KR20040111442A - 벤조푸란 유도체 - Google Patents

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KR20040111442A KR10-2004-7015384A KR20047015384A KR20040111442A KR 20040111442 A KR20040111442 A KR 20040111442A KR 20047015384 A KR20047015384 A KR 20047015384A KR 20040111442 A KR20040111442 A KR 20040111442A
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히데노리 아까쯔까
도루 이이지마
야스노리 즈보이
다까시 미쯔이
준 무라까미
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Abstract

본 발명은 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 특히 의약에 유용한 하기 식 [1] 의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약리적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[여기서, x 는 식: -N= 또는 식 -CH= 의 기이고; Y 는 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 시클로알킬 기 또는 임의 치환된 포화 복소환 기이고; A 는 단일결합, 사슬의 말단(들) 내에 또는 말단(들)에 이중결합을 가질 수 있는 탄소 사슬, 또는 산소 원자이고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 시아노 기 또는 아미노 기 (저급 알킬 기에 의해 임의 치환됨) 이고; 하기 식의 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리이고:
R3는 수소 원자 또는 저급 알킬 기임].

Description

벤조푸란 유도체 {BENZOFURAN DERIVATIVES}
최근, 생활 습관의 서구화 및 인구의 노화로서, 혈전색전 질환, 예컨대 심근경색, 뇌경색 및 말초 동맥 혈전증은 매년 증가하고 있고, 그의 치료의 사회적 중요성은 더욱더 증가하였다.
혈전색전 질환의 치료 중에서, 항응고 치료뿐만 아니라 섬유소용해 치료 및 항혈소판 치료는 혈전증의 치료 및 예방의 의약 치료에 참여한다 (Sogorinsho 41: 2141-2145, 1989). 특히, 만성 투여를 지속할 수 있는 안전성, 및 항응고 활성의 믿을 수 있고 적합한 발현은 혈전증의 예방에 필수적이다. 쿠마린 유도체, 특히 와파린 포테슘은 유일한 구강용 항응고제로서 자주 전세계적으로 사용되었다. 그러나, 작용의 메카니즘으로부터 일어나는 특성으로 인해, 의약 효능의 발현을 위한 농도 범위가 비교적 좁을 지라도 의약 효능이 나타날 때까지 긴 시간이 필요하고, 혈액 중에서 아주 긴 반감기를 가지며, 또한 개인들 중에서 효과적인 복용량에 있어서 상당한 차이를 보인다. 이러한 이유로, 항응고제 활성은 거의 제어될 수 없다 (Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, pp. 196-209; NEWENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol. 324, no. 26, pp. 18 65-1875). 또한, 의약 역반응, 예컨대 출혈, 매스꺼움, 구토, 설사, 탈모 등이 나타날 수 있고, 따라서, 그의 임상 적용은 아주 중요하고, 유용하고 다루기 쉬운 항응고제의 개발이 요구되었다.
또한, 혈액 응고 활성의 증진은 하기의 중요한 원인 인자들 중의 하나이다: 불안정한 앙기나(angina), 뇌경색, 뇌 색전증, 심근경색, 허파 경색, 허파 색전증, 버거(Buerger)병, 깊은 정맥 혈전증, 파종 혈관내 응고, 인공 심장판막 교체 후의 혈전색전증, 혈액순환 재건 후의 재폐색 및 체외 순환 동안의 혈전색전증 등. 따라서, 우수한 복용 반응 및 부작용이 거의 없는 낮은 위험의 출혈을 보여주고 경구 투여시 상당한 효과를 발휘할 수 있는 우수한 응고제가 요망되었다 (트롬빈 Research, 1992, vol. 68, pp. 507-512). 트롬빈은 피브리노겐의 피브린 (응고 연속단계의 최종 단계) 으로의 전환에 참여할뿐만 아니라, 혈액 혈소판의 활성화 및 응집에 깊게 참여하고 (Matsuo, 0., "t-PA 및 Pro-UK" Gakusaikikaku, 1986, pp. 5-40), 그의 저해제는 오래동안 신약 개발의 목표로서 항응고제 연구의 중심이었다. 그러나, 트롬빈 저해제는 경구 투여시 낮은 생체이용성을 보여주고, 또한 부작용의 하나로서 출혈 경향과 같은 안전성에 대한 결점을 가지며 (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, p.1201-1210), 구강으로 투여될 수 있는, 지금까지 시판되고 있는 트롬빈 저해제는 없었다.
활성화 혈액 응고 인자 X 는 외인성 및 내인성 응고 연속단계 반응 모두의 합류점에 위치한 주요 효소이다. 인자 Xa 는 응고 연속단계에서의 트롬빈으로부터 상류에 위치한다. 따라서, 인자 Xa 의 저해는 트롬빈의 저해에 비하여 응고계의 저해에서 더욱 효과적이고 특이할 수 있다 (Thrombin Research, 1980, Vol. 19, pp. 339-349).
따라서, 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제 중에서, 혈액 응고 인자 Xa 를 저해하고 우수한 효소 선택성 및 높은 생체이용성을 보여주는 물질은 장기간 항응고제 활성의 저해를 경험할 것으로 기대되고 종래의 항응고제에 비해 경구 투여 시 탁월한 치료 효과를 발현할 수 있다. 따라서, 구강으로 투여될 수 있는 활성화 혈액 응고 인자 X (FXa 저해제) 의 신규 저해제의 개발이 꾸준히 요망되었다.
활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 저해 효과를 갖는 공지된 화합물의 예는 혈전증의 예방 또는 치료에 유용한 티오벤즈아미드 화합물을 포함한다 (WO99/42439).
하기 벤조푸란 화합물은 또한 공지되어 있지만 (Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 3247-3252), 상기 문헌은 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 활합물의 저해 효과를 언급하지는 않는다.
활성 림프구의 성장을 저해하는 활성을 가지며 자가면역 질병의 예방 또는 치료용 의약으로서 유용한, 하기 식의 축합 2고리형 아미드 화합물은 또한 공지되어 있다 (WO02/12189):
상기 WO02/12189 는 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 저해 효과를 언급하지 않는다. 상기 팜플렛에서, 아미드 및 카르바모일 기가 2치환된 피리딘 및 푸란의 축합 고리를 갖는 화합물이 개시되어 있고; 그러나, 상기 화합물 모두는 카르바모일 기의 질소 원자 상에 벤젠 고리를 가지며, 상기 벤젠 고리는 X 및 Y 에 의해 동시에 치환된다.
본 발명은 의약, 특히 활성화 혈액 응고 인자 X 의 저해제로서 유용한 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 탁월한 저해 활성을 갖는 신규 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명자들은 집중적인 연구를 했고, 하기 식의 벤조푸란 유도체가 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 탁월한 저해 효과를 갖는다는 것을 발견했고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기와 같다:
(i) 하기 식 [1] 의 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
[여기서, x 는 식: -N= 또는 식 -CH= 의 기이고;
Y 는 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 시클로알킬 기 또는 임의 치환된 포화 복소환 기이고;
A 는 단일결합, 사슬의 말단(들) 내에 또는 말단(들)에 이중결합을 가질 수 있는 탄소 사슬, 또는 산소 원자이고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 시아노 기 또는 아미노 기 (저급 알킬 기에 의해 임의 치환됨) 이고;
하기 식의 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리이고:
R3는 수소 원자 또는 저급 알킬 기임].
(ⅱ) 상기 (i)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 할로겐 원자, 임의 치환된 저급 알킬 기, 히드록시 기, 임의 치환된 저급 알콕시 기, 임의 치환된 포화 복소환 기에 의해 치환된 옥시 기, 치환된 카르보닐 기, 임의 치환된 아미노 기, 니트로 기, 시아노 기, 4,5-디히드록사졸릴기 또는 하기 식의 기로부터 독립적으로 선택된 기(들)에 의해 임의 치환된 벤젠 고리이고:
;
Y 를 위한 "임의 치환된 시클로알킬 기" 는 임의 치환된 아미노 기, 하기 식으로부터 선택된 식의 임의 치환된 기 및 임의 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
.
(ⅲ) 상기 (ⅱ)에 있어서, 하기인 화합물:
Y 를 위한 "임의 치환된 포화 복소환 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(3) 저급 알킬 기에 의해 피페리딜 기,
(4) 피페리딜 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
(7) 저급 알카노일 기,
(8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(10) 저급 알킬술포닐 기,
(11) 저급 알콕시카르보닐 기,
(12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬기, 및
(13) 옥소 기;
Y 를 위한 "임의 치환된 아미노 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(2) 저급 알킬 기, 및
(3) 저급 알콕시카르보닐 기;
Y 를 위한 시클로알킬 기에 대한 치환기로서 "임의 치환된 아미노 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 시클로알킬 기,
(3) 히드록시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
(5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(12) 저급 알콕시카르보닐 기,
(13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(14) 저급 알카노일 기,
(15) 피리미디닐 기,
(16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(17) 저급 알킬술포닐 기,
(18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
(19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(22) 히드록실 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
(23) 히드록시-저급 알카노일 기;
Y 를 위한 시클로알킬 기 상의 치환기로서 하기 식:
으로부터 선택된 식의 "임의 치환기" 는 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식의 기로부터 선택된 기임:
;
Y 를 위한 시클로알킬 기 상의 치환기로서의 "임의 치환된 저급 알킬 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기임:
(1) 옥소피롤리디닐 기,
(2) 옥소모르폴리닐 기, 및
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기;
고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 저급 알킬 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기임:
(1) 저급 알콕시카르보닐 기,
(2) 카르복실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
(4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(7) 히드록실 기 치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
(8) 히드록실 기;
고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 저급 알콕시 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기임:
(1) 카르복실 기,
(2) 저급 알콕시카르보닐 기,
(3) 저급 알콕시 기,
(4) 히드록실 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
(6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
(14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기;
고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 포화 복소환 기에 의해 치환된 옥시 기" 는 아릴 기에 의해 임의 치환된 복소환기에 의해 치환된 옥시 기임;
고리 B 를 위한 치환기로서 "치환된 카르보닐 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기임:
(1) 저급 알콕시 기,
(2) 히드록실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
(5) 히드록시피페리딜 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐 기;
고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 아미노 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 저급 알콕시-저급 알킬 기,
(3) 히드록시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알카노일 기,
(5) 저급 알콕시-저급 알카노일 기,
(6) 히드록시-저급 알카노일 기,
(7) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(8) (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(9) 저급 알콕시카르보닐,
(10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알콕시카르보닐 기,
(11) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
(12) 저급 알킬술포닐 기, 및
(13) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알킬술포닐 기.
(iv) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
B 는 비치환된 벤젠 고리이고;
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(4) 피페리딜 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
(7) 저급 알카노일 기,
(8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(10) 저급 알킬술포닐 기,
(11) 저급 알콕시카르보닐 기,
(12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
(13) 옥소 기.
(v) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
B 는 비치환된 벤젠 고리이고;
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(2) 저급 알킬 기, 및
(3) 저급 알콕시카르보닐 기.
(vi) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
B 는 비치환된 벤젠 고리이고;
Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 시클로알킬 기,
(3) 히드록시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
(5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(7) 저급 알콕시카르보닐 기,
(8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(12) 저급 알콕시카르보닐 기,
(13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(14) 저급 알카노일 기,
(15) 피리미디닐 기,
(16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(17) 저급 알킬술포닐 기,
(18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
(19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
(23) 히드록시-저급 알카노일 기;
B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
; 또는
C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
(1) 옥소피롤리디닐 기,
(2) 옥소모르폴리닐 기, 및
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
(vii) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 저급 알콕시카르보닐 기,
(2) 카르복실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
(4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
(8) 히드록실 기; 및
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(4) 피페리딜 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
(7) 저급 알카노일 기,
(8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(10) 저급 알킬술포닐 기,
(11) 저급 알콕시카르보닐 기,
(12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
(13) 옥소 기.
(ⅷ) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 저급 알콕시카르보닐 기,
(2) 카르복실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
(4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
(8) 히드록실 기; 및
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(2) 저급 알킬 기, 및
(3) 저급 알콕시카르보닐 기.
(ix) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 저급 알콕시카르보닐 기,
(2) 카르복실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
(4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
(8) 히드록실 기; 및
Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 시클로알킬 기,
(3) 히드록시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
(5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(12) 저급 알콕시카르보닐 기,
(13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(14) 저급 알카노일 기,
(15) 피리미디닐 기,
(16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(17) 저급 알킬술포닐 기,
(18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
(19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
(23) 히드록시-저급 알카노일 기;
B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
; 또는
C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
(1) 옥소피롤리디닐 기,
(2) 옥소모르폴리닐 기, 및
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
(x) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 카르복실 기,
(2) 저급 알콕시카르보닐 기,
(3) 저급 알콕시 기,
(4) 히드록실 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
(6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기의 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
(14) 식: -0-NH-C(=NH)NH2의 기; 및
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(4) 피페리딜 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
(7) 저급 알카노일 기,
(8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(10) 저급 알킬술포닐 기,
(11) 저급 알콕시카르보닐 기,
(12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
(13) 옥소 기.
(xi) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 카르복실 기,
(2) 저급 알콕시카르보닐 기,
(3) 저급 알콕시 기,
(4) 히드록실 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
(6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
(14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기; 및
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(2) 저급 알킬 기, 및
(3) 저급 알콕시카르보닐 기.
(xii) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 카르복실 기,
(2) 저급 알콕시카르보닐 기,
(3) 저급 알콕시 기,
(4) 히드록실 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
(6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
(14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기; 및
Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 시클로알킬 기,
(3) 히드록시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
(5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(12) 저급 알콕시카르보닐 기,
(13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(14) 저급 알카노일 기,
(15) 피리미디닐 기,
(16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(17) 저급 알킬술포닐 기,
(18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
(19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
(23) 히드록시-저급 알카노일 기;
B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
(1) 옥소피롤리디닐 기,
(2) 옥소모르폴리닐 기, 및
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
(xⅲ) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 카르보닐 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 저급 알콕시 기,
(2) 히드록실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
(5) 히드록시피페리딜 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐 기; 및
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(4) 피페리딜 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
(7) 저급 알카노일 기,
(8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(10) 저급 알킬술포닐 기,
(11) 저급 알콕시카르보닐 기,
(12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
(13) 옥소 기.
(xiv) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 저급 알콕시 기,
(2) 히드록실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
(5) 히드록시피페리딜 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐 기; 및
Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
(1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(2) 저급 알킬 기, 및
(3) 저급 알콕시카르보닐 기.
(xv) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
(1) 저급 알콕시 기,
(2) 히드록실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
(5) 히드록시피페리딜 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐 기; 및
Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
(1) 저급 알킬 기,
(2) 시클로알킬 기,
(3) 히드록시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
(5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(12) 저급 알콕시카르보닐 기,
(13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(14) 저급 알카노일 기,
(15) 피리미디닐 기,
(16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(17) 저급 알킬술포닐 기,
(18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
(19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
(22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
(23) 히드록시-저급 알카노일 기;
B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
; 또는
C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
(1) 옥소피롤리디닐 기,
(2) 옥소모르폴리닐 기, 및
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
(xvi) 상기 (i), (ⅱ), (ⅲ), (iv), (vii), (x) 또는 (xⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
포화 복소환 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 복소환 기임.
(xvii) 상기 (i), (ⅱ), (ⅲ), (iv), (vii), (x) 또는 (xⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
포화 복소환 기는 이미다졸리디닐, 피페라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 또는 1,3-디옥사닐임.
(xviii) 상기 (ⅲ)에 있어서, 하기인 화합물:
식:의 기는 식:의 기이고,
식:의 기는 식:의 기이고,
R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬 기;
R2는 하기로부터 선택된 기임:
A) 수소 원자,
B) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기임:
(1) 저급 알콕시카르보닐 기,
(2) 카르복실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
(4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
(8) 히드록실 기;
C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기:
(1) 카르복실 기,
(2) 저급 알콕시카르보닐 기,
(3) 저급 알콕시 기,
(4) 히드록실 기,
(5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
(6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
(10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
(12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기, 및
(14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기; 또는
D) 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기:
(1) 저급 알콕시 기,
(2) 히드록실 기,
(3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
(5) 히드록시피페리딜 기,
(6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
(8) 저급 알킬-피페라지닐 기;
A 는 단일결합이고;
R3는 수소 원자임.
(xix) 상기 (xⅷ)에 있어서, 하기인 화합물:
Y 는 하기로부터 선택되는 기임:
(1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
(2) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
(3) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기에 의해 치환된 시클로알킬 기:
(4) (a) 저급 알카노일 기 및 (b) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로 알킬 기,
(5) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬 기; 및
R2는 하기로부터 선택되는 기임:
(1) 수소 원자,
(2) 시아노 기,
(3) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
(4) 히드록실 기,
(5) 저급 알콕시 기,
(6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(7) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(8) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
(9) 저급 알콕시카르보닐 기,
(10) 카르복실 기,
(11) (a) 저급 알킬 기, 및 (b) 히드록시-저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노카르보닐 기,
(12) 모르폴리닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 피페리딜카르보닐 기 또는 티오모르폴리닐카르보닐 기,
(13) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리닐카르보닐 기 또는 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
(14) 저급 알킬 기,
(15) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(16) 카르복시-저급 알킬 기,
(17) (a) 저급 알킬 기 및 (b) 히드록시-저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(18) 모르폴리닐카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(19) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 또는 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 또는
(20) 히드록시-저급 알킬 기.
(xx) 상기 (xⅷ)에 있어서, 하기인 화합물:
Y 는 옥소 기에 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기에 의해 치환된 시클로알킬 기:
또는 (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기임; 및
R2는 하기로부터 선택된 기임:
(1) 수소 원자,
(2) (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기-치환 카르보닐 기,
(3) 저급 알콕시카르보닐 기,
(4) 모르폴리닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 피페리딜카르보닐 기 또는 티오모르폴리닐카르보닐 기,
(5) 저급 알킬 기-치환 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
(6) 카르복시-저급 알킬 기,
(7) 모르폴리닐카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
(8) 히드록시-저급 알킬 기.
(xxi) 상기 (xⅷ)에 있어서, 하기인 화합물:
Y 는 옥소피롤리디닐 기에 의해 치환된 시클로알킬 기, 옥소모르폴리닐 기에 의해 치환된 시클로알킬 기, 또는 (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기; 및
R2는 하기로부터 선택된 기임:
(1) 수소 원자,
(2) 히드록시-저급 알킬 기,
(3) 카르복시-저급 알킬 기,
(4) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기, 또는
(5) (a) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기 및 (b) 모르폴리닐 기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기.
(xxii) 상기 (xⅷ)에 있어서, 하기인 화합물:
Y 는 하기로부터 선택된 기임:
(1) 탄소 원자 1 - 3 의 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
(2) 탄소수 1 또는 2 의 저급 알카노일 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
(3) 옥소 기에 의해 임의 치환된 피롤리딘-1-일 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
(4) 옥소 기에 의해 임의 치환된 피페리딘-1-일 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
(5) 옥소 기에 의해 임의 치환된 모르폴린-4-일 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
(6) 탄소수 1 - 3 의 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬 기, 또는
(7) 탄소수 1 - 2 의 저급 알카노일 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬 기.
(xxⅲ) 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-(2-히드록시에틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드; 및
트랜스-3-(4-디메틸아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드.
