TWI277416B - Benzofuran derivatives - Google Patents

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TWI277416B
TWI277416B TW092106888A TW92106888A TWI277416B TW I277416 B TWI277416 B TW I277416B TW 092106888 A TW092106888 A TW 092106888A TW 92106888 A TW92106888 A TW 92106888A TW I277416 B TWI277416 B TW I277416B
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Takayuki Kawaguchi
Hidenori Akatsuka
Toru Iijiama
Yasunori Tsuboi
Takashi Mitsui
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

1277416 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種苯并呋喃衍生物，其適用為醫藥，特定言 之用為經活化之凝血因子X之抑制劑，或有關其醫藥上可接受之 玲辑〇 【先前技術】 過去幾年，由於生活習慣西化及人口老化，使得血栓栓塞性 疾病，如：心肌梗塞、腦梗塞及周邊動脈血栓形成已逐年增加， 其群體治療之重要性亦逐漸升高。 血栓栓塞性疾病之療法中，抗凝血劑療法及溶解纖維蛋白與 抗血小板療法為治療及預防血栓形成之醫療法之一部份 (Sogorinsho 41:2141-2145，1989)。特定言之，慢性投藥之長 期安全性及抗凝血劑活性之可靠性及適當表現為預防血栓形成之 必要條件。全世界經常使用香豆素衍生物，尤指丙酮苯曱羥基香 豆素，作為唯一可口服之抗凝血劑。然而，儘管表現藥物效力之 濃度範圍相當小，而且個體之間有效劑量之差異顯著，但基於其 作用機轉所產生之特性，仍需要長期投藥，直到藥效加強而且於 血中具備極長半衰期為止。因此，很難控制其抗凝血能力（Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, ρρ. 196-209;NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE，1991，vol. 324,no· 26,pp· 1865-1875)。此 外，可能出現不良藥物反應如：有出血危險、°惡心、17區吐、下# j、 脫毛，等等，因此很難應用在臨床上，因而極需發展適用且容易 8 314557 1277416 才呆作之抗凝血劑。 此外，加強凝血能力為造成不規則性狹心症、腦梗塞、腦栓 塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、布格氏（Buerger，s)症、深部 靜脈血栓、散佈性血管内凝血、因置換人工心臟瓣膜後引起之血 栓、血液循環再造手術之後之再阻塞及體外循環血栓，等等之顯 著肇因之一。因此需要一種可展現良好劑量效應及副用較少之低 出血危險性，且可於口服時具有足夠效力之獨特抗凝血劑 (Thrombosis Research，1992, vol· 68,卯.507-512)。凝血酶不僅
參與轉化血纖維蛋白原形成血纖維蛋白（此為凝企連鎖反應之最 後階段）而且積極涉及血小板之活化與凝集（Matsu〇,〇.，，，卜pA
Pro-UK、，Gakusaikikaku，1986, ρρ· 5-40)，其抑制劑長久以來即 為抗凝血劑研究之重心，作為發展新藥物之目標。然而，凝血酶 抑制劑於口服時之生體可用率低，而且有安全上之缺點，如：容 易出血即為其中一項副作用（Bi〇medica Biochimica
Acta，1985, Vol· 44, p. 1201-1210)，因此市面上迄今仍沒有可口服 之凝血酶抑制劑。 活化之凝血因子X為位於外因性與内因性兩種凝血連鎖反應 之共同途徑上之重要酵素。因子Xa位於凝血連鎖反應中凝血酶 之上游。因此，抑制因子Xa可能在凝血系統之抑制作用上，比 抑制凝血酶更有效且更專一（Thrombosis Research，1980, V〇l 19 ρρ· 339-349)。 314557 1277416 因此，活化之凝血因子X之抑制劑中，可抑制凝血因子Xa 且對特定酵素具有選擇性及高生體可用率之物質應可長期控制其 抗凝血劑活性，且當口服時，應比現有之抗凝血劑展現較優越之 醫療效果。因此，極需要可口服之新穎之活化之凝血因子X抑制 劑（FXa抑制劑）。 對活化之凝血因子X具有抑制效果之已知化合物實例包括適 用於預防或治療血栓形成之硫苯醯胺化合物（W099/42439)。 下列苯并咲喃化合物亦為已知者（Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, Vol3, pp. 3247-3252)，但該文獻並 未提及該化合物對活化之凝血因子X之抑制效用。
亦已知如下式縮合雙環醯胺化合物：
其具有壓抑活化之淋巴球生長之活性，適用為預防或治療自體免 疫疾病之藥物（W002/12189)。W002/12189並未述及對活化之凝 血因子X之抑制效用。此文獻中所揭示之化合物具有D比咬與咲喃 之縮合環，環上之醯胺與胺甲醯基經二取代；然後，該化合物均 1277416 於胺甲醯基之氮上具有一個苯環，該苯環同時經x與γ取代。 【發明内容】 本發明提供一種對活化之凝血因子X具有優越之抑制活性之 新穎苯并呋喃衍生物，或有關其醫藥上可接受之鹽。 本發明人積極探討且已發現，如下式之苯并呋喃衍生物對活 化之凝血因子X具有優越之抑制活性，因而完成本發明。 亦即，本發明如下： (i) 一種如式[1]之苯并呋喃衍生物：
其中X為如式：-N=之基團或如式：-CH=之基團； Y為可視需要經取代之胺基、可視需要經取代之環烷基或可視需 要經取代之飽和雜環基； A為單鍵、碳鏈，其可視需要在鏈中或鏈末端具有雙鍵、或為氧 原子； R1為氫原子、鹵原子、低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基或可 視需要經低碳數烷基取代之胺基； 如下式B環： 11 314557 1277416
B 為可視需要經取代之苯環；且 R3為氫原子或低碳數烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (ii)根據第（i)項之化合物，其中B環為苯環，其可視需要分別 經獨立地選自下列之基團（群）取代：鹵原子、可視需要經取代之 低碳數烷基、羥基、可視需要經取代之低碳數烷氧基、經玎視需 要經取代之飽和雜環基取代之氧基、經取代之幾基、可視需要經 取代之胺基、硝基、氰基、4, 5-二氫嚀唑基或如下式基團： —C=N—OH NH2 ;及Y所指之"可視需要經取代之環烷基”為環烧基可視需要經選 自下列之取代基取代：可視需要經取代之胺基、可視需要經取代 之選自如下式之基團：
及可視需要經取代之低碳數烧基。 (iii)根據第（ii)項之化合物，其中Υ所指之可視需要經取代之 飽和雜環基，，為該飽和雜環基可視需要經選自下列之取代基取 代： 314557 1277416 (1) 低碳數烷基， (2) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (3) 經低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吼σ定基， (5) 經低碳數烷氧羰基取代之六氫吡啶基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：吡啶基、嘧啶基、4, 5-二氫噚唑 基及噻唑基， (7) 低碳數烷醯基， (8) 經二-低碳數烷基胺基取代之低碳數烷醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 低碳數烷基磺醯基， (11) 低碳數烷氧羰基， (12) 經二-低碳數烷基胺基取代之低碳數烷基，及 (13) 氧代基； Υ所指之π可視需要經取代之胺基”為該胺基可視需要經選自 下列之基圑取代： (1) 經低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (2) 低碳數烷基，及 (3) 低碳數烷氧羰基； 作為Υ之環烷基上取代基之’’可視需要經取代之胺基’’為可視 需要經選自下列之基團取代之胺基： 13 314557 1277416 (1) 低碳數烧基’ (2) 環烷基， (3) 羥基-低碳數烷基， (4) 經低碳數烷基取代之1,3-二噚烷基， (5) 經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷醯基，（c)經胺基取 代之低碳數烷醯基，該胺基則經低碳數烷基取代，及（d)低 碳數烷氧羰基， (6) 經氰基取代之低碳數烷基， (7) 經低碳數烷氧基羰基取代之低碳數烷基， (8) 經羧基取代之低碳數烷基， (9) 經胺甲醯基取代之低碳數烷基，該胺甲醯基可視需要經 數烷基取代， (10) 經芳基取代之低碳數烷基， (11) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (12) 低碳數烷氧羰基， (13) 經二-低碳數烷基胺基取代之低碳數烷醯基， (14) 低碳數烷醯基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎啉基取代之低碳數烷醯基， (17) 低碳數烷磺醯基， 14 3]4557 1277416 (18) 經低碳數烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷醯基， (21) 經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (2 3)經基-低碳數烧酸基； 作為Y之環烷基上取代基之’’選自下列各式之可視需要經取代 之基團” _
其可視需要經氧代基取代； 作為Y之環烷基上取代基之π可視需要經取代之低碳數烷基” 為可視需要經選自下列之基團取代之低碳數烷基： (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數烷基， 15 314557 1277416 (b)低碳數 烷氧羰基，及（C)低碳數烷醯基； 作為B環上取代基之”可視需要經取代之低碳數烷基’’為可視 需要經選自下列之基團取代之低碳數烷基： (1) 低碳數烷氧羰基， (2) 羧基， (3) 胺曱醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數 烷基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低 碳數烷基，及（d)低碳數烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基羰基， (7) 經羥基-經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基； 作為B環上取代基之”可視需要經取代之低碳數烷氧基”為可 視需要經選自下列之基團取代之低碳數烷氧基： (1) 羧基， (2) 低碳數烷氧羰基， (3) 低碳數烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經低碳數烷氧羰基取代， 16 314557 1277416 (6) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， (8) 經羥基六氫吡啶基取代之羰基， (9) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基， (10) 經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基羰基， (11) 經低碳數烷基-六氫吡哄基取代之羰基， (12) 胺基，其可視需要經下列之基團取代：（a)低碳數烷基，（b) 低碳數烷氧羰基，及（c)低碳數烷醯基， 馨 (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數 烷基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低碳數 烷基，及（d)經二-低碳數烷基胺基取代之低碳數烷基；及 (14) 如式：-NH-C(二 NH)NH2t基團； 作為B環上取代基之經可視需要經取代之飽和雜環基取代之氧 基”為該氧基經可視需要經芳基取代之雜環基取代； 作為B環上取代基之"經取代之羰基’’為經選自下列之基團取 ® 代之羰基： (1) 低碳數烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)低碳數烷基，（b)低碳 數烷氧基，（c)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（d)羥基-低碳 數烷基，（e)經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經 17 314557 1277416 低碳數烷基取代，（f)經芳基取代之低碳數烷基，及（g)經吡 啶基取代之低碳數烷基， (4)嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5 )經基六氫吼σ定基， (6) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (7) 經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基， (8) 低碳數烷基-六氫吡哄基， 作為Β環上取代基之’’可視需要經取代之胺基”為可視需要經 選自下列之基團取代之胺基： (1) 低碳數烷基， (2) 低碳數烷氧基-低碳數烷基， (3 )經基-低碳數烧基； (4) 低碳數烷醯基， (5) 低碳數烷氧基-低碳數烷醯基， (6 )經基-低碳數烧酿基， (7) 經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷醯基， (8) 經胺基取代之低碳數烷醯基，該胺基可視需要經選自下列之 基團取代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷醯基， (9) 低碳數烷氧羰基， (10) 經芳基取代之低碳數烷氧羰基， (11) 經低碳數烷基取代之胺甲醯基， 18 314557 1277416 (12) 低碳數烷磺醯基，及 (13) 經嗎啉基取代之低碳數烷磺醯基。 (iv) 根據第（iii)項之化合物，其中B為未經取代之苯環；及 Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷基， (2) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (3) 經低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吼咬基， 馨 (5 )經低碳數烧氧緩基取代之六氫d比咬基， (6) 選自：吡啶基、嘧啶基、4, 5_二氫噚唑基與噻唑基之不飽和 雜環基， (7) 低碳數烷醯基， (8) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 低碳數烷磺醯基， φ (11) 低碳數烷氧羰基， (12) 經二-低碳數烧胺基取代之低碳數烧基，及 (13) 氧代基， (v) 根據第（iii)項之化合物，其中b為未經取代之苯環；及γ為 胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1 )經低破數纟元基取代之六氫吼ϋ定基， 19 314557 1277416 (2) 低碳數烧基，及 (3) 低碳數烷氧羰基。 (vi)根據第（iii)項之化合物，其中B為未經取代之苯環；及γ為 環烷基，其可視需要經選自下列之基團取代： A)胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烧基’ (2) 環烷基， (3 )輕基-低碳數烧基， (4) 經低碳數烷基取代之1，3-二噚烷基， (5) 經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷醯基，（c)經胺基 取代之低碳數烷醯基，該胺基則經低碳數烷基取代，及（d) 低碳數烷氧羰基， (6) 經氰基取代之低碳數烷基， (7) 經低碳數烷氧羰基取代之低碳數烷基， (8 )經魏基取代之低後數烧基， (9) 經胺曱醯基取代之低碳數烷基，該胺曱醯基可視需要經低碳 數烷基取代， (10) 經芳基取代之低碳數烷基， (11) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (12) 低碳數烷氧羰基， 20 314557 1277416 (13) 經二低碳數烷胺基取代之低碳數烷醯基， (14) 低碳數烷醯基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎啉基取代之低碳數烷醯基， (17) 低碳數烷磺醯基， (18) 經低碳數烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷醯基， · (21) 經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (2 3)經基-低碳數烧酿基； B)選自下列各式之基團：
其可視需要經氧代基取代；或 C)低碳數烷基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)低碳數烷基，（b)低 碳數烷氧羰基，及（c)低碳數烷醯基。 21 314557 1277416 (vii)根據第（iii)項之化合物，盆由β la, ^ J具中Β%為經低碳數烷基取代之 苯環，該低峻數院基可視需要奴准ή Τ X» 、 受、、、工廷自下列之基團取代： (1) 低碳數烷氧羰基， (2) 羧基， (3) 胺曱酿基，其可視需要經選自下列之基團取代：⑷低碳數 烧基，⑹低碳數烧氧基—低碳數烧基，⑹經經基取代之低 碳數烷基及（d)低碳數烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， ^ (5) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基緣基， (6) 經羥基-低碳數烧基取代之吼洛。定基幾基， (7) 經羥基-經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基；及 Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷基， (2) 經吡啶基取代之低碳數烷基， · (3) 經低碳數烧基取代之六氫吼σ定基， (4) 六氫卩比°定基， (5) 經低碳數烷氧羰基取代之六氫吡啶基’ (6) 不飽和雜環基，其係選自：吡啶基、喊咬基及4, 5—二氫噚 唑基與噻唑基， (7) 低碳數烷醯基， 314557 22 1277416 (8) 經二低$炭數烧胺基取代之低碳數烧醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 低碳數烷基磺醯基， (11) 低碳數烷氧羰基， (12) 經二低碳數烷胺基取代之低碳數烷基，及 (13) 氧代基。 (viii)根據第（iii)項之化合物，其中B環為經低碳數烷基取代 之苯環，該低碳數烷基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷氧羰基， (2) 羧基， (3) 胺曱醯基’其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數 烷基’（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低 碳數烷基，（d)低碳數烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6 )經經基-低碳數烧基取代之卩比洛。定基羰基， (7) 經羥基-經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基；且 Y為胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經低碳數烧基取代之六氫卩比υ定基， (2) 低碳數烷基，及 23 314557 1277416 (3)低碳數烷氧羰基。 (ix)根據第（iii)項之化合物，其中B環為經低碳數烷基取代之 苯環，該低碳數烷基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷氧羰基， (2) 羧基， (3) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數 烷基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低 碳數烷基，及（d)低碳數烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基羰基， (7) 經經基-經取代之六氫卩比咬基取代之魏基，及 (8) 羥基；且 Y為環烷基，其可視需要經下列基團取代： (A)胺基，其可視需要經下列基團取代： (1) 低碳數烷基， (2) 環烧基， (3 )經基-低碳數烧基， (4 )經低碳數烧基取代之1，3 -二曙烧基， (5)經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷醯基，（c)經胺基取 24 314557 1277416 及（d)低碳 代之低碳數烷醯基，該胺基經低碳數烷基取代 數烧氧幾基， (6)經氰基取代之低碳數烷基， (Ό經低碳數烷氧羰基取代之低碳數烷基， (8) 經羧基取代之低碳數烷基， (9) 經胺甲驢基取代之低碳數烷基，該胺甲醯基可視需要經低碳 數烷基取代， (10) 經芳基取代之低碳數烷基， (11) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (12 )低碳數烧氧幾基， (13) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷醯基， (14) 低碳數烷醯基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎琳基取代之低碳數烷醯基， (17) 低碳數烷磺醯基， (18) 經低碳數烷基取代之胺甲醯基， (19 )經芳基取代之魏基， (20) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷醯基， (21) 經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23)羥基-低碳數烷醯基; 25 314557 1277416 B)選自下列各式之基團：
其可視需要經氧代基取代；或 C)低碳數烧基’其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基’其可視需要經下列基團取代：（a)低碳數烷基，（b) 低碳數烷氧羰基，及（c)低碳數烷醯基。 (X)根據第（iii)項之化合物，其中B環為經低碳數烷氧基取代之 苯環’該烧氧基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) 低碳數烷氧羰基， (3) 低碳數烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基’其可視需要經低碳數烷氧羰基取代， (6) 經低碳數烧氧基取代之低碳數烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， (8) 經羥基六氫吡啶基取代之讓基， (9) 經羥基-低碳數燒基取代之六氫吡啶基羰基， 26 314557 1277416 (ίο)經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基羰基， (11) 經低碳數烷基-六氫吡哄基取代之羰基， (12) 胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)低碳數烷基，（b)低 碳數烷氧羰基，及（c)低碳數烷醯基， (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代··（a)低碳數 烷基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低 峡數烧基’及（d )經—-低碳數烧胺基取代之低碳數烧基，及 (14) 如下式基團：-0-NH-C(=NH)NH2 ;及 Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷基， (2) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (3) 經低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫卩比咬基， (5) 經低碳數烷氧羰基取代之六氫吼„定基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：吡啶基、嘧啶基、4, 5—二氫噚唑 基及噻唑基， (7) 低碳數烷醯基， (8) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數垸醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 低碳數烷磺醯基， (11) 低碳數烷氧羰基， 314557 1277416 (12) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷基，及 (13) 氧代基。 (xi)根據第（iii)項之化合物，其中B環為經低碳數烷氧基取代 之苯環，該低礙數烧氧基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) 低碳數烷氧羰基， (3) 低碳數烷氧基， (4) 羥基， φ (5) 胺基氧基，其可視需要經低碳數烷氧羰基取代， (6) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， (8) 經羥基六氫吡啶基取代之羰基， (9) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基， (10) 經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基羰基， (11) 經低碳數烷基-六氫吡啡基取代之羰基， · (12) 胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)低碳數烷基，（b)低 碳數烷氧羰基，及（c)低碳數烷醯基， (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數 烷基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基（c)經羥基取代之低碳 數烷基，及（d)經二低碳數烷胺基取代之低碳數烷基；及 (14) 如下式基團：-O-NH-C(=NH)丽2;及 28 314557 1277416 γ為胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (2) 低碳數烷基，及 (3) 低碳數烷氧羰基。 (xii)根據弟（iii)項之化合物，其中Β環為經低碳數烧氧基取代 之苯環，該低碳數烷氧基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) 低碳數烷氧羰基， (3) 低碳數烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經低碳數烷氧羰基取代， (6) 經低碳數烧氧基取代之低碳數烧氧基； (7) 經嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， (8) 經羥基六氫吡啶基取代之魏基， (9) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吼D定基幾基， (10 )經沒基-低碳數烧基取代之吼略嚏基缓美， (11)經低碳數烧基-六氫吼卩井基取代之羰美， :(a)低碳數烷基，（b)低 (12 )胺基’其可視需要經下列基團取代 碳數烧氧魏基’及（c)低碳數烷醯基， 基團取代：（a)低碳數 ’（c)經羥基取代之低 (13)胺曱醯基，其可視需要經選自下列之基 烷基，（b)低碳數烷氧基—低碳數烷基， 314557 29 1277416 石炭數烷基，及（d)經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷基；及 (14)如下式基團：C(=NH)NH2 ;及 Y為環烷基，其可視需要經下列基團取代： (A)胺基，其可視需要經下列基團取代： (1) 低碳數烷基， (2) 環烧基， (3) 羥基-低碳數烷基， (4) 經低碳數烷基取代之1，3-二噚烷基， (5) 經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷醯基，（c)經胺基取 代之低碳數烷醯基，該胺基經低碳數烷基取代，及（d)低碳 數烷氧羰基， (6) 經氰基取代之低碳數烷基， (7) 經低碳數烷氧羰基取代之低碳數烷基， (8) 經羧基取代之低碳數烷基， (9) 經胺曱醯基取代之低碳數烷基，該胺甲醯基可視需要經低石户 數烷基取代， (10) 經芳基取代之低碳數烷基， (11) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (12) 低碳數烷氧羰基， (13) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷醯基， 314557 30 1277416 (14)低碳數烷醯基， (15 ) ϋ密咬基， (16) 經嗎琳基取代之低碳數烷醯基， (17) 低碳數烷磺醯基， (18) 經低碳數烧基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷醯基，
(21) 經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 羥基-低碳數烷醯基； Β)選自下列各式之基團：
其可視需要經氧代基取代;或 C)低碳數烷基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 氧代吼略咬基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3)胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)低碳數烷基，（b)低 碳數烷氧羰基，（c)低碳數烷醯基。 (xiii)根據第（iii)項之化合物，其中B環為經羰基取代之笨環， 314557 31 1277416 該羰基經選自下列之基團取代·· (1) 低碳數烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)低碳數烧基，（b)低石反 數烷氧基，（c)低碳數烷氧基_低破數烷基，（d)羥基-低碳 數烷基，（e)經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經 低碳數烷基取代，（f)經芳基取代之低碳數烷基，及（g)經吡 啶基取代之低碳數烷基， # (4) 嗎啉基、吼π各。定基、六氫吼咬基或硫嗎啉基， (5) 羥基六氫吡啶基， (6) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (7) 經經基-低碳數烧基取代之吼υ各σ定基，及 (8) 低碳數烧基-六氫D比哄基；且 Υ為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代：
(1) 低碳數烧基， IP (2) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (3) 經低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吼咬基， (5) 經低碳數烷氧羰基取代之六氫吡啶基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：吡啶基、嘧啶基、4, 5-二氫噚唑 基及噻唑基， 32 314557 1277416 (7) 低碳數烷醯基， (8) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 低碳數烷磺醯基， (11) 低碳數烷氧羰基， (12) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烧基，及 (13) 氧代基。 (xiv)根據第（iii)項之化合物，其中B環為經羰基取代之苯環， 該羰基經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)低碳數烷基，（b)低碳 數烷氧基，（c)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（d)羥基-低碳 數烷基，（e)經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經 低碳數烷基取代，（〇經芳基取代之低碳數烷基，及（g)經吡 啶基取代之低碳數烷基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 經基六氫吼咬基， (6) 經經基-低礙數烧基取代之六氫卩比咬基， (7) 經經基-低碳數烧基取代之吼洛咬基，及 (8) 低碳數烧基-六氫卩比^井基；且 33 314557 1277416 Y為fe基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經低碳數烧基取代之六氫吼啶基， (2) 低碳數烷基，及 (3 )低碳數烧氧幾基。 (xv)根據第（iii)項之化合物，其中b環為經羰基取代之苯環， 該羰基經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)低碳數烷基，（b)低碳 數烷氧基，（c)低碳數烷氧基_低碳數烷基，（d)羥基-低碳 數烷基，（e)經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經 低碳數烷基取代，（f)經芳基取代之低碳數烷基，及（g)經吡 咬基取代之低碳數烧基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5 )經基六氳卩比σ定基， (6) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基， (7) 經羥基-低碳數烷基取代之吡咯啶基，及 (8) 低碳數烷基-六氫吡哄基；且 Υ為環烷基，其可視需要經下列基團取代： (Α)胺基，其可視需要經下列基團取代： (1)低碳數烷基， 34 314557 1277416 (2) 環烷基， (3) 羥基-低碳數烷基， (4) 經低碳數烷基取代之1，3-二噚烷基， (5) 經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷醯基，（c)經 代之低碳數烷醯基，該胺基經低碳數烷基取代，及低石户 數烷氧羰基， (6) 經氰基取代之低碳數烷基， (7) 經低碳數烷氧羰基取代之低碳數烷基， (8) 經羧基取代之低碳數烷基， (9 )經月女曱酉赴基取代之低碳數烧基，該胺甲酿基可視需要、妙低石山 數烧基取代， (10) 經芳基取代之低後數烷基， (11) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (12) 低碳數烷氧羰基， (13) 經二-低碳數烷胺基取代之低碳數烷醯基， (14) 低碳數烷醯基， (15) 。密咬基， (16) 經嗎啉基取代之低碳數烷醯基， (Π)低碳數烷磺醯基， (18)經低碳數烷基取代之胺甲醯基， 314557 35 1277416 (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷醯基， (21) 經低碳數烷醯氧基取代之低碳數烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 羥基-低碳數烷醯基； B)選自下列各式之基團：
其可視需要經氧代基取代；或 C)低碳數烷基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)低碳數烷基，（b) 低碳數烷氧羰基，（c)低碳數烷醯基。 (xvi)根據第⑴、（ii)、（iH)、（iv)、（vii)、⑴或（xiii)項之 化合物，其中飽和雜環為含丨至4個分別獨立地選自氮原子、氧 原子與硫原子之雜原子之4至7員雜環基。
(χνιυ_第⑴、（11)、（111)、（lv)、（vii)、（x)^xiii)jM 之化合物，其中飽和雜環基為咪唑啶基、哌唑啶基、六氫吡啶基、 六風吼哄基、嗎啉基、硫嗎啉基、高碳六氫哦哄基、高碳六氮吼 314557 36 1277416 啶基、吡咯啶基、噚唑啶基或1，3-二噚烷基。 (xviii)根據第（iii)項之化合物，其中如下式基園：，
為如下式基團： R2
R1為it原子或低碳數烷基； R2為經選自下列之基團取代之羰基： A) 氫原子， B) 低碳數烷基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 低碳數烷氧基羰基， (2) 羧基， (3) 胺曱醯基，其可視需要經選自下列之基圑取代：（a)低碳數 烷基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低 37
314557 1277416 碳數烷基，及（d)低碳數烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-低碳數烧基取代之吼咯σ定基羰基， (7) 經羥基-經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基； C)低碳數烷氧基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) 低碳數烷氧羰基， (3) 低碳數烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經低碳數烷氧羰基取代， (6) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫吼唆基或卩比洛咬基取代之羰基， (8) 經羥基六氫卩比唆基取代之纟炭基， (9) 經經基-低碳數烧基取代之六氫吡啶基幾基， (10) 經經基-低碳數烧基取代之吼洛σ定基幾芙， (11) 經低碳數烧基-六氫哦π井基取代之幾基， (12) 胺基，其可視需要經選自下列之美園 「幻團取代：（a)低碳數烷基 (b)低碳數烧氧.基’及（c)低碳數烷醯基， (13) 胺甲醯基’其可視需要經選自下列基團取代：⑷低碳數烧 314557 38 1277416 基，（b)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（c)經羥基取代之低碳 數烷基，及（d)經二-低碳數烷基胺基取代之低碳數烷基；及 (14)如式：-0-NH-C(=NH)NH22基團；或 D)經選自下列之基團取代之羰基： (1) 低碳數炫氧基’ (2) 羥基， (3) 胺基’其可視需要經選自下列之基團取代（a)低碳數烧基，（b) 低碳數烧氧基，（c)低碳數烷氧基-低碳數烷基，（幻羥基一 低碳數烷基，（e)經胺基取代之低碳數烷基，該胺基可視需 要經低碳數烷基取代，（f)經芳基取代之低碳數烷基，及（g) 經吡啶基取代之低碳數烷基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 輕基六氫吼咬基， (6) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吼咬基， (7) 經經基-低碳數烧基取代之吼略咬基，及 (8) 低碳數烧基-六氫吼π井基； A為單鍵；及 R3為氫原子。 (xix)根據第（xviii)項之化合物，其中γ為選自下列之基團： (1)經低碳數烷基取代之六氫哦σ定基， (2 )經胺基取代之壞力完基，兮脸| -η- 基可視需要經選自下列之基團取 314557 39 1277416 代：（a)低碳數烷基，（b)低碳數烷氧羰基，及（c)低碳數 烧酸基， (3)經選自如下式基團取代之環烷基：
其可視需要經氧代基取代， (4) 經胺基取代之環烷基，該胺基係經低碳數烷基取代，該低碳 數烷基再經胺基取代，該胺基可視需要經選自下列之基團取 代：（a)低碳數烷醯基及（b)低碳數烷氧羰基，及 (5) 經低碳數烷基取代之環烷基，該低碳數烷基再經胺基取代， 該胺基可視需要經低碳數烷基取代；及 R2為選自下列之基團： (1) 氫原子， (2) 氰基， (3) 胺基，其可視需要經低碳數烷基取代， (4) 羥基， (5) 低碳數烷氧基， (6) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷氧基， (7) 經羥基取代之低碳數烷氧基， (8) 經胺基取代之低碳數烷氧基，該胺基可視需要經低碳數烷基 取代， 40 314557 1277416 (9) 低碳數烷氧羰基， (10) 羧基， (11) 胺羰基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數烷 基，及（b)羥基-低碳數烷基， (12) 嗎啉基羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰基或硫嗎啉基羰 基， (13) 經羥基-低碳數烷基取代之六氫吡啶基羰基或經羥基—低碳數 烷基取代之吡咯啶基羰基， (14 )低碳數烧基， (15) 經低碳數烧氧魏基取代之低碳數烧基， (16) 羧基-低碳數烷基， (17) 經胺甲醯基取代之低碳數烷基，該胺曱醯基可視需要經選自 下列之基團取代：（a)低碳數烷基及（b)羥基-低碳數烷基， (18) 經嗎啉基羰基取代之低碳數烷基， (19) 經六氫吡啶基羰基取代之低碳數烷基，該六氫吡啶基羰基係 經羥基-低碳數烷基取代，或經吡咯啶基羰基取代之低碳數 烷基，該吡咯啶基羰基係經羥基-低碳數烷基取代，或 (20) 羥基-低碳數烷基。 (XX)根據第（xviii)項之化合物，其中γ為經選自下式中之基團 取代之環烷基： 41 314557 1277416
其可視需要經氧代基取代’或為經胺基取代之環烷基’該胺基可 視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數烧基及（b)低碳數烧醯 基；及 R2為選自下列之基團： (1) 氫原子， (2) 胺基-經取代羰基，後者可視需要經選自下列之基團取代：（a) 低破數烧基與（b)低碳數烧氧基—低碳數烧基’ (3) 低碳數烷氧羰基， (4) 嗎啉基羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰基或硫嗎啉基羰 基， (5) 經低碳數烷基-經取代之胺甲醯基取代之低碳數烷基， (6) 魏基-低碳數烧基’ (7) 經嗎啉基羰基取代之低碳數烷基’及 (8 )羥基-低碳數烧基。 (xxi)根據第（xviii)項之化合物，其中Y為經氧代D比洛σ定基取代 之環烷基，經氧代嗎啉基取代之環烷基或經胺基取代之環烷基， 該胺基可視需要經選自下列之基團取代：（a)低碳數烷基與（b)低 碳數烷醯基；及 R2為選自下列之基團： 42 314557 1277416 (1) 氫原子， (2) 羥基-低碳數烷基， (3) 羧基-低碳數烷基， (4) 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷氧基，或 (5) 經選自下列之基團取代之羰基：（a)胺基，其可視需要經低 碳數烷基取代，及（b)嗎啉基。 (xxii)根據第（xviii)項之化合物，其中γ為選自下列之基團： (1) 經胺基取代之環烷基，該胺基係經含有1至3個碳原子之低 碳數烷基取代， (2) 經胺基取代之環烷基，該胺基係經含有1至2個碳原子之低 碳數烷醯基取代， (3) 經吡咯啶-1—基取代之環烷基，該吡咯啶—丨_基可視需要經氧 代基取代， (4) 經六氫吡啶-1 —基取代之環烷基，該六氫吡啶―丨—基可視需要 經氧代基取代， (5) 經嗎啉-4-基取代之環烷基，該嗎啉-4-基可視需要經氧代基 取代， (6) 經低碳數烧基取代之環烷基，該低碳數烷基經胺基取代，該 胺基則經含有1至3個碳原子之低碳數烷基取代，或 (7) 經低碳數烷基取代之環烷基，該低碳數烷基經胺基取代，該 胺基則經含有1至2個碳原子之低碳數烷醯基取代， 43 314557 1277416 (xxiii) —種化合物，其係選自： 反式卜一曱基月政基一3—[4，—甲酿基I甲胺基）環己基獄胺 基]-N-(5-«咬-2-基）苯并吹喃_2_賴胺； 反式-3-[4-(N-乙醯基-N-甲胺基）環己基叛胺基]_5—(2_經乙基）_ N-（5-氯卩比唆-2-基）苯并d夫喃繞酿胺； 反式-5-(嗎啉-4-基縣）|[4令氧代基_·。定_卜基）環己基 幾胺基]-N- (5-«咬-2-基）苯并咲喃_2_賴胺；及 反式-3-(4-二甲基胺基環己基_基），_(5_氣較令基）苯并 咲喃-2-叛酸胺； 或其醫藥上可接受之鹽。 (xxiv) -種如式[H]部份結構之笨㈣喃衍生物：
其中代號如上述定I，或其醫藥上可接受之鹽。 (xxv) —種如式[2]之苯并呋喃衍生物： 44 314557 1277416
其中代號如上述定義，或其鹽。 (XXVI)-種醫藥組成物，其包含作為活性成分之根據上述⑴至 (XXIV)項中任_項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (XXVii)種治療血栓形成之方法，其包括對有此需要之患者投 舁有效里之根據上述（i)至（xxiv)，中任一項之化合物或其醫藥 上可接受之鹽。 (XXV1U)一種以根據上述（〇至（xxiv)項中任一項之化合物或其 西蕖上可接文之鹽於治療罹患血栓形成之患者之用途。 (XXIX) —種用於治療血栓形成，且實質上不會出現磷脂中毒之醫 藥，其包含作為活性成分之因子xa(Fxa)抑制劑，其分佈體積為 〇· 1至3.0 L/kg且FXa抑制效力之IC5()值為100nM或以下。 (XXX) —種用於治療血栓形成，且實質上不會出現肝中毒之醫藥， 其包含作為活性成分之FXa抑制劑，其分佈體積為〇. 1—3. ο L/kg 且FXa抑制效力之IC5G值為1〇〇 nM或以下。 (xxxi)—種用於口服治療血栓形成，且實質上不會出現磷脂中毒 之醫藥’其包含作為活性成分之因子Xa(FXa)抑制劑，其分佈體 積為〇· 1至3· 0 L/kg且FXa抑制效力之IC5G值為100nM或以下。 45 314557 1277416 (XXXll)—種用於口服治療血栓形成，且實質上不會出現肝中毒 之醫藥，其包含作為活性成分之Fxa抑制劑，其分佈體積為Q1 至3· 0 L/kg且FXa抑制效力之iCso值為100 nM或以下。 (xxxiii) —種用於治療血栓形成，且實質上不會出現磷脂中毒 之醫藥，其包含作為活性成分之FXa抑制劑，其部份結構式如下： 〇
II NC' 0 〇
Ί II /"\ V NC— -· · 其分佈體積為0.1至3.0L/kg且FXa抑制效力之IC5〇值為1〇〇nM 或以下。 (xxxiv) —種用於治療血栓形成，且實質上不會出現肝中毒之驳 藥’其包含作為活性成分之FXa抑制劑，其部份結構式如
100 nM 其分佈體積為〇· 1-3· 0 L/kg且FXa抑制效力之值為 或以下。
〇 11 〇 II NC (xxxv) —種用於口服治療血栓形成之醫藥，其實質不會引起, 脂中毒，且包含作為活性成分之FXa抑制劑，其部份結構弋士 ο
NC 314557 46 1277416
抑制效力之IC5Q值為1〇〇nM 其分佈體積為〇· 1至3. OL/kg且FXa 或以下。
