 247 para dar
los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
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Se suspende
trans-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(1,90 g) obtenida en el Ejemplo 234 en tetrahidrofurano/metanol
(1:1, 50 ml) y a la misma se le añadió una solución acuosa 4 N de
hidróxido sódico (5 ml) en condiciones de refrigeración con hielo.
La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 17
horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y
en el residuo se vierte agua enfriada con hielo y la mezcla se
neutraliza con ácido clorhídrico al 10%. Los precipitados se
recogen por filtración, se lavan sucesivamente con agua y
tetrahidrofurano y se secan para dar el compuesto del título (1,59
g).
ESI-MS M/Z: 497/499
[M-H]^{-}.
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Ejemplos
259-260
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 258 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan con hidrógeno cloruro
para dar los clorhidratos de los mismos.
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Se suspende
trans-5-carboxi-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(196 mg) obtenida en el Ejemplo 258 en
N,N-dimetilformamida/piridina (1:1,8 ml), se le
añaden sucesivamente clorhidrato de dimetilamina (49 mg),
1-hidroxibenzotriazol (108 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(153 mg) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 48 horas. En la solución de
reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se
lava con agua y salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico.
El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo resultante
se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). El
residuo resultante se suspende en éter
dietílico/n-hexano y los precipitados se recogen
por filtración para dar el compuesto del título (141 mg).
APCI-MS M/Z: 526/528
[M+H]^{+}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
262-275
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 261 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
Ejemplos
276-277
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 145 para dar los siguientes
compuestos.
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Se suspende
trans-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(125 mg) obtenida en el Ejemplo 221 en etanol (5 ml), se le añaden 2-yodo-etanol (105 \mul) y carbonato sódico (57 mg) y la mezcla se agita a 50ºC durante 15 horas. A la mezcla se le añade más cantidad de 2-yodo-etanol (53 \mul) y la mezcla se agita adicionalmente a 80ºC durante 6 horas. De nuevo, se le añade 2-yodo-etanol (53 \mul) y la mezcla se agita a 80ºC durante 24 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y en el residuo se vierte a una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2, después acetato de etilo) para dar trans-3-[4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (53 mg). Posteriormente, este producto se disuelve en cloroformo/metanol (5/1, 6 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml). El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se suspende en éter dietílico y se recoge por filtración para dar el compuesto del título (55 mg).
(125 mg) obtenida en el Ejemplo 221 en etanol (5 ml), se le añaden 2-yodo-etanol (105 \mul) y carbonato sódico (57 mg) y la mezcla se agita a 50ºC durante 15 horas. A la mezcla se le añade más cantidad de 2-yodo-etanol (53 \mul) y la mezcla se agita adicionalmente a 80ºC durante 6 horas. De nuevo, se le añade 2-yodo-etanol (53 \mul) y la mezcla se agita a 80ºC durante 24 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, y en el residuo se vierte a una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2, después acetato de etilo) para dar trans-3-[4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (53 mg). Posteriormente, este producto se disuelve en cloroformo/metanol (5/1, 6 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml). El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se suspende en éter dietílico y se recoge por filtración para dar el compuesto del título (55 mg).
APCI-MS M/Z: 471/473
[M+H]^{+}.
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Se suspende
3-((piperidin-4-il)carbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 228 en
N,N-dimetilacetamida (3 ml), se le añaden
clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (45 mg), carbonato
sódico (80 mg) y yoduro sódico (41 mg) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 12 horas. En la solución de reacción
se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la
mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
agua y salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel
de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
2/1, después 1/1) para dar el compuesto del título (109 mg).
APCI-MS M/Z: 490/492
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
280-289
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 278 o el Ejemplo 279 para
dar los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos
de los mismos.
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Se suspende clorhidrato de
trans-3-[4-aminociclohexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofuran-2-carboxamida
(150 mg) obtenida en el Ejemplo 225 en acetonitrilo/metanol (5/1, 6
ml), se le añade trietilamina (93 \mul) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante varios minutos. La solución de reacción
se enfría con hielo, se le añade
2-yodo-etanol (29 \mul) y la
mezcla se agita a 50ºC durante 3 horas. A ésta se le añade más
cantidad de 2-yodo-etanol (58
\mul) y la mezcla se agita a 50ºC durante 3 horas. De nuevo, se le
añade 2-yodo-etanol (58 \mul) y
la mezcla se agita adicionalmente a 50ºC durante 15 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida, y en el
residuo se vierten agua y una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La
capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El
residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo,
después acetato de etilo/metanol = 20/1) para dar
trans-3-[4-(2-hidroxietilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofuran-2-carboxamida
(104 mg). Este producto (104 mg) se disuelve en cloroformo/metanol
(5/1, 6 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de
etilo (1 ml). El disolvente se evapora a presión reducida y el
residuo resultante se suspende en éter dietílico y se recogieron
por filtración para dar el compuesto del título (95 mg).
APCI-MS M/Z: 456/458
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
291-296
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 290 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
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\newpage
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Se suspende diclorhidrato de
trans-3-[4-aminociclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(200 mg) obtenida en el Ejemplo 219 en N,N-dimetil
acetamida (10 ml), se le añaden
bis(2-cloroetil)éter (73 \mul), yoduro
sódico (185 mg) y carbonato sódico (131 mg) y la mezcla se agita a
50ºC durante 5 horas, y después se agita a 80ºC durante 3 horas. A
ésta se le añade más cantidad de
bis(2-cloroetil)éter (73 \mul) y la mezcla
se agita a 80ºC durante 15 horas. La solución de reacción se
concentra a presión reducida, y en el residuo se vierte una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae
con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1, después
1/1) para dar
trans-3-[4-(morfolin-4-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(70 mg). Posteriormente, este producto se disuelve en
cloroformo/metanol (5/1, 6 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4
N en acetato de etilo (1 ml) y el disolvente se evapora a presión
reducida. El residuo resultante se suspende en éter dietílico y se
recoge por filtración para dar el compuesto del título (65 mg).
APCI-MS M/Z: 483/485
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
298-301
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 297 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
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Se trata
trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonilmetil-N-metilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(820 mg) obtenida en el Ejemplo 293 de una manera similar al
Ejemplo 156 para dar el compuesto del título (778 mg).
ESI-MS M/Z: 507/509
[M+Na]^{+}.
\newpage
Ejemplos
303-305
Se trata diclorhidrato de
trans-3-[4-(N-carboximetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 302 de una manera similar al Ejemplo 87 para
dar los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de
los mismos.
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Se suspende diclorhidrato de
trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(9,30 g) obtenida en el Ejemplo 219 en diclorometano (430 ml), se
le añade trietilamina (7,99 ml) en condiciones de refrigeración con
hielo y la mezcla se agita durante varios minutos. Después, se le
añaden sucesivamente una solución acuosa al 35% de formaldehído
(7,59 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (12,10 g) y la solución de
reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12
horas. En la solución de reacción se vierte una solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico en condiciones de refrigeración con
hielo y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 3/1, después acetato de
etilo) para dar
trans-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(6,92 g). Este producto se disuelve en cloroformo/metanol (5/1, 60
ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (50
ml) en condiciones de refrigeración con hielo. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se
suspende en éter dietílico y se recoge por filtración para dar el
compuesto del título (7,83 g).
APCI-MS M/Z: 441/443
[M+H]^{+}.
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Se suspende
trans-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(250 mg) obtenida en el Ejemplo 221 en diclorometano (8 ml), se le añaden 3-t-butoxicarbonilaminopropanal (198 mg) y trietilamina (160 \mul) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita durante varios minutos. Después, se añade triacetoxiborohidruro sódico (243 mg) y la solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. En la solución de reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, después 1/1) para dar el compuesto del título (312 mg).
(250 mg) obtenida en el Ejemplo 221 en diclorometano (8 ml), se le añaden 3-t-butoxicarbonilaminopropanal (198 mg) y trietilamina (160 \mul) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se agita durante varios minutos. Después, se añade triacetoxiborohidruro sódico (243 mg) y la solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. En la solución de reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, después 1/1) para dar el compuesto del título (312 mg).
APCI-MS M/Z: 584/586
[M+H]^{+}.
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Ejemplos
308-326
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 306 o Ejemplo 307 para dar
los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos
de los mismos.
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(1) Se disuelve
3-aminopropionaldehído dietil acetal (5,00 g) en
diclorometano (70 ml), se le añaden sucesivamente una solución
acuosa al 35% de formaldehído (13,5 ml) y triacetoxiborohidruro
sódico (18,0 g) en condiciones de refrigeración con hielo y la
solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 6 horas. En la solución de reacción se vierte una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico en condiciones de
refrigeración con hielo, se le añade más cantidad de carbonato
potásico. La mezcla se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se
lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se evapora a presión reducida para dar
3-(dimetil-amino)propionaldehído dietil
acetal en bruto (5,31 g).
(2) Se disuelve
3-(dimetilamino)propionaldehído dietil acetal (284 mg)
obtenido en el Ejemplo 327-(1) en tetrahidrofurano (3 ml), se le
añade ácido clorhídrico conc. (3 ml) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se
concentra a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se
disuelve en diclorometano (7 ml). A éste se le añaden
trans-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(150 mg) obtenido en el Ejemplo 221 y trietilamina (226 \mul) y
la mezcla se agita durante varios minutos. Después, se le añade
triacetoxiborohidruro sódico (137 mg) y la solución de reacción se
calienta a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. A la
solución de reacción se le añade una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico en condiciones de refrigeración con hielo
y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava
sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato
sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo,
después acetato de etilo/metanol = 20/1) para dar
trans-3-[4-[N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilamino]ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(99 mg). Posteriormente, este producto se disuelve en
cloroformo/metanol (5/1,6 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N
en acetato de etilo (1 ml) y el disolvente se evapora a presión
reducida. El residuo resultante se suspende en éter dietílico y se
recoge por filtración para dar el compuesto del título (106 mg).
APCI-MS M/Z: 512/514
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
328-332
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 327 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende diclorhidrato de
trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(125 mg) obtenida en el Ejemplo 219 en diclorometano (10 ml), se le
añade trietilamina (102 \mul) en condiciones de refrigeración con
hielo y la mezcla se agita durante varios minutos. Después, se
añaden sucesivamente una solución acuosa aproximadamente al 25% de
glutaraldehído (150 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (155 mg) y
la mezcla se agita en condiciones de refrigeración con hielo durante
2 horas. En la solución de reacción se vierte una solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo.
La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, después
1/1) para dar
trans-3-[4-(piperidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(106 mg). Posteriormente, este producto se disuelve en
cloroformo/metanol (5/1, 6 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4
N en acetato de etilo (5 ml) en condiciones de refrigeración con
hielo. La solución de reacción se concentra a presión reducida y el
residuo resultante se suspende en éter dietílico y se recoge por
filtración para dar el compuesto del título (107 mg).
APCI-MS M/Z: 481/483
[M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
trans-3-[4-(isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-
cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 310 y trietilamina (61 \mul) en
cloroformo (5 ml) y a estos se les añade cloruro de acetilo (24
\mul). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora
y en ésta se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre
sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El
residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo
= 1/1, después acetato de etilo). El residuo resultante se suspende
en n-hexano y se recoge por filtración para dar el
compuesto del título (60 mg).
APCI-MS M/Z: 497/499
[M+H]^{+}.
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Se suspende diclorhidrato de
trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(150 mg) obtenida en el Ejemplo 219 en diclorometano (5 ml), se le
añade trietilamina (129 \mul) en condiciones de refrigeración con
hielo y la mezcla se agita durante varios minutos. Después, se le
añaden sucesivamente una solución acuosa al 15% de semialdehído
succínico (290 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (131 mg) y,
en condiciones de refrigeración con hielo, la mezcla se agita
durante 0,5 horas. Después, se le añaden sucesivamente
1-hidroxibenzotriazol (63 mg), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(118 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y en ésta se vierte
cloroformo. La mezcla se lava sucesivamente con una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se
seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión
reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después acetato de
etilo) y el residuo resultante se suspende en
n-hexano y se recoge por filtración para dar el
compuesto del título (29 mg).
APCI-MS M/Z: 481/483
[M+H]^{+}.
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Se trata
trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridina-2-il)
benzofuran-2-carboxamida (540 mg) obtenida en el Ejemplo 209 de una manera similar al Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (475 mg).
benzofuran-2-carboxamida (540 mg) obtenida en el Ejemplo 209 de una manera similar al Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (475 mg).
ESI-MS M/Z: 555/557
[M-H]^{-}.
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Se trata
trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(3,52 g) obtenida en el Ejemplo 202 de una manera similar al
Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (3,19 g).
ESI-MS M/Z: 569/571
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
338-340
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes
compuestos.
\newpage
Ejemplos
341-344
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 218 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
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Se suspende clorhidrato
trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(160 mg) obtenida en el Ejemplo 344 en diclorometano (8 ml), se le
añaden sucesivamente trietilamina (129 \mul), acetona (113
\mul) y triacetoxiborohidruro sódico (130 mg) en condiciones de
refrigeración con hielo y la solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. En condiciones de
refrigeración con hielo, en la solución de reacción se vierte una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se
extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo, después cloroformo/metanol = 30/1). El
residuo resultante se disuelve en etanol, se le añade cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo. La solución de reacción se
concentra y el residuo resultante se suspende en éter dietílico. Los
precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto del
título
(94 mg).
