MXPA04009477A - Derivados de benzofurano. - Google Patents

Derivados de benzofurano.

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Abstract

La presente invencion proporciona un derivado de benzofurano de formula [1]:(ver formula I)en donde x es un grupo de la formula: -N= o la formula: -CH=; Y es un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente o un grupo heterociclico saturado sustituido opcionalmente; A es un enlace sencillo, una cadena de carbono que tiene opcionalmente un enlace doble dentro o en el extremo de la cadena, o un atomo de oxigeno; R1 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, el Anillo B es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; y R3 es un atomo de hidrogeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el cual es util como un medicamento, especialmente como un inhibidor del factor X activado de la coagulacion de la sangre.

Description

DERIVADOS DE BENZOFURANO CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con un derivado de benzofurano útil como un medicamento, particularmente como un inhibidor del factor X activado de coagulación de la sangre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA En años pasados, conforme el estilo de vida se occidentaliza y las poblaciones envejecen, las enfermedades tromboembólicas tales como infarto al miocardio, infarto cerebral y trombosis arterial periférica se incrementan año con año, y la importancia social del tratamiento de las mismas se ha elevado más y más. Entre las terapias de las enfermedades tromboembólicas, la terapia anticoagulante, así como la terapia fibrinolítica y la terapia antiplaquetaria, toman parte en la terapia médica para el tratamiento y prevención de la trombosis (Sogorinsho 41 : 2141 -2145, 1989). En particular, la seguridad sostenida de la administración crónica y la expresión confiable y apropiada de la actividad anticoagulante son esenciales en la prevención de la trombosis. Un derivado de cumarina, especialmente la warfarina potásica, ha sido utilizado con frecuencia alrededor de todo el mundo como el único anticoagulante disponible oralmente. Sin embargo, debido a las características que surgen del mecanismo de acción, se requiere un largo tiempo hasta que la eficacia del fármaco se manifiesta y tiene una larga vida media en la sangre, aunque el intervalo de concentración para la expresión de la eficacia del fármaco es relativamente estrecho, y también muestra diferencias significativas en la dosis efectiva entre los individuos. Por estas razones, la capacidad anticoagulante puede controlarse difícilmente (Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, pp. 196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991 , vol. 324, no. 26, pp. 1865-1875). Además, puede haber muchas reacciones adversas del fármaco, tales como riesgo de sangrado, náusea, vómito, diarrea, depilación, etc., y, por lo tanto, la aplicación clínica del mismo es muy difícil y se ha exigido el desarrollo de anticoagulantes que son útiles y fáciles de manejar. Además, la mejora de la capacidad de coagulación de la sangre es uno de los factores causales significativos de la angina no estable, infarto cerebral, embolismo cerebral, infarto al miocardio, infarto pulmonar, embolismo pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, trombogénesis después del reemplazo de una válvula cardiaca artificial, reoclusión después de la reconstrucción de la circulación sanguínea y trombogénesis durante la circulación extracorpórea, etc. Por lo tanto, se ha deseado un anticoagulante distinguido que muestre una buena respuesta a la dosis y un riesgo más bajo de hemorragia con pocos efectos laterales, y que pueda ejercer suficientes efectos tras la administración oral (Thrombosis Research, 1992, vol. 68, pp. 507-512). La trombina participa no sólo en la conversión del fibrinógeno a fibrina, la cual es la etapa final de la cascada de la coagulación, sino que también participa profundamente en la activación y agregación de las plaquetas sanguíneas (Matsuo, O., "t-PA and Pro- UK", Gakusaikikaku, 1986, pp. 5-40), y un inhibidor del mismo ha sido durante largo tiempo el centro de la investigación en los anticoagulantes, como un objetivo del desarrollo de nuevos fármacos. Sin embargo, un inhibidor de trombina muestra baja biodisponibilidad tras la administración oral y también tiene desventajas con respecto a la seguridad, tales como tendencia al sangrado, como uno de los efectos laterales (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, p. 1201 -1210), y hasta ahora, no ha habido inhibidores de la trombina comercializados hasta ahora, que puedan administrarse oralmente. El factor X activado de coagulación de la sangre es una enzima clave, localizada en la posición de la trayectoria común de ambas reacciones extrínsecas e intrínsecas de la cascada de la coagulación. El factor Xa se localiza corriente arriba de la trombina en la cascada de la coagulación. Por lo tanto, la inhibición del factor Xa es posiblemente, más efectiva y específica en la inhibición del sistema de coagulación, en comparación con la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, 1980, Vol. 19, pp. 339- 349). Así, entre los inhibidores del factor X activado de coagulación de la sangre, se espera que una sustancia, la cual inhiba el factor Xa de la coagulación de la sangre y muestre una selectividad a la enzima distinguida y una alta biodisponibilidad, experimente el control de su actividad anticoagulante durante un largo periodo de tiempo, y pueda expresar un efecto terapéutico superior tras la administración oral, en comparación con los anticoagulantes existentes. En consecuencia, el desarrollo de un inhibidor novedoso del factor X activado de coagulación de la sangre (inhibidor del FXa) que pueda administrarse oralmente, ha sido exigido seriamente. Los ejemplos de los compuestos conocidos que tienen un efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre incluyen compuestos de tiobenzamida que son útiles en la prevención o tratamiento de la trombosis (W099/42439). Los siguientes compuestos de benzofurano también son conocidos (Indian Journal of Hetera Cyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 3247-3252), pero la literatura no hace mención acerca del efecto inhibidor de los compuestos sobre el factor X activado de coagulación de la sangre.
Los compuestos bicíclicos de amida condensados de la fórmula: los cuales tienen una actividad de supresión del crecimiento de los linfocitos activados y son útiles como fármacos para prevenir o tratar enfermedades autoinmunes también son conocidos (WO02/12189). La WO02/12189 no hace mención acerca del efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre. En el panfleto, se describen los compuestos que tienen un anillo de piridina y furano condensado, en el cual un anillo de amida y un grupo carbamoilo están disustituidos; sin embargo, los todos los compuestos tienen un anillo de benceno en el átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo, el anillo de benceno está sustituido por X y Y, simultáneamente.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un derivado de benzofurano novedoso que tiene un excelente efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los inventores de la presente han estudiado intensivamente y han encontrado que un derivado de benzofurano de la fórmula siguiente tiene un excelente efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre, y han logrado la presente invención. Esto es, la presente invención es como sigue: (i) Un derivado de benzofurano de la fórmula [1]: en donde x es un grupo de la fórmula: -N= o la fórmula: -CH=; Y es un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente; A es un enlace sencillo, una cadena de carbono que tiene opcionalmente un enlace doble dentro o en el extremo de la cadena, o un átomo de oxígeno; R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior; el Anillo B de la fórmula: es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) El compuesto de acuerdo con (i), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de manera independiente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente, un grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente, un grupo carbonilo sustituido, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 4,5-dihidroxazolilo o un grupo de la fórmula: — C=N-OH H2 . y el "grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente" para Y, es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo sustituido opcionalmente de una fórmula seleccionada de las fórmulas: y un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente. (Í¡Í) El compuesto de acuerdo con (ii), en donde el "grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente" para Y, es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo; el "grupo amino sustituido opcionaímente" para Y, es un grupo amino sustituido opcionaímente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior; el "grupo amino sustituido opcionalmente" como un sustituyente en el grupo cicloalquilo para Y, es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (I ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (I I ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; el "grupo sustituido opcionalmente de una fórmula seleccionada de las fórmulas: como un sustituyente en el grupo cicloalquilo para Y, es un grupo seleccionado de los grupos de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; el "grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente" como un sustituyente en el grupo cidoalquilo para Y, es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior; el "grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-grupo alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo. (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; el "grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidinilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; el "grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con un grupo arilo; el "grupo carbonilo sustituido" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; el "grupo amino sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo alcanoilo inferior, (5) un grupo alcoxi inferior-alcanoilo inferior, (6) un grupo hidroxialcanoilo inferior, (7) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcanoilo inferior, (9) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (10) un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con un grupo a rilo, (1 1 ) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (12) un grupo alquilsulfonilo inferior, y (13) un grupo alquilsulfonilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo. (iv) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde B es un anillo de benceno no sustituido; y Y es un grupo heterociclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterociclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. (v) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde B es un anillo de benceno no sustituido; y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. (vi) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde B es un anillo de benceno no sustituido; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (11 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. (vii) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; y Y es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxaolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. (viii) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; y Y es un grupo arrimo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. (ix) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo Inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. (x) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; y Y es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxaolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. (xi) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior- alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. (xii) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno ' sustituido con un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidinilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, ( 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonita sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de fórmula seleccionada de las formulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. (xiii) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; y Y es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquil inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxaolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. (xiv) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B; es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. (xv) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carboniio sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino sustituido, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y un grupo hidroxialcanoilo inferior; un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. (xvi) El compuesto de acuerdo con (i), (¡i), (iii), (iv), (vii), (x) o (xiii), en donde el anillo heterocíclico saturado es un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. (xvii) El compuesto de acuerdo con (i), (ii), (iii), (iv), (vii), (x) o (xiii), en donde el grupo heterocíclico saturado es ¡midazolidinilo, piperazolidinilo, piperidilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperacinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo o 1 ,3-dioxanilo. (xviii) El compuesto de acuerdo con (iii), en donde el grupo de la fórmula: es el grupo de la fórmula: y el grupo de la fórmula: es un grupo de la fórmula: R es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: A) un átomo de hidrógeno, B) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior- alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; C) un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (11 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; o D) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; A es un enlace sencillo; y R3 es un átomo de hidrógeno. (xix) El compuesto de acuerdo con (xviii), en donde Y es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (3) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (4) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo aicanoilo inferior y (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (5) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente por un grupo alquilo inferior; y R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo alcoxi inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo hidroxilo, (8) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente por un grupo alquilo inferior, (9) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (10) un grupo carboxilo, (11 ) un grupo aminocarbonilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, y (b) un grupo hidroxialquilo inferior, (12) un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinilcarbonilo, (13) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior o un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (14) un grupo alquilo inferior, (15) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo, (16) un grupo carboxialquilo inferior, (17) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo hidroxialquilo inferior, (18) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo, (19) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, o (20) un grupo hidroxialquilo inferior. ( x) El compuesto de acuerdo con (xviü), en donde Y es un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo de una fórmula seleccionado de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, o un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcanoilo inferior; y R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo amino sustituido con un grupo carbonilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (4) un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinilcarbonilo, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (6) un grupo carboxialquilo inferior, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo, y (8) un grupo hidroxialquilo inferior. (xxi) El compuesto de acuerdo con (xviii), en donde Y es un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo oxopirrolidinilo, un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo oxomorfolinilo o un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcanoilo inferior; y R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxialquilo inferior, (3) un grupo carboxialquilo inferior, (4) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, o (5) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de (a) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior y (b) un grupo morfolinilo. (xxii) El compuesto de acuerdo con (xviii), en donde Y es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (2) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, (3) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo pirrolidin-1-ilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (4) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo piperidin-1-ilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (5) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo morfolin-4-ilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (6) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o (7) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. (xxiii) Un compuesto seleccionado de trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida¡ trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexil-carbonilamino]-5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida; trans-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida; y trans-3-(4-dimetilam¡nociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (xxiv) Un derivado de benzofurano que tiene una estructura parcial de la fórmula [1-1]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (xxv) Un derivado de benzofurano de la fórmula [2]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, o una sal del mismo. (xxvi) Una composición farmacéutica, la cual comprende como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de uno de (i) a (xxiv) anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (xxvii) Un método para el tratamiento de la trombosis, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de uno de (i) a (xxiv) anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en necesidad del mismo. (xxviii) EI uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de uno de (i) a (xxiv) anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de pacientes que sufren de trombosis. (xxix) Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de la fosfolipidosis, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor del factor Xa (FXa) que muestra un volumen de distribución del 0.1 -3.0 L/kg y un efecto inhibidor FXa con el valor de Cl50 de 100 nM o inferior. (xxx) Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que muestra un volumen de distribución de 0.1 -3.0 L/kg o inferior y un efecto inhibidor de FXa con el valor CI5o de 100 nM o inferior. (xxxi) Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de la fosfolipidosis, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor del factor Xa (FXa) que muestra un volumen de distribución del 0.1-3.0 ükg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de CI50 de 100 nM o inferior. (xxxii) Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que muestra un s i volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg o inferior y un efecto inhibidor de FXa con el valor Cl50 de 100 nM o inferior. (xxxiii) Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de la fosfolipidosis, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor FXa que tiene la estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución del 0.1 -3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de Cl50 de 100 nM o inferior. (xxxiv) Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que tiene una estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor CI50 de 100 nM o inferior. (xxxv) Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, el cual no causa sustancialmente fosfolipidosis y comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que tiene una estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de CI5o de 100 nM o inferior. (xxxvi) Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que tiene una estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución de 0.1 -3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de Cl50 de 100 nM o inferior.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION El compuesto [1] de la presente invención se describirá en detalle de aquí en adelante. El término "inferior", utilizado en la definición de las fórmulas aquí descritas significa, a menos que se indique de otra manera, una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Así, los ejemplos del "grupo alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentílo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutílo, 1 ,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentílo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetílpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, etc. Entre ellos, los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono son los preferidos, y el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo son especialmente preferidos. El término "grupo alcoxi inferior", significa un sustituyente en donde un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilo mencionado anteriormente. Entre ellos, los grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono son los preferidos, y los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi son especialmente preferidos. Los ejemplos de "cadena de carbono que tiene opcionalmente un doble enlace dentro o en el extremo de la cadena", incluyen un "grupo alquileno inferior", un "grupo alquenileno inferior" y un "grupo alquenilideno inferior". Los ejemplos de "grupo alquileno inferior" incluyen, un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de manera específica, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, etc. Entre ellos, un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono es el preferido. Los ejemplos de "grupo alqueniieno inferior", incluyen un grupo alqueniieno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, de manera específica, vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, etc. Entre ellos, un grupo alqueniieno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono es el preferido. Los ejemplos de "grupo alquenilideno inferior", incluyen alquenilidenos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, de manera específica, vinilideno, propenilideno, butenilideno, pentenilideno, etc. Los ejemplos de "grupo alcanoilo inferior", incluyen grupos alcanoilo formados mediante la eliminación de un grupo "OH" del grupo carboxilo de un ácido carboxílico inferior, de manera específica, formílo, acetilo, propionilo, butirilo, etc. El "grupo heterocíclico saturado", significa un grupo heterocíclico saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, de manera preferida, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Se incluye un anillo heterocíclico condensado. Los ejemplos específicos incluyen imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperacinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperacínilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, 1 ,3-dioxan¡lo, etc. Sobre todo, se prefiere el piperidilo, piperacinilo, homopiperacinilo y pirrolidinilo. El "grupo heterocíclico no saturado", significa un grupo heterocíclico no saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, de manera preferida, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Se incluye un anillo heterocíclico condensado. Los ejemplos específicos incluyen piridilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, etc. Sobre todo, se prefiere el piridilo, pirimidinilo, piracinilo, tienilo, oxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo y tiazolilo. Los ejemplos de un "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Sobre todo, se prefiere el flúor, cloro o bromo. El término "grupo cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico inferior, de manera preferida, un grupo ciclohexilo. El término "grupo arilo", significa un grupo fenilo o naftilo, de manera preferida un grupo fenilo. El símbolo "Y", cuando A y Y están unidos vía un enlace doble, se refiere al grupo bivalente correspondiente.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [1] incluye una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; una sal con un ácido orgánico tal como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, etc.; una sal con un aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.; una sal con un metal tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, etc.; una sal con una base orgánica tal como la metilamina, etilamina, etanolamina, etc.; o una sal con un aminoácido básico tal como lisina, ornitina, etc. El compuesto [1] de la presente invención puede estar en la forma de una sal de amonio cuaternaria y tales sales de amonio cuaternarias caen dentro del alcance del presente compuesto [1]. Además, el compuesto [1] de la presente invención incluye una sal, hidrato, solvato o polimorfismo cristalino intramolecular, etc. Además, cuando el compuesto [1] tiene un enlace doble, puede existir en la forma de un isómero geométrico (cis, trans), cuando el compuesto [1] tiene un enlace no saturado tal como carbonilo, puede existir en la forma de un tautomerismo, cuando el compuesto [1] tiene un átomo de carbono asimétrico, puede existir como un isómero óptico, y la presente invención abarca estos isómeros y una mezcla de los mismos.
Adicionalmente, el compuesto [1] de la presente invención abarca un profármaco de un compuesto como el mencionado anteriormente. Los ejemplos de un profármaco incluyen aquéllos preparados mediante la protección de un grupo funcional, tal como un grupo amino o carboxi de un compuesto anterior con un grupo protector convencional. El compuesto de la presente invención puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento A Entre el compuesto [1] de la presente invención, un compuesto en donde A es un enlace sencillo o una cadena de carbono que tiene opcionalmente un doble enlace dentro o en el extremo de la cadena, es decir, un compuesto de la fórmula [1-A]: en donde A1 es un enlace sencillo o una cadena de carbono que tiene opcionalmente un doble enlace dentro o en el extremo de la cadena, y los otros símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto amino de la fórmula [2]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, con un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula [3-A]: YA1-COOH [3-A] en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, o un derivado reactivo de los mismos en su grupo carboxilo.
Procedimiento B Entre el compuesto [1] de la presente invención, un compuesto en donde A es un átomo de oxígeno, o A es un enlace sencillo, y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente, es decir, un compuesto de la fórmula [1-B]: los mismos como se definieron anteriormente, o en donde A2 es un enlace sencillo y los otros símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [2] anterior con un compuesto de la fórmula [3-B1]: YA - H [3-B1] en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, y un compuesto de la fórmula [3-B2]: L1-CO-L2 [3-B2] en donde L1 y L2 son los mismos o diferentes y cada uno es un grupo saliente. El compuesto [1] también puede prepararse, si es necesario, a través de la conversión mutua, en donde el residuo Y y/o el sustituyente para el Anillo B (R2) del compuesto resultante [1 -A] o [1-B] es convertido de manera adecuada en un compuesto [1] a través de la conversión mutua mediante alquilación, alquilación reductiva, amidación, sulfonilamidación, amidinoeterificación, arilación, reducción, desalquilación, hidrólisis, aminación cuaternaria, formilación, pirrolilación, protección del grupo amino o carboxilo y desprotección, etc.
Procedimiento de fabricación para las materias primas: preparación del compuesto Í2] El compuesto [2] puede prepararse mediante un procedimiento que comprende: convertir el grupo aldehido de un compuesto de la fórmula [10]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, en un grupo ciano para proporcionar un compuesto de la fórmula [9]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, hacer reaccionar el compuesto [9] con un compuesto de la fórmula [8]: en donde L3 es un grupo saliente y P1 es un grupo protector para el grupo carboxilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula [7]: o II en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, desproteger el grupo protector P1 del compuesto [7] para proporcionar un compuesto de la fórmula [6]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, hacer reaccionar el compuesto [6], si es necesario, después convertir en un derivado reactivo en el grupo carboxilo del mismo, con un compuesto [5]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula [4]: y someter el compuesto [4] a ciclización.
Además, el compuesto [4] también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [9] con un compuesto de la fórmula [12]: en donde L es un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos como se definieron anteriormente. El compuesto [4] también puede prepararse mediante la reacción con un compuesto de la fórmula [13]: B IB] en donde L5 es un grupo saliente y los otros símbolos son los como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente. Además, el compuesto de la fórmula [10] puede prepararse mediante la formilación de un compuesto de la fórmula [11]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente. Los Procedimientos [A] y [B] anteriores, pueden llevarse a cabo en la siguiente manera.
Procedimiento A La reacción en donde un compuesto [1 -A] se prepara utilizando un compuesto [2] y un compuesto [3-A] puede llevarse a cabo de una manera convencional para la amidación. Esto es, la reacción puede llevarse a cabo mediante la reacción de un compuesto [2] con un compuesto [3-A], un derivado reactivo del mismo, o una sal del mismo en la presencia o ausencia de un agente de condensación, y si es necesario, en la presencia de un depurador de ácido, en un solvente apropiado. Los agentes de condensación incluyen agentes convencionales tales como ?,?-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de los mismos, carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), cianofosfonato de dietiio (DEPC), etc. Sobre todo, se prefiere el DCC, EDC o un clorhidrato de los mismos.
Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto [3-A] incluyen aquéllos utilizados de manera convencional, tales como un haluro ácido, un anhídrido mezclado, un éster reactivo, etc. Los ejemplos de un activador que puede ser utilizado para convertir el compuesto [3-A] en el derivado reactivo del mismo, incluyen cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, N-hidroxilaminas tales como 1 -hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol, etc., y fenoles tales como p-nitrofenol, etc. Sobre todo, se prefiere el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, 1-hidroxisuccinimida y 1 -hidroxibenzotriazol. El método del cloruro ácido es especialmente preferido. Los ejemplos de la sal de un compuesto [3-A] o un derivado reactivo del compuesto [3-A] incluyen una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc. Un depurador de ácido también se utiliza dependiendo del método empleado, el cual incluye bases inorgánicas u orgánicas. La presente reacción puede facilitarse cuando se lleva a cabo en la presencia de una base o utilizando tal base como un solvente. Los ejemplos de las bases inorgánicas incluyen bases inorgánicas tales como carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatos de metales alcalinotérreos (carbonato de calcio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.). Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-d¡azabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren la trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina o piridina para llevar a cabo la reacción. La presente reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de un solvente, de manera preferida en la presencia de un solvente. Los ejemplos del solvente incluyen cualquier solvente inerte, el cual no perturbe la reacción, tal como hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), ésteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc., un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario, y también una mezcla de cualquiera de uno de estos solventes en agua. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo, se prefiere el diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, piridina, y lo similar, y el diclorometano, cloroformo, ?,?-dimetilformamida y piridina son especialmente preferidos. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente subenfriamiento con hielo a 60°C.
Procedimiento B El procedimiento en donde el compuesto [1-B] se prepara haciendo reaccionar un compuesto [2] con los compuestos de la fórmulas [3-B1] y [3-B2], respectivamente, puede llevarse a cabo de acuerdo con un método convencional para la carbonilación en la presencia de un depurador de ácido apropiado en un solvente apropiado. Los ejemplos de un grupo saliente para un compuesto de la fórmula [3-B2], incluyen un átomo de halógeno. Los ejemplos de un compuesto [3-B2] incluyen al fosgeno, trifosgeno, CDI, etc., y el trifosgeno es el preferido. Los ejemplos del depurador de ácido utilizado en la reacción Incluyen, tanto bases inorgánicas como orgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), y carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.). Los ejemplos de bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,8-diazabi- ciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren la trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina y piridina. Los ejemplos del solvente incluyen cualquier solvente inerte, el cual no perturbe la reacción, tales como hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), esteres (acetato de etilo, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), piridina, 2,6-lutidina, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo, se prefiere el diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, piridina, y lo similar, y el diclorometano y la N,N-dimetilformamida son especialmente preferidos. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura de -78°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de una temperatura de subenfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Además, después de llevar cabo los Procedimientos [A] y [B], el compuesto objetivo [1] también puede obtenerse, si es necesario, a través de una conversión mutua, realizando la siguiente reacción, en condiciones en que los compuestos de la fórmula [1-A] y/o [1-B] resultantes tienen una o más porciones disponibles para una reacción adicional en el sustituyente para el grupo Y y/o el Anillo B (principalmente referido a, por ejemplo, un grupo protector para una amina, OH alcohólico o fenólico, éster, ácido carboxílico, nitro, halógeno, etc). Las reacciones para la alquilación, alquilación reductiva, amidación, sulfonilamidación, amidinoeterificación, arilación, reducción, desalquilación, hidrólisis, aminación cuaternaria, pirrolilación, protección iónica y desprotección del grupo amino o carboxilo, las cuales se realizan cuando es necesario, pueden llevarse a cabo como sigue. La alquilación puede llevarse a cabo de una manera convencional cuando se necesite. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con un haluro de alquilo tal como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, etc., en la presencia o ausencia de una base en un solvente apropiado. Los ejemplos de las bases útiles incluyen bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.). Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5- d¡azabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1 ,8-diazabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren los carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, etc. Un yoduro de metal alcalino, tal como el yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., también puede agregarse, el cual puede facilitar la reacción. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo, se prefiere el tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo, etanol, sulfóxido de dimetilo, etc., y la N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, etanol, y un solvente mezclado de los mismos son más preferidos. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento, de manera preferida de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción.
La alquilación reductiva puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando se necesite. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con un compuesto de carbonilo correspondiente en la presencia de un agente reductor de hidruro metálico apropiado, o bajo las condiciones para la reducción catalítica en la presencia de un catalizador de metal apropiado, en un solvente apropiado. En la reacción, pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier agentes reductores de hidruro de metal convencionales; sin embargo, los agentes reductores los cuales no afectan los enlaces amida, etc., tales como el borohidruro de sodio, triacetoxi borohidruro de sodio, ciano borohidruro de sodio, etc., son los preferidos. Además, los ácido orgánicos tales como el ácido acético, etc., o los ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, etc., también pueden agregarse a la presente reacción, lo cual puede facilitar la reacción. Además, cuando el compuesto [1] utilizado es una amina en la forma de una sal con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, etc., un agente de neutralización apropiado tal como una base orgánica (por ejemplo, trietilamina), o un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio), puede agregarse a la reacción, lo cual puede facilitar la reacción. Pueden utilizarse, de manera no limitante, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2- dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, y un solvente mezclado, que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo, se prefiere el diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, etc., y el diclorometano, dicloroetano y tetrahidrofurano son especialmente preferidos. La reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de subenfriamiento con hielo al punto de ebullición de la mezcla. La presente reacción puede, de manera similar, llevarse a cabo de acuerdo a la hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador de metal. Los ejemplos del catalizador de metal incluyen paladio-carbono, platino-carbono, óxido de platino, Níquel Raney, etc. Además, los ácido orgánicos tales como el ácido acético, etc., o los ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, etc., también pueden agregarse a la presente reacción, lo cual puede facilitar la reacción.
Además, cuando el compuesto [1] utilizado es una amina en la forma de una sal con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, etc., un agente de neutralización apropiado tal como una base orgánica (por ejemplo, trietilamina) o un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio), puede agregarse a la reacción, lo cual puede facilitar la reacción. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-d¡metilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo, se prefiere el tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, etc., y el tetrahidrofurano, metanol, etanol, etc., son especialmente preferidos. La reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento; Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de subenfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
La amidación puede llevarse a cabo de una manera similar a la reacción mencionada anteriormente entre un compuesto [2] y un compuesto [3-A], cuando sea necesario. La sulfonilamidación puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con un haluro de ácido alquilsulfónico sustituido opcionalmente en la presencia o ausencia de una base en un solvente apropiado. Para la reacción, pueden emplearse un depurador de ácido, solvente y temperatura de reacción similares a aquéllos utilizados en la reacción de amidación entre un compuesto [2] y un compuesto [3-A] anteriores. La amidinoeterificación puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con un isocianato de 2-bromoetilo o un isocianato de 2-cloroetilo en la presencia o ausencia de un depurador de ácido apropiado en un solvente apropiado. Los ejemplos de las bases útiles, incluyen bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), etc. Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), ter-aminas (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren la trietilamina y diisopropiletilamina. La presente reacción puede llevarse a cabo, en la presencia o ausencia de un solvente, de manera preferida en la presencia de un solvente. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Sobre todo, se prefiere el diclorometano, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, etc., y el tetrahidrofurano es el más preferido. La reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamientó. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de subenfriamiento con hielo a temperatura ambiente. La arilación puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con compuesto de arilo halogenado en la presencia o ausencia de una base apropiada en un solvente apropiado. Los ejemplos de las bases útiles incluyen bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatas de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), etc. Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributiiamina, diisopropiletiiamina, etc.), ter-aminas (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefiere la trietilamina, diisopropiletiiamina, carbonato de potasio, etc. La presente reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de un solvente, de manera preferida en la presencia de un solvente. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietíl ico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N.N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Sobre todo, se prefiere el xileno, tetrahidrofurano, N,N- dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-im¡dazolid¡nona, etanol, 2-butanol, etc., y el tetrahidrofurano, ?,?-dimetilacetamida y 2-butanol son los más preferidos. La reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente de temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción. La reducción puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con un agente reductor apropiado, o con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal en un solvente apropiado. En la reacción, pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier agentes reductores convencionales; sin embargo, los agentes reductores de hidruro metálico, tales como el hidruro de litio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, etc., metales tales como el zinc, hierro, estaño, etc., y sales metálicas tales como cloruro de estaño, etc., son los preferidos, y metales tales como el estaño, etc., y las sales metálicas tales como cloruro de estaño, etc., son los más preferidos. En la hidrogenación catalítica, pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier catalizadores metálicos convencionales; sin embargo, el paladio-carbono, Níquel Raney, Cobalto Raney, óxido de platino, etc., son los preferidos, y los metales tales como el Níquel Raney, etc., son los más preferidos. Además, dependiendo del método utilizado, la reacción puede, algunas veces, facilitarse cuando se lleva a cabo bajo una condición acida en la coexistencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, etc. En la reacción en donde se utiliza un agente reductor de hidruro metálico, pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes, los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, etc.), agua, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. En la reacción en donde se utiliza un metal tal como zinc, hierro, estaño, etc., o una sal metálica tal como cloruro de estaño, etc., pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen agua, alcoholes (metanol, etanol, propanol etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. Sobre todo, se prefiere el acetato de etilo, agua, o un solvente mezclado que comprende agua y un alcohol, un éter, una amida, un nitrilo, etc. En la reacción en donde se lleva a cabo la hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal, pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción , y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, hidrocarbonos alifáticos, hidrocarbonos aromáticos, amidas, ésteres (acetato de etilo, etc.), ácido orgánicos (ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo a una temperatura de -10°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. La presión del hidrógeno utilizada en la reacción de hidrogenación catalítica es, de manera general, de aproximadamente 1-100 atmósferas. El tiempo de reacción para la presente reacción varía dependiendo del tipo de agente reductor o la actividad del catalizador utilizado; sin embargo, está es, de manera general, de entre aproximadamente 10 minutos y 24 horas. La desalquilación puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto [1] con un agente desalquilante apropiado en un solvente apropiado o sin solvente. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier agentes desalquilantes convencionales, y los ejemplos preferidos de los mismos incluyen tribromuro de boro, tricloruro de boro, yodotrimetilsilano, cloruro de aluminio (III), cloruro de piridinio, etc., y el tribromuro de boro, yodotrimetilsilano, etc., son los preferidos. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitritos (acetonitrilo, etc.), y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. La reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento, de manera preferida de -78°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. La hidrólisis puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario.
La aminación cuaternaria puede llevarse a cabo de una manera convencional, cuando sea necesario. Esta reacción puede llevarse a cabo de una manera similar a alquilación mencionada anteriormente. La pirrolación puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino con tetrahidro-2,5-dimetoxifurano en la presencia de un ácido en un solvente apropiado. Los ejemplos de los ácidos incluyen un ácido orgánico tal como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc., y un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, etc, ácidos los cuales también pueden utilizarse como un solvente. Pueden utilizarse, de manera no exclusiva, cualesquier solventes inertes, además de los ácido orgánicos y ácidos minerales anteriormente mencionados, los cuales no perturben la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitritos (acetonitrilo, etc.), etc., y los ácidos orgánicos son los preferidos. La reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento, de manera preferida de -78°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción.
La protección de un grupo amino o carboxi, o la desprotección del grupo protector puede llevarse a cabo, cuando sea necesario, de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos.
Procedimientos de fabricación para las materias primas: preparación del compuesto G21 (1 ) La reacción para convertir el grupo aldehido del compuesto [10] en un grupo ciano para dar el compuesto [9] puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto con una hidroxilamina o el clorhidrato de la misma, en la presencia o ausencia de formiato de sodio en un solvente apropiado. Puede agregarse un agente deshidratante. El solvente disponible incluye un ácido graso orgánico inferior, tal como el ácido fórmico; sin embargo, se prefiere seleccionar un solvente apropiado dependiendo del método utilizado. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo de una temperatura de subenfriamiento con hielo al punto de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente al punto de ebullición de la mezcla de reacción. (2) La siguiente reacción entre el compuesto [9] resultante y el compuesto [8] para dar el compuesto [7] puede llevarse a cabo de una manera convencional para la O-alquilación de un compuesto de fenol. La presente reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto [9] con el compuesto [8] en un solvente apropiado, en la presencia de una base o utilizando tal base como el solvente. El grupo saliente en el compuesto [8] puede ser, de manera preferida, por ejemplo, un átomo de halógeno. Los ejemplos de un grupo protector preferido para el grupo carboxilo del compuesto [8] incluyen un grupo alquilo inferior y un grupo fenilalquilo inferior. Los ejemplos de la base útil incluyen tanto a las bases inorgánicas como orgánicas, tales como carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), carbonatos ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), anhídridos de metales alcalinos (hidruro de sodio, etc.), alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), aminas terciarias (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (N,N-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren los carbonatos de metales alcalinos, la diisopropiletilamina, la piridina, etc. Los ejemplos del solvente incluyen cualquier solvente inerte, el cual no perturbe la reacción, tales como cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, díoxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetil formamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-¡midazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Sobre todo, se prefieren las cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, etc., y las amidas, tales como N,N-dimetil formamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento. Por ejemplo, la reacción puede, de manera preferida, llevarse a cabo de una temperatura de subenfriamiento con hielo al punto de ebullición de la mezcla de reacción. También puede agregase un yoduro de un metal alcalino, tal como yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., lo cual puede facilitar la reacción. (3) La reacción para eliminar un grupo protector del compuesto [7] para dar el compuesto [6] puede llevarse a cabo mediante un método utilizado generalmente para la desprotección del grupo carboxilo. (4) La reacción para condensar el compuesto [5] con el compuesto [6] para dar el compuesto [4] puede llevarse a cabo de una manera similar a aquélla de hacer reaccionar el compuesto [2] con el compuesto [3-A]. (5) La reacción para ciclizar el compuesto [4] para dar el compuesto [2] puede llevarse a cabo tratando el compuesto [4] con una base en un solvente apropiado. Los ejemplos de la base útil incluyen tanto a las bases inorgánicas como orgánicas, tales como carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), anhídridos de metales alcalinos (hidruro de sodio , etc.), alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, düsopropiletilamina, etc.), ter-aminas (1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina, colidina, etc. Sobre todo, se prefieren los carbonatos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, düsopropiletilamina, piridina, etc. La presente reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de un solvente, de manera preferida en la presencia de un solvente. Los ejemplos del solvente incluyen cualquier solvente inerte el cual no perturbe la reacción, tal como hídrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1.2- dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1.3- dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitritos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6- lutidina, etc., y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Sobre todo, se prefieren el xileno, tetrahidrofurano, ?,?-dimetil- formamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, metanol, piridina, etc., y la ?,?-dimetilacetamida y la 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona son especialmente preferidas. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiehto a subcalentamiento, de manera preferida de una temperatura de subenfriamiento con hielo al punto de ebullición de la mezcla de reacción. (6) La reacción entre el compuesto [9] y el compuesto [12] para dar el compuesto [4], puede llevarse a cabo en la presencia de una base en un solvente apropiado, si es necesario. El grupo saliente en el compuesto [12] puede ser, de manera preferida, por ejemplo, un átomo de halógeno. Los ejemplos de la base útil en la presente reacción incluyen las bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas incluyen carbonatas de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), carbonatas ácidos de metales alcalinos (carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), anhídridos de metales alcalinos (hidruro de sodio, etc.). Una mezcla de carbonato de cesio y yoduro de sodio también puede utilizarse. Las bases orgánicas incluyen alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), trialquilaminas inferiores (trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, etc.), ter-aminas (1 ,4- í diazabic¡clo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]-undec-7-eno, etc.), aminas (?,?-dimetilanilina, ?,?-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), piridina, lutidina y colidina, etc. Sobre todo, se prefieren los carbonatos de metales alcalinos, diisopropiletilamina, piridina, etc. En la presente reacción, las bases anteriores también pueden utilizarse como un solvente. Los ejemplos del solvente útil en la presente reacción incluyen cualquier solvente inerte el cual no perturbe la reacción, tal como cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), amidas (?,?-dimetil formamlda, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanol, 2-butanol, etc.), sulfóxido de dimetilo, piridina, 2,6-lutidina, etc. También puede utilizarse un solvente mezclado que comprenda dos o más de estos solventes. Sobre todo, se prefieren las cetonas y las amidas. La presente reacción puede llevarse a cabo generalmente, a una temperatura de subenfriamiento con hielo a la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción para la presente reacción es, generalmente de entre 30 minutos y 24 horas; sin embargo, también pueden seleccionarse de manera apropiada tiempos de reacción más largos o más cortos, si es necesario. Además, también puede agregarse un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., lo cual puede facilitar la reacción. La reacción entre el compuesto [13] y el compuesto [14] puede llevarse a cabo en la presencia de una base en un solvente apropiado, si es necesario. El grupo saliente en el compuesto [13] puede ser, de manera preferida, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo nitro. Los ejemplos de la base útil en la presente reacción incluyen carbonatos de metales alcalinos (carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), anhídridos de metales alcalinos (hidruro de sodio, etc.) y alcóxidos de metales alcalinos (metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.). Sobre todo, se prefiere el hidruro de sodio. Los ejemplos del solvente útil en la presente reacción incluyen amidas (?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.) y éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, etc.), y la N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc., se prefieren. La reacción para la formilación del compuesto [1 1] para dar el compuesto [10] puede llevarse a cabo de una manera convencional, si es necesario. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un agente de formilación de acuerdo con el método para la reacción de Duff, la reacción de Gatterman-Koch, la reacción de Vilsmeier, etc., en un solvente apropiado.
Cualquier agente de formilación convencional puede utilizarse sin limitación, y se prefiere la hexametllentetramina, etc. Los ejemplos del solvente incluyen cualquier solvente inerte el cual no perturbe la reacción, tales como ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónlco, ácido trifluoroacétlco, ácido metansulfónico, etc.), hidrocarbonos halogenados (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, etc.), hidrocarbonos aromáticos (benceno, tolueno, xileno, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxletano, etc.), cetonas (acetona, metil etil cetona, etc.), ésteres (acetato de etilo, etc.), amidas (N,N-dimetilformamlda, ?,?-dimetllacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, etc.), agua, y un solvente mezclado que comprende dos o más de estos solventes, si es necesario. Es preferido seleccionar algún solvente apropiado dependiendo del método utilizado. La presente reacción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, de una temperatura de subenfriamiento a subcalentamiento, de manera preferida de -78°C al punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los compuestos resultantes de la presente invención así producidos, pueden aislarse y purificarse mediante un procedimiento bien conocido en el campo de la química orgánica, tal como recristalización, cromatografía en columna, etc. El presente compuesto [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un excelente efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre, y por lo tanto, es útil en la prevención y el tratamiento de varios trastornos causados por trombos y émbolos en un mamífero (por ejemplo, humanos, monos, conejos, perros, gatos, cerdos, caballos, toros, ratones, cobayos, etc.), trastornos los cuales incluyen, por ejemplo, angina de pecho estable, angina de pecho no estable, trombosis cerebral, infarto cerebral, embolismo cerebral, ataque transitorio de isquemia (TIA), enfermedad isquémica cerebrovascular, tales como espasmo cerebrovascular después de hemorragia subaracnoidea, enfermedad isquémica cardiaca causada por trombogénesis de la arteria coronaria, falla cardiaca congestiva crónica, infarto al miocardio, infarto agudo al miocardio, infarto pulmonar, embolismo pulmonar, trastornos vasculares pulmonares, síndrome de la clase de economía (conjunto del todo el cuerpo), enfermedad del riñon (enfermedad renal diabética, glomerulonefritis crónica, nefropatía IgA, etc.), trombogénesis con aterosclerosis, oclusión arterial periférica, oclusión venosa periférica, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada (DIC), trombogénesis después del implante de una prótesis vascular sintética o el reemplazo de una válvula cardiaca artificial o una articulación, claudicación intermitente, trombogénesis y reoclusión después de la reconstrucción de la circulación sanguínea, tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o recanalización de la arteria coronaria transluminal percutánea (PTCR), síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), falla de múltiples órganos (MODS), trombogénesis en la circulación extracorpórea, coagulación sanguínea en caso de extracción de sangre, perturbación circulatoria por diabetes, rechazo de injertos, protección de órganos y mejora de la función en el caso de transplante, etc. El presente compuesto está caracterizado porque muestra un excelente efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre, toxicidad disminuida y causa menos efectos laterales (sangrado, etc.), de los que se observan en los anticoagulantes existentes. Cuando un inhibidor de FXa tiene un volumen de distribución pequeño (medicina interna/concentración en la sangre), estaría sustancialmente libre de efectos laterales tales como fosfolipidosis, hepatotoxicidad, etc. En consecuencia, los inhibidores de FXa, especialmente aquéllos que tienen un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y el efecto inhibidor de FXa con el valor de CI50 de 100 nM o inferior, están sustancialmente libres de efectos laterales, tales como fosfolipidosis, hepatotoxicidad, etc., y son útiles como un medicamento para tratar la trombosis. Por ejemplo, la trans-5-dirnetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida tiene el volumen de distribución of 0.8 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con un valor de IC50 menor que 100 nM, y puede ser una excelente medicina que está sustancialmente libre de efectos laterales tales como la fosfolipidosis, hapatotoxicidad, etc. Los inhibidores de Fxa que tienen un volumen de distribución pequeño tienen, de manera preferida, la siguiente estructura parcial: y de manera más preferida, la siguiente estructura parcial: El presente compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse en una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (1 ) y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes, aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa) y agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), etc. El compuesto [1] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse oralmente o parenteralmente, y utilizarse como una preparación farmacéutica apropiada.