(xxxvi)-種用於口服治療血栓形成之醫藥，其實質不會引起肝 中毒，且包含作為活性成分之Fxa抑制劑，其部份結構式如下： 其分佈體積為0.丨至3.GL/kg且FXa抑制效力之^值為ι〇〇ηΜ 或以下。 【實施方式】 下文中更詳細說明本發明化合物[丨]。 本文中化學式之定義中所採用··”低碳數” 一詞，除非另有說 明，否則指含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈。 因此，’’低碳數烷基”實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、兴丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、 第三戊基、1-甲基丁基、2—甲基丁基、i，2一二甲基丙基、己基、 異己基、卜甲基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、u —二甲基丁 基、1，2-一甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、3, 3-二甲基丁基、卜乙基丁基、2一乙基丁基、l 三甲基丙基、1，2, 2-三甲基丙基、丨―乙基—丨—甲基丙基、丨一乙基— 2-甲基丙基，等等。其中以含個碳原子之烷基較佳，以甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二—丁基與第三一丁 47 314557 1277416 基特別佳。 ”低碳數烷氧基π —詞指取代基中之氧原子結合在上述烷基 上。其中以含有1至4個碳原子之烷氧基較佳，以甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基與第 三-丁氧基特別佳。 π可視需要在鏈中或鏈末端具有雙鍵之碳鏈π的實例包括”低 碳數伸烷基π、’’低碳數伸烯基”與’’低碳數亞烯基”。 ’’低碳數伸烷基’’實例包括含有1至6個碳原子之直鏈或分支 春 鏈伸烷基，明確言之，為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞曱基、 五亞曱基、六亞曱基，等等。其中以含有1至5個碳原子之伸烷 基較佳。 η低碳數伸烯基π實例包括含有2至6個碳原子之直鏈或分支 鏈伸烯基，明確言之，為伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊 烯基，等等。其中以含有2至5個碳原子之伸烯基較佳。 π低碳數亞烯基π實例包括含有2至6個碳原子之亞烯基，明 鲁 確言之，為亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基，等等。 ’’低碳數烷醯基”實例包括由低碳數羧酸之羧酸脫離”0Η”形成 之烷醯基，明確言之，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基，等等。 π飽和雜環基π指含有1至4個分別獨立選自氮原子、氧原子 與硫原子之飽和雜環基，較佳為含有1至4個分別獨立選自氮原 子、氧原子與硫原子之4至7員雜環基。包括縮合雜環。明確實 48 314557 1277416 例包括啼嗤σ定基、吼唾咬基、六氫吼。定基、六氫吼哄基、嗎琳基、 硫嗎琳基、南碳六氫吼哄基、南碳六氫吼σ定基、吼ϋ各σ定基、卩号°坐 啶基、1，3-二噚烷基，等等。其中以六氫吡啶基、六氫吡畊基、 高碳六氫吡畊基與吡咯啶基較佳。 π不飽和雜環基π指含有1至4個分別獨立選自氮原子、氧原 子與硫原子之不飽和雜環基，較佳為含有1至4個分別獨立選自 氮原子、氧原子與硫原子之4至7員雜環基。包括縮合雜環。特 定實例包括吡啶基、嘧啶基、吡畊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 參 咪唑基、吡唑基、噚唑基、異噚唑基、4, 5-二氫-噚唑基、噻唑 基、異噻唑基，等等。其中以吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噻吩基、 噚唑基、4, 5-二氫-噚唑基與噻唑基較佳。 π鹵原子’’實例包括氟、氯、溴或碘原子。其中以氟、氣或溴 原子較佳。 π環烷基π—詞指環狀低碳數烷基，較佳為環己基。 ’’芳基’’一詞指苯基或萘基，較佳為苯基。 <1 當Α與Υ利用雙鍵鍵結時，代號ΠΥ”指相應之二價基團。 化合物[1]之醫藥上可接受之鹽包括其與無機酸如：鹽酸、 氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成之鹽類；與有機 酸如：曱酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬 來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸，等等形成之鹽類；與酸性胺基酸如：天冬胺酸、麩胺酸，等 49 314557 1277416 等形成之鹽類；與金屬如：鈉、鉀、鎭、每、|g，等等形成之臨 類；與有機鹼如：甲胺、乙胺、乙醇胺，等等形成之鹽類；或與 鹼性胺基酸如··離胺酸、鳥胺酸，等等形成之鹽類。 本發明化合物[1 ]可呈四級銨鹽且此等四級銨鹽均在本發明 化合物[1 ]之範圍内。 此外，本發明化合物[1]包括分子内鹽、水合物、溶合物或 多晶型，等等。 此外，當化合物[1]具有雙鍵（群），其可呈幾何異構物型式0頓 式，反式），當化合物[1 ]具有不飽和鍵，如：魏基時，可呈互變 異構型，當化合物[1]具有不對稱碳原子（群）時，可呈光學異構 物，本發明包括此等異構物及其混合物。 因此，本發明化合物[1]包括上述化合物之前藥。前藥實例 包括彼等使用一般保護基保護上述化合物之官能基如：胺基或魏 基所製成之化合物。 本發明化合物可採用下列製法製備： [製法A] 本發明化合物[1]中，式中A為單鍵或可視需要在鏈中或鏈 末端具有雙鍵之碳鏈之化合物，亦即式[1-A]化合物： 50 314557 1277416
JH A1Y 丫 R1 [1-A] 其中A1為單鍵或可視需要在鏈中或鏈末端具有雙鍵之碳鏈，且其 他代號如上述之相同定義，其製法可由式[2]胺基化合物：
其中代號如上述相同定義，與式[3-A]羧酸化合物反應： YA1 - COOH [3-A] 其中代號如上述相同定義，或與其羧基之反應性衍生物反應。 [製法B] 本發明化合物[1]中，其中A為氧原子，或A為單鍵，Y為 可視需要經取代之胺基，亦即式[1-B]化合物：
[卜B] 式中A2為氧原子，其他代號如上述之相同定義，或其中A2為單 51 314557 1277416 鍵，其他代號如上述之相同定義，其製法可由上述化合物[2]與 式[3-B1]化合物：
YA2-H
[3-B1] 其中代號如上述相同定義，及式[3-B2]化合物反應： [3-B2] P-CO - L2 其中L1與L2相互或相異，分別為脫離基。 若必要時，亦可經由相互轉化反應製備化合物[1]，其中所 得化合物[1-A]或[1-B]之殘基Y與/或B環之取代基（R2)可經由烷 · 化反應、還原性烷化反應、醯胺化反應、磺醯胺化反應、脒基-醚化反應、芳基化反應、還原反應、去烷基反應、水解反應、四 級胺化反應、甲醯化反應、吡咯基化反應、保護胺基或羧基及脫 除保護基反應，等等，互相轉化，形成化合物[1]。 [起始物之製法：化合物[2]製法] 化合物[2 ]之製法包括：
轉化式[10]化合物之醛基： 麵I B | [10]
CHO 其中代號如上述相同定義，形成氰基，產生式[9]化合物：
52 314557 1277416 其中代號如上述相同定義， 化合物[9]再與式[8]化合物反應：
其中L3為脫離基，P1為羧基之保護基，形成式[7]化合物： 〇
其中代號如上述相同定義， 脫除化合物[7]之保護基P1，形成式[6]化合物： 〇
II
- OH
[6] 其中代號如上述相同定義， 若必要時，由化合物[6]在轉化成羧基之反應性衍生物後，與化 合物[5 ]反應：
其中代號如上述相同定義，產生式[4]化合物： 53 314557 1277416
使式[4]化合物進行環化反應。 此外，式[4]化合物之製法亦可由式[9]化合物與式[丨幻化合 物反應：
其中L4為脫離基’其他代號如上述相同定義。 化合物[4]之製法亦可由式[13]化合物： [13] rtrL5
CN 其中L5為脫離基，其他代號如上述相同定義，與式[14]化合物反 應：
其中代號如上述相同定義。 此外’式[10]化合物之製法可由式[n]化合物進行曱醯化： 54 314557 1277416 Β I [11] 其中代號如上述相同定義。 上述製法[A]與[B]之進行方式如下。 [製法A] 使用化合物[2]與化合物[3-A]製備化合物[1-A]之反應可依 一般醯胺化反應製備。亦即，由化合物[2]化合物與化合物[3-A]、 其反應性衍生物或其鹽，於縮合劑之存在或不存在下反應，若必 要時，於酸清除劑之存在下，於適當溶劑中進行。 縮合劑包括一般試劑，如：N，N-二環己基碳化二亞胺（DCC)、 卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（EDC)或其鹽酸鹽、羰 基二咪唑（CDI)、二苯基磷醯基-疊氮化物（DPPA)、氰基膦酸二乙 酯（DEPC)，等等。其中以DCC、EDC或其鹽酸鹽較佳。 化合物[3-A]之反應性衍生物實例包括彼等常用之如：酸鹵 化物、混合酸酐、反應性酯，等等。可用於轉化化合物[3-A]形 成其反應性衍生物之活化劑實例包括亞硫醯氯、亞硫醯溴、草醯 氯、N-羥基胺，如：1-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑，等等， 苯酉分類如：對頌基苯自分，等等。其中以亞硫醯氯、草醯氣、1 -經 基琥珀醯亞胺與-羥基苯并三唑較佳。以醯基氯方法特別佳。 化合物[3-A]之鹽或化合物[3-A]之反應性衍生物實例包括與 無機酸如：鹽酸、氫溴酸、硫酸，等等形成之鹽類。依所採用之 55 314557 1277416 方法而定’亦可使用酸清除劑包括無機或有機驗類。 當於鹼之存在下或使用此等鹼作為溶劑下進行時，可加速本 反應。無機鹼實例包括如：鹼金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸鉋，等等）、鹼土金屬碳酸鹽（碳酸鈣，等等）、鹼金屬碳酸氫 鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，等等）、鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鋰，等等）。有機鹼實例包括三—低碳數烷基胺 (三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺，等等）、三級胺類（1，4-重氮 雙環[2· 2· 2]辛烷、1,5-重氮雙環[4· 3.0]壬-5-烯、1，8—重氮雙環 [5.4.0]十一碳一7一烯，等等）、胺類（N，N—二曱基苯胺、N，N一二乙 基苯胺、4-二甲基胺基吡啶，等等）、吡啶、二甲基吡啶、三甲 基吡啶，等等。其中，以三乙胺、二異丙基乙胺、4—二曱胺基吡 啶或吡啶較適合進行反應。本反應可於溶劑之存在下或不存在下 進行，以溶劑之存在下較佳。 /谷劑貫例包括不干擾反應之任何惰性溶劑，如··函化烴類（氣 仿、二氯曱烷、氯化乙烯，等等）、芳香烴（苯、曱苯、二甲苯， 等等）、醚類（乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、丨，2-二曱氧 乙烷，等等）、酯類（乙酸乙酯，等等）、醯胺類（N，N-二曱基曱醯 胺、N，N-二曱基乙醯胺、1，3一二曱基一2-咪唑啶酮，等等）、腈類 (乙腈，等等）、二甲亞碾、吡啶、2, 6-二甲基吡啶，等等，及若 需要時，使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑，及其中任一 種溶劑與水之混合物。最好依所使用之方法選用任何適當溶劑。 56 314557 1277416
吡啶，等等較佳， 等等較佳，以二氯甲烷、氯仿、N，N-二 二甲基甲醯胺與吼咬 特別佳。本反應可在由冷卻y至加熱下之很大溫度範圍内進行。 例如：該反應最好在-HTC至反應混合物之沸點之溫度下進行， 尤指於冰冷卻下至60°C之範圍内。 [製法B] 使用化合物[2]分別與式〇B1]及式[3一β2]化合物反應，製 備化合物[1-Β]之製法可依一般羰基化反應，於適當酸清除劑之 存在下，於適當溶劑中進行。 式[3-Β2]化合物之脫離基實例包括鹵原子。化合物[3—Β2]實 例包括碳醯氯、三光氣、CDI，等等，以三光氣較佳。 反應中所使用之酸清除劑實例包括無機與有機鹼類。無機鹼 貫例包括··驗金屬碳酸鹽（碳酸納、碳酸鉀、碳酸铯，等等）與鹼 金屬碳酸氫鹽（碳酸虱鈉、碳酸氫鉀，等等）。有機驗實例包括三 -低碳數烷基胺（三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺，等等）、三級 胺類（1，4-重氮雙環[2· 2_ 2]辛烷、1，5-重氮雙環[4· 3. 0]壬-5-烯、 1，8-重乱雙環[5· 4. 0]十一碳—7-烯，等等）、胺類（ν，Ν-二甲基苯 胺、Ν，Ν-二乙基苯胺、4-二甲基胺基吡啶，等等）、吡啶、二曱 基吡啶、三曱基吡啶，等等。其中，以三乙胺、二異丙基乙胺、 4-二曱胺基吡啶或吡啶較佳。 57 314557 1277416 溶劑實例包括不干擾反應之任何惰性溶劑，如：鹵化烴類（氣 仿、二氯甲烷、二氯乙烷，等等）、醚類（乙醚、二異丙醚、四氫 咲喃、二噚烷、1，2—二曱氧乙烷，等等）、酯類（乙酸乙酯，等等）、 醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、1，3-二曱基一2-咪唑啶酮，等等）、腈類（乙腈，等等）、吡啶、2,6-二曱基[I比啶， 等等，及若需要時，使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。 最好依所使用之方法選用任何適當溶劑。其中以二氣甲烷、四氫 呋喃、N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、1，3-二曱基一2-咪唑啶酮、吡啶，等等較佳，以二氯曱烷與N，N-二甲基甲醯胺特 別佳。本反應可在由-78°C至反應混合物沸點之很大溫度範圍下 進行。例如··該反應最好在_l〇°C至反應混合物沸點之溫度下進 行，尤指於冰冷卻下至室溫之範圍内。 此外，進行製法[A]與[B]後，若必要時，亦可透過下列反應 互相轉化得到目標化合物[1]，但其條件為所得式[I-A]與/或[I-B]化合物可於Y基團與/或B環之取代基（群）上具有一個或多個 可繼續進行進一步反應之部份基團（主要指例如：胺、醇或酚系 0H、酯、羧酸、硝基、鹵素，等等之保護基）。 若需要時，可依下列方法進行烷化反應、還原性烷化反應、 酸胺化反應、橫酿胺化反應、脉基-謎化反應、芳基化反應、還 原反應、去烷基反應、水解反應、四級胺化反應、吡咯基化反應、 保護胺基或羧基及脫除保護基反應。 58 314557 1277416 若需要時，可依一般方式進行烷化反應。例如：進行此反應 時，可由化合物[1]與烷基鹵化物，如：烷基氯、烷基溴、烷基 碘，等等，於鹼之存在或不存在，於適當溶劑中進行。 適用之鹼的實例包括無機與有機鹼類。無機鹼實例包括鹼金 屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋，等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀，等等）、鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰，等等）。有機鹼實例包括三-低碳數烷基胺（三乙 胺、三丁胺、二異丙基乙胺，等等）、三級胺類（1，4—重氮雙環[22.2] 辛烷、1，5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，8—重氮雙環[54〇]十一 碳-7-烯，等等）、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶，等等。其中， 以鹼金屬碳酸鹽（如··碳酸鈉、碳酸鉀與碳酸鉋）、三乙胺、二異 丙基乙胺、π比π定，等等較佳。 亦可添加鹼金屬碘化物如：碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀，等等， 以加速反應。 任何不干擾反應之惰性溶劑均可使用，其實例包括（但不限 於）·醚類（乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、丨，2—二甲氧乙 烷，等等）、醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N—二甲基乙醯胺、i 3— 二甲基-2-咪唑啶酮，等等）、腈類（乙腈，等等）、醇類（甲醇、 乙醇、丙醇，等等）、二甲亞碉、吼咬、2, 6—二甲基·，等等， 及若需要時，使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。最好依 所使用之方法選用任何適當溶劑。其中以四氫呋喃、二甲美 314557 59 1277416 甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈、 乙醇、二甲亞楓，等等較佳，以N，N-二曱基曱醯胺、乙腈、乙醇 及其混合溶劑更佳。 本反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行，以-10 °c至反應混合物之沸點之温度較佳。 若需要時，可依一般方式進行還原性烷化反應。例如：進行 此反應時，可由化合物[1]與相應之羰基化合物於適當金屬氫化 物還原劑之存在下反應，或於催化性還原反應條件下，於適當金 · 屬觸媒之存在下，於適當溶劑中反應。 本反應中，任何常用之金屬氫化物還原劑均可使用，沒有限 制；然而，以不會影響醯胺鍵，等等之還原劑較佳，如：硼氫化 鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，等等較佳。 此外，亦可添加有機酸如：乙酸，等等，或礦物酸如：鹽酸， 等等至本反應中，以加速反應。 此外，當所使用之化合物[1]為與礦物酸（如：鹽酸，等等） · 形成鹽型之胺時，可在反應中添加適當中和劑如：有機驗（例如： 三乙胺）或驗金屬乙酸鹽（例如：乙酸鈉），以加速反應。 任何不干擾反應之惰性溶劑均可使用，其實例包括（但不限 於）··鹵化烴類（氯仿、二氯甲烷、二氣乙烷，等等）、醚類（乙醚、 二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、1,2-二甲氧乙烷，等等）、醯胺 類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、1，3-二甲基-2-咪唑 60 314557 1277416 定_，等等）、腈類（乙腈，等等）、芳香烴類（苯、甲苯、二曱笨， 等等）、醇類（甲醇、乙醇、丙醇，等等）、水，及若需要時，使 用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。最好依所使用之方法選 用任何適當溶劑。其中以二氯甲烷、二氣乙烷、四氫呋喃、丨，2〜 一甲氧乙烷、甲醇、乙醇、丙醇，等等較佳，以二氣甲烷、二氯 乙烷與四氫呋喃特別佳。 该反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行。例 如·忒反應在-10C至反應混合物之沸點溫度下進行較佳，尤指 於冰冷卻下至反應混合物沸點之溫度範圍内。 本反應同樣可依據催化性氫化反應，於金屬觸媒之存在下進 仃。金屬觸媒實例包括鈀—碳、鉑-碳、氧化鉑、阮尼鎳，等等。 此外，亦可添加有機酸如：乙酸，等等，或礦物酸如··鹽酸， 等等至本反應中，以加速反應。 此外，當所使用之化合物[1]為與礦物酸（如：鹽酸，等等）形 成鹽型之胺時，可在反應中添加適當中和劑如：有機鹼（例如： 三乙胺）或鹼金屬乙酸鹽（例如：乙酸鈉），以加速反應。 任何不干擾反應之惰性溶劑均可使用，其實例包括（但不限 於）··醚類（乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、丨，2-二甲氧乙 烷，等等）、醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N一二甲基乙醯胺、L 3一 一甲基-2-咪唑啶酮，等等）、芳香烴類（苯、曱苯、二甲苯，等 專）、醇颂（甲醇、乙醇、丙醇，等等）、水，及若需要時，使用 314557 61 1277416 包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。最好依所使用之方法遠用 任何適當溶劑。其中以四氫呋喃、N，N—二曱基曱醯胺、甲醇、乙 醇，等等較佳，以四氫咲喃、甲醇 '乙醇’等等特別佳° 該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行。例如· 該反應在-1(TC至反應混合物之沸點之溫度較佳，尤指於冰冷部 下至室溫之溫度範圍内。 若需要時，類似上述化合物[2]與化合物[3—A]之間之反應進 行醯胺化反應。 若需要時，依一般方法進行磺醯胺化反應。例如：進行此反 應時，可由化合物[1]與可視需要經取代之炫基磺醯_化物’於 鹼之存在或不存在下，於適當溶劑中反應。因此，此反應可使用 上述化合物[2]與化合物[3-A]之間醯胺化反應所使用之類似酸 清除劑、溶劑及反應溫度。 若需要時，依類似方式進行脒基_醚化反應。例如：，可由化 合物[1]與異氰酸2-溴乙酯或異氰酸2-氯乙酷，於適當酸清除劑 之存在或不存在下，於適當溶劑中反應。 適用之鹼實例包括包括無機與有機鹼類。無機驗包括如：驗 金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸奸、碳酸鏠，等等）、鹼金屬被自文氫鹽 (碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，等等）。有機鹼實例包括三—低碳數烷基 胺（三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺，等等）、三級胺類（丨，4一重 氮雙環[2. 2. 2]辛烷、1，5_重氮雙環[4· 3·〇]壬-5-烯、1，8-重氮雙 314557 62 1277416 環[5.4.0]十一碳-7-烯，等等）、胺類（1^州-二甲基苯胺、11二 乙基苯胺、4-二甲胺基吡啶，等等）、吡啶、二甲基吡啶、三甲 基吡啶，等等。其中，以三乙胺與二異丙基乙胺較佳。 本反應可於溶劑之存在或不存在下進行，最好在溶劑之存在 下進行。 任何不干擾反應之惰性溶劑均可使用，其實例包括（但不限 於）：鹵化烴類（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，等等）、芳香烴類（苯、 甲苯、二甲苯，等等）、醚類（乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚 烷、1,2-二甲氧乙烷，等等）、醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、1,3-二曱基-2-咪唑啶酮，等等）、腈類（乙腈， 等等）、二曱亞楓、吡啶、2, 6-二甲基口比啶，等等，及若需要時， 使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。其中以二氯甲烷、四 氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺，等等較佳，以四氫呋喃更佳。 該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行。例如： 該反應在-10°C至反應混合物之沸點之溫度下進行較佳，尤指於 冰冷卻下至室溫之溫度範圍内。 若需要時，依一般方式進行芳基化反應。例如：該反應可由 化合物[1]與鹵化芳基化合物，於適當鹼之存在或不存在下，於 適當溶劑中反應。 適用之驗實例包括無機與有機驗類。無機鹼包括如：驗金屬 碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯，等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（碳 63 314557 1277416 酸氫納、碳酸氫鉀，料）。有祕實例包括三-低碳㈣基胺（三 乙胺、-丁胺、一異丙基乙胺’等等）、三級胺類（u一重氮雙環 [2· 2· 2]辛烧、1，5-重氮雙環[4. 3· G]壬—5-烯、1，8-重氮雙環[5. 4. 〇] 十石反7烯荨荨）、胺類（N，N-一甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、 4-二曱胺基吼咬，等等）、吼咬、二甲基口比咬、三甲紐咬，等 等。其中，以二乙胺、二異丙基乙胺與碳酸鉀，等等較佳。 本反應可於溶劑之存在或转在下進行，最好在溶劑之存在 下進行。 任何不干狀應之惰性_均可使帛，其實例包括（但不限 於广芳香烴類（苯、曱苯、二曱苯，等等）、醚類（乙键、二異丙 醚、四氫咲喃、二哼烧、二甲氧乙院，等等）、醯胺類（n，n_ 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、u—二甲基_2_咪唾啶酮， 等等）、腈類（乙腈，等等）、醇類（甲醇、乙醇、丙醇、2_丁醇， 等等)、一甲亞楓、吡啶、2, 6-二曱基吡啶，等等，及若需要時， 使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。其中以二曱苯、四氕 呋喃、N，N-二甲基乙醯胺、i，3—二曱基—2一咪唑啶酮、乙醇、2一 丁醇，等等較佳，以四氫呋喃、N，N—二甲基乙酸胺與2—丁醇更佳。 該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行。例 如·該反應在-10C至反應混合物之沸點之溫度下進行較佳，尤 指於室溫至反應混合物彿點之溫度範圍内。 若需要時，可依一般方式進行還原反應。例如··進行此反應 314557 64 1277416 時，可由化合物[1]與適當還原劑反應，或於適當金屬觸媒之存 在下，於適當溶劑中，與氫反應。 本反應中，任何常用之還原劑均可使用，沒有限制；然而， 較佳為金屬氫化物還原劑如：氫化鋰鋁、氫硼化鋰、删氯化納， 等等，金屬如：辞、鐵、錫，等等，及金屬鹽類如：氯化錫，等 等，以金屬如：錫，等等，及金屬鹽類如：氣化錫，等等更佳。 催化性氫化反應中可使用任何一般金屬觸媒，沒有限制，然而， 以鈀-碳、阮尼鎳、阮來鈷、氧化鉑，等等較佳，以金屬如阮 尼鎳更佳。此外，依所使用之方法而定，有時候當於酸性條件下， 於礦物酸之共同存在下（如：鹽酸，等等）進行時，亦可加速反應。 使用金屬氯化物還原劑之反應中，任何不干擾反應之惰性溶 劑均可使用，其實例包括（但不限於）：醚類（乙醚、二異丙醚、 四氫呋喃、二噚烷、1，2-二甲氧乙烷，等等）、醯胺類（N，N一二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1，3-二甲基—2—咪唑啶酮，等等）、 芳香烴類（苯、甲苯、二甲苯，等等）、醇類（甲醇、乙醇、丙醇， 等等）、水’等等’及若需要時，使用包含其中兩種或多種溶劑 之混合溶劑。最好依所使用之方法選用任何適當溶劑。 使用金屬如：辞、鐵、錫，等等，或金屬鹽類如：氣化錫， 等等之反應巾，任何斜擾反應之惰性溶_可使用，其實例包 括（但不限於）：水、醇類（甲醇、乙醇、丙醇，等等）、酯類（乙 酸乙酯，等等）、醚類（乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、丨，2—二甲氧 314557 65 1277416 乙烷，等等）、醯胺類（N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮，等等）、腈類（乙腈，等等）、芳香烴類 (苯、甲苯、二曱苯，等等），及若需要時，使用包含其中兩種或 多種溶劑之混合溶劑。最妤依所使用之方法選用任何適當溶劑。 其中以乙酸乙酯、水或包含水與醇、醚、醯胺、腈，等等之混合 溶劑較佳。 於金屬觸媒之存在下進行氫化反應時，任何不干擾反應之惰 性溶劑均可使用，其實例包括（但不限於）：醇類、醚類、脂系烴 類、芳香烴類、醯胺類、酯類（乙酸乙酯，等等）、有機酸類（甲 酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸，等等），及若需要時，使用包含其 中兩種或多種溶劑之混合溶劑。最好依所使用之方法選用任何適 當溶劑。 該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行。例 如：該反應在-HTC至反應混合物沸點之溫度下進行較佳。 催化性氫化反應中使用之氫氣壓通常在約1-100大氣壓。 本反應之反應時間隨所使用之還原劑種類或觸媒活性變化； 然而，通常在約10分鐘至24小時之間。 若需要時，可依一般方式進行去烷基化反應。例如：進行此 反應時，可由化合物[1 ]與適當去烧基化劑，於適當溶劑中，或 不使用溶劑下反應。 任何常用之去烷基化溶劑均可使用，其較佳實例包括（但不 66 314557 1277416 限於）·三溴化硼、三氯化硼、碘化三甲矽烷、氣化鋁^丨丨]、吡 啶鐵氯化物，等等，以三溴化硼、碘化三甲矽烷，等等較佳。 任何不干擾反應之惰性溶劑均可使用，其實例包括（但不限 於）：鹵化烴類（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，等等）、醯胺類（N，N_ 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、l 3一二甲基_2 一咪唑啶酮， 等等）、腈類（乙腈，等等），及若需要時，使用包含其中兩種或 多種溶劑之混合溶劑。最好依所使用之方法選用任何適當溶劑。 该反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行，該反 應在-78 C至反應混合物沸點之溫度下進行較佳。 若需要時，可依一般方式進行水解反應。 右需要時，可依一般方式進行四級胺化反應。此反應可類似 上述方式進行。 進行吡咯基化反應時，可由例如：具有胺基之化合物與四氫 -2, 5-二甲氧呋喃，於酸之存在下，於適當溶劑中反應。 酉欠貝例包括有機酸如·甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸，等等， 及礦物酸如：鹽酸，等等，該等酸類亦可用為溶劑。 除了上述有機酸與礦物酸外，任何不干擾反應之惰性溶劑均 可使用，其實例包括（但不限於）··鹵化烴類（氣仿、二氯曱烷、 二氯乙烷，等等）、芳香烴類（苯、甲苯、二甲苯，等等）、醚類（乙 醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、丨，2—二甲氧乙烷，等等）、 醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N一二甲基乙醯胺、—二甲基一 2一 314557 67 1277416 咪唑啶酮，等等）、腈類（乙腈，等等），等等，以有機酸類較佳。 該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行，該反 應在-78°C至反應混合物沸點之溫度下進行較佳。 若需要時，胺基或羧基之保護法及保護基之脫除法可依任何 已知進行。 [起始物之製法：化合物[2]之製備] (1)使化合物[10]之醛基轉化成氰基，產生化合物[9]之反應 可由化合物[10]與羥基胺或其鹽酸鹽，於曱酸鈉之存在或不存在 下，於適當溶劑中進行。可添加脫水劑。可使用之溶劑包括有機 低碳數脂肪酸，如：曱酸；然而，最好依所使用之方法選用任何 適當溶劑。 該反應可在由冷卻下至加熱下之彳艮大溫度範圍内進行。例如： 該反應在冰冷卻下至反應混合物沸點之溫度下進行較佳，尤其於 反應混合物之沸點溫度下進行。 (2)隨後由所得化合物[9]與化合物[8]之間反應產生化合物 [7]之反應可依苯驗化合物之一般〇-烧基化法進行。進行本反應 時，係由化合物[9]與化合物[8]，於適當溶劑中，於鹼之存在下， 或使用此等驗作為溶劑下進行。 化合物[8]中之脫離基為例如··鹵原子較佳。化合物[8]中羧 基之較佳保護基實例包括低碳數烷基及笨基—低碳數烷基。 適用之驗實例包括包括無機與有機鹼類，如··鹼金屬碳酸鹽（碳 68 314557 1277416 酸鈉、碳酸鉀，等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀， 等等）、驗金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鐘，等等）、 鹼金屬氫化物（氫化鈉，等等）、鹼金屬醇鹽（甲醇鈉、第三丁醇 鉀，等等）、三-低碳數烷基胺（三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺， 等等）、三級胺類（1，4-重氮雙環[2·2·2]辛烷、丨，5_重氮雙環[4 3 〇] 壬-5-烯、1，8-重氮雙環[5.4.0]十一碳—7—烯，等等）、胺類（义1^ 一甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺、4一二曱胺基吡啶，等等）、吡啶、 一甲基吼。定、二甲基吼唆，等等。其中，以驗金屬碳酸鹽、二異 丙基乙胺、D比咬，等等較佳。 溶劑實例包括任何不干擾反應之惰性溶劑，如：嗣類（例如： 丙酮、甲基乙基酮，等等）、芳香烴類（苯、甲苯、二甲苯，等等）、 醚類(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、u—二甲氧乙烷， 寺等）、醯胺類（Ν，Ν-二曱基甲醯胺、ν，ν_:甲基乙酿胺、以—二 甲基-2♦坐㈣’等等）、膳類（乙猜，等等）、醇類（甲醇、乙 1丙醇丁醇，等等）、二甲亞楓、吼咬、2,6—二甲絲咬， 等等，及若需要時，使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。 其中以嗣類如：丙_、甲基乙基酮，等等，及醯胺類如：Ν Ν—二 甲基甲醯胺、二甲基乙酸胺、U_二甲基―"唾 等較佳。 ▲該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行。例如： 遠反應在冰冷卻下溫度至反應混合_點之溫度下進行較佳。 314557 69 1277416 亦可添加驗金屬礎化物如：破化鋰、峨化納、峨化钾，等等， 以加速反應。 (3) 由化合物[7]脫除保護基產生化合物[6]之反應可依常用於 脫除羧基之保護基之方法進行。 (4) 由化合物[5]與化合物[6]縮合形成化合物[4]之反應可類 似化合物[2]與化合物[3-A]之反應進行。 (5) 由化合物[4]環化形成化合物[2]之反應可由化合物[4]於 適當溶劑中經鹼處理進行。 馨 .適用之驗實例包括無機與有機驗類，如：驗金屬碳酸鹽（碳酸 鈉、破酸钟，等等）、驗金屬氫氧化物（氳氧化納、氫氧化钾、氫 氧化鋰，等等）、鹼金屬氫化物（氫化鈉，等等）、鹼金屬醇鹽（曱 醇納、第三丁醇钟，等等）、三-低碳數烧基胺（三乙胺、三丁胺、 二異丙基乙胺，等等）、三級胺類（1，4-重氮雙環[2. 2. 2]辛烷、1，5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，8-重氮雙環[5. 4.0]十一碳-7-烯， 等等）、胺類（N，N-二曱基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二曱胺基吡 · 啶，等等）、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶，等等。其中，以 驗金屬碳酸鹽、鹼金屬醇鹽、二異丙基乙胺、吼唆，等等較佳。 本反應可於溶劑之存在或不存在下進行，最好在溶劑之存在 下進行。溶劑實例包括任何不干擾反應之惰性溶劑，如：芳香烴 類（苯、甲苯、二甲苯，等等）、醚類（乙醚、二異丙醚、四氫呋 喃、二噚烷、1，2-二曱氧乙烷，等等）、醯胺類（N，N-二甲基曱醯 70 314557 1277416 胺' N，N-二甲基乙醯胺、ι，3-二曱基^ Z米哇η疋酮，等等）、腈類 (乙膳，等等）、醇類（曱醇、乙醇、丙醇、2一丁醇，等等）、二甲 亞楓、吡啶、2, 6-二甲基吡啶，等等，：其+西〇士 “ 于子及右需要時，使用包含其 中兩種或多種溶劑之混合溶劑。其中以二甲苯 '四氫呋喃、Ν，ν_ 二曱基甲醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、以―二甲基_2—咪唑啶酮、 甲醇、吼咬，等等較佳’以Ν，Ν-二曱基乙醯胺與l 3_二甲基_2_ 咪唑啶酮特別較佳。 該反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行，該反 應以在冰冷卻下溫度至反應混合物之沸點之溫度下進行較佳。 (6)由化合物[9]與化合物[12]之間反應形成化合物[4]之反 應若必要時，可於鹼之存在下，於適當溶劑中進行。化合物[12] 中之脫離基可為例如：齒原子較佳。 適用於本反應之鹼的實例包括無機與有機鹼類。無機鹼類包 括：鹼金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀，等等）、鹼金屬碳酸氫鹽（碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀，等等）、鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化經，等等）、驗金屬氫化物（氫化鈉，等等）。亦可使 用碳酸鉋與碘化鈉之混合物。有機鹼類包括鹼金屬醇鹽（甲醇鈉、 第三丁醇鉀，等等）、三-低碳數烷基胺（三乙胺、三丁胺、二異 丙基乙胺，等等）、三級胺類〇,4—重氮雙環[2·2·2]辛烷、U — 重氮雙環[4· 3.0]壬-5-烯、1，8-重氮雙環[5· 4.0]十一碳烯， 等等）、胺類（Ν，Ν-二甲基苯胺、ν，Ν-二乙基苯胺、4-二甲胺基吡 314557 71 1277416 啶，等等）、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶，等等。其中，以 鹼金屬碳酸鹽、二異丙基乙胺、吡啶，等等較佳。本反應中，上 述鹼亦可用為溶劑。 適用於本反應之溶劑實例包括任何不干擾反應之惰性溶劑， 如：酮類（例如：丙酮、曱基乙基酮，等等）、芳香烴類（苯、曱 苯、二甲苯，等等）、醚類（乙醚、二異丙醚、四氫咲喃、二噚烷、 1,2-二曱氧乙烷，等等）、醯胺類（N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二曱 基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮，等等）、腈類（乙腈，等等）、 醇類（甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇，等等）、二甲亞楓、吡啶、2, 6-二曱基吡啶，等等。可使用包含其中兩種或多種溶劑之混合溶劑。 其中以酮類及醯胺類較佳。 本反應通常在由冰冷卻下至溶劑回流溫度下進行。 本反應之反應時間通常為30分鐘至24小時；然而，若必要 時，可適當選擇更長或更短之時間。此外，亦可添加鹼金屬碘化 物如：埃化經、埃化鈉、块化_，等等，以加速反應。 化合物[13]與化合物[14]間之反應，若必要時，可在鹼存在 下，於適當溶劑中進行。化合物[13]中之脫離基最好為例如：鹵 原子或硝基。 適用於本反應之鹼實例包括：鹼金屬碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸鉋，等等）、鹼金屬氫化物（氫化鈉，等等）及鹼金屬醇鹽（曱 醇納、第三丁醇奸，等等）。其中，以氫化鈉較佳。 72 314557 1277416 適用於本反應之溶劑實例包括：醯胺類（N，N-二甲基曱醯胺、 N，N-二曱基乙醯胺、1,3-二曱基-2-咪唑啶酮，等等）與醚類（乙 醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、1,2-二曱氧乙烷，等等）， 以N，N-二曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1，3-二甲基-2-咪唑 啶酮，等等較佳。 化合物[1 1 ]曱醢化形成化合物[1 Q ]之反應若必要時，可依一 般方式進行。例如：進行該反應時，可使用甲醯化劑，依據道呋 反應法（Duff reaction)、卡特曼—柯呋反應法（Gatterman—K〇ch reaction)、菲士麥反應法（viismeier reacti〇n)等等，於適當溶 劑中進行。 任何常用之曱醯化劑均可使用，沒有限制，以六亞曱基四胺， 等等較佳。 洛劑貫例包括任何不干擾反應之惰性溶劑，如：有機酸（乙酸、 丙酉义一氟乙酸、甲石黃酸，等等）、鹵化烴類（氣仿、二氯甲燒、 一氯乙烷，等等）、芳香烴類（苯、甲苯、二甲苯，等等）、醚類（乙 醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、丨，2_二甲氧乙烷，等等）、 酮颌（例如·丙酮、甲基乙基酮，等等）、酯類（乙酸乙酯，等等）、 1月女頒（N，N 一二甲基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、1，3-二曱基一 2 - 米坐。疋顯1，等等）、腈類（乙腈，等等）、水，若必要時，可使用 包含其中_或多贿劑之混合溶劑。最好依所使用之方法選用 任何適當溶劑。 314557 73 1277416 本反應可在由冷卻下至加熱下之很大溫度範圍内進行，以在〜 78°C至反應混合物之沸點溫度下進行較佳。 所得之本發明化合物可依有機化學領域上習知之方法單離及 純化，如：再結晶法、管柱層析法，等等。 本化合物[1]或其醫藥上可接受之鹽對活化之凝血因子X具有 優越之抑制效力，因此適用於預防及治療哺乳動物（例如：人類、 猴子、兔子、狗、貓、豬、馬、公牛、小白鼠、大老鼠、天竺鼠， 等等）之由血栓與栓塞引起之各種不同病變，該等病變包括例如： 規則性狹心症、不規則性狹心症、腦血栓形成、腦梗塞、腦拴塞、 暫時性絕血發作（TIA)、絕血性腦血管疾病，如：蜘蛛膜下出血後 出現之腦血管痙攣、因冠狀動脈血栓形成引起之絕血性心臟病、 充血性慢性心臟衰竭、心肌梗塞、急性心肌梗塞、肺梗塞、肺拾 塞、肺血管病變、經濟艙症候群、腎臟病（糖尿病性腎臟疾病、 慢性腎小球腎炎、IgA腎病，等等）、出現動脈粥樣硬化之血栓形 成、週邊動脈阻塞、週邊靜脈阻塞、布格氏（Buerger，s)症、深 部靜脈血栓形成、散佈性血管内凝血（DIC);因植入合成人工血 苢或置換人工心臟瓣膜或關節後引起之血栓形成、間歇性跋行、 血液循環再造手術（如：經皮式穿管腔冠狀動脈血管造形術（PTCA) 或經皮式穿管腔冠狀動脈血管再造術（PTCR))之後之血栓形成與 再阻塞、全身性發炎反應症候群（SIRS)、多發性器官衰竭（M〇DS)、 脰外循環血栓形成、因抽血造成之凝血、糖尿病性循環障礙、移 314557 74 1277416 植物排斥、保護器官及改善移植功能，等等。 本化合物之特徵在於其對活化之凝血因子X展現優越之抑制 效力’比現有之抗凝血劑之毒性降低，且引起之副作用較低（出 血，等等）。 當FXa抑制劑之分佈體積（内服藥/血濃度）小時，其實質上沒 有副作用，如：磷脂中毒、肝中毒，等等。因此，尤其指彼等分 佈體積在〇· 1-3. OL/kg且FXa抑制效力IC5G值為100 nM或以下 之FXa抑制劑實質上沒有副作用，如：石粦脂中毒、肝中毒，等等， 因此適用為治療血栓之醫藥。例如：反式-5一二曱胺基羰基一3— [4-（N-曱酸基一N一甲基胺基）-環己基羰胺基]_N_(5一氣吡啶一2—基）一 苯并卩夫喃-2-叛酿胺之分佈體積為〇1/1^且？仏抑制效力IC5g值 為1〇0 nM或以下’即為一種其實質上沒有如：磷脂中毒、肝中 毒，等等副作用之優良醫藥。 刀佈體積小之FXa抑制劑最好具有如下部份結構式：
NC 更佳為如下部份結構式：
75 314557 1277416 本發明化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽可調配成包含較療 有效量之化合物⑴與其醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物二、 醫藥上可接受之載劑包括稀釋劑、結合劑（例如：糖漿、阿拉伯 膠、明膠、山梨糖醇、黃耆膠、聚乙神錢酮）、賦形劑（例如. 乳糖、蔗糖、玉米澱粉、魏鉀、山梨糖醇、甘胺酸）、潤滑劑（例 如：硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、石夕石）、崩解劑（例如：馬铃著 澱粉）與濕化劑（例如：月桂基硫酸鈉），等等。 “本發明化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽可經口或非經腸式投 樂’且可呈適當醫藥製劑使用。適合σ服之製劑實例包括固體製 劑（錠劑、粒劑、膠囊、散劑，等等）、溶液、懸浮液與乳液。適 合非經腸式投藥之製财例包括栓劑、注射”誠使敎射用蒸館 水、生理食鹽水錢萄糖水溶液，料製成之連續輸液，或吸入 劑0 本發明化合物[1]或其醫藥上可接受之鹽之劑量可隨投藥 k心者之年#、體重、及條件、疾狀種類或嚴重性而變化， 通常為約〇. 1至50mg/kg/天’較佳為約〇· 1至30 mg/kg/天。 [實例] 本發明將湘實例及參考實例作更詳細之說明，但不應構成 本發明之限制。 只⑴.反式5甲氧叛基-3-[4-(2-氧代吡咯啶+基）環己基羰胺 基]+(5-氣ι定—2_基）_苯并咲醢㈣ 314557 76 1277416
取得自參考實例113之反式-4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己烷 羧酸（634 mg)溶於亞硫醯氣（10 ml)中，混合物於室溫下攪拌4小 時。將反應溶液減壓濃縮，殘質溶於氯仿（5 ml)中。滴加混合物 · 至冰冷卻下，含得自參考實例72之3-胺基-5-曱氧基-羰基-N-(5-氯口比咬_2-基）苯并咲喃-2-魏酸胺（691 mg)之吼σ定（15ml)懸浮液 中。添加後，反應溶液回升至室溫，攪拌17小時。在反應溶液 中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取混合物。有機層經飽和 鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠 管柱層析法純化（溶離液：氣仿），產生標題化合物（785mg)。 APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+ · 實例2:反式-3-[4-(N-乙醯基-N-甲基胺基）環己基-羰胺基]-5-曱氧基羰基甲基-N-（5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
77 314557 1277416 取得自參考實例114之反式-4 (N-乙醯基-N-甲基胺基）環己 烷羧酸（1.80g)溶於亞硫醯氯（20 ml)中，混合物於室溫下攪拌12 小時。反應溶液減壓濃縮，殘質溶於氯仿（70 ml)中，於冰冷下， 添加得自參考實例73之3-胺基-5-甲氧羰甲基-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（2. 20g)。在混合物中再添加吡咬(4. 95 ml)，使反應混合物回升至室溫，攪拌3小時。在反應溶液中倒 入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層依序經水與 飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙S旨=1 /1，然後只使 用乙酸乙酯），產生標題化合物（2· 97g)。 APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 實例3·. 3-[2-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）乙醯胺基]-N-(5-氯吡 啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽
取得自參考實例129之（1-異丙基六氫吡啶-4-基）乙酸鹽酸 鹽（432mg)溶於亞硫醯氯（5ml)中，混合物於室溫下攪拌3小時。 減壓蒸發亞硫醯氯，所得殘質溶於二氯曱烷（10ml)中，使用冰冷 卻。在此溶液中添加得自參考實例74之3-胺基-N-(5-氯-π比啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（374 mg)與吡啶（420 // 1)，使反應溶液 78 314557 1277416 回升室溫，攪拌3小時。在反應溶液中添加水與飽和碳酸氫納水 溶液，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和鹽水洗務，經 硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱管層析法純化 (溶離液：氯仿，然後氣仿/甲醇= 10/1，然後6/1)，產生3-[2-U-異丙基六氫吡啶-4-基）乙醯基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋 喃-2-羧醯胺（489 mg)，其再溶於二氯曱烧（10 ml)中，添加4N鹽 酸之二噚烷溶液（5 ml)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。反應溶 液減壓濃縮，所得殘質懸浮於甲醇-氣仿中。過濾收集沉澱，產 生標題化合物（423 mg)。 APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ 實例4至75 類似實例1、實例2或實例3之方式處理相應之胺基化合物 與羧酸化合物，產生游離型之下列化合物，其再經鹽酸處理，產 生其鹽酸鹽。
79 314557 1277416 5 ch3 0γ-〇/ 0 APCI-MS 369/571 M/Z: [M+H]+ 6 \ % APCI-MS 506/508 M/Z: [M+H]+ 7 HO〆 % APCI-MS 497/499 M/Z: [M+H]+ 8 ch3 Q cf APCI-MS 555/557 M/Z: [Μ+ΗΓ 9 CH3 ch3 APCI-MS 568/570 鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 10 H APCI-MS M/Z:673/675[M+NHJ+ 11 ch3 % %： APCI-MS M/Z:541/543[M+H]" 12 ch3 \ Sr APCI-MS M/Z:499/501[M+H]+ 80 314557 1277416 13 ch3 V \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z:499/501 [M-fH] + 二鹽酸鹽 14 \ Q APCI-MS M/Z:513/515[M+H]+ ch3 ’N—CH3 CH3 鹽酸鹽 15 1 Cl Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z:475/477[M+H]+ 16 1 Br % Q N—CH3 APCI-MS M/Z:519/521[M+H]4 ch3 17 1 ch3 \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z:455/457[M+H]+ 二鹽酸鹽 18 '〆 Χχ APCI-MS M/Z:486/488[M+H]+ y Οι 鹽酸鹽 19 〇/ ch3 CH3 APCI-MS M/Z:471/473[M+H]+ 鹽酸鹽 20 ch3 V〆 \ Q ▼N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z:529/531[M+H]+ 81 314557 1277416
82 314557 1277416
83 314557 1277416 r2X 0^NH AY )^c, Ex. No. -R2 -AY 物化性質 30 \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z:466/468[M+H]+ 鹽酸鹽 31 ch3 CH3 \ Q N~CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 571/573 [M+H]+ 32 ch3 Q n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 515/517 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 33 CH3 i，Ns-^so^ ch3 \ Q n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ 三鹽酸鹽 34 ch3 1 Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 559/561 [M+H]+ 二鹽酸鹽 35 CV) 1 Q N—CH3 CHa APCI-MS M/Z: 619/621 [M+H]+ 36 CH3 CH3 cfelN^ % Q n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 614/616 [Μ+ΗΓ 84 314557 1277416
