NO331281B1 - Benzofuranderivat, farmasoytisk preparat og anvendelse av benzofuranderivat for fremstilling av medikament for behandling av pasienter som lider av trombose. - Google Patents

Benzofuranderivat, farmasoytisk preparat og anvendelse av benzofuranderivat for fremstilling av medikament for behandling av pasienter som lider av trombose. Download PDF

Info

Publication number
NO331281B1
NO331281B1 NO20044644A NO20044644A NO331281B1 NO 331281 B1 NO331281 B1 NO 331281B1 NO 20044644 A NO20044644 A NO 20044644A NO 20044644 A NO20044644 A NO 20044644A NO 331281 B1 NO331281 B1 NO 331281B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
alkoxy
alkyl group
Prior art date
Application number
NO20044644A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044644L (no
Inventor
Takayuki Kawaguchi
Jun Murakami
Hidenori Akatsuka
Toru Iijima
Yasunori Tsuboi
Takashi Mitsui
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of NO20044644L publication Critical patent/NO20044644L/no
Publication of NO331281B1 publication Critical patent/NO331281B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Benzofuranderivat anvendelig innen medisin, spesielt som en inhibitor overfor aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, er representert med den generelle formel (I), hvor X representerer -N= eller -CH=; Y representerer eventuelt substituert amino, sykloalkyl eller mettet, heterosyklisk gruppe; A representerer en enkeltbinding, en karbonkjede med eventuelt en dobbeltbinding i kjeden eller kjedeenden, eller oksygen; R1 representerer hydrogen, halogen; ring B representert med formel (2): er en eventuelt substituert benzenring; og R 3 representerer hydrogen. Det beskrives også farmakologisk akseptable salter av derivatet.

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår et benzofuranderivat som er anvendelig som et medikament, spesielt som en inhibitor for aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
Bakgrunnsteknikk
I de siste år med økt vestlig levesett og en aldrende befolkning har tromboemboliske sykdommer som myokardialt infarkt, cerebralt infarkt og perifer arteriell trombose økt år for år, og det er blitt mer og mer sosialt viktig å behandle disse sykdommer.
Blant terapier for tromboemboliske sykdommer har anti-koagulantterapi, samt fibrinolytisk terapi og antiblodplate-terapi, vært en del av den medisinske terapi for behandling og forhindring av trombose (Sogorinsho, 41:2141-2145, 1989). Spesielt har det ved forhindring av trombose vært essensielt å opprettholde sikkerhet ved kronisk administrasjon og pålitelig og hensiktsmessig ekspresjon av antikoagulantaktivitet. Et kumarinderivat, spesielt kaliumwarfarin, har ofte vært anvendt over hele verden som den eneste antikoagulant som kunne tas oralt. På grunn av karakteristiske trekk ved virkningsmekanismen går det imidlertid lang tid før legemidlet effektivt mani-festerer seg, og det har svært lang halveringstid i blod, selv om konsentrasjonsområdet for ekspresjon av legemidlets virkning er forholdsvis smalt, og det er også signifikante individuelle forskjeller i effektiv dose. Av disse årsaker kan mengden til-gjengelig antikoagulant neppe reguleres (Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, s. 196-209; New England Journal of Medicine, 1991, vol. 324, nr. 26, s. 1865-1875). I tillegg kan legemidlet gi uheldige reaksjoner, så som risiko for blødning, kvalme, oppkast, diaré, depilasjon etc, og derfor vil den kliniske anvendelse av det være svært vanskelig, og utviklingen av antikoagulanter som er anvendelige og lette å håndtere, har vært et krav.
I tillegg er evnen til økt blodlevring en av de signifikante årsaksfaktorer for ustabil angina, cerebralt infarkt, cerebral embolisme, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonal embolisme, Buergers sykdom, dyp venetrombose, diss eminert intravaskulær koagulasjon, trombogenese etter innsetting av kunstig hjerteventil, reokklusjon etter rekonstruksjon av blodsirkulasjon og trombogenese under ekstrakorporeal sirkulasjon etc. Det har derfor vært ønsket en utmerket antikoagulant som viser god doserespons og lavere risiko for blødninger med få bivirkninger, og som kan ha tilstrekkelig virkning ved oral administrasjon (Thrombosis Research, 1992, vol. 68, s. 507-512). Trombin deltar ikke bare i omdannelsen av fibrinogen til fibrin, som er det siste trinn i koagulasjonskaskaden, men er også dypt aktivert i aktiveringen og aggregeringen av blodplater (Matsuo, 0., "t-PA and Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, s. 5-40), og en inhibitor av denne har lenge vært i sentrum for forskningen på antikoagulanter som et mål for utvikling av nye legemidler. En trombininhibitor viser imidlertid lav biotilgjengelighet ved oral administrasjon og har også ulemper med hensyn til sikkerhet, således er en av bivirkningene en tendens til blødning (Biomedica Biochimica Acta, 1985, vol. 44, s. 1201-1210), og det har hittil ikke vært markedsført noen trombininhibitorer som kan administreres oralt.
Den aktiverte blodplatekoagulasjonsfaktor X er et nøkkelenzym lokalisert i posisjonen for den vanlige rute for både ekstrinsiske og intrinsiske koagulasjonskaskadereaksjoner. Faktoren Xa er lokalisert foran trombin i koagulasjonskaskaden. Inhibering av faktor Xa er derfor kanskje mer effektiv og spesi-fikk ved inhibering av koagulasjonssystemet enn inhibering av trombin (Thrombosis Research, 1980, vol. 19, s. 339-349).
Blant inhibitorer mot aktivert blodkoagulasjonsfaktor X forventes således et stoff som inhiberer blodkoagulasjonsfaktor Xa, og som viser tydelig enzymselektivitet og høy biotilgjengelighet, å gjennomgå regulering av sin antikoagulantaktivitet i en lang tidsperiode, og at den kan uttrykke overlegen terapeutisk virkning ved oral administrasjon sammenlignet med eksisterende antikoagulanter. Det har følgelig vært et alvorlig ønske om utvikling av en ny inhibitor mot aktivert blodkoagulasjonsfaktor X (FXa-inhibitor) som kan administreres oralt.
Eksempler på kjente forbindelser som har inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, innbefatter tio-benzamidforbindelser som er anvendelige ved forhindring eller behandling av trombose (WO 99/42439).
Videre er det fra Viti Giovanni et al. i J. of Heterocyclic Chemistry, vol 27, nr. 5, 1990, s. 1369-1375, kjent benzofuranderivater og i WO 00/39118 er det beskrevet aromatiske amider.
De følgende benzofuranforbindelser er også kjent (Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, vol. 3,
s. 3247-3252), men i litteraturen nevnes ikke noe om forbindel-senes inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X.
Det er også kjent kondenserte bisykliske amidforbindel-ser med formel:
som har en aktivitet for undertrykking av vekst av aktiverte lymfocytter, og som er anvendelige som legemiddel for å for-hindre eller behandle autoimmune sykdommer (WO 02/12189). Heller ikke i WO 02/12189 nevnes noe om inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X. I pamfletten beskrives forbindelser som har en kondensert ring av pyridin og furan, og hvor ringen er disubstituert med et amin og en karbamoylgruppe. Disse forbindelser har imidlertid en benzenring på nitrogenatomet i karbamoylgruppen, og benzenringen er substituert med X og Y samtidig .
Beskrivelse av oppfinnelsen
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et nytt benzofuranderivat som har utmerket inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnerne bak oppfinnelsen har foretatt omfattende studier og funnet at et benzofuranderivat med formel nedenfor har utmerket inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, og har derved kommet frem til den foreliggende oppfinnelse .
Det vil si at den foreliggende oppfinnelse er som følger:
(i) Et benzofuranderivat med formel [1]:
hvor
X er en gruppe med formel: -N= eller formel: -CH=;
Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe og
(3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe;
en C3-6-sykloalkylgruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en C3_6-sykloalkylgruppe,
(3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (c) en Ci_6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en cyanogruppe, (7) en Ci-6alkylgruppe substituert med en (Ci_6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(12) en Ci-6-alkoksykarbonylgruppe,
(13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe,
(14) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(15) en pyrimidinylgruppe,
(16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe,
(17) en Ci_6-alkylsulfonylgruppe,
(18) en karbamoylgruppe substituert med en en Ci-6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (22) en fenyl- eller naftylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og
(23) en hydroksy-Ci_6-alkanoylgruppe,
en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe,og
en Ci_6-alkylgruppe, eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en oksopyrrolidinylgruppe,
(2) en oksomorfolinylgruppe, og
(3) en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci_6-alkanoylgruppe; eller en mettet, 4- til 7-leddet heterosyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe,
(4) en piperidylgruppe,
(5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe,
(7) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe, og (13) en oksogruppe;
A er en enkeltbinding, en Ci-6-karbonkjede som eventuelt har en dobbeltbinding i eller i enden(e) av kjeden, eller et oksygenatom;
R<1>er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, en cyangruppe eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe;
ring B med formelen:
er en benzenring som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt blant et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(2) en karboksylgruppe,
(3) en karbamoylgruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-d-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og
(8) en hydroksylgruppe,
en hydroksygruppe, en Ci_6-alkoksygruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en karboksylgruppe,
(2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(3) en Ci-6-alkoksygruppe,
(4) en hydroksylgruppe,
(5) en aminooksygruppe eventuelt substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en en Ci_6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkylgruppe som er substituert med en di-(Ci_6-alkyl) aminogruppe, og (14) en gruppe med formel: -O-NH-C (=NH)NH2;
en oksygruppe substituert med imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl som eventuelt er substituert med en fenyl-eller naftylgruppe, en karbonylgruppe substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkoksygruppe,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en aminogruppe eventuelt substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksygruppe, (c) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (e) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (f) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe,
(5) en hydroksypiperidylgruppe,
(6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og
(8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe,
en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkoksy-Ci_6-alkylgruppe,
(3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(5) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkanoylgruppe,
(6) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe,
(7) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(9) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(10) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en karbamoylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe,
(12) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, og
(13) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en nitrogruppe, en cyangruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe eller en gruppe med formel:
R<3>er et hydrogenatom eller en Ci-6-alkylgruppe,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(ii) I en utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor B er en usubstituert benzenring; og Y er imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(4) en piperidylgruppe,
(5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe,
(7) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, og
(13) en oksogruppe.
(iii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor B er en usubstituert benzenring; og
Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe, og
(3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
(iv) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor B er en usubstituert benzenring; og
Y er en C3_6-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en C3_6-sykloalkylgruppe,
(3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) en 1, 3-dioksanylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkanoylgruppe, (c) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci-s-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en fenyl- eller naftylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe,
(14) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(15) en pyrimidinylgruppe,
(16) en Ci_6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe,
(17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en fenyl- eller naftylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkanoyloksygruppe, (22) en fenyl- eller naftylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og
(23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe,
B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en oksopyrrolidinylgruppe,
(2) en oksomorfolinylgruppe, og
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med
(a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe. (v) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(2) en karboksylgruppe,
(3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci_6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og
(8) hydroksylgruppe; og
Y er imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe,
(4) en piperidylgruppe,
(5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe,
(7) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe, og
(13) en oksogruppe.
(vi) I enda en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(2) en karboksylgruppe,
(3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og
(8) en hydroksylgruppe; og
Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe, og
(3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
(vii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en Cn-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(2) en karboksylgruppe,
(3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og
(8) en hydroksylgruppe; og
Y er en C3_6-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en C3-6-sykloalkylgruppe,
(3) hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkanoylgruppe, (c) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe,
(14) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(15) en pyrimidinylgruppe,
(16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe,
(17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en fenyl- eller naftylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (22) en fenyl- eller naftylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og
(23) en hydroksy-Ci_6-alkanoylgruppe,
B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller
C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en oksopyrrolidinylgruppe,
(2) en oksomorfolinylgruppe, og
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe. (viii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en karboksylgruppe,
(2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(3) en Ci-6-alkoksygruppe,
(4) en hydroksylgruppe,
(5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl) aminogruppe, og
(14) en gruppe med formel: -O-NH-C(=NH)NH2; og
Y er en mettet, heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(4) en piperidylgruppe,
(5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe,
(7) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe, og
(13) en oksogruppe.