(xxiv) 하기 식 [1-1] 의 부분 구조를 갖는 벤조푸란 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
[여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
(xxv) 하기 식 [2] 의 벤조푸란 유도체 또는 이의 염:
[여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
(xxvi) 상기 (i) - (xxiv) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
(xxvii) 상기 (i) - (xxiv) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 혈전증의 치료 방법.
(xxⅷ) 혈전증 환자에 치료에 사용되는, 상기 (i) - (xxiv) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
(xxix) 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 인자 Xa (FXa) 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
(xxx) 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 인자 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
(xxxi) 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 인자 Xa (FXa) 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
(xxxii) 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
(xxxⅲ) 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
(xxxiv) 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
(xxxv) 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
(xxxvi) 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는의약:
본 발명을 실시하기 위한 최상의 방식
본 발명의 화합물 [1] 을 하기에서 상세히 기재한다.
본 명세서에 기재된 식의 정의에서 사용된 용어 "저급" 은 달리 언급하지 않으면, 탄소수 1 - 6 의 직쇄 또는 측쇄 탄소 사슬을 의미한다.
따라서, "저급 알킬 기" 의 예는 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등. 이들 중에서, 탄소수 1 - 4 의 알킬 기가 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 알콕시 기" 는 치환기 [여기서, 산소 원자는 상기의 알킬 기에 결합됨] 를 의미한다. 이들 중에서, 탄소수 1 - 4 의 알콕시가 바람직하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 기가 특히 바람직하다.
"사슬의 말단(들) 내에 또는 말단(들)에서 이중 결합을 가질 수 있는 탄소 사슬"의 예는 "저급 알킬렌 기", "저급 알케닐렌 기" 및 "저급 알케닐리덴 기" 를 포함한다.
"저급 알킬렌 기"의 예는 탄소수 1 - 6 의 직쇄 또는 측쇄 사슬 알킬렌 기, 특히, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다. 이들 중에서, 탄소수 1 - 5 의 알킬렌 기가 바람직하다.
"저급 알케닐렌 기"의 예는 탄소수 2 - 6 의 직쇄 또는 측쇄 사슬 알케닐렌 기, 특히, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등을 포함한다. 이들 중에서, 탄소수 2 - 5 의 알케닐렌 기가 바람직하다.
"저급 알케닐리덴 기"의 예는 탄소수 2 - 6 의 알케닐리덴, 특히, 비닐리덴, 프로페닐리덴, 부테닐리덴, 펜테닐리덴 등을 포함한다.
"저급 알카노일 기"의 예는 저급 카르복실산의 카르복실 기로부터 "OH"기를 제거하여 형성된 알카노일 기, 특히, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 포함한다.
"포화 복소환 기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자수 1 - 4 를 함유하는 포화 복소환 기, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자수 1 - 4 를 함유하는 4-원 ∼ 7-원 복소환 기를 의미한다. 축합 복소환 고리를 포함한다. 구체적인 예는 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 1,3-디옥사닐 등을 포함한다. 무엇보다도, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 피롤리디닐이 바람직하다.
"불포화 복소환 기"는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자수 1 - 4 를 함유하는 포화 복소환 기, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자수 1 - 4 를 함유하는 4-원 ∼ 7-원 복소환 기를 의미한다. 축합 복소환 고리를 포함한다. 구체적인 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 포함한다. 무엇보다도, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 티아졸릴이 바람직하다.
"할로겐 원자"의 예는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 포함한다. 무엇보다도, 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
용어 "시클로알킬 기"는 환상 저급 알킬 기, 바람직하게는 시클로헥실 기를 의미한다.
용어 "아릴 기"는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 의미한다.
부호 "Y" (A 및 Y 가 이중결합을 통해 결합될 때) 는 상응하는 2가 기를 나타낸다.
화합물 [1] 의 약리학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함한다: 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 갖는 염; 유기산,예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 등을 갖는 염; 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등을 갖는 염; 금속, 예컨대 소듐, 포테슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등을 갖는 염; 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등을 갖는 염; 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 오르니틴 등을 갖는 염.
본 발명의 화합물 [1] 은 4차 암모늄 염의 형태일 수 있고, 그와 같은 4차 암모늄 염은 본 화합물 [1] 의 범위 내에 있다.
또한, 본 발명의 화합물 [1] 은 분자간 염, 수화물, 용매화합물 또는 결정형 동질이형 등을 포함한다.
또한, 화합물 [1] 이 이중결합(들)을 가질 때, 기하 이성질체 (시스, 트랜스) 형태로 존재할 수 있고, 화합물 [1] 이 불포화 결합, 예컨대 카르보닐을 가질 때, 타우토머형으로 존재할 수 있고, 화합물 [1] 비대칭 원자(들)을 가질 때, 광학 이성질체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
추가적으로, 본 발명의 화합물 [1] 은 상기 언급한 바와 같은 화합물의 약물전구체를 포함한다. 약물전구체의 예는 작용기, 예컨대 상기 화합물의 아미노 또는 카르복시 기를 종래의 보호기로 보호하여 제조한 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다.
[방법 A]
본 발명의 화합물 [1] 중에서, 화합물 [여기서, A 는 단일결합 또는 사슬의 말단(들) 내에 또는 말단(들)에서 이중결합을 가질 수 있는 탄소 사슬임], 즉, 하기 식 [1-A] 의 화합물은 하기 식 [2] 의 아미노 화합물을 하기 식 [3-A] 의 카르복실산 화합물, 또는 그의 반응성 유도체와, 그의 카르복실 기에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[여기서, A1은 단일결합 또는 사슬의 말단(들) 내에 또는 말단(들)에서 이중결합을 가질 수 있는 탄소 사슬이고, 다른 부호는 상기에서 정의된 바와 같음];
[여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음];
YA1-COOH [3-A]
[여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
[방법 B]
본 발명의 화합물 [1] 중에서, 화합물 [여기서, A 는 산소 원자, 또는 A 는단일결합, 및 Y 는 임의 치환된 아미노 기임], 즉, 하기 식 [1-B] 의 화합물은 상기 화합물 [2] 를 하기 식 [3-B1] 및 하기 식 [3-B2] 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[여기서, A2는 산소 원자이고, 다른 부호는 상기에서 정의된 바와 같거나, A2 는 단일결합이고, 다른 보호는 상기에서 정의된 바와 같음];
YA2-H [3-Bl];
L1-CO-L2[3-B2]
[여기서, L1및 L2는 동일 또는 상이하고, 각각은 이탈기임].
화합물 [1] 은 또한 필요에 따라 상호 전환을 통해 제조될 수 있는데, 여기서, 수득한 화합물 [1-A] 또는 [1-B] 의 고리 B(R2) 를 위한 잔기 Y 및/또는 치환기는 하기에 의한 상호 전환을 통해 화합물 [1] 로 적합하게 전환된다: 알킬화, 반응 알킬화, 아미드화, 술포닐-아미드화, 아미노-에테르화, 아릴화, 환원, 탈알킬화, 가수분해, 4차 아민화, 포르밀화, 피롤릴화, 아미노 또는 카르복실 기의 보호 및 탈보호 등.
[개시 물질: 화합물 [2] 의 제조 방법]
화합물 [2] 는 하기를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
하기 식 [10] 의 화합물의 알데히드 기를 시아노 기로 전환시켜 하기 식 [9] 의 화합물을 얻고, 화합물 [9] 를 하기 식 [8] 의 화합물과 반응시켜 하기 식 [7] 의 화합물을 얻고, 화합물 [7] 의 보호 기 P1을 탈보호하여 하기 식 [6] 의 화합물을 얻고, 필요에 따라, 카르복실 기에서 반응성 유도체로 전환한 후, 화합물 [6] 을 화합물 [5] 와 반응시켜, 하기 식 [4] 의 화합물을 얻고, 화합물 [4] 를 고리화시킨다:
[여기서, 부호는 상기의 정의와 같음];
[여기서, 부호는 상기의 정의와 같음];
[여기서, L3은 이탈기이고, P1은 카르복실기를 위한 보호기임];
[여기서, 부호는 상기의 정의와 같음];
[여기서, 부호는 상기의 정의와 같음];
[여기서, 부호는 상기의 정의와 같음];
또한, 화합물 [4] 는 또한 식 [9] 의 화합물을 하기 식 [12] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[여기서, L4는 이탈기이고, 다른 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 [4] 는 또한 하기 식 [13] 의 화합물을 하기 식 [14] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[여기서, L5는 이탈기이고, 다른 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
[여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
또한, 식 [10] 의 화합물은 하기 식 [11] 의 화합물을 포르밀화시킴으로써 제조될 수 있다:
[여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
상기의 방법 [A] 및 [B] 는 하기의 방식으로 수행될 수 있다:
[방법 A]
반응 [여기서, 화합물 [1-A] 은 화합물 [2] 및 화합물 [3-A] 를 사용하여 제조됨] 은 종래의 아미드화로 수행될 수 있다. 즉, 반응은 축합제의 존재 또는 부재에서, 필요에 따라 산 스캐빈져의 존재에서, 적합한 용매에서 화합물 [2] 를 화합물 [3-A], 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
축합제는 종래의 제제, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그의 히드로클로라이드, 카르보닐di아미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴-아지드 (DPPA), 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 등을 포함한다, 무엇보다도, DCC, EDC 또는 그의 히드로클로라이드가 바람직하다.
화합물 [3-A] 의 반응성 유도체의 예는 종래에 사용된 것, 예컨대 산 할라이드, 혼합 무수물, 반응성 에스테르 등을 포함한다. 화합물 [3-A] 를 그의 반응성 유도체로 전환시키기 위해 사용될 수 있는 활성제의 예는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥살릴 클로라이드, N-히드록실아민, 예컨대 1-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등, 및 페놀, 예컨대 p-니트로페놀 등을 포함한다. 무엇보다도, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 1-히드록시숙신이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸이 바람직하다. 산 클로라이드법이 특히 바람직하다.
화합물 [3-A] 또는 이의 반응성 유도체의 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산 등을 갖는 염을 포함한다. 산 스캐빈져는 또한 무기 또는 유기 염기를 포함하는, 사용될 방법에 따라 유용하다.
본 반응은 염기의 존재에서 또는 용매와 같은 염기를 사용함으로써 수행될 때 촉진될 수 있다. 무기 염기의 예는 하기를 포함한다: 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등), 알칼리 토금속 카보네이트 (칼슘 카보네이트 등), 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드 (소듐 히드록시드, 수산화칼륨, 리튬 히드록시드 등). 유기 염기의 예는 하기를 포함한다: 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등. 무엇보다도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘이 반응을 수행하는데 바람직하다. 본 반응은 용매의 존재 또는 부재, 바람직하게는 용매의 존재에서 수행될 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 하기의 임의의 불활성 용매를 포함한다: 예컨대 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-imjd아조ljdi논e 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 필요에 따라 2종 이상의 이들 용매를 포함하는 혼합 용매, 및 이들 용매 및 물의 어떤 1종(들)의 혼합물. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 피리딘 등이 바람직하고, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘이 특히 바람직하다. 본 반응은 냉각 하의 온도 ∼ 가열하의 온도의 넓은 범위에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도, 특히 빙냉 ∼ 60 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
[방법 B]
방법 [여기서, 화합물 [1-B] 는 화합물 [2] 를 식 [3-B1] 및 [3-B2] 의 화합물과 각각 반응시킴으로써 제조됨] 은 적합한 산 스캐빈져의 존재에서 적합한 용매에서 카르보닐화를 위한 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
식 [3-B2] 의 화합물을 위한 이탈기의 예는 할로겐 원자를 포함한다. 화합물 [3-B2] 의 예는 포스겐, 트리포스겐, CDI 등을 포함하고, 트리포스겐이 바람직하다.
반응에 사용된 산 스캐빈져의 예는 무기 및 유기 염기 모두를 포함한다. 무기 염기의 에는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등) 및 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등). 유기 염기의 예는 하기를 포함한다: 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등. 무엇보다도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 피리딘이 바람직하다.
용매의 예는 반응을 방해하지 않는 하기의 임의의 불활성 용매를 포함한다: 예컨대, 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매 2종 이상을 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 피리딘 등이 바람직하고, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 본 반응은 -78 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도, 특히 빙점 ∼ 실온에서 수행될 수 있다.
또한, 방법 [A] 및 [B] 를 수행한 후, 목적 화합물 [1] 은 또한 필요에 따라 하기를 조건으로 하기 반응(들)을 수행하여 상호 전환을 통해 얻을 수 있다: 식 [1-A] 및/또는 [1-B] 의 수득한 화합물은 기 Y 및/또는 고리 B (주로, 아민, 알콜성 또는 페놀성 OH, 에스테르, 카르복실산, 니트로, 할로겐 등을 위한 보호기라 함) 를 위한 치환기(들)에서 추가 반응(들)에 이용할 수 있는 1개 이상의 부분을 갖는다.
필요에 따라 수행될 수 있는 알킬화, 환원성 알킬화, 아미드화, 술포닐-아미드화, 아미디노-에테르화, 아릴화, 환원, 탈알킬화, 가수분해, 4차 아민화, 피롤릴화, 보호 및 아미노 또는 카르복실 기의 탈보호를 위한 반응은 하기와 같이 수행될 수 있다.
알킬화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 염기의 존재 또는 부재에서 적합한 용매에서 화합물 [1] 을 알킬 할라이드,예컨대 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 등과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이용할 수 있는 염기의 예는 무기 및 유기 염기를 포함한다. 무기 염기는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드 (소듐 히드록시드, 수산화칼륨, 리튬 히드록시드 등). 유기 염기의 예는 하기를 포함한다: 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등. 무엇보다도, 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 소듐 카보네이트, 탄산칼륨 및 탄산칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다.
알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 포테슘 요오다이드 등을 또한 첨가할 수 있는데, 이들은 반응을 촉진시킬 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의 불활성 용매의 비제한적인 예는 다음과 같다: 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매 2종 이상을 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 아세토니트릴, 에탄올, 디메틸술폭시드 등이 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에탄올, 및 그의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
본 반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도, 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
환원성 알킬화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 적합한 금속 히드라이드 환원제의 존재에서, 또는 적합한 금속 촉매의 존재에서 촉매 환원을 위한 조건 하에서, 적합한 용매에서 화합물 [1] 을 상응하는 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응에서, 임의의 종래의 금속 히드라이드 환원제는 제한없이 사용될 수 있지만; 아미드 결합 등에 영향을 주지 않는 환원제, 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드, 소듐 시아노 보로히드라이드 등이 바람직하다.
게다가, 유기산, 예컨대 아세트산 등 또는 무기산, 예컨대 염산 등을 본 반응에 첨가할 수 있는데, 이들은 반응을 촉진시킬 수 있다.
또한, 사용된 화합물 [1] 이 무기산, 예컨대 염산 등을 갖는 염의 형태의 아민일 때, 적합한 중화제, 예컨대 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 알칼리 금속 아세테이트 (예를 들어, 소듐 아세테이트) 를 반응에 첨가할 수 있고, 이들은 반응을 촉진시킬 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매의 비제한적인 예는 다음과 같다:할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물, 및 필요에 따라 이들 용매 2종 이상을 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택할 수 있다. 무엇보다도, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 바람직하고, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 테트라히드로푸란가 특히 바람직하다.
반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉 ∼ 혼합물의 비점의 온도에서 수행될 수 있다.
본 반응은 금속 촉매의 존재에서 촉매 수소화에 따라 마찬가지로 수행될 수 있다. 금속 촉매의 예는 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 백금 옥시드, 라니 니켈 등을 포함한다.
게다가, 유기산, 예컨대 아세트산 등 또는 무기산, 예컨대 염산 등을 또한 본 반응에 첨가할 수 있고, 이는 반응을 촉진할 수 있다.
또한, 사용된 화합물 [1] 이 무기산, 예컨대 염산 등을 갖는 염의 형태의 아민일 때, 적합한 중화제, 예컨대 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 알칼리 금속 아세테이트 (예를 들어, 소듐 아세테이트) 을 반응에 첨가할 수 있고, 이는 반응을 촉진할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매의 비제한적인 예는 하기와 같다:에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물, 및 필요에 따라 이들 용매 2종 이상을 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등이 바람직하고, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등이 특히 바람직하다.
반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도, 특히 빙냉 ∼ 실온에서 수행될 수 있다.
아미드화는 필요에 따라 화합물 [2] 및 화합물 [3-A] 사이의 상기 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
술포닐아미드화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 염기의 존재 또는 부재에서 적합한 용매에서 화합물 [1] 을 임의 치환된 알킬술폰산 할라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응을 위해, 상기의 화합물 [2] 및 화합물 [3-A] 사이의 아미드화 반응에서 사용된 것과 유사한 산 스캐빈져, 용매 및 반응 온도를 사용할 수 있다.
아미노-에테르화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를들어, 반응은 적합한 산 스캐빈져의 존재 또는 부재에서, 적합한 용매에서 화합물 [1] 을 2-브로모에틸 이소시아네이트 또는 2-클로로에틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이용할 수 있는 염기의 예는 무기 및 유기 염기를 포함한다. 무기 염기는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등) 등. 유기 염기의 예는 하기를 포함한다: 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), tert-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸-아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등. 무엇보다도, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
본 반응은 용매의 존재 또는 부재에서, 바람직하게는 용매의 존재에서 수행될 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 다음과 같다: 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매. 무엇보다도, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 테트라히드로푸란이 더욱 바람직하다.
반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉 ∼ 실온에서 수행될 수 있다.
아릴화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 적합한 염기의 존재 또는 부재에서 적합한 용매에서 화합물 [1] 을 할로겐화 아릴 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이용할 수 있는 염기의 예는 무기 및 유기 염기를 포함한다. 무기 염기는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등) 등. 유기 염기의 예는 하기를 포함한다: 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), tert-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등. 무엇보다도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 등이 바람직하다.
본 반응은 용매의 존재 또는 부재에서, 바람직하게는 용매의 존재에서 수행될 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 하기를 포함한다: 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2, 6-루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매. 무엇보다도, 자일렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 에탄올, 2-부탄올 등이 바람직하고, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 및 2-부탄올이 더욱 바람직하다.
반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도, 특히 실온 ∼ 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
환원은 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 금속 촉매의 존재에서 적합한 용매에서 화합물 [1] 을 적합한 환원제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응에서, 임의의 종래의 환원제는 비제한적으로 사용될 수 있지만; 금속 히드라이드 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드 등, 금속, 예컨대 아연, 철, 주석 등, 및 금속 염, 예컨대 주석 클로라이드 등이 바람직하고, 금속, 예컨대 주석 등 및 금속 염, 예컨대 주석 클로라이드 등이 더욱 바람직하다. 촉매 수소화에서, 임의의 종래의 금속 촉매는 비제한적으로 사용될 수 있지만; 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 라니 코발트, 백금 옥시드 등이 바람직하고, 금속, 예컨대 라니 니켈 등이 더욱 바람직하다. 또한, 사용된 방법에 따라, 반응은, 무기산, 예컨대 염산 등의 존재에서 산성 조건 하에서 수행될 때, 때때로 촉진될 수 있다.
금속 히드라이드 환원제를 사용하는 반응에서, 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 하기를 포함한다: 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등, 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
금속, 예컨대 아연, 철, 주석 등, 또는 금속 염, 예컨대 주석 클로라이드 등을 사용하는 반응에서, 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 하기를 포함한다: 물, 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다아졸리디논 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 에틸 아세테이트, 물, 또는 물 및 알콜을 포함하는 혼합 용매, 에테르, 아미드, 니트릴 등이 바람직하다.