(94 mg).
APCI-MS M/Z: 526/528
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se suspende
trans-3-[4-(isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(690 mg) obtenida en el Ejemplo 311 en tetrahidrofurano/metanol
(1:1, 10 ml) y, en condiciones de refrigeración con hielo, se le
añade una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (3 ml). La mezcla
se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida y se vierte en
agua enfriada con hielo. La mezcla se neutraliza con ácido
clorhídrico al 10% y los precipitados se recogen por filtración, se
lavan sucesivamente con agua, tetrahidrofurano y éter dietílico y se
secan para dar el compuesto del título (702 mg).
ESI-MS M/Z: 497/499
[M-H]^{-}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
347-349
Se trata
trans-5-carboxi-3-[4-(isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 346 de una manera similar al Ejemplo 87 para
dar los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
350-354
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 218 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
355-362
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 239 o Ejemplo 246 para dar
los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos
de los mismos.
\newpage
Ejemplos
363-364
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 306 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
365-366
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 201 para dar los siguientes
compuestos en una forma libre, o se tratan adicionalmente con
cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofuran-2-carboxamida
(106 mg) obtenida en el Ejemplo 308 en diclorometano (5 ml), se le
añade yoduro de metilo (30 \mul) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 5 horas. En la solución de reacción se
vierte diclorometano éter dietílico (1/5, 25 ml) y los precipitados
se recogen por filtración para dar el compuesto del título (126
mg).
ESI-MS M/Z: 454/456
[M-l]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(150 mg) obtenida en el Ejemplo 306 y yoduro de metilo (21 \mul) de una manera similar al Ejemplo 367 para dar el compuesto del título (137 mg).
(150 mg) obtenida en el Ejemplo 306 y yoduro de metilo (21 \mul) de una manera similar al Ejemplo 367 para dar el compuesto del título (137 mg).
ESI-MS M/Z: 455/457
[M-l]^{+}.
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Se suspende
3-[2-(piperidin-4-il)acetilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(103 mg) obtenida en el Ejemplo 220 en tetrahidrofurano (5 ml), se
le añade isocianato de 2-bromoetilo (27 \mul) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A ésta se
le añade trietilamina (280 \mul) y la mezcla se agita
adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas. En la
solución de reacción se vierten agua y acetato de etilo y los
precipitados se recogen por filtración, se lavan con acetato de
etilo y se secan para dar el compuesto del título (50 mg).
APCI-MS M/Z: 482/484
[M+H]^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
370-372
Los compuestos de partida correspondientes se
tratan de una manera similar al Ejemplo 369 para dar los siguientes
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 228 en 2-butanol (5
ml), se le añaden 2-bromotiazol (113 \mul) y
N,N-diisopropiletil-amina (131
\mul) y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. En la
solución de reacción se añadieron 2-bromotiazol (57
\mul) y N,N-dimetilacetamida (2 ml) y la mezcla se
calentó adicionalmente a reflujo durante 24 horas. En la solución
de reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava con agua y salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico. El
disolvente se evapora a presión reducida y el residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1, después
acetato de etilo) para dar
3-[[1-(2-tiazolil)piperidin-4-il]-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(38 mg). Este producto se trata adicionalmente con cloruro de
hidrógeno en dioxano para dar el compuesto del título (25 mg).
APCI-MS M/Z: 482/484
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan clorhidrato
trans-3-[4-aminociclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(350 mg) obtenida en el Ejemplo 219 y
2-cloropirimidina (99 mg) de una manera similar al
Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (65 mg).
APCI-MS M/Z: 491/493
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se agitaron diclorhidrato de
trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(200 mg) obtenida en el Ejemplo 219,
tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (53
\mul) y acetato sódico (68 mg) a 80ºC durante 2 horas en ácido
acético (3 ml). A la mezcla se le añade
tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (26
\mul) y la mezcla se agita adicionalmente a 80ºC durante 2 horas.
Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se
vierte en agua enfriada con hielo y la mezcla se extrae con
cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, salmuera saturada y se seca sobre sulfato
sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano
= 1/5 \rightarrow acetato de etilo/hexano = 1/3) para dar el
compuesto del título (96 mg).
APCI-MS M/Z: 463/465
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (175 mg) y trifosgeno (90 mg) en
diclorometano (5 ml) y a estos se les añade piridina (77 \mul)
con agitación en condiciones de refrigeración con hielo. La
solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas
y después se enfría de nuevo con hielo. A la mezcla se le añade
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(250 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y la mezcla se
agita durante varios minutos. A la mezcla se le añade piridina (105
\mul) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3
horas. La solución de reacción se vierte en agua y la mezcla se
extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con
una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, agua, una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna
sobre NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 10/1, después 5/1) para
dar el compuesto del título (406 mg).
APCI-MS M/Z: 515/517
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se tratan
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(500 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y
trans-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de
t-butilo (375 mg) de una manera similar al Ejemplo
376 para dar el compuesto del título (680 mg).
APCI-MS M/Z: 529/531
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
378-379
El compuesto obtenido en el Ejemplo 376 o
Ejemplo 377 se trata de una manera similar al Ejemplo 220 para dar
los siguientes compuestos.
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\newpage
Ejemplos
380-381
El compuesto obtenido en el Ejemplo 378 o el
Ejemplo 379 se trata de una manera similar al Ejemplo 345 para dar
los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspende clorhidrato del ácido
1-isopropilpiperidina-4-carboxílico
(3,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 130 en tolueno (180
ml) y a éste se le añaden trietilamina (5,0 ml) y difenilfosforil
azida (4,0 ml) y la mezcla se calienta a 100ºC durante 2 horas.
Después de un periodo de refrigeración, a la solución de reacción
se le añade alcohol bencílico (4,5 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se
diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera
saturada. El producto resultante se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica
por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/éter dietílico = 2/1, después
n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar un
producto en bruto (6,32 g) que contiene
(1-isopropilpiperidin-4-il)carbamato
de bencilo.
APCI-MS M/Z: 277
[M+H]^{+}.
(2) El producto en bruto (6,32 g) que contiene
(1-isopropilpiperidin-4-il)carbamato
de bencilo obtenido en el Ejemplo 382-(1) se disuelve en etanol
(100 ml), se le añade paladio al 10% sobre carbono (600 mg) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno
durante una noche. Los materiales insolubles se retiran por
filtración y el filtrado se concentra a presión reducida y se somete
a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel
de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
1/1, después cloroformo/metanol = 20/1, y además 10/1) para dar
4-amino-1-isopropilpiperidina
(1,90 g). La
4-amino-1-isopropilpiperidina
resultante se trata con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano para
dar diclorhidrato de
4-amino-1-isopropilpiperidina.
APCI-MS M/Z: 143
[M+H]^{+}.
(3) Se suspenden diclorhidrato de
4-amino-1-isopropilpiperidina
(112 mg) obtenida en el Ejemplo 382-(2) y trifosgeno (54 mg) en
diclorometano (3 ml) y a éstos se le añade piridina (253 \mul) con
agitación en condiciones de refrigeración con hielo. La solución de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se le
añade
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(150 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se calienta
a reflujo durante 15 horas más. En la solución de reacción se
vierten agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y
la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1, después
2/1) para dar
3-[3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-ureido]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(112 mg). Posteriormente, este producto se trata con cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo (2 ml) para dar el compuesto del
título (114 mg).
APCI-MS M/Z: 456/458
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(200 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y
1-metilhomopiperazina (86 \mul) de una manera
similar al Ejemplo 382-(3) para dar el compuesto del título (110
mg).
APCI-MS M/Z: 428/430
[M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspende diclorhidrato de
trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(300 mg) obtenida en el Ejemplo 219 en
N,N-dimetilacetamida (5 ml), se le añaden
5-bromovalerato de metilo (106 \mul),
N,N-diisopropiletilamina (537 \mul) y yoduro
potásico (111 mg) y la mezcla se agita a 100ºC durante 24 horas. A
ésta se le añade más cantidad de 5-bromovalerato de
metilo (106 \mul), N,N-diisopropiletilamina (537
\mul) y yoduro potásico (111 mg) y la mezcla se agita a 100ºC
durante 12 horas. La solución de reacción se diluye con acetato de
etilo y se lava sucesivamente con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera saturada y se seca sobre
sulfato sódico. El disolvente se evapora a presión reducida y el
residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después acetato de
etilo) para dar
trans-3-[4-(4-metoxicarbonilbutilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(101 mg).
APCI-MS M/Z: 527/529
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
trans-3-[4-(4-metoxicarbonilbutilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(95 mg) obtenida en la etapa (1) anterior en tetrahidrofurano (3
ml), se le añade una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (216
\mul) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas.
A la mezcla se le añade una solución 1 N de hidróxido sódico (684
\mul) y la mezcla se agita adicionalmente durante 2 días. La
solución de reacción se concentra a sequedad a presión reducida, y
al residuo resultante se le añaden
N,N-dimetilformamida (3 ml),
1-hidroxibenzotriazol (73 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(104 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día,
se le añade más cantidad de 1-hidroxibenzotriazol
(73 mg) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(104 mg) y la mezcla se agita durante un día más. En la solución de
reacción se vierte una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica
se lava con agua y salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico
y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante
se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40
mg).
APCI-MS M/Z: 495/497
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se suspende
trans-5-ciano-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(107 mg) obtenida en el Ejemplo 6 en dimetilsulfóxido (2 ml), se le
añaden cloruro de hidroxiamonio (36 mg) y metóxido sódico al 28% en
metanol (100 \mul). La mezcla se calienta a 50ºC durante 2 horas,
y a 80ºC durante 2 horas más. La solución de reacción se vierte en
agua enfriada con hielo y los precipitados se recogen por
filtración y se purifican por HPLC reciclado para dar el compuesto
del título (25 mg; APCI-MS M/Z: 539/541
[M+H]^{+}) y
trans-5-aminocarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(18 mg; APCI-MS. M/Z: 524/526
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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(1) Se disuelve diclorhidrato de
trans-5-(2-aminoxietoxi)-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(90 mg) obtenida en el Ejemplo 183 en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se le añaden
N,N-diisopropiletilamina (38 \mul) y
N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina
(57 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día.
La solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
se vierte en agua y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión
reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después acetato de
etilo) para dar
trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinoxi]etoxi}-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(82 mg).
ESI-MS M/Z: 820/822
[M+Na]^{+}, 798/800 [M+H]^{+}.
(2) A
trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)guadinoxi]-etoxi}-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilami-
no]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (73 mg) obtenida en la etapa (1) anterior se le añade ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se neutraliza con una solución acuosa saturada de carbonato potásico y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/metanol = 97/3) para dar trans-5-[2-(guanidinoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (15 mg). Posteriormente, este producto (15 mg) se suspende en metanol (0,5 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (25 \mul). En la mezcla se vierte éter dietílico y los precipitados se lavan con éter dietílico y se secan para dar el compuesto del título (17 mg).
no]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (73 mg) obtenida en la etapa (1) anterior se le añade ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se neutraliza con una solución acuosa saturada de carbonato potásico y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, después cloroformo/metanol = 97/3) para dar trans-5-[2-(guanidinoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (15 mg). Posteriormente, este producto (15 mg) se suspende en metanol (0,5 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (25 \mul). En la mezcla se vierte éter dietílico y los precipitados se lavan con éter dietílico y se secan para dar el compuesto del título (17 mg).
ESI-MS M/Z: 598/600
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
387-391
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 77 y los compuestos de partida
correspondientes de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los
siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
392-393
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
trans-5-carboxi-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 258 y compuestos amino de una manera similar
al Ejemplo 261 para dar los siguientes compuestos en una forma
libre, o se tratan adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar
los clorhidratos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
394-399
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan diclorhidrato de
trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 343 y compuestos de cloruro de ácido de una
manera similar al Ejemplo 239 para dar los siguientes
compuestos.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
trans-3-[4-(N-acetoxiacetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(91 mg) obtenida en el Ejemplo 398 en tetrahidrofurano/metanol
(2:3, 5 ml), se le añade a temperatura ambiente una solución acuosa
2 N de hidróxido sódico (300 \mul) y la mezcla se agita durante 4
horas. La solución de reacción se acidifica con ácido clorhídrico
diluido y la mezcla se diluye con cloroformo. La mezcla se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por HPLC reciclado para dar el
compuesto del título (44 mg).