Los ejemplos de una preparación apropiada para la administración oral incluyen preparaciones sólidas (tabletas, granulos, cápsulas, polvos, etc.), soluciones, suspensiones y emulsiones. Los ejemplos de una preparación apropiada para la administración parenteral incluyen supositorios, inyecciones o una preparación para la infusión continua, preparada utilizando agua destilada para inyección, suero fisiológico o una solución acuosa de glucosa, etc., o un inhalante. La dosis del compuesto [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, que puede variar dependiendo de las rutas de administración, la edad, el peso y la condición del paciente o la clase o severidad de la enfermedad, está usualmente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, de manera preferida, de aproximadamente 0.9 a 30 mg/kg/día.
EJEMPLOS La presente invención será ilustrada con detalle por los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia, pero no deben considerarse como que está limitada a los mismos.
EJEMPLO 1 Trans-5-metoxicarbonil-3-r4-(2-oxopirrolidin-1 - il)c¡clohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2- carboxamida El ácido trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexancarboxílico (634 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113, se disolvió en cloruro de tionilo (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo (5 mi). La mezcla se agregó gota a gota en una suspensión de 3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (691 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 72 en piridina (15 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y a continuación se agitó durante 17 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título (785 mg). APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+ EJEMPLO 2 Trans-3-r4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilaminol-5- metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida El ácido trans-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexancarboxíl¡co (1.80 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 se disolvió en cloruro de tionilo (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo (70 mi), y se agregó a la misma la 3-amino-5- metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2.20 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 73 bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla se le agregó además piridina (4.95 mi), y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo únicamente) para dar el compuesto del título (2.97 g). APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ EJEMPLO 3 Diclorhidrato de la 3-r2-(1 -isopropilpiperidin-4-il)acetilamino1-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da El clorhidrato del ácido (1 -isopropilpiperidin-4-il)acético (432 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 129 se disolvió en cloruro de tionilo (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El cloruro de tionilo se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 mi), y se enfrió con hielo. A esta solución se le agregaron la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (374 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y piridina (420 µ?), y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le agregó agua y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/metanol = 10/1 , después 6/1 ) para dar la 3-[2-(1-¡sopropilp¡peridin-4-íl)acetilamino]-N-(5-cloropir¡d¡n-2-il)benzofuran-2-carboxamida (489 mg), la cual se disolvió adicionalmente en diclorometano (10 mi), y se le agregó ácido clorhídrico 4N en dioxano (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en metanol-cloroformo. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (423 mg). APCI-MS /Z: 455/457 [M+Hf EJEMPLOS 4-75 Los compuestos de amino correspondientes y los compuestos de ácido carboxílico se trataron de una manera similar al Ejemplo 1 , el Ejemplo 2 o el Ejemplo 3 para dar los siguientes compuestos en forma libre, los cuales se trataron adicionalmente con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. i I EJEMPLO 76 3-f(1 -isopropilpiperidin-4-il)carbonilaminol-N-(5-cloropiridin- 2-il)benzofuran-2-carboxamida La 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (201 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 mi), y se agregó a la misma, sucesivamente, el clorhidrato del ácido (1-isopropilpiperidin-4-il)carboxílico (199 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 130, 4-dimetilaminopiridina (137 mg) y clorhidrato de la 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (203 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y agua y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio se vertieron en la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se cargó en una almohadilla de NH-gel de sílice. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante HPLC con recirculación y se suspendió en éter dietílico/n-hexano. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (174 mg). APCI-MS /Z: 441 [M+H]' EJEMPLO 77 Trans-5-carboxi-3-r4-(2-oxopirrolidin-1-il)-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxamida (710 mg) obtenida en el Ejemplo 1 se suspendió en tetrahidrofurano-metanol (1 :1 , 10 mi), y se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (2 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se le vertió agua con hielo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico al 10%. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron para dar el compuesto del título (655 mg). ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]- EJEMPLOS 78-86 Los ésteres correspondientes del ácido carboxílico se trataron de una manera similar al Ejemplo 77 para dar los siguientes compuestos en forma libre, los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 87 Trans-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-r4-2-oxo-pirrolidin-1 - il)ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloro-piridin-2-il)benzofuran-2- La trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxop¡rrol¡din-1-¡l)ciclohex¡l-carbon¡l-am¡no]-N-(5-cloropindin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (830 mg) obtenida en el Ejemplo 77 se suspendió en N.N-dimetilformamida-piridina (1 :1 , 30 mi), y se agregó a la misma sucesivamente, morfolina (196 mg), 1- hidroxibenzotriazol (406 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (576 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción se le vertió agua con hielo y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo). El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo-n-hexano, y los precipitados se recolectaron por filtración, y se secaron para dar el compuesto del título (805 mg). APCI-MS M/Z: 594/596 [M+H]+ EJEMPLOS 88-143 Los compuestos correspondientes se trataron de manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos en forma libre, los cuales se trataron además, con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. t I i APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 612/614 [M+H]+ Clorhidrato APCI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 610/612 [M+H]+ Clorhidrato ! EJEMPLO 144 Trans-5-(4,5-dihidroxazol-2-j|)-3-r4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonil- amino1-N-f5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-5-carboxi-3-[4-(d¡metilamino)ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-clorop¡ridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (220 mg) obtenida en el Ejemplo 78 se suspendió en piridina (3 mi), y se agregaron a la misma, sucesivamente bromuro de 2-bromoetilamonio (125 mg), una solución 1.0M de 1-hidroxibenzotriazol-N.N-dimetilformamida (600 µ?) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1 15 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. A la solución de reacción se le vertió agua con hielo y una solución saturada acuosa se carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/acetato de etilo = 4/1 ), y el residuo resultante se suspendió en éter diisopropílico. Los precipitados sé recolectaron por filtración, y se secaron para dar el compuesto del título (1 17 mg).
APCI-MS M/Z: 510/512 [ M+H ]+ EJEMPLO 145 Trans-3-f4- N-acetil-N-metilarnino)ciclohexil-carbonilamino1-5-(2- hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexil-carbonilamino]-5- metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2.95 g) obtenida en el Ejemplo 2 se suspendió en tetrahidrofurano (65 mi), y se agregó a la misma borohidruro de litio (238 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se le vertió ácido clorhídrico al 10% bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se neutralizó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, a continuación cloroformo/metanol = 40/1 ), y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (2.24 g). APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ EJEMPLOS 146-149 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 145 para dar los siguientes compuestos en forma libre, los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 150 Clorhidrato de la trans-3-[4-(dimetilamino)c¡clohexilcarbonil-am¡no1-5- hidroximetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-5-carbox¡-3-[4-(d¡metilam¡no)ciclohexil-carboriilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (243 mg) obtenida en el Ejemplo 78 se suspendió en cloruro de tionilo (2.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación, se agitó a 50°C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La solución de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en tetrahidrofurano/cloroformo (2:1 , 15 mi), y se agregó al mismo borohidruro de sodio (150 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se le vertió ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio se le vertió además a la misma, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/metanol = 200/1 ) para dar la trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexil-carbonilamino]-5-hidroximetil-N-(5-cloro-piridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (46 mg). Este producto se disolvió en cloroformo (1 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 2N en metanol (0.1 mi), y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo-metanol, y los precipitados se recolectaron por filtración, y se secaron para dar el compuesto del título (45 mg). APCI- S M/Z: 471/473 [M+H]+ EJEMPLO 151 Clorhidrato de la trans-3-f4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino1-6- hidrox¡-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida A una suspensión de la trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexil-carbonilamino]-6-metoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (473 mg) obtenida en el Ejemplo 23 en diclorometano (20 mi) se le agregó gota a gota tribromuro de boro (3.5 g) durante 2 minutos a -78°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y la solución de reacción se vertió en agua con hielo, se neutralizó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con un solvente mezclado de acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en cloroformo/éter dietílico, y los precipitados se recolectaron por filtración, y se secaron para dar la trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-6-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (335 mg). Este producto (48 mg) se suspendió en metanol y se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano para dar el compuesto del título (54 mg).
! APCI-MS MIZ: 457/459 [M+H] EJEMPLO 152 Clorhidrato de la trans-3-f4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonil-amino1-5- hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexiIcarbon¡lam¡no]-5-metilox¡-N-(5-cloropir¡d¡n-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (473 mg) obtenida en el Ejemplo 19 se trató de una manera similar al Ejemplo 151 para dar el compuesto del título (33 mg). APCI-MS M/Z: 457/459 [M+H]+ EJEMPLO 153 Trans-6-t-butoxicarbonilmetoxi-3-f4-(dimetilamino)ciclohexil- carbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-dimet¡lamino)ciclohexilcarbon¡lam¡no]-6-h¡drox¡-N-(5-cloropiridin-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (90 mg) obtenida en el Ejemplo 151 se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mi), y se agregó a la misma carbonato de cesio (1 10 mg) y bromoacetato de t-butilo (35.5 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se agitó además a 50°C durante 2.5 horas. La solución de reacción se dejó reposar para el enfriamiento, y se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo) para dar el compuesto del título (21 mg). APCI-MS M/Z: 571/573 [M+H]+ EJEMPLOS 154-155 La trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-6-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 151 y los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 153 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 56 Clorhidrato de la trans-6-carboximetiloxi-3-r4-(dimetilamino)-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-6-t-butoxicarboximetiloxi-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (21 mg) obtenida en el Ejemplo 153 se suspendió en ácido clorhídrico 4N en dioxano (8 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. La solución de reacción se diluyó con éter dietílico, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron varias veces con éter dietílico, y se secaron para dar el compuesto del título (17 mg). APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H EJEMPLO 157 Clorhidrato de la trans-5-carboximetiloxi-3-f4-(dimetilamino) c¡clohexilcarbonilam¡no1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-5-t-butoxicarbonilmetoxi-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (1.92 g) obtenida en el Ejemplo 31 se disolvió en ácido clorhídrico 6N (40 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le agregó isopropanol (100 mi), y el sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con isopropanol y éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.86 g). APCI-MS M/Z: 515/517 [M+H]+ I EJEMPLOS 158-179 El clorhidrato de la trans-5-carboximetiloxi-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 157 y los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
I Í EJEMPLO 180 Diclorhidrato de la trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)c¡clohexil- carbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(dimetilamino)c¡clohexilcarbonilamino]-5-n¡tro-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (3.00 g) obtenida en el Ejemplo 18 se suspendió en etanol (100 mi), y se agregó a la misma cloruro de estaño (II) (anhidro) (7.02 g) y agua ( .0 mi). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 7 horas, y se dejó reposar para el enfriamiento. A la solución de reacción se le I í agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (30 rnl) y tetrahidrofurano (200 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Los materiales insolubles se filtraron sobre celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación cloroformo/acetato de etilo = 1 ). El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo/n-hexano, y los precipitados se recolectaron por filtración y se secaron para dar la trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida ( .43 g). Este producto (35 mg) se disolvió en etanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo para dar el compuesto del título (43 mg). APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+.
EJEMPLO 181 Diclorhidrato de la trans-3-r4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonil-amino1-5- metilamino-N-(5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxamida A la trans-5-[N-(benciloxicarbonil)-N-metilam¡no]-3-[4- (dimetilamino)ciclohexilcarbonilamm carboxamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo 22 se le agregó ácido bromhídrico al 30% en ácido acético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le agregó éter dietílico (20 mi), y los precipitados se recolectaron por filtración, y se suspendieron en una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar la trans-3-[4-(d¡metilamino)ciclohexil-carbonilamino]-5-met¡lamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida. Posteriormente, este producto se disolvió en etanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo para dar el compuesto del título (88 mg). APCI-MS M/Z: 470/472 [M+H]+ EJEMPLO 182 Triclorhidrato de la trans-3-r4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino1-5- (2-metilaminoetox¡)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2 -carboxamida La trans-5-[2-(N-t-butox¡carbonil-N-metilamino)etox¡]-3-[4-d¡met¡lamino)c¡clohex¡lcarbonilamíno]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (300 mg) obtenida en el Ejemplo 36 se disolvió en dioxano (5 mi), y se agregó a la misma ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico. Los precipitados se recolectaron por filtración, y se secaron para dar el compuesto del título (301 mg). APCI-MS M/Z: 514/516 [M+H]+ EJEMPLO 183 Diclorhidrato de la trans-5-(2-aminoxietoxi)-3-f4-(2-oxopirrolidin-1 - il)ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida La trans-5-[2-(t-butoxicarbon¡laminoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo 0 se trató de una manera similar al Ejemplo 82 para dar el compuesto del título (334 mg). APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ í í EJEMPLO 184 Clorhidrato de la trans-5-metoxiacetilamino-3-f4-(dimetilamino)ciclohexil- carbon¡lamino1-N-(5-cloropiridin-2-¡l)-benzofuran-2-carboxamida La trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (100 mg) obtenida en el Ejemplo 180 se suspendió en N,N-dimetílformamida (6 mi), y se agregó a la misma, sucesivamente ácido metoxiacético (23 mg), 1-hidroxibenzotriazol (39 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (55 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel se sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/metanol = 30/1 ) para dar la trans-5- metoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida. Posteriormente, este producto se f i disolvió en etanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo para dar el compuesto del título (84 mg). APCI-MS M/Z: 528/530 [M+H]+ EJEMPLOS 185-188 La trans-5-amino-3-[4-(dimet¡lamino)ciclohexilcarbon¡lamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 80 y los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 184 para dar los compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 189 Clorhidrato de la trans-5-acetoxiacetilamino-3-r4-(d¡metilamino) ciclohexilcarbonilaminol-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2- carboxamida La trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo 180 se disolvió en diclorometano (8 mi), y se agregaron a la misma cloruro de acetoxiacetilo (36 mg) y piridina (36 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/metanol = 50/1 ) para dar la trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilam¡no]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (110 mg). Una porción de este producto se disolvió en etanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo para dar el compuesto del título (16 mg). APCI-MS M/Z: 556/558 [ +H]+ EJEMPLOS 190-196 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 189 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. í ! EJEMPLO 197 Clorhidrato de la trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino1-5- hidroxiacetilamino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida trans-5-acetoxiacetilamino-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexil carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (70 mg) obtenida en el Ejemplo 189 se disolvió en tetrahidrofurano/metanol (1 :1 , 8 mi), y se agregó a la misma carbonato de potasio (5 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/ ). La trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonil-amino]-5-hidroxiacetil- amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida se disolvió en etanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo para dar el compuesto del título (46 mg). APCI-MS M/Z: 514 [M+H]+ EJEMPLO 198 Diclorhidrato de la trans-5-dimetilam'ino-3-f4-(dimet'ilamino)- ciclohexilcarbon¡laminoT-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (50 mg) obtenida en el Ejemplo 180 se suspendió en diclorometano (3 mi), y se agregó a la misma, sucesivamente, una solución acuosa de formaldehído al 35% (82 µ?) y triacetoxi borohidruro de sodio (70 mg), bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 1 .5 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar la trans-5-dimetilamino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-clorop¡ridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida (44 mg). Este producto se suspendió en metanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo para dar el compuesto del título (49 mg). APCI-MS /Z: 528/530 [M+H]+ EJEMPLOS 199-200 La trans-5-amino-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonil-amino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 180 y los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 198 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 201 Diclorhidrato de la trans-3-r4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino1-5- (2-hidroxi-1 -hidrox¡metiletoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- La trans-3-[4-(d¡metilam¡no)ciclohexilacarbonilarnino]-5-(2-fenil-[1 ,3]dioxan-5-ilox¡)-N-(5-cloropiridin-2-¡l)-benzofuran-2-carboxamida (200 mg) obtenida en el Ejemplo 35 se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), y se agregó a la misma ácido clorhídrico 2N (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se basificó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 1/20 ? metanol/acetato de etilo = 1/5) para dar la trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-(2-hidroxi-1-hidroximetiletoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (162 mg). Este producto se disolvió en metanol, y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (1 mi). El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (141 mg). APCI-MS M/Z: 531/533 [M+H]+ EJEMPLO 202 Trans-3-r4-(N-t^utoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexilcarbonilamino1-5- metoxicarbonil-N-(5-cloro-p¡ridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida El ácido trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexan-carboxílico (4.12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 15 se disolvió en diclorometano (80 mi), y se le agregó al mismo piridina (7.9 mi). A la mezcla se le agregó gota a gota cloruro de tionilo (1.04 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, y al residuo resultante se le agregaron sucesivamente piridina (80 mi), 3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2.76 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 72, y 4-dimetilaminopiridina (195 mg) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 17 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y éter dietílico, y se secaron para dar el compuesto del título (4.63 g).
APCI-MS M/Z: 585 [M+H]+ EJEMPLO 203 Trans-3-r4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexil-carbonílamino1-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida El ácido trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexancarboxílico (2.54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 16 se disolvió en diclorometano (50 mi), y se le agregó al mismo piridina (4.22 mi), y la mezcla se enfrió con hielo. A la mezcla se le agregó gota a gota cloruro de tionilo (0.76 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió nuevamente con hielo, y se agregó a la misma la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2.00 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y diclorometano (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le vertió agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5%, agua, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se suspendió en éter dietílico. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (2.94 g). APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ EJEMPLOS 204-217 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 202 o el Ejemplo 203, para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 218 Clorhidrato de la trans-5-metoxicarbon¡l-3-r4-metílamino)-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)berizofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexilcarbonil-amino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (4.60 g) obtenida en el Ejemplo 202 se disolvió en dioxano (20 mi), y se agregó a la misma ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de reacción se diluyó con éter dietílico, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron varias veces con éter dietílico y se secaron para dar el compuesto del título 5 (4.02 g). APCI-MS M/Z: 485/487 [M+H]+ EJEMPLO 219 Clorhidrato de la trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-0 cloropírldin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (10.70 g) obtenida en el Ejemplo 203 se disolvió en dioxano (150 mi), y se agregó a la misma ácido clorhídrico 4N en dioxano (150 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0 12 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (9.80 g). APCI-MS M/Z: 412/414 [M+H]+ EJEMPLO 220 3-f2-(piperidin^-inacetilaminol-N-(5-cloro^iridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida La 3-[2-(1 -t-butox¡carbonilp¡per¡din-4-il)acetilamino]-N-(5-cloro-piridin-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (2.34 g) obtenida en el Ejemplo 212 se suspendió en acetato de etilo (30 mi), y se agregó a la misma ácido clorhídrico 2.6N en acetato de etilo (30 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó cloroformo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (1.47 g). APCI-MS M/Z: 413/415 [M+H]+ EJEMPLOS 221-233 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una similar al Ejemplo 218, el Ejemplo 219 o el Ejemplo 220, para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. Í EJEMPLO 234 Trans-3-f4-(N-formil-N-metilamino)ciclohex¡l-carbonilamino1-5- metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida A una solución de imidazol (783 mg) y trietilamina (2.41 mi) en cloroformo (80 mi) se le agregó gota a gota ácido fórmico (709 µ?) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Se le agregó a la misma además, cloruro de oxalilo (1.00 mi) en cloroformo (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La solución de reacción se enfrió nuevamente con hielo, y se agregó a la misma clorhidrato de la trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (1.50 g) obtenido en el Ejemplo 218. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le vertieron agua con hielo y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título (1.45 g).
( APCI-MS M/Z: 513/515 [M+H]+ EJEMPLOS 235-238 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 234 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 239 Trans-3-r4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino1-5- metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida El clorhidrato de la trans-5-metoxicarbonil-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonil-amino]-N-(5-doropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (1.50 g) obtenido en el Ejemplo 218 se suspendió en diclorometano (80 mi), y se le agregó al mismo cloruro de acetilo (307 µ?) y trietilamina (1 .60 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título (1.51 9)· APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H] EJEMPLO 240 3-f(1 -acetilpiperidin-4-il)carbonilamino1-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran- 2-carboxamida La 3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzo-furan-2-carboxamida (140 mg) obtenida en el Ejemplo 228 se suspendió en diclorometano (10 mi), y se agregó a la misma cloruro de acetilo (30 µ?) y trietilamina (74 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5%, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera i trató con carbón activado. El residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (38 mg). APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+ EJEMPLOS 241-245 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 239 o el Ejemplo 240 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. í i EJEMPLO 246 Trans-3-r4-(N-acetil-N-met¡lamino)ciclohexilcarbonilaminoT-5-(2- metoxietoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida El diclorhidrato de la trans-5-(2-metoxietoxi)-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (1 10 mg) obtenido en el Ejemplo 223 se suspendió en N,N-dimetilformamida (5 mi), y se le agregó al mismo, sucesivamente ácido acético (13.2 µ?), 1-hidroxibenzotriazol (31 mg), trietilamina (80 µ?) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (44 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le agregaron ácido acético (8.2 µ?), 1-hidroxibenzotriazol (20 mg), trietilamina (67 µ?) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (28 mg), y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo). El sólido obtenido se suspendió en n-hexano/éter diisopropílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (42 mg). APCI-MS M/Z: 543/545 [M+H]+ EJEMPLO 247 Diclorhidrato de la 3-f1-((piridin-3-il)carbonil)piperidin-4-il- carbonilaminol-N-(5-clorop¡r¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida La 3-[(piperidin-4-il)carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo 228 se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi), y se agregó a la misma, sucesivamente ácido nicotínico (34 mg), 1-hidroxibenzotriazol (37 mg) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (53 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le vertieron una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y agua, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con cloroformo, y se secaron para dar la 3-[1-((piridin-3-il)carbonil)piperidin-4-ilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (103 mg). Este producto se trató con ácido clorhídrico en dioxano para dar el compuesto del título (115 mg).