(ix) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en karboksylgruppe,
(2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(3) en Ci-6-alkoksygruppe,
(4) en hydroksylgruppe,
(5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-al kyl gruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci-6-alkyl) aminogruppe, og
(14) en gruppe med formel: -O-NH-C(=NH)NH2) ; og
Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe, og
(3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
(x) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en karboksylgruppe,
(2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(3) en Ci-6-alkoksygruppe,
(4) en hydroksylgruppe,
(5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci_6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci-6-alkyl) aminogruppe, og
(14) en gruppe med formel Y-O-NH-C(=NH)NH2) ; og
Y er en C3_6-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en C3-6-sykloalkylgruppe,
(3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (c) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe,
(14) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(15) en pyrimidinylgruppe,
(16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe,
(17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (21) en Ci_6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (22) en arylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og
(23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe,
B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller
C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en oksopyrrolidinylgruppe,
(2) en oksomorfolinylgruppe, og
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med
(a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe.
(xi) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en karbonylgruppe som er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkoksygruppe,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med
(a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksygruppe, (c) en Ci-6-alkoksy-Ci_6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, (e) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe,
(5) en hydroksypiperidylgruppe,
(6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og
(8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe; og
Y er en mettet, heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(4) en piperidylgruppe,
(5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci_6_ alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe,
(7) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, og
(13) en oksogruppe.
(xii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en karbonylgruppe som er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med
(a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksygruppe, (c) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, (e) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe,
(5) en hydroksypiperidylgruppe,
(6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og
(8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe; og
Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe,
(2) en Ci-6-alkylgruppe, og
(3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
(xiii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor ring B er en benzenring substituert med en karbonylgruppe som er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkoksygruppe,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med
(a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksygruppe, (c) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (e) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe,
(5) en hydroksypiperidylgruppe,
(6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og
(8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe; og
Y er en C3_6-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende:
(1) en Ci-6-alkylgruppe,
(2) en C3_6-sykloalkylgruppe,
(3) hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (c) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe,
(12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di- (Ci_6-alkyl)aminogruppe,
(14) en Ci-6-alkanoylgruppe,
(15) en pyrimidinylgruppe,
(16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe,
(17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe,
(18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (22) en arylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og
(23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe,
B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller
C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en oksopyrrolidinylgruppe,
(2) en oksomorfolinylgruppe, og
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe. (xiv) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i), (ii), (v), (viii) og (xi) hvor den mettede, heterosykliske ring er en mettet, 4-7-leddet, heterosyklisk gruppe som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom. (xv) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) , (ii) , (v) , (viii) og (xi) hvor den mettede, heterosykliske gruppe er imidazolidinyl, piperazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl. (xvi) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) hvor gruppen med formel:
er gruppen med formel:
og gruppen med formel:
er en gruppe med formel:
R1 er et halogenatom eller en C:_6-alkylgruppe;
R2 er en gruppe valgt blant de følgende:
A) et hydrogenatom,
B) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(2) en karboksylgruppe,
(3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og
(8) en hydroksylgruppe,
C) en Ci-s-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en karboksylgruppe,
(2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(3) en Ci-6-alkoksygruppe,
(4) en hydroksylgruppe,
(5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci-6-alkyl) aminogruppe, og
(14) en gruppe med formel: -O-NH-C(=NH)NH2, eller
D) en karbonylgruppe substituert med en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en Ci-6-alkoksygruppe,
(2) en C3_6-hydroksylgruppe,
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksygruppe, (c) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, (e) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe,
(5) en hydroksypiperidylgruppe,
(6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og (8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe;
A er en enkeltbinding; og
R<3>er et hydrogenatom.
(xvii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (xvi) hvor Y er en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (2) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci_6-alkanoylgruppe, (3) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe,
(4) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe, som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkanoylgruppe, og (b) en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, og (5) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe, som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe; og
R<2>er en gruppe valgt blant de følgende:
(1) en hydrogenatom,
(2) en cyangruppe,
(3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(4) en hydroksylgruppe,
(5) en Ci-6-alkoksygruppe,
(6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en hydroksylgruppe, (8) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe,
(9) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(10) en karboksylgruppe,
(11) en aminokarbonylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (12) en morfolinylkarbonylgruppe, en pyrrolidinylkarbonylgruppe, en piperidylkarbonylgruppe eller en tiomorfo-linylkarbonylgruppe, (13) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe eller en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(14) en Ci-6-alkylgruppe,
(15) en Ci-s-alkylgruppe substituert med en (Ci_6-alkoksy)karbonylgruppe,
(16) en karboksy-Ci-6-alkylgruppe,
(17) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (18) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en morf olinyl-karbonylgruppe , (19) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en piperidylkarbonylgruppe som er substituert med en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, eller en Ci_6-alkylgruppe substituert med en pyrrolidinylkarbonylgruppe som er substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, eller
(20) hydroksy-Ci-6-alkylgruppe.
(xviii) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (xvi) hvor Y er en C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkanoylgruppe; og
R<2>er en gruppe valgt blant de følgende:
(1) et hydrogenatom,
(2) en aminogruppesubstituert karbonylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe,
(3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe,
(4) en morfolinylkarbonylgruppe, en pyrrolidinylkarbonylgruppe, en piperidylkarbonylgruppe eller en tiomorfo-linylkarbonylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-gruppesubstituert karbamoylgruppe,
(6) en karboksy-Ci-6-alkylgruppe,
(7) en Cx-6-alkylgruppe substituert med en morf olinyl-karbonylgruppe, og
(8) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe.
(xix) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (xvi) hvor Y er en C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en oksopyrrolidinylgruppe, en C3-6- sykloalkylgruppe substituert med en oksomorfolinylgruppe eller en C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkanoylgruppe; og
R2 er en gruppe valgt blant de følgende:
(1) et hydrogenatom,
(2) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe,
(3) en karboksy-Ci-6-alkylgruppe,
(4) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en C1-6-alkoksygruppe, eller (5) en karbonylgruppe substituert med en gruppe valgt blant (a) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en morf olinylgruppe. (xx) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (xvi) hvor Y er en gruppe valgt blant de følgende: (1) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe som har 1-3 karbonatomer, (2) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe som har 1-2 karbonatomer, (3) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en pyrrolidin-1-ylgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (4) C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en piperidin-1-ylgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (5) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en morfolin-4-ylgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (6) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe som har 1- 3 karbonatomer, eller (7) C3.6-sykloalkylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe som har 1-2 karbonatomer. (xxi) I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge (i) valgt blant: trans-5-dimetylaminokarbonyl-3-[4-(N-formyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid,
trans-3-[4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -5-(2-hydroksyetyl)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid,
trans-5-(morfolin-4-ylkarbonyl)-3-[4-(2-oksopyrrolidin-1- yl)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2- karboksamid og
trans-3-(4-dimetylaminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I enda en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, som omfatter som en aktiv ingrediens en forbindelse ifølge hvilket som helst av punktene (i)-(xxi) ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av punktene (i)-(xxi) ovenfor, eller et farmasøytsisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som lider av trombose.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Forbindelsen (1] ifølge den foreliggende oppfinnelse skal heretter beskrives i detalj.
Betegnelsen "lavere" anvendt i definisjonen av formlene beskrevet her, betyr, så sant annet ikke er angitt, en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med 1-6 karbonatomer.
Eksempler på "lavere alkylgruppe" innbefatter således metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, 1-etyl-2-metylpropyl etc). Blant disse foretrekkes alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, og særlig foretrukket er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl og tert.-butyl.
Betegnelsen "lavere alkoksygruppe" betyr en substituent hvor et oksygenatom er bundet til den ovenfor nevnte alkylgruppe. Blant disse foretrekkes alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, og særlig foretrukket er metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy- og tert.-butoksygrupper.
Eksempler på "karbonkjede som eventuelt har en dobbeltbinding inne i eller ved kjedeenden(e)" innbefatter "lavere alkylengruppe", "lavere alkenylengruppe" og "lavere alkenylidengruppe".
Eksempler på "lavere alkylengruppe" innbefatter en rettkjedet eller kjedeforgrenet alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, spesielt metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen etc. Blant disse foretrekkes en alkylengruppe med 1-5 karbonatomer.
Eksempler på "lavere alkenylengruppe" innbefatter en rettkjedet eller kjedeforgrenet alkenylengruppe med 2-6 karbonatomer, spesielt, vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen etc. Blant disse foretrekkes en alkenylengruppe med 2-5 karbonatomer .
Eksempler på "lavere alkenylidengruppe" innbefatter alkenylidener med 2-6 karbonatomer, spesielt vinyliden, propenyliden, butenyliden, pentenyliden etc.
Eksempler på "lavere alkanoylgruppe" innbefatter alkanoylgrupper som er dannet ved å fjerne en "OH"-gruppe fra karboksylgruppen i en lavere karboksylsyre, spesielt formyl, acetyl, propionyl, butyryl etc.
En "mettet, heterosyklisk gruppe" betyr en mettet, heterosyklisk gruppe som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, fortrinnsvis en 4-7-leddet, heterosyklisk gruppe som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom. En kondensert, heterosyklisk ring er innbefattet. Spesifikke eksempler innbefatter imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tio-morf olinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl, 1,3-dioksanyl etc. Fremfor alt foretrekkes piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl og pyrrolidinyl.
"Umettet, heterosyklisk gruppe" betyr en umettet, heterosyklisk gruppe som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, fortrinnsvis en 4-7-leddet, heterosyklisk gruppe som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom. En kondensert, heterosyklisk ring er innbefattet. Spesifikke eksempler innbefatter pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, 4,5-dihydrooksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl etc. Fremfor alt foretrekkes pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl, oksazolyl, 4,5-dihydrooksazolyl og tiazolyl.
Eksempler på "halogenatom" innbefatter fluor-, klor-, brom- og jodatom. Fremfor alt foretrekkes fluor-, klor- og brom-atom.
Betegnelsen "sykloalkylgruppe" betyr en syklisk, lavere alkylgruppe, fortrinnsvis en sykloheksylgruppe.
Betegnelsen "arylgruppe" betyr en fenyl- eller naftylgruppe, fortrinnsvis fenylgruppe.
Symbolet "Y" henviser, når A og Y er forbundet med hverandre via en dobbeltbinding, til den korresponderende to-verdige gruppe.
Det farmasøytisk akseptable salt av forbindelsen [1] innbefatter et salt dannet med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogenjodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre etc; et salt dannet med en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre etc.; salt dannet med en sur aminosyre, slik som asparaginsyre, glutaminsyre etc; salt dannet med et metall, slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium etc; salt dannet med en organisk base, slik som metylamin, etylamin, etanolamin etc; eller et salt dannet med en basisk aminosyre, slik som lysin, ornitin etc
Forbindelsen [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i form av kvaternært ammoniumsalt, og et slikt kvaternært ammoniumsalt faller innen rammen for den foreliggende forbindelse [1] .
Videre vil forbindelsen [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatte et intramolekylært salt, hydrat, solvat eller krystallinsk polymorfisme etc.
Når forbindelsen [1] har dobbeltbinding(er), kan den dessuten eksistere i form av en geometrisk isomer (cis, trans). Når forbindelsen [1] har en umettet binding, slik som karbonyl, kan den eksistere i form av tautomerer. Når forbindelsen [1] har ett eller flere asymmetriske karbonatomer, kan den eksistere som en optisk isomer. Den foreliggende oppfinnelse innbefatter disse isomerer og blandinger derav.
I tillegg omfatter forbindelsen [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse en forløper av en forbindelse, som nevnt ovenfor. Eksempler på en forløper innbefatter slike som er fremstilt ved å beskytte en funksjonell gruppe, slik som en amino-eller karboksygruppe, i en forbindelse ovenfor med en konvensjonell beskyttende gruppe.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte A
Blant forbindelsene [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse kan en forbindelse hvor A er en enkeltbinding eller en karbonkjede som eventuelt har en dobbeltbinding inne i eller ved kjedeenden(e), det vil si en forbindelse med formel [1-A]:
hvor Al er en enkeltbinding eller en karbonkjede som eventuelt har en dobbeltbinding inne i eller ved kjedeenden(e), og de andre symbolene er de samme som definert ovenfor, bli fremstilt ved å omsette en aminoforbindelse med formel [2]: hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, med en karboksylsyreforbindelse med formel [3-A]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, ved reaksjon med karboksylgruppen.
Fremgangsmåte B
Blant forbindelsene [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse kan en forbindelse hvor A er et oksygenatom, eller A er en enkeltbinding, og Y er en eventuelt substituert aminogruppe, det vil si en forbindelse med formel [1-B]:
hvor A2 er et oksygenatom, og de andre symbolene er de samme som definert ovenfor, eller hvor A2 er en enkeltbinding, og de andre symbolene er de samme som definert ovenfor, bli fremstilt ved å omsette forbindelsen [2] ovenfor med en forbindelse med formel [3-B1] : hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel [3-B2]:
hvor L<1>og L2 er like eller forskjellige, og begge er en forlatende gruppe.