APCI-MS M/Z: 556/558
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 401-403
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el Ejemplo 345, 347 ó
348 y cloruro de acetilo se tratan de una manera similar al Ejemplo
334 para dar los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
404-405
Se tratan
3-amino-5-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo de Referencia 86 y un ácido carboxílico de
una manera similar al Ejemplo 1 o el Ejemplo 2 para dar los
siguientes compuestos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende
trans-5-nitro-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,50 g) obtenida en el Ejemplo 404 en etanol/tetrahidrofurano
(1:1, 400 ml), se le añade níquel Raney y la mezcla se agita a
temperatura ambiente en una presión atmósfera de hidrógeno durante
12 horas. En la suspensión de color amarillo resultante se vierte
cloroformo (200 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 0,5 hora. Los materiales insolubles se retiran por
filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 4/1) y se suspende en
acetato de etilo/éter dietílico. Los precipitados se recogen por
filtración, se lavan con éter dietílico y se secan para dar
trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(1,94 g). Este producto (150 mg) se suspende en metanol y la mezcla
se trata con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano para dar el
compuesto del título (158 mg).
APCI-MS M/Z: 496/498
[M+H]^{+}.
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Se trata
trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,27 g) obtenida en el Ejemplo 405 se trata de una manera similar
al Ejemplo 406 para dar
trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(1,62 g). El compuesto libre resultante (150 mg) se suspende en
metanol y se trata con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano para dar
el compuesto del título (158 mg).
APCI-MS M/Z: 484/486
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
408-409
Se trata clorhidrato de
trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 406 o clorhidrato de
trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
obtenida en el Ejemplo 407 de una manera similar al Ejemplo 198
para dar los siguientes compuestos en una forma libre, o se tratan
adicionalmente con cloruro de hidrógeno para dar los clorhidratos de
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
trans-4-(3-oxomorfolin-4-il)ciclohexanocarboxílico
(85 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 141 en cloroformo (3
ml) y a éste se le añaden cloruro de tionilo (30 \mul) y una gota
de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción
resultante se le añaden
3-amino-5-dimetil-aminocarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(96 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 156 y piridina (2 ml)
y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En la
solución de reacción se vierte una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con cloroformo. La
capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1, después
acetato de etilo) y se purifica adicionalmente por HPLC reciclado
para dar el compuesto del título (28 mg).
APCI-MS M/Z: 568/570
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos
411-417
Los compuestos amino obtenidos en el Ejemplo de
Referencia 156-158 y los ácidos carboxílicos
correspondientes se tratan de una manera similar al Ejemplo 410
para dar los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
3-amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(351 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 152 y ácido
trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclohexanocarboxílico
(432 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 142 de una manera
similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (129 mg).
APCI-MS M/Z: 541/543
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(107 mg) obtenida en el Ejemplo 418 de una manera similar al
Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (80,4 mg).
ESI-MS M/Z: 525/527
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se trata
trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(50 mg) obtenida en el Ejemplo 419 de una manera similar al Ejemplo
87 para dar el compuesto del título (36,4 mg).
APCI-MS M/Z: 554/556
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
3-amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(2,33 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 152 y ácido
trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexanocarboxílico
(2,06 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 142 de una manera
similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (1,90 g).
APCI-MS M/Z: 539/541
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(880 mg) obtenida en el Ejemplo 421 de una manera similar al
Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (623 mg).
ESI-MS M/Z: 523/525
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(350 mg) obtenida en el Ejemplo 421 de una manera similar al
Ejemplo 145 para dar el compuesto del título (40,9 mg).
ESI-MS M/Z: 511/513
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(70 mg) obtenida en el Ejemplo 422 de una manera similar al Ejemplo
87 para dar
trans-4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil]aminocarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(40,7 mg). Este producto se disuelve en metanol y se trata con
cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (50 \mul) para dar el
compuesto del título (35,7 mg).
APCI-MS M/Z: 609/611
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofu-
ran-2-carboxamida (325 mg) obtenida en el Ejemplo 422 en t-butanol (8 ml), se le añaden a temperatura ambiente trietilamina (91 \mul) y difenilfosforil azida (140 \mul) y la mezcla se agita a 60ºC durante 1,5 horas y después se calienta a reflujo durante 5,5 horas. La solución de reacción se diluye con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1, después 10/1) para dar el compuesto del título (141,7 mg).
ran-2-carboxamida (325 mg) obtenida en el Ejemplo 422 en t-butanol (8 ml), se le añaden a temperatura ambiente trietilamina (91 \mul) y difenilfosforil azida (140 \mul) y la mezcla se agita a 60ºC durante 1,5 horas y después se calienta a reflujo durante 5,5 horas. La solución de reacción se diluye con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1, después 10/1) para dar el compuesto del título (141,7 mg).
ESI-MS M/Z: 596/598
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
trans-4-t-butoxicarbonilamino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(108 mg) obtenida en el Ejemplo 425 en ácido trifluoroacético (2
ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se neutraliza con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La capa
orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1, después
acetato de etilo) para dar el compuesto del título (85,4 mg).
ESI-MS M/Z: 496/498
[M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-4-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-
carboxamida (41,7 mg) obtenida en el Ejemplo 426 de una manera similar al Ejemplo 198 para dar el compuesto del título (8,0 mg).
carboxamida (41,7 mg) obtenida en el Ejemplo 426 de una manera similar al Ejemplo 198 para dar el compuesto del título (8,0 mg).
APCI-MS M/Z: 524/526
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se disuelve
trans-4-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(27 mg) obtenida en el Ejemplo 426 en piridina (2 ml), se le añade
cloruro de metanosulfonilo (7 \mul) en condiciones de
refrigeración con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante una noche, se le añade más cantidad de piridina (3 ml) y
cloruro de metanosulfonilo (500 \mul) en condiciones de
refrigeración con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 6 horas. A la solución de reacción se le añade agua y la
mezcla se extrae con cloroformo. El disolvente se evapora a presión
reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo, después
cloroformo/metanol = 9/1) para dar el compuesto del título (21,2
mg).
APCI-MS M/Z: 574/576
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan
3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(66 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y ácido
trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclohexanocarboxílico
(68 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 141 de una manera
similar al Ejemplo 410 para dar el compuesto del título (74 mg).
APCI-MS M/Z: 497/499
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
1
Se disuelve 4-hidroxibenzoato de
metilo (1,52 g) en ácido trifluoroacético (20 ml), se le añade
hexametileno-tetramina (700 mg) y la mezcla se
calienta a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se
concentra a presión reducida, en ésta se vierte agua enfriada con
hielo y después la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se evapora a presión reducida. El residuo resultante se
disuelve en cloroformo y después se filtra para retirar los
materiales insolubles. El filtrado se concentra a presión reducida y
después se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1)
para dar el compuesto del título (540 mg).
ESI-MS M/Z: 179
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se disuelve
(4-hidroxifenil)acetato de metilo (1,66 g) en
ácido trifluoroacético (20 ml), se le añade hexametilentetramina
(700 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida, en ésta se
vierte agua enfriada con hielo y después la mezcla se extrae con
acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 9/1 seguido de 4/1)
para dar el compuesto del título (1,08 g).
ESI-MS M/Z: 193
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
3-4
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 1 o el Ejemplo de
Referencia 2 para dar los siguientes compuestos.
\newpage
Ejemplo de Referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
3-formil-4-hidroxibenzoato
de metilo (28,60 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 en ácido
fórmico (120 ml), se le añade cloruro de hidroxilamonio (14,30 g) y
la mezcla se calienta a reflujo durante 15 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de
etilo, se lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida
para dar el compuesto del título (24,25 g).
ESI-MS M/Z: 176
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(3-formil-4-hidroxifenil)acetato
de metilo (1,05 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 en ácido
fórmico (15 ml) y a éste se le añaden cloruro de hidroxilamonio
(0,49 g) y formiato sódico (0,81 g) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 8 horas. La solución de reacción se concentra a
presión reducida, se diluye con acetato de etilo, se lava
sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato
sódico y el disolvente se evapora a presión reducida para dar el
compuesto del título (520 mg)
ESI-MS M/Z: 190
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
7-19
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 5 o el Ejemplo de
Referencia 6 para dar los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
(1) Se disuelve cloruro de cloroacetilo (95,5
ml) en diclorometano (500 ml), se le añade gota a gota una
suspensión de
2-amino-5-cloropiridina
(128,6 g) y trietilamina (169 ml) en diclorometano (1000 ml) en
condiciones de refrigeración con hielo y la solución de reacción se
calienta a temperatura ambiente y se agita durante 0,5 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida, en ésta se
vierte agua enfriada con hielo y después la mezcla de reacción se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y se trata con carbón
activado. Después de la filtración para retirar materiales
insolubles, el filtrado se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se suspende en éter diisopropílico. Los precipitados se
recogen por filtración, se lavan con éter diisopropílico y se secan
para dar
2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(153,4 g).
APCI-MS M/Z: 205/207
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
3-ciano-4-hidroxibenzoato
de metilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 en acetona
(25 ml), a éste se le añaden
2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(695 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20(1),
carbonato potásico (546 mg) y yoduro sódico (550 mg) y la mezcla se
calienta a reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar, los
materiales insolubles se retiran por filtración y los productos
insolubles se lavan varias veces con acetona. El filtrado y el
lavado se combinan y se concentran a presión reducida y después se
purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo seguido de cloroformo/acetato de etilo =
4/1). El residuo resultante se suspende en éter dietílico y después
los precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto
del título (660 mg).
APCI-MS M/Z: 346/348
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
21
Se disuelve
(3-ciano-4-hidroxifenil)acetato
de metilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 en acetona
(25 ml), a éste se le añaden
2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(640 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20(1),
carbonato de cesio (1,20 g) y yoduro sódico (510 mg) y la mezcla se
calienta a reflujo durante 5 horas. Después de dejar enfriar, los
materiales insolubles se retiran por filtración y los materiales
insolubles se lavan varias veces con acetona. El filtrado y el
lavado se combinan, se concentran a presión reducida, en el residuo
se vierte agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se
lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo/cloroformo = 3/1/1). El residuo resultante se suspende en
éter dietílico-n-hexano y después
los precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto
del título (570 mg).
APCI-MS M/Z: 360/362
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
22-23
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 20 o al Ejemplo de
Referencia 21 para dar los siguientes compuestos.
Ejemplo de Referencia
24
Se disuelve 2-cianofenol (107,1
g) en acetona (1000 ml) y se añade bromoacetato de
t-butilo (200,0 g). Además, se añade carbonato
potásico (141,6 g), y después la solución de reacción se calienta a
reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar, los materiales
insolubles se retiran por filtración y después los materiales
insolubles se lavan varias veces con acetona. El filtrado y el
lavado se combinan, se concentran a presión reducida y se tratan
con éter diisopropílico azeotrópicamente. El residuo resultante se
cristaliza en n-hexano-éter diisopropílico (5/1)
(600 ml) y después se agita en condiciones de refrigeración con
hielo. Los precipitados se recogen por filtración, se lavan varias
veces con n-hexano-éter diisopropílico frío (10/1)
(600 ml) y se secan para dar los compuestos del título (194,5
g).
APCI-MS M/Z: 251
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
25-36
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 24 para dar los siguientes
compuestos.
\newpage
Ejemplo de Referencia
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(2-cianofenoxi)acetato de
t-butilo (300,0 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 24 en diclorometano (400 ml), se le añade ácido
trifluoroacético (990 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentra a
presión reducida, el residuo resultante se suspende en éter
dietílico (100 ml) y en ésta se vierte éter diisopropílico (500 ml).
Los precipitados se recogen por filtración, se lavan varias veces
con éter diisopropílico y se secan para dar el compuesto del título
(198,4 g).
ESI-MS M/Z: 176
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
38-49
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 37 para dar los siguientes
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Referencia
50
(1) Se disuelve
2-(4-nitro-2-cianofenoxi)acetato
de t-butilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 29 en tetrahidrofurano (20 ml), se le añade paladio al
10%-carbono (100 mg) y la mezcla se agita durante 2 horas a una
presión atmosférica de hidrógeno. Los productos insolubles se
retiran por filtración, y después el filtrado se concentra a
presión reducida para dar
(4-amino-2-cianofenoxi)acetato
de t-butilo (440 mg).
APCI-MS M/Z: 249
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
(4-amino-2-cianofenoxi)acetato
de t-butilo (430 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 50(1) en tetrahidrofurano (10 ml), se añade una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) y después se
añade cloroformiato de bencilo (355 mg) en condiciones de
refrigeración con hielo. En condiciones de refrigeración con hielo,
la solución de reacción se agita durante 1 hora y se extrae con
acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada,
se seca sobre sulfato sódico, se evapora para retirar el disolvente
a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 9/1 seguido de 3/1)
para dar
(4-benciloxicarbonilamino-2-cianofenoxi)acetato
de t-butilo (540 mg).
APCI-MS M/Z: 383
[M+H]^{+}.
(3) Se disuelve
(4-benciloxicarbonilamino-2-cianofenoxi)acetato
de t-butilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 50(2) en N,N-dimetilformamida (3
ml), se le añade hidruro sódico oleaginoso al 60% (12,5 mg).
Después de que la mezcla se agite durante 20 minutos a temperatura
ambiente, se le añade gota a gota yoduro de metilo (24,4 \mul) y
la mezcla se agita durante una hora más. En la solución de reacción
se vierte una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente
con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora para retirar el disolvente. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 9/1 seguido de 3/1)
para dar
[4-(N-benciloxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxi]acetato
de t-butilo (91 mg).