85 314557 1277416
86 314557 1277416
o^NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 44 /CH3 V \ Q 0 APCI-MS M/Z： 525/527 [M+H]+ 二鹽酸鹽 45 Λ/ % % APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+ 二鹽酸鹽 46 CH3 0 % Q 0 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+
87 314557 1277416 47 CH3 V \ % APCI-MS 541/543 二鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 48 〇A^ \ Q APCI-MS 555/557 M/Z: [M+H]+ ch3 0 鹽酸鹽 XHL -ΓΓΠ, 49 —H ch3 ch3 APCI-MS 455/456 二鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 50 1 Cl APCI-MS 489/491 鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 51 L XXt 、ch3 APCI-MS 533/535 鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 52 '〆 II 0 APCI-MS 500/502 鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 53 〇/ ch3 xo^t APCI-MS 485/487 鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+
88 314557 1277416
89 314557 1277416
57 1 Br ^CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 519/521 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 58 〇、〆 if 0 v-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 486/488 [M+H]+ >鹽酸鹽 59 〇/ 1 ch3 V--CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ 二鹽酸鹽 90 314557 1277416
91 314557 1277416
92 314557 1277416 69 -Η APCI-MS Μ/Ζ: 469/471 [Μ+Η]+ 、ch3 ch3 二鹽酸鹽 70 -Η APCI-MS M/Z: 467/468 [M+H]+ Wch3 CH3 鹽酸鹽 71 -Η 6 6 APCI-MS M/Z: 47 6 [Μ+ΗΓ 72 -Η APCI-MS M/Z: 490 [M+H]+ 73 -Η APCI-MS M/Z: 505/507 [M+H]+ 二鹽酸鹽
93 314557 1277416 74 -H 、On 丫3 ch3 APCI-HS M/Z: 456/458 [M+H]+ =鹽酸鹽 75 -H 0 V—CHa ch3 APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+ --- nVcf rrfxs 二鹽酸鹽 實例76: 3-[(1-異丙基六氫吼。定-4-基）纟炭基胺基]-1^-(5-氯吼17定-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺
取得自蒼考實例74之3-胺基-N-(5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃 -2-羧醯胺（201mg)溶於N，N-二甲基曱醯胺（6 ml)中，依序添加 得自參考實例130之（1-異丙基六氫吡啶-4-基）羧酸鹽酸鹽（199 mg)、4-二曱基胺基吡啶（137 mg)與卜乙基-3-(3-二曱基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（203 mg)，混合物於60°C下攪拌4小時。 反應溶液經乙酸乙酯稀釋，添加水與飽和碳酸氫鈉水溶液，混合 物經乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 加至NH-矽膠墊上。減壓蒸發溶劑，所得殘質經再循環式HPLC純 94 314557 1277416 化，懸浮於乙醚/正己烷中。過濾收集沉澱，產生標題化合物（174 mg) ° APCI-MS M/Z: 441 [M+H]+ 實例77:反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）-環己基羰胺 基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取得自實例1之反式-5-甲氧基魏基-3- [ 4-(2-氧代D比洛唆-基）-環己基幾基胺基]-N-(5 -氯吼σ定-2-基）苯并咲喃-2-魏驢胺 (710 mg)懸浮於四氮咲喃·曱酵（1:1，10 in 1)中，於冰冷卻下，添 加4N氫氧化鈉水溶液（2ml)。使混合物回升室溫，攪拌18小時。 反應溶液減壓濃縮，將冰-水倒入，混合物經10%鹽酸中和。過濾 收集沉藏，以水洗務，乾燥，產生標題化合物（655 mg)。 鲁 ESI-MS M/Z: 523-525 [M-H]+ 實例78至86 類似實例77之方式處理相應之羧酸酯，產生游離型之下列 化合物，其再經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 95 314557 1277416
Ex. No. - R2 -AY 物化性質 78 Ύ \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z:483/485 [Μ-ΗΓ Ex. No. 結構式 物化性質 7 9 0 °^NH r ESI-MS M/Z:463 [M - ΗΓ ciTCH3 IH3 96 314557
1277416
Ex. No. - R2 -AY 物化性質 80 Ύ Q o ESI-MS M/Z: 509/511 [Μ-ΗΓ 81 HC ) r 0 \ Q 0 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 82 C y HO % Q σ° ESI-MS M/Z: 537/539 [M-H]" 83 % Q ESI-MS M/Z: 525/527 [Μ-ΗΓ 84 'Q N—CH3 CH3 ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]· 85 ( ) \ Q 0 ESI-MS M/Z: 523/525 [Μ-ΗΓ 86 HC o ) \ Q 0 ESI-MS M/Z: 541/543 [Μ+ΗΓ 實例87:反式-5-(嗎啉-4-基羰基）-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）-環己基羰胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 97 314557 1277416
取得自實例77之反式-5-魏基-3-[4-(2-氧代吼洛。定-I-基）-環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（830 mg) 懸浮於N，N-二甲基甲醯胺-吡啶（1:1，30 ml)中，於冰冷卻下， 依序添加嗎啉（196 mg)、1-經基苯并三嗤（406 mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（576 mg)，混合物於室温 下攪拌17小時。將冰-水與飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應溶液 中，混合物經乙酸乙酯萃取，以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水。減壓蒸發溶劑，所得殘質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液： 氯仿）。所得殘質懸浮於乙酸乙酯-正己烷中，過濾收集沉澱，乾 燥，產生標題化合物（805 mg)。 APCI-MS M/Z: 594/596 [M+H]+ 實例88至143 類似實例87之方式處理相應化合物，產生游離型之下列化 合物，其再經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 98 314557 1277416 AY Ex. No· -R2 - AY 物化性質 88 CH3 LX APCI-MS M/Z: 552/554 [M+H]+ 89 CH3 ?H3 Q σ° APCI-MS M/Z: 596/599 [Μ+ΗΓ 90 CH3 HO^V \ Q σ。 APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]4 91 °v \ Q σ° APCI-MS M/Z: 578/580 [M+H]+ 92 OH ^Cf° APCI-MS M/Z: 622/624 [Μ+ΗΓ
99 314557 1277416 93 in3 APCI-MS M/Z: 566/568 [M+H]+ 94 CH3 s Q σ° APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ 95 0 rr^ OH CH3 % APCI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+ 96 % Cf APCI-MS M/Z: 608/610 [M+H]+ 97 ch3 s Q i /CH3 APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ 98 \ Q i ch3 U APCI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+ 99 OH % Q V ch3 APCI-MS M/Z: 624/626 [Μ+ΗΓ 100 314557 1277416
Ex. No. 結構式 物化性質 〒H3 APCI-MS M/Z: 101 0 〇=% 492 [Μ+ΗΓ Q ^ch3 CH3 鹽酸鹽 R2^ 0^NH AY }^C， Ex. No. -R2 -AY 物化性質 〇 \ APCI-MS M/Z: 102 ch3 Q N—CH3 ch3 498/500 [M+H]+ 二鹽酸鹽 103 h2n v \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [Μ+ΗΓ >鹽酸鹽 101 314557 1277416 104 rV CH3 0 \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 540/542 + 鹽酸鹽 ch3 \ r~\ APCI-MS M/Z:] 105 rV Q 528/530 [Μ+ΗΓ CH3 0 N—CH3 ch3 鹽酸鹽
Ex. No. -R2 -AY 物化性質 气 107 CH, r
N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 542/544 [M+H]+ 二鹽酸鹽 8 ο 1
APCI-MS M/Z: 542/544 [M+H]+ n——ch3 鹽酸鹽 102 314557 1277416 109 \ Q /N_CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ 二鹽酸鹽 110 H。了 γ HO〆 \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 558/560 [M+H]+ 111 H00"V HO〆 \ Q N一CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 558/560 [M+H]+ 二鹽酸鹽 112 ch3 U >〜r ch3 0 气 Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ 三鹽酸鹽 113 〇Y \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ 二鹽酸鹽 114 。丫 \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 552/554 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 115 °V \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 538/540 [M+H]+ 二鹽酸鹽 116 H〇^n W \ Q crcH3 APCI-MS M/Z: 582/584 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 103 314557 1277416
104 314557 1277416 125 \ Q APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]+ ch3 CH3 鹽酸鹽 126 Q APCI-MS M/Z: 582/584 [Μ+ΗΓ "ι OH ’n—ch3 CH3 鹽酸鹽 ch3 127 Q 0 APCI-MS M/Z: 538/540 [M+H]+ 128 ch3 cCf Q 0 APCI-MS M/Z: 538/540 [M+H]+ 鹽酸鹽 129 Ογ \ % APCI-MS M/Z: 580/582 [M+H]4 二鹽酸鹽 130 OH w \ Q 0 APCI-MS M/Z: 608/610 [M+H]+ 二鹽酸鹽 131 c\:3A^ % Q APCI-MS M/Z: 552/554 [Μ+ΗΓ 0 二鹽酸鹽 132 O ch3 Q 0 APCI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+ 二鹽酸鹽 105 314557 1277416 133 0 in3 s Q 0 APCI-MS 582/584 M/Z: [M+H]+ 134 \ % APCI-MS 594/596 ^鹽酸鹽 -- iTCLH 乂 JTTL M/Z: [M+H] + 135 ch3 〇^r \ Q 0 APCI-MS 554/556 二鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 136 CH3 ?〜Nr ch3 0 % Q 0 APCI-MS 598/600 M/Z: [M+H]+ 137 CH3 ΗΟ^/Νγ" \ % APCI-MS 584/586 M/Z: [M+H]+ 138 〇r \ % APCI-MS 596/598 M/Z: [M+H]+ 139 OH w % % Q APCI-MS 624/626 M/Z: [Μ+ΗΓ 106 314557 1277416 140 \ Q 0 APCI-MS 568/570 M/Z: [M+H]+ 141 0 CHs \ Q 0 APCI-MS 612/614 鹽酸鹽 -inrL jtnL M/Z: [M+H]+ 142 0 ch3 \ Q 0 APCI-MS 598/600 M/Z: [Μ+ΗΓ 143 1 % APCI-MS 610/612 鹽酸鹽 M/Z: [M+H]+ 實例144:反式-5-(4,5-二氫噚唑-2-基）-3-[4-(二曱基胺基）環 己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取得自實例78之反式-5-羧基-3-[4-(二曱基胺基）環己基-羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（220mg)懸浮於 吡啶（3ml)中，於冰冷卻下，依序添加2-溴乙基溴化物（125mg)、 1. 0M1-羥基-苯并三唑-N，N-二曱基甲醯胺溶液（600 // 1)與卜乙基 - 3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（115mg)，混合物於室 溫下攪拌2. 5天。將冰-水與飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應溶液 107 314557 1277416 中，混合物經氯仿萃取，經硫酸峨水，減壓蒸發濃縮。所得殘 質經昏㈣管柱層析法純化（溶離液：氯仿，錢氯㈣酸乙醋 -4/1) ’所付殘質懸洋於二異丙醚中。過濾收集沉殿，乾燥，產 生標題化合物（117 mg)。
APCI-MS M/Z: 510/512 [M+H]M 實例145:反式-3-[4-(N-乙醯基-N-甲基胺基）環己基，基胺
0^ 0〇 取得自實例2之反式-3-[4-(N-乙醯基-N-甲基胺基）環己基— 羰基胺基]-5-甲氧基羰基甲基-N-（5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃一2一 羧醯胺（2· 95g)懸浮於四氫呋喃（65 ml)中，添加氫硼化鋰（238 •ng)’ kti合物於室溫下檟;掉1 2小時。於冰冷卻下，將1 〇 %鹽酸 倒入反應溶液中，混合物於室溫下攪拌15分鐘。隨後以飽和碳 酸氫鈉水溶液中和反應溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽 水洗滌’經硫酸納脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經nh-石夕膠管 柱層析法純化（溶離液：乙酸乙酯，然後氯仿/甲醇=4〇/1)，所得 殘質懸浮於乙醚中。過濾收集沉殿，產生標題化合物（2. 24g)。 APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ 實例146至149 108 314557 1277416 類似實例145之方式處理相應化合物，產生游離型之下列化 合物，其再經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。
Ex. No. -R2 -AY 物化性質 146 \ Q σ APCI-MS M/Z: 525/527 [M+H]+ 147 Q. Cf APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 148 A 〜一 ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 485/487 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 149 \ Q dTCH3 APCI-MS M/Z: 501/503 [_] + 實例150:反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基-胺基]-5-羥基 曱基-N_(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽
109 314557 1277416 取得自實例78之反式-5-魏基- 3- [4-(二甲基胺基）環己基-罗炭基胺基]-N- (5-氯吼唆-2-基）苯并咲喃-2-魏酿胺（243 mg)懸 浮於亞硫醯氯（2. 5 ml)中，混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後 於50°C下攪拌10分鐘。混合物冷卻至室溫，攪拌1小時。反應 溶液減壓濃縮至乾。所得殘質懸浮於四氫呋喃/氯仿（2:1，15 ml) 中，添加硼氫化鈉（150 mg)，混合物於室溫下攪拌一夜。於冰冷 卻下，將1N鹽酸倒入反應溶液中，混合物攪拌0. 5小時。將飽 和碳酸氫鈉水溶液倒入，混合物經氯仿萃取。有機層經飽和碳酸 氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所 得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿，然後氯仿/甲 醇=200/1)，產生反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基魏基胺基]-5-羥基曱基-N- (5-氯-吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（46 mg)。此 產物溶於氯仿（1 ml)中，添加2N鹽酸之甲醇溶液（0. lml)，反應 溶液減壓濃縮。所得殘質懸浮於乙酸乙酯-曱醇，過濾收集沉澱， 乾燥，產生標題化合物（45 mg)。 APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ 實例151:反式-3-[4-(二甲基胺基）環己基羰基-胺基]-6-羥基-N-（5_氯吼ϋ定-2_基）苯弁咲喃-2-魏驢胺鹽酸鹽
110 314557 1277416 於-78°C下，以2分鐘時間，在含實例23所製得之反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基胺基]-6-曱氧基-N-(5-氯吡啶-2-基）-苯弁咲喃- 2 -魏酿胺（4 7 3 mg)之二氯曱烧（2 0 m 1)懸浮液中滴 加三溴化硼（3. 5g)。混合物於室溫下攪拌4天，反應溶液倒至冰 -水中，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以含乙酸乙酯-四氫呋喃之 混合溶劑萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸 發溶劑。所得殘質懸浮於氣仿/乙醚中，過濾收集沉澱，乾燥， 產生反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基胺基]-6-羥基-N-(5-氯口比咬-2-基）苯并咲喃-2-叛醯胺（335 mg)。取此產物（48 mg) 懸浮於曱醇中，以4N鹽酸之二噚烷溶液處理，產生標題化合物（54 mg) ° APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+ 實例152:反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基-胺基]-5-羥基-N-(5 -氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-叛酿胺鹽酸鹽
類似實例151之方式，處理得自實例19之反式-3-[4-(二曱 基胺基）環己基羰基-胺基]-5-曱氧基-N- (5-氯吡啶-2-基）苯并 口夫喃-2-魏醯胺（473mg)，產生標題化合物（33mg)。 APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+ 1277416 實例153:反式-6-第二丁氧羰基曱氧基-3-[4-(二曱基胺基）環己 基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2_羧醯胺
取得自實例151之反式-3-[4-(二甲基胺基）環己基羰基胺 基]-6-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2—羧醯胺（9Q mg)溶於 N，N- —甲基甲&&月女（2 ml)中，添加碳酸鉋（H〇呢）與溴乙酸第三 丁酯（35·5 // 1)。混合物於室溫下攪拌12小時，再於5〇t：下攪 拌2· 5小時。反應〉谷液靜置冷卻，加水稀釋，經乙酸乙酯萃取。 有機層減壓濃縮，所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液： 己烷/乙酸乙酯=1/1，然後乙酸乙酯），產生標題化合物（21 mg)。 APCI-MS M/Z: 571/573 [M+H]+ 實例154至155 類似貫例153之方式，處理得自實例151之反式_3—[4—(二 甲基胺基）環己基羧基胺基]_6—經基一N—(5_氯批咬一2一基）苯并呋 喃-2-叛醯胺與相應之起始化合物，產生下列游離型化合物，或 可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 314557 112 1277416
實例156:反式-6-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基胺基）環己基羰基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽
取得自實例153之反式-6-第三丁氧基羰基曱氧基-3-[4-(二 曱基-胺基）環己基獄基胺基]-N-(5-氣D比咬-2-基）-苯并咲喃-2-魏酿胺（21 mg)懸浮於4N鹽酸之二噚烧（8 ml)溶液中，混合物 於室溫下攪拌28小時。反應溶液經乙醚稀釋，過濾收集沉澱， 以乙醚洗務數次，乾燥，產生標題化合物（17 mg)。 APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+ 實例157:反式-5-羧基甲氧基-3-[4-(二曱基-胺基）環己基羰基 113 314557 1277416 胺基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2_羧醯胺鹽酸鹽
取得自實例31之反式-5-第三丁氧基羰基甲氧基-3- [4-(二 甲基胺基）-環己基羰基胺基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃—2-級 醯胺（1. 92g)溶於6N鹽酸（40 ml)中，混合物於室溫下攪拌2小 時。在反應溶液中添加異丙醇（1〇〇 ml)，過濾收集沉澱固體，以 異丙醇與乙醚洗滌，減壓乾燥，產生標題化合物（1.86g)。 APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+ 實例158至179 類似實例87之方式，處理得自實例157之反式-5-羧基曱氧 基-3-[4-（二曱基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5_氯吡啶-2-基）苯 并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽與相應之起始化合物，產生下列游離型 化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 114 314557 1277416 0^/NH AY Ex. No. -R2 - AY 物化性質 158 CH3 \ Q crCH3 UM3 APCI-MS M/Z: 542/544 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 159 CH3 ΗΝντΓ^， /N - CH3 APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ 鹽酸鹽 160 Q APCI-MS M/Z: 514/516 [M+H]+ 鹽酸鹽 161 ^Y^o〆 0 \ Q crCH3 ^Π3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ 鹽酸鹽 162 CHa ΗΟ^^Νγ^Ο〆 \ •Q n~ch3 CH3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]4 鹽酸鹽 163 OH \ Q dTCH3 APCI-MS M/Z: 558/560 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 164 Gr。/ \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ 鹽酸鹽
115 314557 1277416 165 〇严 s /r， CH3 \ Q 〇Γ〇Η3 APCI-MS M/Z: 630/632 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 JTO^ttX. JTTL 166 ch3 0 Q /N*—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ 鹽酸鹽 167 H Η〇^νΝγ^〇/ Bh3 o \ Q N—CH3 CH3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ 鹽酸鹽 168 \ Q N—CH3 CH3 APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ 鹽酸鹽 169 f3 H \ Q APCI-MS M/Z: 572/574 [M+H]+ 鹽酸鹽 170 m’ 〇rH3 APCI-MS M/Z: 586/588 [M+H]+ 鹽酸鹽 171 H HO^ \ qnch c/h CHa 0H3 APCI-MS M/Z: 588/590 [M+H]+ 鹽酸鹽 rm.piQC rm. 172 C\Vh3 0 \ Q ,N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 585/587 [M+H]+ 二鹽酸鹽 116 314557 1277416
173 \ Q dTCH3 APCI-MS Μ/Ζ: 584/586 [Μ+Η]+ 鹽酸鹽 174 \ Q N—CH3 ch3 APCI-MS Μ/Ζ: 582/584 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 175 ΟγΝ)/ \ Q APCI-MS Μ/Ζ: 568/570 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 176 Η0^〇 \ Q APCI-MS Μ/Ζ: 598/600 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 JlXUPtPCXDCL 177 ΟΗ % Q dTCH3 APCI-MS M/Z: 612/614 [M+H]+ 鹽酸鹽 178 \ Q cTCH3 APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ 鹽酸鹽 17 9 CH3 〇 % 0 APCI-MS M/Z: 597/599 [Μ+ΗΓ 〇ΓΟΗ3 *-* JTEL MPv J3XL 實例180:反式-5-胺基-3-[4-(二甲基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5 -氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽 117 314557 1277416
-5-硝美于自灵例18之反式一3一[4一（二曱基胺基）環己基羰基胺基] ^ 土 N (5—氯吡啶一2—基）苯并呋喃-2-羧醯胺（3.〇〇g)懸浮於乙 醇（100 ml)中，、夭斤 、加氯化錫（11)(無水）（7. 〇2g)與水（1. 〇 mi)。混 合物回流加埶7 f, …、（小吩’靜置冷卻。在反應溶液中添加1〇%氫氧化 * 乂（30 ml)與四氫咲喃（2〇〇mi)，混合物於室溫下揽拌1小 時。經石夕瑞丄、 、、 深土過渡不可溶之物質，減壓濃縮濾液，經矽膠管柱層 析法、、、屯化G谷離液：正己烷/乙酸乙酯= 1/1，然後氯仿/乙酸乙酯 -1/1)。所得殘質懸浮於乙酸乙酯/正己烷中，過濾收集沉澱，乾 燥’產生反式-5-胺基-3-[4-(二曱基-胺基）環己基羰基胺基]- N-(5-氣吡啶-2-基）-苯并呋喃-2-羧醯胺（i.43g)。此產物（35 mg) 溶於乙醇中，以4N鹽酸/乙酸乙酯處理，產生標題化合物（43 mg)。 APCI-MS M/Z:456/458[M+H]+ 實例181:反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基-胺基]_5-甲基胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺-二鹽酸鹽 118 314557 1277416
在得自實例22之反式-5-[N-(苯曱氧羰基）-N-甲基胺基]一3一 [4 (一甲基胺基）環己基幾基胺基]一]\|-(5-氯批σ定-2-基）苯并π夫喃 一 2一羧醯胺（100 mg)中添加含30 %溴化氫之乙酸溶液（2 ml)，混 合物於室溫下攪拌2小時。在反應溶液中添加乙醚（2〇 ml)，過 濾、收集〉儿澱’懸浮於飽和碳酸氫納水溶液中，以乙酸乙g旨萃取。 有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑，產生反 式-3 - [4-(二甲基胺基）環己基-羰基胺基]一 5—曱基胺基一 N—(5 一氣 吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺。隨後，此產物溶於乙醇中，以4N 鹽酸之乙酸乙S旨溶液處理，產生標題化合物（§ 8 mg )。 APCI-MS M/Z: 470/472 [Μ+ΗΓ 實例182:反式-3-[4-（二曱基胺基）環己基羰基-胺基]-5-(2-曱 基胺基乙氧基）-N-(5-氯卩比咬-2-基）-苯并咲喃-2-魏醯胺三鹽酸 鹽
取得自實例36之反式-5-[2-(N-第三丁氧基羰基—N-曱基胺 119 314557 1277416 基）乙氧基]-3-[4-(二甲基胺基）環己基魏基胺基]-N-(5-氯比咬 -2-基）苯并卩夫喃魏酸胺（300 mg)溶於二曙烧（5 ml)中，添加 4N鹽酸之二噚烷溶液（10 ml)，混合物於室溫下攪拌5小時。反 應溶液減壓濃縮，所得殘質懸浮於乙醚。過濾收集沉澱，乾燥， 產生標題化合物（301 mg)。 APCI-MS M/Z: 514/516 [M+H]+ 實例183:反式-5-(2-胺基氧乙氧基）-3-[4-(2-氧代-吼洛1?定-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯-吼啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二 鹽酸鹽
類似實例182之方式，處理得自實例10之反式-5-[2-(第三 丁氧幾基胺基氧）乙氧基]-3-[4-(2-氧代吼略咬-1 -基）環己基罗炭 基胺基]-N-(5-氯吼σ定-2-基）苯并咲喃-2-魏酸胺（250mg)，產生標 題化合物（334mg)。 APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ 實例184:反式-5-曱氧乙醯基胺基-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰 基胺基]-N-(5-氯-吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 120 314557 1277416
取得自實例180之反式-5-胺基- 3- [4-(二甲基胺基）環己基 幾基-胺基]-N-(5-氯吼唆-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺（100 mg)懸浮 於N，N-二曱基甲醯胺（6 ml)中，於冰冷卻下，依序添加甲氧基乙 酸（23 mg)、1-經基苯并三唾（39 mg)與1-乙基-3_(3-二甲基胺基 丙基）-碳化二亞胺鹽酸鹽（55 mg)，混合物於室溫下攪拌17小時。 在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有 機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質 經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿，然後氯仿/甲醇 =30/1)，產生反式-5-甲氧基乙醯基胺基-3-[4-(二甲基胺基）環 己基魏基胺基]-N-(5-氯吼唆-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺。隨後， 使此產物溶於乙醇中，以4N鹽酸之乙酸乙酯溶液處理，產生標 題化合物（84 mg)。 APCI-MS M/Z: 528/530[M+H]+ 實例185至188 類似實例184之方式，處理得自實例180之反式-5-胺基-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃 -2-羧醯胺與相應之起始化合物，產生游離型化合物，或可進一 121 314557 1277416 步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 )ΝΗ AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 185 0 0八^〆 ch3 h \ Q /N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 542/544 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 186 ch3 h 〇；Η3 APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ 二鹽酸鹽 187 ?Hs Π \ Q /N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 569/571 [M+H]+ 二鹽酸鹽 188 Q crCH3 UM3 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]4 鹽酸鹽 實例189:反式-5-乙醯氧基乙醯基胺基-3-[4-(二曱基胺基）環己 基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 122 314557 1277416
取得自實例180之反式-5-胺基-3-[4-(二甲基胺基）環己基 羰基-胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（100 mg)溶於 二氯甲烷（8 ml)中，於冰冷卻下，添加乙醯氧基乙醯氣（36 mg) 與吡啶（36// 1)，混合物於室溫下攪拌17小時。在反應溶液中倒 入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層經飽和鹽水 洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱 層析法純化（溶離液：氯仿，然後氯仿/甲醇=50/1)，產生反式-5-乙酿氧乙酸基胺基-3- [ 4-(二甲基胺基）環己基戴基胺基]-N-( 5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（110 mg)。取其中一部份產物 溶於乙醇中，以4N鹽酸之乙酸乙酯溶液處理，產生標題化合物（16 mg) 〇 APCI-MS M/Z: 556/558[M+H]+ 實例190至196 類似實例189之方式，處理相應化合物，產生游離型化合物， 或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 123 314557 1277416 o^NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 190 CH3 H Χχ >n^ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ 鹽酸鹽 191 ch3 h \ Q ,N—CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 528/530 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 192 k H Q ϋΠ3 APCI-MS M/Z: 527/529 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 193 CH3 OzzSZZO HN一 \ Q *"*** CHa APCI-MS M/Z: 534/536 [M+H]+ 鹽酸鹽 194 H /N—CH3 CH3 APCI-MS M/Z: 647/649 [M+H]+ 二鹽酸鹽 〇v/〇 \ APCI-MS M/Z: 195 ch3 14 Q 548/550 [M+H]+ ch3 N—CH3 CH3 鹽酸鹽 CHa \ APCI-MS M/Z: 196 v—〆 9 556/558 [M+H]+ II 0 ci、CH3 二鹽酸鹽 實例197·.反式-3-[4-(二甲基胺基）環己基羰基胺基]-5-羥基乙 醯胺基-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 124 314557 1277416
取得自實例189之反式-5-乙醯氧基乙醯基胺基_3—[4-(二甲 基胺基）環己基戴基胺基]-N-( 5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-魏醯 胺（70 mg)溶於四氫咲喃/甲醇（1:1，8 ml)中，添加碳酸鉀（5 mg)， 混合物於室溫下攪;拌48小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質經 矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/曱醇=3〇/1)。所得反式一3一 [4-（二甲基胺基）環己基羰基胺基]—5_羥基乙醯基胺基-N_(5一氯 口比°疋-2-基）苯并D夫喃-2-羧醯胺溶於乙醇中，以4N鹽酸之乙酸乙 醋溶液處理，產生標題化合物（46 mg)。 APCI-MS M/Z: 514[M+H]+ 貫例198 :反式-5-二甲基胺基一3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基 胺基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽
取得自實例180之反式-5-胺基-3-[4-(二甲基胺基）環己基 羰基胺基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃—2_羧醯胺（5()呢）懸浮 125 314557 1277416 於二氯曱烷（3 ml)中，於冰冷卻下，依序添加35%甲醛水溶液（82 // 1)與三乙醯氧基硼氫化鈉（70 mg)。使反應溶液回升室溫，攪 拌11. 5小時。於冰冷卻下，在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水 溶液，混合物經二氯甲烷萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸 鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶 離液：乙酸乙酯），產生反式-5-二曱基胺基-3-[4-(二曱基胺基） 環己基基胺基]-N-(5 -氯吼。定-2-基）苯并咲喃-2-魏酿胺（44 mg)。此產物懸浮於曱醇中，以4N鹽酸之乙酸乙酯溶液處理，產 生標題化合物（49 mg)。。 APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ 實例199至200 類似實例198之方式，處理得自實例180之反式-5-胺基-3-[4-（二甲基胺基）環己基戴基胺基]-N-(5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃 -2-羧醯胺與相應之起始化合物，產生下列游離型化合物，或可 進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 126 314557 1277416
實例201:反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基胺基]-5-(2-羥基 -1-羥基曱基乙氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二 鹽酸鹽
取得自實例35之反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基胺 基]-5- (2-苯基-[1，3]二曙烧-5-基氧）-N-(5-氯卩比咬-2-基）-苯 并口夫喃-2 -魏驢胺（2 0 0 mg)溶於四氫卩夫°南（5 m 1)中’添加2 N鹽酸（5 ml)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應溶液經飽和碳酸氫鈉水 溶液與碳酸鉀驗化，以氯仿萃取。有機層經飽和鹽水洗務，經硫 ]27 314557 1277416 酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經nh-矽膠管柱層析法純化（溶 離液：甲醇/乙酸乙酯=1/20—甲醇/乙酸乙酯=1/5)，產生反式一 3 [4 (—曱基胺基）環己基-幾基胺基]-5-(2-經基-1-經基甲基 乙氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（162 mg)。此產 物浴於甲醇中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（)。減壓蒸發溶 劑。所得殘質懸浮於乙醚中，過濾收集沉澱，產生標題化合物 (141mg) ° APCI-MS M/Z: 531/533 [M+H]+ 實例202:反式-3-[4-(N-第三丁氧基羰基-N-曱基胺基）環己基 羰基胺基]-5-甲氧羰基—N-(5—氣吡啶—2_基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取付自芩考實例115之反式—4—(N-第三丁氧羰基—N_甲基胺 基）環己烷羧酸（4.12g)溶於二氣甲烷（80 ml)t，添加吡啶（7.9 ml)。於冰冷卻下，在混合物中滴加亞硫醯氯（1〇4 ，混合物 於室溫下攪拌3小時。反應溶液濃縮，於冰冷卻下，在所得殘質 中依序添加吡啶（80 ml)、得自參考實例72之3 一胺基—5一甲氧基 羰基-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃—2—羧醯胺（2· 76§)與4-二甲基 314557 128 1277416 胺基吡啶（195 mg)。使反應溶液回升室溫，攪拌17小時。在反 應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集沉澱，依序以水與 乙醚洗滌，乾燥，產生標題化合物（4. 63g)。 APCI-MS M/Z: 585 [M+H]+ 實例203:反式-3-[4-(第三丁氧基羰基胺基）環己基-羰基胺 基]-N-( 5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取得自參考實例116之反式-4-(第三丁氧基羰基胺基）環己 烷羧酸（2.54g)溶於二氣曱烷（50 ml)中，添加吡啶（4.22 ml)，混 合物經冰冷卻。在混合物中滴加亞硫醯氯（0. 7 6 m 1 )，混合物於 室溫下攪拌5小時。反應溶液再度使用冰冷卻，添加得自參考實 例74之3-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（2. 00g) 與二氯曱烷（20 ml)，混合物於室溫下攪拌15小時。在反應中溶 液倒入水，混合物經氯仿萃取。有機層依序經水、5 %檸檬酸水 溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗務，經硫酸鈉脫水， 減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿）， 懸浮於乙醚中。過濾收集沉澱，產生標題化合物（2. 94g)。 APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ 129 314557 1277416 實例204至217 類似實例202或實例203之方式，處理相應之起始化合物， 產生下列化合物。 o^H AY Ex. No. - R2 - Ki 物化性質 204 -H \ ch3 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 205 ch3 \ Q 〇jh3 APCI-MS M/Z: 616/618 [M+NH4] + 206 CH3 \ APCI-MS M/Z: 601/603 [Μ+ΗΓ 207 ch3 卜/ ch3 % Q C3 APCI-MS M/Z: 614/616 [M+H]+ 130 314557 1277416 0^NH AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 209 \ APCI-MS M/Z: 588/590 [M+H]+ 210 -H 1 ch3 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 211 -H APCI-MS M/Z: 499/501 [M+H]+
Ex. No. 結構式 物化性質 OH分 o々'NH 208 APCI-MS M/Z: \ /CH3 〇^fcH3 ch3 512/514 [Μ+ΗΓ 131 314557 1277416 212 -H APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]4 213 -H APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 214 -H APCI-MS M/Z: 511/513 [M+H]+ 215 -H APCI-MS M/Z: 487/489 [M+H]+ 216 一 Η 。之 h3 人广CH3 APCI-MS M/Z: 501/503 [M+H]+ 217 -Η \ /CH3 °^fcH3 ch3 APCI-MS M/Z: 513 [M+H]+ 實例218:反式-5-甲氧羰基-3-[4-(曱胺基）環己基羰基胺基]-N-( 5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 132 314557 1277416