( APCI-MS M/Z: 504/506 [M+H]+ EJEMPLOS 248-257 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 246 o al Ejemplo 247 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. i i EJEMPLO 258 Trans-5-carboxi-3-r4-(N-formil-N-metilamino)-ciclohexilcarbonilamino1-N- La trans-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (1.90 g) obtenida en el Ejemplo 234 se suspendió en tetrahidrofurano/metanol (1 :1 , 50 mi), y se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (5 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 17 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se le vertió al residuo agua con hielo, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico al 10%. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y tetrahidrofurano, y se secaron para dar el compuesto del título (1.59 g). ESI-MS M/Z: 497/499 [?-?]· EJEMPLOS 259-260 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 258 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 261 Trans-5-dimetilaminocarbonil-3-f4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexil- carbonilaminol-N-(5-cloropiridin-2-ihben2ofuran-2-carboxamida 1 8 10 La trans-5-carboxi-3-[4-(N-formil-N-metilam¡no)ciclohexil- ü carbonilamino]-N-(5-cloropirid¡n-2-¡l)benzofuran-2-carboxam¡da (196 mg) obtenida en el Ejemplo 258 se suspendió en ?,?-dimetilformamida/piridina (1 :1 , 8 mi), y se agregó a la misma, sucesivamente clorhidrato de dimetilamina (49 mg), 1 -hidroxibenzotriazol (108 mg) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3- 15 dimetilaminopropil)carbodiimida (153 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó 20 bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo).
El residuo resultante se suspendió en éter dietílico/n-hexano, y los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (141 mg). APCI-MS M/Z: 526/528 [ +H]+ EJEMPLOS 262-275 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 261 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLOS 276-277 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 145 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 278 Diclorhidrato de la trans-3-f4-(N-(2-hidroxietil-N-metilamino)-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(met¡lamino)c¡clohex¡lcarbonilam¡no]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (125 mg) obtenida en el Ejemplo 221 se suspendió en etanol (5 mi), y se agregó a la misma 2-yodo-etanol (105 µ?) y carbonato de sodio (57 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. A la mezcla se le agregó además 2-yodo-etanol (53 µ?), y la mezcla se agitó además a 80°C durante 6 horas. Nuevamente, se le agregó 2-yodo-etanol (53 µ?), y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se vertió en una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2, a continuación acetato de etilo) para dar la trans-3-[4-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino) ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (53 mg). Posteriormente, este producto se disolvió en cloroformo/metanol (5/1 , 6 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (1 mi). El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (55 mg). APCI-MS M/Z: 471/473 [M+H]+ EJEMPLO 279 3-GG1 -((piridin^-il)metil)piperidin^-il1-carbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofuran-2-carboxamida La 3-((piperidin-4-il)carbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-¡l)-benzofuran-2-carboxamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo 228 se suspendió en ?,?-dimetilacetamida (3 mi), y se agregaron a la misma clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (45 mg), carbonato de sodio (80 mg) y yoduro de sodio (41 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexa no/acetato de etilo = 2 / 1 , a continuación 1/1 ) para dar el compuesto del título (109 mg). APCI-MS M/Z: 490/492 [M+Hf EJEMPLOS 280-289 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 278 o al Ejemplo 279 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 290 Clorhidrato de la trans-3-r4 2-hidroxietilamino)ciclohexil-carbonilamino1- N-(4-clorofenil)benzofuran-2-carboxamida El clorhidrato de la trans-3-[4-aminociclohexilcarbonilamino]-N-(4-clorofenil)benzofuran-2-carboxamida (150 mg) obtenido en el Ejemplo 225 se suspendió en acetonitrilo/metanol (5/1 , 6 mi), y se le agregó al mismo trietilamina (93 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. La solución de reacción se enfrió con hielo, y se agregó a la misma 2-yodo-etanol (29 µ?), y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Se le agregó además 2-yodo-etanol (58 µ?), y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Nuevamente, se le agregó 2-yodo-etanol (58 µ?), y la mezcla se agitó además a 50°C durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se le vertieron agua y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, a continuación acetato de etilo/metanol = 20/1 ) para dar la trans-3-[4-(2-hidrox¡etilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(4- clorofenil)benzofuran-2-carboxamida (104 mg). Este producto (104 mg) se disolvió en cloroformo/metanol 5/1 , 6 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (1 mi). El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (95 mg). APCI-MS M/Z: 456/458 [M+H]+ EJEMPLOS 291 -296 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 290 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 297 Diclorhidrato de la trans-3-f4-(morfolin-4-il)ciclohexilcarbonilaminol-N-(5 cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da El diclorhidrato de la trans-3-[4-aminociclohexilcarbonilamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (200 mg) obtenido en el Ejemplo 219 se suspendió en ?,?-dimetil acetamida (10 mi), y se agregaron al mismo éter de bis(2-cloroetilo) (73 µ?), yoduro de sodio (185 mg) y carbonato de sodio (131 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas, y a continuación, se agitó a 80°C durante 3 horas. Se le agregó éter de bis(2-cloroetilo) (73 µ?) adicional, y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se vertió en una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1 , a continuación 1/1 ) para dar la trans-3-[4-(morfolin-4-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofuran-2-carboxamida (70 mg). Posteriormente, este producto se disolvió en cloroformo/metanol (5/1 , 6 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (1 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (65 mg). APCI-MS M/Z: 483/485 [M+H]+ EJEMPLOS 298-301 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 297 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 302 Clorhidrato de la trans-3-r4-(N-carboximetil-N-metilamino)- ciclohexilcarboniiamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2- carboxamida La trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonilmetil-N-metilamino)-ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (820 mg) obtenida en el Ejemplo 293 se trató de una manera similar al Ejemplo 156 para dar el compuesto del título (778 mg). ESI-MS M/Z: 507/509 [M+Na]+ EJEMPLOS 303-305 El diclorhidrato de la trans-3-[4-(N-carboximetil-N-metilamino)- ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo 302 se trató de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos. i EJEMPLO 306 Diclorhidrato de la trans-3-[4-(dimetilamino)ciclohex¡lcarbonil-amino1-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida El diclorhidrato de la trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (9.30 g) obtenido en el Ejemplo 219 se suspendió en diclorometano (430 mi), y se le agregó al mismo trietilamina (7.99 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante varios minutos. A continuación, se le agregaron sucesivamente una solución acuosa de formaldehído (7.59 mi) triacetoxi borohidruro de sodio (12.10 g), y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante i 12 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1 , a continuación acetato de etilo) para dar la trans-3-[4-(dimetilamino)-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (6.92 g). Este producto se disolvió en cloroformo/metanol (5/1 , 60 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (50 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (7.83 g). APCI-MS M/Z: 441/443 [M+H]+ EJEMPLO 307 Trans-3-r4-rN-f3-(t-butoxicarbonilamino)-propin-N-metilamino1ciclohexH- carbonilaminol-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo 221 se suspendió en diclorometano (8 mi), y se agregaron a la misma 3-t-butoxicarbonilaminopropanal (198 mg) y trietilamina (160 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante varios minutos. A continuación, se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (243 mg) y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3 / 1, a continuación 1/1 ), para dar el compuesto el título (312 mg). APCI-MS M/Z: 584/586 [M+H]+ EJEMPLOS 308-326 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 306 o el Ejemplo 307, para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 327 Triclorhidrato de la trans-3-f4-rN-r3-(dimetilamino prop¡n-N-metilamino1-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxarnida (1 ) El dietil acetal de 3-aminopropionaldehído (5.00 g) se disolvió en diclorometano (70 mi), y se le agregó al mismo, sucesivamente una solución acuosa de formaldehído al 35% (13.5 mi) y triacetoxi borohidruro de sodio (18.0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo, y además, se agregó a la misma carbonato de potasio. La mezcla se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el dietil acetal de 3-(dimetilamino)-propionaldehído (5.31 g) crudo. (2) El dietil acetal del 3-(dimetilam¡no)propionaldehído (284 mg) obtenido en el Ejemplo 327-(1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico concentrado (3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (7 mi). Se le agregaron a la misma la trans-3-[4-(metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (150 mg) obtenida en el Ejemplo 221 y trietilamina (226 µ?), y la mezcla se agitó durante varios minutos. A continuación, se le agregó triacetoxi borohidruro de sodio (137 mg), y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 15 horas. A la solución de reacción se le agregó una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, a continuación acetato de etilo/metanol = 20/1 ) para dar la trans-3-[4-[N-[3-(dimetilamino)prop¡l]-N-metil-amino]-ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropíridín-2-il)benzofuran-2-carboxamida (99 mg). Posteriormente, este producto se disolvió en cloroformo/metanol (5/1 , 6 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (1 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (106 mg). APCI-MS M/Z: 512/514 [M+H]+ EJEMPLOS 328-332 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 327 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 333 Diclorhidrato de la trans-3-f4-(piperidin-1-il)ciclohexilcarbonil-amino1-N- (5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxamida El diclorhidrato de la trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino]-N- (5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxarnida (125 mg) obtenido en el Ejemplo 219 se suspendió en diclorometano (10 mi), y se le agregó al mismo trietilamina (102 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante varios minutos. A continuación, se agregaron sucesivamente una solución acuosa de glutaraldehído aproximadamente al 25% (150 mg) y triacetoxi borohidruro de sodio (155 mg), y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1 , a continuación 1/1) para dar la trans-3-[4-(piperidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]- N-(5-cloropir¡din-2-¡l)benzofuran-2-carboxam¡da (106 mg). Posteriormente, este producto se disolvió en cloroformo/metanol (5/1 , 6 mi), y se le agregó ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (5 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (107 mg). APCI-MS M/Z: 481/483 [M+H]+ EJEMPLO 334 Trans-3-f4-(N-acetil-N-isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino1-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida La trans-3-[4-(isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo 310 y trietilamina (61 µ?) se disolvió en cloroformo (5 mi), y se agregó a la misma cloruro de acetilo (24 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se le vertió a la misma una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo). El residuo resultante se suspendió en n-hexano, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (60 mg). APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ EJEMPLO 335 Trans-3-r4-(2-oxopirrolidin-1 -il)c¡clohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin- 2-il)benzofuran-2-carboxamida El diclorhidrato de la trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida ( 50 mg) obtenido en el Ejemplo 219 se suspendió en diclorometano (5 mi), y se le agregó al mismo trietilamina (129 µ) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante varios minutos. A continuación, se agregaron sucesivamente una solución acuosa de semialdehído succínico al 15% (290 µ?) y triacetoxi borohidruro de sodio (131 mg), y bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 0.5 horas. A continuación, se le agregaron sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (63 mg), clorhidrato de la 1 -etil-3-(3-d¡met¡laminopropil)carbodümida (118 mg) y N,N-dimetilformamida (3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se le vertió cloroformo. La mezcla se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, agua, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo), y el residuo resultante se suspendió en n-hexano, y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (29 mg). APCI-MS M/Z: 481/483 [M+H]+ EJEMPLO 336 Trans-3-r4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonilamino1-5-carboxi-N (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxarnida La trans-3-[4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metoxicarbon¡l-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (540 mg) obtenida en el Ejemplo 209 se trató de una manera similar al Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (475 mg). ESI-MS M/Z: 555/557 [M-H]" EJEMPLO 337 Trans-3-f4-(N -butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexilcarbonilamino1-5- carbox¡-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilam¡no)-c¡clohexilcarbon¡l-amino]-5-metoxicarbonil-N-5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (3.52 g) obtenida en el Ejemplo 202 se trató de una manera similar al Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (3.19 g). ESI-MS M/Z: 569/571 [M-H]" EJEMPLOS 338-340 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLOS 341-344 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 218 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 345 Clorhidrato de la trans-5-dimetilaminocarbonil-3-r4-(isopropilamino) ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-clorop¡ridin-2-il)-benzofuran-2- El clorhidrato de la trans-3-(4-aminoc¡clohexilcarbonilamino)-5-d¡metilaminocarbon¡l-N-(5-cloropiridin-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (160 mg) obtenido en el Ejemplo 344 se suspendió en diclorometano (8 mi), y se le agregó al mismo, sucesivamente trietilamina (129 µ?), acetona (1 13 µ?), y triacetoxi borohidruro de sodio (130 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 17 horas. Bajo enfriamiento con hielo, a la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo, a continuación cloroformo/ metanol = 30/1). El residuo resultante se disolvió en etanol, y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (94 mg). APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ EJEMPLO 346 Trans-5-carboxi-3-f4-(isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino1-N-(5- clorop¡r¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(isopropilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-metox¡-carbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (690 mg) obtenida en el Ejemplo 311 se suspendió en tetrahidrofurano/metanol (1 :1 , 10 mi), y bajo enfriamiento con hielo, se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (3 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se vertió en agua con hielo. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico al 10%, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua, tetrahidrofurano, y éter dietílico, y se secaron para dar el compuesto del título (702 mg). ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]' EJEMPLOS 347-349 La trans-5-carboxi-3-[4-(¡soprop¡lam¡no)c¡clohexilcarbonilam¡no]- N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da obtenida en el Ejemplo 346 se trató de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLOS 350-354 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 218 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLOS 355-362 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 239 o el Ejemplo 246 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLOS 363-364 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 306 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLOS 365-366 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 201 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 367 Yoduro de f4-r2-(4-clorofenilcarbamoil)benzofuran-3- ilcarbamoillciclohexilltrimetilamonio La trans-3-[4-(dimetilamino)c¡clohex¡lcarbon¡larri¡no]-N-(4-clorofenil)benzofuran-2-carboxam¡da (106 mg) obtenida en el Ejemplo 308 se disolvió en diclorometano (5 mi), y se agregó a la misma yoduro de metilo (30 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la solución de reacción se le vertió diclorometano y éter dietílico (1/5, 25 mi), y los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (126 mg). ESI-MS M/Z: 454/456 [M-l]+ EJEMPLO 368 Yoduro de r4-r2-(5-cloropiridin-2-ilcarbamoil)benzofuran-3- ilcarbamoillciclohexilUrimetilamonio La trans-3-[4-d¡metilam¡no)c¡clohexilcarbonilam¡no]-N-(5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (150 mg) obtenida en el Ejemplo 306 y yoduro de metilo (21 µ?) se trataron de una manera similar al Ejemplo 367 para dar el compuesto del título (137 mg). ESI-MS M/Z: 455/457 [M-l]+ EJEMPLO 369 3-G2-G1 - 4,5-dihidroxazol-2-il)piperidin^-inacetamido1-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofuran-2-carboxamida La 3-[2-(p¡peridin-4-il)acetilam¡no]-N-(5-cloropir¡din-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (103 mg) obtenida en el Ejemplo 220 se suspendió en tetrahidrofurano (5 mi), y se agregó a la misma isocianato de 2-bromoetilo (27 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se le agregó a la misma trietilamina (280 µ?), y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución de reacción se le vertieron agua y acetato de etilo, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para dar el compuesto del título (50 mg). APCI-MS M/Z: 482/484 [M+H]+ EJEMPLOS 370-372 Los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 369 para dar los siguientes compuestos. 29 EJEMPLO 373 Clorhidrato de la 3-rri-(2-tiazolil)piperidin-4-¡ncarbonilam¡no1-N-(5- clorop¡ridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La 3-[(piperíd¡n-4-¡l)carbon¡lamino]-N-(5-clorop¡r¡din-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo 228 se suspendió en 2-butanol (5 mi), y se agregaron a la misma 2-bromotiazol (1 13 µ?) y N,N-diisopropiletiiamina (131 µ?), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 horas. A la solución de reacción se le agregaron 2-bromotiazol (57 µ?) y N,N-dimetilacetamida (2 mi), y la mezcla se calentó además bajo reflujo durante 24 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1 , a continuación acetato de etilo) para dar la 3-[[1-(2-t¡azolil)piper¡din-4-¡l]-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida (38 mg). Este producto se trató además con ácido clorhídrico en dioxano para dar el compuesto del título (25 mg). APCI-MS M/Z: 482/484 [M+Hf EJEMPLO 374 Diclorhidrato de la trans-3-[4-((pirimidin-2- il)amino)ciclohexilcarbonilaminol-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida El diclorhidrato de la trans-3-[4-aminociclohexilcarbonilam¡no]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (350 mg) obtenido en el Ejemplo 219 y la 2-cloropirimidina (99 mg) se trataron de una manera similar al Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (65 mg). APCI-MS M/Z: 491/493 [M+H]+ EJEMPLO 375 Trans-3-r4-(p¡rrol-1 -il)ciclohexMcarbonilamino1-N-(5-cloropíridin-2- i I) benzof u ran -2 -carboxamida El diclorhidrato de la trans-3-(4-aminociclohex¡lcarbonilamino]-N-(5-cloroplridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (200 mg) obtenido en el Ejemplo 219, tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (53 µ?), acetato de sodio (68 mg), se agitaron a 80°C durante 2 horas en ácido acético (3 mi). A la mezcla se le agregó tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (26 µ?), y la mezcla se agitó además a 80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la solución de reacción se vertió en agua con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5 ? acetato de etilo/hexano = 1/3) para dar el compuesto del título (96 mg). APCI-MS M/Z: 463/465 [M+H]+ EJEMPLO 376 3-f(1 -t-butoxicarbonilpiperidin^-il)oxicarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2- il) benzofuran-2-carboxamida El 4-hidrox¡-1-piperidincarboxilato de t-butilo (175 mg) y trifosgeno (90 mg) se disolvieron en diclorometano (5 mi), y se le agregó a los mismos piridina (77 µ?) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se enfrió nuevamente con hielo. A la mezcla se le agregó la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74, y la mezcla se agitó durante varios minutos. Se le agregó piridina (105 µ?) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 5%, agua, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1 , a continuación 5/1 ) para dar el compuesto del título (406 mg).