APCI-MS M/Z: 414
[M+NH_{4}]^{+}.
(4) Se trata
[4-(N-benciloxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxi]acetato
de t-butilo (2,42 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 50(3) de una manera similar al Ejemplo de
Referencia 37 para dar el compuesto del título (2,06 g).
ESI-MS M/Z: 339
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
51
Se disuelve ácido
(2-cianofenoxi)acético (48,63 g) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 37 en diclorometano (1000 ml), a éste se
le añaden cloruro de oxalilo (26,34 ml) y
N,N-dimetilformamida (10 gotas) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solución de
reacción se enfría en un baño de hielo, se le añade
2-amino-5-cloropiridina
(32,08 g) y después se añade piridina (60,54 ml). Después de 5
minutos, la solución de reacción se calienta a temperatura ambiente
y se agita durante una noche. A la solución de reacción se le añade
agua enfriada con hielo, y la solución se ajusta a aproximadamente
pH 4 con ácido clorhídrico al 10% y después se extrae con
cloroformo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua,
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se
seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente.
El residuo resultante se suspende en
cloroformo-acetato de etilo y se recoge por
filtración para dar
(2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(51,58 g). Además, el filtrado se concentra a presión reducida y
después se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título
(11,50 g).
APCI-MS M/Z: 288/290
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
52-66
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 51 para dar los siguientes
compuestos.
\newpage
Ejemplo de Referencia
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
(2-cianofenoxi)acético (30,00 g) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 37 en N,N-dimetilformamida
(300 ml), a éste se le añaden sucesivamente
4-cloroanilina (25,9 g),
4-dimetilaminopiridina (22,7 g) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
(35,6 g) y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución de reacción se concentra a presión reducida y
el residuo resultante se diluye con acetato de
etilo-tetrahidrofurano, se lava sucesivamente con
agua, ácido clorhídrico al 5%, agua y salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente. El
residuo resultante se suspende en éter diisopropílico y después los
precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto del
título (44,00 g).
APCI-MS M/Z: 287/289
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
68-71
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 67 para dar los siguientes
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-(4-metoxicarbonil-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(1,73 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 en
N,N-dimetilacetamida (15 ml), se le añade carbonato
sódico (160 mg) y la mezcla se agita a 100ºC durante 2 horas.
Después de dejar enfriar, en la solución de reacción se vierte agua
enfriada con hielo, y los precipitados resultantes se recogen por
filtración, se lavan sucesivamente con agua, tetrahidrofurano y
éter dietílico y se secan para dar el compuesto del título (1,20
g).
APCI-MS M/Z: 346/348
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-[2-ciano-4-(metoxicarbonilmetil)fenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 en
N,N-dimetilacetamida (15 ml), se le añade carbonato
sódico (74 mg) y la mezcla se agita a 100ºC durante 16 horas.
Después de dejar enfriar, en la solución de reacción se vierte agua
enfriada con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera saturada, se
seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo/cloroformo = 3/1/1), se suspende en éter
dietílico-n-hexano y después los
precipitados se recogen por filtración para dar el compuesto del
título (180 mg).
APCI-MS M/Z: 360/362
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(150,00 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 51 en
N,N-dimetilacetamida (1500 ml), se le añade
carbonato sódico (60,8 g) y la mezcla se agita a 70ºC durante 7
horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se vierte
en agua enfriada con hielo, y los precipitados resultantes se
recogen por filtración y se lavan varias veces con agua. Los
precipitados se disuelven en acetato de etilo, se lavan con agua y
salmuera saturada, se secan sobre sulfato sódico y la capa orgánica
se trata con carbón activado. Los materiales insolubles se filtran,
y después el filtrado se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se suspende en éter dietílico-acetato de
etilo. Los precipitados se recogen por filtración, se lavan con
éter dietílico y se secan para dar el compuesto del título (119,33
g).
APCI-MS M/Z: 288/290
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
75-96
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 72, 73 ó 74 para dar los
siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la suspensión de
(2-ciano-4-metoxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(40,0 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 59 en diclorometano
(2000 ml) se le añade gota a gota tribromuro de boro (173 g) a -58ºC
durante 40 minutos. La solución de reacción se agita durante 26
horas manteniendo la temperatura interna entre -20ºC y 0ºC y
después se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido precipitado
se recoge por filtración, se lava con agua y después se seca a
presión reducida. Una parte del sólido resultante (37,2 g), es decir
24,3 g del mismo se purifican por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol =
50/1-10/1) para dar el compuesto del título (17,0
g).
APCI-MS M/Z: 306/306
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
(2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(321 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 97 de una manera
similar al Ejemplo de Referencia 73 para dar el compuesto del título
(274 mg).
APCI-MS M/Z: 304/306
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(5,75 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 97 en acetona (160
ml) y a la solución se le añadieron carbonato de cesio (8,08 g),
bromoacetato de t-butilo (4,58 g) y yoduro sódico
(3,64 g). La solución de reacción se calienta a reflujo durante 8
horas, se le añade más cantidad de carbonato de cesio (1,89 g),
bromoacetato de t-butilo (840 \mul) y yoduro
sódico (875 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante 14 horas
más. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se vierte en
agua enfriada con hielo, se ajusta a pH 1-2 con
ácido clorhídrico al 10% y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el
disolvente. El residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
3/1, 2/1 seguido de 1/1) y además, se purifica por cromatografía en
columna sobre NH-gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 2/1 seguido de 1/1) para dar el compuesto
del título (4,02 g).
APCI-MS M/Z: 418/420
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
(4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(8,18 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 99 de una manera
similar al Ejemplo de Referencia 73 para dar el compuesto del título
(5,72 g).
APCI-MS M/Z: 418/420
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disuelve
(2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 97 en
tetrahidrofurano, se le añaden 2-metoxietanol (9,30
ml) y trifenilfosfina (31,0 g) y se añade gota a gota más cantidad
de azodicarboxilato de dietilo (22,2 ml) en condiciones de
refrigeración con hielo. La solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante 17 horas y se concentra a
presión reducida. En el residuo resultante se vierte éter
diisopropílico, y los materiales insolubles se retiran por
filtración, y después el filtrado se concentra a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 10/1)
para dar
[4-(2-metoxietoxi)-2-cianofenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(71,48 g) en forma de un material en bruto, que se usa para la
siguiente etapa sin purificación
adicional.
adicional.
APCI-MS M/Z: 362/364
[M+H]^{+}.
(2) El material en bruto que contiene
[4-(2-metoxietoxi)-2-cianofenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(71,48 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 101(1) se
trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 72 para dar el
compuesto del título (24,40 g).
APCI-MS M/Z: 362/364
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Referencia
102-106
Se tratan
(2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
obtenida en el Ejemplo de Referencia 97 y el alcohol
correspondiente de una manera similar al Ejemplo de Referencia 101
para dar los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4-nitrobenzonitrilo
(3,02 g) y cianuro potásico (2,02 g) en dimetilsulfóxido (100 ml) y
se agitan a 100ºC durante una hora. La solución de reacción se deja
enfriar hasta la temperatura ambiente y, se le añaden carbonato
potásico (1,49 g),
2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(10,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 (1) y yoduro
sódico (8,76 g) y la mezcla se agita a 60ºC durante 4,5 horas. La
solución de reacción se vierte en agua, y los sólidos precipitados
se recogen por filtración, se lavan con agua y se secan al aire. El
sólido resultante se disuelve en acetato de etilo, se seca sobre
sulfato sódico, se evapora para retirar el disolvente a presión
reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = de
5/1 a 1/1), y después el residuo resultante se suspende en acetato
de etilo-éter diisopropílico. Los precipitados se recogen por
filtración y se secan para dar el compuesto del título (2,81
g).
APCI-MS M/Z: 313/315
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
108
Se trata
(2,4-dicianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(1,02 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 107 de una manera
similar al Ejemplo de Referencia 73 para dar el compuesto del título
(0,96 g).
APCI-MS M/Z: 313/315
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
109
(1) Se disuelve
2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(30,68 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20(1) en
N,N-dimetilformamida (500 ml), se le añade acetato
sódico (24,55 g) y la mezcla se agita a 60ºC durante 5 horas. La
solución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava
sucesivamente con agua y salmuera saturada. La solución se seca
sobre sulfato de magnesio, se trata con carbón activado y el
filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se
suspende en n-hexano y los cristales resultantes se
recogen por filtración, se lavan con n-hexano y se
secan para dar
N-(5-cloropiridin-2-il)-2-acetoxiacetamida
(30,58 g).
APCI-MS M/Z: 229/231
[M+H]^{+}.
(2) Se suspende
2-acetoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(30,36 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 109(1) en
metanol (1200 ml), se le añade carbonato potásico (22,0 g) en
condiciones de refrigeración con hielo. La solución de reacción se
calienta a temperatura ambiente, se agita durante 0,5 horas y se
concentra a presión reducida. En el residuo resultante se vierten
acetato de etilo (1500 ml) y agua enfriada con hielo (1000 ml) y
después la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica
se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se suspende en una pequeña cantidad de acetato de etilo,
se le añade éter diisopropílico y los cristales precipitados se
recogen por filtración, se lavan con éter diisopropílico y se secan
para dar
2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(22,85 g).
APCI-MS M/Z: 187/189
[M+H]^{+}.
\newpage
(3) Se disuelven
2-cloro-6-nitrobenzonitrilo
(187 mg) y
2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(183 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109(2) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y estos se les añade
hidruro sódico oleaginoso al 60% (80 mg) en condiciones de
refrigeración con hielo. Después de agitar durante 6 horas con
refrigeración, en la solución de reacción se vierte una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de
etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se
seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se suspende en
n-hexano-éter diisopropílico, el producto
resultante se recoge por filtración y se seca para dar el compuesto
del título (286 mg).
APCI-MS M/Z: 322/324
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(3-cloro-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(274 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109 en
N,N-dimetilacetamida (10 ml), se le añade carbonato
de cesio (333 mg) y la mezcla se agita a 100ºC durante 8 horas.
Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le añade agua
enfriada con hielo, los precipitados se recogen por filtración y se
lavan con agua. Los precipitados se disuelven en acetato de etilo
caliente, se lavan con salmuera saturada y se secan sobre sulfato
sódico. A la capa orgánica se le añaden carbón activado y
NH-gel de sílice (5 g) y la mezcla se filtra para
retirar los materiales insolubles. El filtrado se concentra a
presión reducida, el residuo resultante se suspende en acetato de
etilo-éter dietílico y el producto resultante se recoge por
filtración para dar el compuesto del título (112 mg).
APCI-MS M/Z: 322/324
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
111
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
2-metoxi-6-nitrobenzonitrilo
(589 mg) y
2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(560 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109(2) en
N,N-dimetilacetamida (10 ml), se le añade carbonato
potásico (810 mg). La solución de reacción se agita a 60ºC durante
una noche, se le añade más cantidad de carbonato potásico (810 mg)
y la mezcla se agita a 100ºC durante 4 horas. Después de dejar
enfriar, en la solución de reacción se vierte agua enfriada con
hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se trata
con carbón activado. Los materiales insolubles se retiran por
filtración, se lavan con cloroformo-metanol y el
filtrado y el lavado se combinan y se concentran a presión
reducida. El residuo resultante se suspende en éter diisopropílico,
y después, el producto resultante se recoge por filtración para dar
el compuesto del título (104 mg).
APCI-MS M/Z: 317/319
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
112
(1) Se añade gota a gota cloruro de tionilo (254
ml) a metanol (1500 ml) en refrigeración a -30ºC durante un periodo
de aproximadamente una hora. Después de la adición, la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se le
añade ácido
trans-ciclohexano-1,4-dicarboxílico
(500,0 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17
horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, el
residuo se diluye con cloroformo y después se lava con una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada. La capa
orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el
disolvente a presión reducida. El residuo resultante se cristaliza
en n-hexano, el producto resultante se recoge por
filtración, se seca para dar
transciclohexano-1,4-dicarboxilato
de dimetilo (545,0 g).
APCI-MS M/Z: 201
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
trans-ciclohexano-1,4-dicarboxilato
de dimetilo (150,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
112(1) en tetrahidrofurano (1500 ml) y a la solución se le
añade gota a gota una mezcla de metóxido sódico al 28% en metanol
(149 g) y agua (13,2 g) en condiciones de refrigeración con hielo.
La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se
agita durante 3,5 horas, se le añade n-hexano (1500
ml) y la mezcla se filtra para recoger los precipitados. El sólido
resultante se añade a una mezcla de ácido clorhídrico conc. (50
ml), agua (450 ml) y cloroformo (1000 ml) en condiciones de
refrigeración con hielo y se agita a temperatura ambiente durante
20 minutos. La capa de cloroformo se separa y la capa acuosa se
extrae con cloroformo. Las capas orgánicas se combinan, se secan
sobre sulfato sódico y se evaporan para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se cristaliza en
n-hexano, el producto resultante se recoge por
filtración y se seca para dar
transciclohexano-1,4-dicarboxilato
de monometilo (106,0 g).
ESI-MS M/Z: 185
[M-H]^{-}.