取得自貫例202之反式—3-[4-(N-第三丁氧基幾基_n-甲基胺 基）環己基幾基胺基]-5-曱氧基幾基-N-(5-氯D比π定—2-基）苯并口夫 喃-2-叛酿胺（4· 60g)溶於二嗜烧（2〇 mi)中，添加鹽酸之二口萼 烷溶液（10 ml)，混合物於室溫下攪拌48小時。反應溶液經乙醚 稀釋，過濾收集沉殿，以乙_洗務數次，乾燥，產生標題化合物 (4·02g)。 APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]+ 實例219:反式-3-(4-胺基環己基羰基胺基）—N—(5_氯吡啶—2-基） 苯并卩夫喃_ 2 -魏酿胺二鹽酸鹽
取得自實例203之反式—3-[4—(第三 幾基胺基]_N_(5_氯哏啶基）苯并咲味 一 口5烧（15 0 m 1)中’添加顧臨缺> _ "口口 ’混合 a八-J-L4-(第三丁氧基羰基胺基）環己基 土定2—基）苯并D夫喃-2-羧醯胺（1〇· 70g)溶於 添加4N鹽酸之二噚烷溶液（150 ml)，混合 314557 133 1277416 物於室溫下攪拌12小時，減壓濃縮。殘質於乙醚中搗碎，過濾 收集，產生標題化合物（9. 80g)。 APCI-MS M/Z: 412/414 [M+H]+ 實例22(h3-[2-(六氫吡啶-4-基）乙醯基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取得自實例212之3-[2-(1-第三丁氧基羰基六氫吡啶-4-基） 乙醯基胺基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（2. 34g)懸 浮於乙酸乙酯（30ml)中，添加2. 6N鹽酸之乙酸乙酯溶液（30 ml)， 混合物於室溫下攪拌5小時。反應溶液減壓濃縮。在所得殘質中 添加氯仿與碳酸氫鈉水溶液。過濾收集沉澱，產生標題化合物 (1.47g)。 APCI-MS M/Z: 413/415 [M+H]+ 實例221至233 類似實例218、實例219或實例220之方式，處理相應之起 始化合物，產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產 生其鹽酸鹽。 134 314557 1277416
分 0^/NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 221 - H H APCI-MS M/Z: 427/429 [M+H]+ 222 in3 % Q NH APCI-MS M/Z: 499/501 [Μ+ΗΓ ~鹽酸鹽 -* JXELHPv JTEL 223 ?\^〇/ ch3 % q ch3 APCI-MS M/Z:501/503[M+H]+ 二鹽酸鹽 224 ch3 ch3 % Q NH c’h3 APCI-MS M/Z:514/516[M+H]+ 三鹽酸鹽 135 314557 1277416
0^/NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 226 CH3 V \ Q NH2 APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ 鹽酸鹽 227 -H APCI-MS M/Z: 427/429 [M+H]+ 二鹽酸鹽 228 —H 6 H APCI-MS M/Z: 399/401 [M+H]+ 229 -H H APCI-MS M/Z: 427/429 [M+H]+ 136 314557 1277416 230 -H APCI-MS M/Z: 411/413 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 231 -H \ νη2 APCI-MS M/Z: 387/389 [M+H]+ 232 -Η APCI-MS M/Z: 401/403 [M+H]+ 233 -Η nh2 APCI-MS M/Z: 413/415 [M+H]+ 二鹽酸鹽 實例234:反式-3-[4-(N-甲醯基-N-曱基胺基）環己基羰基胺 基]-5-曱氧魏基-N-( 5-氯吼唆-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺
於冰冷卻下，在含咪唑（783 mg)與三乙胺（2. 41 ml)之氣仿（80 ml)溶液中攪拌滴加甲酸（709 // 1)。再添加含草醯氣（1. 00 ml)之 氯仿（10 ml)，混合物於室溫下攪拌0. 5小時。反應溶液再度使 用冰冷卻，添加得自實例218之反式-5-曱氧基羰基-3-[4-（曱基 胺基）環己基魏基胺基]-N-(5 -氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺 鹽酸鹽（1. 50g)。使混合物回升室溫，攪拌3小時。在反應溶液 137 314557 1277416 中倒入冰-水與飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氣仿萃取。萃液 經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：氣仿），產生標題化合物（1.45g)。 APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ 實例235至238 類似實例234之方式，處理相應之起始化合物，產生下列化 合物。
236 -H \ % APCI-MS M/2: 455/457 [Μ+ΗΓ 237 0〆 1 CHa \ % APCI-MS M/Z: 485/487 [Μ+ΗΓ 238 CH3 \ % APCI-MS M/Z: 529/531 [Μ+ΗΓ
138 314557 1277416
Q
取得自實例218之反式一5一甲氧基羰基_3_[4一（曱基胺基）環 己基-幾基胺基]- N-(5-氯吼咬_2 一基）苯并咲喃—2一魏醯胺鹽酸鹽 (1.50g)懸浮於二氯曱烷（8〇ml)中，於冰冷卻下，添加乙醯氣（3〇7 # 1)與二乙胺（1· 60 ml)。使混合物回升室溫，攪拌2小時。在 反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取，以水 與飽和鹽水洗務，經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑。所得殘質經Nh一 矽膠管桎層析法純化（溶離液：氯仿），產生標題化合物（154)。 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ 貝例240: 3-[(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）羰基胺基]-N-(5-氯吡 疋2基）本并咲。南―2—魏酿胺
取得自實例228之3_[(六氫吡啶-4-基）羰基胺基]-N-(5-氣 139 314557 1277416 吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（140 mg)懸浮於二氣甲烷（10 ml) 中，於冰冷卻下，添加乙醯氯（30// 1)與三乙胺（74// 1)，混合物 於室溫下攪拌6小時。反應溶液經氯仿稀釋，依序以水、5%檸檬 酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。 減壓蒸發溶劑。所得殘質溶於乙酸乙酯中，以活性碳處理。所得 殘質自乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物（38 mg)。 APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+ 實例241至245 φ 類似實例239或實例240之方式，處理相應之起始化合物， 產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 140 314557 1277416
0^NH AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 241 一 H \ % ^ch3 APCI-MS M/Z: 483/485 [M+H]+ 242 -H C"：t APCI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ 243 -H \ % ch3 CH3 APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ 244 -H \ % c4jh3 APCI-MS M/Z: 511/513 [M+H]4 實例246:反式-3-[4-(N-乙酿基-N-曱基胺基）環己基藏基胺 基]-5-(2-曱氧基乙氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 141 314557 1277416
(2HCI)
取得自實例223之反式-5-(2-曱氧基乙氧基）-3-[4-（甲基胺 基）環己基魏基胺基]-N-(5-氯吼咬_2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺二 鹽酸鹽（11 Omg)懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)中，依序添加乙 酸（13.2# 1)、1-經基苯并三°坐（31 mg)、三乙胺（80 // 1)與1-乙 基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（44 mg)，混合物於 室溫下攪拌15小時。在反應溶液中添加乙酸（8.2// 1)、1-羥基 苯并三唑（20 mg)、三乙胺（67// 1)與卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（28 mg)，混合物再於室溫下攪拌20小時。 在反應溶液中倒入飽和碳酸氫納水溶液，混合物經氣仿萃取。有 機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質 經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=1/1，然後 乙酸乙酯）。所得固體懸浮於正己烷/二異丙基醚中，過濾收集， 產生標題化合物（42 mg)。 APCI-MS M/Z: 543/545 [M+H]+ 實例247: 3 -[ 1-((吼咬-3-基）獄基）六氫吼咬-4-基-幾基胺基]-N-（5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽 142 314557 1277416
取得自實例228之3-[(六氫吼唆-4-基）Μ基胺基]-N-(5-氯 吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（100 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)中，依序添加於驗酸（34mg)、1-經基苯并三嗤（37mg)與1-乙 基-3-(3-二甲基-胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（53 mg)，混合物 於室溫下攪拌4小時。在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液與 水，過濾收集沉澱，以氯仿洗務，乾燥，產生3-[1-((卩比咬-3-基）羰基）六氫吡啶-4-基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃 -2-羧醯胺（103 mg)，此產物經鹽酸之二噚烷溶液處理，產生標 題化合物（115 mg)。 APCI-MS M/Z: 504/506 [M+H]+ 實例248至257 類似實例246或實例247之方式，處理相應之起始化合物， 產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 143 314557 1277416
RJ 0、NH AY }ci Ex. No. -R2 -AY 物化性質 248 - H \ Q APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]" 249 ch3 ch3 \ Q N. /CH3 C^Y APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]4 二鹽酸鹽 250 -H \ Q〇 CHs'^f /CH3 S' ch3 APCI-MS M/Z: 512/514 [Μ+ΗΓ 〇 c η 一 U \ Q。 APCI-MS M/Z: Z 0丄 Π 554/556 [M+H]+ CH3 144 314557 1277416 252 -H % % ch3 APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ 253 一 Η % % 〇Γ〇Η3 APCI-MS M/Z: 483/485 [M+H]+ 254 一Η s % WCH3 CH3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ 二鹽酸鹽 255 -Η ox APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 256 -Η 6 APCI-MS M/Z:504/506[M+H]+ 257 -Η 6 o APCI-MS M/Z: 504/506 [M+H]4 二鹽酸鹽 實例258·.反式-5-羧基-3-[4-（N-曱醯基-N-曱基胺基）環己基羰 基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
145 314557 1277416 取得自實例234之反式-3-[4-(N-甲醯基-N-甲基胺基）環己 基-羰基胺基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧 醯胺（1.90g)懸浮於四氫咲喃/曱醇（1:1，50 ml)中，於冰冷卻 下，添加4N氫氧化納水溶液（5 m 1)。使混合物回升室温，攪拌17 小時。反應溶液減壓濃縮，在殘質中倒入冰水，混合物經10 °/〇鹽 酸中和。過濾收集沉澱，依序以水與四氫呋喃洗滌，乾燥，產生 標題化合物（1· 59g)。 ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]-實例259至260 類似實例258之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 o^NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 259 ESI-MS M/Z: 511/513 [M-H]' 260 HV 0 % Q V /h3 cCi ESI-MS M/Z: 511/513 [Μ-ΗΓ 、 實例261:反式-5-二甲基胺基羰基-3-[4-(N-曱醯基-N-曱基胺 146 314557 1277416 基）環己基戴基胺基]-N-(5 -氯吼咬-2-基）苯并咲σ南-2-魏醯胺
取得自實例258之反式-5-魏基-3-[4-(N-甲驢基-Ν-甲基胺 基）環己基-羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 (19611^)懸浮於^1二曱基甲醯胺/吡啶（1:1，81111)中，於冰冷卻 鲁 下，依序添加二甲胺鹽酸鹽（49mg)、1-經基苯并三嗤（108 mg)與 1-乙基-3-(3-二曱基-胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（153 mg)，混 合物於室溫下攪拌48小時。在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水 溶液，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經水與飽和鹽水洗滌，經硫 酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶 離液：乙酸乙酯）。所得殘質懸浮於乙醚/正己烷中，過濾收集沉 殿，產生標題化合物（141mg)。 ® APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ 實例262至275 類似實例261之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 147 314557 1277416
148 314557 1277416 263 0丫 \ APCI-MS Μ/Ζ: 552/554 [Μ+Η]+ 264 ο Λ ζ—ο 〇十1 \ APCI-MS Μ/Ζ: 570/572 [Μ+Η]+ 265 CH3 ηο/^ν 丫 APCI-MS Μ/Ζ: 556/558 [Μ+Η]+ 266 % % APCI-MS Μ/Ζ: 596/598 [Μ+Η]+ 267 APCI-MS Μ/Ζ: 540/542 [Μ+ΗΓ 268 Ο1" \ qh APCI-MS Μ/Ζ: 582/584 [Μ+ΗΓ 269 ο ho^A^J i： APCI-MS Μ/Ζ: 610/612 [Μ+ΗΓ 27 0 ch3 cCf \ ο APCI-MS Μ/Ζ: 540/542 [Μ+ΗΓ 149 314557 1277416 271 0丫 s Q V /CH3 APCI-MS M/Z: 582/584 [M+H]+ 272 °v ch3 ^ APCI-MS M/Z: 566/568 [M+H]+ 273 CH3 ?〜Y CH3 0 \ Q V /CH3 APCI-MS M/Z: 584/586 [Μ+ΗΓ 274 CH3 \ Q It APCI-MS M/Z: 570/572 [Μ+ΗΓ 275 H0^〇 s Q V /h3 APCI-MS M/Z: 610/612 [Μ+ΗΓ 實例276至277 類似實例145之方式，處理相應之起始化合物，產生下列化 合物。 150 314557 1277416
276 APCI-MS M/Z: 499/501 [M+H]+ 2ΊΊ \ Q Λ /CH3 APCI-MS M/Z: 499/501 [M+H]+ 實例278:反式-3_[4-(N-(2-經基乙基）- N-甲基胺基）環己基獄基 胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽
取得自實例221之反式-3-[4-(甲基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（125 mg)懸浮於乙醇（5 ml) 中，添加2-破-乙醇（105 " 1)與碳酸鈉（57 mg)，混合物於50QC 下攪拌15小時。在混合物中添加2-碘-乙醇（53 // 1)，混合物再 於80°C下攪拌6小時。再次添加2-碘-乙醇（53// 1)，混合物於80 151 314557 1277416 °C下攪拌24小時。反應溶液減壓濃縮，在殘質中倒入飽和碳酸 氫納水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層經水、飽和鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層析法 純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=1/2,然後乙酸乙酯），產生反 式-3-[4-(N-(2-羥基乙基）-N-甲基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（53 mg)。隨後，此產物溶於氣 仿/曱醇（5/1，6 ml)中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（lml)。減 壓蒸發溶劑。所得殘質懸浮於乙醚中，過濾收集，產生標題化合 物（55 mg) 〇 APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ 實例279: 3-[[ 1-((D比σ定-4-基）曱基）六氫D比咬-4-基]-幾基胺基] -Ν-（5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取得自實例228之3-((六氫吼°定-4-基）魏基胺基）-Ν-(5-氯 吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（100 mg)懸浮於Ν，Ν-二甲基乙醯 胺（3 ml)中，添加4-(氯曱基）〇比。定鹽酸鹽（45 mg)、石炭酸鈉（80 mg) 與碘化鈉（41 mg)，混合物於室溫下攪拌12小時。在反應溶液中 倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經水 152 314557 1277416 與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙酯=2/1，然後 1/1)，產生標題化合物（109 mg)。 APCI-MS M/Z: 490/492 [M+H]+ 實例280至289 類似實例278或實例279之方式，處理相應之起始化合物， 產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 o^NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 280 -H % Q A飞h3 APCI-MS M/Z: 455/457 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 281 -H \ Q APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]+ 二鹽酸鹽 153 314557 1277416
154 314557 1277416
286 -Η Q〇 APCI-MS M/Z: 518/520 [M+H]+ 三鹽酸鹽 287 -Η Q〇 APCI-MS M/Z: 517/519 [M+H]+ CH3 二鹽酸鹽 288 -Η 6 APCI-MS M/Z: 490/492 [Μ+ΗΓ =鹽酸鹽 -- rTTi-tgOC ητι^ 289 -Η 6 APCI-MS M/Z: 490/492 [M+H]+ -mmm --JDlLPtX. JXEL
實例290:反式-3-[4-(2-羥基乙基胺基）環己基羰基胺基]-N-(4-氯苯基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽
取得自實例225之反式-3-[4-胺基環己基羰基胺基]-N-(4-氯-苯基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽（150 mg)懸浮於乙腈/曱醇 (5/1，6 ml)中，添加三乙胺（93// 1)，混合物於室溫下攪拌數分 鐘。反應溶液使用冰冷卻，添加2-碘-乙醇（29// 1)，混合物於50 °C下攪拌3小時，再添加2-碘-乙醇（58// 1)，混合物於50°C下 155 314557 1277416 攪拌3小時。再添加2-碘-乙醇（58// 1)，混合物再於50°C下攪 拌15小時。反應溶液減壓濃縮，在殘質中倒入水與飽和碳酸氫 納水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層經水與飽和鹽水洗務，經 硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純 化（溶離液：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/曱醇= 20/1)，產生反式-3-[4-(2-經基乙基胺基）環己基魏基胺基]-N-(4-氯-苯基）苯并 呋喃-2-羧醯胺（104 mg)。此產物（104 mg)溶於氯仿/曱醇（5/1， 6ml)，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（lml)。減壓蒸發溶劑，所得 殘質懸浮於乙醚中，過濾收集沉澱，產生標題化合物（95mg)。 APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+ 實例291至296 類似實例290之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。
156 314557 1277416
r2^〇Kh>c, 。乂Η Ex. No. - R2 -AY 物化性質 292 -Η \ Q ch3 APCI-MS M/Z: 469/471 [M+H]+ 二鹽酸鹽 293 -Η % % ch3 APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]4 % λ-Λ APCI-MS M/Z: 294 -Η Vo/CH3 499/501 [M+H]+ 二鹽酸鹽 ch3 157 314557 1277416 295 -Η ch3 APCI-MS M/Z: 466/468 [M+H]+ 296 -Η f c〈3、H3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 實例297:反式-3-[4-(嗎琳-4-基）環己基幾基胺基]-N-(5 -氯口比 σ定- 2 -基）苯弁咲喃-2-魏酿胺二鹽酸鹽
取得自實例219之反式-3-[4-胺基環己基羰基胺基]-Ν-(5-氯-吼。定_2 -基）苯并咲喃_2 -魏酸胺二鹽酸鹽（200mg)懸浮於Ν，Ν-二曱基乙醯胺（10 ml)中，添加雙（2-氯乙基）醚（73// 1)、碘化鈉 (185 mg)與碳酸鈉（131 mg)，混合物於50°C下授拌5小時，然後 於80°C下攪拌3小時。再添加雙（2-氯乙基）醚（73// 1)，混合物 於80°C下攪拌15小時。反應溶液減壓濃縮，在殘質中倒入飽和 碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層經水與飽和鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層 析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙自旨=5/1，然後1 /1 )，產生反式- 158 314557 1277416 3一 [4—(嗎啉―4〜基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯-吡啶—2-基）苯并呋 喃一2—羧醯胺（70 mS)。隨後，此產物溶於氯仿/甲醇（5/1，6 中'小加4N鹽酸之乙酸乙酯（imi)溶液，減壓蒸發溶劑。所得殘 質懸浮於乙醚中，過濾收集，產生標題化合物（65 mg)。 APCI-MS M/Z·· 483/485 [M+H] + 實例298至301 類似貫例297之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。
159 314557 1277416
實例302:反式-3-[4-(N-魏基甲基-N-曱基胺基）環己基魏基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽
類似實例156之方式，處理得自實例293之反式-3-[4-(N- 160 314557 1277416 第三丁氧基羰基甲基-N-甲基胺基）-環己基羰基胺基]-N-(5-氣吡 啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（820 mg)，產生標題化合物（778 mg)。 ESI-MS M/Z: 507/509 [M+Na]+ 實例303至305 類似實例87之方式，處理得自實例302之反式-3-[4-(N-羧 基曱基-N-曱基胺基）-環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并 呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽，產生下列游離型化合物，或可進一步 經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 修 o^/NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 303 -H % 9丄 CH3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 二鹽酸鹽 304 % 9入 CHs ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 305 - H \ CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ 二鹽酸鹽
實例306:反式-3-[4-(二甲基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯 吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 161 314557 1277416
取得自實例219之反式-3-(4-胺基環己基羰基胺基）-N-(5-氣-吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽（9. 30g)懸浮於二氯 甲烷（430 ml)中，於冰冷卻下，添加三乙胺（7. 99 ml)，混合物 攪拌數分鐘。然後依序添加35°/◦曱醛水溶液（7.59ml)與三乙醯氧 基硼氫化鈉（12. 10g)，使反應溶液回升室溫，攪拌12小時。於 冰冷卻下，在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯 仿萃取。有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減 壓蒸發溶劑。殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/ 乙酸乙酯=3/1，然後乙酸乙酯），產生反式-3-[4-(二甲基胺基）-環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 (6. 92g)。此產物溶於氯仿/曱醇（5/1，60 ml)中，於冰冷卻下， 添加4N鹽酸之乙酸乙酯（50 ml)溶液。反應溶液減壓濃縮，所得 殘質懸浮於乙醚中，過濾收集，產生標題化合物（7. 83g)。 APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+ 實例307:反式-3-[4-[N-[3-(第三丁氧基羰基胺基）-丙基]-N-甲基胺基]環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧 醯胺 162 314557 1277416
取得自實例221之反式-3-[4-(甲基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5 -氯吼ϋ定-2-基）苯弁咲喃-2-魏酿胺（250 mg)懸浮於二氯曱烧 (8ml)中，於冰冷卻下，添加3-第三丁氧基羰基胺基丙醛（198 mg) 與三乙胺（160// 1)，混合物攪拌數分鐘。然後添加三乙醯氧基硼 · 氫化鈉（243 mg)，使反應溶液回升室溫，攪拌4小時。於冰冷卻 下，在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氣仿萃取。 有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。 所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯= 3/1，然後1/1)，產生標題化合物（312mg)。 APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ 實例308至326 9 類似實例306或實例307之方式，處理相應之起始化合物， 產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 163 314557 1277416
164 314557 1277416
Ex, No. -R2 -AY 物化性質 309 -Η Q '/Η3 ch3 APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+ 二鹽酸鹽 310 -Η 1 Q CHa APCI-MS M/Z: 455/457 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 311 ch3 。丫 \ Q ch3 APCI-MS M/Z: 513/515[M+H]+ 312 -Η \ Q n^/^ch3 CH3 APCI-MS M/Z: 469/471[M+H]+ 二鹽酸鹽 313 -Η \ hn^o APCI-MS M/Z: 481/483[M+H]+ 二鹽酸鹽 314 -Η APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+ _鹽酸鹽 315 -Η \ Q HNOc APCI-MS M/Z: 527/529 [M-fH]4 165 314557 1277416 316 -Η Q CH3 APCI-MS M/Z: 570/572 [Μ+ΗΓ 317 -Η CH3 APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ 318 -Η CHa CH3 APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ 319 -Η ciC、CH3 APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+ 二鹽酸鹽 320 ch3 APCI-MS M/Z: 415/417 [M+H]+ 鹽酸鹽 321 - Η ) N h3 APCI-MS M/Z: 429/431 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 322 -Η d cib ch3 APCI-MS M/Z: 453/455 [M+H]+ 二鹽酸鹽 323 -Η 6 ch3 APCI-MS M/Z: 413/415[M+H]+ 二鹽酸鹽 166 314557 1277416
實例327:反式-3-[4-[N-[3-(二曱基胺基）丙基]-N-曱基胺基]環 己基羰基胺基]-N-C5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺三鹽酸鹽
(1)取3-胺基丙醛二乙基縮醛（5.OOg)溶於二氯甲烷（70 ml)中， 於冰冷卻下，依序添加35%甲醛水溶液（13. 5 ml)與三乙醯氧基硼 氫化納（18. 0g)，使反應溶液回升至室溫，攪拌6小時。於冰冷 卻下，在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，再添加碳酸ί甲。 混合物經氯仿萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減 167 314557 1277416 壓蒸發溶齊j (5.31g) 〇 產生粗產物3〜（二甲基胺基）丙酸二乙基縮酸 (2)取传自實例327— 」之3〜（二甲基胺基）丙醛二乙基縮醛（284 溶於四氫π夫喃（3 n， 、4、力17濃鹽酸（3ml)，混合物於室溫下攪拌15 …奋〆夜減壓/辰縮至乾，所得殘質溶於二氯甲烧（7ml)中。 添加仔自貝例221之反式〜3—[4—(甲基—胺基）環己基絲胺基]— N (5氣D[t疋—2-基）苯并D夫喃—2—㈣胺（15()mg)與三乙胺（226 " 1) ’奶口物攪拌數分鐘。然後加人三乙醯氧基錢化鈉⑴⑽， 使反應/合液回升至室溫，攪拌15小時。於冰冷卻下，在反應溶 液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氣仿萃取。有機層依序 以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質 經NH-矽膠官柱層析法純化（溶離液·.乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/ 甲醇二20/1) ’產生反式—3-[4-[N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N-甲基-胺基]環己基羰基胺基](5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 (99 mg)。隨後，此產物溶於氯仿/曱醇（5/1，6 ml)，添加4N鹽 酸之乙酸乙酯溶液（1 ml)，減壓蒸發溶劑。所得殘質懸浮於乙醚 中，過濾收集，產生標題化合物（1〇6 mg)。 APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ 實例328至332 類似實例327之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 168 314557 1277416 )ΝΗ AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 328 -Η N' ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [Μ+ΗΓ 三鹽酸鹽 329 - Η \ Q /N〜CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [Μ+ΗΓ 三鹽酸鹽 330 -Η \ Q CH3 CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 583/585 [M+H]+ 四鹽酸鹽 331 -Η ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 三鹽酸鹽 332 -Η \ Q Γν N CH3 H3 APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ 四鹽酸鹽 實例333:反式-3-[4-(六氫吡啶-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽 169
314557 1277416
取付自貫例219之反式-3-(4-胺基環己基羰基胺基）—N〜（5〜氣 一吡°疋—2—基）笨并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽〇25mg)懸浮於二氣甲 烧（1〇ml) &冰冷卻下，添加三乙胺（1G2// 1)，混合物攪拌數分 里：、、;、後依序添加約25 %戊二酸水溶液（i50mg)與三乙酿氧基 硼氫化鈉（155mg)，混合物於冰冷卻下攪拌2小時。在反應溶液 中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層依序經 水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經 NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液··正己烷/乙酸乙酯=3/1，然後 1/1)，產生反式-3-[4-(六氫D比咬-1-基）環己基戴基胺基]_n—(5一 氣-卩比17疋-2-基）本并卩夫喃-2-魏醢胺（106 mg)。隨後，此產物溶於 氣仿/曱醇（5/1，6 ml)中，於冰冷卻下，添加4N鹽酸之乙酸乙 酯溶液（5ml)。反應溶液減壓濃縮，所得殘質懸浮於乙醚，過濾 收集，產生標題化合物（107mg)。 APCI-MS M/Z: 481/483 [Μ+ΗΓ 貫例334:反式-3-[4-(N-乙醯基—異丙基胺基）環—己基羰基胺 基]-N-( 5-氯哦17定-2-基）苯并π夫σ南—2-幾醯胺 314557 170 1277416
0¾^
Cl
NH
取得自實例310之反式-3-[4-(異丙基胺基）環己基羰基 胺基]-N-(5-氯-吼啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（lOOmg)與三乙胺 (61 // 1)溶於氯仿（5 ml)中，添加乙醯氯（24// 1)。混合物於室溫 下攪拌1小時，在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物 經氯仿萃取。有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己 烷/乙酸乙酯=1/1，然後乙酸乙酯）。所得殘質懸浮於正己烷中， 過濾收集，產生標題化合物（60mg)。. APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ 實例335:反式-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取得自實例219之反式-3-(4-胺基環己基羰基胺基）-N-(5-氣-吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽（150mg)懸浮於二氯 曱烧（5 ml)中，於冰冷卻下，添加三乙胺（129//1)，混合物授拌 171 314557 1277416 數分鐘。然後，依序添加15%琥珀酸半醛水溶液（29〇#υ與三乙 酉敗氧基硼氫化鈉（131 mg)，並於冰冷卻下攪拌混合物〇· 5小時。 然後依序添加1-羥基笨并三唑（63 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（118 mg)與n，N-二甲基曱醯胺（3 ml)， 混合物於室溫下攪拌15小時。反應溶液減壓濃縮，在反應溶液 中倒入氯仿。混合物依序經飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和鹽水 洗;條，經硫酸納脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經nh—s夕膠管柱 層析法純化（ >谷離液：正己烧/乙酸乙|旨=1 /1，然後乙酸乙I旨）， 所得殘質懸浮於正己烷中，過濾收集，產生標題化合物（29 mg)。 APC卜MS M/Z: 481/483 [M+H]+ 實例336:反式-3-[4-(第三丁氧基羰基胺基）環己基—羰基胺基] -5-緩基~N-( 5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-魏酿胺
類似貫例77之方式’處理得自實例209之反式-3-[4-(第三 丁氧基羰基胺基）環己基羰基胺基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯吡啶— 2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（540mg)，產生標題化合物（475mg)。 ESI-MS M/Z: 555/557 [M-H]- 實例337··反式-3-[4-(N-第三丁氧基羰基-N-甲基胺基）環己基 罗炭基胺基]-5-叛基-N-( 5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-緩酸胺 172 314557 1277416
類似實例77之方式，處理得自實例202之反式-3-[4-(N-第 三丁氧基羰基-N-曱基胺基）環己基羰基胺基]-5-甲氧基羰基-Ν-Ο-氯吡啶-2-基） 苯并呋喃-2-羧醯胺 （3. 52g) ， 產生標題化合物 (3.19g)。 ESI-MS M/Z: 569/571 [M-H]~ 實例338至340: 類似實例87之方式，處理相應之起始化合物，產生下列化合 物。
173 314557 1277416
實例341至344 類似實例218之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。
AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 341 Ύ Xx T ch3 ESI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ 二鹽酸鹽 342 ir Xx ▼NH ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 二鹽酸鹽 343 CH3 4r Xx NH ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ 二鹽酸鹽 174 314557 1277416 實例345:反式-5-二甲基胺基魏基-3-[4-(異丙基胺基）環己基罗炭 基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽
取得自實例344之反式-3-(4-胺基環己基魏基胺基）-5-二曱 基-胺基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽（160 mg)懸浮於二氣甲烷（8 ml)中，於冰冷卻下，依序添加三乙胺（129 // 1)、丙酮（113// 1)與三乙醯氧基硼氫化鈉（130 mg)，使反應溶 液回升至室溫，攪拌17小時。於冰冷卻下，在反應溶液中倒入 飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層經飽和鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層 析法純化（溶離液：乙酸乙酯，然後氯仿/甲醇=30/1)。所得殘質 溶於乙醇中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液。反應溶液濃縮，所 得殘質懸浮於乙醚中。過濾收集沉澱，產生標題化合物（94 mg)。 APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ 實例346:反式-5-魏基-3-[4-(異丙基胺基）環己基幾基胺基]-N-(5-氣吼咬-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺 175 314557 1277416
取得自實例311之反式-3-[4-(異丙基胺基）環己基羰基胺基] -5-曱氧基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（690 mg) 懸浮於四氫呋喃/曱醇（1:1，10 ml)中，於冰冷卻下，添加4N氫 氧化鈉水溶液（3 ml)。使混合物回升室溫，攪;拌18小時。反應 溶液減壓濃縮，倒至冰-水中。混合物經10%鹽酸中和，過濾收集 沉澱，依序以水、四氫呋喃及乙醚洗滌，乾燥，產生標題化合物 (702mg) 〇 ESI-MS M/Z: 497/499 [Μ-Η]' 實例347至349 類似實例87之方式，處理得自實例346之反式-5-羧基-3-[4-（異丙基胺基）環己基魏基胺基]-Ν-( 5-氯吼咬-2-基）苯并D夫喃 -2-羧醯胺，產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理， 產生其鹽酸鹽。 176 314557 1277416 R2〆 0^ΝΗ AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 34 7 0丫 \ /cH3 ch3 APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ 鹽酸鹽 348 °γ \ 、ch3 APCI-MS M/Z: 552/554 [M+H]+ 鹽酸鹽 349 匕丫 \ Q ch3 HN—( ch3 APCI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+ 鹽酸鹽 實例350至354 類似實例218之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 177 314557 1277416
R 0^/NH AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 350 -H \ Q^_/νη2 u APCI-MS M/Z: 484/486 [Μ+ΗΓ =鹽酸鹽 JXlL -LtlJL 351 -H % 〇 h /n-ch3 ch3 APCI-MS M/Z: 498/500 [M+H]+ 二臨酷臨 352 -H % CH3 VNH2 APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+ 二臨酸臨 -* tTTL ΠΠ- 353 ~H % Q CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ 二臨酷ffi 354 6 ό H APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+ -mmm -- JLixL JJllL 實例355至362 類似實例239或實例246之方式，處理相應之起始化合物， 產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 178 314557 1277416 分1 0^NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 355 s APCI-MS M/Z: 526/528 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 356 一 H APCI-MS M/Z: 540/542 [Μ+ΗΓ -- JCEOL H9C JXCL 357 - H APCI-MS M/Z: 512/514 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽 358 -H \ 乂。〜 CHj CH3 APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]" 二鹽酸鹽 359 -H APCI-MS M/Z: 569/571 [M+H]+ 1 * 丨、L1—,Ij 】1· 360 ~H S-vc APCI-MS M/2: 583/585 [M+H]4 三鹽酸鹽 361 -H Q APCI-MS M/Z: 555/557 [M+H]+ 三鹽酸鹽 ......