수소화가 금속 촉매의 존재에서 수행되는 반응에서, 반응을 방해하지 않는 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 하기를 포함한다: 알콜, 에테르, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 아미드, 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 유기산 (포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등), 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
본 반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 -10 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행될 수 있다.
촉매 수소화 반응에서 사용된 수소 압력은 통상적으로 약 1 - 100 atm 이다.
본 반응의 반응 시간은 사용된 환원제의 종류 또는 활성에 따라 변하지만; 통상적으로 약 10분 ∼ 24시간이다.
탈알킬화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 적합한 용매에서 또는 용매의 부재에서 화합물 [1] 을 적합한 탈알킬화제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
임의의 종래의 탈알킬화제는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 바람직한 예는 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 요오도트리메틸실란, 알루미늄 (III) 클로라이드, 피리디늄 클로라이드 등을 포함하고, 보론 트리브로마이드, 요오도트리메틸실란 등이 바람직하다.
반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 하기를 포함한다: 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
가수분해는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다.
4차 아민화는 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 이 반응은 상기의 알킬화와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
피롤릴화는 적합한 용매의 존재에서 예를 들어, 아미노 기를 갖는 화합물을 테트라히드로-2,5-디메톡시푸란과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
산의 예는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등, 및 무기산, 예컨대 염산 등을 포함하고, 이 산은 용매로서 사용될 수 있다.
상기의 유기산 및 무기산에 추가하여, 반응 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 비제한적으로 사용될 수 있고, 그의 예는 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등) 등을 포함하고, 유기산이 바람직하다.
반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
아미노 또는 카르복시 기의 보호, 또는 보호된 기의 탈보호는 필요에 따라 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
[개시 물질의 제조 방법: 화합물 [2] 의 제조]
(1) 화합물 [10] 의 알데히드 기를 시아노 기로 전환하여 화합물 [9] 를 수득하는 반응은 소듐 포르메이트의 존재 또는 부재에서 적합한 용매에서 화합물 [10] 을 히드록실아민 또는 그의 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 탈수제를 첨가할 수 있다. 이용할 수 있는 용매는 유기 저급 지방산, 예컨대 포름산을 포함하지만; 사용된 방법에 따라 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
본 반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 빙냉 ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도, 특히 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
(2) 수득한 화합물 [9] 및 화합물 [8] 사이에서 화합물 [7] 을 수득하는 다음 반응은 페놀 화합물의 0-알킬화를 위해 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 본반응은 적합한 용매에서 염기의 존재에서 또는 용매와 같은 염기의 사용으로 화합물 [9] 를 화합물 [8] 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화합물 [8] 에서의 이탈기는 바람직하게는, 예를 들어, 할로겐 원자일 수 있다. 화합물 [8] 의 카르복실 기를 위한 바람직한 보호기의 예는 저급 알킬 기 및 페닐-저급 알킬 기를 포함한다.
이용할 수 있는 염기의 예는 무기 및 유기 염기 모두, 예컨대 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드 (소듐 히드록시드, 수산화칼륨, 리튬 히드록시드 등), 알칼리 금속 히드라이드 (염화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 포테슘 t-부톡시드 등), 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다. 무엇보다도, 알칼리 금속 카보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다.
용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요하다면 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 무엇보다도, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸 케톤 등, 및 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등이 바람직하다.
본 반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 바람직하게는 빙냉 ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행될 수 있다.
알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 포테슘 요오다이드 등을 또한 첨가할 수 있는데, 이는 반응을 촉진할 수 있다.
(3) 화합물 [7] 로부터 보호기를 제거하여 화합물 [6] 을 수득하는 반응은 카르복실 기의 탈호를 위해 통상 사용된 방법으로 수행될 수 있다.
(4) 화합물 [5] 를 화합물 [6] 으로 축합하여 화합물 [4] 를 수득하는 반응은 화합물 [2] 를 화합물 [3-A] 와 반응시키기 위한 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
(5) 화합물 [4] 를 고리화하여 화합물 [2] 를 수득하는 반응은 화합물 [4] 를 적합한 용매에서 처리함으로써 수행될 수 있다.
이용할 수 있는 염기의 예 무기 및 유기 염기 모두, 예컨대 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드록시드 (소듐 히드록시드, 수산화칼륨, 리튬 히드록시드 등), 알칼리 금속 히드라이드 (염화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 포테슘 t-부톡시드 등), 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), tert-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다. 무엇보다도, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 알콕시드, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다.
본 반응은 용매의 존재 또는 부재에서, 바람직하게는 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 무엇보다도, 자일렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 메탄올, 피리딘 등이 바람직하고, N,N-디메틸아세트아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈이 특히 바람직하다.
본 반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도, 바람직하게는 빙냉 ∼반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다.
(6) 화합물 [9] 및 화합물 [12] 사이에서 화합물 [4] 를 수득하는 반응은 필요에 따라 염기의 존재에서 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 화합물 [12] 에서의 이탈기는 바람직하게는, 예를 들어, 할로겐 원자일 수 있다.
본 반응에서 이용할 수 있는 염기의 예 무기 및 유기 염기를 포함한다. 무기 염기는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수소 카보네이트 (소듐 수소 카보네이트, 포테슘 수소 카보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드 (소듐 히드록시드, 수산화칼륨, 리튬 히드록시드 등), 알칼리 금속 히드라이드 (염화나트륨 등). 탄산칼슘 및 소듐 요오다이드의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 유기 염기는 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 포테슘 t-부톡시드 등), 트리-저급 알킬아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), tert-아민(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등), 아민(N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘 및 콜리딘 등을 포함한다. 무엇보다도, 알칼리 금속 카보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다. 본 반응에서, 상기의 염기를 또한 용매로서 사용할 수 있다.
본 반응에서 이용할 수 있는 용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등),알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 포함한다. 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매를 또한 사용할 수 있다. 무엇보다도, 케톤 및 아미드가 바람직하다.
본 반응은 통상적으로 빙냉 ∼ 용매의 환류 온도의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 반응 시간은 통상적으로 30분 ∼ 24시간이지만; 필요에 따라, 더 길거나 짧은 반응 시간을 선택할 수 있다. 또한, 알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 포테슘 요오다이드 등을 또한 첨가할 수 있는데, 이는 반응을 촉진할 수 있다.
화합물 [13] 및 화합물 [14] 사이의 반응은 필요에 따라 염기의 존재에서 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 화합물 [13] 에서의 이탈기는 바람직하게는, 예를 들어, 할로겐 원자 또는 니트로 기일 수 있다.
본 반응에서 이용할 수 있는 염기의 예는 알칼리 금속 카보네이트 (소듐 카보네이트, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 히드라이드 (염화나트륨 등) 및 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 포테슘 t-부톡시드 등) 을 포함한다. 무엇보다도, 염화나트륨이 바람직하다.
본 반응에서 이용할 수 있는 용매의 예는 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등) 및 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 를 포함하고, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등이 바람직하다.
화합물 [11] 을 포르밀화하여 화합물 [10] 을 수득하는 반응은 필요에 따라 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 Duff 반응, Gatterman-Koch 반응, Vilsmeier 반응 등의 방법으로 적합한 용매에서 포르밀화제를 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
임의의 종래의 포르밀을 비제한적으로 사용할 수 있고, 헥사메틸렌테트라민 등이 바람직하다.
용매의 예는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대 유기산 (아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 케톤 (아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 에스테르 (에틸 아세테이트 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 물, 및 필요에 따라 이들 용매를 2종 이상으로 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
본 반응은 냉각 ∼ 가열의 넓은 범위의 온도, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행될 수 있다.
이렇게 제조된 본 발명의 수득한 화합물은 유기 화학 분야에서 공지된 절차, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 분리 및 정제될 수 있다.
본 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 탁월한 저해 효과를 가지며, 따라서, 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 말, 황소, 마우스, 래트, 기니 피그(guinea pig) 등)에서의 혈전 및 색전에 의해 야기된 각종 장애, 예를 들어 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 뇌혈전증, 뇌경색, 뇌색전증, 일과성허혈발작 (TIA), 허혈 뇌혈관 질환, 예컨대 거미막밑 출혈 후의 뇌혈관 연축, 심장 동맥 혈전색전증에 의해 야기된 허혈성 심장 질환, 울혈 만성 심장기능상실, 심근경색, 급성 심근경색, 허파 경색, 허파 색전증, 허파 혈관 장애, 이코노미 증후군, 신장 질환 (당뇨성 신장 질환, 만성 사구체신염, IgA 신장병증 등), 죽상경화증을 갖는 혈전색전증, 말초 동맥 폐색, 말초 정맥 폐색, 버거(Buerger)병, 깊은 정맥 혈전증, 파종 혈관내 응고 (DIC), 합성 혈관 삽입물의 주입 또는 인공 심장판막 또는 조인트(joing)의 대체 후의 혈전색전증, 간헐 절뚝거림, 혈액 순환 재건, 예컨대 경피 경혈관 심장 혈관성형술 (PTCA) 또는 경피 경혈관 심장 동맥 재소통 (PTCR) 후의 혈전색전증 및 재폐색, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다기관 기능상실 (MODS), 체외 순환에서의 혈전색전증, 채혈 경우의 혈액 응고, 당뇨성 순환 장애, 이식 거부, 이식 경우의 기관 보호 및 기능 향상 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 화합물은 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 탁월한 저해 활성 및 감소된 독성을 보여주며 기존의 항응고제에서 나타나는 부작용 (예를 들어, 출혈) 이 거의 없다는 것을 특징으로 한다.
FXa 저해제가 작은 분포 용적 (내과학/혈액 농도)를 가질 때, 실질적으로 부작용, 예컨대 인지질증, 간독성 등이 거의 없다. 따라서, FXa 저해제, 특히 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 갖는 것은 실질적으로 부작용, 예컨대 인지질증, 간독성 등이 거의 없고, 혈전증의 치료 의약으로서 유용하다. 예를 들어, 트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드는 0.8 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는 FXa 저해 효과를 가지며, 부작용, 예컨대 인지질증, 간독성 등이 실질적으로 없는 탁월한 의약일 수 있다.
작은 분포 용적은 갖는 FXa 저해제는 바람직하게는 하기의 부분 구조를 갖는다:
더욱 바람직하게는 하기의 구분 구조를 갖는다:
본 화합물 (1) 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량의 화합물 (1) 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물로 제형될 수있다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 바인더 (예를 들어, 시럽, 아라비아검, 제라틴, 소르비트, 타라가칸스, 폴리비닐피롤리돈), 부형제 (예를 들어 ,락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트, 글리신), 윤환제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분) 및 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, ,적합한 제약학적 제제로서 사용될 수 있다. 경구 투여용 적합한 제제의 예는 고체 제제 (정제, 과립, 캡슐, 분말 등), 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비경구 투여용 적합한 제제의 예는 좌제, 주사용 증류수, 생리적 식염수 또는 수성 글루코스 용액 등을 이용하는 주사제 또는 점적 제제, 또는 흡입제를 포함한다.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 복용량은 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태, 또는 질병의 종류 또는 심각성에 따라 변할 수 있고, 통상적으로, 약 0.1 ∼ 50 mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 30 mg/kg/day 의 범위이다.
본 발명을 실시예 및 참조예로 상세히 설명하지만, 그에 제한되지는 않는다.
실시예 1: 트랜스-5-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 113 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산 (634 mg) 을 티오닐 클로라이드 (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름 (5 ml)에 용해시킨다. 혼합물을, 피리딘 (15 ml) 중 참조예 72 에서 수득한 3-아미노-5-메톡시-카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (691 mg) 의 현탁액에 빙냉 하에서 적가한다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 그 다음, 17시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름) 으로 정제하여 표제 화합물 (785 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+
실시예 2: 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 114 에서 수득한트랜스-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥산카르복실산 (1.80 g) 을 티오닐 클로라이드 (20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름 (70 ml)에 용해시키고, 거기에 참조예 73 에서 수득한 3-아미노-5-메톡시카르보닐메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.20 g) 을 첨가한다. 혼합물에 추가로 피리딘 (4.95 ml) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 3시간 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트만) 로 정제하여 표제 화합물 (2.97 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+
실시예 3: 3-[2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세틸아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
참조예 129 에서 수득한 (1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트산 히드로클로라이드 (432 mg) 을 티오닐 클로라이드 (5 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 얼음으로 냉각한다. 용액에, 참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (374 mg) 및 피리딘 (420 ㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 3시간 교반한다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액, 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매 was 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 10/1, 추가 6/1) 로 정제하여 3-[2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세틸아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (489 mg) 를 수득하고, 이는 추가로 디클로로메탄 (10 ml)에 용해되고, 거기에 디옥산 (5 ml) 중 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 메탄올-클로로포름에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (423 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 455/457 [M+H]+
실시예 4-75
상응하는 아미노 화합물 및 카르복실산 화합물을 실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 3 과 동일한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 76: 3-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (201 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml)에 용해시키고, 거기에 계속해서 참조예 130 에서 수득한 (1-이소프로필피페리딘-4-일)카르복실산 히드로클로라이드 (199 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (137 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (203 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 탄산수소나트륨 수용액을 거기에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, NH-실리카겔 패드 상에 충전한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 재순환 HPLC 로 정제하고 디에틸 에테르/n-헥산에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (174 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 441 [M+H]+
실시예 77: 트랜스-5-카르복시-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 1 에서 수득한 트랜스-5-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (710 mg) 을 테트라히드로푸란-메탄올 (1:1,10 ml)에 현탁시키고, 거기에 4N 소듐 히드록시드 수용액 (2 ml) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 거기에 빙수를 붓고, 혼합물을 10 % 염산을 중화한다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (655 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]-
실시예 78-86
상응하는 카르복실산 에스테르를 실시예 77 과 동일한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 87: 트랜스-5-모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 77 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (830 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드-피리딘 (1:1, 30 ml)에 현탁시키고, 거기에 계속해서 모르폴린 (196 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (406 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (576 mg) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 용액에 빙수를 붓고, 탄산수소나트륨 수용액, 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-n-헥산에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (805 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 594/596 [M+H]+
실시예 88-143
상응하는 화합물을 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 이를 염화수소로 추가로 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 144: 트랜스-5-(4,5-디히드록사졸-2-일)-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 78 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (220 mg) 를 피리딘 (3 ml)에 현탁시키고, 거기에 계속해서 2-브로모에틸암모늄 브로마이드 (125 mg), l.OM 1-히드록시-벤조트리아졸-N,N-디메틸포름아미드 용액 (600 ㎕) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (115 mg) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반한다. 반응 용액에 빙수를붓고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하고, 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (117 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 510/512 [M+H]+
실시예 145: 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-(2-히드록시에틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 2 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실 카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.95 g) 를 테트라히드로푸란 (65 ml)에 현탁시키고, 거기에 리튬 보로히드라이드 (238 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액에 10 % 염산 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 계속해서, 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 40/1) 로 정제하고, 수득한잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물 (2.24 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+
실시예 146-149
상응하는 화합물을 실시예 145 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 이를 염화수소로 추가로 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 150: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-히드록시메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 78 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (243 mg) 을 티오닐 클로라이드 (2.5 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 다음, 50 ℃ 에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 건조 농축한다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란/클로로포름 (2:1, 15 ml)에 현탁시키고, 거기에 소듐 보로히드라이드 (150 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액에 1N 염산을 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨 수용거기에 추가로 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 200/1) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-히드록시메틸-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (46 mg) 를 수득한다. 이 생성물을 클로로포름 (1 ml)에 용해시키고, 거기에 메탄올 (0.1 ml) 중 2N 염화수소를 첨가하고, 반응 용액을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (45 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+
실시예 151: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-6-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (20 ml) 중 실시예 23 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-6-메톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (473 mg) 의 현탁액에 보론 트리브로마이드 (3.5 g) 를 2분 걸쳐 -78 ℃ 에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 반응 용액을 빙수에 붓고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용액으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름/디에틸 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-6-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (335 mg) 을 수득한다. 이 생성물 (48 mg) 을 메탄올에 현탁시키고, 디옥산 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (54 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+
실시예 152: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 19 에서 수득한트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-메틸옥시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (473 mg) 를 실시예 151 과 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (33 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+
실시예 153: 트랜스-6-t-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 151 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-6-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (90 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고, 거기에 탄산칼슘 (110 mg) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (35.5 ㎕) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 50 ℃ 에서 2.5 시간 동안 추가 교반한다. 냉각시키기 위해 반응 용액을 정치하고,물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (21 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 571/573 [M+H]+
실시예 154-155
실시예 151 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-6-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 및 상응하는 개시 화합물을 실시예 153 과 동일한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 156: 트랜스-6-카르복시메틸옥시-3-[4-(디메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 153 에서 수득한 트랜스-6-t-부톡시카르보닐메틸옥시-3-[4-(디메틸-아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (21 mg) 를 디옥산 (8 ml) 중 4N 염화수소에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반한다. 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 여러 번 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (17 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+
실시예 157: 트랜스-5-카르복시메틸옥시-3-[4-(디메틸-아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 31 에서 수득한 트랜스-5-t-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-(디메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (1.92 g) 를 6N 염산 (40 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 이소프로판올 (100 ml) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.86 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+
실시예 158-179
실시예 157 에서 수득한 트랜스-5-카르복시메틸옥시-3-[4-(디메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 상응하는 개시 화합물을 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 180: 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 18 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-니트로-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (3.00 g) 를 에탄올 (100 ml)에 현탁시키고, 거기에 주석(II) 클로라이드 (무수) (7.02 g) 및 물 (1.0 ml) 을 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 7시간 동안 가열하고, 냉각하기 위해 정치한다. 반응 용액에 10 % 소듐 히드록시드 수용액 (30 ml) 및 테트라히드로푸란 (200 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸-아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (1.43 g) 를 수득한다. 이 생성물 (35 mg) 을 에탄올에 용해시키고, 4N 염화수소/에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물 (43 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+
실시예 181: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-메틸아미노-N-메틸아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 22 에서 수득한 트랜스-5-[N-(벤질록시카르보닐)-N-메틸아미노]-3.[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg)에 아세트산 (2 ml) 중 30 % 수소 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 디에틸 에테르 (20 ml) 를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실 카르보닐아미노]-5-메틸아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드를 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (88 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+
실시예 182: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-(2-메틸아미노에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 트리히드로클로라이드
실시예 36 에서 수득한 트랜스-5-[2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (300 mg) 를 디옥산 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 디옥산(10 ml) 중 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (301 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 514/516 [M+H]+
실시예 183: 트랜스-5-(2-아미녹시에톡시)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 10 에서 수득한 트랜스-5-[2-(t-부톡시카르보닐아미녹시)에톡시]-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (250 mg) 를 실시예 182 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (334 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+
실시예 184: 트랜스-5-메톡시아세틸아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 180 에서 수득한 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 에 현탁시키고, 거기에 계속해서 메톡시아세트산 (23 mg), 1-히드록시벤조-트리아졸 (39 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 트랜스-5-메톡시아세틸아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드를 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트에서 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (84 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+
실시예 185-188
실시예 180 에서 수득한 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 및 상응하는 개시 화합물을 실시예 184 와 동일한 방식으로 처리하여 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 189: 트랜스-5-아세톡시아세틸아미노-3-[4-(디메틸-아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 180 에서 수득한 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg) 를 디클로로메탄 (8 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세톡시 아세틸클로라이드 (36 mg) 및 피리딘 (36 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 50/1) 로 정제하여 트랜스-5-아세톡시아세틸아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (110 mg) 을 수득한다. 일부의 이 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (16 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+
실시예 190-196
상응하는 화합물을 실시예 189 와 동일한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 197: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-히드록시아세틸아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 189 에서 수득한 트랜스-5-아세톡시아세틸아미노-3-[4-(디메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (70 mg) 를 테트라히드로푸란/메탄올 (1:1, 8 ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (5 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제한다. 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-히드록시아세틸아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드를 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (46 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 514 [M+H]+
실시예 198: 트랜스-5-디메틸아미노-3-[4-(디메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 180 에서 수득한 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (50 mg) 를 디클로로메탄 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 계속해서 35 % 수성 포름알데히드 용액 (82 ㎕) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (70 mg) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 11.5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 트랜스-5-디메틸아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (44 mg) 를 수득한다. 이 생성물을 메탄올에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소 in 에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물 (49 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+
실시예 199-200
실시예 180 에서 수득한 트랜스-5-아미노-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 및 상응하는 개시 화합물을 실시예 198 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 201: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 3 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-(2-페닐-[1,3]디옥산-5-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (200 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 2N 염산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 탄산칼륨로 염기화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 메탄올/에틸 아세테이트 = 1/20 →메탄올/에틸 아세테이트 = 1/5) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (162 mg) 을 수득한다. 이 생성물을 메탄올에 용해시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4N 염화수소를 첨가한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (141 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 531/533 [M+H]+
실시예 202: 트랜스-3-[4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 115 에서 수득한 트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)시클로헥산-카르복실산 (4.12 g) 을 디클로로메탄 (80 ml) 에 용해시키고, 거기에 피리딘 (7.9 ml) 을 첨가한다. 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.04 ml) 을 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축하고, 수득한 잔류물에 계속해서 피리딘 (80 ml), 참조예 72 에서 수득한 3-아미노-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.76 g), 및 4-디메틸아미노피리딘 (195 mg) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 17시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 계속해서 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (4.63 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 585 [M+H]+
실시예 203: 트랜스-3-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 116 에서 수득한트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 (2.54 g) 을 디클로로메탄 (50 ml) 에 용해시키고, 거기에 피리딘 (4.22 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각한다. 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.76 ml) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음으로 다시 냉각하고, 거기에 참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.00 g) 및 디클로로메탄 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물, 5 % 수성 시트르산 용액, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름) 로 정제하고, 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (2.94 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+
실시예 204-217
상응하는 개시 화합물을 실시예 203 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 218: 트랜스-5-메톡시카르보닐-3-[4-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 202 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (4.60 g) 를 디옥산 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 디옥산 (10 ml) 중 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 여러 번 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (4.02 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]+