(3) Se disuelve
trans-ciclohexano-1,4-dicarboxilato
de monometilo (100,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
112(2) en t-butanol (1000 ml), a éste se le
añaden difenilfosforil azida (155 g) y trietilamina (78,6 ml). La
mezcla se calienta a aproximadamente 60ºC durante una hora y se
calienta a reflujo adicionalmente durante 17 horas más. Después de
dejar enfriar, a la solución de reacción se le añade agua enfriada
con hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se disuelve en metanol (250 ml), se le añade agua (750
ml) y la mezcla se agita en condiciones de refrigeración con hielo.
Después de 0,5 horas, los precipitados se recogen por filtración,
se lavan con agua-metanol (3:1, 1000 ml) y
n-hexano sucesivamente y se secan para dar el
compuesto del título (117,0 g).
APCI-MS M/Z: 275
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
113
(1) Se disuelve
trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (234,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 112 en
dioxano (500 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4
N-dioxano (500 ml) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se
concentra a presión reducida y el residuo resultante se suspende en
éter dietílico y después los precipitados se recogen por filtración
para dar clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (121,9 g).
APCI-MS M/Z: 158
[M+H]^{+}.
(2) Se suspende clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (45,31 g) en diclorometano (1000 ml), se le añade cloruro
de 4-clorobutirilo (31,5 ml) en condiciones de
refrigeración con hielo y a la mezcla se le añade gota a gota una
solución de trietilamina (81,5 ml) en diclorometano (80 ml). La
solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita
durante 3 horas y la solución de reacción se concentra a presión
reducida. En el residuo resultante se vierten acetato de etilo y
ácido clorhídrico al 5%, y la capa orgánica se separa, se lava con
una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera
saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se trata
sobre carbono activado y el filtrado se concentra a presión
reducida. El residuo resultante se suspende en éter diisopropílico,
se filtra para recoger los precipitados y se seca para dar
trans-4-(4-clorobutirilamino)ciclohexanocarboxilato
de metilo (38,81 g).
APCI-MS M/Z: 262/264
[M+H]^{+}.
(3) Se suspende hidruro sódico al sesenta% en
aceite (9,60 g) en N,N-dimetilacetamida (500 ml), a
esta mezcla se le añade
trans-4-(4-clorobutirilamino)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (52,32 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(2) gradualmente en condiciones de refrigeración con
hielo. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente,
se agita durante 24 horas y en ésta se vierten una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y agua enfriada con hielo y la mezcla
se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera
saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo) y el sólido obtenido se suspende en
n-hexano-éter diisopropílico. Los cristales
resultantes se recogen por filtración y se secan para dar
trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclohexano-carboxilato
de metilo (39,20 g).
APCI-MS M/Z: 226
[M+H]^{+}.
(4) Se disuelve
trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (39,15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(3) en metanol (400 ml), se le añade una solución acuosa 2
N hidróxido sódico (60 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se ajusta a pH
1-2 vertiendo ácido clorhídrico al 10% en
condiciones de refrigeración con hielo, se satura con cloruro sódico
y después se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre
sulfato sódico, y después se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se suspende en una pequeña
cantidad de acetato de etilo, y en éste se vierte éter
diisopropílico, y los cristales resultantes se recogen por
filtración. Los cristales se lavan varias veces con éter
diisopropílico y se secan para dar el compuesto del título (35,94
g).
ESI-MS M/Z: 210
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
114
(1) Se disuelve
trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (30,00 g) en N,N-dimetilformamida (150
ml), se le añade hidruro sódico al 60% en aceite (5,60 g) en
condiciones de refrigeración con hielo. Después de agitar durante
0,5 horas en refrigeración, a la solución de reacción se le añaden
yoduro de metilo (14,5 ml) y metanol (0,15 ml) sucesivamente y la
solución de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 4 horas. En condiciones de refrigeración con hielo, en la
solución de reacción se vierten cloruro de amonio saturado y agua
enfriada con hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La
capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada sucesivamente,
se seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el
disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 10/1, seguido de 7/1)
para dar
trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)
ciclohexanocarboxilato de metilo (26,33 g).
APCI-MS M/Z: 272
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexanocarboxilato
de metilo (26,32 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
114(1) en dioxano (100 ml), se le añade una solución de
cloruro de hidrógeno 4 N-dióxido (100 ml). La
solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas
y en la solución se vierte éter diisopropílico (500 ml). Los
precipitados se recogen por filtración, se lavan con éter
diisopropílico y se secan para dar clorhidrato de
trans-4-(metilamino)ciclohexanocarboxilato de
metilo (19,01 g).
APCI-MS M/Z: 172
[M+H]^{+}.
(3) Se suspende clorhidrato de
trans-4-(metilamino)ciclohexanocarboxilato de
metilo (18,93 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114(2)
en diclorometano (400 ml), a la solución se le añade cloruro de
acetilo (8,42 ml) en condiciones de refrigeración con hielo, y
después se añade gota a gota una solución de trietilamina (38,1 ml)
en diclorometano (40 ml). La solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, se le añade ácido
clorhídrico al 5% y la mezcla se extrae con diclorometano. La capa
orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato
sódico y se evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para
dar
trans-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexanocarboxilato
de metilo (19,05 g).
APCI-MS M/Z: 214
[M+H]^{+}.
(4) Se disuelve
trans-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (19,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 (3) en
metanol (200 ml), se le añade una solución acuosa 2 N de hidróxido
sódico (60 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
3 horas. En condiciones de refrigeración con hielo, la solución de
reacción se ajusta a pH 1-2 con ácido clorhídrico al
10%, se satura con cloruro sódico y después se extrae con
cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y después
se evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El
residuo resultante se suspende en una pequeña cantidad de acetato de
etilo, en la mezcla se vierte éter diisopropílico y los cristales
se recogen por filtración. Los cristales se lavan varias veces con
éter diisopropílico y se secan para dar el compuesto del título
(16,31 g).
ESI-MS M/Z: 198
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
115
Se disuelve
trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (44,78 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
114(1) en metanol (300 ml), se le añade una solución acuosa 2
N de hidróxido sódico (100 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentra a
presión reducida, al residuo se le añaden agua enfriada con hielo,
acetato de etilo y ácido clorhídrico al 10% en condiciones de
refrigeración con hielo y después la mezcla se extrae con acetato de
etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada
sucesivamente, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
suspende en una pequeña cantidad de acetato de etilo, en la mezcla
se vierte n-hexano y los cristales se recogen por
filtración. Los cristales se lavan varias veces con
n-hexano-éter diisopropílico y se secan para dar el
compuesto del título (39,20 g).
ESI-MS M/Z: 256
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
116
Se trata
trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilato
de metilo (44,78 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 112 de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 115 para dar el compuesto
del título (24,04 g).
ESI-MS M/Z: 242
[M-H]^{-}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
117
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disuelve clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (93,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(1) en metanol (1000 ml), a éste se le añaden una solución
acuosa al 35% de formaldehído (95,4 ml), acetato sódico (39,4 g) y
paladio al 10%-carbono (10 g) y la mezcla se agita durante 3,5 horas
a presión atmosférica de hidrógeno. Los materiales insolubles se
retiran por filtración, el filtrado se concentra a presión
reducida, al residuo resultante se le añade una solución acuosa al
20% de carbonato potásico (500 ml) y la mezcla de reacción se
extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico
y carbonato potásico y se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar
trans-4-dimetilaminociclohexanocarboxilato
de metilo (87,3 g).
APCI-MS M/Z: 186
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
trans-4-dimetilaminociclohexano-carboxilato
de metilo (27,6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
117(1) en dioxano (300 ml) y agua (100 ml), se le añade ácido
clorhídrico 6 N (50 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4
horas. A la mezcla se le añade más cantidad de ácido clorhídrico 6 N
(50 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una
hora más. La solución de reacción se concentra a presión reducida,
se somete a destilación azeotrópica con tolueno y después el residuo
resultante se suspende en éter diisopropílico. Los precipitados se
recogen por filtración, se lavan con éter diisopropílico y se secan
para dar el compuesto del título (27,5 g).
APCI-MS M/Z: 172
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
118
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspenden clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(1), 1,4-diyodobutano (19,2 g), carbonato
sódico (16,4 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (300 ml) y
N,N-dimetil acetamida (60 ml) y la mezcla se agita a
70ºC durante 20 horas. La solución de reacción se concentra a
presión reducida, el residuo se disuelve en acetato de
etilo-agua y la capa orgánica se separa. La capa
orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato
sódico y se evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano
= 1/5) para dar
trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (10,9 g).
APCI-MS M/Z: 212
[M+H]^{+}.
(2) A una solución de
trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (10,9 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
118(1) en dioxano (150 ml) se le añade ácido clorhídrico 2 N
(80 ml) y la mezcla se agita a 110ºC durante 3 horas mientras se
evapora para retirar metanol. La solución de reacción se concentra a
presión reducida, el residuo resultante se suspende en éter
dietílico y después se recoge por filtración para dar el compuesto
del título (11,1 g).
APCI-MS M/Z: 198
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
119
(1) Se suspenden clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (47,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(1), bis (2-cloroetil)éter (34,5 ml),
carbonato sódico (77,9 g) y yoduro sódico (88 g) en una mezcla de
tetrahidrofurano (1400 ml) y N,N-dimetilacetamida
(280 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. A la
solución de reacción se le añaden
bis(2-cloroetil)éter (23 ml) y yoduro sódico
(22 g) y la mezcla se calienta a reflujo durante 6 horas más. La
solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
se disuelve en acetato de etilo-agua y la capa
orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el
disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purifica
por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/30, seguido de acetato de
etilo/hexano = 1/5, y después 1/3) para dar
trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (53,9 g).
APCI-MS M/Z: 228
[M+H]^{+}.
(2) A una solución de
trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (53,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
119(1) en dioxano (750 ml) se le añade ácido clorhídrico 2 N
(400 ml) y la mezcla se agita a 110ºC durante 4 horas mientras se
evapora para retirar metanol. La solución de reacción se concentra y
el residuo resultante se suspende en éter dietílico, y después el
producto resultante se recoge por filtración para dar el compuesto
del título (54,8 g).
APCI-MS M/Z: 214
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
120
(1) Se disuelve hidróxido potásico (12,8 g) en
agua (30 ml), se le añade éter dietílico (45 ml). En condiciones de
refrigeración con hielo, a la mezcla resultante se le añade
N-nitroso-N-metilurea
(5,07 g). La solución de reacción se agita durante 10 minutos en
refrigeración, y la capa orgánica se separa y se seca sobre
hidróxido potásico para dar una solución de diazometano en éter
dietílico.
(2) En una atmósfera de argón, se suspende ácido
trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico
(3,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 en éter dietílico
(40 ml), se le añade trietilamina (1,89 ml) a -10ºC, y después, a
la mezcla se le añade gota a gota cloroformiato de isobutilo (1,75
ml). La solución de reacción se agita a -10ºC durante 30 minutos, y
a la solución de reacción se le añade gota a gota una solución de
diazometano en éter dietílico obtenido en el Ejemplo de Referencia
120(1) a -10ºC y la mezcla se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante 15 horas. En condiciones de
refrigeración con hielo, se vierte una solución acuosa al 10% de
ácido cítrico en la solución, y la capa orgánica se separa. La capa
orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico, agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se
evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3, seguido de acetato
de etilo/hexano = 1/2) para dar
trans-[4-(2-diazoacetil)ciclohexil]-carbamato
de t-butilo (1,86 g).
APCI-MS M/Z: 285
[M+NH_{4}]^{+}.
(3) Se disuelve
trans-[4-(2-diazoacetil)ciclohexil]-carbamato
de t-butilo (1,62 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 120(2) en metanol (30 ml) en un recipiente de
reacción protegido de la luz en una atmósfera de argón y la mezcla
se enfría a -25ºC.
A la solución de reacción se le añade una
solución de benzoato de plata (153 mg) en trietilamina (2,4 ml) y
la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3
horas. La solución de reacción se concentra a presión reducida, el
residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava con una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada sucesivamente, se
seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente,
que proporciona
trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexil]acetato
de metilo (1,25 g).
APCI-MS M/Z: 289
[M+NH_{4}]^{+}.
(4) A una solución de
trans-[4-(t-butoxicarbonil-amino)ciclohexil]acetato
de metilo (1,23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
120(3) en 1,4-dioxano (8 ml), se le añade una
solución 4 N de cloruro de hidrógeno-dioxano (8 ml)
y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La
solución de reacción se concentra a sequedad a presión reducida
para dar clorhidrato de
trans-(4-aminociclohexil)acetato de metilo
(898 mg).
APCI-MS M/Z: 172
[M+H]^{+}.
(5) En condiciones de refrigeración con hielo, a
una suspensión de clorhidrato de
trans-(4-aminociclohexil)acetato de metilo
(895 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120(4) en
diclorometano (30 ml) se le añade trietilamina (1,2 ml) y la mezcla
se agita. A ésta se le añade sucesivamente una solución acuosa al
35% de formaldehído (1,71 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (2,74
g) en condiciones de refrigeración con hielo. La solución de
reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 6
horas. Se vierte una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico en la mezcla en condiciones de refrigeración con hielo y la
mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico, y después el
disolvente se retira a presión reducida para dar
trans-[4-(dimetilamino)ciclohexil]acetato de metilo
(771 mg).