APCI-MS MIZ: 515/517 [M+H]+ EJEMPLO 377 Trans-3-r4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexiloxicarbonilamino1-N-(5- cloropirimidin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La 3-amino-N-(5-cloropirirri¡din-2-¡l)ben2ofuran-2-carboxamida (500 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y el trans-(4-hidroxiciclohexil)carbamato de t-butilo (375 mg) se trataron de una manera similar al Ejemplo 376 para dar el compuesto del título (680 mg). APCI-MS MIZ: 529/531 [M+H]+ EJEMPLOS 378-379 El compuesto obtenido en el Ejemplo 376 o el Ejemplo 377 se trató de una manera similar al Ejemplo 220 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLOS 380-381 El compuesto obtenido en el Ejemplo 378 o el Ejemplo 379 se trató de una manera similar al Ejemplo 345 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 382 Diclorhidrato de la 3-f3- 1 -isopropilp¡peridin-4-i0ureido1-N-(5-cloropiridin- 2-il)benzofuran-2-carboxamida (1 ) El clorhidrato del ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico (3.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 130 se suspendió en tolueno (180 mi), y se le agregó a los mismos trietilamina (5.0 mi) y difenilfosforil azida (4.0 mi), y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, a la solución de reacción se le agregó alcohol bencílico (4.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada. El resultante se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/éter dietílico = 2/1 , a continuación n-hexano/acetato de etilo = 2/1 ) para dar un producto crudo (6.32 g) que contiene (1-isopropilpiperidin-4-il)carbamato de bencilo. APCI-MS M/Z: 277 [M+H]+ (2) El producto crudo (6.32 g) que contiene el (1-¡sopropilpiperidin-4-il)carbamato de bencilo obtenido en el Ejemplo 382-(1 ) se disolvió en etanol (100 mi), y se le agregó al mismo paladio al 10% sobre carbono (600 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación cloroformo/metanol = 20/1 , y además 10/1 ) para dar la 4-amino-1-isopropilpiperidina (1.90 g). La 4-amino-1-isopropilpiperidina resultante se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano para dar el diclorhidrato de la 4-amino-1-isopropilp¡per¡dina. APCI-MS M/Z: 143 [M+H]+ (3) El diclorhidrato de la 4-amino-1-isopropilpiperidina (1 12 mg) obtenido en el Ejemplo 382-(2) y trifosgeno (54 mg) se suspendieron en diclorometano (3 mi), y se le agregó a los mismos piridina (253 µ?) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y la 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (150 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación, se calentó además bajo reflujo durante 15 horas. A la solución de reacción se le vertieron agua y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1 , a continuación 2/1 ) para dar la 3-[3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-ureido]-N-(5-cloropiridin-2-¡l)benzofuran-2-carboxam¡da (112 mg). Posteriormente, este producto se trató con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (2 mi) para dar el compuesto del título (114 mg). APCI- S M/Z: 456/458 [M+H]+ EJEMPLO 383 Diclorhidrato de la trans-3-(4-met¡lhomopiperacin-1-ilcarbonil-amino)-N- (5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da La 3-am¡no-N-(5-clorop¡ridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (200 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y la 1-metilhomopiperacina (86 µ?) se trataron de una manera similar al Ejemplo 382-(3) para dar el compuesto del título (1 10 mg). APCI-MS M/Z: 428/430 [M+H]+ EJEMPLO 384 Trans-3-r4-(2-oxopiperidin-1-il)ciclohexilcarbonilam»nol-N-(5-clorop¡ridin- 2- il)benzofuran-2-carboxamida (1 ) El diclorhidrato de la trans-3-(4-aminociclohexilcarbonilamino)-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (300 mg) obtenido en el Ejemplo 219 se suspendió en N,N-dimet¡lacetamida (5 mi), y se agregaron al mismo , 5-bromovaleriato de metilo (106 µ?), ?,?-diisopropiletilamina (537 µ?) y yoduro de potasio (111 mg), y la mezcla se agitó a 00°C durante 24 horas. Se le agregaron además 5-bromovaleriato de metilo (106 µ?), ?,?-diisopropiletilamina (537 µ?) y yoduro de potasio ( 1 1 mg), y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, agua, salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo) para dar la trans-3-[4-(4-metoxicarbonilbutilamino) ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-clorop¡ridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (101 mg). APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H]+ (2) La trans-3-[4-(4-metoxícarbonilbutilamino)-ciclohexil-carbonilamíno]-N-(5-cloropiridin-2-iI)benzofuran-2-carboxamida (95 mg) obtenida en (1 ) anterior se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi), y se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (216 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (684 µ?), y la mezcla se agitó además durante 2 días. La solución de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregaron N,N-dimetiiformamida (3 mi), 1-hidroxibenzotriazol (73 mg) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbodi¡mida (104 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día, y se le agregaron además a la misma, 1-hidroxibenzotr¡azol (73 mg) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (104 mg), y la mezcla se agitó además durante un día. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg). APCI-MS M/Z: 495/497 [M+H]+ EJEMPLO 385 Trans-5-(N2-hidroxi)amidino-3-r4-(2-oxo-pirrolidin-1 - il)ciclohexilcarbonilaminol-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida La trans-5-ciano-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (107 mg) obtenida en el Ejemplo 6 se suspendió en sulfóxido de dimetilo (2 mi) y se le agregaron a la misma cloruro de hidroxiamonio (36 mg) y metóxido de sodio al 28% en metanol (100 µ?). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas, y además a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua con hielo, y los precipitados se recolectaron por filtración, y se purificaron mediante HPLC con recirculación para dar el compuesto del título (25 mg; APCI-MS M/Z: 539/541 [M+H]+) y la trans-5-aminocarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-d^ carboxamida (18 mg; APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+).
EJEMPLO 386 Diclorhidrato de la trans-5-f2-(quanidinoxi)etoxn-3-r4-(2-oxopirrolidin-1 - inciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- (1 ) El diclorhidrato de la trans-5-(2-aminometoxi)-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (90 mg) obtenido en el Ejemplo 183 se disolvió en N,N-dimetil formamida (3 mi), y se agregaron al mismo N.N-diisopropiletilamina (38 µ?) y N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-1-carboxamidina (57 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se vertió en agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo) para dar la trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-guanidinoxi]etoxi}-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (82 mg). ESI-MS M/Z: 820/822 [M+Naf, 798/800 [M+H]+ (2) A la trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butox¡carbonil)guadinoxi]-etoxi}-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2- ¡l)benzofuran-2-carboxamida (73 mg) obtenida en (1 ) anterior se le agregó ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se neutralizó con una solución saturada acuosa de carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/metanol = 97/3) para dar la trans-5-[2-(guanidinoxi)etoxi]-3-[4-(2-oxopirroH N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (15 mg). Posteriormente, este producto (15 mg) se suspendió en metanol (0.5 mi), y se le agregó al mismo ácido clorhídrico 4N en dioxano (25 µ?). A la mezcla se le vertió éter dietílico, y los precipitados se lavaron con éter dietílico, y se secaron para dar el compuesto del titulo (17 mg). ESI-MS M/Z: 598/600 [M+H]+ La trans-5-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)ciclohexil- carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 77 y los compuestos iniciales correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 87 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLOS 392-393 La trans-5-carbox¡-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclohexll-carbon¡lamino]-N-(5-clorop¡ridil-2-¡l)benzofuran-2-il-carboxam¡da obtenida en el Ejemplo 258 y los compuestos amino se trataron de una manera similar al Ejemplo 261 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLOS 394-399 El clorhidrato de la trans-5-dimetilaminocarbon¡l-3-[4- (metilamino)c¡clohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- carboxamida obtenido en el Ejemplo 343 y los compuestos de ácido clorhídrico se trataron de una manera similar al Ejemplo 239 para dar los siguientes compuestos. EJEMPLO 400 Trans-5-dimetilaminocarboni>-3-r4-(N-hidroxiacetil-N-metilamino)ciclohexil-carbonilamino1-N-(5 :loropiridin-2-il)ben2ofuran-2- La trans-3-[4-(N-acetoxiacetil-N-metilamino)ciclohex¡tcarbonil-amino]-5-dimetilaminocarbonil-N-(5^ (91 mg) obtenida en el Ejemplo 398 se disolvió en tetrahidrofurano/metanol (2:3, 5 mi), y se agregó a la misma a temperatura ambiente una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (300 µ?), y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y la mezcla se diluyó con cloroformo. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC con recirculación para dar el compuesto del título (44 mg). APCI-MS M/Z: 556/558 [M+H]+ EJEMPLOS 401 -403 El compuesto obtenido en el Ejemplo 345, 347 ó 348 y el cloruro de acetilo se trataron de una manera similar al Ejemplo 334 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLOS 404- 405 La 3-amino-5-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il-benzofuran-2- carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 86 y un ácido carboxílico se trataron de una manera similar al Ejemplo 1 o el Ejemplo 2 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 406 Clorhidrato de la trans-5-amino-3-f4-(2-oxopirrolidin-1-il)- ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2- La trans-5-n¡tro-3-[4-(2-oxopirrol¡d¡n-1 -il)ciclohexilcarbonilam¡no]- N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2.50 g) obtenida en el Ejemplo 404 se suspendió en etanol/tetrahidrofurano (1 :1 , 400 mi), y se agregó a la misma níquel Raney, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 12 horas. A la suspensión amarilla resultante se le vertió cloroformo (200 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los materiales ¡nsolubles se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 4/1 ), se suspendió en acetato de etilo/éter dietílico. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter dietílico, y se secaron para dar la trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin- 1-il)ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (1.94 g). Este producto (150 mg) se suspendió en metanol, y la mezcla se 2 trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano para dar el compuesto del título (158 mg). APCI-MS MIZ: 496/498 [M+H]+ EJEMPLO 407 Clorhidrato de la trans-3-r4-(N-acetil-N- metilamino)ciclohexilcarbonilamino1-5-amino-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofuran-2-carboxamida La trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-n¡tro-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (2.27 g) obtenida en el Ejemplo 405 se trató de una manera similar al Ejemplo 406 para dar la trans-3-[4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexilcarbonilamino]-5-am¡no-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (1.62 g). El compuesto libre resultante (1 50 mg) se suspendió en metanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano para dar el compuesto del título (158 mg). APCI-MS M/Z: 484/486 [M+H]+ EJEMPLOS 408-409 El clorhidrato de la trans-5-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1- il)cidohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo 406 o el clorhidrato de la trans-3-[4-(N-acetil-N- metilam¡no)ciclohexilbarbonilamino]-5-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran- 2-carboxamida obtenido en el Ejemplo 407 se trató de una manera similar al Ejemplo 198 para dar los siguientes compuestos en forma libre, o los cuales se trataron además con ácido clorhídrico para dar los clorhidratos de los mismos.
EJEMPLO 410 Trans-5'dimetilaminocarbonil-3-r4-(3-oxo-morfolin^-il)ciclohexilamino- carbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida El ácido trans-4-(3-oxomorfolin-4-¡l)ciclohexancarboxílico (85 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 141 se disolvió en cloroformo (3 mi), y se agregaron al mismo cloruro de tionilo (30 µ?) y una gota de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción resultante se le agregó la 3-amino-5-dimetilaminocarbonil-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (96 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 156 y piridina (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexa no/acetato de etilo = 2/1 , a continuación acetato de etilo), y se purificó además mediante HPLC con recirculación para dar el compuesto del título (28 mg).
APCI-MS M/Z: 568/570 [M+H]+ EJEMPLOS 411-417 Los compuestos amino obtenidos en el Ejemplo de Referencia 156-158 y los ácidos carboxilico correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo 410 para dar los siguientes compuestos. 414 CH3 APCI-MS M/Z: 526/528 [M+H]+ O f EJEMPLO 418 Trans-4-metoxicarboníl-3-r4-(2-oxo-oxazolidin-3- il)ciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2 La 3-amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (351 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 152 y el ácido trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-¡l)ciclohexancarboxílico (432 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 142 se trataron de una manera similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (129 mg). APCI-MS M/Z: 541/543 [M+H]+ EJEMPLO 419 Trans-4-carboxi-3-f4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-ciclohexilcarbonilaminol-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-4-metox¡carbonil-3-[4-(2-oxo-oxazol¡din-3-il)ciclohexil- carbonilam¡no]-N-(5-cloropir¡d¡n-2-il)benzofuran-2-carboxamida ( 07 mg) obtenida en el Ejemplo 418 se trató de una manera similar al Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (80.4 mg). ESI-MS M/Z: 525/527 [M-H]" EJEMPLO 420 Trans-4-dimetilaminocarbonil-3-f4-(2-oxo-oxazoHdin-3- il)ciclohexilcarbonilamino1-N-5(cloropiridin-2-inbenzofuran-2- carboxamida La trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclohexilcarbonil-amino]-N-(5(cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (50 mg) obtenida en el Ejemplo 419 se trató de una manera similar al Ejemplo 87 para dar el compuesto del título (36.4 mg). APCI-MS M/Z: 554/556 [M+H]+ EJEMPLO 421 Trans-4-metoxicarbonil-3-r4-(2-oxopirrolidin-1- inciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2- La 3-amino-4-metoxicarbonil-N-(5-cloropir¡din-2-il)-ben2ofuran-2-carboxamida (2.33 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 152 y el ácido trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexancarboxílico (2.06 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 142 se trataron de una manera similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (1.90 g). APCI-MS MIZ: 539/541 [M+H]+ EJEMPLO 422 Trans-4-carbox¡-3-r4-(2-oxopirrolidin-1 -in-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-4-metox¡carbonil-3-[4-(2-oxopirrol¡din-1-il)-ciclohexil-carbon¡lamino]-N-(5-cloropir¡din-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (880 mg) obtenida en el Ejemplo 421 se trató de una manera similar al Ejemplo 77 para dar el compuesto del título (623 mg). ESI- S M/Z: 523/525 [M-H]" EJEMPLO 423 Trans-4-hidroximetil-3-r4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbonilamino1-N (5-cloropiridin-2- iDbenzofuran-2-carboxamida La trans-4-metoxicarbonil-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)-ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (350 mg) obtenida en el Ejemplo 421 se trató de una manera similar al Ejemplo 145 para dar el compuesto del título (40.9 mg). ESI-MS MIZ: 511/513[M+H]+ EJEMPLO 424 Diclorhidrato de la trans-4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil1-am¡nocarbonil- 3-r4-(2-oxop¡rrolidin-1-it)c¡clohexilcarboniiamino]-N-(5-cloropiridin-2- il)benzofuran-2-carboxamida La trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexilcarbon¡l-amino]-N-(5-cloropirid¡n-2-¡l)benzofuran-2-carboxamida (70 mg) obtenida en el Ejemplo 422 se trató de una manera similar al Ejemplo 87 para dar la trans-4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metn]aminocarbonil-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclo-hexilcarbonilamino]-N-(5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2-carboxamida (40.7 mg). Este producto se disolvió en metanol, y se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano (50 µ?) para dar el compuesto del título (35.7 mg). APCI-MS M/Z: 609/61 1 [M+H]+ EJEMPLO 425 Trans-4-t-butoxicarbonilamino-3-r4-(2-oxo-pirrolidin-1 -iPciclohexil- carbonilamino1-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-4-carboxi-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)ciclohexil-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da (325 mg) obtenida en el Ejemplo 422 se disolvió en t-butanol (8 mi), y se agregaron a la misma a temperatura ambiente, trietilamina (91 µ?) y difenilfosforil azida (140 µ?), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 horas, y a continuación, se calentó bajo reflujo durante 5.5 horas. La solución de reacción se diluyó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1, a continuación 10/1 ) para dar el compuesto del título (141.7 mg). ESI-MS MIZ: 596/598 [M+H]+ 4 EJEMPLO 426 Trans^-amino-3-f4-(2-oxopirrolidin-1-il)-ciclohexilcarbonilamino1-N-(5- cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-4-t-butox¡carbon¡lam¡no-3-[4-(2-oxopirrolid¡n-1-il) ciclohexilcarbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (108 mg) obtenida en el Ejemplo 425 se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se neutralizó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 , a continuación acetato de etilo) para dar el compuesto del título (85.4 mg). ESI-MS M/Z: 496/498 [M+H]+ EJEMPLO 427 Trans-4-dimetilam8no-3-r4-(2-oxopirrolidin-1 -iQciclohexilcarbonilaminol- N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La trans-4-amino-3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)c¡clohex¡lcarbonil-am¡no]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (41.7 mg) obtenida en el Ejemplo 426 se trató de una manera similar al Ejemplo 98 para dar el compuesto del título (8.0 mg). APCI-MS M/Z: 524/526 [M+H]+ EJEMPLO 428 Trans-4-metansulfonilamino-3-r4-(2-oxo-pirrolidin-1- inciclohexilcarbonilamino1-N-(5-cloropirid¡n-2-il)benzofuran-2- La trans-4-am¡no-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-¡l)ciclohex¡lcarbonil-amino]-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2-carboxamida (27 mg) obtenida en el Ejemplo 426 se disolvió en piridina (2 mi), y se agregó a la misma cloruro de metansulfonilo (7 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se agregaron a la misma además, piridina (3 mi) y cloruro de metansulfonilo (500 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se le agregó agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo, a continuación cloroformo/ metanol = 9/1) para dar el compuesto del título (21.2 mg). APCI-MS M/Z: 574/576 [M+E]+ EJEMPLO 429 Trans-3-f4-(3-oxo-morfolin^-inciclohexHcarbonilarnino1-N-(5-cloropiridin- 2-¡nbenzofuran-2-carboxamida La 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (66 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 74 y el ácido trans-4-(3-oxo- morfolin-4-¡l)ciclohexancarboxílico (68 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 141 se trataron de una manera similar al Ejemplo 410 para dar el compuesto del título (74 mg). APCI-MS M/Z: 497/499 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 1 3-formil-4-h¡droxibenzoato de metilo El 4-hidroxibenzoato de metilo (1.52g) se disolvió en ácido trifluoroacético (20 mi), se le agregó al mismo hexametilentetramina (700 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se le vertió agua con hielo, y a continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo, y a continuación se filtró para eliminar los materiales insolubles. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1 ) para dar el compuesto del título (540 mg).
ESI-MS IWZ:179 [M-H]".
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (3-formil-4-hidroxifeni0-acetato de metilo El (4-hidrox¡fenil)acetato de metilo (1.66 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (20 mi), se le agregó al mismo hexametilentetramina (700 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se le vertió a la misma agua con hielo, y a continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1 , seguido por 4/1) para dar el compuesto del título (1.08 g). ESI-MS M/Z: 193 [M-H]-.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 3-4 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 o el Ejemplo de Referencia 2 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo El 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (28.60 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en ácido fórmico (120 mi), se le agregó al mismo cloruro de hidroxilamonio (14.30 g) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (24.25 g). ESI-MS M/Z: 176 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (3-ciano-4-hidroxifen¡n-acetato de metilo El (3-formil-4-hidroxifenil)acetato de metilo (1 .05 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 se disolvió en ácido fórmico (15 mi), y se agregaron al mismo cloruro de hidroxilamonio (0.49 g) y formiato de sodio (0.81 g) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (520 mg). ESI-MS M/Z: 190 [M-H]".
EJEMPLOS DE REFERENCIA 7-19 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5 o el Ejemplo de Referencia 6, para dar los siguientes compuestos. 19 Este compuesto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 2-(4-metoxicarbonil-2-ciano-fenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida El cloruro de acetilo (95.5 ml) se disolvió en diclorometano (500 ml), y se le agregó al mismo gota a gota una suspensión de 2-amino-5-cloropiridin (128.6 g) y trietilamina (169 ml) en diclorometano (1000 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se le vertió a la misma agua con hielo, y a continuación la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se trató con carbón activado. Después de la filtración para eliminar los materiales insolubles, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en éter diisopropílico. Los precipitados se 2 recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron para dar la 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (153.4 g). APCI-MS MIZ: 205/207 [M+Hf. (2) El 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 se disolvió en acetona (25 mi), se le agregaron la 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (695 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 (1 ), carbonato de potasio (546 mg) y yoduro de sodio (550 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar, los materiales ¡nsolubles se eliminaron por filtración y los materiales insolubles se lavaron con acetona varias veces. El filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y a continuación se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo seguido por cloroformo/acetato de etilo = 4/1 ). El residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y a continuación los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (660 mg). APCI-MS M/Z.-346/348 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 2-f2-c¡ano^-fmetoxícarbonilmetil)fenoxil-N-f5 loropiridin-2-H)acetamida El (3-c¡ano-4-hidrox¡fenil)acetato de metilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 se disolvió en acetona (25 mi), se agregaron al mismo la 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (640 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 (1 ), carbonato de cesio (1.20 g) y yoduro de sodio (510 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Después de dejar enfriar, los materiales insolubles se eliminaron por filtración y los materiales insolubles se lavaron con acetona varias veces. El filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron bajo presión reducida, al residuo se le vertió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo/cloroformo = 3/1/1 ). El residuo resultante se suspendió en éter dietílico-n-hexano, y a continuación, los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (570 mg). APCI-MS M/Z: 360/362 [M+H]+.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 22-23 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 20 o el Ejemplo de Referencia 21 para dar EJEMPLO DE REFERENCIA 24 (2-cianofenoxi)acetato de t-butilo El 2-cianofenol (107.1 g) se disolvió en acetona (1000 mi) y se le agregó bromoacetato de t-butilo (200.0 g). Además, se le agregó carbonato de potasio (141.6 g), y a continuación, la solución de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de dejar enfriar, los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y a continuación, los materiales insolubles se lavaron con acetona varias veces. El filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron bajo presión reducida y se trataron azeotrópicamente con éter düsopropílico. El residuo resultante se cristalizó a partir de n-hexano-éter düsopropílico (5/1 ) (600 mi), y a continuación se agitó bajo enfriamiento con hielo. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con n-hexano-éter düsopropílico fríos (10/1 ) (600 mi) varias veces y se secaron para dar los compuestos del títulos(194.5 g). APCI-MS M/Z:252 [M+NH4]+.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 25-36 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 24 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Acido (2-cianofenoxi)acético El (2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (300.0 g), obtenido en el Ejemplo de Referencia 24, se disolvió en diclorometano (400 mi) y se le agregó al mismo ácido trifluoroacético (990 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se suspendió en éter dietíiico (100 mi) y se le vertió al mismo, éter diisopropílico (500 mi). Los precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con éter diisopropílico varias veces y se secaron para dar el compuesto del título (198.4 g). ESI-MS M/Z: 176 [M-H]\ EJEMPLOS DE REFERENCIA 38-49 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 37, para dar los siguientes compuestos ESI-MS M/Z: 221 [M-H]- ESI-MS M/Z: 206 [M-H]- ESI-MS M/Z: 206 [M-H]- ESI-MS M/Z: 254/256 [M-H]" ESI-MS M/Z: 190 [M-H]- ESI-MS M/Z: 247 [M-H]" ESI-MS M/Z: 206 [M-H]" EJEMPLO DE REFERENCIA 50 Acido r4-(N-benc¡loxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxi1acético (1 ) El 2-(4-nitro-2-c¡anofenoxi)acetato de t-butilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 29 se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi), se le agregó al mismo paladio-carbono al 10% (100 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo presión atmosférica de hidrógeno. Los insolubles se eliminaron por filtración, y a continuación, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el (4-amino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (440 mg). APCI-MS /Z:249 [M+H]+. (2) El (4-amino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (430 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 50 (1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi), se le agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mi), y a continuación se le agregó cloroformiato de bencilo (355 mg) bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, la solución de reacción se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexa no/acetato de etilo = 9/1 seguido por 3/1 ) para dar el (4-benciloxicarbonilamino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (540 mg). APCI-MS M/2.-383 [M+H]+. (3) El (4-benciloxicarbonilamino-2-cianofenoxi)acetato de t-butilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 50 (2) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi) y se le agregó al mismo hidruro de sodio oleaginoso al 60% (12.5 mg). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó a la misma yoduro de metilo (24.4 µ?) gota a gota y la mezcla se agitó durante una hora adicional. A la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1 seguido por 3/1 ) para dar el [4-(N-benciloxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxijacetato de t-butilo (91 mg). APCI-MS M/Z: 414 [M+NH4]+ (4) El [4-(N-benc¡loxicarbonil-N-metilamino)-2-cianofenoxi]acetato de t-butilo (2.42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 50 (3) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 37 para dar el compuesto del título (2.06 g). ESI-MS M/Z: 339 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 51 (2-cíanofenoxi)-N-(5-cloropiridin2-il)acetamida El ácido (2-cianofenoxi)acético (48.63 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 37 se disolvió en didorometano (1000 mi), se agregaron al mismo cloruro de oxalilo (26.34 mi) y N,N-d¡metilformamida (10 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo, se agregó a la misma 2-am¡no-5-cloropiridina (32.08 g), y a continuación se le agregó piridina (60.54 mi). Después de 5 minutos, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la solución de reacción se le agregó agua con hielo, y la solución se ajustó a aproximadamente pH 4 con ácido clorhídrico al 10%, y a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, carbonato ácido de sodio saturado acuoso y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente. El residuo resultante se suspendió en cloroformo-acetato de etilo y se recolectó por filtración para dar la (2-cianofenoxi)-N-(5- cloropiridin-2-il)acetamida (51.58 g). Además, el filtrado sé concentró bajo presión reducida, y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para dar el compuesto del título (1 1.50 g). APCI-MS MIZ: 288/290 [M+Hf. 1 EJEMPLOS DE REFERENCIA 52-66 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 51 , para dar los siguientes compuestos.