실시예 219: 트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 203 에서 수득한 트랜스-3-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (10.70 g) 를 디옥산 (150 ml) 용해시키고, 거기에 디옥산 (150 ml) 중 4N 염화수소를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 부수고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (9.80 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 412/414 [M+H]+
실시예 220: 3-[2-(피페리딘-4-일)아세틸아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 212 에서 수득한 3-[2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아세틸아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.34 g) 를 에틸 아세테이트 (30 ml) 에 현탁시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 2.6N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물에 클로로포름 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (1.47 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 413/415 [M+H]+
실시예 221-233
상응하는 개시 화합물을 실시예 218, 실시예 219 또는 실시예 220 과 동일한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 234: 트랜스-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드
클로로포름 (80 ml) 중 이미다졸 (783 mg) 및 트리에틸아민(2.41 ml) 의 용액에 포름산 (709 ㎕) 을 빙냉 하에서 교반하면서 적가한다. 클로로포름 (10 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (1.00 ml) 를 거기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음으로 다시 냉각하고, 거기에 실시예 218 에서 수득한 트랜스-5-메톡시카르보닐-3-[4-(메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1.50 g) 를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 3시간 교반한다. 반응 용액에 빙수를 붓고, 탄산수소나트륨 수용액, 및 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물 (1.45 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+
실시예 235-238
상응하는 개시 화합물을 실시예 234 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 239: 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 218 에서 수득한 트랜스-5-메톡시카르보닐-3-[4-(메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1.50 g) 를 디클로로메탄 (80 ml) 에 현탁시키고, 거기에 아세틸 클로라이드 (307 ㎕) 및 트리에틸아민(1.60 ml) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물 (1.51 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+
실시예 240: 3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 228 에서 수득한 3-[(피페리딘-4-일)카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (140 mg) 를 디클로로메탄 (10 ml) 에 현탁시키고, 거기에 아세틸 클로라이드 (30 ㎕) 및 트리에틸아민(74 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 계속해서 물, 5 % 수성 시트르산 용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 활성 탄소로 처리한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (38 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+
실시예 241-245
상응하는 개시 화합물을 실시예 239 또는 실시예 240 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 추가로 염화수소로 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 246: 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-(2-메톡시에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 223 에서 수득한 트랜스-5-(2-메톡시에톡시)-3-[4-(메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (110 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 계속해서 아세트산 (13.2 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸 (31 mg), 트리에틸아민(80 ㎕) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (44 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액에 아세트산 (8.2 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸 (20 mg), 트리에틸아민(67 ㎕) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (28 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 추가 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1,그 다음, 에틸 아세테이트) 으로 정제한다. 수득한 고체를 n-헥산/디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (42 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 543/545 [M+H]+
실시예 247: 3-[1-((피리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-4-일-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 228 에서 수득한 3-[(피페리딘-4-일)카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 계속해서 니코틴산 (34 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (37 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (53 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 클로로포름으로 세정하고, 건조하여 3-[1-((피리딘-3-일)카르보닐)피페리딘-4-일카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (103 mg)을 수득한다. 이 생성물을 디옥산 중 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (115 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 504/506 [M+H]+
실시예 248-257
상응하는 개시 화합물을 실시예 246 또는 실시예 247 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 258: 트랜스-5-카르복시-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 234 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드(1.90 g) 를 테트라히드로푸란/메탄올 (1:1, 50 ml) 에 현탁시키고, 거기에 4N 소듐 히드록시드 수용액 (5 ml) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 17시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 빙수를 붓고, 혼합물을 10 % 염산을 중화한다. 침전물을 여과로 수집하고, 계속해서 물 및 테트라히드로푸란으로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (1.59 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]-
실시예 259-260
상응하는 개시 화합물을 실시예 258 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 261: 트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 258 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (196 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드/피리딘 (1:1, 8 ml) 에 현탁시키고, 거기에 계속해서 디메틸아민 히드로클로라이드 (49 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (108 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (153 mg) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르/n-헥산에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (141 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+
실시예 262-275
상응하는 개시 화합물을 실시예 261 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 276-277
상응하는 개시 화합물을 실시예 145 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 278: 트랜스-3-[4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 221 에서 수득한 트랜스-3-[4-(메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (125 mg) 를 에탄올 (5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 2-요오도-에탄올 (105 ㎕) 및 소듐 카보네이트 (57 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물에 2-요오도-에탄올 (53 ㎕) 를 추가로 붓고, 혼합물을 80 ℃ 에서 6시간 동안 추가 교반한다. 다시, 2-요오도-에탄올 (53 ㎕) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 포화 염수, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/2, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (53 mg) 을 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 클로로포름/메탄올 (5/1, 6 ml) 에 붓고, 거기에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4N 염화수소를 첨가한다. 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (55 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+
실시예 279: 3-[[1-((피리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일]-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 228 에서 수득한 3-((피페리딘-4-일)카르보닐아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (3 ml) 에 현탁시키고, 거기에 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (45 mg), 소듐 카보네이트 (80 mg) 및 소듐 요오다이드 (41 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1, 그 다음, 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (109 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 490/492 [M+H]+
실시예 280-289
상응하는 개시 화합물을 실시예 278 또는 실시예 279 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 290: 트랜스-3-[4-(2-히드록시에틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(4-클로로페닐)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 225 에서 수득한 트랜스-3-[4-아미노시클로헥실카르보닐아미노]-N-(4-클로로-페닐)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (150 mg) 를 아세토니트릴/메탄올 (5/1, 6 ml) 에 현탁시키고, 거기에 트리에틸아민(93 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 몇 분 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음으로 냉각하고, 거기에 2-요오도-에탄올 (29 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3시간 동안 교반한다. 2-요오도-에탄올 (58 ㎕) 을 거기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3시간 동안 교반한다. 다시, 2-요오도-에탄올 (58 ㎕) 를 거기에 첨가하고,혼합물을 50 ℃ 에서 15시간 동안 추가로 첨가한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 물 및 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트, 그 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(2-히드록시에틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(4-클로로-페닐)벤조푸란-2-카르복사미드 (104 mg) 를 수득한다. 이 생성물 (104 mg) 을 클로로포름/메탄올 (5/1, 6 ml) 에 용해시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4N 염화수소를 첨가한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (95 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+
실시예 291-296
상응하는 개시 화합물을 실시예 290 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 297: 트랜스-3-[4-(모르폴린-4-일)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 219 에서 수득한 트랜스-3-[4-아미노시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (200 mg) 를 N,N-디메틸 아세트아미드 (10 ml) 에 현탁시키고, 거기에 비스(2-클로로에틸)에테르 (73 ㎕), 소듐 요오다이드 (185 mg), 및 소듐 카보네이트 (131 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 5시간 동안 교반하고, 그 다음, 80 ℃ 에서 3시간 동안 교반한다. 비스(2-클로로에틸)에테르 (73 ㎕) 를 거기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1, 그 다음, 1/1) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(모르폴린-4-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (70 mg) 를 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 클로로포름/메탄올 (5/1, 6 ml) 에 용해시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4N 염화수소를 첨가하고,용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (65 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 483/485[M+H]+
실시예 298-301
상응하는 개시 화합물을 실시예 297 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 302: 트랜스-3-[4-(N-카르복시메틸-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 293 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-t-부톡시카르보닐메틸-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (820 mg) 를 실시예 156 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (778 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 507/509 [M+Na]+
실시예 303-305
실시예 302 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-카르복시메틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드를 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 306: 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 219 에서 수득한 트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (9.30 g) 를 디클로로메탄 (430 ml) 에 현탁시키고, 거기에 트리에틸아민(7.99 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 그 다음, 35 % 수성 포름알데히드 용액 (7.59 ml) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (12.10 g) 를 계속해서 거기에 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 12시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (6.92 g) 을 수득한다. 이 생성물을 클로로포름/메탄올 (5/1, 60 ml) 에 용해시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 4N 염화수소를 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (7.83 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 441/443[M+H]+
실시예 307: 트랜스-3-[4-[N-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-프로필]-N-메틸아미노]시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 221 에서 수득한 트랜스-3-[4-(메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (250 mg) 를 디클로로메탄 (8 ml) 에 현탁시키고, 거기에 3-t-부톡시카르보닐아미노프로판알 (198 mg) 및 트리에틸아민(160 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 그 다음, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (243 mg) 및 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 용액에포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1, 그 다음, 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (312 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+
실시예 308-326
상응하는 개시 화합물을 실시예 306 또는 실시예 307 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 327: 트랜스-3-[4-[N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸아미노]시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 트리히드로클로라이드
(1) 3-아미노프로피온알데히드 디에틸 아세탈 (5.00 g) 을 디클로로메탄 (70 ml) 에 용해시키고, 거기에 계속해서 35 % 수성 포름알데히드 용액 (13.5 ml) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (18.0 g) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 6시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 붓고, 거기에 탄산칼륨을 추가로 첨가한다. 혼합물을클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조(粗) 3-(디메틸아미노)프로피온알데히드 디에틸 아세탈 (5.31 g) 을 수득한다.
(2) 실시예 327-(1) 에서 수득한 3-(디메틸아미노)프로피온알데히드 디에틸 아세탈 (284 mg) 을 테트라히드로-푸란 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 농축 염산 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 건조 농축하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (7 ml) 에 용해시킨다. 실시예 221 에서 수득한 트랜스-3-[4-(메틸-아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (150 mg) 및 트리에틸아민(226 ㎕) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 그 다음, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (137 mg) 를 거기에 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 15시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트, 그 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 트랜스-3-[4-[N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-아미노]시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (99 mg) 를 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 클로로포름/메탄올 (5/1, 6 ml) 에 용해시키고, 거기에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4N 염화수소를 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (106 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+
실시예 328-332
상응하는 개시 화합물을 실시예 327 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 333: 트랜스-3-[4-(피페리딘-1-일)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 219 에서 수득한트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (125 mg) 를 디클로로메탄 (10 ml) 에 현탁시키고, 거기에 트리에틸아민(102 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 그 다음, 약 25 % 수성 글루타르알데히드 용액 (150 mg) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (155 mg) 를 계속해서 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 계속해서물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1, 그 다음, 1/1) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(피페리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (106 mg) 을 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 클로로포름/메탄올 (5/1, 6 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 4N 염화수소를 거기에 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (107 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 481/483[M+H]+
실시예 334: 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-이소프로필아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 3 에서 수득한 트랜스-3-[4-(이소프로필아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg) 및 트리에틸아민(61 ㎕) 을 클로로포름 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세틸 클로라이드 (24 ㎕) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 거기에 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (60 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+
실시예 335: 트랜스-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 219 에서 수득한 트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (150 mg) 를 디클로로메탄 (5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 트리에틸아민(129 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 그 다음, 15 % 수성 숙신 세미알데히드 용액 (290 ㎕) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (131 mg) 를 계속해서 거기에 첨가하고, 빙냉 하에서, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 그 다음, 1-히드록시벤조트리아졸 (63 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (118 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 를 계속해서 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 거기에 클로로포름을 붓는다. 혼합물을 계속해서 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (29 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 481/483[M+H]+
실시예 336: 트랜스-3-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-카르복시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 209 에서 수득한 트랜스-3-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실카르보닐 아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (540 mg) 를 실시예 77 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (475 mg) 를 수득한다.
ESI-MS M/Z: 555/557 [M-H]-
실시예 337: 트랜스-3-[4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-시클로헥실카르보닐아미노]-5-카르복시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 202 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (3.52 g) 를 실시예 77 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (3.19 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 569/571 [N-H]-
실시예 338-340
상응하는 개시 화합물을 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 341-344
상응하는 개시 화합물을 실시예 218 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 345: 트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(이소프로필 아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 344 에서 수득한 트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-5-디메틸-아미노카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (160 mg) 를 디클로로메탄 (8 ml) 에 현탁시키고, 거기에 계속해서 트리에틸아민(129 ㎕), 아세톤 (113 ㎕), 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (130 mg) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 17시간 동안 교반한다. 빙냉 하에서, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 거기에 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소를 첨가한다. 반응 용액을 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (94 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+
실시예 346: 트랜스-5-카르복시-3-[4-(이소프로필아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 311 에서 수득한 트랜스-3-[4-(이소프로필아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (690 mg) 를 테트라히드로푸란/메탄올 (1:1,10 ml) 에 현탁시키고, 빙냉 하에서, 거기에 4N 수성 소듐 히드록시드 용액 (3 ml) 를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 빙수에 붓는다. 혼합물을 10 % 염산으로 중화하고, 침전물을 여과로 수집하고, 계속해서 물, 테트라히드로푸란, 및 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (702 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]-
실시예 347-349
실시예 346 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(이소프로필아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드를 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 350-354
상응하는 개시 화합물을 실시예 218 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 355-362
상응하는 개시 화합물을 실시예 239 또는 실시예 246 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 363-364
상응하는 개시 화합물을 실시예 306 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 365-366
상응하는 개시 화합물을 실시예 210 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 367: [4-[2-(4-클로로페닐카르바모일)벤조푸란-3-일카르바모일]시클로헥실]트리메틸암모늄 요오다이드
실시예 308 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(4-클로로페닐)벤조푸란-2-카르복사미드 (106 mg) 를 디클로로메탄 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 메틸 요오다이드 (30 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 디클로로메탄 디에틸 에테르 (1/5, 25 ml) 를 붓고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (126 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 454/456[N-I]+
실시예 368: [4-[2-(5-클로로피리딘-2-일카르바모일)벤조-푸란-3-일카르바모일]시클로헥실]트리메틸암모늄 요오다이드
실시예 306 에서 수득한 트랜스-3-[4-(디메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (150 mg) 및 메틸 요오다이드 (21 ㎕) 를 실시예 367 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (137 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 455/457 [M-I]+
실시예 369: 3-[2-[1-(4,5-디히드록사졸-2-일)피페리딘-4-일]아세틸아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 220 에서 수득한 3-[2-(피페리딘-4-일)아세틸아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (103 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 2-브로모에틸 이소시아네이트 (27 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 트리에틸아민(280 ㎕) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 추가로 교반한다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (50 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+
실시예 370-372
상응하는 개시 화합물을 실시예 369 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 373: 3-[[1-(2-티아졸릴)피페리딘-4-일]카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드히드로클로라이드
실시예 228 에서 수득한 3-[(피페리딘-4-일)카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (100 mg) 를 2-부탄올 (5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 2-브로모티아졸 (113 ㎕) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (131 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 가열한다. 반응 용액에 2-브로모티아졸 (57 ㎕) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 추가 가열한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 3-[[1-(2-티아졸릴)피페리딘-4-일]-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (38 mg) 을 수득한다. 이 생성물을 디옥산 중 염화수소로 추가로 처리하여 표제 화합물 (25 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 482/484[M+H]+
실시예 374: 트랜스-3-[4-((피리미딘-2-일)아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 219 에서 수득한 트랜스-3-[4-아미노시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (350 mg) 및 2-클로로피리미딘 (99 mg) 을 실시예 373 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (65 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 491/493 [M+H]+
실시예 375: 트랜스-3-[4-(피롤-1-일)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 219 에서 수득한 트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (200 mg), 테트라히드로-2,5-디메톡시푸란 (53 ㎕), 및 소듐 아세테이트 (68 mg) 를 80 ℃ 에서 2시간 동안 아세트산 (3 ml) 에서 교반한다. 혼합물에 테트라히드로-2,5-디메톡시푸란 (26 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 냉각 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/5 →에틸 아세테이트/헥산 = 1/3) 로 정제하여 표제 화합물 (96 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 463/465 [M+H]+
실시예 376: 3-[(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)옥시-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (175 mg) 및 트리포스겐 (90 mg) 를 디클로로메탄 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 교반하면서 빙냉 하에서 피리딘 (77 ㎕) 을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 얼음으로 다시 냉각한다. 혼합물에 참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (250 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 피리딘 (105 ㎕) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 5% 수성 시트르산 용액, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다.수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1, 그 다음, 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (406 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+
실시예 377: 트랜스-3-[4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실-옥시카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (500 mg) 및 t-부틸 트랜스-(4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (375 mg) 를 실시예 376 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (680 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 529/531 [M+H]+
실시예 378-379
실시예 376 또는 실시예 377 에서 수득한 화합물을 실시예 220 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 380-381
실시예 378 또는 실시예 379 에서 수득한 화합물을 실시예 345 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 382: 3-[3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)우레이도]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
(1) 참조예 1 에서 수득한 1-이소프로필피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (3.00 g) 를 톨루엔 (180 ml) 에 현탁시키고, 거기에 트리에틸아민(5.0 ml)및 디페닐포포릴 아지드 (4.0 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2시간 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 용액에 벤질 알콜 (4.5 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 계속해서 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정한다. 수득물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/디에틸 에테르 = 2/1, 그 다음, n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제하여 벤질 (1-이소프로필피페리딘-4-일)카르바메이트를 함유하는 조 생성물 (6.32 g)을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 277 [M+H]+
(2) 실시예 382-(1) 에서 수득한 벤질 (1-이소프로필피페리딘-4-일)카르바메이트를 함유하는 조 생성물 (6.32 g) 을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 거기에 10 % 탄소 상의 팔라듐 (600 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 밤새 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비 증류를 수행한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 20/1, 및 further 10/1) 로 정제하여 4-아미노-1-이소프로필피페리딘 (1.90 g) 을 수득한다. 수득한 4-아미노-1-이소프로필피페리딘을 디옥산 중 4N 염화수소로 처리하여 4-아미노-1-이소프로필피페리딘 디히드로클로라이드를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 143 [M+H]+
(3) 실시예 382-(2) 에서 수득한 4-아미노-1-이소프로필피페리딘 디히드로클로라이드 (112 mg) 및 트리포스겐 (54 mg) 을 디클로로메탄 (3 ml) 에 현탁시키고, 거기에 피리딘 (253 ㎕) 를 교반하면서 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (150 mg) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음, 환류 하에서 15시간 동안 추가 가열한다. 반응 용액에 물 및 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1, 그 다음, 2/1) 로 정제하여 3-[3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-우레이도]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (112 mg) 을 수득한다. 계속해서, 이 생성물을 에틸 아세테이트 (2 ml) 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (114 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+
실시예 383: 트랜스-3-(4-메틸호모피페라진-1-일카르보닐-아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (200 mg) 및 1-메틸호모피페라진 (86 ㎕) 를 실시예 382-(3) 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (110 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 428/430 [M+H]+
실시예 384: 트랜스-3-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
(1) 실시예 219 에서 수득한 트랜스-3-(4-아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (300 mg) 를 N,N-디메틸-아세트아미드 (5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 메틸 5-브로모-발레레이트 (106 ㎕), N,N-디이소프로필에틸아민(537 ㎕), 및 포테슘 요오다이드 (111 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 24시간 동안 교반한다. 메틸 5-브로모발레레이트 (106 ㎕), N,N-디이소프로필에틸아민(537 ㎕) 및 포테슘 요오다이드(111 mg) 을 거기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 계속해서 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 트랜스-3-[4-(4-메톡시카르보닐부틸-아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (101 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+
(2) 상기 (1) 에서 수득한 트랜스-3-[4-(4-메톡시카르보닐부틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (95 mg) 를 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 1N 소듐 히드록시드 수용액 (216 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물에 1N 소듐 히드록시드 수용액 (684 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 추가 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 건조 농축하고, 수득한 잔류물에 N,N-디메틸-포름아미드 (3 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 (73 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (104 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 거기에 1-히드록시벤조트리아졸 (73 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (104 mg) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 1일 동안 추가 교반한다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (40 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+
실시예 385: 트랜스-5-(N2-히드록시)아미노-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 6 에서 수득한 트랜스-5-시아노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (107 mg) 를 디메틸 술폭시드 (2 ml) 에 현탁시키고, 거기에 메탄올 (100 ㎕) 중 히드록시-암모늄 클로라이드 (36 mg) 및 28% 소듐 메톡시드를 첨가한다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2시간 동안 가열하고, 80 ℃ 에서 2시간 동안 추가 가열한다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 재순환 HPLC 정제하여 표제 화합물 (25 mg; APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+) 및 트랜스-5-아미노카브보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (18 mg; APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+) 을 수득한다.