Forbindelsen [1] kan også om nødvendig bli fremstilt gjennom gjensidig omdannelse, hvor residuet Y og/eller substi-tuenten for ring B (R<2>) i den resulterende forbindelse [1-A] eller [1-B] blir adekvat omdannet til en forbindelse [1] gjennom gjensidig omdannelse ved alkylering, reduserende alkylering, amidering, sulfonylamidering, amidinforetring, arylering, reduksjon, dealkylering, hydrolyse, kvaternær aminering, formylering, pyrrolylering, beskyttelse av amino- eller karboksylgruppen og avbeskyttelse etc.
Fremgangsmåte for fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling av forbindelse [ 2]
Forbindelsen [2] kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter: Omdannelse av aldehydegruppen i en forbindelse med formel [10]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, til en cyangruppe, slik at det oppnås en forbindelse med formel [9]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, omsette forbindelsen [9] med en forbindelse med formel [8]:
hvor L<3>er en forlatende gruppe, og P<1>er en beskyttende gruppe for en karboksylgruppe, slik at det oppnås en forbindelse med formel [7]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, avbeskytte den beskyttende gruppe P<1>i forbindelsen [7], slik at det oppnås en forbindelse med formel [6]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, omsette forbindelsen [6], om nødvendig etter omdannelse til et reaktivt derivat av karboksylgruppen, med en forbindelse [5]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, slik at det oppnås en forbindelse med formel [4]:
og så underkaste forbindelsen [4] syklisering.
Forbindelsen [4] kan også bli fremstilt ved å omsette en forbindelse med formel [9] med en forbindelse med formel
[12] :
hvor L4 er en forlatende gruppe, og de andre symbolene er de samme som definert ovenfor.
Forbindelsen [4] kan også bli fremstilt ved å omsette en forbindelse med formel [13]: hvor L5 er en forlatende gruppe, og de andre symbolene er de samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel [14]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor.
Videre kan forbindelsen med formel [10] bli fremstilt ved formylering av en forbindelse med formel [11]:
hvor symbolene er de samme som definert ovenfor.
Fremgangsmåtene [A] og [B] ovenfor kan utføres på følgende måte.
Fremgangsmåte A
Reaksjonen hvor en forbindelse [1-A] fremstilles ved å anvende en forbindelse [2] og en forbindelse [3-A], kan utføres på konvensjonell måte for amidering. Det vil si at reaksjonen kan utføres ved å omsette en forbindelse [2] med en forbindelse [3-A], et reaktivt derivat eller et salt derav i nærvær eller fravær av et kondensasjonsmiddel, og om nødvendig i nærvær av en syrefanger, i et passende løsningsmiddel.
Kondensasjonsmidlet innbefatter konvensjonelle midler som N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDC) eller et hydrogenklorid derav, karbonyldiimidazol (CDI), difenylfosforylazid (DPPA), dietyl-cyanfosfonat (DEPC) etc. Fremfor alt foretrekkes DCC, EDC eller et hydrogenklorid av disse.
Eksempler på det reaktive derivat av forbindelsen [3-A] innbefatter slike som konvensjonelt anvendes, slik som et syre-halogenid, et blandet anhydrid, en reaktiv ester etc. Eksempler på en aktivator som kan anvendes til å omdanne forbindelsen [3-A] til et reaktivt derivat, innbefatter tionylklorid, tionyl-bromid, oksalylklorid, N-hydroksylaminer, slik som 1-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzotriazol etc, og fenoler, slik som p-nitrofenol etc. Fremfor alt foretrekkes tionylklorid, oksalylklorid, 1-hydroksysuksinimid og 1-hydroksybenzotriazol. Syre-kloridmetoden er særlig foretrukket.
Eksempler på salt av en forbindelse [3-A] eller av et reaktivt derivat av forbindelsen [3-A] innbefatter et salt dannet med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrogenbrom syre, svovelsyre etc. Det kan også anvendes en syrefanger avhengig av den benyttede metode, som innbefatter uorganiske eller organiske baser.
Den foreliggende reaksjon kan skje lettere når den ut-føres i nærvær av en base, eller når en slik base anvendes som et løsningsmiddel. Eksempler på uorganiske baser innbefatter slike uorganiske baser som alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), jordalkalimetall-karbonater (kalsiumkarbonat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid etc). Eksempler på organiske baser innbefatter trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1, 4-diazabisyklo [2, 2, 2] oktan, 1.5- diazabisyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en etc), aminer (N, N-dimetylanilin, N, N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin, kollidin etc. Fremfor alt foretrekkes trietylamin, diisopropyletylamin, 4-dimetylaminopyridin og pyridin for å utføre reaksjonen. Den foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et løsnings-middel, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.
Eksempler på løsningsmidlet innbefatter ethvert inert løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, slik som halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-di-etoksyetan etc), estere (etylacetat etc), amider (N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), dimetylsulfoksid, pyridin,
2.6- lutidin etc, et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler, og også en blanding av hvilke som helst av disse løsningsmidler og vann. Det foretrekkes å anvende et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode. Fremfor alt foretrekkes diklormetan, kloroform, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, pyridin og lignende, og særlig foretrukket er diklormetan, kloroform, N,N-dimetyl-formamid og pyridin. Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur ved kjøling til en
temperatur ved oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig fra en temperatur ved iskjøling til 60 °C.
Fremgangsmåte B
Fremgangsmåten hvor forbindelsen [1-B] fremstilles ved å omsette en forbindelse [2] med forbindelser som har henholds-vis formel [3-B1] og [3-B2], kan utføres i henhold til en konvensjonell metode for karbonylering i nærvær av en passende syrefanger i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på en forlatende gruppe for en forbindelse med formel [3-B2] innbefatter et halogenatom. Eksempler på en forbindelse [3-B2] innbefatter fosgen, trifosgen, CDI etc, og trifosgen er foretrukket.
Eksempler på syrefanger anvendt ved reaksjonen innbefatter både uorganiske og organiske baser. Eksempler på uorganiske baser innbefatter alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc.) og alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc). Eksempler på organiske baser innbefatter trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1, 4-diazabisyklo [2, 2, 2] oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en etc), aminer (N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin, kollidin etc. Fremfor alt foretrekkes trietylamin, diisopropyletylamin, 4-dimetylaminopyridin og pyridin.
Eksempler på løsningsmidlet innbefatter ethvert inert løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, slik som halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), estere (etylacetat etc), amider (N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazoli-dinon etc), nitriler (acetonitril etc), pyridin, 2,6-lutidin etc, og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode. Fremfor alt foretrekkes diklormetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, pyridin og lignende, og særlig foretrukket er diklormetan og N,N-dimetylformamid. Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra -7 8 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig ved en temperatur ved iskjøling til romtemperatur.
Etter å ha utført fremgangsmåtene [A] og [B], kan videre den ønskede forbindelse [1] også bli fremstilt, om nød-vendig gjennom en gjensidig omdannelse ved å utføre følgende reaksjon(er), på betingelse av at de resulterende forbindelser med formel [1-A] og/eller [1-B] har én eller flere tilgjengelige grupper for ytterligere reaksjon(er) i substituenten(e) for gruppe Y og/eller ring B (hovedsakelig med henvisning til f.eks. en beskyttende gruppe for amin, alkoholisk eller fenolisk OH, ester, karboksylsyre, nitro, halogen etc).
Reaksjonene for alkylering, reduserende alkylering, amidering, sulfonylamidering, amidinforetring, arylering, reduksjon, dealkylering, hydrolyse, kvaternær aminering, pyrrolylering, beskyttelse og avbeskyttelse av amino- eller karboksylgruppe, som utføres når det er nødvendig, kan utføres som følger.
Alkyleringen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan denne reaksjonen bli utført ved å omsette en forbindelse [1] med et alkylhalogenid, slik som alkylklorid, alkylbromid, alkyljodid etc, i nærvær eller fravær av en base i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på anvendelige baser innbefatter uorganiske og organiske baser. De uorganiske baser innbefatter alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid etc). Eksempler på organiske baser innbefatter trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc.), tertiære aminer (1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]-non-5-en, diazabisyklo [5, 4, 0] undec-7-en etc), pyridin, lutidin, kollidin etc. Fremfor alt foretrekkes alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og cesiumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin etc.
Det kan også tilsettes et alkalimetalljodid, slik som litiumjodid, natriumjodid, kaliumjodid etc, hvilket vil medføre at reaksjonen går lettere.
Alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, kan anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetylf ormamid, N, N-dimetylacetamid, 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol etc), dimetylsulfoksid, pyridin, 2,6-lutidin etc, og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode. Fremfor alt foretrekkes tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, acetonitril, etanol, dimetylsulfoksid etc, og mer foretrukket er N,N-dimetyl-formamid, acetonitril, etanol og et blandet løsningsmiddel av disse.
Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming, fortrinnsvis fra -10 °C til kokepunktet for reaksj onsblandingen.
Den reduktive alkylering kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan denne reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse [1] med en korresponderende karbo-nylforbindelse i nærvær av et passende metallhydridreduserende middel, eller under betingelser for katalytisk reduksjon i nærvær av en passende metallkatalysator, i et passende løsnings-middel .
Ved reaksjonen kan alle konvensjonelle metallhydridreduserende midler bli anvendt uten begrensning. Imidlertid foretrekkes reduksjonsmidler som ikke påvirker amidbindingene etc, slik som natriumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanborhydrid etc.
Dessuten kan organiske syrer, slik som eddiksyre etc, eller mineralsyrer, slik som saltsyre etc, også bli tilsatt til den foreliggende reaksjonsblanding, hvilket kan gjøre at reaksjonen går lettere.
Når den anvendte forbindelse [1] videre er et amin i form av et salt med en mineralsyre, slik som saltsyre etc., kan et passende nøytraliserende middel, slik som en organisk base (f.eks. trietylamin) eller et alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat), bli tilsatt til reaksjonsblandingen, hvilket kan gjøre at reaksjonen går lettere.
Alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, kan anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrof uran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N,N-dimetylf ormamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol etc), vann og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode. Fremfor alt foretrekkes diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, metanol, etanol, propanol etc, og diklormetan, dikloretan og tetrahydrofuran er særlig foretrukket.
Reaksjonen kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig fra iskjøling til kokepunktet for blandingen.
Den foreliggende reaksjon kan likeledes utføres med katalytisk hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator. Eksempler på metallkatalysator innbefatter palladium-karbon, platina-karbon, platinaoksid, Raney-nikkel etc.
Dessuten kan organiske syrer, slik som eddiksyre etc, eller mineralsyrer, slik som saltsyre etc, også bli tilsatt til den foreliggende reaksjonsblanding, hvilket kan gjøre at reaksjonen går lettere.
Når den anvendte forbindelse [1] videre er et amin i form av et salt med en mineralsyre, slik som saltsyre etc, kan et passende nøytraliserende middel, slik som en organisk base
(f.eks. trietylamin) eller et alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat), bli tilsatt til reaksjonsblandingen, hvilket kan gjøre at reaksjonen går lettere.
Alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, kan anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetylf ormamid, N, N-dimetylacetamid, 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol etc), vann og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsnings-middel avhengig av den anvendte metode. Fremfor alt foretrekkes tetrahydrof uran, N, N-dimetylf ormamid, metanol, etanol etc, og tetrahydrofuran, metanol, etanol etc. er særlig foretrukket.
Reaksjonen kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig fra iskjøling til romtemperatur.
Amideringen kan ved behov utføres på en måte tilsvarende den ovennevnte reaksjon mellom en forbindelse [2] og en forbindelse [3-A].
Sulfonylamideringen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan denne reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse [1] med et eventuelt substituert alkyl-sulfonsyrehalogenid i nærvær eller fravær av en base i et passende løsningsmiddel. For reaksjonen kan det benyttes en lignende syrefanger, et løsningsmiddel og en reaksjonstemperatur som anvendt ved amideringsreaksjonen mellom en forbindelse [2] og en forbindelse [3-A] ovenfor.