APCI-MS M/Z: 268 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 326 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 332/334 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 366/368 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 302/304 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 329/331 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 318/320 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 451/453 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 318/320 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 366/368 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 302/304 [M+Hf APCI-MS M/Z: 359/361 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 318/320 [M+H]+ APCI-MS M/Z: 302/304 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 67 (2-cianofenoxi-N-(4-clorofeniO-acetam8da El ácido (2-cianofenox¡)acético (30.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 37 se disolvió en N.N-dimetilformamida (300 mi), se le agregaron sucesivamente 4-cloroanilina (25.9 g), 4-dimetilaminopiridina (22.7 g) y clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (35.6 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo-tetrahidrofurano, se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico al 5%, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente. El residuo resultante se suspendió en éter diisopropílico, y a continuación, los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (44.00 g). APCI-MS M/Z: 287/289 [M-H]+.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 68-71 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 67 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 72 3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- La 2-(4-metoxicarbonil-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropir¡din-2-it)-acetamida (1.73 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 se disolvió en ?,?-dimetilacetamida (15 mi), se agregó a la misma carbonato de sodio (160 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le vertió agua con hielo, y los precipitados resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua, tetrahidrofurano y éter dietílico y se secaron para dar el compuesto del título (1.20 g). APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 73 3-amino-5-metoxicarbonilmetil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2- La 2-[2-ciano-4-(metox¡carbonilmetil)fenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (500 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 21 se disolvió en N,N-d¡metilacetamida (15 mi), se agregó a la misma carbonato de sodio (74 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le vertió agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo/cloroformo = 3/1/1 ), se suspendió en éter dietílico-n-hexano, y a continuación, los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (180 mg). APCI-MS M/Z: 360/362 [M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 74 3-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida La (2-cianofenoxi)-N-(5-clorop¡r¡din-2-il)acetamida (150.00 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 51 se disolvió en N.N-dimetilacetamida (1500 mi), se agregó a la misma carbonato de sodio (60.8 g) y la mezcla se agitó a 70°C durante 7 horas. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le vertió agua con hielo, y los precipitados resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con agua varias veces. Los precipitados se disolvieron en acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y la capa orgánica se trató con carbón activado. Los materiales insolubles se filtraron, y continuación, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico-acetato de etilo. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter dietílico, y se secaron para dar el compuesto del título (119.33 g). APCI-MS M/Z: 288/290 [M+Hf.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 75-96 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera Ejemplo de Referencia 72, 73 ó 74, para dar los siguientes compuestos.
Ej. de Estructura Propiedades Ref. No. Fisicoquímicas 75 APCI-MS M/Z: 332/334 [M+H]+ NH2 76 APCI-MS M/Z: 268 [M+H]+ NH2 EJEMPLO DE REFERENCIA 97 (2-ciano- -hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida A la suspensión de (2-ciano-4-metoxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (40.0 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 59 en diclorometano (2000 mi), se le agregó gota a gota tribromuro de boro (173 g) a -58°C durante 40 minutos. La solución de reacción se agitó durante 26 horas manteniendo la temperatura interna entre -20°C y 0°C, y a continuación se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y a continuación se secó bajo presión reducida. Una parte del sólido resultante (37.2 g), es decir 24.3 g del mismo, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 - 10/1 ) para dar el compuesto del título (17.0 g). APCI-MS M/Z:304/306 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 98 3-amino-5-hidroxi-N-(5-cloropir8din-2-il)benzofuran-2-carboxamida La (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (321 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 97 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 73 para dar el compuesto del título (274 mg). APCI-MS M/Z: 304/306 [M+H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 99 (4-t-butoxicarbon¡lmetoxi-2-cianofenoxi)-N-(5-clorop¡ridin-2-il)acetamida La (2-ciano-4-hidrox¡fenox¡)-N-(5-cloropirid¡n-2-¡l)acetamida (5.75 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 97 se disolvió en acetona (160 mi) y a la solución, se le agregaron carbonato de cesio (8.08 g), bromoacetato de t-but¡lo (4.58 g) y yoduro de sodio (3.64 g). La solución de reacción se calentó bajo reflujo durante 8 horas, se le agregaron carbonato de cesio (1.89 g), bromoacetato de t-butilo (840 µ?) y yoduro de sodio (875 mg) adicionales y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 14 horas adicionales. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le vertió agua con hielo, se ajustó el pH a 1-2 con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 , 2/1 seguido por 1/1 ) y además, se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 seguido por 1/1 ) para dar el compuesto del título (4.02 g). APCI-MS M/Z: 418/420 [M+Z]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 100 3-amino-5-t-butoxicarbonilmetoxi-N-(5-clorop¡ridin-2-¡nbenzofuran-2- carboxamida La (4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (8.18 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 99 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 73 para dar el compuesto del título (5.72 g). APCI-MS M/Z: 418/420 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 101 3-amino-5-(2-metoxietoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-acetamida (1 ) La (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (100 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 97 se disolvió en tetrahidrofurano, y se le agregaron 2-metoxietanol (9.30 mi) y trifenilfosflna (31.0 g), y además, se le agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (22.2 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se le vertió éter diisopropílico, y los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y a continuación, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 10/1 ) para dar la [4-(2-metoxietoxi)-2-cianofenoxi]-N-(5-cloropirid¡n-2-il)acetamida (71.48 g) como un material crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. APCI-MS M/Z: 362/364 [ +H]+. (2) El material crudo que contiene la [4-(2-metoxietoxi)-2-cianofenoxi]-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (71.48 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 101 (1 ) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 72 para dar el compuesto del título (24.40 g). APCI-MS M/Z: 362/364 [M+Hf.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 102-106 La (2-ciano-4-hidroxifenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 97 y el alcohol correspondiente se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 101 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 107 (2,4-diclorofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida El 4-nitrobenzonitrilo (3.02 g) y el cianuro de potasio (2.02 g) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (100 mi) y se agitaron a 100°C durante una hora. La solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se le agregaron carbonato de potasio (1.49 g), 2-cloro-N-(5-clorop¡ridin-2-¡l)acetamida (10.42 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 (1 ) y yoduro de sodio (8.76 g), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua, y los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron en el aire. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/1 ), y a continuación, el residuo resultante se suspendió en acetato de etilo-éter diisopropílico. Los precipitados se recolectaron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (2.81 9)· APCI-MS M/Z: 313/315 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 108 3-amino-5-ciano-N-(5-cloropiridin-2-inbenzofuran-2-carboxamida La (2,4-dicianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (1.02 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 107 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 73 para dar el compuesto del título (0.96 g). APCI-MS M/Z: 313/315 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 109 (3-cloro-2-cianofenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (1 ) La 2-cloro-N-(5-cloropirid¡n-2-il)acetamida (30.68 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 (1 ) se disolvió en N,N-dimetilformamida (500 mi), se agregó a la misma acetato de sodio (24.55 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, y se trató con carbón activado, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en n-hexano y los cristales resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con n-hexano, y se secaron para dar la N-(5-cloropiridin-2-il)-2-acetoxiacetamida (30.58 g). APCI-MS M/Z: 229/231 [M+H]+. (2) La 2-acetoxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (30.36 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109 (1 ) se suspendió en metanol (1200 mi) y se agregó a la misma carbonato de potasio (22.0 g) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se le vertieron acetato de etilo (1500 mi) y agua con hielo (1000 mi), y a continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en una pequeña cantidad de acetato de etilo, se agregó al mismo éter diisopropíiico y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropíiico y se secaron para dar la 2-hidroxi-N-(5-cloropíridin-2-il)acetamida (22.85 g). APCI-MS M/Z: 187/189 [ +H]+. (3) El 2-cloro-6-nitrobenzonitrilo (187 mg) y la 2-hidroxi-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (183 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109 (2) se disolvieron en N,N-dimetilformam¡da (2 mi) y se les agregó hidruro de sodio oleaginoso al 60% (80 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 6 horas con enfriamiento, a la solución de reacción se le vertió una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en n-hexano-éter diisopropíiico, el producto resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (286 mg). APCI-MS M/Z: 322/324 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 110 3-amino-4-cloro-N-(5-cloropiridin-2-inbenzofuran-2-carboxamida La (3-cloro-2-cianofenox¡)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetam¡da (274 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109 se disolvió en N,N-dimetilacetamida (10 mi), se agregó a la misma carbonato de cesio (333 mg) y la mezcla se agitó a 00°C durante 8 horas. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le agregó agua con hielo, los precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con agua. Los precipitados se disolvieron en acetato de etilo caliente, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. A la capa orgánica se le agregaron carbón activado y NH-gel de sílice (5 g) y la mezcla se filtró para eliminar los materiales insolubles. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se suspendió en acetato de etilo-éter dietílico y el producto resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (1 12 mg). APCI-MS /Z: 322/324 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 111 3-amino^-metox¡-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida El 2-metoxi-6-nitrobenzonitr¡lo (589 mg) y la 2-hidroxi-N-(5-clorop¡ridin-2-il)acetam¡da (560 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 109 (2) se disolvieron en ?,?-dimetilacetamida (10 mi) y se les agregó carbonato de potasio (810 mg). La solución de reacción se agitó a 60°C durante la noche, se agregó a la misma carbonato de potasio adicional (810 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le vertió agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se trató con carbón activado. Los materiales ¡nsolubles se eliminaron por filtración, se lavaron con cloroformo-metanol, y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter diisopropílico, y a continuación el producto resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (104 mg). APCI-MS M/Z: 317/319 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 112 Trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexancarboxilato de metilo (1 ) Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (254 mi) a metanol (1500 mi) bajo enfriamiento a -30°C durante un periodo de aproximadamente una hora. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se agregó a la misma el ácido trans-ciclohexan-1 ,4-dicarboxilico (500.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con cloroformo, y a continuación se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de n-hexano, el producto resultante se recolectó por filtración, se secó para dar el trans-ciclohexan-1 ,4-dicarboxilato de dimetilo (545.0 g). APCI-MS M/Z: 201 [M+H]+. (2) El trans-ciclohexan-1 ,4-dicarboxilato de metilo (150.0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 112 (1 ) se disolvió en tetrahidrofurano (1500 mi) y a la solución se le agregó gota a gota una mezcla de metóxido de sodio al 28% en metanol (149 g) y agua (13.2 g) bajo enfriamiento con hielo.
La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3.5 horas, se agregó a la misma n-hexano (1500 mi) y la mezcla se filtró para recolectar los precipitados. El sólido resultante se agregó a una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (50 mi), agua (450 mi) y cloroformo (1000 mi) bajo enfriamiento con hielo, y agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La capa de cloroformo se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de n-hexano, el producto resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el trans-ciclohexan-1 ,4-dicarboxilato de monometilo (106.0 g). ESI-MS M/Z:185 [M-H]'. (3) El trans-ciclohexan-1 ,4-dicarboxilato de monometilo (100.0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 12 (2) se disolvió en t-butanol (1000 mi), se le agregaron difenilfosforil azida (155 g) y trietilamina (78.6 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C durante una hora y se calentó además bajo reflujo durante 7 horas adicionales. Después de dejar enfriar, a la solución de reacción se le agregó agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (250 mi), se agregó al mismo agua (750 mi) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo. Después de 0.5 horas, los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua-metanol (3:1 , 1000 mi) y n-hexano sucesivamente y se secaron para dar el compuesto del título (117.0 g). APCI-MS M/Z: 275 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 113 Acido trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -iQcicIohexancarboxílico (1 ) El trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexancarboxilato de metilo (234.0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 12 se disolvió en dioxano (500 mi), y se agregó al mismo ácido clorhídrico 4N-dioxano (500 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y a continuación los precipitados se recolectaron por filtración para dar el clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (121.9 g). APCI-MS M/Z: 158 [M+H]+. (2) El clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (45.31 g) se suspendió en diclorometano (1000 mi), se le agregó cloruro de 4-clorobutirilo (31 .5 mi) bajo enfriamiento con hielo y a la mezcla se le agregó gota a gota una solución de trietilamina (81 .5 mi) en diclorometano (80 mi). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se le vertieron acetato de etilo y ácido clorhídrico al 5%, y la capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se trató con carbón activado, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter düsopropílico, se filtró para recolectar los precipitados, se secó para dar el trans-4-(4-clorobutirilam¡no)ciclohexancarbox¡lato de metilo (38.81 g). APCI-MS M/Z: 262/264 [M+H]+. (3) Hidruro de sodio al sesenta % en aceite (9.60 g) se suspendió en N,N-dimetilacetamida (500 mi), a esta mezcla se le agregó el trans-4-(4-clorobutirilamino)-ciclohexancarboxilato de metilo (52.32 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113 (2), gradualmente, bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 24 horas, y se le vertieron una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y agua con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) y el sólido obtenido se suspendió en n-hexano-éter düsopropílico. Los cristales resultantes se recolectaron por filtración y se secaron para dar el trans-4-(2-oxo-p¡rrolidin-1-il)ciclohexancarboxilato de metilo (39.20 g). APCI-MS M/Z: 226 [M+H]+. (4) El trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclohexancarboxilato de metilo (39.15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 13 (3) se disolvió en metanol (400 mi), y se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (60 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se ajustó a pH 1-2 vertiendo ácido clorhídrico al 10% bajo enfriamiento con hielo, se saturó con cloruro de sodio a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se le vertió éter düsopropílico, y los cristales resultantes se recolectaron por filtración. Los cristales se lavaron con éter düsopropílico varias veces y se secaron para dar el compuesto del título (35.94 g). ESI-MS M/Z: 210 [ -H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 114 Acido trans-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclohexancarboxílico (1 ) El trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexancarboxilato de metilo (30.00 g) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (150 mi) y se le agregó hidruro de sodio al 60% en aceite (5.60 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 0.5 horas bajo enfriamiento, a la solución de reacción se le agregaron yoduro de metilo (14.5 mi) y metanol (0.15 mi) sucesivamente, y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, a la solución de reacción se le vertieron cloruro de amonio saturado y agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1 , seguido por 7/1 ) para dar el trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexancarboxilato de metilo (26.33 g) APCI-MS M/Z: 272 [M+Hf. (2) El trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino) ciclohexancarboxilato de metilo (26.32 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 14 (1 ) se disolvió en dioxano (100 mi) y se le agregó una solución de ácido clorhídrico 4 N-dioxano (100 mi). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a la solución se le vertió éter diisopropílico (500 mi). Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron para dar el clorhidrato del trans-4-(metilamino)ciclohexancarboxilato de metilo (19.01 g). APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+. (3) El clorhidrato del trans-4-(metilamino)ciclohexancarboxilato de metilo (18.93 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 14 (2) se suspendió en diclorometano (400 mi), a la solución se le agregó cloruro de acetilo (8.42 mi) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, una solución de trietilamina (38.1 mi) en diclorometano (40 mi) se le agregó gota a gota. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se agregó a la misma ácido clorhídrico al 5% y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar el trans-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexancarboxilato de metilo (19.05 g). APCI-MS M/Z: 214 [M+H]+. (4) El trans-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclohexancarboxilato de metilo (19.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 (3) se disolvió en metanol (200 mi), se agregó al mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (60 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, la solución de reacción se ajustó a pH 1 -2 con ácido clorhídrico al 10%, se saturó con cloruro de sodio, y a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en una pequeña cantidad de acetato de etilo, a la mezcla se le vertió éter diisopropílico y los cristales se recolectaron por filtración. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico varias veces y se secaron para dar el compuesto del título (16.31 g). ESI-MS M/Z:198 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 115 Acido trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)ciclohexancarboxíl¡co El trans-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-ciclohexan-carboxilato de metilo (44.78 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 (1 ) se disolvió en metanol (300 mi), se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo se le agregaron agua con hielo, acetato de etilo y ácido clorhídrico al 10% bajo enfriamiento con hielo y a continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en una pequeña cantidad de acetato de etilo, a la mezcla se le vertió n-hexano y los cristales se recolectaron por filtración. Los cristales se lavaron con n-hexano-éter diisopropílico varias veces y se secaron para dar el compuesto del título (39.20 g). ESI-MS M/Z: 256 [M-H]" EJEMPLO DE REFERENCIA 116 Acido trans-4-(t-butoxicarbonilamino)c¡clohexancarboxílico El trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexancarbox¡lato de metilo (44.78 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 112 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 15 para dar el compuesto del título (24.04 g)- ESI-MS M/Z: 242 [M-H]'. 3 EJEMPLO DE REFERENCIA 117 Clorhidrato del ácido trans-4-dimetilaminociclohexancarboxílico (1 ) El clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (93.0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113 (1 ) se disolvió en metanol (1000 mi), se le agregaron una solución acuosa de formaldehído al 35% (95.4 mi), acetato de sodio (39.4 g) y paladio al 10%-carbono (10 g), y la mezcla se agitó durante 3.5 horas bajo presión atmosférica de hidrógeno. Los materiales ¡nsolubles se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, al residuo resultante se le agregó una solución acuosa de carbonato de potasio al 20% (500 mi), y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y carbonato de potasio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1 ) para dar el trans-4-dimetilaminociclohexancarboxilato de metilo (87.3 g). APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+. (2) El trans-4-dimetilaminociclohexancarboxilato de metilo (27.6 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 117 (1 ) se disolvió en dioxano (300 mi) y agua (100 mi), se le agregó ácido clorhídrico 6 N (50 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. A la mezcla se le agregó ácido clorhídrico 6 N adicional (50 mi) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante otra hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y a continuación el residuo resultante se suspendió en éter düsopropílico. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter düsopropílico y se secaron para dar el compuesto del título (27.5 g). APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 118 Clorhidrato del ácido trans-4-(pirrolidin-1-il)-ciclohexancarboxíHco (1 ) El clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 3 (1 ), 1 ,4-diyodobutano (19.2 g), carbonato de sodio (16.4 g) se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano (300 mi) y ?,?-dimetil acetamida (60 mi), y la mezcla se agitó a 70°C durante 20 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo-agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna 1 sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexancarboxilato de metilo (10.9 g). APCI-MS M/Z: 212 [M+H]+. (2) A una solución del trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexancarboxilato de metilo (10.9 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 18 (1 ) en dioxano (150 mi) se le agregó ácido clorhídrico 2 N (80 mi), y la mezcla se agitó a 1 10°C durante 3 horas, mientras que se evapora para eliminar el metanol. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y a continuación se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (1 1.1 g). APCI-MS M/Z: 198 [M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 119 Clorhidrato del ácido trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexancarboxílico (1 ) El clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (47.5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113 (1 ), éter de bis(2-cloroetilo) (34.5 mi), carbonato de sodio (77.9 g) y yoduro de sodio (88 g) se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano (1400 mi) y N,N-dimetilacetamida (280 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Se agregaron el éter de bis(2-cloroet¡lo) (23 mi) y yoduro de sodio (22 g) a la solución de reacción y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas adicionales. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo-agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/30, seguido por acetato de etilo/hexano = 1/5, y a continuación 1/3) para dar el trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexancarboxilato de metilo (53.9 g). APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+. (2) A una solución del trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexancarboxilato de metilo (53.8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 19 (1 ) en dioxano (750 mi) se le agregó ácido clorhídrico 2 N (400 mi), y la mezcla se agitó a 1 10°C durante 4 horas, mientras se evapora para eliminar el metanol. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y a continuación, el producto resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (54.8 g). APCI-MS M/Z: 214 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 120 Clorhidrato del ácido trans-r4-(dimetilamino)ciclohexill-acét¡co (1 ) El hidróxido de potasio (12.8 g) se disolvió en agua (30 mi) y se le agregó éter dietílico (45 mi). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla resultante, se le agregó N-nitroso-N-metilurea (5.07 g). La solución de reacción se agitó durante 10 minutos bajo enfriamiento, y la capa orgánica se separó y se secó sobre hidróxido de potasio para dar una solución de diazometano en éter dietílico. (2) Bajo una atmósfera de argón, el ácido trans-4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexancarboxílico (3.0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 16 se suspendió en éter dietílico (40 mi), se le agregó trietilamina (1.89 mi) a -10°C y a continuación se le agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (1.75 mi) a la mezcla. La solución de reacción se agitó a -10°C durante 30 minutos, y se le agregó gota a gota una solución de diazometano en éter dietílico, obtenido en el Ejemplo de Referencia 120 (1 ) a la solución de reacción a -10°C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Bajo enfriamiento con hielo, una solución acuosa de ácido cítrico al 10% se le vertió a la solución, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3, seguido por acetato de etil/hexano = 1/2) para dar el trans-[4-(2-diazoacetil)ciclohexil]-carbamato de t-butilo (1.86 g). APCI-MS M/Z: 285 [M+NH4]+. (3) El trans-[4-(2-diazoacetil)ciclohexil]-carbamato de t-butilo (1.62 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120 (2) se disolvió en metanol (30 mi) en un recipiente de reacción con protección a la luz bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se enfrió a -25°C. A la solución de reacción se le agregó a solución de benzoato de plata (153 mg) en trietilamina (2.4 mi), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, solución saturada acuosa de cloruro de amonio y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente, lo cual proporciona el trans-4-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexil]acetato de metilo (1.25 g). APCI-MS M/Z: 289 [M+NH4]+ (4) A una solución del trans-[4-(t-butoxicarbonil-amino)ciclohexií]acetato de metilo (1.23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120 (3) en 1 ,4-dioxano (8 mi), se le agregó una solución de ácido clorhídrico 4 N-dioxano (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para dar el clorhidrato del trans-(4-aminociclohexil)acetato de metilo (898 mg). APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+. (5) Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión del clorhidrato del trans-(4-aminociclohexil)acetato de metilo (895 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120 (4) en diclorometano (30 mi), se le agregó trietilamina (1 .2 mi) y la mezcla se agitó. Se le agregaron sucesivamente una solución acuosa de formaldehído al 35% (1.71 mi) y triacetoxi borohidruro de sodio (2.74 g), bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se le vertió a la mezcla una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el trans-[4-(dimet¡lamino) ciclohexiljacetato de metilo (771 mg). APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+. (6) A una solución del trans-[4-(dimetilam¡no)c¡clohexil]acetato de metilo (760 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 120 (5) en dioxano (25 mi), se le agregó ácido clorhídrico 1 N (15 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico. Los precipitados se recolectaron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (795 mg).
APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 121 Clorhidrato del ácido trans-4-(dimetilam¡nometil)-ciclohexancarboxílico (1 ) El ácido trans-4-(aminometil)ciclohexancarboxílico (6.29 g) se suspendió en metanol (32 mi) y a la suspensión se le agregó gota a gota cloruro de tionilo (6 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad, lo cual proporciona el clorhidrato del trans-4-(aminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (8.69 g). APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+. (2) El clorhidrato del trans-4-(aminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (8.69 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 (1 ) se suspendió en diclorometano (400 mi), se agregó al mismo trietilamina (11.2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos y se le agregaron una solución acuosa de formaldehído al 35% (15.9: mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (25.43 g) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, a la solución se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente para dar el trans-4-(dimetilaminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (7.42 g). APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+. (3) El trans-4-(dimetilaminometil)-ciclohexancarboxilato de metilo (7.41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 (2) se disolvió en dioxano (140 mi), se le agregó ácido clorhídrico 2 N (70 mi), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y a continuación, el producto resultante se secó para dar el compuesto del título (8.45 g). APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 122 Acido trans-4-(t-butoxicarbonilaminometil)ciclohexancarboxílico El ácido trans-4-(aminometil)ciclohexancarboxílico (8.35 g) se suspendió en dioxano (100 mi), se le agregaron agua (50 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (50 mi), y a continuación, se le agregó gota a gota bicarbonato de di-t-butilo (12.7 g) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se ajusto a aproximadamente pH 3-4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en n-hexano, y el producto resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (13.30 g). ESI-MS M/Z: 256 [M-H]'.
EJEMPLO DE REFERENCIA 123 Clorhidrato del 3-(piperidin-4-il)propionato de etilo O (HCI) (1 ) Hidruro de sodio al sesenta % en aceite (33.6 g) se suspendió en tetrahidrofurano (600 mi) y se le agregó gota a gota una solución de fosfonoacetato de trietílo (188.4 g) en tetrahidrofurano (100 mi), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 0.5 horas bajo enfriamiento con hielo y se le agregó gota a gota una solución piridin-4-carbaldehído (75.00 g) en tetrahidrofurano (100 mi) y la mezcla se agitó durante una hora. A la solución de reacción se le vertió agua con hielo (1000 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en una pequeña cantidad de éter diisopropílico bajo enfriamiento con hielo y los precipitados se recolectaron por filtración. Los precipitados se lavaron con una pequeña cantidad de éter diisopropílico y n-hexano sucesivamente y se secaron para dar el 3-(pirid¡n-4-¡l)acrilato de etilo (77.53 g). APCI-MS M/Z: 178 [M+H]+. (2) El 3-(piridin-4-il)acrilato de etilo (28.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123 (1 ) se disolvió en ácido acético (280 mi), se agregó al mismo óxido de platino (1.80 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 40 150 kgf/m2 (55 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en dioxano (200 mi), se le agregaron ácido clorhídrico 4 N-dioxano (200 mi) y la mezcla se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico-éter diisopropílico, los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico, y se secaron para dar el compuesto del título (33.50 g). APCI-MS M/Z: 186 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 124 Clorhidrato del (piperid¡n-4-¡l)acetato de etilo El (p¡r¡din-4-il)acetato de etilo (50.00 g) se disolvió en ácido acético (500 mi), se agregó al mismo óxido de platino (3.44 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 40 150 kgf/m2 (55 psi) a temperatura ambiente durante 20 horas. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en dioxano (200 mi), se agregó al mismo ácido clorhídrico 4 N-dioxano (400 mi), y a continuación la mezcla se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico-éter diisopropílico, y los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico, y a continuación se secaron para dar el compuesto del título (61.80 g). APCI-MS M/Z: 172 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 125 3-(1 -isopropilpiperidin-4-il)propionato de etilo El clorhidrato del 3-(piperid¡n-4-i!)propionato de etilo (70.83 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123 se disolvió en etanol (700 mi), se le agregaron 2-yodopropano (38.2 mi) y carbonato de potasio (132.3 g) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Los materiales ¡nsolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (800 mi), se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 20/1 seguido por 9/1 ) para dar el compuesto del título (57.13 g). APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 126-127 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 125 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 128 Clorhidrato del ácido 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propiónico El 3-(1 -¡sopropiIp¡peridin-4-il)propionato de etilo (57.12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 125 se disolvió en dioxano (1200 mi), se agregó al mismo ácido clorhídrico 2 N (600 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se sometió a destilación azeotrópica con dioxano, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico-éter diisopropílico (1 :1 , 500 mi). Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron para dar el compuesto del título (55.36 g). APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 129-130 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 128 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 131 Acido 1 -(piridin-4-ihpiperidin-4-carboxílico El clorhidrato de 4-cloropiridina (9.55 g) y trietilamina (26.0 mi) se disolvieron en etanol (10 mi) y agua (30 mi), se les agregó isonicotinato de etilo (10.00 g), y a continuación la solución de reacción se calentó a 50°C durante 96 horas en un tubo sellado. Después de dejar enfriar, se le agregó etanol a la solución de reacción y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se suspendió en cloroformo, los precipitados se recolectaron por filtración y se recristalizaron a partir de agua-N.N-dimetilformamida para dar el compuesto del título (10.34 g). APCI-MS M/Z: 207 [ +H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 132 Clorhidrato del ácido H-(piridin-4-il)piperidin-4-inacético El clorhidrato del (piperidin-4-il)acetato de etilo (5.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 124, el clorhidrato de la 4-cloropiridina (3.62 g) y trietilamina (10.1 mi) se suspendieron en xileno (130 mi) y se calentaron bajo reflujo durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió con agua y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se diluyó con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y a continuación se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 4/1 ) para dar el [1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acetato de etilo (4. 5 g). APCI-MS M/Z: 249 [M+H]+. (2) El [1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]acetato de etilo (4.15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 132 (1 ) se disolvió en dioxano (200 mi), se le agregó ácido clorhídrico 1 N (70 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (3.90 g). APCI-MS M/Z: 221 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 133 Clorhidrato del ácido 3-ri -(pir¡m¡din-4-il)p¡peridin-4-illpropión¡co (1 ) El clorhidrato del 3-(piperidin-4-il)propionato de etilo (5.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 123 se suspendió en tetrahidrofurano (50 mi) y se le agregaron 4,6-dicloropirimidina (2.80 g) y diisopropiletilamina (13.1 mi) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregó a la misma agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo = 5/1 , seguido por 3/1) para dar el 3-[1-(6- cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]prop¡onato de etilo (5.58 g). APCI-MS M/Z: 298/300 [M+H]+. (2) El 3-[1-(6-cloropirimid¡n-4-il)piperidin-4-il]propionato de etilo (5.54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 133 (1 ) se disolvió en etanol (100 mi), se agregó al mismo paladio al 10%-carbono (0.55 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas bajo atmósfera de hidrógeno bajo presión normal. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se vertieron acetato de etilo y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio al residuo resultante, la capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida para dar el 3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]prop¡onato de etilo (3-57 g). APCI-MS M/Z: 264 [M+H]+. (3) El 3-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-propionato de etilo (3.54 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 133 (2) se disolvió en dioxano (140 mi), se agregó al mismo ácido clorhídrico 1 N (70 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con dioxano. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y el producto resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico, y a continuación se secó para dar el compuesto del título (3.63 g). ESI- S M/Z: 234[M-H]'.
EJEMPLO DE REFERENCIA 134 Clorhidrato del ácido 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)acríl¡co (1 ) El hidruro de litio y aluminio (1.10 g) se suspendió en tetrahidrofurano (80 mi), y se agregó al mismo gota a gota, una solución de 1-isopropilpiperidin-4-carboxilato de etilo (5.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 127 en tetrahidrofurano (30 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo, y se le agregaron gota a gota y sucesivamente, agua (1.1 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (1.1 mi) y agua (3.3 mi) y se agitó durante 10 minutos adicionales. A la solución de reacción resultante se le agregó carbonato de potasio, y la mezcla se agitó durante 20 minutos, y a continuación, los materiales insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y a continuación el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice '(eluyente: cloroformo/acetato de etilo = 1/1 ) para dar el (1 -isopropilpiperidin-4-il)metanol (4.29 g). APCI- S M/Z: 158 [M+H]+. (2) El cloruro de oxalilo (2.0 mi) se disolvió en diclorometano ( 20 mi) y se le agregó gota a gota una solución de sulfóxido de dimetilo (3.3 mi) en diclorometano (15 mi) bajo enfriamiento con hielo seco-acetona. Después de agitar durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, se le agregó gota a gota una solución de (1-isopropilpiperidin-4-il)metanol (3.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 134 (1 ) en diclorometano (30 mi), durante un periodo de 15 minutos. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo, y se agregó a la misma gota a gota, trietilamina (13.3 mi) durante un periodo de 10 minutos. La solución de reacción se agitó durante una hora mientras que se calentó a temperatura ambiente, y a continuación, a la solución se le vertió una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se combinó con el residuo obtenido eliminando el solvente del extracto con diclorometano anterior, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el material crudo, 1-isopropilpiperidin-4-carbaldehído (1.96 g). APCI-MS M/Z: 156 [ +H]+. (3) El fosfonoacetato de trietilo (7.96 g) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) y se agregó al mismo gradualmente, hidruro de sodio al 60% en aceite (1 .45 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 20 minutos bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se le agregó 1-isopropilpiperidin-4-carbaldehído (5.03 g) obtenido del Ejemplo de Referencia 134 (2) en tetrahidrofurano (25 mi). La solución de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con éter dietílico, se agregó a la misma agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 9/1 ) para dar el 3-(1 -¡sopropilpiperidin-4-il)acrilato de etilo (6.87 g). APCI-MS M/Z: 226 [M+H]+. (4) El 3-(1-¡sopropilpiperidin-4-il)acrilato de etilo (1.01 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 134 (3) se disolvió en etanol (20 mi), se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (4.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la solución de reacción1 se le agregó ácido clorhídrico 2 N (9 mi), y la mezcla se concentró bajo presión reducida, y a continuación el residuo resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (1.43 g). APCI-MS M/Z: 198 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 135 Acido (1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acético (1 ) El clorhidrato del (piperidin-4-il)acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 124 (10.00 g) se suspendió en tetrahidrofurano (95 mi), y se le agregaron carbonato ácido de sodio (12.14 g) y agua (150 mi), y a continuación se le agregó gota a gota, una solución de bicarbonato de di-t-butilo (11.60 g) en tetrahidrofurano (55 mi), bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se le vertió a la solución una solución acuosa de carbonato de potasio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1 ) para dar el (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato de etilo (13.06 g)- APCI-MS MIZ: 272 [M+H]+. (2) El (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato de etilo (13.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 135 (1 ) se disolvió en tetrahidrofurano-etanol (2:1 , 180 mi) y se le agregó una solución de hidróxido de sodio (4.80 g) en agua (60 mi). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró bajo presión reducida y la capa acuosa resultante se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y a continuación se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1 1.10 g). ESI-MS M/Z: 242 [M-H]~.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 136-137 Los compuestos correspondientes se trataron de una manera similar al Ejemplo de Referencia 135 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 138 4-carboximetilen-1-p¡perid¡ncarboxilato de t-butilo (1 ) El t-butoxi potasio (4.49 g) se suspendió en N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de argón, y a la mezcla se le agregó gota a gota fosfonoacetato de trietilo (5.83 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 0.5 horas bajo el enfriamiento con hielo, se le agregó gota a gota a la solución de reacción el 4-oxo-1-piperidincarboxilato de t-butilo (4.07 g), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. A la solución de reacción se le agregó agua con hielo bajo enfriamiento con hielo, y los precipitados se recolectaron por filtración y se secaron para dar el 4-etoxicarbonilmetilen-1-piperidincarboxilato de t-butilo (3.02 g). APCI- S M/Z: 287 [M+NH4]+. (2) El 4-etoxicarbonilmetilen-1-piperidincarboxilato de t-butilo (1.08 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 138 (1 ) se disolvió en dioxano (12 mi), se agregó al mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 ) para dar el compuesto del título (0.72 g). ESI-MS M/Z: 240 [M-H]'.
EJEMPLO DE REFERENCIA 139 Acido (4-¡sopropilpiperacin-1 -iQacético (1 ) La 1-isopropilpiperacina (1.21 g) se disolvió en acetonitrilo (12 mi), se agregó a la misma carbonato de potasio (3.15 g), y a continuación, se le agregó gota a gota una solución de bromoacetato de bencilo (2.08 g) en acetonitrilo (2 mi). La solución de reacción se calentó bajo reflujo durante una hora, después de dejar enfriar, los materiales insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 seguido por 9/1) para dar el (4-¡sopropilpiperac¡n-1-il)acetato de bencilo (2.84 g). APCI-MS M/Z: 277 [M+H]+. (2) , El (4-¡sopropilpiperacin-1-il)acetato de bencilo (2.83 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 139 (1 ) se disolvió en metanol (40 mi), se agregó al mismo paladio al 10%-carbono (0.31 g), y a continuación, la mezcla se agitó durante 7 horas bajo atmósfera de hidrógeno bajo presión normal. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.82 g). APCI-MS M/Z: 187 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 140 Diclorhidrato del ácido 3-(4-isopropilpiperacin-1-il)prop¡ónico (1) La 1-isopropilpiperacina (650 mg) se disolvió en acetonitrilo (7 mi) y se agregó a la misma acrilato de t-butilo (743 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, y se agregó a la misma, acrilato de t-butilo adicional (148 µ?), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 10 horas. Se agregó acrilato de t-butilo adicional (222 µ?) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 6 horas, se le vertió a la misma agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1 seguido por 10/1 ) para dar el 3-(4-isopropilpiperacin-1-il)propionato de t-butilo (1.18 g). APCI-MS M/Z: 257 [ +H]+. (2) El 3-(4-¡sopropilpiperacin-1-il)propionato de t-butilo (1 .15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 140 (1 ) se disolvió en dioxano (10 mi), y se agregó al mismo ácido clorhídrico 4 N-dioxano (25 mi) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico. Los precipitados se recolectaron y se secaron para dar el compuesto del título ( .06 g). APCI-MS M/Z: 201 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 141 Acido trans-4-(3-oxo-morfolin-4-¡l)ciclohexancarboxílico (1 ) BnO *- BnO ^ ^ Hidruro de sodio al sesenta % en aceite (6.80 g) se suspendió en N,N-dimetilacetam¡da (80 mi) y se le agregó gota a gota a la mezcla, una solución de 2-benciloxietanol (12.9 g) en N,N-dimetilacetamida (50 mi), durante un periodo de 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución de reacción se enfrió con hielo, se agregó a la misma ácido cloroacético (8.13 g) gradualmente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo resultante se le agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y la mezcla se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida, para dar el ácido (2-benciloxietoxi)acético ( 8.24 g). ESI-MS /Z: 209 [M-H]\ (2) El ácido (2-benciloxietoxi)acético (6.51 g) obtenido en (1 ), el clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (5.27 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 113 (1 ) y 1-hidroxibenzotriazol (5.06 g), se disolvieron en N,N-d¡metilformamida (100 mi). A la mezcla se le agregaron sucesivamente, clorhidrato de la 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodümida (7.10 g) y trietilamina (4.50 mi), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo resultante se le agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 :1 seguido por acetato de etilo) para dar el trans-4-[2-(2- benciloxietoxi)acetilamino]ciclo-hexancarboxilato de metilo (8.24 g). APCI-MS M/Z: 350 [M+H]+.
El trans-4-[2-(2-benciloxietoxi)acetilamino]-ciclohexancarboxilato de metilo (5.09 g) obtenido en (2) se disolvió en ácido acético (150 mi), y se agregó al mismo paladio al 5% sobre carbono (1.01 g) y la mezcla se agitó durante 2.4 horas bajo atmósfera de hidrógeno bajo presión normal. La solución de reacción se filtró para eliminar el catalizador, y a continuación, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente para dar el trans-4-[2-(2-hidroxietoxi)acetilam¡no]c¡clohexancarbox¡lato de metilo (3.32 9)- APCI-MS M/Z: 260 [M+H]+.
El trans-4-[2-(2-hidroxietoxi)acetilamino]-ciclohexancarboxilato de metilo (1.37 g) obtenido en (3) se disolvió en cloroformo (15 mi) y se le agregó trietilamina (890 µ?) bajo enfriamiento con hielo. A continuación, se le agregó gota a gota, cloruro de metansulfonilo (450 µ?) a la misma temperatura. La solución de reacción se agitó durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida para dar el trans-4-[2-(2-metansulfoniloxietoxi)acetilamino]ciclohexancarboxilato de metilo (1.83 g). APCI-MS M/Z: 338 [M+H]+. (5) El trans-4-[2-(2-metansulfoniloxietox¡)-acetilam¡no]c¡clohexan-carboxilato de metilo (1.08 g) obtenido en (4) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (15 mi), se agregó al mismo hidruro de sodio al 60% en aceite (135 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Al residuo obtenido concentrando la solución de reacción bajo presión reducida, se le agregaron agua y un exceso de cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 :1 seguido por acetato de etilo) para dar el trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclohexancarboxilato de metilo (715 mg). APCI-MS M/Z: 242 [M+H]+. (6) El trans-4-(3-oxo-morfolin-4-il)ciclohexancarboxilato de metilo (500 mg) obtenido en (5) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 113 (4) para dar el compuesto del título (322 mg). ESI- S M/Z: 226 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 142 Acido trans-4-(2-oxo-oxa2olidin-3-il)c¡clohexancarboxílico (1 ) El clorhidrato del trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo (5.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 13 (1 ) se disolvió en cloroformo (60 mi), se agregó al mismo trietilamina (11 mi) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, se le agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 2-cloroetilo (3.3 mi) en cloroformo (10 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, a la solución de reacción se le agregó ácido clorhídrico al 5%, y a continuación, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y a continuación se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en cloroformo-éter diisopropílico, los precipitados se recolectaron por filtración y se secaron para dar el trans-4-(2-cloroetiloxicarbonilamino)ciclohexancarboxilato de metilo (5.11 g). APCI- S M/Z: 264/266 [M+H]+. (2) El trans-4-(2-cloroetiloxicarbonilamino)-ciclohexan-carboxilato de metilo (3.70 g) obtenido en (1 ) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (50 mi), se agregó al mismo hidruro de sodio al 60% en aceite (630 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas. A la solución de reacción se le agregó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 seguido por acetato de etilo) para dar el trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)ciclohexancarboxilato de metilo (1.83 g). APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+. (3) El trans-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-ciclohexancarboxilato de metilo (1 .84 g) obtenido en (2) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 113 (4) para dar el compuesto del título (1.75 g). ESI-MS M/Z: 212 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 143 Acido trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetiPcicIohexancarboxílico (1 ) El clorhidrato del trans-4-(aminometil)ciclo-hexancarboxilato de metilo (4.57 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 (1 ) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 113 (2) para dar el trans-4-(4- clorobutirilaminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (5.35 g).