APCI-MS M/Z: 200
[M+H]^{+}.
(6) A una solución de
trans-[4-(dimetilamino)ciclohexil]acetato de metilo
(760 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120(5) en
dioxano (25 ml) se le añade ácido clorhídrico 1 N (15 ml) y la
mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se
suspende en éter dietílico. Los precipitados se recogen por
filtración y se secan para dar el compuesto del título (795
mg).
APCI-MS M/Z: 186
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspende ácido
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico
(6,29 g) en metanol (32 ml) y a la suspensión se le añade gota a
gota cloruro de tionilo (6 ml) en condiciones de refrigeración con
hielo. La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente,
se agita durante una noche y se concentra a presión reducida a
sequedad, que proporciona clorhidrato de
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de
metilo (8,69 g).
APCI-MS M/Z: 172
[M+H]^{+}.
(2) Se suspende clorhidrato de
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de
metilo (8,69 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121(1)
en diclorometano (400 ml), se le añade trietilamina (11,2 ml) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante varios minutos, se
le añaden una solución acuosa al 35% de formaldehído (15,9 ml) y
triacetoxiborohidruro sódico (25,43 g) en condiciones de
refrigeración con hielo. La solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, en la solución se
vierte a una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la
solución se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava
sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato
sódico y se evapora para retirar el disolvente para dar
trans-4-(dimetilaminometil)ciclohexanocarboxilato
de metilo (7,42 g).
APCI-MS M/Z: 200
[M+H]^{+}.
(3) Se disuelve
trans-4-(dimetilaminometil)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (7,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
121(2) en dioxano (140 ml), se le añade ácido clorhídrico 2 N
(70 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Después
de dejar enfriar, la solución de reacción se concentra a presión
reducida, el residuo resultante se somete a destilación azeotrópica
con tolueno, y después el producto resultante se seca para dar el
compuesto del título (8,45 g).
APCI-MS M/Z: 186
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
122
Se suspende ácido
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico
(8,35 g) en dioxano (100 ml), a éste se le añaden agua (50 ml) y
una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (50 ml) y después se
añade gota a gota dicarbonato de
di-t-butilo (12,7 g) en condiciones
de refrigeración con hielo. La solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante 4 horas y la solución de
reacción se concentra a presión reducida. El residuo resultante se
diluye con acetato de etilo, se ajusta a aproximadamente pH
3-4 mediante la adición de una solución acuosa de
ácido cítrico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se
lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y
se evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se suspende en n-hexano, y el producto
resultante se recoge por filtración y se seca para dar el compuesto
del título (13,30 g).
ESI-MS M/Z: 256
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
123
(1) Se suspende hidruro sódico al sesenta% en
aceite (33,6 g) en tetrahidrofurano (600 ml), se le añade gota a
gota una solución de fosfonoacetato de trietilo (188,4 g) en
tetrahidrofurano (100 ml) en condiciones de refrigeración con
hielo. La mezcla se agita durante 0,5 horas en condiciones de
refrigeración con hielo, se le añade gota a gota una solución de
piridina-4-carbaldehído (75,00 g) en
tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agita durante una hora. En
la solución de reacción se vierte agua enfriada con hielo (1000 ml)
en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se extrae con
acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada
sucesivamente, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
suspende en una pequeña cantidad de éter diisopropílico en
condiciones de refrigeración con hielo y los precipitados se recogen
por filtración. Los precipitados se lavan con una pequeña cantidad
de éter diisopropílico y n-hexano sucesivamente y
se secan para dar
3-(piridin-4-il)acrilato de
etilo (77,53 g).
APCI-MS M/Z: 178
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
3-(piridin-4-il)acrilato de
etilo (28,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123(1)
en ácido acético (280 ml), se le añade óxido de platino (1,80 g) y
la mezcla se agita a una atmósfera de 379,21 kPa (55 psi) de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Los materiales
insolubles se retiran por filtración y el filtrado se concentra a
presión reducida. El residuo resultante se disuelve en dioxano (200
ml), a éste se le añaden cloruro de hidrógeno 4
N-dioxano (200 ml) y la mezcla se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
suspende en éter dietílico-éter diisopropílico, los precipitados se
recogen por filtración, se lavan con éter diisopropílico y se secan
para dar el compuesto del título (33,50 g).
APCI-MS M/Z: 186
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia 124
Se disuelve
(piridin-4-il)acetato de
etilo (50,00 g) en ácido acético (500 ml), se le añade óxido de
platino (3,44 g) y la mezcla se agita en una atmósfera de 379,21
kPa (55 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas.
Los materiales insolubles se retiran por filtración y el filtrado se
concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en
dioxano (200 ml), se le añade cloruro de hidrógeno 4
N-dioxano (400 ml) y después la mezcla se evapora
para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se suspende en éter
dietílico-éter diisopropílico y los precipitados se recogen por
filtración, se lavan con éter diisopropílico y después se secan para
dar el compuesto del título (61,80 g).
APCI-MS M/Z: 172
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
125
Se disuelve clorhidrato de
3-(piperidin-4-il)propionato
de etilo (70,83 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123 en
etanol (700 ml), a éste se le añaden 2-yodopropano
(38,2 ml) y carbonato potásico (132,3 g) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 6 horas. Los materiales insolubles se retiran por
filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El
residuo resultante se diluye con acetato de etilo (800 ml), se lava
con agua y salmuera saturada sucesivamente, se seca sobre sulfato
sódico y se evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 20/1 seguido de 9/1)
para dar el compuesto del título (57,13 g).
APCI-MS M/Z: 228
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
126-127
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 125 para dar los siguientes
compuestos.
Ejemplo de Referencia
128
Se disuelve
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propionato
de etilo (57,12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 125 en
dioxano (1200 ml), se le añade ácido clorhídrico 2 N (600 ml) y la
mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida, se somete a destilación
azeotrópica con dioxano y el residuo resultante se suspende en éter
dietílico-éter diisopropílico (1:1, 500 ml). Los precipitados se
recogen por filtración, se lavan con éter diisopropílico y se secan
para dar el compuesto del título (55,36 g).
APCI-MS M/Z: 200
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
129-130
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 128 para dar los siguientes
compuestos.
Ejemplo de Referencia
131
Se disuelven clorhidrato de
4-cloropiridina (9,55 g) y trietilamina (26,0 ml) en
etanol (10 ml) y agua (30 ml), a éstos se les añade isonicotinato
de etilo (10,00 g), y después la solución de reacción se calienta a
150ºC durante 96 horas en un tubo cerrado herméticamente. Después de
dejar enfriar, a la solución de reacción se le añade etanol y los
materiales insolubles se retiran por filtración. El filtrado se
concentra a presión reducida, el residuo resultante se suspende en
cloroformo, los precipitados se recogen por filtración y se
recristalizan en
agua-N,N-dimetilformamida para dar
el compuesto del título (10,34 g).
APCI-MS M/Z: 207
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
132
(1) Se suspenden clorhidrato de
(piperidin-4-il)acetato de
etilo (5,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 124,
clorhidrato de 4-cloropiridina (3,62 g) y
trietilamina (10,1 ml) en xileno (130 ml) y se calientan a reflujo
durante 20 horas. La solución de reacción se enfría con agua y los
materiales insolubles se retiran por filtración. El filtrado se
concentra a presión reducida, el residuo resultante se diluye con
cloroformo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y
después se evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre
NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de
etilo = 4/1) para dar
[1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acetato
de etilo (4,15 g).
APCI-MS M/Z: 249
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
[1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acetato
de etilo (4,15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
132(1) en dioxano (200 ml), se le añade ácido clorhídrico 1 N
(70 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas.
La solución de reacción se concentra a presión
reducida y el residuo resultante se liofiliza para dar el compuesto
del título (3,90 g).
APCI-MS M/Z: 221
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
133
(1) Se suspende clorhidrato de
3-(piperidin-4-il)propionato
de etilo (5,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123 en
tetrahidrofurano (50 ml) y a éste se le añaden
4,6-dicloropirimidina (2,80 g) y
diisopropiletilamina (13,1 ml) a temperatura ambiente. La solución
de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se le
añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con agua y salmuera saturada sucesivamente, se
seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 5/1, seguido de 3/1)
para dar
3-[1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]propionato
de etilo (5,58 g).
APCI-MS M/Z: 298/,300
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
3-[1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]propionato
de etilo (5,54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
133(1) en etanol (100 ml), se le añade paladio al 10%-carbono
(0,55 g) y la mezcla se agita durante 4 horas en una atmósfera de
hidrógeno a presión normal. Los materiales insolubles se retiran por
filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. Se
vierten acetato de etilo y una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico en el residuo resultante, la capa
orgánica se separa, se lava con agua y salmuera saturada
sucesivamente, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida para dar
3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]propionato
de etilo (3,57 g).
APCI-MS M/Z: 264
[M+H]^{+}.
(3) Se disuelve
3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-propionato
de etilo (3,54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
133(2) en dioxano (140 ml), se le añade ácido clorhídrico 1 N
(70 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Después
de dejar enfriar, la solución de reacción se concentra a presión
reducida y se somete a destilación azeotrópica con dioxano. El
residuo resultante se suspende en éter dietílico, y el producto
resultante se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y
después se seca para dar el compuesto del título (3,63 g).
ESI-MS M/Z: 234
[M-H]^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
134
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspende hidruro de
litio-aluminio (1,10 g) en tetrahidrofurano (80 ml),
se le añade gota a gota una solución de
1-isopropilpiperidina-4-carboxilato
de etilo (5,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 127 en
tetrahidrofurano (30 ml) en condiciones de refrigeración con hielo.
La solución de reacción se agita durante 2 horas en condiciones de
refrigeración con hielo, se añaden gota a gota sucesivamente agua
(1,1 ml), una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (1,1 ml) y
agua (3,3 ml) y se agita durante 10 minutos más. A la solución de
reacción resultante se le añade carbonato potásico y la mezcla se
agita durante 20 minutos y después los materiales insolubles se
retiran por filtración. El filtrado se concentra a presión reducida,
y después el residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre NH-gel de sílice (eluyente:
cloroformo/acetato de etilo = 1/1) para dar
(1-isopropilpiperidin-4-il)metanol
(4,29 g).
APCI-MS M/Z: 158
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve cloruro de oxalilo (2,0 ml) en
diclorometano (120 ml), se le añade gota a gota una solución de
dimetilsulfóxido (3,3 ml) en diclorometano (15 ml) en condiciones de
refrigeración con hielo seco-acetona. Después de
agitar durante 10 minutos en condiciones de refrigeración con hielo,
se añade gota a gota una solución de
(1-isopropilpiperidin-4-il)metanol
(3,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 134(1) en
diclorometano (30 ml) durante un periodo de 15 minutos. Después de
la adición, la solución de reacción se agita durante 2 horas en
condiciones de refrigeración con hielo, se le añade gota a gota
trietilamina (13,3 ml) durante un periodo de 10 minutos. La
solución de reacción se agita durante una hora mientras se calienta
a temperatura ambiente, y después la solución se vierte en una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrae
con diclorometano y se evapora para retirar el disolvente a presión
reducida. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, y el
extracto se combina con el residuo obtenido retirando el disolvente
del extracto de diclorometano anterior, se lava con agua y salmuera
saturada y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se evapora a
presión reducida para dar el material en bruto, 1
-isopropilpiperidina-4-carbaldehído
(1,96 g).
APCI-MS M/Z: 156
[M+H]^{+}.
(3) Se disuelve fosfonoacetato de trietilo (7,96
g) en tetrahidrofurano (50 ml), se le añade gradualmente hidruro
sódico al 60% en aceite (1,45 g) en condiciones de refrigeración con
hielo.
Después de agitar durante 20 minutos en
condiciones de refrigeración con hielo, a la mezcla se le añade
1-isopropilpiperidina-4-carbaldehído
(5,03 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 134(2) en
tetrahidrofurano (25 ml). La solución de reacción se agita durante
3 horas, se diluye con éter dietílico, se le añade agua y la mezcla
se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel
de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
9/1) para dar
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)acrilato
de etilo (6,87 g).
APCI-MS M/Z: 226
[M+H]^{+}.
(4) Se disuelve
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)acrilato
de etilo (1,01 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
134(3) en etanol (20 ml), se le añade una solución acuosa 2 N
de hidróxido sódico (4,5 ml) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 24 horas. A la solución de reacción se le añade
ácido clorhídrico 2 N (9 ml) y la mezcla se concentra a presión
reducida, y después el residuo resultante se liofiliza para dar el
compuesto del título (1,43 g).
APCI-MS M/Z: 198
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
135
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspende clorhidrato de
(piperidin-4-il)acetato de
etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 124 (10,00 g) en
tetrahidrofurano (95 ml) y a éste se le añaden hidrogenocarbonato
sódico (12,14 g) y agua (150 ml) y después a éste se le añade gota
a gota una solución de dicarbonato de
di-t-butilo (11,60 g) en
tetrahidrofurano (55 ml) en condiciones de refrigeración con hielo.