Amidinforetringen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse [1] med 2-brometylisocyanat eller 2-kloretyliso-cyanat i nærvær eller fravær av en passende syrefanger i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på anvendelige baser innbefatter uorganiske og organiske baser. De uorganiske baser innbefatter alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbo nat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc) etc Eksempler på organiske baser innbefatter trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]-non-5-en, 1,8-diazabisyklo [5, 4, 0] undec-7-en etc), aminer (N, N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin, kollidin etc Fremfor alt foretrekkes trietylamin og diisopropyletylamin .
Den foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.
Alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, kan anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), dimetylsulf oksid, pyridin, 2,6-lutidin etc, og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Fremfor alt foretrekkes diklormetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid etc, og mer foretrukket er tetrahydrof uran.
Reaksjonen kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig fra en temperatur ved iskjøling til romtemperatur.
Aryleringen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse [1] med en halogenert arylforbindelse i nærvær eller fravær av en passende base i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på anvendelige baser innbefatter uorganiske og organiske baser. De uorganiske baser innbefatter alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc.) etc. Eksempler på organiske baser innbefatter trilavere alkylaminer (trietylamin, tributyl amin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]-non-5-en, 1,8-diazabisyklo [5, 4, 0] undec-7-en etc), aminer (N, N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin, kollidin etc Fremfor alt foretrekkes trietylamin, diisopropyletylamin, kaliumkarbonat etc
Den foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel.
Alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, kan anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrof uran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetylf ormamid, N, N-dimetylacetamid, 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol, 2-butanol etc), dimetylsulf oksid, pyridin, 2,6-lutidin etc, og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Fremfor alt foretrekkes xylen, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, etanol, 2-butanol etc, og mer foretrukket er tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid og 2-butanol.
Reaksjonen kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen, særlig fra romtemperatur til kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Reduksjonen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse [1) med et passende reduksjonsmiddel, eller med hydrogen i nærvær av en metallkatalysator i et passende løsnings-middel .
For reaksjonen kan det anvendes alle konvensjonelle reduksjonsmidler uten begrensning. Imidlertid foretrekkes metallhydridreduserende midler, slik som litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, natriumborhydrid etc, metaller, slik som sink, jern, tinn etc, og metallsalter, slik som tinnklorid etc, og mer foretrukket er metaller, slik som tinn etc, og metallsalter, slik som tinnklorid etc. Ved den katalytiske hydro genering kan det anvendes alle konvensjonelle metallkata-lysatorer uten begrensning. Imidlertid foretrekkes palladium-karbon, Raney-nikkel, Raney-kobolt, platinaoksid etc, og mer foretrukket er metaller, slik som Raney-nikkel etc. Avhengig av den anvendte metode kan reaksjonen videre noen ganger gå lettere når den utføres under sure betingelser i nærvær av en mineralsyre, slik som saltsyre etc.
For reaksjonen hvor det anvendes et metallhydridreduserende middel, kan alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N,N-dimetylf ormamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol etc), vann etc, og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode.
Ved reaksjonen hvor det anvendes et metall, slik som sink, jern, tinn etc, eller et metallsalt, slik som tinnklorid etc, kan ethvert inert løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter vann, alkoholer (metanol, etanol, propanol etc), estere (etylacetat etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrof uran, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsnings-midler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode. Fremfor alt foretrekkes etylacetat, vann eller et blandet løsningsmiddel omfattende vann og en alkohol, en eter, et amid, et nitril etc.
Ved reaksjonen hvor hydrogenering utføres i nærvær av en metallkatalysator, kan inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter alkoholer, etere, alifatiske hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, amider, estere (etylacetat etc), organiske syrer (maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluor eddiksyre etc), og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode.
Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra -10 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen .
Hydrogentrykket anvendt ved den katalytiske hydro-generingsreaksjon er generelt ca. 1-100 atm.
Reaksjonstiden for den foreliggende reaksjon varierer, avhengig av anvendt type reduksjonsmiddel eller katalysatorens aktivitet. Imidlertid er den generelt mellom ca. 10 minutter og 24 timer.
Dealkyleringen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan denne reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse [1] med et passende dealkyleringsmiddel i et passende løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel.
Alle konvensjonelle dealkyleringsmidler kan anvendes uten begrensning, og foretrukne eksempler på slike innbefatter bortribromid, bortriklorid, jodtrimetylsilan, aluminium(III)-klorid, pyridinklorid etc, og det foretrekkes bortribromid, jodtrimetylsilan etc.
Alle inerte løsningsmidler som ikke forstyrrer reaksjonen, anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), amider (N, N-dimetylf ormamid, N, N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode.
Reaksjonen kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming, fortrinnsvis fra -78 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Hydrolysen kan ved behov utføres på konvensjonell måte. Den kvaternære aminering kan ved behov utføres på konvensjonell måte. Denne reaksjonen kan utføres på en tilsvarende måte som den ovennevnte alkylering.
Pyrrolyleringen kan utføres ved f.eks. å omsette en forbindelse som har en aminogruppe med tetrahydro-2,5-dimetoksy-furan i nærvær av en syre i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på syrene innbefatter organiske syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre etc, og mineralsyrer, slik som saltsyre etc, og disse syrer kan også anvendes som et løsningsmiddel.
Alle inerte løsningsmidler, i tillegg til de ovennevnte organiske syrer og mineralsyrer, som ikke forstyrrer reaksjonen, kan anvendes uten begrensning, og eksempler på slike innbefatter halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1, 2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetylf ormamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc.) etc, og det foretrekkes organiske syrer.
Reaksjonen kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming, fortrinnsvis fra -78 °C til kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Beskyttelsen av en amino- eller karboksygruppe, eller avbeskyttelse av den beskyttede gruppe, kan ved behov utføres i henhold til alle kjente metoder.
Fremgangsmåte for fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling av forbindelse [ 2]
(1) Reaksjonen for omdannelse av aldehydgruppen i forbindelsen [10] til en cyangruppe for å oppnå forbindelsen [9], kan utføres ved å omsette forbindelsen [10] med et hydroksylamin eller hydrogenklorid i nærvær eller fravær av natriumformiat i et passende løsningsmiddel. Det kan tilsettes et dehydratiser-ingsmiddel. Et anvendelig løsningsmiddel innbefatter en organisk lavere fettsyre, slik som maursyre. Imidlertid foretrekkes det å velge et passende løsningsmiddel avhengig av den anvendte metode.
Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur ved iskjøling til kokepunktet for reaksjonsblandingen, spesielt ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. (2) Den neste reaksjon mellom den resulterende forbindelse [9] og forbindelsen [8] for å oppnå forbindelsen [7], kan utføres på konvensjonell måte for O-alkylering av en fenol-forbindelse. Den foreliggende reaksjon kan utføres ved å omsette forbindelsen [9] med forbindelsen [8] i et passende løsnings-middel i nærvær av en base, eller ved å anvende en slik base som løsningsmidlet.
Den forlatende gruppe i forbindelsen [8] kan fortrinnsvis være f.eks. et halogenatom. Eksempler på en foretrukket beskyttende gruppe for karboksylgruppen i forbindelsen [8] innbefatter en lavere alkylgruppe og en fenyl-lavere alkylgruppe.
Eksempler på anvendelig base innbefatter både uorganiske og organiske baser, slik som alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid etc), alkalimetallhydrider (natriumhydrid etc), alkalimetallalkoksider (natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc), trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo [5, 4 , 0 ] undec-7-en etc), aminer (N, N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin, kollidin etc Fremfor alt foretrekkes alkalimetallkarbonat, diisopropyletylamin, pyridin etc.
Eksempler på løsningsmidlet innbefatter ethvert inert løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, slik som ketoner (f. eks. aceton, metyletylketon etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrof uran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imid-azolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol, 2-butanol etc), dimetylsulf oksid, pyridin, 2,6-lutidin etc, og om nødvendig et blandet løsnings-middel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Fremfor alt foretrekkes ketoner, slik som aceton, metyletylketon etc, og amider, slik som N, N-dimetylf ormamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc.
Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming. For eksempel kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur ved iskjøling til kokepunktet for reaksjonsblandingen .
Det kan også være tilsatt et alkalimetalljodid, slik som litiumjodid, natriumjodid, kaliumjodid etc. Dette kan gjøre reaksjonen lettere. (3) Reaksjonen for å fjerne en beskyttende gruppe fra forbindelsen [7] for å oppnå forbindelsen [6] kan utføres med en metode som er generelt anvendt for avbeskyttelse av karboksylgruppen. (4) Reaksjonen for å kondensere forbindelsen [5] med forbindelsen [6] for å oppnå forbindelsen [4], kan utføres på tilsvarende måte som ved omsetningen av forbindelsen [2] med forbindelsen [3-A]. (5) Reaksjonen for syklisering av forbindelsen [4] for å oppnå forbindelsen [2] kan utføres ved å behandle forbindelsen
[4] med en base i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på anvendelig base innbefatter både uorganiske og organiske baser, slik som alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc.) , alkalimetallhydroksider (natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid etc), alkalimetallhydrider (natriumhydrid etc), alkalimetallalkoksider (natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc), trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1, 4-diazabisyklo [2, 2, 2] oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en etc.), aminer (N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin, kollidin etc. Fremfor alt foretrekkes alkalimetallkarbonat, alkalimetallalkoksider, diisopropyletylamin, pyridin etc.
Den foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Eksempler på løsningsmidlet innbefatter ethvert inert løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, slik som aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere
(dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol, 2-butanol etc), dimetylsulf oksid, pyridin, 2,6-lutidin etc, og om nød-vendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Fremfor alt foretrekkes xylen, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, metanol, pyridin etc, og særlig foretrukket er N,N-dimetylacetamid og 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon.
Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming, fortrinnsvis ved en temperatur ved iskjøling til kokepunktet for reaksjonsblandingen.
(6) Reaksjonen mellom forbindelsen [9] og forbindelsen
[12] for å oppnå forbindelsen [4], kan ved behov utføres i nærvær av en base i et passende løsningsmiddel. Den forlatende gruppe i forbindelsen [12] kan fortrinnsvis f.eks. være et halogenatom.
Eksempler på den anvendelige base i den foreliggende reaksjon innbefatter de uorganiske og organiske baser. De uorganiske baser innbefatter alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid etc), alkalimetallhydrider (natriumhydrid etc). En blanding av cesiumkarbonat og natriumjodid kan også anvendes. De organiske baser innbefatter alkalimetallalkoksider (natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc), trilavere alkylaminer (trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin etc), tertiære aminer (1,4-diazabisyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]-non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en etc), aminer (N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 4-dimetylaminopyridin etc), pyridin, lutidin og kollidin etc. Fremfor alt foretrekkes alkalimetallkarbonater, diisopropyletylamin, pyridin etc. I den foreliggende reaksjon kan basene ovenfor også anvendes som et løsningsmiddel.
Eksempler på anvendelig løsningsmiddel i den foreliggende reaksjon innbefatter ethvert inert løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, slik som ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrof uran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), amider (N, N-dimetylf ormamid, N, N-dimetylacetamid, 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), alkoholer (metanol, etanol, propanol, 2-butanol etc), dimetylsulf oksid, pyridin, 2,6-lutidin etc. Det kan også anvendes et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Fremfor alt foretrekkes ketoner og amider.
Den foreliggende reaksjon kan generelt utføres ved en temperatur fra iskjøling til reflukstemperaturen for løsnings-midlet .
Reaksjonstiden for den foreliggende reaksjon er generelt mellom 30 minutter og 24 timer. Imidlertid kan om nødvendig lengre eller kortere reaksjonstid bli valgt hensiktsmessig. Videre kan det også være tilsatt et alkalimetalljodid, slik som litiumjodid, natriumjodid, kaliumjodid etc. Dette kan gjøre at reaksjonen går lettere.
Reaksjonen mellom forbindelsen [13] og forbindelsen
[14] kan om nødvendig utføres i nærvær av en base i et passende løsningsmiddel. Den forlatende gruppe i forbindelsen [13] kan fortrinnsvis f. eks. være et halogenatom eller en nitrogruppe.
Eksempler på anvendelig base i den foreliggende reaksjon innbefatter alkalimetallkarbonater (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetallhydrider (natriumhydrid etc.) og alkalimetallalkoksider (natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc). Fremfor alt foretrekkes natriumhydrid.
Eksempler på anvendelig løsningsmiddel i den foreliggende reaksjon innbefatter amider (N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc.) og etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), og det foretrekkes N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc.