APCI-MS M/Z: 362 ~H Q 0 ^ )!l^/n、ch3 569/571 [M+H]+ ch3 三鹽酸鹽 179 314557 1277416 實例363至364 類似實例306之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 0^NH AY Ex. No. - R2 -AY 物化性質 363 -H \ APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+ 二鹽酸鹽 364 - H CH3\ 、〇 'ch3 APCI-MS M/Z: 541/543 [Μ+ΗΓ 實例365至366 類似實例201之方式，處理相應之起始化合物，產生下列游 離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 180 314557 1277416 °<H Ex. No. -R2 -AY 物化性質 365 -H % Q 、OH APCI-MS M/Z: 487/489 [M+H]+ 二鹽酸鹽 366 - H Q tc APCI-MS M/Z: 501/503 [M+H]+ 二鹽酸鹽 實例367 :碘化[4-[2-（4-氣苯基胺曱醯基）苯并呋喃-3-基胺甲醯 基]環己基]三曱基銨
取得自實例308之反式-3-[4-(二曱基胺基）環己基羰基胺 基]-N-(4-氯苯基）苯并呋喃-2-羧醯胺（106 mg)溶於二氯甲烷（5 ml)中，添加甲基埃（30// 1)，混合物於室溫下授拌5小時。在反 應溶液中倒入二氯甲烷/乙醚（l/5,25ml)，過濾收集沉澱，產生 標題化合物（126 mg)。 ESI-MS M/Z: 454/456 [M-I]+ 181 314557 1277416 貫例368 ·碘化[4-[2-(5-氯吡啶基胺曱醯基）苯并呋喃-3—基 胺曱醯基]環己基]三甲基銨
類似貫例367之方式，處理得自實例3〇6之反式—3—[4—(二 甲基胺基）環己基羰基胺基]—N—(5—氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2 一羧 醯胺（15〇mg)與曱基碘（21//1)，產生標題化合物（137呢）。 ESI-MS M/Z: 455/457[M-I]+ 實例369 : 3-[2-[卜（4, 5-二氫曙嗤—2一基）六氫吼咬—4—基]乙酸基 胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并d夫喃—2-羧醯胺
取得自貫例220之3-[2-(六氫卩比。定-4-基）乙醯基胺基]一n一 (5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2-羧醯胺（l〇3mg)懸浮於四氫呋喃（5 ml)中，添加異氰酸2-溴乙酯（27// 1)，混合物於室溫下攪拌j小 時。添加三乙胺（280 // 1)，混合物再於室温下攪拌g小時。在反 應溶液中倒入水與乙酸乙酯，過濾收集沉澱，以乙酸乙酯洗滌， 182 314557 1277416 乾燥，產生標題化合物（50 mg)。 APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+ 實例370至372 類似實例369之方式，處理相應之起始化合物，產生下列化 合物。 o^NH AY Ex. No. -R2 - AY 物化性質 370 -H APCI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ 371 -H 6 。6 APCI-MS M/Z: 468/470 [M+H]+ 372 - H APCI-MS M/Z: 496/498 [Μ+ΗΓ 實例373 : 3-[[1-(2-噻唑基）六氫吡啶-4-基]羰基胺基]-N-(5-氣 口比咬-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺鹽酸鹽 183 314557 1277416
取知自貝例228之3-[(六氫卩比咬-4-基）幾基胺基]-N—(5-氣 口比啶-2-基）苯并卩夫喃—2-羧醯胺（1〇〇 mg)懸浮於2—丁醇（5 mi)中， 添加2-溴噻唑（113//1)與N，N-二異丙基乙胺（131//1)，混合物 回流加熱24小時。在反應溶液中添加2一溴噻唑（57//丨）與N，N一 二曱基乙醯胺（2 ml)，混合物再回流加熱24小時。在反應溶液 中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氣仿萃取。有機層經水與 飽和鹽水洗條，經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質經石夕膠 管柱層析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙酯=3/1，然後乙酸乙 酯），產生3-[[1-(2-噻唑基）六氫D比啶-4-基]-羰基胺基]-N-(5-氯口比°疋2-基）本并咲喃—2—叛酿胺（38 mg)。此產物再經鹽酸之 二Π亏烧溶液處理，產生標題化合物（25mg)。 APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+ 實例374:反式-3-[4-((嘧啶-2-基）胺基）環己基羰基胺基]N-(5-氯吡啶-2-基）苯并卩夫喃—2-羧醯胺二鹽酸鹽 184 314557 1277416
類似實例373之方式，處理得自實例219之反式-3-[4-胺基 環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽 酸鹽（350mg)與2-氯,°$：(99mg)，產生標題化合物（65 mg)。 APCI-MS M/Z: 491/493[M+H]+ 實例375 :反式-3-[4-(吡咯-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡 啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
〇^ΝΗ Q (2HCI) νη2
取得自實例219之反式-3-(4-胺基環己基羰基胺基）-Ν-(5-氯-吡啶-2-基）笨并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽（200mg)、四氫-2, 5-二甲氧基呋喃（53// 1)、乙酸鈉（68 mg)於乙酸（3ml)中，於80°C 下攪拌2小時。在混合物中添加四氫-2, 5-二甲氧基呋喃（26// 1)， 混合物再於80°C下攪拌2小時。冷卻後，反應溶液倒至冰-水中， 混合物經氯仿萃取。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層 析法純化（溶離液：乙酸乙酯/己烧=1 /5—乙酸乙SI/己烧= 1/3)， 185 314557 1277416 產生標題化合物（96 mg)。 APCI-MS M/Z: 463/465 [M+H]+ 實例376: 3-[(1 -第三丁氧基魏基六氫吼ϋ定-4-基）氧魏基胺基] -Ν- (5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
取4-經基+六驗„~g)與三光氣⑽祕# 溶於二氯甲烷（5 ml)中，於冰冷卻下，攪拌添加吡啶（77// 1)。 反應溶液於室溫下攪拌3小時，然後使用冰冷卻。在混合物中添 加得自參考實例74之3-胺基-N-(5 -氣吼唆-2-基）-苯并卩夫喃-2-羧醯胺（250 mg)，混合物攪拌數分鐘。添加吡啶（105// 1)至混 合物中，混合物於室溫下攪拌3小時。反應溶液倒至水中，混合 物經氯仿萃取。有機層依序經5%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫 鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得 殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯 二10/1，然後5八），產生標題化合物（406mg)。 APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+ 實例377:反式-3-[4-(第三丁氧基緣基胺基）環己基氧魏基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 186 314557 1277416
類似實例376之方式，處理得自參考實例74之3-胺基-N-(5 氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（500mg)與反式-（4-羥基環己基） 胺甲酸第三丁酯（375mg)，產生標題化合物（680 mg)。 APCI-MS M/Z: 529/531[M+H]+ 實例378至379 類似實例220之方式，處理得自實例376或實例377之化合 物，產生下列化合物。 187 314557 1277416
378 -H V_/NH APCI-MS Μ/Ζ:415/417[Μ+Η]+ 二鹽酸鹽 37 9 -H ν^/^ΝΗ2 APCI-MS M/Z:429/431[Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽
實例380至381 類似實例345之方式，處理得自實例378或實例379之化合 物，產生下列游離型化合物，或可進一步經鹽酸處理，產生其鹽 酸鹽。 RJ〇^：^>cl AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 380 -H /CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+ 二鹽酸鹽 381 -H ^^ CH3 ch3 APCI-MS M/Z: 457/459 [Μ+ΗΓ 二鹽酸鹽
實例382 : 3-[3-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）脲基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽 188 314557 1277416
NH 0===^ (2HCI) (1) 取得自參考實例130之1-異丙基六氫吡啶-4-羧酸鹽酸鹽 (3.00g)懸浮於曱苯（180 ml)中，添加三乙胺（5.0ml)與二苯基磷 醯基疊氮化物（4. 0 ml)，混合物於100°C下加熱2小時。冷卻後， 於室溫下，在反應溶液中添加苯甲醇（4.5 ml)，混合物回流加熱 4小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質經乙酸乙酯稀釋，依序以 飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和鹽水洗滌。所得殘質經硫酸鈉脫 水，減壓蒸發溶劑。殘質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：正 己烷/乙醚=2/1，然後正己烷/乙酸乙酯=2/1)，產生粗產物 (6.32g)，其中含有（1-異丙基六氫吡啶-4-基）胺曱酸苯曱酯。 APCI-MS M/Z: 277 [M+H]+ (2) 取得自實例382-(1)之含有（1-異丙基六氫吡啶-4-基）胺甲酸 苯甲酯之粗產物（6.32g)溶於乙醇（100ml)中，添加 10%Pd/C(600mg)，混合物於周温及氫氣氛下攪拌一夜。過濾排除 不溶物，濾液減壓濃縮，與甲苯共沸蒸餾。所得殘質經NH-矽膠 管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=1/1，然後氣仿/甲 醇二20/1，然後10/1)，產生4-胺基-1-異丙基六氫吡啶（1.90g)。 所得4-胺基-1-異丙基六氫吡啶經4N鹽酸之二噚烷溶液處理，產 189 314557 1277416 生4-胺基-1-異丙基六氫吡啶二鹽酸鹽。 APCI-MS M/Z: 143 [M+H]+ (3)取得自實例382-(2)之4-胺基-1-異丙基六氫吡啶二鹽酸鹽 (112 mg)與三光氣（54 mg)懸浮於二氯甲烷（3 ml)中，於冰冷卻下， 攪拌添加吡啶（253 // 1)。反應溶液於室溫下攪拌3小時，添加得 自參考實例74之3-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）-苯并呋喃-2-羧醯 胺（150 mg)，混合物於室溫下攪拌12小時後，再回流加熱15小 時。在反應溶液中倒入水與飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿 · 萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。 所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯 =4/1，然後2/1)，產生3-[3-U-異丙基六氫吡啶-4-基）-脲 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（112 mg)。隨後，此 產物經4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（2 ml)處理，產生標題化合物（114 mg)。 APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+ · 實例383:反式- 3-(4-甲基高碳六氫D比哄-1-基魏基-胺基）-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽
類似實例382-(3)之方式，處理得自參考實例74之3-胺基- 190 314557 1277416 N-(5氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2-羧醯胺（200mg)與卜甲基高碳六氫 吼口井（86 // 1) ’產生標題化合物（1 i〇mg)。 APCI-MS M/Z: 428/430 [M+H]+ 實例384:反式-3-[4-(2-氧代六氫吡啶-1-基）環己基—羰基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2-羧醯胺
(1)取得自實例219之反式-3-(4-胺基環己基羰基胺基）-N-(5-氣- 吼咬—2—基）苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽（300mg)懸浮於N，N-二 曱基- 乙酿胺（5 ml)中，添加5-溴-戊酸曱酯（106// 1)、N，N-二異丙基 乙胺（537 // 1)與碘化鉀（1丨丨呢），混合物於l〇〇°c下授拌24小 時。再添加5-溴-戊酸曱酯（1〇6// 1)、N，N-二異丙基乙胺（537 // D與峨化鉀（111 mg)，混合物於100°C下攪拌12小時。反應溶液 I乙酸乙酯稀釋，依序經飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗 務，經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質經NH-矽膠管柱層 析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯= 1/1，然後乙酸乙酯），產 191 314557 1277416 生反式- 3-[4-(4 -甲氧基獄基丁基胺基）環己基獄基胺基]K5-氯吼咬基）-苯并咲喃-2-魏驢胺（101 mg)。 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ (2)取得自上述（1)項之反式-3-[4-(4-甲氧基魏基丁基胺基）環 己基-魏基胺基]-Ν-(5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺（95 mg) 溶於四氫咲喃（3 m 1)中，添加1N氫氧化鈉水溶液（216 // 1)，混 合物於室溫下攪拌4小時。在混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液 (684// 1)，混合物再攪拌2天。反應溶液減壓濃縮至乾，在所得 殘質中添加N，N-二甲基-甲酷胺（3 ml)、1-經基苯并三峻（73 mg) 與1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（104 mg)。 混合物於室溫下攪拌一天，添加1-羥基苯并三唑（73 mg)與1-乙 基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（104 mg)，混合物 再攪拌一天。在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經 乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減 壓蒸發溶劑。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：乙酸乙 酯），產生標題化合物（40 mg)。 APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+ 實例385:反式-5-(N2-經基）脉基_3-[4-(2-氧代-吼洛。定-1-基） 環己基羰基胺基]-N-(5-氯-吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 192 314557 1277416
取得自實例6之反式-5-氰基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環 己基-羰基.胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（107 mg) 懸浮於二甲亞楓（2 ml)中，添加經基-氣銨化（36 mg)與28%曱醇 鈉之曱醇溶液（100// 1)。混合物於50°C下加熱2小時，再於80 °C下加熱2小時。反應溶液倒至冰-水中，過濾收集沉澱，經再 循環HPLC純化，產生標題化合物（25 mg; APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H] + )及反式-5-胺基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基） 環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 (18mg ， APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+)。 實例386:反式-5-[2-(胍基氧）乙氧基]-3-[4-(2-氧代-吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯-吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 二鹽酸鹽 193 314557 1277416
\^y (2HCI) (1)取得自實例183之反式-5-(2-胺基氧乙氧基）—3-[4—(2—氧代吼 咯啶-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-綾 醯胺二鹽酸鹽（90 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mi)中，添加 Ν· N-二異丙基-乙胺（38/z 1)與N，N，-雙（第三丁氧基羰基）—1H一口比 唑-1-羧基脒（57 mg)，混合物於室溫下攪拌一天。反應溶液減壓 濃縮，殘質倒至水中，以氯仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減壓 蒸發溶劑。所得殘質經NH—矽膠管柱層析法純化（溶離液··正己烷 /乙酸乙酯=1/1，然後乙酸乙酯），產生反式-5-{2—[n，n，-雙（第三 丁氧基羰基）-胍基氧]乙氧基卜3—[4-(2—氧代吡咯啶—丨一基）環己 基Μ基胺基]1(5-氯Dm-基）苯㈣喃—2—舰胺（82 mg)。 ESI-MS M/Z: 820/822 [M+Na]+， 798/800[M+H]+ ⑵在得自上述⑴項之反式_5_{2_[N，N，_雙（第三τ氧基麻）—脈 基氧]乙氧基卜3-[4-(2-氧代定+基）環己基縣胺基]_N_ (5-氣吼。定_2-基）苯并料_2_韻胺（73mg)中添加三氟乙酸（2 314557 194 1277416 ml)，混合物於室溫下攪拌12小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經 飽和碳酸鉀水溶液中和，以氯仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減 壓蒸發溶劑。殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿，然 後氣仿/甲醇=97/3)，產生反式—5-[2-(胍基氧）乙氧基]-3-[4-(2 - 氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基](5-氯吡啶-2-基）苯并呋 喃-2-羧醯胺（15 mg)。隨後，取此產物（15 mg)懸浮於甲醇（0.5 ml) 中，添加4N鹽酸之二噚烷溶液（25// 1)。在混合物中倒入乙醚， 以乙醚洗滌沉澱，乾燥，產生標題化合物（17 mg)。 修 ESI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ 實例387至391
類似實例87之方式，處理得自實例77之反式-5-羧基-3-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基](5-氯吡啶-2-基）苯 并呋喃-2-羧醯胺與相應之起始化合物，產生下列化合物。 195 314557 1277416 rj〇H分 AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 387 〇丫 APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ 388 Ύ APCI-MS M/Z: 614/616 [M+H]+ 389 APCI-MS M/Z: 628/630 [M+H]+ 390 Ύ APCI-MS M/Z: 615/617 [M+H]+ 391 Ύ ..¾ APCI-MS M/Z: 615/617 [Μ+ΗΓ 實例392至393
196 314557 1277416 類似實例261之方式，處理得自實例258之反式-5-羧基-3-[4-(N-曱醯基-N-曱基胺基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基） 苯并呋喃-2-羧醯胺與胺基化合物，產生下列游離型化合物，或 可進一步經鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。
392 〇丫 APCI-MS M/Z: 581/583 [M+H]+ 鹽酸鹽 393 、〜γ ch3 〇 H3C APCI-MS M/Z: 583/585 [Μ+ΗΓ 鹽酸鹽 JXEL tmL 實例394至399
類似實例239之方式，處理得自實例343之反式-5-二甲基 胺基獄基-3-[4-(甲基胺基）環己基幾基胺基]-N-(5-氯吼。定-2-基） 苯并呋喃-2-羧醯胺二鹽酸鹽與醯基氯化合物，產生下列化合物。 197 314557 1277416
395 ch3 tu APCI-MS 556/558 M/Z: [M+H]+ 396 HZ 丫 Χχ又 h3c APCI-MS 569/571 M/Z: [M+H]+ 397 H〆丫 、ch3 APCI-MS 570/572 M/Z: [M+H]+ 398 H，丫 H3C J Γ APCI-MS 598/600 M/Z: [M+H]+ 399 CH3 H^V ^Λ〇 APCI-MS 602/604 M/Z: [Μ+ΗΓ 實例400 :反式-5-二曱基胺基魏基-3-[4-(N-經基-乙酿基_N-曱 基胺基）環己基纟炭基胺基]-N-(5 -氯吼咬-2 -基）苯并咲喃-2-魏酿 胺 198 314557 1277416
取得自實例398之反式_3-[4-(N-乙醯氧乙醯基-N-甲基胺基） 環己基戴基胺基]-5-二曱基胺基魏基- N~~(5-氯吼σ定-2-基）苯并口夫 喃-2-羧醯胺（91mg)溶於四氫呋喃/曱醇（2 : 3，5ml)中，於室溫 下添加2N氫氧化鈉水溶液（300 // 1)，混合物攪拌4小時。反應 溶液經稀鹽酸酸化，混合物經氯仿稀釋。混合物經硫酸鈉脫水， 減壓蒸發溶劑。所得殘質經再循環HPLC純化，產生標題化合物 (44mg) 〇 APCI-MS M/Z: 556/558[M+H]+ 實例401至403
類似實例334之方式，處理得自實例345、347或348之化 合物，產生下列化合物。 199 314557 1277416
401 CH3 丫 h3c-^/ ^ APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ I。 402 0 丫 APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ 403 〇 丫 % APCI-MS M/Z: 594/596 [Μ+ΗΓ 實例404至405 類似實例1或實例2之方式，處理得自參考實例86之3-胺 基-5-硝基-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺，產生下列化 合物。 200 314557 1277416
405 〇 APCI-MS M/Z: 0 514/516 [Μ+ΗΓ
實例406 :反式-5-胺基-3-[4~~(2-氧代吼洛°定-1-基）環己基魏基 胺基]-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽
取得自實例404之反式-5-頌基-3 -[4-(2-氧代吼洛σ定-1 -基） 環己基-羰基胺基]-Ν-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（2. 50g) 懸浮於乙醇/四氫呋喃（1:1，400 ml)中，添加阮尼鎳，混合物於 室溫及常壓氫氣下攪拌12小時。在所得黃色懸浮液中倒入氯仿 (200 ml)，混合物於室溫下攪拌0. 5小時。過濾排除不可溶物， 201 314557 1277416
基’基胺基]令（5-氣吼咬-2-基）苯并咲喃—2一魏醯胺（1· 94g)。 取此產物（150 mg)懸浮於曱醇中，以仙鹽酸之二曙烧溶液處理 混合物’產生標題化合物（158 mg)。 APCI-MS M/Z: 496/498[M+H]+ 實例407 :反式-3-[4-(N-乙醯基-N—甲基胺基）環己基羰基胺基]一 5-胺基-N-( 5-氯吼咬-2-基）苯并咲喃-2-叛酸胺鹽酸鹽
類似實例406之方式，處理得自實例405之反式-3-[4-(N-乙醯基-N-曱基胺基）環己基羰基胺基]-5-硝基-N-(5-氯ti比咬一 2-基）笨并咲喃-2-魏醯胺（2. 27g)，產生反式-3-[4-(N-乙酸基—n—甲 基胺基）環己基羰基胺基]-5-胺基-N-(5-氯吡啶-2-基）笨并D夫喃_ 2-魏醯胺（1· 62g)。所得游離化合物（150mg)懸浮於曱醇中，以4N 鹽酸之二噚烷溶液處理，產生標題化合物（158 mg)。 APCI-MS M/Z: 484/486[M+H]+ 實例408至409 202 314557 1277416 類似實例198之方式，處理得自實例406之反式-5-胺基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯 并呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽或得自實例407之反式-3-[4-(N-乙醯基 - N-甲基胺基）環己基魏基胺基]-5-胺基-N- (5-氯吼唆-2-基）苯并 呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽，產生下列游離型化合物，或可進一步經 鹽酸處理，產生其鹽酸鹽。 0^NH AY Ex. No. -R2 -AY 物化性質 408 ^CY CH3 cr° APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+ 二鹽酸鹽 409 HaC、/ i、N i CH3 ^ CHg APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]4 二鹽酸鹽 實例410:反式-5-二曱基胺基羰基-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基）環己 基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
203 314557 1277416 取得自參考實例141之反式-4-(3-氧代嗎啉-4-基）環己烷羧 酸（85mg)溶於氯仿（3 ml)中，添加亞硫Si氯（30 // 1)及一滴N，N-二甲基甲醯胺，混合物於室溫下攪拌15小時。在所得反應溶液 中添加得自參考實例156之3-胺基-5-二甲基胺基羰基-N-(5-氯 吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（96mg)與吡啶（2 ml)，混合物於 室溫下攪拌2小時。在反應溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，混 合物經氯仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘 質經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙酯=2/1， 然後乙酸乙酯），經再循環HPLC純化，產生標題化合物（28mg)。 APCI-MS M/Z: 568/570 [M4-H] + 實例411至417 類似實例410之方式，處理得自參考實例156至158之胺基 化合物與相應之羧酸，產生下列化合物。
204 314557 1277416
411 CH3 ，丫 APCI-MS M/Z: 554/556 [Μ+ΗΓ 412 ch3 h^V APCI-MS M/Z: 566/568 [Μ+ΗΓ 413 APCI-MS M/Z: 554/556 [Μ+ΗΓ 414 Η，丫 V ,0 a APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+
Ex. No. 結構式 物化性質 415 NH 一.¾ APCI-MS M/Z: 552/554 [Μ+ΗΓ 416 、NH H3C、N 入0 -a ,〇 ύ APCI-MS M/Z: 552/554 [M+H]+ 205 314557 1277416 實例418··反式-4-甲氧羰基-3-[4-(2-氧代噚唑啶—3-基）環己基羰 基胺基]-N-( 5-氯吼咬-2-基）苯并D夫喃—2-魏醯胺
類似貫例1之方式，處理得自參考實例152之3-胺基-4-甲 氧羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2-羧醯胺（351mg)與得自參 考實例142之反式-4-(2-氧代噚唑啶—3—基）環己烷羧酸（432mg)， 產生標題化合物（129mg)。 APCI-MS M/Z: 541/543[M+H]+ 實例419:反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代噚唑啶—3-基）環己基羰基 胺基]-N-( 5-氯批σ定_ 2-基）苯并卩夫喃-2-魏醯胺
類似實例77之方式’處理得自實例418之反式-4-甲氧基緩 基一 3-[4-(2-氧代曙峻咬—3—基）環己基羰基胺基]-Ν_(5-氯吡啶一2一 基）笨并呋喃—2—羧醯胺（l〇7mg)，產生標題化合物（8〇.4mg)。 206 314557 1277416 ESI-MS M/Z: 525/527[M-H]' 實例420:反式-4-二甲基胺基羰基-3-[4-(2-氧代曙唑啶—3-基）環 己基幾基胺基]-N-(5-氯批咬-2-基）苯并D夫喃-2_魏醯胺
類似實例87之方式，處理得自實例419之反式-4-羧基-3- [4-(2-氧代噚唑啶-3-基）環己基羰基胺基]—N—(5-氣吡啶-2-基）笨 并呋喃-2-羧醯胺（50mg)，產生標題化合物（36.4mg)。 APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ 實例421:反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己基 羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2—羧醯胺
類似實例1之方式，處理得自參考實例152之3-胺基-4-曱 氧羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2—羧醯胺（2· 33g)與得自參 考實例142之反式-4_(2-氧代噚唑啶—丨—基）環己烷羧酸（2 〇6g)， 314557 207 1277416 產生標題化合物0· 90g)。 APCI-MS M/Z: 539/541[M+H]+ 實例422:反式-4-羧基-3-[4-(2〜氧代吡咯啶_1-基）環己基羰基 胺基]-N-(5-氯批咬_2-基）苯并D夫喃—2-魏酿胺
類似實例77之方式，處理得自實例421之反式-4-甲氧基羰 基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2 -基）苯并D夫喃-2-叛醯胺（880mg)，產生標題化合物（623mg)。 ESI-MS M/Z: 523/525[M〜H]一 實例423:反式-4_羥基曱基[4—(2—氧代吡咯啶—丨—基）環己基羰 基胺基]-N-(5-氯批咬基）苯并呋喃-2—羧醯胺
類似實例145之方式，處理得自實例421之反式-4-甲氧基 幾基-3-[4-(2-氧代叶各啶—丨-基）環己基羰基胺基]-N—(5-氯吡啶一 208 314557 1277416 2-基）苯并D夫喃-2-羧酷胺（350mg)，產生標題化合物（4〇.9mg)。 ESI-MS M/Z: 511/513[M+H]+ 實例424:反式-4_[N-(2-二曱基胺基乙基）-N-甲基]-胺基羰基一3一 [4-（2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]_n-(5~氣吡啶-2-基）笨 并呋喃-2 -羧醯胺二鹽酸鹽
類似實例87之方式，處理得自實例422之反式-4-羧基-3〜 [4-（2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]氯吡啶—2-基）苯 并呋喃-2-羧醯胺（70mg)，產生反式-4-[N-(2-二甲基胺基乙基）一n— 甲基]-胺基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1 —基）環己基羰基胺基]一 N-（5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（40. 7mg)。此產物溶於曱 醇中，以4N鹽酸之二噚烷溶液（50// 1)處理，產生標題化合物 (35·7mg) 〇 APCI-MS M/Z: 609/611[M+H]+ 貝例425 .反式4弟二丁氧基魏基胺基—3- [ (2—氧代口比嘻咬一1 一 基）環己基羰基胺基](5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2-羧醯胺 314557 209 1277416
取付自貝例422之反式-4-魏基-3-[4-(2-氧代D比洛。定—i —基） %己基-羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（325 mg)溶於第三丁醇（8 ml)中，於室溫下添加三乙胺（91 #丨）與二苯 基磷醯基疊氮化物（140// 1)，混合物於6〇艺下攪拌l 5小時，然 後回流加熱5· 5小時。反應溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，經 氣仿萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶 劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/甲醇 二100/1，然後10/1)，產生標題化合物（14ΐ· 7mg)。 ESI-MS M/Z: 596/598[M+H]+ 貫例426:反式-4-胺基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2_羧醯胺
取得自實例425之反式-4-第三丁氧基羰基胺基-3-[4-(2-氧 210 314557 1277416 代口比ϋ各咬-1-基）環己基獄基胺基]-N-(5-氣批咬-2-基）苯并D夫喃〜 2-羧醯胺（108 mg)溶於三氟乙酸（2 ml)中，混合物於室溫下攪拌 2小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質經飽和碳酸氫鈉水溶液中 和，經氯仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘 質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯= 1；^， 然後乙酸乙醋）’產生標題化合物（85. 4mg)。 ESI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ 實例427:反式-4-二曱基胺基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己基 鲁 罗炭基胺基]-N-(5-氯D[t唆-2-基）苯并咲喃-2-魏醯胺
類似實例198之方式，處理得自實例426之反式-4-胺基-3- # [4-（2-氧代吡咯啶-1-基）環己基羰基胺基]_N-(5_氣吡啶-2 —基）苯 并呋喃-2-羧醯胺（41· 7mg)，產生標題化合物（8· 〇mg)。 APCI-MS M/Z: 524/526[M+H]+ 實例428:反式-4-甲磺醯基胺基-3-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基）環己 基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 211 314557 1277416
取得自實例426之反式-4-胺基~3〜[4_(2_氧代吡咯啶基） 環己基罗炭基胺基]-N-(5-氯口比咬-2-基）苯并咲。南_2_叛酸胺（27mg) 溶於吼。定（2 ml)中，於冰冷卻下，添Μ伽氯（7//1)。混合物 於室溫下攪拌-夜，再於冰冷卻下，添加—（3⑷與甲績酿氯 (500 # 1)。混合物於室溫下攪拌6小時。加水至反應溶液中，混 合物經氯仿萃取。減壓蒸發溶劑，所得殘質财膠管柱層析法純 化（浴離液：氯仿，然後氣仿/曱醇=9/1)，產生標題化合物（212 mg) ° APCI-MS M/Z: 574/576 [M+H]+ 貫例429:反式-3-[4-（3-氧代—嗎啉+基）環己基—幾基胺基]一 N-( 5-氯吼。疋-2-基）笨并卩夫味—2—魏醯胺 類似貫例410之方式，處理得自參考實例74之3_胺基_Ν—(5一 212 314557 1277416 氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（66 mg)與得自參考實例141之 反式-4-(3-氧代嗎啉-4-基）環己烷羧酸（68mg)，產生標題化合物 (74mg) 〇 APCI-MS M/Z: 497/499[M+H]+ 參考實例1:3-甲醯基-4-羥基苯曱酸甲酯
取4-羥基苯甲酸曱酯（1.52g)溶於三氟乙酸（20ml)中，添加 六亞曱基四胺（700mg)，混合物回流加熱2小時。反應溶液減壓 濃縮，在其中倒入冰-水，以乙酸乙S旨萃取混合物。有機層經飽 和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶 - 劑。所得殘質溶於氯仿中，過濾排除不可溶物。濾液減壓濃縮， 經矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=4/1)，產生標 題化合物（540mg)。 修 ESI-MS M/Z·· 179 [Μ-H]_ 參考實例2 : (3-曱醯基-4-羥基苯基）-乙酸甲酯