실시예 386: 트랜스-5-[2-(구아니디녹시)에톡시]-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
(1) 실시예 183 에서 수득한 트랜스-5-(2-아미녹시에톡시)-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 (90 mg) 를 N,N-디메틸 포름아미드 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 N,N-디이소프로필-에틸아민(38 ㎕) 및 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘(57 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 트랜스-5-{2-[N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-구아니디녹시]에톡시}-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (82 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 820/822 [M+Na]+, 798/800 [M+H]+
(2) 상기 (1) 에서 수득한 트랜스-5-{2-[N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)구아디녹시]-에톡시}-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐-아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (73 mg) 에 트리플루오로아세트산 (2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 포화 탄산칼륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 97/3) 로 정제하여 트랜스-5-[2-(구아니디녹시)에톡시]-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (15 mg) 을 수득한다. 계속해서, 이 생성물 (15 mg) 을 메탄올 (0.5 ml) 에 현탁시키고, 거기에 디옥산 (25 ㎕) 중 4N 염화수소를 첨가한다. 혼합물에 디에틸 에테르를 붓고, 침전물을 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (17 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+
실시예 387-391
실시예 77 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 및 상응하는 개시 화합물을 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 392-393
실시예 258 에서 수득한 트랜스-5-카르복시-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 및 아미노 화합물을 실시예 261 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 394-399
실시예 343 에서 수득한 트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(메틸아미노)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드 및 산 클로라이드 화합물을 실시예 239 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 400: 트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(N-히드록시-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 398 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-아세톡시아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-디메틸아미노카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (91 mg) 를 테트라히드로푸란/메탄올 (2:3, 5 ml) 에 용해시키고,거기에 실온에서 2N 수성 소듐 히드록시드 용액 (300 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 희석 염산으로 산성화하고, 혼합물을 클로로포름으로 희석한다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 재순환 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (44 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+
실시예 401-403
실시예 345, 347 또는 348 에서 수득한 화합물및 아세틸 클로라이드를 실시예 334 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 404-405
참조예 86 에서 수득한 3-아미노-5-니트로-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 및 카르복실산을 실시예 1 또는 실시예 2 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 406: 트랜스-5-아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 404 에서 수득한 트랜스-5-니트로-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.50 g) 를 에탄올/테트라히드로푸란 (1:1, 400 ml) 에 현탁시키고, 거기에 라니 니켈을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대기 수소압 하에서 12시간 동안 교반한다. 수득한 황색 현탁액에 클로로포름 (200 ml) 를 붓고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르에 현탁된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 4/1) 로 정제한다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 트랜스-5-아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실 카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (1.94 g) 를 수득한다. 이 생성물 (150 mg) 을 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 디옥산 중 4N 수소 클로라이드로 처리하여 표제 화합물 (158 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+
실시예 407: 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 405 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐-아미노]-5-니트로-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.27 g) 를 실시예 406 과 유사한 방식으로 처리하여 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (1.62 g) 를 수득한다. 수득한 유리 화합물 (150 mg) 을 메탄올에 현탁시키고, 디옥산 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (158 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+
실시예 408-409
실시예 406 에서 수득한 트랜스-5-아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드 또는 실시예 406 에서 수득한 트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-5-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 히드로클로라이드를 실시예 198 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 유리된 형태로 수득하고, 또는 이를 염화수소로 추가 처리하여 그의 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 410: 트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 141 에서 수득한 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 (85 mg) 를 클로로포름 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 티오닐 클로라이드 (30 ㎕) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 수득한 반응 용액에 참조예 156 에서 수득한 3-아미노-5-디메틸아미노카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (96 mg) 및 피리딘 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재순환 HPLC 로 추가 정제하여 표제 화합물 (28 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+
실시예 411-417
참조예 156-158 에서 수득한 아미노 화합물 및 상응하는 카르복실산을 실시예 410 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
실시예 418: 트랜스-4-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 152 에서 수득한 3-아미노-4-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (351 mg) 및 참조예 142 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산-카르복실산 (432 mg) 를 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (129 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+
실시예 419: 트랜스-4-카르복시-3-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 418 에서 수득한 트랜스-4-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (107 mg) 를 실시예 77 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (80.4 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 525/527 [M-H]-
실시예 420: 트랜스-4-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 419 에서 수득한 트랜스-4-카르복시-3-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로-헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (50 mg) 를 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (36.4 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+
실시예 421: 트랜스-4-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 152 에서 수득한 3-아미노-4-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (2.33 g) 및 참조예 142 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산-카르복실산 (2.06 g) 를 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (1.90 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+
실시예 422: 트랜스-4-카르복시-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 421 에서 수득한 트랜스-4-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (880 mg) 를 실시예 77 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (623 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]-
실시예 423: 트랜스-4-히드록시메틸-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 421 에서 수득한 트랜스-4-메톡시카르보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (350 mg) 를 실시예 145 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (40.9 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 511/513 [M+H]+
실시예 424: 트랜스-4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]-아미노카르보닐-3-[4-(2-옥소피롤리딘1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
실시예 422 에서 수득한 트랜스-4-카르복시-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (70 mg) 를 실시예 87 과 유사한 방식으로 처리하여 트랜스-4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]아미노카르보닐-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (40.7 mg) 를 수득한다. 이 생성물을 메탄올에 용해시키고, 디옥산 (50 ㎕) 중 4N 염화수소로 처리하여 표제 화합물 (35.7 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 609/611 [M+H]+
실시예 425: 트랜스-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 422 에서 수득한 트랜스-4-카르복시-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (325 mg) 를 t-부탄올 (8 ml) 에 용해시키고, 거기에 실온에서 트리에틸아민(91 ㎕) 및 디페닐포스포릴 아지드 (140 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, 환류 하에서 5.5시간 동안 가열한다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 100/1, 그 다음, 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (141.7 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 596/598 [M+H]+
실시예 426: 트랜스-4-아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 425 에서 수득한 트랜스-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드 (108 mg) 를 트리플루오로아세트산 (2 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (85.4 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+
실시예 427: 트랜스-4-디메틸아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조-푸란-2-카르복사미드
실시예 426 에서 수득한 트랜스-4-아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실 카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (41.7 mg) 를 실시예 198 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (8.0 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+
실시예 428: 트랜스-4-메탄술포닐아미노-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
실시예 426 에서 수득한 트랜스-4-아미노-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (27 mg) 를 피리딘 (2 ml) 에 용해시키고, 거기에 메탄술포닐 클로라이드 (7 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 거기에 피리딘 (3 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (500 ㎕) 을 빙냉 하에서 추가로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제하여 표제 화합물 (21.2 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 574/576 [M+H]+
실시예 429: 트랜스-3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)시클로헥실-카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 74 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (66 mg) 및 참조예 141 에서 수득한 트랜스-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 (68 mg) 를 실시예 410 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (74 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+
참조예 1: 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트
메틸 4-히드록시벤조에이트 (1.52g) 를 트리플루오로아세트산 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 헥사메틸렌테트라민(700 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 거기에 빙수를 붓고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 그 다음, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (540 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 179 [M-H]-.
참조예 2: 메틸 (3-포르밀-4-히드록시페닐)-아세테이트
메틸 (4-히드록시페닐)아세테이트 (1.66 g) 를 트리플루오로아세트산 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 헥사메틸렌테트라민(700 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 거기에 빙수를 붓고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1, 그 다음, 4/1) 로 정제하여 표제 화합물(1.08 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 193 [M-H]-.
참조예 3-4
상응하는 화합물을 참조예 1 또는 참조예 2 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 5: 메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트
참조예 1 에서 수득한 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트 (28.60 g) 를 포름산 (120 ml) 에 용해시키고, 거기에 히드록실암모늄 클로라이드 (14.30 g) 를 첨가하고 혼합물을 환류 하에서 15시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (24.25 g)을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]-.
참조예 6: 메틸 (3-시아노-4-히드록시페닐)-아세테이트
참조예 2 에서 수득한 메틸 (3-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트 (1.05 g) 를 포름산 (15 ml) 에 용해시키고, 거기에 히드록실암모늄 클로라이드 (0.49 g) 및 소듐 포르메이트 (0.81 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 (520 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]-.
참조예 7 - 19
상응하는 화합물을 참조예 5 또는 참조예 6 과 동일한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 20: 2-(4-메톡시카르보닐-2-시아노-페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
(1) 클로로아세틸 클로라이드 (95.5 ml) 을 디클로로메탄 (500 ml) 에 용해시키고, 거기에 디클로로메탄 (1000 ml) 중 2-아미노-5-클로로피리딘 (128.6 g) 및 트리에틸아민(169 ml) 의 현탁액을 빙냉 하에서 적가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 0.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 거기에 빙수를 붓고, 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 활성 목탄으로 처리한다. 여과로 불용성 물질을 제거한 후, 여과물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고 건조하여 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (153.4 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 205/207 [M+H]+.
(2) 참조예 5 에서 수득한 메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트 (500 mg) 를 아세톤 (25 ml) 에 용해시키고, 거기에 참조예 20(1) 에서 수득한 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (695 mg), 탄산칼륨 (546 mg) 및 소듐 요오다이드 (550 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열한다. 냉각된 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 불용성 물질을 아세톤으로 여러번 세정한다. 여과물 및 세정물을 배합하고, 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (660 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
참조예 21: 2-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐-메틸)페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
참조예 6 에서 수득한 메틸 (3-시아노-4-히드록시페닐)아세테이트 (500 mg) 를 아세톤 (25 ml) 에 용해시키고, 거기에 참조예 20(1) 에서 수득한 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (640 mg), 탄산칼슘 (1.20 g) 및 소듐 요오다이드 (510 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열한다. 냉각된 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고,불용성 물질을 아세톤으로 여러번 세정한다. 여과물 및 세정물을 배합하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트/클로로포름 = 3/1/1) 로 정제한다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르-n-헥산에 현탁시키고, 그 다음, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (570 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 360/362 [M+H]+.
참조예 22-23
상응하는 화합물을 참조예 20 또는 참조예 21 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 24: t-부틸 (2-시아노페녹시)아세테이트
2-시아노페놀 (107.1 g) 를 아세톤 (1000 ml) 에 용해시키고 t-부틸 브로모아세테이트 (200.0 g) 를 첨가한다. 추가로, 탄산칼륨 (141.6 g) 을 첨가하고, 그 다음, 반응 용액을 환류 하에서 2시간 동안 가열한다. 냉각된 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 그 다음, 불용성 물질을 아세톤으로 여러번 세정한다. 여과물 및 세정물을 배합하고, 감압 하에서 농축하고, 디이소프로필 에테르를 공비적으로 처리한다. 수득한 잔류물을 n-헥산-디이소프로필 에테르 (5/1) (600 ml) 로 부터 결정화하고, 그 다음, 빙냉 하에서 교반한다. 침전물을 여과로 수집하고, 차가운 n-헥산-디이소프로필 에테르 (10/1) (600 ml) 으로 여러 번 세정하고,건조하여 표제 화합물 (194.5 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 25l [M+NH4]+.
참조예 25-36
상응하는 화합물을 참조예 24 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 37: (2-시아노페녹시)아세트산
참조예 24 에서 수득한 t-부틸 (2-시아노페녹시)아세테이트 (300.0 g) 를 디클로로메탄 (400 ml) 에 용해시키고, 거기에 트리플루오로아세트산 (990 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르 (100 ml)에 현탁시키고, 디이소프로필 에테르 (500 ml) 를 거기에 붓는다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 여러 번 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (198.4 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]-.
참조예 38-49
상응하는 화합물을 참조예 27 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 50: [4-(N-벤질록시카르보닐-N-메틸아미노)-2-시아노페녹시]아세트산
(1) 참조예 29 에서 수득한 t-부틸 2-(4-니트로-2-시아노페녹시)아세테이트 (500 mg) 를 테트라히드로푸란 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 대기 수소압 하에서 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하여 t-부틸 (4-아미노-2-시아노페녹시)아세테이트 (440 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 249 [M+H]+.
(2) 참조예 50(1) 에서 수득한 t-부틸 (4-아미노-2-시아노페녹시)아세테이트 (430 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 포화 소듐 수소 카보네이트 용액 (10 ml) 를 첨가하고, 그 다음, 벤질 클로로포르메이트 (355 mg) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 빙냉 하에서, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1, 그 다음, 3/1) 로 정제하여 t-부틸 (4-벤질록시카르보닐아미노-2-시아노페녹시)아세테이트 (540 mg) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 383 [M+H]+.
(3) 참조예 50(2) 에서 수득한 t-부틸 (4-벤질록시카르보닐아미노-2-시아노페녹시)아세테이트 (100 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 60% 유성의 염화나트륨 (12.5 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 메틸 요오다이드 (24.4 #1) 를 거기에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 추가 교반한다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1, 그 다음, 3/1) 로 정제하여 t-부틸 [4-(N-벤질록시카르보닐-N-메틸아미노)-2-시아노페녹시]아세테이트 (91 mg) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 414 [M+NH4]+.
(4) 참조예 50(3) 에서 수득한 t-부틸 [4-(N-벤질록시카르보닐-N-메틸아미노)-2-시아노페녹시]아세테이트 (2.42 g) 를 참조예 37 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (2.06 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 339 [M-H]-.
참조예 51: (2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
참조예 37 에서 수득한 (2-시아노페녹시)아세트산 (48.63 g) 를 디클로로메탄 (1000 ml) 에 용해시키고, 거기에 옥살릴 클로라이드 (26.34 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙욕에서 냉각하고, 거기에 2-아미노-5-클로로피리딘 (32.08 g) 를 첨가하고, 그 다음, 피리딘 (60.54 ml) 을 첨가한다. 5분 후에, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반한다. 반응 용액에 빙수를 붓고, 용액을 10 % 염산으로 약 pH 4 로 조절하고, 그 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 계속해서 물, 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 클로로포름-에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과로 수집하여 (2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (51.58 g) 을 수득한다. 또한, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물 (11.50 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 288/290 [M+H]+.
참조예 52-66
상응하는 화합물을 참조예 51 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 67: (2-시아노페녹시)-N-(4-클로로페닐)-아세트아미드
참조예 37 에서 수득한 (2-시아노페녹시)아세트산 (30.00 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해시키고, 거기에 4-클로로아닐린 (25.9 g), 4-디메틸아미노피리딘 (22.7 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (35.6 g) 를 계속해서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란로 희석하고, 물, 5% 염산, 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (44.00 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 287/289 [M+H]+.
참조예 68-71
상응하는 화합물을 참조예 67 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 72: 3-아미노-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 20 에서 수득한 2-(4-메톡시카르보닐-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.73 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 에 용해시키고, 거기에 소듐 카보네이트 (160 mg) 를 첨가하고 혼합물을 100 ℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 냉각된 후, 반응 용액에 빙수를 붓고, 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 계속해서 물로 세정하고, 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르 및 건조하여 표제 화합물 (1.20 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
참조예 73: 3-아미노-5-메톡시카르보닐메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 21 에서 수득한 2-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (500 mg) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 에 용해시키고, 거기에 소듐 카보네이트 (74 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 16시간 동안 교반한다. 냉각된 후, 반응 용액에 빙수를 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 계속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트/클로로포름 = 3/1/1) 로 정제하고, 디에틸 에테르-n-헥산에 현탁시키고, 그 다음, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (180 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 360/362[M+H]+.
참조예 74: 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 51 에서 수득한 (2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (150.00 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (1500 ml) 에 용해시키고, 거기에 소듐 카보네이트 (60.8 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 7시간 동안 교반한다. 냉각된 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 여러 번 세정한다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 유기층을 활성 목탄으로 처리한다. 불용성 물질을 여과하고, 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르-에틸 아세테이트에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (119.33 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 288/290 [M+H]+.