La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20
horas, se vierte una solución acuosa de carbonato potásico en la
solución y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de
magnesio y se evapora para retirar el disolvente a presión
reducida.
El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar
(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato
de etilo (13,06 g).
APCI-MS M/Z: 272
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato
de etilo (13,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
135(1) en tetrahidrofurano-etanol (2:1, 180
ml), se le añade una solución de hidróxido sódico (4,80 g) en agua
(60 ml). La solución de reacción se agita a temperatura ambiente
durante una noche, se concentra a presión reducida y la capa acuosa
resultante se lava con éter dietílico. La capa acuosa se acidifica
con ácido clorhídrico 1 N en condiciones de refrigeración con hielo
y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava
con agua y salmuera saturada y después se seca con sulfato de
magnesio. El disolvente se evapora a presión reducida para dar el
compuesto del título (11,10 g).
ESI-MS M/Z: 242
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
136-137
Los compuestos correspondientes se tratan de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 135 para dar los siguientes
compuestos.
\newpage
Ejemplo de Referencia
138
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspende t-butoxi potasio
(4,49 g) en N,N-dimetilformamida en una atmósfera de
argón, y a la mezcla se le añade gota a gota fosfonoacetato de
trietilo (5,83 g) en condiciones de refrigeración con hielo. Después
de agitar durante 0,5 horas en condiciones de refrigeración con
hielo, a la solución de reacción se le añade gota a gota
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (4,07 g) y la mezcla se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. A la solución de
reacción se le añade agua enfriada con hielo en condiciones de
refrigeración con hielo y los precipitados se recogen por filtración
y se secan para dar
4-etoxicarbonilmetileno-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (3,02 g).
APCI-MS M/Z: 287
[M+NH_{4}]+.
(2) Se disuelve
4-etoxicarbonilmetileno-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (1,08 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 138(1) en dioxano (12 ml), se le añade una
solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (8 ml) y la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se
acidifica con ácido clorhídrico 1 N y después se extrae con acetato
de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada
sucesivamente, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol = 50/1) para dar el compuesto del título (0,72
g).
ESI-MS M/Z: 240
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
139
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disuelve
1-isopropilpiperazina (1,21 g) en acetonitrilo (12
ml), se le añade carbonato potásico (3,15 g), y después se añade
gota a gota una solución de bromoacetato de bencilo (2,08 g) en
acetonitrilo (2 ml). La solución de reacción se calienta a reflujo
durante una hora, después de dejar enfriar, los materiales
insolubles se retiran por filtración y el filtrado se concentra a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol = 50/1 seguido de 9/1) para dar
(4-isopropilpiperazin-1-il)acetato
de bencilo (2,84 g).
APCI-MS M/Z: 277
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
(4-isopropilpiperazin-1-il)acetato
de bencilo (2,83 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
139(1) en metanol (40 ml), se le añade paladio al 10%-carbono
(0,31 g) y después la mezcla se agita durante 7 horas en una
atmósfera de hidrógeno a presión normal. Los materiales insolubles
se retiran por filtración, el filtrado se concentra a presión
reducida para dar el compuesto del título (1,82 g).
APCI-MS M/Z: 187
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
140
(1) Se disuelve
1-isopropilpiperazina (650 mg) en acetonitrilo (7
ml), se le añade acrilato de t-butilo (743 \mul)
en condiciones de refrigeración con hielo. La solución de reacción
se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas, se
le añade más cantidad de acrilato de t-butilo (148
\mul) y después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
10 horas más. A la solución de reacción se le añade más cantidad de
acrilato de t-butilo (222 \mul) y la mezcla se
agita durante 6 horas, en ésta se vierte agua y la solución se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera
saturada, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el
disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol = 20/1 seguido de 10/1) para dar
3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propionato
de t-butilo (1,18 g).
APCI-MS M/Z: 257
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propionato
de t-butilo (1,15 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 140(1) en dioxano (10 ml), se le añade cloruro de
hidrógeno 4 N-dioxano (25 ml) y la solución de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se suspende en éter dietílico. Los precipitados se
recogen y se secan para dar el compuesto del título (1,06 g).
APCI-MS M/Z: 201
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
141
Se suspende hidruro sódico al sesenta% en aceite
(6,80 g) en N,N-dimetilacetamida (80 ml) y a la
mezcla se le añade gota a gota una solución de
2-benciloxietanol (12,9 g) en
N,N-dimetilacetamida (50 ml) durante un periodo de
10 minutos en condiciones de refrigeración con hielo. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución de
reacción se enfría con hielo, se le añade gradualmente ácido
cloroacético (8,13 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 11 horas. La solución de reacción se concentra a presión
reducida, al residuo resultante se le añade una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se lava con éter dietílico.
La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico conc., y después
se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida para dar ácido
(2-benciloxietoxi)acético (18,24 g).
ESI-MS M/Z: 209
[M-H]^{-}.
Se disuelven ácido
(2-benciloxietoxi)acético (6,51 g) obtenido
en (1), clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (5,27 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(1) y 1-hidroxibenzotriazol (5,06 g) en
N,N-dimetilformamida (100 ml). A la mezcla se le
añaden sucesivamente clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(7,10 g) y trietilamina (4,50 ml) en condiciones de refrigeración
con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3
días. La solución de reacción se concentra a presión reducida, al
residuo resultante se le añade una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrae con acetato de
etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca
sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 1:1 seguido de acetato de etilo) para dar
trans-4-[2-(2-benciloxietoxi)acetilamino]ciclohexanocarboxilato
de metilo (8,24 g).
APCI-MS M/Z: 350
[M+H]^{+}.
Se disuelve
trans-4-[2-(2-benciloxietoxi)acetilamino]-ciclohexanocarboxilato
de metilo (5,09 g) obtenido en (2) en ácido acético (150 ml), se le
añade paladio al 5% sobre carbono (1,01 g) y la mezcla se agita
durante 2,4 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión normal.
La solución de reacción se filtra para retirar el catalizador, y
después el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo
resultante se disuelve en cloroformo, se lava con una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca sobre sulfato sódico
y se evapora para retirar el disolvente para dar
trans-4-[2-(2-hidroxietoxi)acetilamino]ciclohexanocarboxilato
de metilo (3,32 g).
APCI-MS M/Z: 260
[M+H]^{+}.
Se disuelve
trans-4-[2-(2-hidroxietoxi)acetilamino]-ciclohexanocarboxilato
de metilo (1,37 g) obtenido en (3) en cloroformo (15 ml), se le
añade trietilamina (890 \mul) en condiciones de refrigeración con
hielo. Después, se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(450 \mul) a la misma temperatura. La solución de reacción se
agita durante 3 horas en condiciones de refrigeración con hielo, se
diluye con agua y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se retira
el disolvente por evaporación a presión reducida para dar
trans-4-[2-(2-metanosulfoniloxietoxi)acetilamino]-ciclohexanocarboxilato
de metilo (1,83 g).
APCI-MS M/Z: 338
[M+H]^{+}.
Se disuelve
trans-4-[2-(2-metanosulfoniloxietoxi)-acetilamino]ciclohexanocarboxilato
de metilo (1,08 g) obtenido en (4) en
N,N-dimetilacetamida (15 ml), se le añade hidruro
sódico al 60% en aceite (135 mg) en condiciones de refrigeración
con hielo y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura
ambiente.
Al residuo obtenido concentrando la solución de
reacción a presión reducida se le añaden agua y cloruro sódico en
exceso y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se
seca sobre sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente a
presión reducida.
\newpage
El residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 1:1 seguido de acetato de etilo) para dar
trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (715 mg).
APCI-MS M/Z: 242
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (500 mg) obtenido en (5) de una manera similar al Ejemplo
de Referencia 113(4) para dar el compuesto del título (322
mg).
ESI-MS M/Z: 226
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
142
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disuelve clorhidrato de
trans-4-aminociclohexanocarboxilato
de metilo (5,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
113(1) en cloroformo (60 ml), se le añade trietilamina (11
ml) en condiciones de refrigeración con hielo, y después se añade
gota a gota una solución de cloroformiato de
2-cloroetilo (3,3 ml) en cloroformo (10 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, a la
solución de reacción se le añade ácido clorhídrico al 5% y después
la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y después se
evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se suspende en
cloroformo-éter diisopropílico, los precipitados se recogen por
filtración y se secan para dar
trans-4-(2-cloro-etiloxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilato
de metilo (5,11 g).
APCI-MS M/Z: 264/266
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
trans-4-(2-cloroetiloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (3,70 g) obtenido en (1) en
N,N-dimetilacetamida (50 ml), se le añade hidruro
sódico al 60% en aceite (630 mg) en condiciones de refrigeración
con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16,5
horas. A la solución de reacción se le añade agua, la mezcla se
extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua y
salmuera saturada y después se seca sobre sulfato sódico. El
disolvente se retira por evaporación a presión reducida y el residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 seguido de acetato
de etilo) para dar
trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclohexanocarboxilato
de metilo (1,83 g).
APCI-MS M/Z: 228
[M+H]^{+}.
(3) Se trata
trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (1,84 g) obtenido en (2) de una manera similar al Ejemplo
de Referencia 113(4) para dar el compuesto del título (1,75
g).
ESI-MS M/Z: 212
[M-H]-.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
143
(1) Se trata clorhidrato de
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de
metilo (4,57 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121(1)
de una manera similar al Ejemplo de Referencia 113(2) para
dar
trans-4-(4-clorobutirilaminometil)ciclohexanocarboxilato
de metilo (5,35 g).
APCI-MS M/Z: 276/278
[M+H]^{+}.
(2) Se trata
trans-4-(4-clorobutirilaminometil)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (3,75 g) obtenido en (1) de una manera similar al Ejemplo
de Referencia 113(3) para dar
trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxilato
de metilo (2,07 g).
APCI-MS M/Z: 240
[M+H]^{+}.
(3) Se trata
trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-ciclohexanocarboxilato
de metilo (2,04 g) obtenido en (2) de una manera similar al Ejemplo
de Referencia 113(4) para dar ácido
trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico
(2,41 g).
ESI-MS M/Z: 224
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
144
(1) Se disuelve clorhidrato de
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de
metilo (5,86 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121(1)
en cloroformo (100 ml), se le añade trietilamina (12 ml) en
condiciones de refrigeración con hielo, y después a éste se le
añade cloruro de acetilo (2,69 g). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante una hora y 40 minutos, y a la solución de reacción
se le añade agua y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa
orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10%, salmuera saturada,
una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera
saturada sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evapora para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 seguido de acetato
de etilo) para dar
trans-4-(acetilaminometil)ciclohexanocarboxilato
de metilo (5,92 g).
APCI-MS M/Z: 214
[M+H]^{+}.
(2) Se disuelve
trans-4-(acetilaminometil)ciclohexanocarboxilato
de metilo (4,32 g) obtenido en (1) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) y a éste se le añaden
sucesivamente hidruro sódico al 60% en aceite (1,00 g), yoduro de
metilo (5,91 g) y metanol (5 gotas) en condiciones de refrigeración
con hielo. Después de agitar durante 8 horas a temperatura
ambiente, se le añade más cantidad de hidruro sódico (430 mg),
yoduro de metilo (1,5 ml) y metanol (2 gotas) y la mezcla se agita
durante 2 horas. A la solución de reacción se le añade agua y la
mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
agua y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira por
evaporación y el residuo resultante se purifica por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
1/2 seguido de acetato de etilo) para dar
trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)metil]ciclohexanocarboxilato
de metilo (3,04 g).
APCI-MS M/Z: 228
[M+H]^{+}.
(3) Se trata
trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)-metil]ciclohexanocarboxilato
de metilo (3,03 g) obtenido en (2) de una manera similar al Ejemplo
de Referencia 113(4) para dar el compuesto del título (2,67
g).
ESI-MS M/Z: 212
[M-H]^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
145
(1) Se disuelve ácido
5-aminovalérico (7,35 g) en metanol (50 ml), se le
añade gota a gota cloruro de tionilo (4,9 ml) en condiciones de
refrigeración con hielo y la solución de reacción se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se
suspende en éter dietílico y los precipitados se recogen por
filtración para dar clorhidrato de 5-aminovalerato
de metilo (9,93 g).
APCI-MS M/Z: 132
[M+H]^{+}.
(2) Se suspende clorhidrato de
5-aminovalerato de metilo (1,68 g) obtenido en (1)
en cloroformo (20 ml). A la suspensión se le añade trietilamina
(2,54 g) en condiciones de refrigeración con hielo, y después se
añade gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (1,55
g). La solución de reacción se calienta a temperatura ambiente, se
agita durante 2 horas, se vierte agua enfriada con hielo en la
solución de reacción y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa
orgánica se lava con ácido clorhídrico al 10%, una solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y después se seca
sobre sulfato sódico. El producto resultante se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida para dar
5-(4-clorobutirilamino)pentanoato de metilo
(2,34 g).