Η 取（4-羥基苯基）乙酸曱酯（1. 66g)溶於三氟乙酸（20ml)中， 添加六亞曱基四胺（700mg)，混合物回流加熱2小時。反應溶液 213 314557 1277416 減壓濃縮，在其中倒入冰-水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層 經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸 發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸 乙酯=9/1，然後4/1)，產生標題化合物（1. 08g)。 ESI-MS M/Z: 193[M-H]' 參考實例3至4 : 類似參考實例1或參考實例2之方式，處理相應化合物，產 生下列化合物。
參考實例5 : 3-氰基-4-羥基苯甲酸曱酯
取得自參考實例1之3-甲醯基-4-羥基苯甲酸甲酯（28. 60g) 溶於曱酸（120 ml)中，添加氯化經基銨（14. 30g)，混合物回流加 熱15小時。反應溶液減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與 214 314557 1277416 飽和鹽水洗務，經硫酸納脫水，減壓蒸發溶劑，產生標題化合物 (24-25g)。 ESI-MS M/Z:176[M-H]- 參考實例6: (3-氰基-4-羥基苯基）-乙酸甲酯
取得自參考實例2之（3-甲醯基-4-羥基苯基）乙酸曱酯 (1.05g)溶於甲酸（15 ml)中，添加氯化羥基銨（0.49g)與甲酸鈉 (0.81g)，混合物回流加熱8小時。反應溶液減壓濃縮，以乙酸 乙酯稀釋，依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發 溶劑，產生標題化合物（520mg)。 ESI-MS M/Z:190[M-H]-參考實例7至19: 類似參考實例5或參考實例6之方式，處理相應化合物，產 生下列化合物。 215 314557 1277416
Ref. Ex. No. 結構式 物化性質 7 CH3 °r"〇A^>N ESI-MS M/Z:192 [Μ-ΗΓ 8 0 ch^nh 0 APCI-MS M/Z:263[M+H]+ 9 ESI-MS M/Z:152/154[Μ-ΗΓ 10 /OH ESI-MS Μ/Ζ:196/198[Μ-ΗΓ 11 /0 ch3 /OH 、N ESI-MS M/Z: 132 [M-ΗΓ 12 0 ESI-MS M/Z:163[M - ΗΓ 216 314557 1277416
參考實例20 : 2-(4-甲氧基羰基-2-氰基苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺 217 314557 1277416
(1) 取氯乙醯氯（95.5 ml)溶於二氯甲烷（500 ml)中，於冰冷 卻下，滴加含2-胺基-5-氯吡啶（128. 6g)與三乙胺（169 ml)之二 氯曱烷（1000 ml)懸浮液，使反應溶液回升至於室溫下，攪拌0.5 · 小時。反應溶液減壓濃縮，在其中倒入冰-水，然後以乙酸乙酯 萃取反應混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，以活 性碳處理。過濾排除不可溶物後，將濾液減壓濃縮，所得殘質懸 浮於二異丙醚中。過濾收集沉澱，以二異丙醚洗滌，乾燥，產生 2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（153. 4g)。 APCI-MS M/Z:205/207[M+H]+ (2) 取得自參考實例5之3-氰基-4-羥基苯曱酸曱酯（500 mg) Φ 溶於丙酮（25ml)中，添加得自參考實例20(1)之2-氣-N-(5-氯吡 咬-2-基）乙醯胺（695 mg)、碳酸鉀（546 mg)與埃化納（550 mg)， 混合物回流加熱2小時。使之冷卻後，過濾排除不可溶物，不可 溶物經丙酮洗滌數次。合併濾液與洗液，減壓濃縮，然後經矽膠 管柱層析法純化（溶離液：氯仿，然後氯仿/乙酸乙酯=4/1)。所得 殘質懸浮於乙醚中，然後過濾收集沉澱，產生標題化合物（660 218 314557 1277416 mg) 〇 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+ 參考實例21: 2-[2-氰基-4-(甲氧基羰基-曱基）苯氧基]-N-( 5-氯吡啶-2-基）乙醯胺
取得自參考實例6之（3-氰基-4-羥基苯基）乙酸甲酯（500 mg) · 溶於丙酮（25ml)中，添加得自參考實例20(1)之2_氯-N-(5-氯吡 °定-2-基）乙醯胺（640 mg)、碳酸铯（1. 20g)與破化納（510 mg)，混 合物回流加熱5小時。使之冷卻後，過濾排除不可溶物，不可溶 物經丙酮洗滌數次。合併濾液與洗液，減壓濃縮，在殘質中倒入 水，以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：正 己烷/乙酸乙酯/氣仿=3/1/1)。所得殘質懸浮於乙醚-正己烷中， 參 然後過濾收集沉澱，產生標題化合物（570 mg)。 APCI-MS M/Z: 360/362 [M+H]+ 參考實例22至23 類似參考實例20或參考實例21之方式，處理相應化合物， 產生下列化合物。 219 314557 1277416
參考實例24 : (2-氰基苯氧基）乙酸第三丁酯
取2-氰基苯紛（107. lg)溶於丙酮（1000 ml)中，添加漠乙酸 第三丁酯（200. 0g)。添加碳酸鉀（141. 6g)，反應溶液回流加熱2 小時。使之冷卻後，過濾排除不可溶物，然後以丙酮洗滌不可溶 物數次。合併濾液與洗液，減壓濃縮，與二異丙醚共沸處理。所 得殘質自正己烷-二異丙醚（5/l)(600ml)中結晶，然後於冰冷卻 下攪拌。過濾收集沉澱，以冷正己烷-二異丙醚（10/1 )(600 ml) 洗滌數次，乾燥，產生標題化合物（194. 5g)。 APCI-MS M/Z:251[M+NH4]+ 參考實例25至36 220 314557 1277416 類似參考實例24之方式，處理相應化合物，產生下列化合物。
Ref. Ex. 物化性質 結構式 No. 25 0 ch3 CH3 r^|/〇'^X0/^CH3 0 APCI-MS M/Z:309[M-fNHJ + 26 0 ch3 ^γ。^。火:： APCI-MS M/Z:285/287 fM+NHJ4 27 Br〆 0 ch3 ^SN APCI-MS M/Z:329/331 [Μ+ΝΗ4Γ 28 CH^ D 0 ch3 从火:： APCI-MS M/Z:265[M+NHJ+ 29 0 ch3 •〇Y^>N 0 APCI-MS M/Z:296 [M+NHJ + 30 0 ch3 ch3 APCI-MS M/Z:281 [Μ+ΝΗ4Γ 31 ch3 0 ch3 r^A。火:： APCI-MS M/Z:281[M+NHJ" 221 314557 1277416
參考實例37 : (2-氰基苯氧基）乙酸
取得自參考實例24之（2-氰基苯氧基）乙酸第三丁酯（300. Og) 溶於二氯甲烷（400ml)中，添加三氟乙酸（990 ml)，混合物於室 溫下攪拌4小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質懸浮於乙醚（100ml) 中，倒入二異丙醚（500ml)。過濾收集沉澱，以二異丙醚洗滌數 次，乾燥，產生標題化合物（198. 4g)。 222 314557 1277416 ESI-MS M/Z: 176[M-H]' 參考實例38至49: 類似參考實例37之方式，處理相應化合物，產生下列化合 物。
Ref. Ex. No. 結構式 物化性質 38 0 CH3 0 ESI-MS Μ/Ζ:234[Μ-Η]· 39 ESI-MS Μ/Ζ:210/212 [Μ - ΗΓ 40 Br〆 ESI-MS Μ/Ζ:254/256 [Μ-ΗΓ 41 J ch3 ESI-MS Μ/Ζ:190 [Μ-ΗΓ 223 314557 1277416
〇
ESI-MS M/Z:221 [M - ΗΓ 43 0
ESI-MS M/Z:206 [M - H]. 4 4
ESI-MS M/Z:206[M-H]' 0 45 ESI-MS M/Z:254/256 [M - ΗΓ 46 CH3 R ESI-MS M/Z:190[M - ΗΓ 47 ch3 c〇Y^Ah ESI-MS M/Z:247 [M-ΗΓ 48 /CH3 άς人 ESI-MS Μ/Ζ:206 [Μ-ΗΓ 49 ch3 0 ESI-MS Μ/Ζ:190[Μ - ΗΓ 參考實例50 : [4-(N-苯曱基氧羰基-N-甲基胺基）-2-氰基苯氧基] 乙酸 224 314557 1277416
(1) 取得自參考實例29之2-(4-硝基-2-氰基苯氧基）乙酸第 三丁 SI (500mg)溶於四氫咲喃（20 ml)中，添加 10%Pd/C (100 mg)， 混合物於常壓氫氣下攪拌2小時。濾出不可溶物，然後減壓濃縮 濾液，產生（4-胺基-2-氰基苯氧基）乙酸第三丁酯（440 mg)。 APCI-MS M/Z:249[M+H]+ (2) 取得自參考實例50(1)之（4-胺基-2-氰基苯氧基）乙酸第 三丁酯（430 mg)溶於四氫卩夫喃（10 ml)中，添加飽和碳酸氫納水 溶液（10 ml)，然後於冰冷卻下，添加氯甲酸苯曱基酯（355 mg)。 反應溶液於冰冷卻下攪拌1小時，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽 膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=9/1，然後3/1)， 產生（4-苯曱基氧羰基胺基-2-氰基苯氧基）乙酸第三丁酯（540 mg) 〇 APCI-MS M/Z:383[M+H]+ (3) 取得自參考實例50(2)之（4-苯曱基氧羰基胺基-2-氰基 苯氧基）乙酸第三丁酯（100 mg)溶於N，N-二曱基曱醯胺（3 ml)中， 225 314557 1277416 添加60%氫化鈉之油溶液（12. 5 mg)。混合物於室溫下授拌20分 鐘後，添加甲基碘（24. 4// 1)，混合物再攪拌1小時。在反應溶 液中倒入飽和氣化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序經水 與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，蒸發排除溶劑。所得殘質經矽 膠管柱層析法純化（溶離液:正己烷/乙酸乙酯=9/1，然後3/1)， 產生[4-(N-苯曱基氧羰基-N-曱基胺基）-2-氰基苯氧基]乙酸第三 丁酯（91mg)。 APCI-MS M/Z:414[M+NH43+ · (4)類似參考實例37之方式，處理得自參考實例50(3)之 [4-(N-苯曱基氧幾基-N-曱基胺基）-2-氰基苯氧基]乙酸第三丁酉旨 (2.42g)，產生標題化合物（2. 06g)。 ESI-MS Μ/Ζ··339[Μ-Η]一。 參考實例51: (2 -氰基苯氧基）-Ν-(5 -氯吼σ定-2-基）乙酿胺
0^。 取得自參考實例37之（2-氰基苯氧基）乙酸（48. 63g)溶於二 氯甲烷（1000ml)中，添加草醯氯（26. 34 ml)與N，N-二曱基曱醯胺 (10滴），混合物於室溫下攪拌3. 5小時。反應溶液於冰浴上冷卻， 添加2-胺基-5-氣吼咬（32. 08g)，然後添加卩比11定（60. 54 ml)。5分 鐘後，使反應溶液回升至室溫，攪拌一夜。在反應溶液中添加冰 226 314557 1277416 水，溶液經10 %鹽酸調至約pH 4，然後經氯仿萃取。有機層依 序經水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及 蒸發排除溶劑。所得殘質懸浮於氯仿-乙酸乙酯中，過濾收集， 產生（2-氰基苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（51. 58g)。再者， 將濾液減壓濃縮，然後經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿）， 產生標題化合物（11. 50g)。 APCI-MS M/Z:288/290[M+H]+ 參考實例52至66: · 類似參考實例51之方式，處理相應化合物，產生下列化合 物0 227 314557 1277416
228 314557 1277416 56 XT Η〆 APCI-MS Μ/Ζ:366/368[Μ+Η]+ 57 jCT HN N APCI-MS Μ/Ζ:302/304 [Μ+ΗΓ 58 "XT .。双』。 y 入 APCI-MS Μ/Ζ:329/331 [Μ+ΗΓ 59 j^r HN， ch3 APCI-MS Μ/Ζ:318/320[Μ+Η]+ 60 HN N 〇τΛ5 APCI-MS Μ/Ζ:451/453[Μ+Η]4 61 Γ Ηχτ °Ί〇ς^° APCI-MS Μ/Ζ:318/320[Μ+ΗΓ 229 314557 1277416
參考實例67 : (2-氰基苯氧基）-N-(4-氣苯基）-乙醯胺
取得自參考實例37之（2-氰基苯氧基）乙酸（30. OOg)溶於 230 314557 1277416 N，N-二甲基甲醯胺（300 ml)中，依序添加4-氯苯胺（25. 9g)、4-二曱基胺基吡啶（22. 7g)與卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（35. 6g)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應溶液減 壓濃縮，所得殘質經乙酸乙酯-四氫呋喃稀釋，依序以水、5%鹽 酸、水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發排除溶劑。所得殘 質懸浮於二異丙醚中，然後過濾收集沉澱，產生標題化合物 (44·00g) 〇 APCI-MS Μ/Ζ:287/289[Μ+Η]+ φ 參考實例68至71 類似參考實例67之方式，處理相應化合物，產生下列化合 物。
231 314557 1277416
Ref. Ex. No. 結構式 物化性質 68 Ηχτ OC^0 APCI-MS M/Z:331/333 [M+H]+ 69 ος4。 APCI-MS M/Z:267 [M*fH] + 70 JO" CC4。 APCI-MS M/Z:271[M+H]+ 71 XT、 HN, oc4。 APCI-MS M/Z:283 [Μ+ΗΓ 參考實例72 : 3-胺基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋
取得自參考實例20之2-(4-甲氧基魏基-2 -氰基苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（1. 73g)溶於N，N-二甲基乙醯胺（15 ml) 232 314557 1277416 中，添加碳酸鈉（160 mg)，混合物於100°C下攪拌2小時。使之 冷卻後，將反應溶液中倒入冰水，過濾收集沉澱，依序以水、四 氫呋喃與乙醚洗滌，乾燥，產生標題化合物（1.20g)。 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+ 參考實例73: 3-胺基-5-曱氧基羰基甲基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯 并呋喃-2-羧醯胺
取得自參考實例21之2-[2-氰基-4-(曱氧基羰基甲基）苯氧 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（500 mg)溶於N，N-二曱基乙醯胺 (15 ml)中，添加碳酸鈉（74 mg)，混合物於100°C下擾拌16小時。 使之冷卻後，在反應溶液中倒入冰水，以乙酸乙S旨萃取。有機層 依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發排除溶劑。所得 殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯/氣仿 二3/1V1)，懸浮於乙醚-正己烷中，然後過濾收集沉澱，產生標題 化合物（180mg)。 APCI-MS M/Z:360/362[M+H]+ 參考實例74: 3-胺基-N-(5-氯吼ϋ定-2-基）苯并咲喃- 魏酿胺 233 314557 1277416
nh2 取得自參考實例51之（2-氰基苯氧基）-N-(5-氣吡啶-2-基） 乙醯胺（150.OOg)溶於N，N-二曱基乙醯胺（1500ml)中，添加碳酸 鈉（60. 8g)，混合物於70°C下攪拌7小時。使之冷卻後，在反應 溶液中倒入冰-水，過濾收集沉澱，以水洗滌數次。沉澱溶於乙 酸乙酯中，以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，有機層經活性 碳處理。過濾不可溶物，濾液減壓濃縮，所得殘質懸浮於乙醚-乙酸乙酯中。過濾收集沉澱，以乙醚洗滌，乾燥，產生標題化合 物（119. 33g)。 APCI-MS M/Z:288/290[M+H]+ 參考實例75至96 ·· 類似參考實例72、73或74之方式，處理相應化合物，產生 下列化合物。 234 314557 1277416
235 314557 1277416
236 314557 1277416
237
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl APCI-MS M/Z:431/433[M+H]+ APCI-MS M/Z:451/453[M+H]+ APCI-HS M/Z:318/320[M+H]+ APCI-MS M/Z:366/368 [M-fH] + APCI-MS M/Z:302/304[M+H]+ APCI-MS M/Z:359/361[M+H]+ APCI-MS M/Z: 318/320 [Μ+ΗΓ 314557 1277416
參考實例97 : (2-氰基-4-羥基苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯 胺
MeO
在含得自參考實例59之（2-氰基-4-曱氧基苯氧基）-N-(5-氯 吡啶-2-基）乙醯胺（40.0g)之二氯曱烷（2000 ml)懸浮液中，於-58 \：下，以40分鐘時間，滴加三溴化硼（173g)。反應溶液攪拌26 小時，同時保持内溫在-20°C與0°C之間，然後倒至冰-水中。過 濾收集沉澱，以水洗滌，然後減壓乾燥。取一部份所得固體 (37. 2g)，亦即取24. 3g經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氣仿/ 甲醇二50/1-10/1)，產生標題化合物（17. 0g)。 APCI-MS M/Z:304/306[M+H]+ 參考實例98: 3-胺基-5-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺
HO
CI 類似參考實例73之方式，處理得自參考實例97之（2-氰基- 238 314557 1277416 4-羥基苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（321mg)，產生標題化 合物（274mg)。 APCI-MS M/Z: 304/306[M+H]+ 參考實例99 : (4-第三丁氧基羰基甲氧基-2-氰基苯氧基）-N-(5 氯吡啶-2-基）乙醯胺
取得自參考實例97之（2-氰基-4-羥基苯氧基）-N-(5-氯吡啶 -2-基）乙醯胺（5.75g)溶於丙酮（160 ml)中，在溶液中添加碳酸 铯（8. 08g)、溴乙酸第三丁酯（4. 58g)與碘化鈉（3· 64g)。反應溶液 回流加熱8小時，再添加碳酸铯（1. 89g)、溴乙酸第三丁酯（840 // 1)與峨化納（875mg)，混合物再回流加熱14小時。使之冷卻後， 將反應溶液倒入冰水中，以10%鹽酸調至pH 1至2，以乙酸乙酯 萃取。有機層經硫酸鈉脫水，蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管 柱層析法純化（溶離液：己烧/乙酸乙酯=3/1，2/1，然後1 /1 )，進 一步經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：己烧/乙酸乙S旨=2/1， 然後1/1)，產生標題化合物（4. 02g)。 APCI-MS M/Z: 418/420[M+H]+ 參考實例100:3-胺基-5-第三丁氧基羰基甲氧基-N-( 5-氯吡啶-2-基）苯并咲喃-2-魏酸胺 239 314557 1277416
類似參考實例73之方式，處理得自參考實例99之（4-第三 丁氧基羰基曱氧基-2-氰基苯氧基）-N_(5-氣吡啶-2-基）乙醯胺 (8· 18g)，產生標題化合物（5. 72g)。 APCI-MS M/Z: 418/420[M+H]+ 參考實例101:3-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基）_N-(5氯吡啶-2-基） 笨并咲喃-2-魏醯胺
(1)取得自參考實例97之（2-氰基-4-羥基笨氧基）-N-(5-氯 吡啶-2-基）乙醯胺（i〇〇mg)溶於四氫呋喃中，添加2-曱氧乙醇 (9. 30ml)與二苯基膦（31· 〇g)，然後於冰冷卻下，滴加偶氮二繞 酸二乙酯（22. 2 ml)。使反應溶液回升至室溫，攪拌17小時，減 壓濃縮。在所得殘質中倒入二異丙醚，過濾排除不可溶物，然後 減壓濃縮濾液。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/ 乙酸乙酷=10/1)，產生[4-(2-曱氧基乙氧基）_2-氰基苯氧基]〜恥 240 314557 1277416 (5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（71.48g)之粗產物，其未再進一步純化 即用於下一個反應。 APCI-MS M/Z:362/364[M+H]+ (2)類似參考實例72之方式，處理得自參考實例101(1)之 [4-（2 -甲氧基乙氧基）-2-氰基苯氧基]-N_( 5-氯D比咬-2-基）乙酸 胺粗產物（71.48g)，產生標題化合物（24.40g)。 APCI-MS M/Z:362/364[M+H]+ 參考實例102至106 類似參考實例101之方式，處理得自參考實例97之（2-氰基 -4-羥基苯氧基）-N-(5-氣吡啶-2-基）乙醯胺，產生下列化合物。 241 314557 1277416
參考實例107 : (2, 4-二氰基苯氧基）-N-(5氯吡啶-2-基）乙醯胺
取4-硝基苄腈氰（3. 02g)與氰化鉀（2. 02g)溶於二甲亞楓（100 ml)中，於100°C下攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫，添加碳 酸鉀（1.49g)、得自參考實例20(1)之2-氣-N-(5-氣吡啶-2-基）乙 醯胺（10.42g)與碘化鈉（8.76g)，混合物於60°C下攪拌4.5小時。 反應溶液倒入水中，過濾收集沉澱固體，以水洗滌，風乾。所得 242 314557 1277416 固體溶於乙酸以旨中’經魏鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得 殘質經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：[烧/乙酸乙醋=5/1至 1/1)，然後使所得殘質懸浮於乙酸乙醋_二異丙_中。過滤收集 沉澱，乾燥，產生標題化合物（2· gig)。 APCI-MS M/Z:313/315[M+H]+ 參考實例108: 3-胺基-5-氰基-N-(5_氯吡啶—2_基）苯并呋喃_2_ 羧醯胺
類似參考實例73之方式，處理得自參考實例1〇7之（2,4一二 氰基苯氧基）-N-( 5-氯D比咬-2-基）乙醢胺（L〇2g)，產生標題化 合物（0· 96g)。 APCI-MS Μ/Ζ:313/315[Μ+ΗΓ 參考實例109 : (3-氯-2-氰基苯氧基）-Ν-(5-氯D比咬-2-基）乙醯胺
314557 243 1277416 (1) 取得自參考實例20(1)之2-氣-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺 (30.68g)溶於N，N-二甲基曱醯胺（500 ml)中，添加乙酸鈉 (24. 55g)，混合物於60°C下攪拌5小時。反應溶液經乙酸乙酯稀 釋，依序以水與飽和鹽水洗滌。溶液經硫酸鎂脫水，以活性碳處 理，濾液減壓濃縮。所得殘質懸浮於正己烷中，過濾收集所得晶 體，以正己烷洗滌，乾燥，產生N-(5-氯吡啶-2-基）-2-乙醯氧基 乙醯胺（30. 58g)。 APCI-MS M/Z:229/231[M+H]+ (2) 取得自參考實例109(1)之2-乙醯氧基-N-(5-氯吡啶-2-基） 乙醯胺（30.36g)懸浮於甲醇（1200 ml)中，於冰冷卻下，添加碳 酸鉀（22. 0g)。反應溶液回升至室溫，攪拌0.5小時，減壓濃縮。 在所得殘質中倒入乙酸乙酯（1500 ml)與冰-水（1000 ml)，然後 以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水 及減壓蒸發排除溶劑。所得殘質懸浮於少量乙酸乙酯中，添加二 異丙醚，過濾收集沉澱晶體，以二異丙醚洗滌，乾燥，產生2-羥 基-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（22. 85g)。 APCI-MS M/Z:187/189[M+H]+ (3) 取2-氯-6-硝基苄腈（187 mg)與得自參考實例109(2)之2-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（183 mg)溶於N，N-二甲基曱醯胺 (2 ml)中，於冰冷卻下，添加60 %氫化鈉之油溶液（80 mg)。於 冷卻下攪拌6小時後，在反應溶液中倒入飽和氣化銨水溶液，以 244 314557 1277416 乙酸乙s旨萃取。有機層經水與飽和鹽水洗務，經硫酸納脫水，減 壓蒸發排除溶劑。所得殘質懸浮於正己烷-二異丙醚中，過濾收 集所得產物，乾燥，產生標題化合物（286 mg)。 APCI-MS M/Z:322/324[M+H]+ 參考實例110 : 3-胺基-4-氯-Ν-(5-氯吼唆-2-基）苯并咲喃-2-魏 醯胺
取得自參考實例109之（3-氯-2-氰基苯氧基）-Ν-(5-氣吡啶-2-基）乙醯胺（274mg)溶於Ν，Ν-二曱基乙醯胺（10 ml)中，添加碳 酸鉋（333mg)，混合物於10(TC下攪拌8小時。使之冷卻後，在反 應溶液中添加冰-水，過濾收集沉澱，以水洗滌。沉澱溶於熱乙 酸乙酯中，以飽和鹽水洗條，經硫酸鈉脫水。在有機層中添加活 性碳與NH-矽膠（5g)，混合物經過濾排除不可溶物。濾液減壓濃 縮，所得殘質懸浮於乙酸乙酯-乙醚中，過濾收集所得產物，產 生標題化合物（112 mg)。 APCI-MS M/Z:322/324[M+H]+ 參考實例111.· 3-胺基-4-甲氧基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺 245 314557 1277416
取得自參考實例109(2)之2-甲氧基-6-硝基苄腈（589 mg)與 2-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（560 mg)溶於N，N-二甲基乙醯 胺（10 ml)中，添加碳酸鉀（810 mg)。反應溶液於60°C下攪拌一 夜，再添加碳酸鉀（810 mg)，混合物於100°C下攪拌4小時。使 之冷卻後，在反應溶液中倒入冰-水，以乙酸乙酯萃取。有機層 經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，以活性碳處理。過濾排除 不可溶物，經氣仿-曱醇洗滌，合併濾液與洗液，減壓濃縮。所 得殘質懸浮於二異丙醚中，然後過濾收集所得產物，產生標題化 合物（104 mg)。 APCI-MS M/Z:317/319[M+H]+ 參考實例112:反式-4-(第三丁氧基羰基-胺基）環己烷羧酸曱酯 (1)於冷卻至-30°C下，以約1小時時間，滴加亞硫醯氯（254 ml) 至甲醇（1500 ml)中。添加後，反應混合物於室溫下攪拌0. 5小 時，添加反式-環己烷-1，4-二羧酸（500. 0g)，混合物於室溫下攪 拌17小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經氯仿稀釋，然後以飽和 246
314557 1277416 碳酸氳鈉水溶液與飽和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸 發排除溶劑。所得殘質自正己烷中結晶，過濾收集所得產物，乾 燥，產生反式-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯（545.0g)。 APCI-MS M/Z:201[M+H]+ (2) 取得自參考實例112(1)之反式-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯 (150. Og)溶於四氫咲喃（1500 ml)中，於冰冷卻下，在溶液中滴 加含28 %甲醇鈉之甲醇溶液（149g)與水（13. 2g)之混合物。使反 應溶液回升至室溫，攪拌3. 5小時，添加正己烷（1500 ml)，混 φ 合物過濾收集沉澱。添加所得固體至於冰冷卻下之含濃鹽酸（50 ml)、水（450 ml)與氣仿（1000 ml)之混合物中，於室溫下攪拌20分 鐘。分離氯仿層，水層經氯仿萃取。合併有機層，經硫酸鈉脫水， 減壓蒸發排除溶劑。所得殘質自正己烷中結晶，過濾收集所得產 物，乾燥，產生反式-環己烧-1，4-二魏酸單甲酯（106. Og)。 ESI-MS Μ/Ζ:185[Μ-Η]~ (3) 取得自參考實例112(2)之反式-環己烷-1，4-二羧酸單甲酯 痛 (100.Og)溶於第三丁醇（1000 ml)中，添加二苯基磷醯基疊氮化 物（155g)與三乙胺（78. 6ml)。混合物於約60°C下加熱1小時，再 回流加熱17小時。使之冷卻後，在反應溶液中添加冰-水，混合 物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質溶於甲醇（2 5 0 m 1) 中，添加水（750 ml)，混合物於冰冷卻下攪拌。0. 5小時後，過 247 314557 1277416 濾收集沉澱，依序以水-甲醇（3:1，1000 ml)與正己烷洗滌，乾 燥，產生標題化合物（117· Omg)。 APCI-MS M/Z:275[M+H]+ 參考實例113.·反式-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基）環己烷羧酸
(1) 取得自參考實例112之反式-4-(第三丁氧基羰基胺基）-環 己烷羧酸曱酯（234. 0g)溶於二噚烷（500 ml)，添加4 N鹽酸-二噚 烷（500 ml)，混合物於室溫下攪拌19小時。反應溶液減壓濃縮， 所得殘質懸浮於乙醚中，然後過濾收集沉澱，產生反式-4-胺基 環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（121. 9g)。 APCI-MS M/Z:158[M+H]+ (2) 取反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（45. 31g)懸浮於二 氯甲烷（1000 ml)中，於冰冷卻下，添加4-氯丁醯氯（31. 5ml)， 在混合物中滴加含三乙胺（81. 5 ml)之二氯曱烧（80 ml)溶液。使 反應溶液回升至室溫，攪拌3小時，反應溶液減壓濃縮。在所得 殘質中倒入乙酸乙酯與5 %鹽酸，分離有機層，以飽和碳酸氫鈉 水溶液飽和鹽水洗務。有機層經硫酸納脫水，以活性碳處理，濾 液減壓濃縮。所得殘質懸浮於二異丙醚中，過濾收集沉澱，乾燥， 產生反式-4-(4-氯-丁酿基胺基）環己烧魏酸甲(38. 81g)。 APCI-MS M/Z:262/264[M+H]+ 1277416 (3) 取60%氫化鈉之油溶液（9· 6〇g)懸浮於N，N一二曱基乙醯胺 (5〇〇 ml)中，於冰冷卻下，在此混合物中逐漸添加得自參考實例 113(2)之反式—4-(4-氯丁醯基胺基環己烷羧酸甲酯（52. 32g)。 使反應溶液回升至室溫，攪拌24小時，在其中倒入飽和氯化銨 水/谷液與冰水，混合物經氯仿萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經 硫酸鎂脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純 化（溶離液：乙酸乙酯），所得固體懸浮於正己烷一二異丙醚中。 過濾收集所得晶體，乾燥，產生反式_4_(2_氧代_吡咯啶―丨—基） 環己烷-羧酸甲酯（39.20g)。
ApCI-MS M/Z:226[M+H]+ (4) 取得自參考實例113(3)之反式-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基） 裱己烷羧酸曱酯（39.15g)溶於曱醇（4〇〇 ml)中，添加2 N氫氧化 鈉水溶液（60 ml)，混合物於室溫下攪拌3小時。反應溶液於冰 冷卻下，添加10%鹽酸，調成pH i至2，經氯化鈉飽和後，以氯 仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，然後減壓蒸發排除溶劑。所得殘 質懸浮於少量乙酸乙酯中，將二異丙醚倒入，過濾收集所得晶體。 曰曰體經二異丙醚洗滌數次，乾燥，產生標題化合物（35. 94幻。 ESI-MS M/Z:210[M-H]~ 苓考實例114:反式-4-(N-乙醯基甲基胺基）—環己烷羧酸
314557 249 !277416 (1) 取反式-4-(第三丁氧基羰基胺基）-環己烷羧酸甲酯 (30· 〇〇g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（150ml)中，於冰冷卻下，添加Θ0% 氫化鈉之油溶液（5. 60g)。於冷卻下攪拌〇· 5小時後，在反應溶 液中依序添加甲基碘（14· 5ml)與甲醇（〇· 15ml)，使反應溶液回升 至室溫，攪拌4小時。於冰冷卻下，在反應溶液中倒入飽和氣化 叙〉谷液與冰—水，混合物經乙乙S曰卒取。有機層依序經水與飽 和鹽水洗條，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經石夕 膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=1〇/1，然後7/1)， 產生反式-4-（N-第三丁氧基羰基-N一曱基胺基）環己烷羧酸曱酯 (26·33g)。 APCI-MS M/Z:272[M+H]+ (2) 取得自參考實例114(1)之反式-4-(N-第三丁氧基羰基—N一 曱基胺基）環己烷羧酸甲酯（26. 32g)溶於二噚烷（100 mi)中，添 加4 N鹽酸-二卩琴院溶液（1〇〇 ml)。反應溶液於室溫下擾拌4小 時，在溶液中倒入二異丙醚（500 ml)。過濾收集沉殿，以二異丙 _洗務，乾燥，產生反式-4-（甲基胺基）環己垸魏酸甲酯鹽酸 (19· Olg)。 APCI-MS M/Z:172[M+H]+ (3) 取得自參考實例114(2)之反式-4-(甲基胺基）環己烷-羧酸 曱酯鹽酸鹽（18· 93g)懸浮於二氯曱烷（400 ml)中，於冰冷卻下， 在溶液中添加乙醯氣（8· 42 ml)，然後滴加含三乙胺（38· 1 mi)之 314557 250 1277416 二氯甲烷（40 ml)溶液。反應溶液回升至室溫，攪拌2小時，添 加5%鹽酸，混合物經二氯曱烷萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經 硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層析 法純化（溶離液：乙酸乙酯），產生反式-4-(N-乙醯基-N-甲基胺 基）環己烷羧酸甲酯（19.05g)。 APCI-MS M/Z:214[M+H]+ (4)取得自參考實例114(3)之反式-4-(Ν-乙醯基_Ν-曱基胺 基）-環己烷羧酸甲酯（19. 00g)溶於甲醇（200 ml)中，添加2 Ν氫 鲁 氧化鈉水溶液（60 ml)，混合物於室溫下攪拌3小時。於冰冷卻 下，反應溶液使用10%鹽酸調至pHl至2，經氣化鈉飽和，然後 經氣仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，然後減壓蒸發排除溶劑。所 得殘質懸浮於少量乙酸乙酯中，將二異丙醚倒入混合物中，過濾 收集所得晶體。晶體經二異丙醚洗滌數次，乾燥，產生標題化合 物（16·31g) 〇 ESI-MS M/Z:198[M-H]~ # 參考實例115:反式-4-(N-第三丁氧羰基-N-甲基胺基）-環己烷 羧酸
取得自參考實例114(1)之反式-4-(N-第三丁氧基羰基-N-甲 基胺基）-環己烷羧酸曱酯（44. 78g)溶於甲醇（300 ml)中，添加2 N 251 314557 1277416 氫氧化納水溶液（10 0 m 1)，混合物於室溫下攪;拌6小時。反應溶 液減壓濃縮，於冰冷卻下，在殘質中添加冰-水、乙酸乙酯與10 % 鹽酸，然後以乙酸乙酯萃取混合物。有機層依序經水與飽和鹽水 洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質懸浮於少量 乙酸乙酯中，在混合物中倒入正己烷，過濾收集晶體，晶體經正 己烷-二異丙醚洗滌數次，乾燥，產生標題化合物（39. 20g)。 ESI-MS M/Z:256[M-H]- 參考實例116:反式-4-(第三丁氧基羰基-胺基）環己烷羧酸
類似參考實例115之方式，處理得自參考實例112之反式-4-（第三丁氧基羰基-胺基）環己烷羧酸曱酯（44. 78g)，產生標題 化合物（24. 04g)。 ESI-MS M/Z:242[M-H]- 參考實例117 :反式-4-二甲基胺基環己烷羧酸鹽酸鹽
(1)取得自參考實例113(1)之反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽 酸鹽（93. Og)溶於曱醇（1000 ml)中，添加35%甲醛水溶液（95. 4 ml)、乙酸鈉（39.4g)與10 %Pd/C(10g)，混合物於常壓氫氣下攪 1277416 拌3. 5小時。過濾排除不可溶物，濾液減壓濃縮，在所得殘質中 添加20 %碳酸鉀水溶液（500 ml)，反應混合物經氯仿萃取。有機 層經硫酸鈉與碳酸鉀脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經丽-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙醋=2/1 )，產生反 式-4-二曱基胺基環己烷羧酸甲酯（87. 3g)。 APCI-MS M/Z:186[M+H]+ (2)取得自參考實例117(1)之反式-4-二甲基胺基環己烷-羧酸 甲酯（27. 6g)溶於二噚烷（300 ml)與水（100 ml)中，添加6 N鹽酸 (50 ml)，混合物回流加熱4小時。在混合物中再添加6 N鹽酸（50 ml)，反應混合物再回流加熱1小時。反應溶液減壓濃縮，與甲 苯共沸蒸餾，所得殘質懸浮於二異丙醚中。過濾收集沉澱，以二 異丙醚洗滌，乾燥，產生標題化合物（27. 5g)。 APCI-MS M/Z:172[M+H]+ 蒼考實例118:反式-4-(吼略咬-1 -基）-環己烧魏酸鹽酸鹽
(1)取得自參考實例113(1)之反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽 酸鹽（10g)、1，4-二碘丁烷（19. 2g)、碳酸鈉（16· 4g)懸浮於含四氫 呋喃（300 ml)與N，N-二甲基乙醯胺（60 ml)之混合物中，混合物 於70°C下攪拌20小時。反應溶液減壓濃縮，殘質溶於乙酸乙酯- 253 314557 1277416 水中，分離有機層。有機層經水與飽和鹽水洗務，經硫酸納脫水， 減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液： 乙酸乙酯/己烷= 1/5)，產生反式-4-(吡咯啶-1-基）環己烷羧酸甲 酯（10.9g)。 APCI-MS M/Z:212[M+H]+ (2)在含得自參考實例118(1)之反式-4-(吡咯啶-1-基）環己烷 羧酸甲酯（10. 9g)之二噚烷（150 ml)溶液中添加2 N鹽酸（80 ml)， 混合物於110°C下攪拌3小時，同時蒸發排除曱醇。反應溶液減 壓濃縮，所得殘質懸浮於乙醚中，然後過濾收集沉澱，產生標題 化合物（11. lg)。 APCI-MS M/Z:198[M+H]+ 參考實例119:反式-4-(嗎啉-4-基）環己烷-羧酸鹽酸鹽