참조예 75-96
상응하는 화합물을 참조예 72, 73 또는 74 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 97: (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
디클로로메탄 (2000 ml) 중 참조예 59 에서 수득한 (2-시아노-4-메톡시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (40.0 g) 의 현탁액에 보론 트리브로마이드 (173 g) 를 -58 ℃ 에서 40분에 걸쳐 적가한다. 내부 온도 -20 ℃ ∼ 0 ℃ 로 유지하면서 반응 용액을 26시간 동안 교반하고, 그 다음, 빙수에 붓는다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 그 다음, 감압 하에서 건조한다. 일부의 수득한 고체 (37.2 g), 즉 24.3 g 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 50/1-10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (17.0 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 304/306 [M+H]+.
참조예 98: 3-아미노-5-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 97 에서 수득한 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (321 mg) 를 참조예 73 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (274 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 304/3Q6 [M+H]+.
참조예 99: (4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
참조예 97 에서 수득한 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (5.75 g) 를 아세톤 (160 ml) 에 용해시키고, 용액에 탄산칼슘 (8.08 g), t-부틸 브로모아세테이트 (4.58 g) 및 소듐 요오다이드 (3.64 g) 를 첨가한다. 반응 용액을 환류 하에서 8시간 동안 가열하고, 거기에 탄산칼슘 (1.89 g), t-부틸 브로모아세테이트 (84Opl) 및 소듐 요오다이드 (875 mg) 를 추가 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 추가 14시간 동안 가열한다. 냉각된 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 10% 염산으로 pH 1-2 로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하여 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1,2/1, 그 다음, 1/1) 로 정제하고, 또한, NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1, 그 다음, 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (4.02 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 418/420 [M+H]+.
참조예 100: 3-아미노-5-t-부톡시카르보닐메톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 99 에서 수득한 (4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (8.18 g) 를 참조예 73 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (5.72 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 418/420 [M+H]+.
참조예 101: 3-아미노-5-(2-메톡시에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
(1) 참조예 97 에서 수득한 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (100 mg) 를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 거기에 2-메톡시에탄올 (9.30 ml) 및 트리페닐포스핀 (31.0 g) 을 첨가하고, 추가로 디에틸 아조디카르복실레이트 (22.2 ml) 을 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 17시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물에 디이소프로필 에테르를 붓고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 10/1) 로 정제하여 [4-(2-메톡시에톡시)-2-시아노페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (71.48 g) 를 조 물질로서 수득하고, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
APCI-MS M/Z: 362/364 [M+H]+.
(2) 참조예 101(1) 에서 수득한 [4-(2-메톡시에톡시)-2-시아노페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (71.48 g) 을 함유하는 조 물질을 참조예 72 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (24.40 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 362/364 [M+H]+.
참조예 102-106
참조예 97 에서 수득한 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 및 상응하는 알콜을 참조예 101 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 107: (2,4-디시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
4-니트로벤조니트릴 (3.02 g) 및 포테슘 시아니드 (2.02 g) 를 디메틸 술폭시드 (100 ml) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 1시간 동안 교반한다. 실온이 될 때까지 반응 용액을 냉각하고, 거기에 탄산칼륨 (1.49 g), 참조예 20(1) 에서 수득한 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (10.42 g) 및 소듐 요오다이드 (8.76 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 석출된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 공기 중에서 건조한다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 ∼ 1/1) 로 정제하고, 그 다음, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (2.81 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 313/3l5 [M+H]+.
참조예 108: 3-아미노-5-시아노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 107 에서 수득한 (2,4-디시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.02 g) 를 참조예 73 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (0.96 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 313/3l5 [M+H]+.
참조예 109: (3-클로로-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
(1) 참조예 20(1) 에서 수득한 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (30.68 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml) 에 용해시키고, 거기에 소듐 아세테이트 (24.55 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 계속해서 물 및 포화 염수로 세정한다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 활성 목탄으로 처리하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고, 수득한 결정을 여과로 수집하고, n-헥산으로 세정하고, 건조하여 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-아세톡시아세트아미드 (30.58 g)을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 229/231 [M+H]+.
(2) 참조예 109(1) 에서 수득한 2-아세톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (30.36 g) 를 메탄올 (1200 ml) 에 현탁시키고, 거기에 탄산칼륨 (22.0 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 0.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트 (1500 ml) 및 빙수 (1000 ml) 를 붓고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를증발 제거한다. 수득한 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 거기에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고 건조하여 2-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (22.85 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: l87/l89 [M+H]+.
(3) 2-클로로-6-니트로벤조니트릴 (187 mg) 및 참조예 109(2) 에서 수득한 2-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (183 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해시키고, 거기에 60 % 유성의 염화나트륨 (80 mg) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 6시간 동안 냉가하면서 교반한 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 n-헥산-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 수득한 생성물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (286 mg) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 322/324 [M+H]+.
참조예 110: 3-아미노-4-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 109 에서 수득한 (3-클로로-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (274 mg) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼슘 (333 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 8시간 교반한다. 냉각된 후, 반응 용액에 빙수를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정한다. 침전물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 유기 층에 활성 목탄 및 NH-실리카겔 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르에 현탁시키고, 수득한 생성물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (112 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 322/324 [M+H]+.
참조예 111: 3-아미노-4-메톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
2-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (589 mg) 및 참조예 109(2) 에서 수득한 2-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (560 mg) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (810 mg) 을 첨가한다. 반응 용액을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 거기에 추가 탄산칼륨 (810 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 4시간 동안 교바한다. 냉각된 후, 반응 용액에 빙수를 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 활성 목탄으로 처리한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 클로로포름-메탄올로 세정하고, 여과물 및 세정물을 배합하고, 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 수득한 생성물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (104 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 317/319 [M+H]+.
참조예 112: 메틸 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐-아미노)시클로헥산카르복실레이트
(1) 티오닐 클로라이드 (254 ml) 을 메탄올 (1500 ml) 에 -30 ℃ 로 냉각하면서 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 거기에 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 (500.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 그 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화하고, 수득한 생성물을 여과로 수집하고, 건조하여 디메틸 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (545.0 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 20l [M+H]+.
(2) 참조예 112(1) 에서 수득한 디메틸 트랜스-시클로헥산-1, 4-디카르복실레이트 (150.0 g) 를 테트라히드로푸란 (1500 ml) 에 용해시키고, 용액에 28 % 소듐 메톡시드-메탄올 (149 g) 및 물 (13.2 g) 의 혼합물을 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액 실온으로 따뜻하게 하고, 3.5시간 동안 교반하고, 거기에 n-헥산 (1500 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 침전물을 수집한다. 수득한 고체를 농축 염산 (50 ml), 물 (450 ml) 및 클로로포름 (1000 ml) 의 혼합물에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 클로로포름 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 배합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화하고, 수득한 생성물을 여과로 수집하고, 건조하여 모노메틸 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (106.0 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: l85 [M-H]-.
(3) 참조예 112(2) 에서 수득한 모노메틸 트랜스-시클로헥산-1, 4-디카르복실레이트 (100.0 g) 를 t-부탄올 (1000 ml) 에 용해시키고, 거기에 디페닐포스포릴 아지드 (155 g) 및 트리에틸아민(78.6 ml) 를 첨가한다. 혼합물을 약 60 ℃ 1시간 동안 가열하고, 환류 하에서 추가 17시간 가열한다. 냉각된 후, 반응 용액에 빙수를 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 메탄올 (250 ml) 에 용해시키고, 거기에 물 (750 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 교반한다. 0.5시간 후, 침전물을 여과로 수집하고, 물-메탄올 (3:1,1000 ml) 및 n-헥산으로 계속해서 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (117.0 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 275 [M+H]+.
참조예 113: 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산
(1) 참조예 112 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (234.0 g) 를 디옥산 (500 ml)에 용해시키고, 거기에 4 N 염화수소-디옥산 (500 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 침전물을 여과로 수집하여 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (121.9 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 158 [M+H]+.
(2) 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (45.31 g) 를 디클로로메탄 (1000 ml) 에 현탁시키고, 거기에 4-클로로부티릴 클로라이드 (31.5 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물에 디클로로메탄 (80 ml) 중 트리에틸아민(81.5 ml) 의 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고,3시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트 및 5 % 염산을 붓고, 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 활성 탄소로 처리하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과하여 침전물을 수집하고, 건조하여 메틸 트랜스-4-(4-클로로-부티릴아미노)시클로헥산카르복실레이트 (38.81 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 262/264 [M+H]+.
(3) 오일 (9.60 g) 중 60 % 염화나트륨을 N,N-디메틸아세트아미드 (500 ml) 에 현탁시키고, 이 혼합물에 참조예 113(2) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(4-클로로부티릴아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (52.32 g) 를 점차로 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 24시간 동안 교반하고, 거기에 포화 염화암모늄 수용액 및 빙수를 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 고체를 n-헥산-디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 수득한 결정을 여과로 수집하고, 건조하여 메틸 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥산-카르복실레이트 (39.20 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 226 [M+H]+.
(4) 참조예 113(3) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (39.15 g) 를 메탄올 (400 ml) 에 용해시키고, 거기에 2 N 소듐 히드록시드 수용액 (60 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을, 10 % 염산을 빙냉 하에서 부어서 pH 1-2 로 조절한다, 염화나트륨으로 포화시키고, 그 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 그 다음, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 디이소프로필 에테르를 거기에 붓고, 수득한 결정을 여과로 수집한다. 결정을 디이소프로필 에테르로 여러 번 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (35.94 g) 를 수득한다.
ESI-MS M/Z: 2l0 [M-H]-.
참조예 114: 트랜스-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)-시클로헥산카르복실산
(1) 메틸 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (30.00 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 에 용해시키고, 거기에 오일 중 60 % 염화나트륨 (5.60 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 0.5시간 동안 냉각 하에서 교반한 후, 반응 용액에 메틸 요오다이드 (14.5 ml) 및 메탄올 (0.15 ml) 를 계속해서 첨가하, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 빙냉 하에서, 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 및 빙수를 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=lO/1, 그 다음, 7/1) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (26.33 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 272 [M+H]+.
(2) 참조예 114(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (26.32 g) 를 디옥산 (100 ml) 에 용해시키고, 거기에 4 N 염화수소-디옥산 용액 (100 ml) 를 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용액에 디이소프로필 에테르 (500 ml) 를 붓는다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고 건조하여 메틸 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (19.01 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: l72 [M+H]+.
(3) 참조예 114(2) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산-카르복실레이트 히드로클로라이드 (18.93 g) 를 디클로로메탄 (400 ml) 에 현탁시키고, 반응 용액에 아세틸 클로라이드 (8.42 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 디클로로메탄 (40 ml) 중 트리에틸아민(38.1 ml) 의 용액을 적가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반하고, 거기에 5 % 염산을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을purified by NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (19.05 g)을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 2l4 [M+H]+.
(4) 참조예 114(3) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (19.00 g) 를 메탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 거기에 수성 2 N 소듐 히드록시드 용액 (60 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 빙냉 하에서, 반응 용액을 10 % 염산으로 pH 1-2 로 조절하고, 소듐 클로라이드로 포화시키고, 그 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 그 다음, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 혼합물에 디이소프로필 에테르를 붓고, 결정을 여과로 수집한다. 결정을 디이소프로필 에테르로 여러 번 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (16.31 g) 를 수득한다.
ESI-MS M/Z: 198 [M-H]-.
참조예 115: 트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)시클로헥산카르복실산
참조예 114(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (44.78 g) 를 메탄올 (300 ml) 에 용해시키고, 거기에 수성 2 N 소듐 히드록시드 용액 (100 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 빙수, 에틸 아세테이트 및 10 % 염산을 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 혼합물에 n-헥산을 붓고, 결정을 여과로 수집한다. 결정을 n-헥산-디이소프로필 에테르로 여러 번 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (39.20 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 256 [M-H]-
참조예 116: 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐-아미노)시클로헥산카르복실산
참조예 112 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산-카르복실레이트 (44.78 g) 를 참조예 115 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (24.04 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 242 [M-H]-.
참조예 117: 트랜스-4-디메틸아미노시클로헥산-카르복실산 히드로클로라이드
(1) 참조예 113(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (93.0 g) 를 메탄올 (1000 ml) 에 용해시키고, 거기에 수성 35 % 포름알데히드 용액 (95.4 ml), 소듐 아세테이트 (39.4 g) 및 10 % 팔라듐-탄소 (10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 대기 수소압 하에서 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물에 수성 20 % 탄산칼륨 용액 (500 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 및 탄산칼륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-디메틸아미노시클로헥산카르복실레이트 (87.3 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
(2) 참조예 117(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-디메틸아미노시클로헥산-카르복실레이트 (27.6 g) 를 디옥산 (300 ml) 및 물 (100 ml) 에 용해시키고, 거기에 6 N 염산 (50 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열한다. 혼합물에 추가 6 N 염산 (50 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 추가 1시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비 증류를 수행하고, 그 다음, 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (27.5 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+.
참조예 118: 트랜스-4-(피롤리딘-1-일)-시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(1) 참조예 113(1) 에서 수득한메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (10 g), 1,4-디요오도부탄 (19.2 g) 및 소듐 카보네이트 (16.4 g) 를 테트라히드로푸란 (300 ml) 및 N,N-디메틸 아세트아미드 (60 ml) 의 혼합물에서 현탁시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-물에 용해시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/5) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (10.9 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 212 [M+H]+.
(2) 디옥산 (150 ml) 중 참조예 118 (1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (10.9 g) 의 용액에 2 N 염산 (80 ml) 을 첨가하고, 메탄올을 제거하기 위해 증발시키는 동안에, 혼합물을 110 ℃ 에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 여과로 수집하여 표제 화합물 (11.1 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 198 [M+H]+.
참조예 119: 트랜스-4-(모르폴린-4-일)시클로헥산-카르복실산 히드로클로라이드
(1) 참조예 113(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (47.5 g), 비스(2-클로로에틸)에테르 (34.5 ml), 소듐 카보네이트 (77.9 g) 및 소듐 요오다이드 (88 g) 를 테트라히드로푸란 (1400 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (280 ml) 의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 환류 하에서 18시간 동안 가열한다. 비스(2-클로로에틸)에테르 (23 ml) 및 소듐 요오다이드 (22 g) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 6시간 동안 환류한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-물에 용해시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/30, 그 다음, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/5, 및 그 다음, 1/3) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실레이트 (53.9 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+.
(2) 디옥산 (750 ml) 중 참조예 119(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실레이트 (53.8 g) 의 용액에 2 N 염산 (400 ml) 을 첨가하고, 메탄올을 제거하기 위해 증발하는 동안에, 혼합물을 110 ℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 수득한 생성물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (54.8 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 2l4 [M+H]+.
참조예 120: 트랜스-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-아세트산 히드로클로라이드
(1) 수산화칼륨 (12.8 g) 를 물 (30 ml) 에 용해시키고 거기에 디에틸 에테르 (45 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 수득한 혼합물에 N-니트로소-N-메틸우레아 (5.07 g) 를 첨가한다. 반응 용액을 10분 동안 냉각 하에서 교반하고, 유기층을 분리하고, 수산화칼륨 상에서 건조하여 디에틸 에테르 중 디아조메탄의 용액을 수득한다.
(2) 아르곤 대기 하에서, 참조예 115 에서 수득한 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 (3.0 g) 를 디에틸 에테르 (40 ml) 에 현탁시키고, 거기에 트리에틸아민(1.89 ml) 를 -10 ℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (1.75 ml) 을 혼합물에 적가한다. 반응 용액을 -10 ℃ 에서 30분 동안 교반하고, 참조예 120(1) 에서 수득한 디에틸 에테르 중 디아조메탄의 용액을 반응 용액에 -10 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 15시간 동안 교반한다. 빙냉 하에서, 10 % 수성 시트르산 용액을 용액에 붓고, 유기층을 분리한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3, 그 다음, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) 로 정제하여 t-부틸 트랜스-[4-(2-디아조아세틸)시클로헥실]-카르바메이트(1.86 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 285 [M+NH4]+.
(3) 참조예 120(2) 에서 수득한 t-부틸 트랜스-[4-(2-디아조아세틸)시클로헥실]-카르바메이트 (1.62 g) 를, 아르곤 대기에서 광차폐 반응 용기에서 메탄올 (30 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 -25 ℃ 로 냉각시킨다. 반응 용액에 트리에틸아민(2.4 ml) 중 은 벤조에이트 (153 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 3시간 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를증발 제거하고, 메틸 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥실]아세테이트 (1.25 g) 를 제공한다.
APCI-MS M/Z: 289 [M+NH4]+.
(4) 1,4-디옥산 (8 ml) 중 참조예 120(3) 에서 수득한 메틸 트랜스-[4-(t-부톡시카르보닐-아미노)시클로헥실]아세테이트 (1.23 g) 의 용액에 4 N 염화수소-디옥산 용액 (8 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조하여 메틸 트랜스-(4-아미노시클로헥실)아세테이트 히드로클로라이드 (898 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+.
(5) 빙냉 하에서, 디클로로메탄 (30 ml) 중 참조예 120(4) 에서 수득한 메틸 트랜스-(4-아미노시클로헥실)아세테이트 히드로클로라이드 (895 mg) 의 현탁액에 트리에틸아민(1.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 수성 35 % 포름알데히드 용액 (1.71 ml) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.74 g) 를 거기에 계속해서 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 6시간 동안 교반한다. 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하여 메틸 트랜스-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]아세테이트 (771 mg) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+.
(6) 디옥산 (25 ml) 중 참조예 120(5) 에서 수득한 메틸 트랜스-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]아세테이트 (760 mg) 의 용액에 1 N 염산 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (795 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
참조예 121: 트랜스-4-(디메틸아미노메틸)-시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(1) 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (6.29 g) 를 메탄올 (32 ml) 에 현탁시키고, 이 현탁액에 티오닐 클로라이드 (6 ml) 을 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축 건조하고, 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (8.69 g) 를 제공한다.
APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+.
(2) 참조예 121(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산-카르복실레이트 히드로클로라이드 (8.69 g) 를 디클로로메탄 (400 ml) 에 현탁시키고,거기에 트리에틸아민(11.2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 몇 분 동안 교반하고, 거기에 35 % 수성 포름알데히드 용액 (15.9 ml) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (25.43 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반하고, 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 용액을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하여 메틸 트랜스-4-(디메틸아미노-메틸)시클로헥산카르복실레이트 (7.42 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 200 [M+H].
(3) 참조예 121(2) 에서 수득한메틸 트랜스-4-(디메틸아미노메틸)-시클로헥산카르복실레이트 (7.41 g) 를 디옥산 (140 ml) 에 용해시키고, 거기에 2 N 염산 (70 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열한다. 냉각된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을, 톨루엔으로 공비 증류를 수행하고, 그 다음, 수득한 생성물을 건조하여 표제 화합물 (8.45 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
참조예 122: 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노-메틸)시클로헥산카르복실산
트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (8.35 g) 를 디옥산 (100 ml) 에 현탁시키고, 거기에 물 (50 ml) 및 1 N 소듐 히드록시드 수용액 (50 ml) 을 첨가하고, 그 다음, 디-t-부틸 디카보네이트 (12.7 g) 를 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 시트르산 용액의 첨가로 약 pH 3-4 로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고, 수득한 생성물을 여과로 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (13.30 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 256 [M-H]-.