Reaksjonen med formylering av forbindelsen [11] for å oppnå forbindelsen [10] kan om nødvendig utføres på konvensjonell måte. For eksempel kan reaksjonen utføres ved å la et formyleringsmiddel reagere i henhold til metodene Duffs reaksjon, Gatterman-Kochs reaksjon, Vilsmeiers reaksjon etc. i et passende-løsningsmiddel.
Ethvert konvensjonelt formyleringsmiddel kan anvendes uten begrensning, og det foretrekkes heksametylentetramin etc.
Eksempler på løsningsmidlet innbefatter ethvert inert løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, slik som organiske syrer (eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre etc), halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan, dikloretan etc), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen etc), etere (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc), ketoner (aceton, metyletylketon etc), estere (etylacetat etc), amider (N,N-dimetylf ormamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etc), nitriler (acetonitril etc), vann, og om nødvendig et blandet løsningsmiddel omfattende to eller flere av disse løsningsmidler. Det foretrekkes å velge et passende løsnings-middel avhengig av den anvendte metode.
Den foreliggende reaksjon kan utføres innen et bredt temperaturområde fra en temperatur med kjøling til en temperatur med oppvarming, fortrinnsvis fra -78 °C til kokepunktet for reaksj onsblandingen.
De således fremstilte resulterende forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli isolert og renset ved en prosedyre som er vel kjent innen feltet organisk kjemi, slik som rekrystallisasjon, kolonnekromatografi etc.
Den foreliggende forbindelse [1] eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne har en utmerket inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, og følgelig er den anvendelig til forhindring og behandling av forskjellige forstyrrel-ser forårsaket av tromber og emboli hos et pattedyr (f.eks. menneske, ape, kanin, hund, katt, gris, hest, okse, mus, rotte, marsvin etc), hvor forstyrrelsen f.eks. innbefatter stabil angina pectoris, ustabil angina pectoris, cerebral trombose, cerebralt infarkt, cerebral embolisme, transient iskemisk attakk (TIA), iskemisk cerebrovaskulær sykdom, slik som cerebrovaskulær spasme etter subaraknoidalblødning, iskemisk hjertesykdom forårsaket av koronar arterietrombogenese, kongestiv kronisk hjertesvikt, myokardialt infarkt, akutt myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonal embolisme, pulmonale vaskulære for- styrrelser, økonomiklassesyndrom, nyresykdom (diabetisk renal sykdom, kronisk glomerulonefritt, IgA-nefropati etc), trombogenese med aterosklerose, perifer arterieokklusjon, perifer veneokklusjon, Buergers sykdom, dyp venetrombose, disseminert intravaskulær koagulering (DIC), trombogenese etter implantasjon av en syntetisk vaskulær protese eller erstatning av en kunstig hjerteventil eller sammenføyning, intermitterende klaudikasjon, trombogenese og reokklusjon etter rekonstruksjon av blodsirkulasjon, slik som perkutan, transluminal koronarangioplastikk (PTCA) eller perkutan, transluminal koronararterierekanalisering (PTCR), systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organsvikt (MODS), trombogenese ved ekstrakorporeal sirkulasjon, blodkoagulering i tilfellet med tapping av blod, diabetisk sirkulasjonsforstyrrelse, avvisning av implantat, organbeskyttelse og forbedring av funksjon i tilfellet med transplantasjon etc
Den foreliggende forbindelse er kjennetegnet ved at den har en utmerket inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X, minsket toksisitet, og at den medfører få bivirkninger (blødning etc.) som kan ses hos eksisterende antikoagulanter .
Når en FXa-inhibitor har et lite fordelingsvolum (konsentrasjon av medisin i blod), vil den i det vesentlige være fri for slike bivirkninger som fosfolipidose, hepatotoksisitet etc. Følgelig vil FXa-inhibitorer, særlig slike som har et fordelingsvolum på 0,1-3,0 l/kg og en FXa-inhiberende virkning med en IC50-verdi på 100 nM eller lavere, være i det vesentlige fri for slike bivirkninger som fosfolipidose, hepatotoksisitet etc, og være anvendelig som et medikament for behandling av trombose. For eksempel har trans-5-dimetylaminokarbonyl-3-[4-(N-formyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)-benzofuran-2-karboksamid et fordelingsvolum på 0,8 l/kg og en FXa-inhiberende virkning med en ICso-verdi på mindre enn 100 nM, og kan være en utmerket medisin som er i det vesentlige fri for slike bivirkninger som fosfolipidose, hepatotoksisitet etc.
FXa-inhibitorer som har et lite fordelingsvolum, har fortrinnsvis følgende partialstruktur: og mer foretrukket følgende partialstruktur:
Den foreliggende forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, kan bli formulert til et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen (1) og en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytisk akseptable bærere innbefatter fortynningsmidler, bindemidler (f.eks. sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitt, tragant, poly-vinylpyrrolidon), eksipienser (f.eks. laktose, sukrose, mais-stivelse, kaliumfosfat, sorbitt, glysin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika), desinte-grerende midler (f.eks. potetstivelse) og fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat) etc.
Forbindelsen [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, kan bli admini-strert oralt eller parenteralt, og den kan anvendes som et hensiktsmessig farmasøytisk preparat. Eksempler på en hensiktsmessig fremstilling for oral administrasjon innbefatter faste preparater (tabletter, granuler, kapsler, pulvere etc), opp-løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på et hensiktsmessig preparat for parenteral administrasjon innbefatter stikk-piller, injeksjoner eller preparater for kontinuerlig infusjon fremstilt ved å anvende destillert vann for injeksjon, fysio-logisk saltvann eller en vannløsning av glukose etc, eller et inhaleringsmiddel.
Dosen av forbindelsen [1] ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, vil variere avhengig av administrasjonsveien og pasientens alder, vekt og kondisjon, eller av typen sykdom og hvor alvorlig den er. Dosen er vanligvis i området fra ca. 0,1 til 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 0,1-30 mg/kg/dag.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse skal illustreres nærmere med eksempler og referanseeksempler.
Eksempel 1
Trans- 5- metoksykarbonyl- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksyl-karbonylamino] - N- ( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksankarboksylsyre (634 mg), fremstilt i referanseeksempel 113, ble oppløst i tionylklorid (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform (5 ml). Blandingen ble tilsatt dråpevis i en suspensjon av 3-amino-5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (691 mg), fremstilt i referanseeksempel 72, i pyridin (15 ml) under is-kjøling. Etter tilsetningen ble reaksjonsløsningen varmet opp til romtemperatur og deretter omrørt i 17 timer. En mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform), hvilket ga tittelforbindelsen (785 mg).
APCI-MS M/Z: 539/541 [M + H]<+>.
Eksempel 2
Trans- 3-[ 4-( N- acetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-metoksykarbonylmetyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4- (N-acetyl-N-metylamino) s.ykloheksankarboksylsyre (1,80 g), fremstilt i referanseeksempel 114, ble oppløst i tionylklorid (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform (70 ml), og til dette ble det tilsatt 3-amino-5-metoksykarbonylmetyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,20 g), fremstilt i referanseeksempel 73 under iskjøling. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt pyridin (4,95 ml), og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. En mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter bare etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (2,97 g).
APCI-MS M/Z: 541/543 [M + H]<+>.
Eksempel 3
3- [ 2- ( l- isopropylpiperidin- 4- yl) acetylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2-yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
l-isopropylpiperidin-4-yl)eddiksyrehydrogenklorid
(432 mg), fremstilt i referanseeksempel 129, ble oppløst i tionylklorid (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Tionylkloridet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble oppløst i diklormetan (10 ml) og av-kjølt med is. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (374 mg), fremstilt i ref eranseeksempel 74, og pyridin (420 u.1) . Reaks j onsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Til reaksjons-løsningen ble det tilsatt vann og en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolohnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform, deretter kloroform/ metanol = 10/1, videre 6/1) , hvilket ga 3-[2-(l-isopropylpiperidin-4-yl)acetylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (489 mg), som så ble oppløst i diklormetan (10 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i dioksan (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i metanol-kloroform. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (423 mg).
APCI-MS M/Z: 455/457 [M + H]<+>.
Eksempler 4- 75
De korresponderende aminoforbindelser og karboksylsyre-forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 1, eksempel 2 eller eksempel 3, hvilket ga følgende forbindelser i fri form, som ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 7 6 3-[( l- isopropylpiperidin- 4- yl) karbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2-yl) benzofuran- 2- karboksamld
3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (201 mg), fremstilt i referanseeksempel 74, ble oppløst i N,N-dimetylformamid (6 ml), og til dette ble det gradvis tilsatt (1-isopropylpiperidin-4-yl)karboksylsyrehydrogenklorid (199 mg), fremstilt i referanseeksempel 130, 4-dimetylaminopyridin (137 mg) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogen-klorid (203 mg), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, det ble helt i
vann og en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og helt på en pute av NH-silikagel. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset ved resirkulert HPLC og suspendert i dietyleter/n-heksan. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (174 mg).
APCI-MS M/Z: 441 [M + H]<+>.
Eksempel 77
Trans- 5- karboksy- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-5-metoksykarbonyl-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (710 mg), fremstilt i eksempel 1, ble suspendert i tetrahydrofuran-metanol (1:1, 10 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N vannløsning av natriumhydroksid (2 ml) under iskjøling. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det ble helt i isvann, og blandingen ble nøytralisert med 10 % saltsyre. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (655 mg).
ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]".
Eksempler 78- 86
De korresponderende karboksylsyreestere ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 77 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, hvilke ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 87 Trans- 5-( morfolin- 4- ylkarbonyl)- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl)-sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
Trans-5-karboksy-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (830 mg), fremstilt i eksempel 77, ble suspendert i N,N-dimetylf ormamid-pyridin (1:1, 30 ml), og til dette ble det gradvis tilsatt morfolin (196 mg), 1-hydroksybenzotriazol (406 mg) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogenklorid (576 mg) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt isvann og en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann og så tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform) . Det resulterende residu ble suspendert i etylacetat-n- heksan, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, for å oppnå tittelforbindelsen (805 mg).
APCI-MS M/Z: 594/596 [M + H]<+>.
Eksempler 88- 143
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, hvilke ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 144 Trans- 5-( 4, 5- dihydroksazol- 2- yl)- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-5-karboksy-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbo-nylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (220 mg), fremstilt i eksempel 78, ble suspendert i pyridin (3 ml), og til dette ble det gradvis tilsatt 2-brometylammonium-bromid (125 mg), 1,0 M oppløsning av 1-hydroksybenzotriazol-N,N-dimetylformamid (600 u.1) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydrogenklorid (115 mg) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 døgn. I reaksjons-løsningen ble det helt isvann og en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med kloro form, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform, deretter kloroform/etylacetat = 4/1), og det resulterende residu ble suspendert i diisopropyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (117 mg).
APCI-MS M/Z: 510/512 [M + H]<+>.
Eksempel 145
Trans- 3-[ 4-( N- acetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-( 2- hydroksyetyl)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -5-metoksykarbonylmetyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,95 g), fremstilt i eksempel 2, ble suspendert i tetrahydrofuran (65 ml), og til dette ble det tilsatt litiumborhydrid (238 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt 10 % saltsyre under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble reaksjonsløsningen nøytralisert med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat, deretter kloroform/metanol = 40/1), og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (2,24 g) .
APCI-MS M/Z: 513/515 [M + H]<+>.
Eksempler 146- 149
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 145 for å oppnå de følgende forbin- deiser i fri form, hvilke ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 150 Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5- hydroksymetyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidohydrdklorid
Trans-5-karboksy-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbo-nylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid
(243 mg), fremstilt i eksempel 78, ble suspendert i tionylklorid (2,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter omrørt ved 50 °C i 10 minutter. Blandingen ble av-kjølt til romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsløsningen
ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i tetrahydrofuran/kloroform (2:1, 15 ml), og til dette ble det tilsatt natriumborhydrid (150 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. I reaksjonsløsningen ble det helt 1 N saltsyre under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 0,5 time. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble videre helt i dette, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform, deretter kloroform/metanol = 200/1), hvilket ga trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-hydroksymetyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (46 mg). Dette produktet ble oppløst i kloroform (1 ml), og til dette ble det tilsatt 2 N hydrogenklorid i metanol (0,1 ml), og reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i etylacetat-metanol, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (45 mg).
APCI-MS M/Z: 471/473 [M + H]<+>.