APCI-MS M/Z: 236/238
[M+H]^{+}.
(3) Se disuelve
5-(4-clorobutirilamino)pentanoato de metilo
(2,33 g) obtenido en (2) en N,N-dimetilacetamida
(20 ml), se le añade gradualmente hidruro sódico al 60% en aceite
(0,47 g) en condiciones de refrigeración con hielo. La solución de
reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 20
horas y se evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo seguido de
cloroformo/acetato de etilo = 20/1) para dar
5-(2-oxopirrolidin-1-il)pentanoato
de metilo (2,15 g).
APCI-MS M/Z: 200
[M+H]^{+}.
(4) Se disuelve
5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)pentanoato
de metilo (1,00 g) obtenido en (3) en metanol (20 ml), se le añade
una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (2,5 ml), la solución de
reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18
horas. La solución de reacción se lava con éter dietílico, se le
añade ácido clorhídrico 2 N (5,0 ml) y después se concentra a
presión reducida. El residuo resultante se extrae con cloroformo y
se seca sobre sulfato sódico. El producto resultante se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del
título (0,90 g).
ESI-MS M/Z: 184
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
146
Se disuelve 3-hidroxibenzoato de
metilo (75,5 g) en ácido trifluoroacético (2 l), se le añade
hexametileno-tetramina (141,4 g) a temperatura
ambiente y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. La
solución de reacción se concentra a presión reducida, al residuo
resultante se le añade agua, la mezcla se ajusta a pH 8 con
carbonato potásico e hidrogenocarbonato sódico, se diluye con agua
y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con
salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 8/1, 5/1 seguido de 2/1) para dar
2-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (54,6 g) (ESI-MS M/Z: 179
[M-H]^{-}) y
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (4,4 g).
(ESI-MS M/Z: 179
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
147
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (1,96 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 146 en ácido
fórmico (50 ml), a éste se le añaden cloruro de hidroxilamonio
(0,85 g) y formiato sódico (0,85 g) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 14 horas. La solución de reacción se concentra a
presión reducida, se diluye con agua y se extrae con acetato de
etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre
sulfato sódico y se evapora para retirar el disolvente a presión
reducida. El residuo resultante se suspende cloroformo/éter
diisopropílico y después los precipitados se recogen por filtración
para dar el compuesto del título (0,66 g). Además, el filtrado se
concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar el compuesto del título
(1,08 g).
ESI-MS M/Z: 176
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
148
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
4-ciano-3-hidroxibenzoato
de metilo (655 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 147 en
acetona (20 ml), a éste se le añaden
2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(897 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 20(1),
carbonato potásico (773 mg) y yoduro sódico (657 mg) y la mezcla se
calienta a reflujo durante 40 minutos. La solución de reacción se
concentra a presión reducida, se le añade agua y la mezcla se extrae
con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa
orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato sódico
y se evapora para retirar el disolvente a presión reducida.
El residuo resultante se suspende en
cloroformo-éter diisopropílico y los precipitados se recogen por
filtración para dar el compuesto del título (1,16 g).
APCI-MS M/Z: 346/348
[M+H]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
149
Se disuelve
2-(2-ciano-5-metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(1,03 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 148 en
N,N-dimetilacetamida (10 ml), se le añade carbonato
sódico (97 mg) y la mezcla se agita a 100ºC durante 4 horas. La
solución de reacción se vierte en agua (50 ml), los precipitados se
recogen por filtración, se lavan con agua y etanol y se secan para
dar el compuesto del título (839 mg).
APCI-MS M/Z: 346/348
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
150
(1) Se suspende
2-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (9,23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 146 en
metanol (150 ml) y a la suspensión se le añaden una solución acuosa
(15 ml) de cloruro de hidroxilamonio (3,56 g) y una solución acuosa
(15 ml) de acetato sódico (4,36 g) en condiciones de refrigeración
con hielo. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agita
durante 2 horas y después se evapora para retirar metanol. El
residuo resultante se diluye con agua y se extrae con cloroformo. La
capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida para dar
2-hidroxiiminometil-3-hidroxibenzoato
de metilo (9,89 g).
APCI-MS M/Z: 196
[M+H]^{+}.
(2) Se suspende
2-hidroxiiminometil-3-hidroxibenzoato
de metilo (10,57 g) obtenido en (1) en cloroformo (100 ml), se le
añade trietilamina (19,35 g) en condiciones de refrigeración con
hielo. A la misma temperatura, a la solución resultante se le añade
gota a gota anhídrido trifluoroacético (25,40 g) durante un periodo
de 30 minutos. La solución de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 3 días, se le añade una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para
retirar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se
disuelve en metanol (150 ml), se le añade carbonato potásico (15,6
g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 minutos.
La solución de reacción se diluye con agua, se acidifica con ácido
clorhídrico conc. y después se extrae con cloroformo. La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente del mismo
se retira por evaporación y el residuo resultante se suspende en
acetato de etilo-éter diisopropílico. Los precipitados se recogen
por filtración para dar el compuesto del título (8,71 g).
ESI-MS M/Z: 176
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
151
Se trata
2-ciano-3-hidroxibenzoato
de metilo (1,70 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 150 se trata
de una manera similar al Ejemplo de Referencia 148 para dar el
compuesto del título (2,69 g).
APCI-MS M/Z: 346/348
[M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
152
Se trata
2-(2-ciano-3-metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida
(1,51 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 151 de una manera
similar al Ejemplo de Referencia 149 para dar el compuesto del
título (335 mg).
APCI-MS M/Z: 346/348
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
153
Se suspende
3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
(2,01 g) en tetrahidrofurano (20 ml)-metanol, se le
añade una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (5 ml) en
condiciones de refrigeración con hielo y la solución de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de
reacción se concentra a presión reducida, el residuo resultante se
diluye con agua y la mezcla se ajusta a aproximadamente pH 3
vertiendo ácido clorhídrico al 10%. Los precipitados se recogen por
filtración, se lavan con agua y etanol sucesivamente y se secan
para dar el compuesto del título (1,87 g).
ESI-MS M/Z: 330
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
154-155
El éster obtenido en el Ejemplo de Referencia
149 o el Ejemplo de Referencia 152 se trata de una manera similar
al Ejemplo de Referencia 153 para dar los siguientes compuestos.
\newpage
Ejemplo de Referencia
156
Se suspende
3-amino-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
(1,51 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 153 en piridina (15
ml), a éste se le añaden sucesivamente clorhidrato de dimetilamina
(0,77 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,37 g) y
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(1,79 g) en condiciones de refrigeración con hielo y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de
reacción se diluye con agua (100 ml), se le añade una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar a pH
8-9. Los precipitados se recogen por filtración, se
lavan con agua y etanol sucesivamente y después se secan para dar
el compuesto del título (1,50 g).
APCI-MS M/Z: 359/361
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia
157-158
El ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo de
Referencia 154 o el Ejemplo de Referencia 155 se trata de una
manera similar al Ejemplo de Referencia 156 para dar los siguientes
compuestos.
El compuesto de la fórmula [1] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo es menos tóxico y seguro y
tiene un excelente efecto inhibidor sobre el factor X de coagulación
sanguínea activado. Por consiguiente, dicho compuesto [1] es útil
como un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades
provocadas por trombos o embolias.
Claims (27)
1. Un derivado de benzofurano de la fórmula
[1]:
en la que x es un grupo de la
fórmula: -N= o la fórmula:
-CH=;
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo
amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
un grupo de una fórmula seleccionada entre las
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente sustituido con un
grupo oxo, y un grupo alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo, y
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
o un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo;
A es un enlace sencillo, una cadena de carbonos
C_{1-6} que tiene opcionalmente un doble enlace
dentro o en el extremo o extremos de la cadena, o un átomo de
oxígeno;
\newpage
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
alcoxi C_{1-6}, un grupo ciano o un grupo amino
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6};
el Anillo B de la fórmula:
es un anillo de benceno
opcionalmente sustituido con un grupo o grupos seleccionados
independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2},
\newpage
un grupo oxi sustituido con un grupo
heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido con un grupo
arilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado
entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
un grupo amino opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alcoxi C_{1-6}-alcanoílo C_{1-6},
- (6)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (9)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (10)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (12)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, y
- (13)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo
4,5-dihidroxazolilo o un grupo de la fórmula:
y
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6},
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que B es un anillo de benceno sin sustituir; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que B es un anillo de benceno sin sustituir; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que B es un anillo de benceno sin sustituir; e
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
\newpage
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo; e
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación, en el que el Anillo B es un anillo de benceno
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un
grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
\newpage
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; e
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno
sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo; e
Y es un grupo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo
- (3)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo piperidilo,
- (5)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo heterocíclico insaturado seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo,
- (7)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (8)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (9)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo,
- (10)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (12)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (13)
- un grupo oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno
sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo; e
Y es un grupo amino opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6}, y
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el Anillo B es un anillo de benceno
sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
- (8)
- un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo; y
Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con los
siguientes:
A) un grupo amino opcionalmente sustituido con
los siguientes:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6},
- (3)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo 1,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcanoílo C_{1-6}, (c) un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (d) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano,
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (8)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo,
- (9)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo,
- (11)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (12)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (13)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino,
- (14)
- un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (15)
- un grupo pirimidinilo,
- (16)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilo,
- (17)
- un grupo alquilsulfonilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (19)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo,
- (20)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (21)
- un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con un grupo alcanoiloxi C_{1-6},
- (22)
- un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y
- (23)
- un grupo hidroxi-alcanoílo C_{1-6},
\newpage
B) un grupo de una fórmula seleccionada entre
las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo,
o
C) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo oxopirrolidinilo,
- (2)
- un grupo oxomorfolinilo, y
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8 y 11, en el que el anillo
heterocíclico saturado es un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8 y 11, en el que el grupo
heterocíclico saturado es imidazolidinilo, piperazolidinilo,
piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homopiperazinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo o
1,3-dioxanilo.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el grupo de la fórmula:
es el grupo de la
fórmula:
y el grupo de la
fórmula:
es un grupo de la
fórmula:
R^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
\newpage
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
A) un átomo de hidrógeno,
B) un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (2)
- un grupo carboxilo,
- (3)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo,
- (5)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y
- (8)
- un grupo hidroxilo,
C) un grupo alcoxi C_{1-6}
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo carboxilo,
- (2)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (3)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo aminooxi opcionalmente sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo,
- (8)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo,
- (9)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (10)
- un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (11)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo,
- (12)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (13)
- un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (c) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, y
- (14)
- un grupo de la fórmula: -O-NH-C(=NH)NH_{2}; o
D) un grupo carbonilo sustituido con un grupo
seleccionado entre los siguientes:
- (1)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (2)
- un grupo hidroxilo,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a)un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (d) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, (e) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (f) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piridilo,
- (4)
- un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo,
- (5)
- un grupo hidroxipiperidilo,
- (6)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, y
(8) un grupo alquil
C_{1-6}-piperazinilo;
A es un enlace sencillo; y
R^{3} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que Y es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6}, (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y (c) un grupo alcanoílo C_{1-6},
- (3)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo de una fórmula seleccionada entre las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo
oxo,
- (4)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alcanoílo C_{1-6} y (b) un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, y
- (5)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}; y
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo ciano,
- (3)
- un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo hidroxilo,
- (5)
- un grupo alcoxi C_{1-6},
- (6)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6},
- (7)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo,
- (8)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (9)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (10)
- un grupo carboxilo,
- (11)
- un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) grupo alquilo C_{1-6}, y (b) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (12)
- un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinil-carbonilo,
- (13)
- un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6} o un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (14)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (15)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (16)
- un grupo carboxi-alquilo C_{1-6},
- (17)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (18)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo,
- (19)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, o
- (20)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} sustituido con un grupo de una fórmula
seleccionada entre las fórmulas:
que está opcionalmente sustituido
con un grupo oxo, o un grupo cicloalquilo C_{3-6}
sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6} y
(b) un grupo alcanoílo C_{1-6};
y
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo,
- (4)
- un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinil-carbonilo,
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo C_{1-6},
- (6)
- un grupo carboxi-alquilo C_{1-6},
- (7)
- un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo, y
- (8)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que Y es un grupo cicloalquilo
C_{3-6} sustituido con un grupo oxopirrolidinilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un
grupo oxomorfolinilo o un grupo cicloalquilo
C_{3-6} sustituido con un grupo amino
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un
grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo alcanoílo
C_{1-6}; y
R^{2} es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo carboxi-alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, o
- (5)
- un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado entre (a) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} y (b) un grupo morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que Y es un grupo seleccionado entre los
siguientes:
- (1)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (2)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono,
- (3)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (4)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (5)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
- (6)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o
- (7)
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
21.
Trans-5-Dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22.
Trans-3-[4-(N-Acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
23.
Trans-5-(Morfolina-4-ilcarbonil)-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)
benzofuran-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
benzofuran-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
24.
Trans-3-(4-Dimetilaminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)
benzofuran-2-carboxamida o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
25. Un derivado de benzofurano de la fórmula
[1-1]:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son los
mismos que se han definido en la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
26. Una composición farmacéutica, que comprende
como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 anteriores o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen
trombosis.
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