참조예 123: 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로피오네이트 히드로클로라이드
(1) 60 % 염화나트륨 in oil (33.6 g) 를 테트라히드로푸란 (600 ml) 에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (188.4 g) 의 용액을 거기에 빙냉 하에서 적가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 피리딘-4-카르브알데히드 (75.00 g) 의 용액을 거기에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액에 빙수 (1000 ml) 를 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 소량의 디이소프로필 에테르 빙냉 하에서 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집한다. 침전물을 소량의 디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 계속해서 세정하고 건조하여 에틸 3-(피리딘-4-일)아크릴레이트 (77.53 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 178 [M+H]+.
(2) 참조예 123(1) 에서 수득한에틸 3-(피리딘-4-일)아크릴레이트 (28.00 g) 를 아세트산 (280 ml) 에 용해시키고, 거기에 백금 옥시드 (1.80 g) 를 첨가하고, 혼합물을 55 psi 의 수소 대기 아헤서 실온에서 24시간 동안 흔든다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 디옥산 (200 ml) 에 용해시키고, 거기에 4 N 염화수소-디옥산 (200 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (33.50 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
참조예 124: 에틸 (피페리딘-4-일)아세테이트 히드로클로라이드
에틸 (피리딘-4-일)아세테이트 (50.00 g) 를 아세트산 (500 ml) 에 용해시키고, 거기에 백금 옥시드 (3.44 g) 를 첨가하고, 혼합물을 55 psi 의 수소 대기에서 실온에서 20시간 동안 흔든다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 디옥산 (200 ml) 에 용해시키고, 거기에 4 N 염화수소-디옥산 (400 ml) 를 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 그 다음, 건조하여 표제 화합물 (61.80 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+.
참조예 125: 에틸 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로피오네이트
참조예 123 에서 수득한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로피오네이트 히드로클로라이드 (70.83 g) 를 에탄올 (700 ml) 에 용해시키고, 거기에 2-요오도프로판 (38.2 ml) 및 탄산칼륨 (132.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 6시간 동안 가열한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (800 ml) 로 희석하고, 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1, 그 다음, 9/1) 로 정제하여 표제 화합물 (57.13 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+.
참조예 126-127:
상응하는 화합물을 참조예 125 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 128: 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로피온산 히드로클로라이드
참조예 125 에서 수득한 에틸 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로피오네이트 (57.12 g) 를 디옥산 (1200 ml) 에 용해시키고, 거기에 2 N 염산 (600 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 디옥산으로 공비 증류를 수행하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르-디이소프로필 에테르 (1:1, 500 ml) 에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (55.36 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+.
참조예 129-130
상응하는 화합물을 참조예 128 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 131: 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산
4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (9.55 g) 및 트리에틸아민(26.0 ml) 를 에탄올 (10 ml) 및 물 (30 ml) 에 용해시키고, 거기에 에틸 이소니코티네이트 (10.00 g) 를 첨가하고, 그 다음, 반응 용액을 150 ℃ 에서 96시간 동안 밀봉 튜브에서 가열한다. 냉각된 후, 에탄올을 반응 용액에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 클로로포름에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 물-N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 표제 화합물 (10.34 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 207 [M+H]+.
참조예 132: [1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]아세트산 히드로클로라이드
(1) 참조예 124 에서 수득한 에틸 (피페리딘-4-일)아세테이트 히드로클로라이드 (5.00 g), 4-클로로-피리딘 히드로클로라이드 (3.62 g) 및 트리에틸아민(10.1 ml) 를 자일렌 (130 ml) 에 현탁시키고, 환류 하에서 20시간 동안 가열한다. 반응 용액을 물로 냉각하고, 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 그 다음, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여 에틸 [1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]아세테이트 (4.15 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 249 [M+H]+.
(2) 참조예 132(1) 에서 수득한 에틸 [1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]아세테이트 (4.15 g) 를 디옥산 (200 ml) 에 용해시키고, 거기에 1 N 염산 (70 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 수득한 잔류물을 동결 건조하여 표제 화합물 (3.90 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 221 [M+H]+.
참조예 133: 3-[1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]프로피온산 히드로클로라이드
(1) 참조예 123 에서 수득한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로피오네이트 히드로클로라이드 (5.00 g) 를 테트라히드로푸란 (50 ml) 에 현탁시키고, 거기에 4,6-디클로로피리미딘 (2.80 g) 및 디이소프로필에틸아민(13.1 ml) 를 실온에서 첨가한다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 거기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1, 그 다음, 3/1) 로 정제하여 에틸 3-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]프로피오네이트 (5.58 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 298/300 [M+H]+.
(2) 참조예 133(1) 에서 수득한 에틸 3-[1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]프로피오네이트 (5.54 g) 를 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 거기에 10 % 팔라듐-탄소 (0.55 g) 를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 수소 대기에서 통상적인 압력에서 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 수득한 잔류물에 붓고, 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하여 에틸 3-[1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]프로피오네이트 (3.57 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 264 [M+H]+.
(3) 참조예 133(2) 에서 수득한 에틸 3-[1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]-프로피오네이트 (3.54 g) 를 디옥산 (140 ml) 에 용해시키고, 거기에 1 N 염산 (70 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열한다. 냉각된 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 디옥산으로 공비 증류를 수행한다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 수득한 생성물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 그 다음, 건조하여 표제 화합물 (3.63 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 234 [M-H]-.
참조예 134: 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아크릴산 히드로클로라이드
(1) 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.10 g) 를 테트라히드로푸란 (80 ml) 에 현탁시키고, 및 거기에 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 참조예 127 에서 수득한 에틸 1-이소프로필피페리딘-4-카르복실레이트 (5.00 g) 의 용액을 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액을 2시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 물 (1.1 ml), 15 % 소듐 히드록시드 수용액 (1.1 ml) 및 물 (3.3 ml) 를 계속해서 적가하고, 추가 10분 동안 교반한다. 수득한 반응 용액에 탄산칼류을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 그 다음, 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제하여 (1-이소프로필피페리딘-4-일)메탄올 (4.29 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 158 [M+H]+.
(2) 옥살릴 클로라이드 (2.0 ml) 을 디클로로메탄 (120 ml) 에 용해시키고, 거기에 디클로로메탄 (15 ml) 중 디메틸술폭시드 (3.3 ml) 의 용액을 드라이 아이스-아세톤 냉각 하에서 적가한다. 10분 동안 빙냉 하에서 교반한 후, 디클로로메탄 (30 ml) 중 참조예 134(1) 에서 수득한 1-이소프로필피페리딘-4-일)메탄올 (3.00 g) 의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 반응 용액을 2시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 거기에 트리에틸아민(13.3 ml) 를 10분에 걸쳐 적가한다. 실온으로 따뜻하게 되는 동안에, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 용액을 탄산수소나트륨 수용액에 붓고. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을, 상기 디클로로메탄-추출물로부터 용매를 제거하여 수득한 잔류물과 배합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 물질, 1-이소프로필피페리딘-4-카르브알데히드 (1.96 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 156 [M+H]+.
(3) 트리에틸 포스포노아세테이트 (7.96 g) 를 테트라히드로푸란 (50 ml) 를용해시키고, 거기에 점차로 오일(1.45 g) 중 60 % 염화나트륨을 빙냉 하에서 첨가한다. 20분 동안 빙냉 하에서 교반한 후, 혼합물에 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 참조예 134(2) 에서 수득한 1-이소프로필피페리딘-4-카르브알데히드 (5.03 g) 를 첨가한다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 거기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로 정제하여 에틸 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아크릴레이트 (6.87 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 226 [M+H]+.
(4) 참조예 134(3) 에서 수득한 에틸 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아크릴레이트 (1.01 g) 를 에탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 2 N 소듐 히드록시드 수용액 (4.5 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액에 2 N 염산 (9 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 수득한 잔류물을 동결 건조하여 표제 화합물 (1.43 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 198 [M+H]+.
참조예 135: (1-t-Eut옥시카르보닐피페리딘-4-일)아세트산
(1) 참조예 124 에서 수득한 에틸 (피페리딘-4-일)아세테이트 히드로클로라이드 (10.00 g) 를 테트라히드로푸란 (95 ml) 에 현탁시키고, 거기에 소듐 수소 카보네이트 (12.14 g) 및 물 (150 ml) 을 첨가하고, 그 다음, 거기에 테트라히드로푸란 (55 ml) 중 디-t-부틸 디카보네이트 (11.60 g) 의 용액을 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 수성 탄산칼륨 용액을 상기 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제하여 에틸 (1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아세테이트 (13.06 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 272 [M+H]+.
(2) 참조예 135(1) 에서 수득한 에틸 (1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아세테이트 (13.00 g) 를 테트라히드로푸란-에탄올 (2:1, 180 ml) 에 용해시키고, 거기에 물 (60 ml) 중 소듐 히드록시드 (4.80 g) 의 용액을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 수득한 수성 층을 디에틸 에테르로 세정한다. 수성 층을 1 N 염산으로 빙냉 하에서 산성화하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 그 다음, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (11.10 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 242 [M-H]-.
참조예 136-137
상응하는 화합물을 참조예 135 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 138: t-부틸 4-카르복시메틸렌-1-피페리딘카르복실레이트
(1) t-부톡시 포테슘 (4.49 g) 를 N,N-디메틸포름아미드에 아르곤 대기 하에서 현탁시키고, 혼합물에 트리에틸 포스포노아세테이트 (5.83 g) 을 빙냉 하에서 적가한다. 0.5시간 동안 빙냉 하에서 교반한 후, t-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (4.07 g) 를 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 빙수를 빙냉 하에서 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 t-부틸 4-에톡시카르보닐메틸렌-1-피페리딘카르복실레이트 (3.02 g) 을 수득하다.
APCI-MS M/Z: 287 [M+NH4]+.
(2) 참조예 138(1) 에서 수득한 t-부틸 4-에톡시카르보닐메틸렌-1-피페리딘카르복실레이트 (1.08 g) 를 디옥산 (12 ml) 에 용해시키고, 거기에 1 N 소듐 히드록시드 수용액 (8 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 1 N 염산으로 산성화하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 50/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.72 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 240 [M-H]-.
참조예 139: (4-이소프로필피페라진-1-일)아세트산
(1) 1-이소프로필피페라진 (1.21 g) 를 아세토니트릴 (12 ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (3.15 g) 을 첨가하고, 그 다음, 아세토니트릴 (2 ml) 중 벤질 브로모아세테이트 (2.08 g) 의 용액을 적가한다. 반응 용액을 환류 하에서 1시간 동안 가열하고, 냉각된 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 50/1, 그 다음, 9/1) 로 정제하여 벤질 (4-이소프로필피페라진-1-일)아세테이트 (2.84 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 277 [M+H]+.
(2) 참조예 139(1) 에서 수득한 벤질 (4-이소프로필피페라진-1-일)아세테이트 (2.83 g) 를 메탄올 (40 ml) 에 용해시키고, 거기에 10 % 팔라듐-탄소 (0.31 g) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 7시간 동안 수소 대기 하에서 통상의 압력에서 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.82 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 187 [M+H]+.
참조예 140: 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로피온산 디히드로클로라이드
(1) 1-이소프로필피페라진 (650 mg) 를 아세토니트릴 (7 ml) 에 용해시키고, 거기에 t-부틸 아크릴레이트 (743 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 교반하고, 거기에 추가 t-부틸 아크릴레이트 (148 ㎕) 을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 실온에서 추가 10시간 동안 교바한다. 추가 t-부틸 아크릴레이트 (222 ㎕) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하고, 거기에 물을 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/메탄올 = 20/1, 그 다음, 10/1) 로 정제하여 t-부틸 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로피오네이트 (1.18 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 257 [M+H]+_.
(2) 참조예 140(1) 에서 수득한 t-부틸 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로피오네이트 (1.15 g) 를 디옥산 (10 ml) 에 용해시키고, 거기에 4 N 염화수소-디옥산 (25 ml) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 수집하고 건조하여 표제 화합물 (1.06 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 201 [M+H]+.
참조예 141: 트랜스-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산
(1)
오일 (6.80 g) 중 60 % 염화나트륨을 N,N-디메틸아세트아미드 (80 ml) 에 현탁시키고, N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml) 중 2-벤질록시에탄올 (12.9 g) 의 용액을 상기 혼합물에 10분에 걸쳐 빙냉 하에서 적가한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음으로 냉각하고, 거기에 클로로아세트산 (8.13 g) 을 점차로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정한다. 수성 층을 농축 염산으로 산성화하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하여 (2-벤질록시에톡시)아세트산 (18.24 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 209 [M-H]-.
(2)
상기 (1) 에서 수득한 (2-벤질록시에톡시)아세트jc산 (6.51 g), 참조예 113(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.27 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (5.06 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 에 용해시킨다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (7.10 g) 및 트리에틸아민(4.50 ml) 계속해서 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-[2-(2-벤질록시에톡시)아세틸아미노]시클로헥산카르복실레이트 (8.24 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 350 [M+H]+.
(3)
상기 (2) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-[2-(2-벤질록시에톡시)아세틸아미노]-시클로헥산카르복실레이트 (5.09 g) 를 아세트산 (150 ml) 에 용해시키고, 거기에 5 % 팔라듐 탄소 (1.01 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2.4시간 동안 수소 대기 하에서 통상의 압력 하에서 교반한다. 반응 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발 제거하여 메틸 트랜스-4-[2-(2-히드록시에톡시)아세틸아미노]시클로헥산카르복실레이트 (3.32 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 260 [M+H]+.
(4)
상기 (3) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-[2-(2-히드록시에톡시)아세틸아미노]-시클로헥산카르복실레이트 (1.37 g) 를 클로로포름 (1 ml) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민(890 ㎕) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 그 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (450 ㎕) 를 동일한 온도에서 적가한다. 반응 용액을 3시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 메틸 트랜스-4-[2-(2-메탄술포닐옥시에톡시)아세틸아미노]-시클로헥산카르복실레이트 (1.83 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 338 [M+H]+.
(5)
상기 (4) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-[2-(2-메탄술포닐옥시에톡시)-아세틸아미노]시클로헥산카르복실레이트 (1.08 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 에 용해시키고, 거기에 오일 (135 mg) 중 60 % 염화나트륨을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 감압 하에서 반응 용액을 농축하여 수득한 잔류물에 물 및 과량의 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실레이트 (715 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 242 [M+H]+.
(6)
상기 (5) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)시클로헥산-카르복실레이트 (500 mg) 를 참조예 113(4) 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (322 mg) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 226 [M-H]-.
참조예 142: 트랜스-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복실산
(1) 참조예 113(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.00 g) 를 클로로포름 (60 ml) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민(11 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 클로로포름 (10 ml) 중 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.3 ml) 의 용액을 적가한다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 5 % 염산을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 그 다음, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 클로로포름-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 메틸 트랜스-4-(2-클로로-에틸옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실레이트 (5.11 g) 을수득한다.
APCI-MS M/Z: 264/266 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(2-클로로에틸옥시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (3.70 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml) 에 용해시키고, 거기에 오일 (630 mg) 중 60 % 염화나트륨을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16.5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복실레이트 (1.83 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-시클로헥산카르복실레이트 (1.84 g) 를 참조예 113(4) 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (1.75 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 212 [M-H]-.
참조예 143: 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산카르복실산
(1) 참조예 121(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산-카르복실레이트 히드로클로라이드 (4.57 g) 를 참조예 113(2) 와 유사한 방식으로 처리하여 메틸 트랜스-4-(4-클로로부티릴아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 (5.35 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 276/278 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(4-클로로부티릴아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 (3.75 g) 를 참조예 113(3) 과 유사한 방식으로 처리하여 메틸 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산카르복실레이트 (2.07 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 240 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산카르복실레이트 (2.04 g) 를 참조예 113(4) 와 유사한 방식으로 처리하여 트랜스-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)시클로헥산카르복실산 (2.41 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 224 [M-H]-.
참조예 144: 트랜스-4-[(N-아세틸-N-메틸아미노)-메틸]시클로헥산카르복실산
(1) 참조예 121(1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.86 g) 를 클로로포름 (100 ml) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민(12 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 아세틸 클로라이드 (2.69 g) 를 거기에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 40분 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 10 % 염산, 포화 염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 계속해서 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(아세틸아미노메틸)시클로헥산카르복실레이트 (5.92 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 214 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(아세틸아미노메틸)시클로헥산-카르복실레이트 (4.32 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 에 용해시키고, 거기에 오일 (1.00 g) 중 60 % 염화나트륨, 메틸 요오다이드 (5.91 g) 및 메탄올 (5 방울) 계속해서 빙냉 하에서 첨가한다. 8시간 동안 실온에서 교반한 후, 거기에 추가 염화나트륨 (430 mg), 메틸 요오다이드 (1.5 ml) 및 메탄올 (2 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 증발 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2, 그 다음, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-[(N-아세틸-N-메틸아미노)메틸]시클로헥산카르복실레이트 (3.04 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-[(N-아세틸-N-메틸아미노)-메틸]시클로헥산카르복실레이트 (3.03g) 를 참조예 113(4) 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (2.67 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 212 [M-H]-.
참조예 145: 5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)펜탄산
(1) 5-아미노발레르산 (7.35 g) 를 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 거기에 티오닐 클로라이드 (4.9 ml) 을 빙냉 하에서 적가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 17시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 메틸 5-아미노발레레이트 히드로클로라이드 (9.93 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 132 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 5-아미노발레레이트 히드로클로라이드 (1.68 g) 를 클로로포름 (20 ml) 에 현탁시킨다. 현탁액에 트리에틸아민(2.54 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 그 다음, 4-클로로부티릴 클로라이드 (1.55 g) 를 적가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반하고, 빙수를 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 10 % 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조한다. 수득물을 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하여 메틸 5-(4-클로로부티릴아미노)펜타노에이트 (2.34 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 236/238 [M+H]+.
(3) 상기 (2) 에서 수득한 메틸 5-(4-클로로부티릴아미노) 펜타노에이트 (2.33 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 에 용해시키고, 오일 (0.47 g) 중 60 % 염화나트륨을 거기에 점차로 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름, 그 다음, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 20/1) 로 정제하여 메틸 5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)펜타노에이트 (2.15 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+.
(4) 상기 (3) 에서 수득한 메틸 5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)펜타노에이트 (1.00 g) 를 메탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 4 N 소듐 히드록시드 수용액 (2.5 ml) 를 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 디에틸 에테르로 세정하고, 거기에 2 N 염산 (5.0 ml) 을 첨가하고, 그 다음, 감압 하에서 농축한다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 수득물을 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 (0.90 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 184 [M-H]-.
참조예 146: 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 및 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트
메틸 3-히드록시벤조에이트 (75.5 g) 를 트리플루오로아세트산 (2 L) 에 용해시키고, 거기에 헥사메틸렌테트라민(141.4 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 탄산칼륨 및 소듐 수소 카보네이트으로 pH 8 로 조절하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 8/1, 5/1, 그 다음, 2/1) 로 정제하여 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (54.6 g) (ESI-MS m/z: 179 [M-H]-) 및 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (4.4 g) (ESI-MS m/z: 179 [M-H]-) 를 수득한다.
참조예 147: 메틸 4-시아노-3-히드록시벤조에이트
참조예 146 에서 수득한 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (1.96 g) 를 포름산 (50 ml) 에 용해시키고, 거기에 히드록실암모늄 클로라이드 (0.85 g) 및 소듐 포르메이트 (0.85 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 14시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 클로로포름/디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 그 다음, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (0.66 g) 을 수득한다. 또한, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2) 로 정제하여 표제 화합물 (1.08 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]-.