(1)取得自參考實例113(1)之反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽 酸鹽（47. 5g)、雙（2-氯乙基）醚（34. 5 ml)、碳酸鈉（77. 9g)與碘化 鈉（88g)懸浮於含四氫呋喃（1400 ml)與N，N-二曱基乙醯胺（280ml) 之混合物中，混合物回流加熱18小時。添加雙（2-氣乙基）醚（23 m 1) 與碘化鈉（22g)至反應溶液中，混合物再回流6小時。反應溶液 減壓濃縮，殘質溶於乙酸乙酯-水中，分離有機層。有機層經水 1277416 與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質
烷羧酸甲酯（53· 9g)。 APCI-MS M/Z:228[M+H]+ (2)在含得自參考實例119(1)之反式—4-(嗎啉—4_基）環己烷羧 酸甲酯（53. 8g)之二噚烷（750ml)溶液中添加2N鹽酸（400 ml)，潞 合物於110°C下攪拌4小時，同時蒸發排除甲醇。反應溶液濃縮， 所得殘質懸浮於乙醚中，然後過濾收集沉澱，產生標題化合物 (54.8g) 〇 APCI-MS M/Z:214[M+H]+ 參考實例120:反式-[4-(二甲基胺基）環己基]—乙酸鹽酸鹽
CH, (HCD (1) 取氫氧化鉀（12. 8g)溶於水（30ml)中，添加乙醚（45ml)。 於冰冷卻下，在所得混合物中添加N-亞硝基-N-甲基脲（5. 07g)。 反應溶液於冰冷卻下攪拌10分鐘，分離有機層，經氫氧化鉀脫 水，產生含重氮曱烷之乙醚溶液。 (2) 於氬氣下，取得自參考實例Π6之反式-4-(第三丁氧基罗炭 基胺基）環己烧魏酸（3· 0g)懸浮於乙醚（40 ml)中，於-l〇°C下添 加三乙胺（1.89 ml)，然後滴加氯甲酸異丁基酯（1· 75 ml)至混合 255 314557 1277416 物中。反應溶液於-10°C下攪拌30分鐘，滴加得自參考實例120(1) 之含重氮甲烷之乙醚溶液至-10°C下之反應溶液中，使混合物回 升至室溫，攪拌15小時。於冰冷卻下，將10 %檸檬酸水溶液倒 入溶液中，分離有機層。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經 矽膠管柱層析法純化（溶離液：乙酸乙酯/己烷= 1/3，然後乙酸乙 酯/己烷= 1/2)，產生反式-[4-(2-重氮乙醯基）環己基]-胺曱酸第 三丁酯（1· 86g)。 鲁 APCI-MS M/Z:285[M+NH4]+ (3) 於氬氣下，在遮光之反應瓶中，取得自參考實例120(2) 之反式-[4-(2-重氮乙醯基）環己基]-胺曱酸第三丁酯（1. 62g)溶 於曱醇（30 ml)中，混合物冷卻至-25°C。在反應溶液中添加含苯 甲酸銀（153 mg)之三乙胺（2.4 ml)溶液，使混合物回升至室溫， 攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘質溶於乙酸乙酯中， 依序以碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液與飽和鹽水洗滌，經 Φ 硫酸鈉脫水，蒸發排除溶劑，產生反式-4-(第三丁氧基羰基胺基）-環己基]乙酸曱酯（1.25g)。 APCI-MS M/Z:289[M+NH4]+ (4) 在含得自參考實例120(3)之反式-4-(第三丁氧基羰基胺 基）-環己基]乙酸曱酯（1. 23g)之1，4-二噚烷（8 ml)溶液中添加4 N 鹽酸-二噚烷溶液（8 ml)，混合物於室溫下攪拌5小時。將反應 256 314557 1277416 溶液減壓濃縮至乾，產生反式-(4-胺基環己基）乙酸甲酯鹽酸鹽 (898 mg) 〇 APCI-MS M/Z:172[M+H]+ (5) 於冰冷卻下，在含得自參考實例120(4)之反式-(4-胺基環 己基）乙酸曱酯鹽酸鹽（895 mg)之二氣曱烷（30ml)懸浮液中添加 三乙胺（1. 2 ml)，攪拌混合物。於冰冷卻下，依序添加35%曱醛 水溶液（1.71 ml)與三乙醯氧基硼氫化鈉（2. 74g)。使反應溶液回 升至室溫，攪拌6小時。於冰冷卻下，將飽和碳酸氫鈉水溶液倒 入混合物中，混合物經氯仿萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫 酸鈉脫水，然後減壓排除溶劑，產生反式-[4-(二曱基胺基）環己 基]乙酸甲醋（771 mg)。 APCI-MS M/Z:200[M+H]+ (6) 在含得自參考實例120(5)之反式-[4-(二甲基胺基）環己基] 乙酸甲酯（760 mg)之二曙烧（25 ml)溶液中添加1N鹽酸（15 ml)， 混合物回流加熱3小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質懸浮於乙 醚中。過濾收集沉殿，產生標題化合物（795mg)。 APCI-MS M/Z:186[M+H]+ 參考實例121:反式-4-(二曱基胺基曱基）環己烷羧酸鹽酸鹽 ho 丫，ch3 O (HCI) (1)取反式-4-(胺基曱基）環己烷羧酸（6. 29g)懸浮於甲醇（32 257 314557 1277416 m 1)中，於冰冷卻下，在懸浮液中滴加亞硫驢氯（6 m 1)。使反應 溶液回升至室溫，攪拌一夜，減壓濃縮至乾，產生反式-4-(胺基 甲基）環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（8. 69g)。 APCI-MS M/Z:172[M+H]+ (2) 取得自參考實例121(1)之反式-4-(胺基甲基）環己烷-羧酸 曱酯鹽酸鹽（8. 69g)懸浮於二氯甲烷（400 ml)中，添加三乙胺（11. 2 ml)，混合物於室溫下攪拌數分鐘，於冰冷卻下，添加35 %甲醛 水溶液（15. 9ml)與三乙醯氧基侧氫化納（25. 43g)。使反應溶液回 升至室溫，攪拌2小時，在溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 氯仿萃取溶液。有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 蒸發排除溶劑，產生反式-4-（二曱基胺基曱基）環己烷羧酸甲酯 (7.42g)。 APCI-MS M/Z:200[M+H]+ (3) 取得自參考實例121 (2)之反式-4-(二曱基胺基曱基）-環己 烷羧酸曱酯（7. 41g)溶於二噚烷（140 ml)中，添加2 N鹽酸（70 ml)， 混合物回流加熱3小時。使之冷卻後，反應溶液減壓濃縮，所得 殘質與曱苯共沸蒸餾，所得產物乾燥，產生標題化合物（8. 45g)。 APCI-MS M/Z:186[M+H]+ 蒼考實例122:反式_4-(第三丁氧基戴基胺基-曱基）環己烧魏酸 258 314557 1277416
CH: CH 取反式-4-(胺基曱基）環己烷羧酸（8. 35g)懸浮於二噚烷（100 ml)中，添加水（50 ml)與1 N氫氧化鈉水溶液（50 ml)，然後於冰 冷卻下，滴加二碳酸二第三丁酯（12. 7g)。使反應溶液回升至室 溫，攪拌4小時，反應溶液減壓濃縮。所得殘質經乙酸乙酯稀釋， 添加檸檬酸水溶液調至約pH 3至4，以乙酸乙酯萃取。有機層經 水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘 質懸浮於正己烷中，過濾收集所得產物，乾燥，產生標題化合物 (13.30g)。 ESI-MS M/Z:256[M-H]+ 參考實例123: 3-(六氫吡啶-4-基）丙酸乙酯鹽酸鹽
(1)取含60%氫化鈉之油溶液（33. 6g)懸浮於四氫呋喃（600 ml) 中，於冰冷卻下，滴加含膦酸基乙酸三乙酯（188. 4g)之四氫呋喃 (100ml)。混合物於冰冷卻下攪拌0.5小時，滴加含吡啶-4-曱醛 (75. 00g)之四氫呋喃（100 ml)溶液，混合物攪拌1小時。於冰冷 卻下，在反應溶液中倒入冰-水（1000 ml)，以乙酸乙酯萃取混合 物。有機層依序經水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經 1277416 硫酸納脫水錢«發㈣溶劑。所㈣㈣浮於冰冷卻下之少 量二異丙财，過濾收集沉殺。依序以少量二異丙醚與正己烧洗 務及乾燥沉殿，產生3-(吼唆+基）丙稀酸乙醋（77 53g)。 APCI-MS M/Z:178[M+H]+ (2)取彳于自芩考貫例123(1)之3〜（吡啶-4_基）丙烯酸乙酯 (28.00g)溶於乙酸（280ml)中，添加氧化翻（18〇g)，混合物於 55psi氫氣與室溫下振盪24小時。過濾排除不可溶物，濾液減 壓m縮。所得殘負溶於二嗜烧（2〇〇mi)中，添加碰鹽酸一二曙烧 (200ml)，混合物經減壓蒸發排除溶劑。所得殘質懸浮於乙鱗一二 異丙醚中，過濾收集沉澱，以二異丙醚洗滌，乾燥，產生標題化 合物（33. 50g)。 APCI-MS M/Z:186[M+H]+ 參考實例124:(六氫吡咬-4-基）乙酸乙酯鹽酸鹽
取（六氫吡啶-4-基）乙酸乙酯（50. 00g)溶於乙酸（500 ml)中， 添加氧化翻（3· 44g)，混合物於55psi氫氣與室溫下振盪20小時。 過濾排除不可溶物，濾液減壓濃縮。所得殘質溶於二噚烷（200ml) 中，添加4N鹽酸-二噚烷（400ml)，混合物經減壓蒸發排除溶劑。 所得殘質懸浮於乙醚-二異丙驗中，過濾、收集沉;殿，以二異丙醚 洗滌，乾燥，產生標題化合物（61. 80g)。 260 314557 1277416 APCI-MS M/Z:172[M+H]+ 參考實例125: 3-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）丙酸乙酯
取得自參考實例123之3-(六氫吡啶-4-基）丙酸乙酯鹽酸鹽 (70. 83g)溶於乙醇（700ml)中，添加2-碘丙烷（38. 2ml)與碳酸鉀 (132. 3g)，混合物回流加熱6小時。過濾排除不可溶物，濾液減 壓濃縮。所得殘質經乙酸乙酯（800ml)稀釋，依序以水與飽和鹽 水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經NH-矽 膠管柱層析法純化（溶離液：正己烧/乙酸乙S旨=20/1，然後9/1)， 產生標題化合物（57. 13g)。 APCI-MS M/Z:228[M+H]+ 參考實例126至127 類似參考實例125之方式，處理相應化合物，產生下列化合 物。 261 314557 1277416
參考實例128: 3-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）丙酸鹽酸鹽
取得自參考實例125之3-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）丙酸乙 酯（57. 12g)溶於二嗜烧（1200 ml)中，添加2N鹽酸（600 ml)，混 合物回流加熱3小時。反應溶液減壓濃縮，與二噚烷共沸蒸餾， 所得殘質懸浮於乙醚-二異丙醚（1:1，500 ml)中。過濾收集沉澱， 以二異丙醚洗滌，乾燥，產生標題化合物（55. 36g)。 APCI-MS M/Z:200[M+H]+ 參考實例129至130 類似參考實例128之方式，處理相應化合物，產生下列化合 物。 262 314557 1277416
參考實例131:1-(吡啶-4-基）六氫吡啶-4-羧酸
Η〇γΟ 〇 取4-氯吡啶鹽酸鹽（9. 55g)與三乙胺（26. 0 ml)溶於乙醇（10 ml)與水（30 ml)中，添加異菸鹼酸乙酯（10.00g)，然後使反應溶 液於150°C下，在密封試管中加熱96小時。使之冷卻後，添加乙 醇至反應溶液中，過濾排除不可溶物。濾液減壓濃縮，所得殘質 懸浮於氯仿中，過濾收集沉澱，自水-N，N-二甲基甲醯胺中再結 晶，產生標題化合物（10. 34g)。 APCI-MS M/Z:207[M+H]+ 蒼考實例132: [1-(吼°定-4-基）六氫吼σ定-4-基]乙酸鹽酸鹽 263 314557 1277416
(HCI)
HO (1) 取得自參考實例124之（六氫吡啶-4-基）乙酸乙酯鹽酸鹽 (5. 00g)、4-氯-吡啶鹽酸鹽（3. 62g)與三乙胺（10. lml)懸浮於二甲 苯（130ml)中，回流加熱20小時。反應溶液使用水冷卻，過渡排 除不可溶物。濾液減壓濃縮，所得殘質經氣仿稀釋，以水洗滌， 經硫酸鎂脫水，然後減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經NH-矽膠管 柱層析法純化（溶離液：氣仿/乙酸乙酯=4/1)，產生[1 -(吼唆-4-基）六氫D比咬-4-基]乙酸乙酯（4· 15g)。 APCI-MS M/Z:249[M+H]+ (2) 取得自參考實例132(1)之[1-(吡啶-4-基）六氫吡啶_4-基] 乙酸乙酉旨（4. 15g)溶於二曙烧（200 ml)中，添加1N鹽酸（70 ml)， 混合物回流加熱4小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質冷凍乾燥， 產生標題化合物（3. 90g)。 APCI-MS M/Z:221[M+H]+ 參考實例133: 3-[1-(嘧啶-4-基）六氫吡啶-4-基]丙酸鹽酸鹽
(1)取得自參考實例123之3-(六氫吡啶-4-基）丙酸乙酯鹽酸 鹽（5. 00g)懸浮於四氫呋喃（50ml)中，於室溫下，添加4, 6-二氯 264 314557 1277416 嘧啶（2.80g)與二異丙基乙胺（13.1ml)。反應溶液於室溫下授掉3 小時，添加水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經水與飽和 鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經石夕膠 管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=5/1，然後3/1y，產 生3-[1-(6-氣嘴17定-4-基）六氫D比唆-4-基]丙酸乙g旨（5 Mg)。 APCI-MS M/Z:298/300[M+H]+ (2) 取得自參考貫例133( 1)之3-[ 1-(6-氣°密咬-4-基）六氣口比 啶-4-基]丙酸乙酯（5.54g)溶於乙醇（1〇〇 ml)中，添加1〇 %Pd/C(0· 5) ’混合物於常壓氮氣下授摔4小時。過濾排除不可 溶物’濾、液減堡派細。將乙酸乙ϊ旨與飽和碳酸氮納水溶液倒入所 得殘質中，分離有機層，依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸納脫 水，減壓蒸發排除溶劑，產生3-[1-(嘧啶-4-基）六氫π比咬—4—基] 丙酸乙酯（3· 57g)。 APCI-MS M/Z:264[M+H]+ (3) 取得自參考實例133(2)之3-[1_(嘧啶-4-基）六氫吼咬一4-基]-丙酸乙酯（3. 54g)溶於二D萼烧（140 ml)中，添加1N鹽酸（70 ml)，混合物回流加熱3小時。使之冷卻後，反應溶液減壓濃縮， 與二噚烷共沸蒸餾。所得殘質懸浮於乙醚中，過濾收集所得產物， 以乙_洗務後，乾燥，產生標題化合物（3. 63g)。 ESI-MS M/Z:234[M-ΗΓ 參考實例134: 3-(卜異丙基六氫吡啶-4-基）丙烯酸鹽酸鹽 265 314557 1277416
(1) 取氫化鋰鋁（1.10g)懸浮於四氫呋喃（80 ml)中，於冰冷卻 下，滴加含得自參考實例127之卜異丙基六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (5. 00g)之四氫呋喃（30ml)溶液。反應溶液於冰冷卻下攪拌2小 時，依序滴加水（1. 1 m 1)、15 %氫氧化鈉水溶液（1. 1 m 1)與水（3. 3 ml)，再攪拌10分鐘。在所得反應溶液中添加碳酸鉀，混合物攪 拌20分鐘，然後過濾排除不可溶物。濾液減壓濃縮，所得殘質 經NH-石夕膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/乙酸乙S旨=1 /1)，產生 (1-異丙基六氫吡啶-4-基）甲醇（4· 29g)。 APCI-MS M/Z:158[M+H]+ (2) 取草醯氯（2.0 ml)溶於二氯甲烷（120 ml)中，於乾冰-丙 酮冷卻下，滴加含二甲亞楓（3. 3 ml)之二氯曱烷（15 ml)溶液。 於冰冷卻下攪拌10分鐘後，以15分鐘時間滴加含有得自參考 實例134(1)之（1-異丙基六氫吡啶-4-基）曱醇（3. 00g)之二氯曱烷 (30 ml)溶液。添加後，反應溶液於冰冷卻下攪拌2小時，以10分 鐘時間滴加三乙胺（13. 3ml)。反應溶液攪拌1小時，同時回升至 室溫，然後在溶液中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物經二氣曱 烷萃取，減壓蒸發排除溶劑。水層經乙酸乙酯萃取，萃液與上述 二氯曱烷萃液排除溶劑後所得殘質合併，以水與飽和鹽水洗滌， 266 314557 1277416 經硫酸鈉脫水。減壓蒸發排除溶劑，產生粗產物：1-異丙基六氫 吡啶-4-曱醛（1· 96g)。 APCI-MS M/Z:156[M+H]+ (3) 取膦酸基乙酸三乙酯（7.96g)溶於四氫呋喃（50 ml)中，於 冰冷卻下，逐漸添加含60%氫化納之油溶液（1. 45g)。於冰冷卻下 攪拌20分鐘後，在混合物中添加含有得自參考實例134(2)之1 -異丙基六氫吡啶-4-甲醛（5. 03g)之四氫呋喃（25ml)。反應溶液攪 拌3小時，以乙醚稀釋，添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機 層經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所 得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯 =9/1)，產生3-(1-異丙基六氫吼°定-4-基）丙稀酸乙酯（6.87g)。 APCI-MS M/Z:226[M+H]+ (4) 取得自參考實例134(3)之3-U-異丙基六氫吡啶-4-基）丙 稀酸乙酯（1. Olg)溶於乙醇（20 ml)中，添加2 N氫氧化鈉水溶液 (4.5 ml)，混合物於室溫下攪拌24小時。在反應溶液中添加2 N 鹽酸（9 ml)，混合物減壓濃縮，所得殘質冷凍乾燥，產生標題化 合物（1· 43g)。 APCI-MS M/Z:198[M+H]+ 參考實例135: U-第三丁氧基羰基六氫吡啶-4-基）乙酸 267 314557 1277416
(1) 取得自參考實例124之（六氫吡啶-4-基）乙酸乙酯鹽酸鹽 (10· OOg)懸浮於四氫卩夫喃（95 ml)中，添加碳酸氫鈉水溶液（12. i4g) 與水（150 mi)，然後於冰冷卻下，滴加含二碳酸二—第三丁酉旨 (11· 60g)之四氫卩夫喃（55 ml)溶液。反應溶液於室溫下擾摔2〇小 時，將碳酸鉀水溶液倒入溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機 層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘 質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：正己烷/乙酸乙酯=5/1)，產 生（卜第三丁氧基羰基六氫吡啶-4-基）乙酸乙酯（13〇6§)。 APCI-MS M/Z:272_] + (2) 取得自參考實例135(1)之（1-第三丁氧基羰基六氳吼咬一4一 基）乙酸乙酯（13· 00g)溶於四氫呋喃-乙醇（2:1，18〇 mi)中，添力 含氫氧化鈉（4· 80g)之水（60ml)溶液。反應溶液於室溫下授摔一 夜，減壓濃縮，所得水層經乙醚洗滌。水層於冰冷卻下，經 醮 酸酸化，然後以乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和鹽水洗滌，然 後經硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，產生標題化合物（11. 。 ESI-MSM/Z: 242[M-H]- 參考實例136至137 類似參考實例135之方式，處理相應化合物，產生下列化人 314557 268 1277416 物。
參考實例138: 4-羧基亞甲基-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 H0
3 CH, CH3 (1) 於氬氣下，取第三丁氧基鉀（4.49g)懸浮於N，N-二曱基曱 醯胺中，於冰冷卻下，在混合物中滴加膦酸基乙酸三乙酯 (5. 83g)。於冰冷卻下授拌0. 5小時後，滴加4-氧代-1-六氫D比唆 羧酸第三丁酯（4.07g)至反應溶液中，使混合物回升至室溫，攪 拌1. 5小時。於冰冷卻下，在反應溶液中添加冰-水，過濾收集 沉殿，乾燥，產生4-乙氧魏基亞甲基-1 -六氫吼咬魏酸第三丁酯 (3.02g)。 APCI-MS M/Z:287[M+NH4]+ (2) 取得自參考實例138(1)之4-乙氧羰基亞甲基-卜六氫吡啶 羧酸第三丁酯（1. 08g)溶於二噚烷（12 ml)中，添加1N氫氧化鈉 269 314557 1277416 水溶液（8 ml)，混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液經IN鹽酸 酸化，然後以乙酸乙酯萃取。有機層依序經水與飽和鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法 純化（溶離液：氣仿/甲醇=50/1)，產生標題化合物（0.72g)。 ESI-MS M/Z:240[M-H]~ 參考實例139:(4-異丙基六氫吡畊-1-基）乙酸
(1) 取1-異丙基六氫吡畊（1.21g)溶於乙腈（12ml)中，添加碳 酸鉀（3· 15g)，然後滴加含溴乙酸苯甲基酯（2. 08g)之乙腈（2ml) 溶液。反應溶液回流加熱1小時，使之冷卻後，過濾排除不可溶 物，濾液減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：氯 仿/甲醇=50/1，然後9/1)，產生（4-異丙基六氫吡畊-1-基）乙酸 苯曱基酯（2.84g)。 APCI-MS M/Z:277[M+H]+ (2) 取得自參考實例139(1)之（4-異丙基六氫吡哄-1-基）乙酸 苯甲基酯（2.83g)溶於曱醇（40 ml)中，添加10% Pd/C(0.31g)， 混合物於常壓氫氣下攪拌7小時。過濾排除不可溶物，濾液減壓 濃縮，產生標題化合物（L82g)。 APCI-MS M/Z:187[M+H]+ 參考實例140: 3-(4-異丙基六氫吡哄-1-基）丙酸二鹽酸鹽 270 314557 1277416
HO
入 ch: (2HCI) (1) 取卜異丙基六氫吡哄（650mg)溶於乙腈（7 ml)中，於冰冷 卻下，添加丙烯酸第三丁酯（743// 1)。反應溶液回升至室溫，攪 拌4小時，再添加丙烯酸第三丁酯（148// 1)，然後於室溫下再攪 拌混合物10小時。再添加丙烯酸第三丁酯（222 // 1)至反應溶液 中，混合物攪拌6小時，在其中倒入水，以乙酸乙酯萃取溶液。 有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所 得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/曱醇=20/1，然後 10/1)，產生3-(4-異丙基六氫吡畊-1-基）丙酸第三丁酯（1· 18g)。 APCI-MS M/Z:257[M+H]+ (2) 取得自參考實例140(1)之3-(4-異丙基六氫吡畊-1-基）丙 酸第三丁酯（1. 15g)溶於二卩萼烷（10 ml)中，添加4N鹽酸-二噚烷 (25 ml)，反應溶液於室溫下攪拌48小時。反應溶液減壓濃縮， 所得殘質懸浮於乙醚中。過濾收集沉澱，產生標題化合物 (l.〇6g)。 APCI-MS M/Z:201[M+H]+ 參考實例141:反式-4-(3-氧代-嗎琳-4-基）環己烷羧酸 (1)
BnCT
Bn〇
/x^O^COOH 271 314557 1277416 取含60%氫化鈉之油溶液（6. 80g)懸浮於N，N-二曱基乙醯胺 (80 ml)中，於冰冷卻下，以10分鐘時間，在此混合物中滴加含 2-苯甲基氧乙醇（12. 9g)之N，N-二曱基乙醯胺（50 ml)溶液。於室 溫下攪拌15分鐘後，反應溶液使用冰冷卻，慢慢添加氯乙酸 (8. 13g)，混合物於室溫下攪拌11小時。反應溶液減壓濃縮，在 所得殘質中添加碳酸氫鈉水溶液，混合物經乙醚洗滌。水層經濃 鹽酸酸化，然後以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫 酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑，產生（2-苯甲基氧乙氧基）乙酸 (18.24g)。 ESI-MS M/Z:209[M-H]- (2)
nx-^O^COOH _^ ΒηΟ ^ ^ MeO 丫 Ο Ο 取得自（1)之（2-苯甲基氧乙氧基）乙酸（6.51g)、得自參考實 例113(1)之反式-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（5.27g)與1-羥 基苯并三唑（5. 06g)溶於N，N-二曱基甲醯胺（100 ml)中。於冰冷 卻下，在混合物中依序添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（7. 10g)與三乙胺（4. 50 ml)，混合物於室溫下攪拌 3天。反應溶液減壓濃縮，在所得殘質中添加碳酸氫鈉水溶液， 混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 272 314557 1277416 減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：己 烷/乙酸乙酯=1:1，然後乙酸乙酯），產生反式-4-[2-(2-苯曱基 氧乙氧基）乙醯胺基]環己烷羧酸甲酯（8. 24g)。 APCI-MS M/Z:350[M+H]+ (3) 丫. Ο
MeO
取得自（2)之反式-4-[2-(2-苯甲基氧乙氧基）乙醯胺基]環己 烷羧酸甲酯（5. 09g)溶於乙酸（150 ml)中，添加5% Pd/C(l. Olg)， 混合物於常壓氫氣下攪拌2.4小時。過濾反應溶液，排除觸媒， 濾液減壓濃縮。所得殘質溶於氯仿中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌，經硫酸鈉脫水，蒸發排除溶劑，產生反式-4-[2-(2-羥基乙 氧基）乙醯基胺基]環己烷羧酸曱酯（3. 32g)。 APCI-MS M/Z:260[M+H]+
(4)
取得自（3)之反式- 4-[2-(2-經基乙氧基）乙酿基胺基]環己烧 羧酸甲酯（1. 37g)溶於氣仿（15 ml)中，於冰冷卻下添加三乙胺（890 // 1)。於相同溫度下滴加甲磺醯氯（450 // 1)。反應溶液於冰冷卻 273 314557 1277416 下攪拌3小時，加水稀釋，經氯仿萃取。有機層經飽和鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑，產生反式-4-[2-(2-甲磺醯 基氧乙氧基）乙醯基胺基]-環己烷羧酸甲酯（L 83g)。 APCI-MS M/Z:338[M+H]+ (5)
取得自（4)之反式-4-[2-(2-曱石黃酿基氧乙氧基）乙酿基胺基] 環己烷羧酸甲酯（1.08g)溶於N，N-二甲基乙醯胺（15 ml)中，於冰 冷卻下，添加60%氫化鈉之油溶液（135 mg)。混合物於室溫下檟； 拌16小時。反應溶液減壓濃縮後，在殘質中添加水與過量氯化 鈉，混合物經氯仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶 劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：己烷/乙酸乙酯 二：hi，然後乙酸乙酯），產生反式-4-(3-氧代-嗎啉-4-基）環己烷 羧酸甲酯（715 mg)。 APCI-MS M/Z:242[M+H]+ ⑹
274 314557 1277416 類似參考實例113(4)之方式，處理（5)步驟所得之反式-4-(3-氧代-嗎啉-4-基）環己烷羧酸甲酯（500 mg)，產生標題化合物 (322mg)。 ESI-MS M/Z:226[M-H]· 參考實例142:反式-4-(2-氧代-噚唑啶-3-基）環己烷羧酸
(1) 取得自參考實例113(1)之反式-4-胺基環己烷羧酸曱酯鹽 酸鹽（5.00g)溶於氯仿（60 ml)中，於冰冷卻下，添加三乙胺（11 ml)，然後滴加含氯曱酸2-氯乙酯（3. 3 ml)之氯仿（10 ml)溶液。 於室溫下攪拌2. 5小時後，在反應溶液中添加5%鹽酸，然後以氯 仿萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸 發排除溶劑。所得殘質懸浮於氯仿-二異丙醚中。過濾收集沉澱，
乾燥，產生反式-4-(2-氣-乙氧基羰基胺基）環己烷羧酸曱酯 H (5·llg)。 APCI-MS M/Z:264/266[M+H]+ (2) 取得自（1)步驟之反式-4-(2-氯乙氧基羰基胺基）-環己烷 羧酸曱酯（3. 70g)溶於N，N-二曱基乙醯胺（50 ml)中，於冰冷卻下， 添加60%氫化鈉之油溶液（630mg)。混合物於室溫下授拌16. 5小 時。在反應溶液中加水，以乙酸乙酯萃取混合物，有機層經水與 275 314557 1277416 飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉脫水。減壓蒸發排除溶劑，所得殘 質經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：己烧/乙酸乙S旨=1 /1，然後乙 酸乙酯），產生反式-4-(2-氧代-噚唑啶-3-基）環己烷羧酸曱酯 (1.83g)。 APCI-MS M/Z:228[M+H]+ (3)類似參考實例113(4)之方式處理得自（2)步驟之反式-4-(2-氧代-噚唑啶-3-基）環己烷羧酸曱酯（1.84g)，產生標題化合 物（1.75g)。 ϋ ESI-MS Μ/Ζ:212[Μ-Η]' 參考實例143:反式-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基甲基）環己烷羧酸
(1) 類似參考實例113(2)之方式，處理得自參考實例121(1) 之反式-4-(胺基曱基）環己烷羧酸曱酯鹽酸鹽（4.57g)，產生反式 一4-（4-氯丁醯基胺基甲基）環己烷羧酸甲酯（5. 35g)。 APCI-MS M/Z:276/278[M+H]+ (2) 類似參考實例113(3)之方式，處理得自（1)步驟之反式Ια-氯丁醯基胺基甲基 ） 環己烷羧酸曱酯 （3. 75g) ， 產生反式-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基甲基）環己烷羧酸甲酯（2. 07g)。 APCI-MS M/Z:240[M+H]+ (3) 類似參考實例113(4)之方式，處理得自（2)步驟之反式-4- 276 314557 1277416 (2-氧代-吡咯啶-1-基甲基）環己烷羧酸曱酯（2.04g)，產生反式-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基曱基）環己烷羧酸（2. 41g)。 ESI-MS M/Z:224[M-H]- 參考實例144:反式-4-[(N-乙醯基-N-甲基胺基）-甲基]環己烷 羧酸
(1) 取得自參考實例121(1)之反式-4-(胺基甲基）環己烷羧酸 甲酯鹽酸鹽（5.86g)溶於氯仿（100 ml)中，於冰冷卻下，添加三 乙胺（12 ml)，然後滴加乙醯氯（2. 69g)。混合物於室溫下攪拌1 小時40分鐘後，加水至反應溶液中，以氯仿萃取混合物。有機 層依序經10%鹽酸、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水 洗滌後，經硫酸鎂脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管 柱層析法純化（溶離液：己烧/乙酸乙酯=1 /1，然後乙酸乙酯）， 產生反式-4-(乙醯基胺基甲基）環己烷羧酸甲酯（5. 92g)。 APCI-MS M/Z:214[M+H]+ (2) 取得自（1)步驟之反式-4-(乙醯基胺基甲基）環己烷羧酸甲 酯（4. 32g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（50 ml)中，於冰冷卻下，依序 添加60%氫化納之油溶液（1. 00g)、曱基鐵（5. 91g)與曱醇（5滴）。 於室溫下攪拌8小時後，再添加氫化鈉（430mg)、曱基碘（1.5ml) 1277416 與甲醇（2滴），混合物攪拌2小時。在反應溶液中加水，混合物 經乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，經硫酸鈉脫水。蒸發排除溶 劑，所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：己烷/乙酸乙酯 二1/2，然後乙酸乙酯），產生反式-4-[(N-乙醯基-N-甲基胺基）甲 基]環己烷羧酸曱酯（3. 04g)。 APCI-MS M/Z:228[M+H]+ (3)類似參考實例113(4)之方式，處理得自（2)步驟之反式-4-[(N-乙醯基-N-曱基胺基）曱基]環己烷羧酸甲酯（3. 03g)，產生標 題化合物（2. 67g)。 ESI-MS M/Z:212[M-H]- 參考實例145: 5-(2-氧代-吡咯啶-1-基）戊酸
〇 〇 Η
(1) 取5-胺基戊酸（7. 35g)溶於甲醇（50 ml)中，於冰冷卻下， 滴加亞硫醯氣（4. 9 ml)，使反應溶液回升至室溫，攪拌17小時。 反應溶液減壓濃縮，所得殘質懸浮於乙醚中，過濾收集沉澱，產 生5-胺基戊酸甲酯鹽酸鹽（9. 93g)。 APCI-MS M/Z:132[M+H]+ (2) 取得自（1)步驟之5-胺基戊酸曱酯鹽酸鹽（1. 68g)懸浮氯仿 (20 ml)中。於冰冷卻下，在懸浮液中添加三乙胺（2. 54g)，然後 278 314557 1277416 滴加4-氣丁醯氯（1· 55g)。使反應溶液回升至室溫，授拌2小時。 將冰-水倒入反應溶液中，混合物經氣仿萃取。有機層經1〇 %鹽 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉脫水。 所得殘質減壓蒸發排除溶劑，產生5 —氯丁醯基胺基）戊酸曱酯 (2.34g) ° APCI-MS M/Z:236/238[M+H]+ (3)取得自（2)步驟之5-(4-氣丁醯基胺基）戊酸曱酯（2· 33g)溶 於N，N-二曱基乙醯胺（20 ml)中，於冰冷卻下，慢慢添加6〇%氫 化鈉之油溶液（〇.47g)。反應溶液回升至室溫，攪拌2〇小時，減 壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氣 仿，然後氯仿/乙酸乙酯=20/1)，產生5 —(2_氧代—吡咯啶—丨_基） 戊酸甲酯（2. 15g)。 APCI-MS M/Z:200[M+H]+ (4)取得自（3)步驟之 溶於甲醇（20 ml)中，添加4 N氫氧化鈉水溶液（2 5ml)，反應溶 液回升至室溫，攪拌18小時。反應溶液經乙醚洗滌，添加2 n 鹽酸（5.0 ml) ’然後減壓濃縮。所得殘質經氯仿萃取，經硫酸納 脫水。所得殘質減壓蒸發排除溶劑，產生標題化合物。 ESI-MS M/Z:184[M-H]-參考實例146·· 2—甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯與"醯基_3—羥基 苯甲酸甲酯 314557 279 1277416
取3-羥基苯曱酸甲酯（75. 5g)溶於三氟乙酸（2 L)中，於室 溫下添加六亞曱基四胺（141. 4g)，混合物回流加熱3小時。反應 溶液減壓濃縮，在所得殘質中加水，混合物經碳酸鉀與碳酸氫鈉 調至pH 8,加水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，減壓蒸發排除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法 純化（溶離液：己烧/乙酸乙S旨=8/1，5/1，然後2/1 )，產生2-甲 醯基-3-羥基苯甲酸曱酯（54. 6g)(ESI-MS m/z:179[M-H]-)與4-甲 醯基-3-羥基苯曱酸甲酯（4.4g)(ESI-MS m/z: 179[Μ-ΗΓ)。 參考實例147:4-氰基-3-羥基苯曱酸甲酯
取得自參考實例146之4-甲醯基-3-羥基苯甲酸曱酯（1. 96g) 溶於曱酸（50ml)中，添加氯化羥基銨（0.85g)與甲酸鈉（0.85g)， 混合物回流加熱14小時。反應溶液減壓濃縮，加水稀釋，以乙 酸乙醋萃取。有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸納脫水，減壓蒸發 排除溶劑。所得殘質懸浮於氯仿/二異丙醚，然後過濾收集沉澱， 產生標題化合物（0. 66g)。此外，濾液減壓濃縮，所得殘質經矽 1277416 膠管柱層析法純化（溶離液：己烷/乙酸乙酯=3/2)，產生標題化 合物（1· 08g)。 ESI-MS M/Z:176[M-H]- 參考實例148: 2-(2-氰基-5-甲氧基羰基-苯氧基）-N-(5-氯吡啶 - 2 -基）乙酿胺
取得自參考實例147之4-氰基-3-羥基苯曱酸甲酯（655mg) 溶於丙酮（20ml)中，添加得自參考實例20(1)之2-氣-N-(5-氣吡 唆-2-基）乙醯胺（897mg)、碳酸钟（773mg)與蛾化鈉（657mg)，混合 物回流加熱40分鐘。反應溶液減壓濃縮，加水，混合物經乙酸 乙酯-四氫呋喃萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 減壓蒸發排除溶劑。所得殘質懸浮於氣仿-二異丙醚中，過濾收 集沉澱，產生標題化合物（1. 16g)。 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+ 參考實例149: 3-胺基-6-甲氧基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并 呋喃-2-羧醯胺
取得自參考實例148之2-(2-氰基-5-曱氧基羰基苯氧基）- 281 314557 1277416 N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺（1· 03g)溶於N，N-二甲基乙醯胺（10 ml) 中，添加碳酸鈉（97 mg)，混合物於100°C下攪拌4小時。將反應 溶液倒入水（50 m 1)中，過濾收集沉殿，以水與乙醇洗滌，乾燥， 產生標題化合物（839 mg)。 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+ 參考實例150: 2-氰基-3-羥基苯甲酸曱酯
(1) 取得自參考實例146之2-甲醯基-3-羥基苯甲酸曱酯 (9.23g)懸浮於甲醇（150 ml)中，於冰冷卻下，添加含氯化羥基 銨（3. 56g)之水溶液（15 ml)與乙酸鈉（4. 36g)之水溶液（15 ml)至 懸浮液中。混合物回升至室温，攪拌2小時，蒸發排除曱醇。所 得殘質加水稀釋，經氣仿萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發 排除溶劑，產生2-羥基-亞胺曱基-3-羥基苯甲酸甲酯（9. 89g)。 APCI-MS M/Z:196[M+H]+ (2) 取得自（1)步驟之2-羥基-亞胺曱基-3-羥基苯甲酸甲酯 (10.57g)懸浮於氯仿（100ml)中，於冰冷卻下，添加三乙胺 (19. 35g)。於相同溫度下，以30分鐘時間，在所得溶液中滴加 三氟乙酸酐（25. 40g)。反應溶液於室溫下攪拌3天，添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，以氣仿萃取。有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發排 除溶劑。所得殘質溶於曱醇（150ml)中，添加碳酸鉀（15. 6g)，混 282 314557 1277416 合物於室溫下攪拌50分鐘。反應溶液加水稀釋，以濃鹽酸酸化， 然後經氯仿萃取。有機層經硫酸鎂脫水。蒸發排除溶劑，所得殘 質懸浮於乙酸乙酯-二異丙醚中。過濾收集沉澱，產生標題化合 物（8.71g) 〇 ESI-MS M/Z:176[M-H]~ 參考實例151: 2-(2-氰基-3-曱氧基羰基-苯氧基）-N-(5-氯吡啶 -2-基）乙醯胺