Eksempel 151
Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 6- hydroksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogenklorid
Til en suspensjon av trans-3-[4-(dimetylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -6-metoksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (473 mg), fremstilt i eksempel 23, i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt dråpevis bortribromid (3,5 g) i løpet av 2 minutter ved -7 8 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
4 døgn, og reaksjonsløsningen ble helt i isvann, nøytralisert med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og så ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av etylacetat-tetrahydrofuran. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i kloroform/dietyleter, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering
og tørket, hvilket ga trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbo-nylamino] -6-hydroksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (335 mg).) Dette produktet (48 mg) ble suspendert i metanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i dioksan, hvilket ga
tittelforbindelsen (54 mg).
APCI-MS M/Z: 457/459 [M + H]<+>.
Eksempel 152
Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5- hydroksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogenklorid
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-metyloksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid
(473 mg), fremstilt i eksempel 19, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 151, hvilket ga tittelforbindelsen (33 mg).
APCI-MS M/Z: 457/459 [M + H]<+>.
Eksempel 153
Trans- 6- t- butoksykarbonylmetoksy- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-6-hydroksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (90 mg), fremstilt i eksempel 151, ble oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml), og til dette ble det tilsatt cesiumkarbonat (110 mg) og t-butylbromacetat (35,5 [ il). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og omrørt videre ved 50 °C i 2,5 timer. Reaksjonsløsningen fikk henstå for avkjøling, ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (21 mg).
APCI-MS M/Z: 571/573 [M + H]<+>.
Eksempler 154- 155
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-6-hydroksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i eksempel 151, og de korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 153 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 156 Trans- 6- karboksymetyloksy- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydro-genklorid
Trans-6-t-butoksykarbonylmetyloksy-3-[4-(dimetylamino)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (21 mg), fremstilt i eksempel 153, ble suspendert i 4 N hydrogenklorid i dioksan (8 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 28 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med dietyleter, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket flere ganger med dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (17 mg).
APCI-MS M/Z: 515/517 [M + H]<+>.
Eksempel 157
Trans- 5- karboksymetyloksy- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydro-genklorid
Trans-5-t-butoksykarbonylmetoksy-3-[4-(dimetylamino)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (1,92 g), fremstilt i eksempel 31, ble oppløst i 6 N saltsyre (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt isopropanol (100 ml), og det utfelte faste stoff ble samlet opp ved filtrering, vasket med isopropanol og dietyleter og tørket under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (1,86 g).
APCI-MS M/Z: 515/517 [M + H]<+>.
Eksempler 158- 179
Trans-5-karboksymetyloksy-3-[4-(dimetylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboks-amidhydrogenklorid, fremstilt i eksempel 157, og de korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 180 Trans- 5- amino- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5-klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-nitro-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (3,00 g), fremstilt i eksempel 18, ble suspendert i etanol (100 ml), og til dette ble det tilsatt tinn(II)klorid (vannfritt) (7,02 g) og vann (1,0 ml). Blandingen ble oppvarmet under refluks i 7 timer og fikk så henstå for avkjøling. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 10 % vannløsning av natriumhydroksid (30 ml) og tetrahydrofuran (200 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Uløselige materialer ble filtrert på celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter kloroform/etylacetat = 1/1). Det resulterende residu ble suspendert i etylacetat/n-heksan, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga trans-5-amino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (1,43 g). Dette
produktet (35 mg) ble oppløst i etanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen
(43 mg).
APCI-MS M/Z: 456/458 [M + H]<+>.
Eksempel 181
Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5- metylamino-N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Til trans-5-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylamino]-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)-benzofuran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 22, ble det tilsatt 30 % hydrogenbromid i eddiksyre (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt dietyleter (20 ml), og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og suspendert i en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga trans-3-[4-(dimetylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -5-metylamino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid. Deretter ble dette produktet oppløst i etanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (88 mg).
APCI-MS M/Z: 470/472 [M + H]<+>.
Eksempel 182
Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-( 2- metyl-aminoetoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid-trihydrogenklorid
Trans-5-[2-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)etoksy]-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (300 mg), fremstilt i eksempel 36, ble oppløst i dioksan (5 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i dioksan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (301 mg).
APCI-MS M/Z: 514/516 [M + H]<+>.
Eksempel 183
Trans- 5-( 2- aminoksyetoksy)- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-5-[2-(t-butoksykarbonylaminoksy)etoksy]-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (250 mg), fremstilt i eksempel 10, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 182, hvilket ga tittelforbindelsen (334 mg).
APCI-MS M/Z: 556/558 [M + H]<+>.
Eksempel 184
Trans- 5- metoksyacetylamino- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydro-genklorid
Trans-5-amino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -N- ( 5-klorpyridin-2-yl) benzof uran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 180, ble suspendert i N,N-dimetylformamid (6 ml), og til dette ble det gradvis tilsatt metoksyeddiksyre (23 mg), 1-hydroksybenzotriazol (39 mg) og l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimidhydrogenklorid (55 mg) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform, deretter kloroform/metanol = 30/1), hvilket ga trans-5-metoksyacetylamino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid. Deretter ble dette produktet oppløst i etanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (84 mg).
APCI-MS M/Z: 528/530 [M + H]<+>.
Eksempler 185- 188
Trans-5-amino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i eksempel 180, og de korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 184 for å oppnå forbindelsene i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 18 9 Trans- 5- acetoksyacetylamino- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydro-genklorid
Trans-5-amino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 180, ble oppløst i diklormetan (8 ml), og til dette ble det tilsatt acetoksyacetylklorid (36 mg) og pyridin (36 u.1) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform, deretter kloroform/metanol = 50/1), hvilket ga trans-5-acetoksyacetylamino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (110 mg).) En del av dette produktet ble oppløst i etanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (16 mg).
APCI-MS M/Z: 556/558 [M + H]<+>.
Eksempler 190- 196
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 18 9 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 197 Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5- hydroksy-acetylamino- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidat-hydrogenklorid
Trans-5-acetoksyacetylamino-3-[4-(dimetylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (70 mg), fremstilt i eksempel 189, ble oppløst i tetrahydrof uran/metanol (1:1, 8 ml). Til dette ble det tilsatt kaliumkarbonat (5 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 30/1). Det resulterende trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksyl-karbonylamino] -5-hydroksyacetylamino-N-(5-klorpyridin-2-yl)-benzofuran-2-karboksamid) ble oppløst i etanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (46 mg) .
APCI-MS M/Z: 514 [M + H]<+>.
Eksempel 198
Trans- 5- dimetylamino— 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonyl-amino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-5-amino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (50 mg), fremstilt i eksempel 180, ble suspendert i diklormetan (3 ml), og til dette ble det gradvis tilsatt 35 % vandig formaldehyd-løsning (82 ul) og natriumtriacetoksyborhydrid (70 mg) under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 11,5 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen under iskjøling, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat), hvilket ga trans-5-dimetylamino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (44 mg).) Dette produktet ble suspendert i metanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (49 mg).
APCI-MS M/Z: 528/530 [M + H]<+>.
Eksempler 199- 200
Trans-5-amino-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i eksempel 180, og de korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 198 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 201 Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-( 2-hydroksy- l- hydroksymetyletoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-(2-fenyl-[1,3]dioksan-5-yloksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (200 mg), fremstilt i eksempel 35, ble opp-løst i tetrahydrofuran (5 ml), og til dette ble det tilsatt 2 N saltsyre (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble gjort basisk med en mettet vann- løsning av natriumhydrogenkarbonat og kaliumkarbonat, og så ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: metanol/etylacetat = 1/20 — > metanol/etylacetat = 1/5), hvilket ga trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-(2-hydroksy-l-hydroksymetyletoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (162 mg). Dette produktet ble oppløst i metanol, og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml). Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, det resulterende residu ble suspendert i dietyleter, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (141 mg).
APCI-MS M/Z: 531/533 [M + H]<+.>
Eksempel 202
Trans- 3-[ 4-( N- t- butoksykarbonyl- N- metylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - 5- metoksykarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
Trans-4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)sykloheksankarboksylsyre (4,12 g), fremstilt i referanseeksempel 115, ble oppløst i diklormetan (80 ml), og til dette ble det tilsatt pyridin (7,9 ml). Til blandingen ble det tilsatt dråpevis tionylklorid (1,04 ml) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og til det resulterende residu ble det gradvis tilsatt pyridin (80 ml), 3-amino-5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,76 g), fremstilt i referanseeksempel 72, og 4-dimetylaminopyridin (195 mg) under iskjøling. Reaksjons-løsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 17 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, ble i rekkefølge vasket med vann og dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (4,63 g).
APCI-MS M/Z: 585 [M + H]<+>.
Eksempel 203
Trans- 3-[ 4-( t- butoksykarbonylamino) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksankarboksylsyre (2,54 g) fremstilt i referanseeksempel 116, ble oppløst i diklormetan (50 ml), og til dette ble det tilsatt pyridin (4,22 ml), og blandingen ble avkjølt med is. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis tionylklorid (0,76 ml), og denne ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble igjen av-kjølt med is, og til denne ble det tilsatt 3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,00 g), fremstilt i referanseeksempel 74, og diklormetan (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt vann, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med vann, 5 % vannløsning av sitronsyre, vann, mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende
residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel
(elueringsmiddel: kloroform) og suspendert i dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (2,94 g) .
APCI-MS M/Z: 513/515 [M + H]<+>.
Eksempler 204- 217
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 202 eller eksempel 203 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempel 218 Trans- 5- metoksykarbonyl- 3-[ 4-( metylamino) sykloheksylkarbonyl-amino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogen-klorid
Trans-3-[4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)-benzofuran-2-karboksamid (4,60 g), fremstilt i eksempel 202, ble oppløst i dioksan (20 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i dioksan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med dietyleter, presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket flere ganger med dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (4,02 g) .
APCI-MS M/Z: 485/487 [M + H]<+>.
Eksempel 219
Trans- 3-( 4- aminosykloheksylkarbonylamino)- N-( 5- klorpyridin- 2-yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-[4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (10,70 g), fremstilt i eksempel 203, ble oppløst i dioksan (150 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i dioksan (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble knust i dietyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (9,80 g).
APCI-MS M/Z: 412/414 [M + H]<+>.
Eksempel 220
3- [ 2-( piperidin- 4- yl) acetylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-[2-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)acetylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,34 g), fremstilt i eksempel 212, ble suspendert i etylacetat (30 ml). Til dette ble det tilsatt 2,6 N hydrogenklorid i etylacetat (30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til det resulterende residu ble det tilsatt kloroform og en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (1,47 g).
APCI-MS M/Z: 413/415 [M + H]<+>.
Eksempler 221- 233
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 218, eksempel 219 eller eksempel 220 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 234 Trans- 3-[ 4-( N- formyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-metoksykarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Til en oppløsning av imidazol (783 mg) og trietylamin (2,41 ml) i kloroform (80 ml) ble maursyre (709 ul) tilsatt dråpevis under omrøring og iskjøling. Det ble videre tilsatt oksalylklorid (1,00 ml) i kloroform (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsløsningen ble igjen avkjølt med is, og til denne ble det tilsatt trans-5-metoksykarbonyl-3-[4-(metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamidhydrogenklorid (1,50 g), fremstilt i eksempel 218. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt isvann og en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform), hvilket ga tittelforbindelsen (1,45 g).
APCI-MS M/Z: 513/515 [M + H]<+>.
Eksempler 235- 238
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 234 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempel 239 Trans- 3-[ 4-( N- acetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-metoksykarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-5-metoksykarbonyl-3-[4-(metylamino)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid-hydrogenklorid (1,50 g), fremstilt i eksempel 218, ble suspendert i diklormetan (80 ml), og til dette ble det tilsatt acetylklorid (307 (il) og trietylamin (1,60 ml) under iskjøling. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt en mettet vannløsning av natrium hydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med kloroform, vasket med vann og mettet saltvann, og så tørket over natrium-sulf at. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform), hvilket ga tittelforbindelsen (1,51 g).
APCI-MS M/Z: 527/529 [M + H]<+>.
Eksempel 240
3-[( l- acetylpiperidin- 4- yl) karbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2-yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-[(piperidin-4-yl)karbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (140 mg), fremstilt i eksempel 228, ble suspendert i diklormetan (10 ml). Til dette ble det tilsatt acetylklorid (30 ul) og trietylamin (74 u.1) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjons-løsningen ble fortynnet med kloroform, vasket i rekkefølge med vann, 5 % vannløsning av sitronsyre, mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og så tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble oppløst i etylacetat og behandlet med aktivert karbon. Det resulterende residu ble rekrystallisert fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (38 mg).