참조예 148: 2-(2-시아노-5-메톡시카르보닐-페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
참조예 147 에서 수득한 메틸 4-시아노-3-히드록시벤조에이트 (655 mg) 를 아세톤 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 참조예 20(1) 에서 수득한 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (897 mg), 탄산칼륨 (773 mg) 및 소듐 요오다이드 (657 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 40분 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 거기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 클로로포름-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (1.16 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
참조예 149: 3-아미노-6-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 148 에서 수득한 2-(2-시아노-5-메톡시카르보닐페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.03 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 거기에 소듐 카보네이트 (97 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 (50 ml) 에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 (839 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
참조예 150: 메틸 2-시아노-3-히드록시벤조에이트
(1) 참조예 146 에서 수득한 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (9.23 g) 를 메탄올 (150 ml) 에 현탁시키고, 히드록실암모늄 클로라이드 (3.56 g) 의 수성 용액 (15 ml) 및 소듐 아세테이트 (4.36 g) 의 수성 용액 (15 ml) 을 현탁액에 빙냉 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 메탄올을 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하여 메틸 2-히드록시-이미노메틸-3-히드록시벤조에이트 (9.89 g) 를 수득한다.
APCI-MS M/Z: 196 [M+H]+.
(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 2-히드록시이미노메틸-3-히드록시벤조에이트 (10.57 g) 를 클로로포름 (100 ml) 에 현탁시기코, 거기에 트리에틸아민(19.35 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 동일한 온도에서, 수득한 용액에 트리플루오로아세트산 무히드라이드 (25.40 g) 를 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반하고, 거기에 수성 포화 소듐 수소 카보네이트 용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 메탄올 (150 ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (15.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 희석하고, 농축 염산으로 산성화하고, 그 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 그의 용매를 증발로 제거하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (8.71 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]-.
참조예 151: 2-(2-시아노-3-메톡시카르보닐-페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
참조예 150 에서 수득한 메틸 2-시아노-3-히드록시벤조에이트 (1.70 g) 를 참조예 148 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (2.69 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
참조예 152: 3-아미노-4-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 151 에서 수득한 2-(2-시아노-3-메톡시카르보닐페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.51 g) 를 참조예 149 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (335 mg) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
참조예 153: 3-아미노-5-카르복시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
3-아미노-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.01 g) 를 테트라히드로푸란 (20 ml)-메탄올에 현탁시키고, 거기에 4 N 소듐 히드록시드 수용액 (5 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 13시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 물로 희석하고, 혼합물을, 10 % 염산을 부어서 약 pH 3 으로 조절한다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 에탄올 계속해서 및 건조하여 표제 화합물 (1.87 g) 을 수득한다.
ESI-MS M/Z: 330 [M-H]-.
참조예 154-155
참조예 149 또는 참조예 152 에서 수득한 에스테르를 참조예 153 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
참조예 156: 3-아미노-5-디메틸아미노카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드
참조예 153 에서 수득한 3-아미노-5-카르복시-N-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드 (1.51 g) 를 피리딘 (15 ml) 에 현탁시키고, 거기에 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.77 g), 1-히드록시-벤조트리아졸 (1.37 g) 및 1-에틸-3-(3-디메에틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.79 g) 을 계속해서 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 (100 ml) 로 희석하고, 거기에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8-9 로 조절한다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 계속해서 세정하고, 그 다음, 건조하여 표제 화합물 (1.50 g) 을 수득한다.
APCI-MS M/Z: 359/361 [M+H]+.
참조예 157-158
참조예 154 또는 참조예 155 에서 수득한 카르복실산을 참조예 156 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.
식 [1] 의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 독성이 적고, 안전하며, 활성화 혈액 응고 인자 X 에 대한 탁월한 저해 효과를 가진다. 따라서, 상기 화합물 [1] 은 혈전 또는 색전에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료용 의약으로서 유용하다.

Claims (36)

  1. 하기 식 [1] 의 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    [여기서, x 는 식: -N= 또는 식 -CH= 의 기이고;
    Y 는 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 시클로알킬 기 또는 임의 치환된 포화 복소환 기이고;
    A 는 단일결합, 사슬의 말단(들) 내에 또는 말단(들)에 이중결합을 가질 수 있는 탄소 사슬, 또는 산소 원자이고;
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 시아노 기 또는 아미노 기 (저급 알킬 기에 의해 임의 치환됨) 이고;
    하기 식의 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리이고:
    R3는 수소 원자 또는 저급 알킬 기임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 할로겐 원자, 임의 치환된 저급 알킬 기, 히드록시 기, 임의 치환된 저급 알콕시 기, 임의 치환된 포화 복소환 기에 의해 치환된 옥시 기, 치환된 카르보닐 기, 임의 치환된 아미노 기, 니트로 기, 시아노 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 또는 하기 식의 기로부터 독립적으로 선택된 기(들)에 의해 임의 치환된 벤젠 고리이고:
    ;
    Y 를 위한 "임의 치환된 시클로알킬 기" 는 임의 치환된 아미노 기, 하기 식으로부터 선택된 식의 임의 치환된 기 및 임의 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
    .
  3. 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Y 를 위한 "임의 치환된 포화 복소환 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (3) 저급 알킬 기에 의해 피페리딜 기,
    (4) 피페리딜 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
    (7) 저급 알카노일 기,
    (8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (10) 저급 알킬술포닐 기,
    (11) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬기, 및
    (13) 옥소 기;
    Y 를 위한 "임의 치환된 아미노 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (2) 저급 알킬 기, 및
    (3) 저급 알콕시카르보닐 기;
    Y 를 위한 시클로알킬 기에 대한 치환기로서 "임의 치환된 아미노 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 시클로알킬 기,
    (3) 히드록시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
    (5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (12) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (14) 저급 알카노일 기,
    (15) 피리미디닐 기,
    (16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (17) 저급 알킬술포닐 기,
    (18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
    (19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (22) 히드록실 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
    (23) 히드록시-저급 알카노일 기;
    Y 를 위한 시클로알킬 기 상의 치환기로서 하기 식:
    으로부터 선택된 식의 "임의 치환기" 는 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식의 기로부터 선택된 기임:
    ;
    Y 를 위한 시클로알킬 기 상의 치환기로서의 "임의 치환된 저급 알킬 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기임:
    (1) 옥소피롤리디닐 기,
    (2) 옥소모르폴리닐 기, 및
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기;
    고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 저급 알킬 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기임:
    (1) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (2) 카르복실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
    (4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (7) 히드록실 기 치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
    (8) 히드록실 기;
    고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 저급 알콕시 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기임:
    (1) 카르복실 기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (3) 저급 알콕시 기,
    (4) 히드록실 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
    (6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
    (14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기;
    고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 포화 복소환 기에 의해 치환된 옥시 기" 는 아릴 기에 의해 임의 치환된 복소환기에 의해 치환된 옥시 기임;
    고리 B 를 위한 치환기로서 "치환된 카르보닐 기" 는 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기임:
    (1) 저급 알콕시 기,
    (2) 히드록실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
    (5) 히드록시피페리딜 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
    (8) 저급 알킬-피페라지닐 기;
    고리 B 를 위한 치환기로서 "임의 치환된 아미노 기"는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 저급 알콕시-저급 알킬 기,
    (3) 히드록시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알카노일 기,
    (5) 저급 알콕시-저급 알카노일 기,
    (6) 히드록시-저급 알카노일 기,
    (7) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (8) (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (9) 저급 알콕시카르보닐,
    (10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알콕시카르보닐 기,
    (11) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
    (12) 저급 알킬술포닐 기, 및
    (13) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알킬술포닐 기.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    B 는 비치환된 벤젠 고리이고;
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (4) 피페리딜 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
    (7) 저급 알카노일 기,
    (8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (10) 저급 알킬술포닐 기,
    (11) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
    (13) 옥소 기.
  5. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    B 는 비치환된 벤젠 고리이고;
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (2) 저급 알킬 기, 및
    (3) 저급 알콕시카르보닐 기.
  6. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    B 는 비치환된 벤젠 고리이고;
    Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
    A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 시클로알킬 기,
    (3) 히드록시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
    (5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (7) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (12) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (14) 저급 알카노일 기,
    (15) 피리미디닐 기,
    (16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (17) 저급 알킬술포닐 기,
    (18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
    (19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
    (23) 히드록시-저급 알카노일 기;
    B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
    ; 또는
    C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
    (1) 옥소피롤리디닐 기,
    (2) 옥소모르폴리닐 기, 및
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
  7. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (2) 카르복실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
    (4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
    (8) 히드록실 기; 및
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (4) 피페리딜 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
    (7) 저급 알카노일 기,
    (8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (10) 저급 알킬술포닐 기,
    (11) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
    (13) 옥소 기.
  8. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (2) 카르복실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
    (4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
    (8) 히드록실 기; 및
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (2) 저급 알킬 기, 및
    (3) 저급 알콕시카르보닐 기.
  9. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기에 의해치환된 벤젠 고리임:
    (1) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (2) 카르복실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
    (4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
    (8) 히드록실 기; 및
    Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
    A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 시클로알킬 기,
    (3) 히드록시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
    (5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (12) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (14) 저급 알카노일 기,
    (15) 피리미디닐 기,
    (16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (17) 저급 알킬술포닐 기,
    (18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
    (19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
    (23) 히드록시-저급 알카노일 기;
    B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
    ; 또는
    C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
    (1) 옥소피롤리디닐 기,
    (2) 옥소모르폴리닐 기, 및
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
  10. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 카르복실 기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (3) 저급 알콕시 기,
    (4) 히드록실 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
    (6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기의 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
    (14) 식: -0-NH-C(=NH)NH2의 기; 및
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (4) 피페리딜 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
    (7) 저급 알카노일 기,
    (8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (10) 저급 알킬술포닐 기,
    (11) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
    (13) 옥소 기.
  11. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 카르복실 기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (3) 저급 알콕시 기,
    (4) 히드록실 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
    (6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (7) 모르폴리 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
    (14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기; 및
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (2) 저급 알킬 기, 및
    (3) 저급 알콕시카르보닐 기.
  12. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 카르복실 기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (3) 저급 알콕시 기,
    (4) 히드록실 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
    (6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기; 및
    (14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기; 및
    Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
    A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 시클로알킬 기,
    (3) 히드록시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
    (5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (12) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (14) 저급 알카노일 기,
    (15) 피리미디닐 기,
    (16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (17) 저급 알킬술포닐 기,
    (18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
    (19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
    (23) 히드록시-저급 알카노일 기;
    B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
    C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
    (1) 옥소피롤리디닐 기,
    (2) 옥소모르폴리닐 기, 및
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
  13. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 카르보닐 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 저급 알콕시 기,
    (2) 히드록실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
    (5) 히드록시피페리딜 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
    (8) 저급 알킬-피페라지닐 기; 및
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 포화 복소환 기임:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (3) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (4) 피페리딜 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (6) 피리딜 기, 피리미디닐 기, 4,5-디히드록사졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 불포화 복소환 기,
    (7) 저급 알카노일 기,
    (8) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (9) 피리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (10) 저급 알킬술포닐 기,
    (11) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (12) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
    (13) 옥소 기.
  14. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 저급 알콕시 기,
    (2) 히드록실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
    (5) 히드록시피페리딜 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
    (8) 저급 알킬-피페라지닐 기; 및
    Y 는 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기임:
    (1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (2) 저급 알킬 기, 및
    (3) 저급 알콕시카르보닐 기.
  15. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    고리 B 는 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기에 의해 치환된 벤젠 고리임:
    (1) 저급 알콕시 기,
    (2) 히드록실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
    (5) 히드록시피페리딜 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
    (8) 저급 알킬-피페라지닐 기; 및
    Y 는 하기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 기임:
    A) 하기에 의해 임의 치환된 아미노 기:
    (1) 저급 알킬 기,
    (2) 시클로알킬 기,
    (3) 히드록시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알킬 기에 의해 치환된 1,3-디옥사닐 기,
    (5) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알카노일 기, (c) 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기, 및 (d) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (6) 시아노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (7) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (8) 카르복실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (9) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (10) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (11) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (12) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (13) 디-저급 알킬 아미노 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (14) 저급 알카노일 기,
    (15) 피리미디닐 기,
    (16) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (17) 저급 알킬술포닐 기,
    (18) 저급 알킬 기에 의해 치환된 카르바모일 기,
    (19) 아릴 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (20) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (21) 저급 알카노일옥시 기에 의해 치환된 저급 알카노일 기,
    (22) 히드록시 기에 의해 치환된 아릴 기, 및
    (23) 히드록시-저급 알카노일 기;
    B) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기:
    ; 또는
    C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기:
    (1) 옥소피롤리디닐 기,
    (2) 옥소모르폴리닐 기, 및
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기에 의해 임의 치환된 아미노 기.
  16. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 10 항 및 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    포화 복소환 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 복소환 기임.
  17. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 10 항 및 제 13 항에 있어서, 하기인 화합물:
    포화 복소환 기는 이미다졸리디닐, 피페라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 또는 1,3-디옥사닐임.
  18. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    식:의 기는 식:의 기이고,
    식:의 기는 식:의 기이고,
    R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬 기;
    R2는 하기로부터 선택된 기임:
    A) 수소 원자,
    B) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 기임:
    (1) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (2) 카르복실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 저급 알콕시 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기,
    (4) 모르폴리닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (5) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (7) 히드록실 기-치환 피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기, 및
    (8) 히드록실 기;
    C) 하기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 저급 알콕시 기:
    (1) 카르복실 기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (3) 저급 알콕시 기,
    (4) 히드록실 기,
    (5) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의 치환된 아미노옥시 기,
    (6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (7) 모르폴리닐 기, 피페리딜 기 또는 피롤리디닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (8) 히드록시피페리딜 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (9) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기,
    (10) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (11) 저급 알킬-피페라지닐 기에 의해 치환된 카르보닐 기,
    (12) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (13) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (c) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (d) 디-저급 알킬아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기, 및
    (14) 식: -O-NH-C(=NH)NH2의 기; 또는
    D) 하기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기:
    (1) 저급 알콕시 기,
    (2) 히드록실 기,
    (3) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시 기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬 기, (d) 히드록시-저급 알킬 기, (e) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, (f) 아릴 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및 (g) 피리딜 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (4) 모르폴리닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리딜 기 또는 티오모르폴리닐 기,
    (5) 히드록시피페리딜 기,
    (6) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (7) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐 기, 및
    (8) 저급 알킬-피페라지닐 기;
    A 는 단일결합이고;
    R3는 수소 원자임.
  19. 제 18 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Y 는 하기로부터 선택되는 기임:
    (1) 저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜 기,
    (2) (a) 저급 알킬 기, (b) 저급 알콕시카르보닐 기, 및 (c) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
    (3) 옥소 기에 의해 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기에 의해 치환된 시클로알킬 기:
    (4) (a) 저급 알카노일 기 및 (b) 저급 알콕시카르보닐 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로 알킬 기,
    (5) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬 기; 및
    R2는 하기로부터 선택되는 기임:
    (1) 수소 원자,
    (2) 시아노 기,
    (3) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기,
    (4) 히드록실 기,
    (5) 저급 알콕시 기,
    (6) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (7) 히드록실 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (8) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기,
    (9) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (10) 카르복실 기,
    (11) (a) 저급 알킬 기, 및 (b) 히드록시-저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노카르보닐 기,
    (12) 모르폴리닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 피페리딜카르보닐 기 또는 티오모르폴리닐카르보닐 기,
    (13) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리닐카르보닐 기 또는 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기,
    (14) 저급 알킬 기,
    (15) 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (16) 카르복시-저급 알킬 기,
    (17) (a) 저급 알킬 기 및 (b) 히드록시-저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (18) 모르폴리닐카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (19) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피페리딜카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 또는 히드록시-저급 알킬 기에 의해 치환된 피롤리디닐카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 또는
    (20) 히드록시-저급 알킬 기.
  20. 제 18 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Y 는 옥소 기에 임의 치환된 하기 식으로부터 선택된 식의 기에 의해 치환된 시클로알킬 기:
    또는 (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기임; 및
    R2는 하기로부터 선택된 기임:
    (1) 수소 원자,
    (2) (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알콕시-저급 알킬 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기-치환 카르보닐 기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐 기,
    (4) 모르폴리닐카르보닐 기, 피롤리디닐카르보닐 기, 피페리딜카르보닐 기 또는 티오모르폴리닐카르보닐 기,
    (5) 저급 알킬 기-치환 카르바모일 기에 의해 치환된 저급 알킬 기,
    (6) 카르복시-저급 알킬 기,
    (7) 모르폴리닐카르보닐 기에 의해 치환된 저급 알킬 기, 및
    (8) 히드록시-저급 알킬 기.
  21. 제 18 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Y 는 옥소피롤리디닐 기에 의해 치환된 시클로알킬 기, 옥소모르폴리닐 기에 의해 치환된 시클로알킬 기, 또는 (a) 저급 알킬 기 및 (b) 저급 알카노일 기로부터 선택된 기에 의해 임의 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기; 및
    R2는 하기로부터 선택된 기임:
    (1) 수소 원자,
    (2) 히드록시-저급 알킬 기,
    (3) 카르복시-저급 알킬 기,
    (4) 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기, 또는
    (5) (a) 저급 알킬 기에 의해 임의 치환된 아미노 기 및 (b) 모르폴리닐 기로부터 선택된 기에 의해 치환된 카르보닐 기.
  22. 제 18 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Y 는 하기로부터 선택된 기임:
    (1) 탄소 원자 1 - 3 의 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
    (2) 탄소수 1 또는 2 의 저급 알카노일 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
    (3) 옥소 기에 의해 임의 치환된 피롤리딘-1-일 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
    (4) 옥소 기에 의해 임의 치환된 피페리딘-1-일 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
    (5) 옥소 기에 의해 임의 치환된 모르폴린-4-일 기에 의해 치환된 시클로알킬 기,
    (6) 탄소수 1 - 3 의 저급 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬 기, 또는
    (7) 탄소수 1 - 2 의 저급 알카노일 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 저급 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬 기.
  23. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    트랜스-5-디메틸아미노카르보닐-3-[4-(N-포르밀-N-메틸아미노)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
    트랜스-3-[4-(N-아세틸-N-메틸아미노)시클로헥실-카르보닐아미노]-5-(2-히드록시에틸)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드;
    트랜스-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)시클로헥실카르보닐아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드; 및
    트랜스-3-(4-디메틸아미노시클로헥실카르보닐아미노)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드.
  24. 하기 식 [1-1] 의 부분 구조를 갖는 벤조푸란 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
  25. 하기 식 [2] 의 벤조푸란 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 2]
    [여기서, 부호는 상기에서 정의된 바와 같음].
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 혈전증의 치료 방법.
  28. 혈전증 환자에 치료에 사용되는, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 인자 Xa (FXa) 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  30. 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 인자 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  31. 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 인자 Xa (FXa) 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  32. 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  33. 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
  34. 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
  35. 인지질증이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
  36. 간독성이 실질적으로 없는 혈전증의 치료용 경구 투여 의약에 있어서, 하기 식의 부분 구조를 가지며 0.1-3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC50값을 갖는 FXa 저해 효과를 보여주는 FXa 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약:
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