Y CN COOMe
類似參考實例148之方式，處理得自參考實例150之2-氰 基-3-羥基苯甲酸曱酯（1.70g)，產生標題化合物（2.69g)。 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+ 參考實例152:3-胺基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋 喃-2 -魏酿胺
類似參考實例149之方式，處理得自參考實例151之2-(2-氰基-3-曱氧基羰基苯氧基）-N-(5-氣吡啶-2-基）乙醯胺（1.51g)， 產生標題化合物（335mg)。 283 314557 1277416 APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+ 參考實例153:3-胺基-5-羧基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧 醯胺
取3-胺基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃-2-羧醯胺（2.Olg)懸浮於四氫呋喃（20 ml)-曱醇中，於冰冷卻下， 添加4N氫氧化鈉水溶液（5 ml)，反應溶液於室溫下攪拌13小時。 反應溶液減壓濃縮，所得殘質加水稀釋，添加10%鹽酸調整混合 物至約pH3。過濾收集沉澱，依序以水與乙醇洗滌，乾燥，產生 標題化合物（1· 87g)。 ESI-MS M/Z:330[M-H]-參考實例154至155 類似參考實例153之方式，處理參考實例149或參考實例152 製得之酯，產生下列化合物。 284 314557 1277416
參考實例156:3-胺基-5-二甲基胺基羰基-N-(5-氯吡啶-2-基）苯 并咲喃_ 2 -魏酸胺
取得自參考實例153之3-胺基-5-羧基-N-(5-氯吡啶-2-基）-苯并呋喃-2-羧醯胺（1.51g)懸浮於吡啶（15 ml)中，於冰冷卻下， 依序添加二曱胺鹽酸鹽（0.77g)、1-羥基-苯并三唑（1.37g)與1 -乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.79g)，混合物於室 溫下攪拌14小時。反應溶液加水（100 ml)稀釋，添加飽和碳酸 氫鈉水溶液，調至pH 8至9。過濾收集沉澱，依序以水與乙醇洗 滌後，乾燥，產生標題化合物（1.50g)。 APCI-MS M/Z:359/361[M+H]+ 參考實例157至158 類似參考實例156之方式，處理得自參考實例154或參考實 285 314557 1277416
[工業用途] 式[1]化合物或其醫藥上可接受之鹽毒性較低且安全，其對 活化之凝血因子X具有優越之抑制效果。因此，該化合物[1]適 用為預防與治療因血栓或栓塞引起之疾病的藥劑。 286 314557

Claims (1)

  1. 酬 衫，月（叩修本 m -------- 苐92106888號專利申請宰 申請專利範圍修正本 (95年11月10日） 種式[1]之苯并卩夫喃化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    其中X為式>N=之基團或式：-CH=之基團； Y為 可視需要經選自下列之基團取代之胺基： (1) 經Cu烷基取代之六氫吡啶基， (2) C 1_6烧基，及 (3) ((^_6烷氧基）羰基； 可視需要經選自下列之基團取代之環烷基： 可視需要經選自下列之基團取代之胺基： (1 )C 1·6 烧基， (2) 環烷基， (3) 經基-Ci-6烧基’ (4) 經Cu烷基取代之1,3-二噚烷基， (5) 經胺基取代之Cw烷基，該胺基可視需要經選自 下列之基團取代：0)Ci·6烧基’（tOCw院醯基’（c)經胺 基取代之Cw烧醯基，該胺基則經Ci_6烧基取代，及 ((1)((^-6烷氧基）羰基， 1 314557修正本 1277416 (6) 經氰基取代之Cw烷基， (7) 經（Ci_6烷氧基）羰基取代之C!_6烷基， ^ (8) 經羧基取代之Cw烷基， (9) 經胺甲醯基取代之Cw烷基，該胺甲醯基可視需 要經Ci_6烷基取代， (10) 經芳基取代之C!_6烷基， (11) 經吡啶基取代之Cu烷基， (12) ((^_6烷氧基）羰基， (13) 經二-(Ci_6烷基）胺基取代之Cu烷醯基， _ (14) (1^.6 烧醯基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎啉基取代之Cu烷醯基， (17) (^_6烷磺醯基， (18) 經Cu烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經Cu烷氧基取代之Cu烷醯基， 鲁 (21) 經（Cu烷醯基）氧基取代之Cu烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 羥基-Cw烷醯基； 選自下列各式之基團：
    其可視需要經氧代基取代；及 可視需要經選自下列之基團取代之Cu烷基: 2 314557修正本 1277416 (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)c^ 烷基，（toccu烷氧基）羰基，及（c)Cl 6烷醯基；或 含有i至4個分別獨立選自氮原子、氧原子及硫原子 所成組群之雜原子之飽和4·至7·員雜環基，其可視需要 經選自下列之基團取代： (1) Ck6 烷基， (2) 經吡啶基取代之Cu烷基， (3) 經烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吡啶基， (5) 經（ci-6烷氧基）羰基取代之六氫吡啶基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：吡啶基、嘧啶基、4,5_ 二氫噚唑基及噻唑基， 烷醯基， (8) 經二烧基）胺基取代之Cu烧醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (1〇)心_6烷基磺醯基， (HKC^烷氧基）羰基， (12) 經二_(c1-6烷基）胺基取代之Cl_6烷基，及 (13) 氧代基； A為單鍵、可視需要在鏈中或鏈末端具有雙鍵之碳 鏈、或為氧原子； R為氫原子、鹵原子、Cw烧基、Ck烧氧基、氰基 3 314557修正本 1277416 或可視需要經Cw烷基取代之胺基; 下式B環：
    為苯裱，其可視需要經分別獨立選自下列之基團（群）取代： 鹵原子；可視需要經選自下列之基團取代之Ci 6烷基： (1) (心_6烷氧基）羰基， (2) 羧基， (3) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci_6 院基’烧乳基-Ci·6烧基，（c)經輕基取代之（^_6炫基， 及（句(^_6烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-Cu烷基取代之吡咯啶基羰基， (7) 經羥基-取代之六氫吡啶基所取代之羰基，及 (8) 羥基； 可視需要經選自下列之基團取代之Cw烷氧基·· (1) 羧基， (2) ((^-6烷氧基）羰基， (3) (^_6烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經（C^烷氧基）羰基取代， (6) 經（^_6烷氧基取代之Cu烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， 4 314557修正本 1277416 (8) 經羥基六氫吡啶基取代之羰基， (9) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (10) 經經基-Cu烧基取代之吼17各唉基羰基， (11) 經Ck烷基-六氫吡畊基取代之羰基， (12) 胺基，其可視需要經下列之基團取代：（a)Ci6烷基， (bKCu烷氧基）羰基，及（ocu烷醯基， (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代： (a)Ci_6烧基’（bWu烧氧基-Cu烧基，（c)經經基取代之Ci_6 烷基，及（d)經二烷基）胺基取代之Cw烷基；及 (14) 下式基團：-〇-NH-C(=NH)NH2; 經可視需要經芳基取代之雜環基所取代之氧基； 經選自下列之基團取代之羰基： (1) c 1-6 烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)Cl 6烷基，（b)Ci 6 烧氧基，（〇(^_6烷氧基-C^烷基，（d)羥基-Cw烷基，（e)經胺 基取代之Cw烷基，該胺基可視需要經Cw烷基取代，（f)經 务基取代之Ci-6烧基，及（g)經唆基取代之Ci_6燒基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 羥基六氫吡啶基， (6) 經羥基_Cl6烷基取代之六氫吡啶基， (7) 經羥基-Cu烷基取代之吡咯啶基， 烷基-六氫吡啡基， 可視需要經選自下列之基團取代之胺基： 5 314557修正本 1277416 (OCu烷基， (2) Ci_6烧氧基-Ck烧基， (3) 羥基-Cw烷基； (4) (^-6烷醯基， (5) Ci_6烧氧基- Ci_6烧醯基， (6) 羥基-Cu烷醯基， (7 )經C 1 · 6烧酿基氧基取代之C 1 - 6烧酿基’ (8) 經胺基取代之Cw烷醯基，該胺基可視需要經選自下 列之基團取代：（aWu烷基，（WCu烷醯基， (9) ((^_6烷氧基）羰基， (10) 經芳基取代之（Cw烷氧基）羰基， (11) 經Cu烷基取代之胺甲醯基， (12) (^_6烷磺醯基，及 (13) 經嗎啉基取代之Cw烷磺醯基、硝基、氰基、4,5_二 氫曙β坐基或 下式基團：
    R3為氳原子或烷基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B為未經取代之笨環; Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代： (l)Cb6 烷基， 314557修正本 6 1277416 (2) 經吡啶基取代之Cw烷基， (3) 經Cw烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吡啶基， (5) 經（Ck烷氧基）羰基取代之六氫吡啶基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：吡啶基、嘧啶基、4,5_二氯卩等。坐 基與噻唑基， (7) CU6烷醯基， (8) 經二-(C^烷基）胺基取代之Cu烷醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 0^6烷磺醯基， (11) (<^·6烷氧基）羰基， (12) 經二烷基）胺基取代之Cu烷基，及 (13) 氧代基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B為未經取代之笨環· 及Y為胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經Cw烷基取代之六氫吡啶基， (2) (^_6烷基，及 (3) (<^_6烷氧基）羰基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B為未經取代之苯環. 及Y為環烧基’其可視需要經選自下列之基團取代： A)胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1 )Ci-6 烧基， (2) 環烷基， (3) 羥基-Cw烷基， 314557修正本 7 1277416 (4) 經Cu烷基取代之1，3_二噚烷基， (5) 經胺基取代之Cw烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（a)Ci_6烧基，（b)Ci_6烧醯基，（c)經胺基取代之c16 烷醯基，該胺基則經Cw烷基取代，及（d)(CK6院氧基）幾基， (6) 經氰基取代之Cu烷基， (7) 經（Ci_6烧氧基）魏基取代之Ci_6烧基， (8) 經羧基取代之Ci_6烷基， (9) 經胺甲醯基取代之Cw烷基，該胺甲醯基可視需要經Cl-6 烧基取代， (10) 經芳基取代之Cu烷基， (11) 經吡啶基取代之Cu烷基， (12) ((^6烷氧基）羰基， (13) 經二-(Cu院基）胺基取代之Cu烧醯基， (14) (^_6烷醯基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎啉基取代之Cu烷醯基， (17) C 1-6 烷磺醯基， (18) 經Cu烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經Cw烷氧基取代之Cl_6烷醯基， (21) 經（Cu烷醯基）氧基取代之（^^烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 羥基-Cw烷醯基； B)選自下列各式之基團： 8 314557修正本 1277416
    其可視需要經氧代基取代；或 COCk院基’其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基’其可視需要經下列基團取代：（a)Ci6烷基，（b)(Ci6 烧氧基）羰基，及（OCw烷醯基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B環為經6烷基取 代之苯環’該ci_6烷基可視需要經選自下列之基團取代： (1) (<^·6烷氧基）羰基， (2) 羧基， (3) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：烷 基’（tOCi·6烧氧基-Ci·6娱;基，（C)經經基取代之Ck烧基及 (幻(^_6烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-Cw烷基取代之吡咯啶基羰基， (7) 經羥基-取代之六氫吡啶基所取代之羰基，及 (8) 羥基；及 Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代： (UCw烷基， (2)經吡啶基取代之Cw烷基， 314557修正本 9 1277416 (3) 經Cu烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吡啶基， (5) 經（CU6烷氧基）羰基取代之六氫吡啶基， (6) 不飽和雜環基，其係選自·· D比ϋ定基、。密σ定基及*，5_二氫曙 唑基與噻唑基， (7) (^_6烷醯基， (8) 經二_(Cl-6烷基）胺基取代之Cl-6烷醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (10) 6-6烷基磺醯基， (lOCCu烷氧基）羰基， (12) 經二-(Cl_6烷基）胺基取代之Cl_6烷基，及 (13) 氧代基。 6.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中b環為經Ci6烷基取 代之苯環，該C!·6烧基可視需要經選自下列之基團取代： (1) (cle6烷氧基）羰基， (2) 羧基， (3) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：Q)C1_6烷 基’（l^Ci·6烷氧基-Ci·6烧基，（C)經經基取代之Ci 6院基，（d)Ci 6 烷氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-C!·6烧基取代之哦洛咬基羰基， (7) 經羥基-經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基；及 314557修正本 10 1277416 γ為胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經Cl·6烧基取代之六氫D比。定基， (2) Ci-6烧基’及 (3) (Ci_6烧氧基）幾基。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其巾B環為經Ci6院基取 代之苯環，該Cw烷基可視需要經選自下列之基團取代： (1) (Ci_6院氧基）羰基， (2) 羧基， (3) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代··（a)Ci 6烷 基，烷氧基-Cw烷基，（c)經羥基取代之Ci 6烷基，及 (d)c 1-6烧氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-C!·6烧基取代之六氫π比啶基羰基， (6) 經經基-Ci·6烧基取代之吼T7各。定基羰基， (7) 經羥基_經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基；及 Y為環烷基，其可視需要經下列基團取代： A)胺基，其可視需要經下列基團取代： (1) Cle6 烷基， (2) 環烷基， (3) 羥基-C^烷基， (4) 經Cu烷基取代之ΐ，3·二噚烷基， (5) 經胺基取代之Cw烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（afw烷基，烷醯基，（c)經胺基取代之CV6 11 314557修正本 1277416 烷醯基，該胺基經CN6烷基取代，及烷氧基）羰基， (6) 經氰基取代之Ci-6烧基’ (7) 經（Cu烷氧基）羰基取代之Cu烷基， (8) 經羧基取代之（^_6烷基， (9) 經胺甲醯基取代之Cw烷基，該胺甲醯基可視需要經Cw 烷基取代， (10) 經芳基取代之Cu烷基， (11) 經吡啶基取代之Cu烷基， (12) ((^_6烷氧基）羰基， (13) 經二-(Cu烷基）胺基取代之Ci_6烷醯基， (14) (^-6烷醯基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎啉基取代之Cu烷醯基， (17) <^_6烷磺醯基， (18) 經Cw烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經Cu烷氧基取代之Cl_6烷醯基， (21) 經Cu烧醯基氧基取代之c1-6烧醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 羥基-Cw烷醯基； B)選自下列各式之基團：
    314557修正本 1277416 其可視需要經氧代基取代；或 烷基，其可視需要經選自下列之基團取代·· (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)Ci6烷基，（b)(c“ 烷氧基）羰基，及（c^Ck烷醯基。 8.如申請專利範圍第i項之化合物，其中B環為經氧基取 代之苯環，該烷氧基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) ((^-6烧氧基）幾基， (3) CV6烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經（Cl_6烷氧基）羰基取代， (6) 經Cu烷氧基取代之Cu烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， (8) 經羥基六氫吡淀基取代之羰基， (9) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (10) 經羥基-Cu烷基取代之吡咯啶基羰基， (11) 經Ci-6烧基-六氫D比哄基取代之黢基， (12) 胺基，其可視需要經下列基團取代：烷基，（bKCw 烷氧基）羰基，及烷醯基， (13) 胺曱醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：烷 基，（b)Ci-6烧氧基-Ck烧基，（c)經經基取代之Ci_6烧基，及 (d)經二-(Cu烷基）胺基取代之Cu烷基；及 13 314557修正本 1277416 (14)下式基團：-〇_nh_c(=NH)NH2 ;及 Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下狀基團取代： (1) c!.6 烷基， (2) 經吡啶基取代之Cl 6烷基， (3) 經C】·6烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吡啶基， (5) 經Ck烧氧基幾基取代之六氫吼σ定基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：哦σ定基、喷σ定基、4，^二氳卩等唾 基及噻唑基， (7) Ci_6烧醢基， (8) 經二_(Ci·6院基）胺基取代之Ci_6烧醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， (1〇)(^_6烷磺醯基， (lUCu烷氧基羰基， (12) 經二-(Cu烷基）胺基取代之Cu烷基，及 (13) 氧代基。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B環為經Cw烷氧基取 代之苯環，該Cw烷氧基可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) (Ci_6烷氧基）羰基， (3) (^.6烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經（C^烷氧基）羰基取代， (6) 經Cu烷氧基取代之Ck烷氧基， 14 314557修正本 1277416 (7) 經嗎琳基、六氫吡啶基或吡咯啶基取代之羰基， (8) 經經基六氫Π比唆基取代之羰基， (9) 經經基-Ci_6烧基取代之六氫吼唆基戴基， (10) 經經基-Cu烧基取代之D比嘻σ定基幾基， (11) 經Cw烷基-六氫吡畊基取代之羰基， (12) 胺基，其可視需要經下列基團取代··（勾Cl 6烷基，卬Kd-6 烷氧基）羰基，及（OCw烷醯基， (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci6烷 基，（WCu烷氧基-Cw烷基（c)經羥基取代之Cw烷基，及（d) 經二-(Ci—6烷基）胺基取代之Cw烷基；及 (14) 下式基團：_〇-NH_C(=NH)NH2;及 Y為胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經Ci_6烷基取代之六氫吡啶基， (2) (^-6烷基，及 (3) (<^_6烷氧基）羰基。 10·如申請專利範圍第i項之化合物，其中B環為經Ci_6烷氧基 取代之苯環，該Cw烷氧基可視需要經選自下列之基團取代： (1)羧基， GXCw烷氧基）羰基， (3) (^_6烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經（Ci0烷氧基）羰基取代， (6) 經匕_6烷氧基取代之c1-6烷氧基； (7) 經嗎啉基、六氫吼咬基或吼咯啶基取代之羰基， 314557修正本 15 1277416 (8) 經經基六鼠吼σ定基取代之幾基， (9) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (10) 經經基-Cu烧基取代之吼嘻咬基戴基， (11) 經C!·6烷基-六氫吡哄基取代之羰基， (12) 胺基，其可視需要經下列基團取代：（a)Ci 6烷基，（b)(Ci 6 烷氧基）羰基，及（cOC^烷醯基， (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci6烷 基，（tOCi-6烧氧基-C!·6燒基，（C)經經基取代之Cw烧基，及 (d)經二-(C^6烷基）胺基取代之Cl_6烷基；及 (14) 下式基團：-〇_NH-C(=NH)NH2;及 Y為環烷基，其可視需要經下列基團取代： (A)胺基，其可視需要經下列基團取代·· (1) Cb6 烷基， (2) 環烷基， (3) 羥基-Cw烷基， (4) 經Cu烷基取代之1，3·二噚烷基， (5) 經胺基取代之Cu烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（aew烷基，（WCw烷醯基，（c)經胺基取代之Cw 烷醯基，該胺基經Cw烷基取代，及（dKC^烷氧基）羰基， (6) 經氰基取代之Cu烷基， (7) 經（Cu烷氧基）羰基取代之Cu烷基， (8) 經羧基取代之Cu烷基， (9) 經胺甲醯基取代之Cw烷基，該胺曱醯基可視需要經Cw 烧基取代， 16 314557修正本 1277416 (10) 經芳基取代之Ci_6烷基， (11) 經吡啶基取代之Cl_6烷基， (12) ((^_6烷氧基）羰基， (13) 經二_(C1_6烷基）胺基取代之Cu烷醯基， (14) (^·6烷醯基， (15) 喷唆基， (16) 經嗎啉基取代之Cl_6烷醯基， (17) (^-6烷磺醯基， (18) 經Ci·6烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之魏基， (20) 經C!·6烷氧基取代之烷醯基， (21) 經烷醯基氧基取代之Cl-6烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 經基-Ck烧醯基； B)選自下列各式之基團：
    其可視需要經氧代基取代；或 烷基，其可視需要經選自下列之基團取代·· (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎啉基，及 (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代··（a)Ci 6烷基，（b)(Ci 6 烷氧基）羰基，烷醯基。 17 314557修正本 1277416 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其中B環為經羰基取代之 苯環’該幾基經選自下列之基團取代： (1) Cb6烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)Cl-6烷基，（b)Ci6烷 氧基，（cOCw烧氧基-Cw烧基，（d)羥基-Cw烧基，（e)經胺基 取代之Cw烷基，該胺基可視需要經Ci_6烷基取代，⑴經芳 基取代之c!·6烷基，及（g)經吡啶基取代之Ci 6烷基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 經基六氫吼淀基， (6) 經羥基烷基取代之六氫吡啶基， (7) 經經基-Ci_6烧基取代之吼洛η定基， (8) (^_6烷基-六氫吡畊基；及 Y為飽和雜環基，其可視需要經選自下列之基團取代： (ι)(^_6 烷基， (2) 經吡啶基取代之Cm烷基， (3) 經Cw烷基取代之六氫吡啶基， (4) 六氫吡啶基， (5) 經（Cu烧氧基）魏基取代之六氫卩比ϋ定基， (6) 選自下列之不飽和雜環基：吡啶基、嘧啶基、4,5-二氫卩萼唑 基及噻唑基， (7) (^-6烷醯基， (8) 經二-(Ci·6烷基）胺基取代之Cu烷醯基， (9) 經吡啶基取代之羰基， 18 314557修正本 1277416 (1〇)(^_6烷磺醯基， (llKCu烷氧基）羰基， (12) 經二烷基）胺基取代之CN6烷基，及 (13) 氧代基。 12 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B環為經羰基取代之 苯環，該羰基經選自下列之基團取代： (1) <^_6烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（a)C!-6烷基，（b)^-6烧 氧基，（cOCw烷氧基-Cw烷基，（d)羥基-Cw烷基，（e)經胺基 取代之Cw烷基，該胺基可視需要經Cw烷基取代，⑴經芳 基取代之C!_6烷基，及（g)經吡啶基取代之Cw烷基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 羥基六氫吡啶基， (6) 經經基-Cu烧基取代之六氫D比ϋ定基， (7) 經羥基-Ci_6烷基取代之吡咯啶基，及 (WCk烷基-六氫吡哄基；及 Y為胺基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 經C!_6烷基取代之六氫吡啶基， (2) Ci_6烧基，及 (3) (C1-6烧氧基）魏基。 13.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中B環為經羰基取代之 苯環，該羰基經選自下列之基團取代： (OCk烷氧基， 314557修正本 19 1277416 (2) 經基， (3) 胺基，其可視需要經下列基團取代（WCw烷基，（b)^-6烷 氧基，（OCw烷氧基-Cw烷基，（d)羥基烷基，⑷經胺基 取代之Cw烷基，該胺基可視需要經Cw烷基取代，⑴經芳 基取代之Ci-6烷基，及（g)經吡啶基取代之Ci_6烷基， (4) 嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 經基六氫D比唆基， (6) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基， (7) 經羥基-Cw烷基取代之吡咯啶基，及 (8) Ci_6烧基-六氫吼哄基；及 Y為環烷基，其可視需要經下列基團取代： A)胺基，其可視需要經下列基團取代： (1 )Ci_6 烧基， (2) 環烷基， (3) 羥基-Cw烷基， (4) 經Ci_6烷基取代之1，3-二噚烷基， (5) 經胺基取代之Ci_6烷基，該胺基可視需要經選自下列之基 團取代：（afu烷基，（WCk烷醯基，（c)經胺基取代之Cw 烷醯基，該胺基經（^_6烷基取代，及烷氧基）羰基， (6) 經氰基取代之Cw烷基， (7) 經（Cu烷氧基）羰基取代之Cu烷基， (8) 經羧基取代之Cu烷基， (9) 經胺甲醯基取代之Cw烷基，該胺曱醯基可視需要經Cw 烧基取代， 20 314557修正本 1277416 (10) 經芳基取代之Ci-6烧基’ (11) 經吡啶基取代之Ci_6烷基， (12) ((^_6烷氧基）羰基， (13) 經二烷基）胺基取代之C1-6烷醯基， (1 4)Ci_6烧酿基， (15) 嘧啶基， (16) 經嗎啉基取代之（^_6烷醯基， (17) (^-6烷磺醯基，
    (18) 經Cw烷基取代之胺甲醯基， (19) 經芳基取代之羰基， (20) 經Cu烷氧基取代之Cw烷醯基， (21) 經（Cw烷醯基）氧基取代之Cl.6烷醯基， (22) 經羥基取代之芳基，及 (23) 羥基烷醯基； B)選自下列各式之基團：
    其可視需要經氧代基取代；或 C)Cl-6烷基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 氧代吡咯啶基， (2) 氧代嗎琳基，及 (3) 胺基’其可視需要經下列基團取代··⑷Gy烷基，（b)(Ci_ 烧氧基）羰基，（0(^.6烷醯基。 21 314557修正本 1277416 14·如申請專利範圍第1、2、5、8及11項中任一項之化合物，其 中該飽和雜環基為咪唑啶基、哌唑啶基、六氫吡啶基、六氫 吡哄基、嗎啉基、硫嗎啉基、高碳六氫吡哄基、高碳六氫吡 淀基、Π比嘻啶基、噚唑啶基或丨，3-二噚烷基。 15·如申請專利範圍第1項之化合物，其中下式基團·· ^3'
    為下式基團：
    為下式基團：
    R2為選自下列之基團： A) 氫原子， B) Ci_6燒基，其可視需要經 戈‘選自下列之基團取代 GXCw烷氧基）羰基， (2)羧基， 314557修正本 22 1277416 (3) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci6烷 基’（tOCi·6烧氧基-C】·6烧基，（C)經經基取代之Cw烧基，及 (d)Cι_6烧氧基， (4) 經嗎啉基取代之羰基， (5) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (6) 經羥基-Cw烷基取代之吡咯啶基羰基， (7) 經羥基-經取代之六氫吡啶基取代之羰基，及 (8) 羥基；及 烷氧基，其可視需要經選自下列之基團取代： (1) 羧基， (2) (Ci_6烧氧基）幾基， (3) (^-6烷氧基， (4) 羥基， (5) 胺基氧基，其可視需要經（Ck烷氧基）羰基取代， (6) 經Cw烷氧基取代之Ci_6烷氧基， (7) 經嗎啉基、六氫定基或哦洛ϋ定基取代之羰基， (8) 經羥基六氫吡啶基取代之羰基， (9) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吡啶基羰基， (10) 經羥基-Ci_6烷基取代之吡咯啶基羰基， (11) 經Ck烷基-六氫吡哄基取代之羰基， (12) 胺基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci 6烷基， (b)(Ci_6烧氧基）幾基，及（dCw烧醯基， (13) 胺甲醯基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Cl-6烷 基，（bfw烷氧基-Ci_6烷基，（c)經羥基取代之Cw烷基，及 23 314557修正本 1277416 (d) 經二_(Ci-6烷基）胺基取代之Cw烷基；及 (14)下式基團：_〇-NH_C(=NH)NH2;或 D)經選自下列之基團取代之羰基： (1) <^_6烷氧基， (2) 羥基， (3) 胺基’其可視需要經選自下列之基團取代（a)Ci_6烷基， (WCu烷氧基，烷氧基-Cw烷基，（d)羥基-Cw烷基， (e) 經胺基取代之Ci_6烧基，該胺基可視需要經c16炫基取代， (f) 經芳基取代之C!·6烧基，及（g)經卩比π定基取代之Cl_6烧基， (4) 嗎啉基、吼咯啶基、六氫吡啶基或硫嗎啉基， (5) 羥基六氫吡啶基， (6) 經經基-Cu烧基取代之六氫吼咬基， (7) 經羥基-Cu烷基取代之吡咯啶基，及 (8) (^-6烷基-六氫吡畊基； A為單鍵；及 R3為氳原子。 16·如申請專利範圍第15項之化合物，其中Y為選自下列之基團： (1) 經Ci_6烧基取代之六氫唯咬基， (2) 經胺基取代之環烷基，該胺基可視需要經選自下列之基團 取代·（a)Ci_6烧基’（b)(Ci-6烧乳基）幾基，及（C)Ci-6烧酿基， (3) 經選自下式基團取代之環烷基：
    24 314557修正本 1277416 其可視需要經氧代基取代， (4) 經胺基取代之環烷基，該胺基係經Cl 6烷基取代，該Cl_6 烧基再經胺基取代，該胺基可視需要經選自下列之基團取 代：⑷Cu烷醯基及⑻(Ci 6烷氧基）幾基，及 (5) 經Cw燒基取代之環烧基，該Ci_6烧基再經胺基取代，該 胺基可視需要經Cw烷基取代；及 R2為選自，下列之基團： (1) 氫原子， (2) 氰基， (3) 胺基，其可視需要經Cw烷基取代， (4) 羥基， (5) (^_6烷氧基， (6) 經Ci_6烷氧基取代之Cu烷氧基， (7) 經羥基取代之Cw烷氧基， (8) 經胺基取代之Cw烷氧基，該胺基可視需要經Cw烷基取 代， ("(Cu烷氧基）羰基， (1〇)羧基， (11) 胺羰基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)ci·6烷 基，及（b)羥基-C^烷基’ (12) 嗎啉基羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰基或硫嗎啉基 幾基， (13) 經羥基-Cw烷基取代之六氫吼°定基幾基或經經基-Ci·6烧 基取代之吡咯啶基羰基’ 25 314557修正本 1277416 (14) (^_6 烷基， (15) 經（Cu烷氧基）羰基取代之Cu烷基， (16) 羧基-Cw烷基， (17) 經胺甲醯基取代之Cw烷基，該胺甲醯基可視需要經選自 下列之基團取代：烷基及（b)羥基-Cw烷基， (18) 經嗎啉基羰基取代之Cu烷基， (19) 經六氫吡啶基羰基取代之Cw烷基，該六氫吡啶基羰基係 經羥基-Cw烷基取代，或經吡咯啶基羰基取代之（^_6烷基， 該吡咯啶基羰基係經羥基-Ck烷基取代，或 (20) 羥基-Cw烷基。 17.如申請專利範圍15項之化合物，其中Y為經選自下式之基團 取代之環烷基：
    其可視需要經氧代基取代，或為經胺基取代之環烷基，該胺基 可視需要經選自下列之基團取代：（a)Cl_6烷基及（WCw烷醯 基，及 R2為選自下列之基團： (1) 氫原子， (2) 胺基_經取代羰基，其可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci i 烷基與(WCw烷氧基-C1-6烷基， (3) ((^-6烷氧基）羰基， (4) 嗎啉基羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰基或硫嗎啉基 26 314557修正本 1277416 羰基， (5) 經Cw烷基-經取代之胺甲醯基取代之Ci 6烷基， (6) 幾基-Ci_6烧基， (7) 經嗎啉基魏基取代之（^_6烧基，及 (8) 經基_Ci_6烧基。 18 ·如申清專利範圍弟15項之化合物，其中γ為經氧代哦洛唆基 取代之環烧基，經氧代嗎_基取代之環烧基或經胺基取代之 環烷基，該胺基可視需要經選自下列之基團取代：（a)Ci 6烷基 與（b)Ci_6^醢基；及 R2為選自下列之基團： (1) 氫原子， (2) 羥基-Cw烷基， (3) 羧基-C^烷基， (4) 經C^-6烷氧基取代之Cu烷氧基，或 (5) 經選自下列之基團取代之羰基：（a)胺基，其可視需要經Ck 烷基取代，及（b)嗎啉基。 19·如申請專利範圍第15項之化合物，其中Y為選自下列之基團： (1) 經胺基取代之環烷基，該胺基係經含有1至3個碳原子之 烷基取代， (2) 經胺基取代之環烷基，該胺基係經含有1至2個碳原子之 烷醯基取代， (3) 經吡咯啶-1-基取代之環烷基，該吡咯啶-1-基可視需要經氧 代基取代， (4) 經六氫吡啶-1-基取代之環烷基，該六氫吡啶-1-基可視需要 27 314557修正本 1277416 經氧代基取代， (5) 經嗎啉_4_基取代之環烷基，該嗎啉_4_基可視需要經氧代基 取代， (6) 經Ck烷基取代之環烷基，該Cl_6烷基經胺基取代，該胺 基則經含有1至3個碳原子之烷基取代，或 (7) 經C!·6燒基取代之環烧基，該Cw烧基經胺基取代，該胺 基則經含有1至2個碳原子之烷醯基取代。 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 反式-5-一甲基胺幾基-3-[4-(N-甲醯基甲胺基）環己基 幾胺基]-Ν_(5-氯ti比啶_2_基）笨并咲喃_2_甲醯胺； 反式-3_[4_(Ν-乙醯基-Ν_甲胺基）環己基羰胺基羥乙 基）-Ν·(5-氣D比《定-2-基）苯并咲喃·2-甲醯胺； 反式_5·(嗎啉-4_基羰基）_3-[4-(2·氧代基-D比哈咬小基）環 己基羰胺基]-Ν-(5-氯Π比咬_2_基）苯并咲喃_2_甲醯胺；及 反式-3-(4-二甲基胺基環己基羰胺基）_Ν_(5_氯吡啶_2_基） 笨并咲喃-2-甲醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。 21·—種式[1-1]之苯并呋喃化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    314557修正本 1277416 其中代號如上述定義。 22. —種用於治療血栓之醫藥組成物，其包含作為活性成分之如申 請專利範圍第1至21項中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽。
    29 314557修正本
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