APCI-MS M/Z: 441/443 [M + H]<+>.
Eksempler 241- 245
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 239 eller eksempel 240 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 246 Trans- 3-[ 4-( N- acetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-( 2- metoksyetoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-5-(2-metoksyetoksy)-3-[4-(metylamino)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (110 mg), fremstilt i eksempel 223, ble suspendert i N,N-dimetylformamid (5 ml), og til dette ble det i rekke-følge tilsatt eddiksyre (13,2 (il), 1-hydroksybenzotriazol (31 mg), trietylamin (80 ul) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydrogenklorid (44 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt eddiksyre (8,2 ul), 1-hydroksybenzotriazol (20 mg), trietylamin (67 ul) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogen-klorid (28 mg), og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 20 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat). Det oppnådde faste stoff ble suspendert i n-heksan/diisopropyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (42 mg).
APCI-MS M/Z: 543/545 [M + H]<+>.
Eksempel 247
3-[ 1-(( pyridin- 3- yl) karbonyl) piperidin- 4- ylkarbonylamino]- N-( 5-klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
3-[(piperidin-4-yl)karbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 228, ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), og til dette ble det i rekkefølge tilsatt nikotinsyre (34 mg), 1-hydroksybenzotriazol (37 mg) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogen-klorid (53 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med kloroform og tørket, hvilket ga 3-[1-((pyridin-3-yl)karbonyl)piperidin-4-ylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (103 mg). Dette produktet ble behandlet med hydrogenklorid i dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (115 mg).
APCI-MS M/Z: 504/506 [M + H]<+>.
Eksempler 248- 257
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 246 eller eksempel 247 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 258 Trans- 5- karboksy- 3-[ 4-( N- formyl- N- metylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - N- ( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(N-formyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (1,90 g), fremstilt i eksempel 234, ble suspendert i tetrahydrofuran/metanol (1:1, 50 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N vannløsning av natriumhydroksid (5 ml) under iskjøling. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 17 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, isvann ble helt i residuet, og blandingen ble nøytralisert med 10 % saltsyre. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og tetrahydrofuran og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (1,59 g).
ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]~.
Eksempler 259- 260
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 258 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 261 Trans- 5- dimetylaminokarbonyl- 3-[ 4-( N- formyl- N- metylamino) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-5-karboksy-3-[4-(N-formyl-N-metylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (196 mg), fremstilt i eksempel 258, ble suspendert i N,N-dimetylformamid/pyridin (1:1, 8 ml), og til dette ble det i rekkefølge tilsatt dimetylaminohydrogenklorid (49 mg), 1-hydroksybenzotriazol (108 mg) og l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl) karbodiimidhydrogenklorid (153 mg) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat). Det resulterende residu ble suspendert i dietyleter/n-heksan, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (141 mg).
APCI-MS M/Z: 526/528 [M + H]<+>.
Eksempler 262- 275
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 261 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempler 276- 277
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 14 5 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempel 278 Trans- 3-[ 4-( N-( 2- hydroksyetyl)- N- metylamino) sykloheksylkarbonyl-amino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-[4-(metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (125 mg), fremstilt i eksempel 221, ble suspendert i etanol (5 ml), og til dette ble det tilsatt 2-jodetanol (105 (il) og natriumkarbonat (57 mg), og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 15 timer. Til blandingen ble det videre tilsatt 2-jodetanol (53 (il), og blandingen ble omrørt videre ved 80 °C i 6 timer. Igjen ble 2-jodetanol (53 (il) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 24 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk. En mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i residuet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/2, deretter etylacetat), hvilket ga trans-3-[4-(N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamino) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (53 mg). Deretter ble dette produktet opp-løst i kloroform/metanol (5/1, 6 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml). Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (55 mg).
APCI-MS M/Z: 471/473 [M + H]<+>.
Eksempel 279
3-[[ 1-(( pyridin- 4- yl) metyl) piperidin- 4- yl] karbonylamino]- N-( 5-klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-(piperidin-4-yl)karbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 228, ble suspendert i N,N-dimetylacetamid (3 ml), og til dette ble det tilsatt 4-(klormetyl)pyridinhydrogenklorid (45 mg), natriumkarbonat (80 mg) og natriumjodid (41-mg), og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 12 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, og så tørket over natrium-sulf at. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/1, deretter 1/1), hvilket ga tittelforbindelsen (109 mg).
APCI-MS M/Z: 490/492 [M + H]<+>.
Eksempler 280- 289
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 278 eller eksempel 279 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 290 Trans- 3-[ 4-( 2- hydroksyetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 4-klorfenyl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogenklorid Trans-3-[4-aminosykloheksylkarbonylamino]-N-(4-klorfenyl)benzofuran-2-karboksamidhydrogenklorid (150 mg), fremstilt i eksempel 225, ble suspendert i acetonitril/metanol (5/1, 6 ml), og til dette ble det tilsatt trietylamin (93 ul), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere minutter. Reaksjonsløsningen ble avkjølt med is. Til dette ble det tilsatt 2-jodetanol (29 ul), og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Det ble tilsatt ytterligere 2-jodetanol (58 (il), og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Igjen ble 2-jodetanol (58 ul) tilsatt, og blandingen ble omrørt videre ved 50 °C i 15 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til residuet ble det helt vann og en mettet vannløs-ning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat, deretter etylacetat/metanol = 20/1), hvilket ga trans-3-[4-(2-hydroksyetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(4-klorfenyl)benzofuran-2-karboksamid (104 mg). Dette produktet (104 mg) ble oppløst i kloroform/metanol (5/1, 6 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml). Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (95 mg).
APCI-MS M/Z: 456/458 [M + H]<+>.
Eksempler 291- 296
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 290 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 297 Trans- 3-[ 4-( morfolin- 4- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihhydrogenklorid
Trans-3-[4-aminosykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (200 mg), fremstilt i eksempel 219, ble suspendert i N,N-dimetylacetamid
(10 ml). Til dette ble det tilsatt bis-(2-kloretyl)eter (73 ul), natriumjodid (185 mg) og natriumkarbonat (131 mg), og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 5 timer og deretter ved 80 °C i 3 timer. Det ble tilsatt ytterligere bis-(2-kloretyl)eter (73 ul), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 15 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til residuet ble det helt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 5/1, deretter 1/1), hvilket ga trans-3-[4-(morfolin-4-yl)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (70 mg). Deretter ble dette produktet oppløst i kloroform/metanol (5/1,
6 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml), og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen
(65 mg).
APCI-MS M/Z: 483/485 [M + H]<+>.
Eksempler 298- 301
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 297 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 302 Trans- 3-[ 4-( N- karboksymetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonyl-amino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-[4-(N-t-butoksykarbonylmetyl-N-metylamino)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (820 mg), fremstilt i eksempel 293, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 156 for å oppnå tittelforbindelsen (778 mg).
ESI-MS M/Z: 507/509 [M + Na]+.
Eksempler 303- 305
Trans-3-[4-(N-karboksymetyl-N-metylamino)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid, fremstilt i eksempel 302, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 306 Trans- 3-[ 4-( dimetylamino) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogenklorid
Trans-3-(4-aminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (9,30 g), fremstilt i eksempel 219, ble suspendert i diklormetan (430 ml). Til dette ble det tilsatt trietylamin (7,99 ml) under iskjøling, og blandingen ble omrørt i flere minutter. Deretter ble det i rekkefølge tilsatt 35 % vannløsning av formaldehyd (7,59 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (12,10 g), og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. En mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen under iskjøling, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1, deretter etylacetat), hvilket ga trans-3-[4-(dimetylamino)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (6,92 g). Dette produktet ble oppløst i kloroform/metanol (5/1, 60 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (50 ml) under iskjøling. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (7,83 g).
APCI-MS M/Z: 441/443 [M + H]<+>.
Eksempel 307
Trans- 3-[ 4-[ N-[ 3-( t- butoksykarbonylamino) propyl]- N- metylamino]-sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
Trans-3-[4-(metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (250 mg), fremstilt i eksempel 221, ble suspendert i diklormetan (8 ml). Til dette ble det tilsatt 3-t-butoksykarbonylaminopropanal (198 mg) og trietylamin (160 ul) under iskjøling, og blandingen ble omrørt i flere minutter. Deretter ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (243 mg), og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og så omrørt i 4 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat under is-kjøling, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet salt vann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1, deretter 1/1), hvilket ga tittelforbindelsen (312 mg).
APCI-MS M/Z: 584/586 [M + H]<+>.
Eksempler 308- 326
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 306 eller eksempel 307 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 327 Trans- 3-[ 4-[ N-[ 3-( dimetylamino) propyl]- N- metylamino] sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid-trihydrogenklorid (1) 3-aminopropionaldehyddietylacetal (5,00 g) ble opp-løst i diklormetan (70 ml), og til dette ble det i rekkefølge tilsatt 35 % vannløsning av formaldehyd (13,5 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (18,0 g) under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 6 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjons-løsningen under iskjøling, og det ble videre tilsatt kalium karbonat. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga urent 3-(dimetylamino)propionaldehyddietyl-acetal (5,31 g).
(2) 3-(dimetylamino)propionaldehyddietylacetal
(284 mg), fremstilt i eksempel 327-(1), ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml), og til dette ble det tilsatt konsentrert saltsyre (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og det resulterende residu ble oppløst i diklormetan (7 ml). Trans-3-[4-(metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (150 mg), fremstilt i eksempel 221, og trietylamin (226 (il) ble tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt i flere minutter. Deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (137 mg) tilsatt, og reaksjons-løsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 15 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat under iskjøling, og blandingen ble
ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekke-følge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat, deretter etylacetat/metanol = 20/1), hvilket ga trans-3-[4-[N-[3-(dimetylamino)-propyl]-N-metylamino]sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (99 mg). Deretter ble dette produktet oppløst i kloroform/metanol (5/1, 6 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml), og løsningsmidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (106 mg).
APCI-MS M/Z: 512/514 [M + H]<+>.
Eksempler 328- 332
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 327 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 333 Trans- 3-[ 4-( piperidin- l- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-(4-aminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (125 mg), fremstilt i eksempel 219, ble suspendert i diklormetan (10 ml). Til dette ble det tilsatt trietylamin (102 ul) under iskjøling, og blandingen ble omrørt i flere minutter. Deretter ble det tilsatt i rekkefølge ca. 25 % vannløsning av glutaraldehyd (150 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (155 mg), og blandingen ble om-rørt under iskjøling i 2 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1, deretter 1/1), hvilket ga trans-3-[4-(piperidin-l-yl)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (106 mg). Deretter ble dette produktet oppløst i kloroform/metanol (5/1, 6 ml), og 4 N hydrogenklorid i etylacetat
(5 ml) ble tilsatt under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og så samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (107 mg).
APCI-MS M/Z: 481/483 [M + H]<+>.
Eksempel 334
Trans- 3-[ 4-( N- acetyl- N- isopropylamino) sykloheksylkarbonylamino]-N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(isopropylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 310, og trietylamin (61 ul) ble oppløst i kloroform (5 ml), og til dette ble det tilsatt acetylklorid (24 ul). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat helt i blandingen, og denne ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble så dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat). Det resulterende residu ble suspendert i n-heksan og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (60 mg).
APCI-MS M/Z: 497/499 [M + H]<+>.
Eksempel 335
Trans- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-(4-aminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (150 mg), fremstilt i eksempel 219, ble suspendert i diklormetan (5 ml). Til dette ble det tilsatt trietylamin (129 ul) under iskjøling, og blandingen ble omrørt i flere minutter. Deretter ble det til dette tilsatt i rekkefølge 15 % vannløsning av suksin-semi-aldehyd (290 ul) og natriumtriacetoksyborhydrid (131 mg), og under iskjøling ble blandingen omrørt i 0,5 time. Deretter ble det i rekkefølge tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (63 mg), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogenklorid (118 mg) og N,N-dimetylformamid (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og til denne ble det helt kloroform. Blandingen ble vasket i rekkefølge med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat), og det resulterende residu ble suspendert i n-heksan og samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (29 mg).
APCI-MS M/Z: 481/483 [M + H]<+.>
Eksempel 336
Trans- 3-[ 4-( t- butoksykarbonylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-karboksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (540 mg), fremstilt i eksempel 209, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 77 for å oppnå tittelforbindelsen (475 mg).
ESI-MS M/Z: 555/557 [M-H]".