APCI-MS M/Z: 276/278 [M+H]+. (2) El trans-4-(4-clorobutirilaminometil)-ciclohexancarboxilato de metilo (3.75 g) obtenido en (1 ) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 113 (3) para dar el trans-4-(2-oxo-pirrolid¡n-1-¡lmetil)-ciclohexancarboxilato de metilo (2.07 g). APCI- S M/Z: 240 [M+H]+. (3) El trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-c¡clohexancarboxilato de metilo (2.04 g) obtenido en (2) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 13 (4) para dar el ácido (2.41 g). ESI-MS M/Z: 224 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 144 Acido trans-4-f(N-acet¡l-N-metilamino)-metillciclohexancarboxílico (1 ) El clorhidrato del trans-4- (aminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (5.86 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 (1 ) se disolvió en cloroformo (100 mi), se agregó al mismo trietilamina (12 mi) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, se le agregó cloruro de acetilo (2.69 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 40 minutos, y se le agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico al 10%, salmuera saturada, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 seguido por acetato de etilo) para dar el trans-4-(acetilaminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (5.92 g). APCI-MS M/Z: 214 [M+H]+. (2) El trans-4-(acetilaminometil)ciclohexancarboxilato de metilo (4.32 g) obtenido en (1 ) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (50 mi) y se le agregaron sucesivamente, hidruro de sodio al 60% en aceite (1.00 g), yoduro de metilo (5.91 g) y metanol (5 gotas) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, se le agregaron hidruro de sodio (430 mg), yoduro de metilo (1.5 mi) y metanol (2 gotas) adicionales, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la solución de reacción se le agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo resultante se purificó medíante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/2, seguido por acetato de etilo) para dar el trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)metil]ciclohexancarboxilato de metilo (3.04 g). APCI-MS M/Z: 228 [M+H]+. (3) El trans-4-[(N-acetil-N-metilamino)-metil]ciclohexan-carboxilato de metilo (3.03 g) obtenido en (2) se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 13(4) para dar el compuesto del título (2.67 g). ESI-MS MIZ: 212 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 145 Acido 5-(2-oxo-pirrolidin-1 -ihpentanoico (1 ) El ácido 5-aminovalérico (7.35 g) se disolvió en metanol (50 mi), se agregó al mismo gota a gota, cloruro de tionilo (4.9 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en éter dietílico y los precipitados se recolectaron por filtración para dar el clorhidrato de 5-aminovaleriato de metilo (9.93 g). APCI-MS M/Z: 132 [M+Hf. 2) El clorhidrato de 5-aminovaleriato de metilo (1 .68 g) obtenido en (1 ) se suspendió en cloroformo (20 mi). A la suspensión, se le agregó trietilamina (2.54 g) bajo enfriamiento con hielo, y a continuación, se le agregó gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (1.55 g). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se le vertió agua con hielo a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 10%, una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio. Lo resultante se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida para dar el 5-(4-clorobutirilamino)pentanoato de metilo (2.34 g). APCI-MS M/Z: 236/238 [M+H]+. (3) El 5-(4-clorobutirilamino)pentanoato de metilo (2.33 g) obtenido en (2) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (20 mi) y se le agregó gradualmente hidruro de sodio al 60% en aceite (0.47 g), bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 20 horas y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo seguido por cloroformo/acetato de etilo = 20/1 ) para dar el 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il) pentanoato de metilo (2.15 g). APCI-MS M/Z: 200 [M+H]+. (4) El 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)pentanoato de metilo (1.00 g) obtenido en (3) se disolvió en metanol (20 mi), se agregó al mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (2.5 mi), la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se lavó con éter dietílico, se agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (5.0 mi), y a continuación, se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de sodio. Lo resultante se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.90 g). ESI-MS M/Z: 184 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 146 2-formil-3-hidroxibenzoato de metilo y 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo El 3-hidroxibenzoato de metilo (75.5 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 L), se agregó al mismo hexametilentetramina (141.4 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo resultante se le agregó agua, la mezcla se ajustó a pH 8 con carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 8/1 , 5/1 seguido por 2/ ) para dar el 2- formil-3-hidroxibenzoato de metilo (54.6 g) (ESI-MS m/z: 179[M-H]") y el 4-formil-3-hidrox¡benzoato de metilo (4.4 g) (ESI-MS m/z: 179 [M-H]").
EJEMPLO DE REFERENCIA 147 4-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo El 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (1.96 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 146 se disolvió en ácido fórmico (50 mi), se le agregaron cloruro de hidroxilamonio (0.85 g) y formiato de sodio (0.85 g) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 14 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en cloroformo/éter diisopropílico, y a continuación, los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (0.66 g). Además, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar el compuesto del título ( .08 g). ESI-MS M/Z: 176 [M-H]'.
EJEMPLO DE REFERENCIA 148 2-(2-ciano-5-metoxicarbonilfenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetam¡da El 4-ciano-3-hidrox¡benzoato de metilo (655 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 147 se disolvió en acetona (20 mi), se le agregaron 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (897 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 (1 ), carbonato de potasio (773 mg) y yoduro de sodio (657 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 40 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó a la misma agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en cloroformo-éter diisopropílico y los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (1.16 g). APCI-MS /Z: 346/348 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 149 3-amino-6-metoxicarbonil-N-(5-cloropir¡din-2-il)benzofuran-2 carboxamida La 2-(2-ciano-5-metox¡carbonilfenoxi)-N-(5-cloropirid¡n-2-il)acetamida (1.03 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 148 se disolvió en ?,?-dimetilacetamida (10 mi), se agregó a la misma carbonato de sodio (97 mg) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. La solución de reacción se vertió en agua (50 mi), los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y etanol y se secaron para dar el compuesto del título (839 mg). APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 150 2-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo (1 ) El 2-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (9.23 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 146 se suspendió en metanol (150 mi), y se le agregaron a la suspensión, una solución acuosa (15 mi) de cloruro de hidroxilamonio (3.56 g) y una solución acuosa (15 mi) de acetato de sodio (4.36 g), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, y a continuación se evaporó para eliminar el metano!. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida para dar el 2-hidroxiiminometil-3-hidroxibenzoato de metilo (9.89 g). APCI-MS M/Z: 196 [M+H]+. (2) El 2-hidroxi¡minometil-3-hidroxibenzoato de metilo (10.57 g) obtenido en (1 ) se suspendió en cloroformo (100 mi) y se le agregó trietilamina (19.35 g) bajo enfriamiento con hielo. A la misma temperatura, se le agregó gota a gota a la solución resultante, anhídrido trifluoroacético (25.40 g) durante un periodo de 30 minutos. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se agregó a la misma una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para eliminar el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (150 mi), se agregó a la misma carbonato de potasio (15.6 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, y a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente de la misma se eliminó mediante evaporación y el residuo resultante se suspendió en acetato de etilo-éter diisopropílico. Los precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título (8.71 g). ESI-MS M/Z:176 [M-H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 151 2-(2-ciano-3-metoxicarboniífenoxi)-N-(5-cloropiridin-2-il)acetarn¡da COOMe El 2-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo (1 .70 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 150 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 48 para dar el compuesto del título (2.69 g). APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 152 3-am¡no-4-metoxicarbon¡l-N-(5-cloropirid¡n-2-¡nbenzofuran-2- La 2-(2-c¡ano-3-metoxicarbon¡lfenoxi)-N-(5-cloropirid'in-2-¡l)acetamida (1.51 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 151 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 149 para dar el compuesto del título (335 mg). APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 153 3-amino-5-carboxi-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2 -carboxamida La 3-amino-5-metoxicarbonil-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida (2.01 g) se suspendió en tetrahidrofurano (20 ml)-metanol, se agregó a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (5 mi) bajo enfriamiento con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se diluyó con agua, y la mezcla se ajustó a aproximadamente pH 3 vertiendo ácido clorhídrico al 10%. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y etanol y se secaron para dar el compuesto del título (1.87 g). ESI-MS M/Z: 330 [ -H]".
EJEMPLOS DE REFERENCIA 154-155 El éster obtenido en el Ejemplo de Referencia 149 o el Ejemplo de Referencia 152 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 153 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 156 3-amino-5-dimetilaminocarbon¡l-N-3-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2- carboxamida La 3-amino-5-carboxi-N-(5-cloropir¡d¡n-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (1.51 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 153 se suspendió en piridina (15 mi), se le agregaron sucesivamente, clorhidrato de dimetilamina (0.77 g), 1-hidroxibenzotriazol (1.37 g) y clorhidrato de la 1 -etil-3-(3-dimetilaminoprop¡l)carbodiimida (1.79 g), bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se agregó a la misma una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio para ajustar el pH 8-9. Los precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y etanol, y a continuación, se secaron para dar el compuesto del título (1 .50 9)· APCI-MS M/Z: 359/361 [M+H]+.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 157-158 El ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 154 o el Ejemplo de Referencia 155 se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 56 para dar los siguientes compuestos.
Aplicabilidad Industrial El compuesto de la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es menos tóxico y seguro, y tiene un excelente efecto inhibidor sobre el factor X activado de coagulación de la sangre. En consecuencia, el compuesto [1] es útil como un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por trombos o émbolos. grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (11 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo; el "grupo amino sustituido opcionalmente" para Y, es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior; el "grupo amino sustituido opcionalmente" como un sustituyente en el grupo cicloalquilo para Y, es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un 25. - Un derivado de benzofurano de la fórmula [2]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, o una sal del mismo. 26. - Una composición farmacéutica, que comprende como un ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de trombosis. 28.- Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de la fosfolipidosis, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor del factor Xa (FXa) que muestra un volumen de distribución del 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor FXa con el valor de CI50 de 100 nM o inferior. 29.- Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0

Claims (1)

  1. 365 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES derivado de benzofurano de la fórmula [1] en donde x es un grupo de la fórmula: -N= o la fórmula: -CH=; Y es un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente; A es un enlace sencillo, una cadena de carbono que tiene opcionalmente un enlace doble dentro o en el extremo de la cadena, o un átomo de oxígeno; R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior; el Anillo B de la fórmula: es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; y R¿ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 366 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de manera independiente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente, un grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente, un grupo carbonilo sustituido, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 4,5-dihidroxazolilo o un grupo de la fórmula: — C=N— OH NH2 . y el "grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente" para Y, es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo sustituido opcionalmente de una fórmula seleccionada de las fórmulas: y un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el "grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente" para Y, es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (3) un 368 grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquiisulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; el "grupo sustituido opcionalmente de una fórmula seleccionada de las fórmulas: como un sustituyente en el grupo cicloalquilo para Y, es un grupo seleccionado de los grupos de las fórmulas: 369 que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; el "grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente" como un sustituyente en el grupo cicloalquilo para Y, es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior; el "grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-grupo alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; el "grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un 370 grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidinilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (11 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; el "grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo oxi sustituido con un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con un grupo arilo; el "grupo carbonilo sustituido" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo 371 pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinllo, (5) un grupo hldroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; el "grupo amino sustituido opcionalmente" como un sustituyente para el Anillo B es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo alcanoilo inferior, (5) un grupo alcoxi inferior-alcanoilo inferior, (6) un grupo hidroxialcanoilo inferior, (7) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcanoilo inferior, (9) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (10) un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con un grupo arilo, (11 ) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (12) un grupo alquilsulfonilo inferior, y (13) un grupo alquilsulfonilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque B es un anillo de benceno no sustituido; y Y es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado 372 seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxazolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque B es un anillo de benceno no sustituido; y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque B es un anillo de benceno no sustituido; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior 373 sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. 7-. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido 374 con un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; y Y es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxaolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (11 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque ei Anillo B es un anillo de benceno sustituido 375 con un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferlor-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo plperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonllo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, 376 (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) 377 un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con 378 (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; y Y es un grupo heterociclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterociclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxaolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (1 1 ) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo 379 inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; y Y es un grupo arnino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) 380 un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidinilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (1 1 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior; y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo 381 carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, (17) un grupo alquiisuifonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de fórmula seleccionada de las formulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: 382 (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; y Y es un grupo heterocíclico saturado sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (3) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo piperidilo, (5) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo heterocíclico no saturado seleccionado de un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 4,5-dihidroxaolilo y un grupo tiazolilo, (7) un grupo alcanoilo inferior, (8) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, (9) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piridilo, (10) un grupo alquilsulfonilo inferior, (11) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (12) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (13) un grupo oxo. 383 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B; es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; y Y es un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo alquilo inferior, y (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el Anillo B es un anillo de benceno sustituido con un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo 384 inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; y Y es un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente por lo siguiente: A) un grupo amino sustituido opcionalmente por lo siguiente: (1 ) un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo, (3) un grupo hidroxialquilo inferior, (4) un grupo 1 ,3-dioxanilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcanoilo inferior, (c) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, y (d) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ciano, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con grupo alcoxicarbonilo inferior, (8) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (10) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, (1 1 ) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (12) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (13) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo dialquilamino sustituido, (14) un grupo alcanoilo inferior, (15) un 385 grupo pirimidinilo, (16) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo morfolinilo, ( 7) un grupo alquilsulfonilo inferior, (18) un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (19) un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo, (20) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (21 ) un grupo alcanoilo inferior sustituido con un grupo alcanoiloxi inferior, (22) un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi, y (23) un grupo hidroxialcanoilo inferior; B) un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo; o C) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo oxopirrolidinilo, (2) un grupo oxomorfolinilo, y (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior. 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicacionesl , 2, 3, 4, 7, 10 y 13, caracterizado además porque el anillo heterocíclico saturado es un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. 386 17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 7, 10 y 13, caracterizado además porque el grupo heterocíclico saturado es imidazolidinilo, piperazolidinilo, piperidilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperacinilo, homopiperidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo o 1 ,3-dioxanilo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el grupo de la fórmula: el grupo de la fórmula: y el grupo de la fórmula: es un grupo de la fórmula: R1 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: A) un átomo de hidrógeno, B) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo 387 carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, (5) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (6) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxilo, y (8) un grupo hidroxilo; C) un grupo alcoxi inferior sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (3) un grupo alcoxi inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo aminooxi sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo carbonilo sustituido con un grupo morfolinilo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo hidroxipiperidilo, (9) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (10) un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (11 ) un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilpiperacinilo inferior, (12) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (13) un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (c) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxilo, y (d) un grupo alquilo inferior 388 sustituido con un grupo dialquilamino inferior, y (14) un grupo de la fórmula: -0-NH-C(=NH)NH2; o D) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo alcoxi inferior, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxi inferior, (c) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (d) un grupo hidroxialquilo inferior, (e) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (f) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y (g) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piridilo, (4) un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo o un grupo tiomorfolinilo, (5) un grupo hidroxipiperidinilo, (6) un grupo piperidilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (7) un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, y (8) un grupo alquilpiperacinilo inferior; A es un enlace sencillo; y R3 es un átomo de hidrógeno. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Y es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo piperidilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (c) un grupo alcanoilo inferior, (3) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo de una fórmula seleccionada de las fórmulas: 389 que está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (4) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alcanoilo inferior y (b) un grupo alcoxicarbonilo inferior, y (5) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente por un grupo alquilo inferior; y R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo alcoxi inferior, (6) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, (7) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo hidroxilo, (8) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente por un grupo alquilo inferior, (9) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (10) un grupo carboxilo, (1 1 ) un grupo aminocarbonilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior, y (b) un grupo hidroxialquilo inferior, (12) un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinilcarbonilo, (13) un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior o un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, (14) un grupo alquilo inferior, (15) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo alcoxicarbonilo, (16) un grupo carboxialquilo inferior, (17) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo hidroxialquilo inferior, (18) un grupo alquilo inferior 390 sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo, (19) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo piperidilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo pirrolidinilcarbonilo sustituido con un grupo hidroxialquilo inferior, o (20) un grupo hidroxialquilo inferior. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Y es un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo de una fórmula seleccionado de las fórmulas: que está sustituido opcionalmente con ur grupo oxo, o un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcanoiio inferior; y R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo amino sustituido con un grupo carbonilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, (3) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (4) un grupo morfolinilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo o un grupo tiomorfolinilcarbonilo, (5) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo inferior, (6) un grupo carboxialquilo inferior, (7) un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo morfolinilcarbonilo, y (8) un grupo hidroxialquilo inferior. 391 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Y es un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo oxopirrolidinilo, un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo oxomorfolinilo o un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (a) un grupo alquilo inferior y (b) un grupo alcanoilo inferior; y R2 es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxialquilo inferior, (3) un grupo carboxialquilo inferior, (4) un grupo alcoxi inferior sustituido con un grupo alcoxi inferior, o (5) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado de (a) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo inferior y (b) un grupo morfolinilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Y es un grupo seleccionado de lo siguiente: (1 ) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (2) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, (3) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo pirrolidin-1-ilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (4) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo piperidin-1 -ilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (5) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo morfolin-4-ilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, (6) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, 392 o (7) un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo amino sustituido con un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. 23. - Un compuesto seleccionado de trans-5-dimetilaminocarbonil-3-[4-(N-formil-N-metilamino)ciclo-hexilcarbonilamino]-N- (5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxam¡da; trans-3-[4-(N-acetil-N-metil-amino)ciclohexil-carbonilamino]-5-(2-hidroxietil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-benzofuran-2-carboxamida; trans-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)ciclohex¡l-carbonilamino]-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida; y trans-3-(4-dimetilaminociclohexilcarbonilam¡no)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzofuran-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 24. - Un derivado de benzofurano que tiene una estructura parcial de la fórmula [1 -1]: en donde los símbolos son los mismos como se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. L/kg o inferior y un efecto inhibidor de FXa con el valor Cl50 de 100 nM o inferior. 30. - Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de la fosfolipidosis, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor del factor Xa (FXa) que muestra un volumen de distribución del 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de Cl50 de 100 nM o inferior. 31. - Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg o inferior y un efecto inhibidor de FXa con el valor Cl50 de 100 nM o inferior. 32. - Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de la fosfolipidosis, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor FXa que tiene la estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución del 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de Cl50 de 100 nM o inferior. 33.- Un medicamento para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que tiene una estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor Cl50 de 100 nM o inferior. 34. - Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de fosfolipidosis y comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que tiene una estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de CI50 de 100 nM o inferior. 35. - Un medicamento para la administración oral para el tratamiento de la trombosis, sustancialmente libre de hepatotoxicidad, el cual comprende como ingrediente activo un inhibidor de FXa que tiene una estructura parcial de la fórmula: y que muestra un volumen de distribución de 0.1-3.0 L/kg y un efecto inhibidor de FXa con el valor de CI50 de 100 nM o inferior.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1564213A4 (en) * 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
JP2005104838A (ja) * 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
TWI322806B (en) * 2003-06-30 2010-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process of preparating 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivatives
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
FR2862965B1 (fr) * 2003-11-27 2007-09-07 Merck Sante Sas Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides.
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP4710445B2 (ja) * 2004-07-08 2011-06-29 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2404896A1 (en) 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Cyclohexane derivative having npy y5 receptor antagonism
UY34295A (es) * 2011-09-08 2013-04-30 Servier Lab Nuevo esquema de administración de la n-hidroxi -4- {2-[3- (n,ndimetilaminometil)benzofuran -2- ilcarbonilamino]etoxi}benzamida
EP2780015B1 (en) * 2011-11-18 2017-01-04 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic m1 receptor agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
BR112020005174A2 (pt) 2017-09-14 2020-11-10 Daiichi Sankyo Company,Limited composto que possui estrutura cíclica
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
ES2226485T3 (es) 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
US7112594B2 (en) 2000-08-09 2006-09-26 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives

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