Eksempel 337
Trans- 3-[ 4-( N- t- butoksykarbonyl- N- metylamino) sykloheksylkarbo-nylamino] - 5- karboksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -5-metoksykarbonyl-N-5-klorpyridin-2-yl) - benzofuran-2-karboksamid (3,52 g) , fremstilt i eksempel 202, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 77 for å oppnå tittelforbindelsen (3,19 g).
ESI-MS M/Z: 569/571 [M-H]~.
Eksempler 338- 340
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempler 341- 344
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 218 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 345 Trans- 5- dimetylaminokarbonyl- 3-[ 4-( isopropylamino) sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid-hydrogenklorid
Trans-3-(4-aminosykloheksylkarbonylamino)-5-dimetylaminokarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid-hydrogenklorid (160 mg), fremstilt i eksempel 344, ble suspendert i diklormetan (8 ml). Til dette ble det i rekkefølge tilsatt trietylamin (129 ul) , aceton (113 u.1) og natriumtriacetoksyborhydrid (130 mg) under iskjøling, og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 17 timer. Under iskjøling ble en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat, deretter kloroform/metanol = 30/1). Det resulterende residu ble oppløst i etanol, og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i etylacetat. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (94 mg).
APCI-MS M/Z: 526/528 [M + H]<+>.
Eksempel 34 6
Trans- 5- karboksy- 3-[ 4-( isopropylamino) sykloheksylkarbonylamino]-N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(isopropylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (690 mg), fremstilt i eksempel 311, ble suspendert i tetrahydrofuran/metanol (1:1, 10 ml), og under iskjøling ble det tilsatt 4 N vannløsning av natriumhydroksid (3 ml). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk og helt i isvann. Blandingen ble nøytralisert med 10 % saltsyre, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann, tetrahydrofuran og dietyleter, og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (702 mg).
ESI-MS M/Z: 497/499 [M-H]~.
Eksempler 347- 349
Trans-5-karboksy-3-[4-(isopropylamino)sykloheksylkarbo-nylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i eksempel 34 6, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempler 350- 354
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 218 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempler 355- 362
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 239 eller eksempel 24 6 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempler 363- 364
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 306 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempler 365- 366
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 201 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 367 [ 4-[ 2-( 4- klorfenylkarbamoyl) benzofuran- 3- ylkarbamoyl] sykloheksyl] trimetylammoniumjodid
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(4-klorfenyl)benzofuran-2-karboksamid (106 mg), fremstilt i eksempel 308, ble oppløst i diklormetan (5 ml). Til dette ble det tilsatt metyljodid (30 ul), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt diklormetandietyleter (1/5, 25 ml), og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (126 mg).
ESI-MS M/Z: 454/456 [M-I]<+>.
Eksempel 368
[ 4-[ 2-( 5- klorpyridin- 2- ylkarbamoyl) benzofuran- 3- ylkarbamoyl]-sykloheksyl] trimetylammoniumjodid
Trans-3-[4-(dimetylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (150 mg), fremstilt i eksempel 306, og metyljodid (21 ul) ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 367 for å oppnå tittelforbindelsen (137 mg).
ESI-MS M/Z: 455/457 [M-I]<+>.
Eksempel 369
3-[ 2-[ 1-( 4, 5- dihydroksazol- 2- yl) piperidin- 4- yl] acetylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-[2- (piperidin-4-yl)acetylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (103 mg), fremstilt i eksempel 220, ble suspendert i tetrahydrofuran (5 ml). Til dette ble det tilsatt 2-brometylisocyanat (27 ul), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Trietylamin (280 ul) ble tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 6 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt vann og etylacetat, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg).
APCI-MS M/Z: 482/484 [M + H]<+>.
Eksempler 370- 372
De korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 369 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempel 373 3-[[ 1-( 2- tiazolyl) piperidin- 4- yl] karbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid hydrogenklorid
3-[(piperidin-4-yl)karbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (100 mg), fremstilt i eksempel 228, ble suspendert i 2-butanol (5 ml), og til dette ble det tilsatt 2-bromtiazol (113 ul) og N, N-diisopropyletylamin (131 u.1) , og blandingen ble varmet under refluks i 24 timer. Til reaksjons-løsningen ble det tilsatt 2-bromtiazol (57 ul) og N,N-dimetylacetamid (2 ml), og blandingen ble varmet videre under refluks i 24 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann og så tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 3/1, deretter etylacetat) for å oppnå 3-[[l-(2-tiazolyl)piperidin-4-yl]karbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (38 mg). Dette produktet ble behandlet videre med hydrogenklorid i dioksan for å oppnå tittelforbindelsen (25 mg).
APCI-MS M/Z: 482/484 [M + H]<+>.
Eksempel 374
Trans- 3-[ 4-(( pyrimidin- 2- yl) amino) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-3-[4-aminosykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (350 mg), fremstilt i eksempel 219, og 2-klorpyrimidin (99 mg) ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 373 for å oppnå tittelforbindelsen (65 mg).
APCI-MS M/Z: 491/493 [M + H]<+>.
Eksempel 375
Trans- 3- [ 4-( pyrrol- l- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-(4-aminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (200 mg), fremstilt i eksempel 219, tetrahydro-2,5-dimetoksyfuran (53 ul) og natriumacetat (68 mg) i eddiksyre (3 ml) ble omrørt ved 80 °C 1 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt tetrahydro-2,5-di-metoksyfuran (26 ul), og blandingen ble omrørt videre ved 80 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen helt i isvann, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, mettet saltvann og så tørket over natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 1/5 —> etylacetat/heksan = 1/3) for å oppnå tittelforbindelsen (96 mg).
APCI-MS M/Z: 463/465 [M + H]<+>.
Eksempel 37 6
3-[( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yl) oksykarbonylamino]- N-( 5-klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
t-butyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat (175 mg) og trifosgen (90 mg) ble oppløst i diklormetan (5 ml), og til dette
ble det tilsatt pyridin (77 ul) under omrøring og iskjøling. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter igjen avkjølt med is. Til blandingen ble det tilsatt 3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (250 mg), fremstilt i referanseeksempel 74, og blandingen ble omrørt i flere minutter. Pyridin (105 ul) ble tilsatt til blandingen, og denne ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble helt i vann, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med 5 % vannløsning av sitronsyre, vann, mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og så tørket over natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1, deretter 5/1)) for å oppnå tittelforbindelsen (406 mg).
APCI-MS M/Z: 515/517 [M + H]<+>.
Eksempel 377
Trans- 3-[ 4-( t- butoksykarbonylamino) sykloheksyloksykarbonyl-amino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (500 mg), fremstilt i referanseeksempel 74, og t-butyltrans-(4-hydroksysykloheksyl)karbamat (375 mg) ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 376 for å oppnå tittelforbindelsen (680 mg).
APCI-MS M/Z: 529/531 [M + H]<+>.
Eksempler 378- 379
Forbindelsen oppnådd i eksempel 376 eller eksempel 377, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 220 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempler 380- 381
Forbindelsen oppnådd i eksempel 378 eller eksempel 379, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 345 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 382 3-[ 3- ( l- isopropylpiperidin- 4- yl) ureido]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl)-benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid (1) 1-isopropylpiperidin-4-karboksylsyrehydrogenklorid (3,00 g), fremstilt i referanseeksempel 130, ble suspendert i toluen (180 ml). Til dette ble det tilsatt trietylamin (5,0 ml) og difenylfosforylazid (4,0 ml), og blandingen ble varmet ved 100 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble benzylalkohol (4,5 ml) tilsatt til reaksjonsløsningen ved romtemperatur, og blandingen ble varmet under refluks i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble fortynnet med etylacetat og vasket i rekkefølge med en mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann. Det resulterende stoff ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/dietyleter = 2/1, deretter n-heksan/etylacetat = 2/1), hvilket ga et produkt (6,32 g) som inneholdt benzyl-(1-isopropylpiperidin-4-yl)karbamat.
APCI-MS M/Z: 277 [M + H]<+>.
(2) Råproduktet (6,32 g), som inneholdt benzyl-(1-isopropylpiperidin-4-yl)karbamat, fremstilt i eksempel 382-(1), ble oppløst i etanol (100 ml). Til dette ble det tilsatt 10 % palladium på karbon (600 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære over natten. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og underkastet azeotrop destillasjon med toluen. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter kloroform/metanol = 20/1, og så 10/1), hvilket ga 4-amino-l-isopropylpiperidin (1,90 g). Det resul terende 4-amino-l-isopropylpiperidin ble behandlet med 4 N hydrogenklorid i dioksan, hvilket ga 4-amino-l-isopropylpiperidindihydrogenklorid.
APCI-MS M/Z: 143 [M + H]<+>.
(3) 4-amino-l-isopropylpiperidindihydrogenklorid
(112 mg), fremstilt i eksempel 382-(2) og trifosgen (54 mg), ble suspendert i diklormetan (3 ml), og til dette ble det tilsatt pyridin (253 ul) under omrøring og iskjøling. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (150 mg), fremstilt i referanseeksempel 74, ble tilsatt til dette, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter under oppvarming til refluks i 15 timer. I reaksjonsløsningen ble det helt vann og en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 4/1, deretter 2/1), hvilket ga 3-[3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)ureido]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (112 mg). Deretter ble dette produktet behandlet med 4 N hydrogenklorid i etylacetat
(2 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (114 mg).
APCI-MS M/Z: 456/458 [M + H]<+>.
Eksempel 383
Trans- 3-( 4- metylhomopiperazin- l- ylkarbonylamino)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (200 mg), fremstilt i referanseeksempel 74, og 1-metylhomopiper-
azin (86 ul) ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 382-(3), hvilket ga tittelforbindelsen (110 mg).
APCI-MS M/Z: 428/430 [M + H]<+>.
Eksempel 384
Trans- 3-[ 4-( 2- oksopiperidin- l- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5-klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
(1) Trans-3-(4-aminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (300 mg), fremstilt i eksempel 219, ble suspendert i N,N-dimetylacetamid (5 ml), og til dette ble det tilsatt metyl-5-brom-valerat (106 (il), N,N-diisopropyletylamin (537 u.1) og kaliumjodid (111 mg), og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 24 timer. Metyl-5-bromvalerat (106 ul), N, N-diisopropyletylamin (537 u.1) og kaliumjodid (111 mg) ble videre tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket i rekkefølge med en mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, og så tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat), hvilket ga trans-3-[4-(4-metoksykarbonylbutylamino)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (101 mg).
APCI-MS M/Z: 527/529 [M + H]<+>.
(2) Trans-3-[4-(4-metoksykarbonylbutylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (95 mg), fremstilt i (1) ovenfor, ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml). Til dette ble det tilsatt en 1 N vannløsning av natriumhydroksid (216 (il) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Til blandingen ble det tilsatt 1 N vann-løsning av natriumhydroksid (684 ul), og blandingen ble omrørt videre i 2 døgn. Reaksjonsløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og til det resulterende residu ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (3 ml), 1-hydroksybenzotriazol
(73 mg) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogen-klorid (104 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 døgn, og deretter ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol
(73 mg) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrogen-klorid (104 mg), og blandingen ble så omrørt videre i 1 døgn. Til reaksjonsløsningen ble det helt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, og så tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (40 mg).
APCI-MS M/Z: 495/497 [M + H]<+>.
Eksempel 385
Trans- 5-( N2- hydroksy) amidino- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-5-cyan-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (107 mg), fremstilt i eksempel 6, ble suspendert i dimetyl sulfoksid (2 ml), og til dette ble det tilsatt hydroksyammonium-klorid (36 mg) og 28 % natriummetoksid i metanol (100 (il). Blandingen ble varmet ved 50 °C i 2 timer, og deretter ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble helt i isvann, presipitatet ble samlet opp ved filtrering og renset med resirkulert HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (25 mg; APCI-MS M/Z: 539/541
[M + H]<+>) og trans-5-aminokarbonyl-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (18 mg; APCI-MS M/Z: 524/526 [M + H]<+>).
Eksempel 386
Trans- 5-[ 2-( guanidinoksy) etoksy]- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl)-sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamiddihydrogenklorid
(1) Trans-5-(2-aminoksyetoksy)-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamiddihydrogenklorid (90 mg), fremstilt i eksempel 183, ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), og til dette ble det
tilsatt N,N-diisopropyletylamin (38 ul) og N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin (57 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 døgn. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble helt i vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over
natriumsulfat, og løsningsmidlet ble så dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat), hvilket ga trans-5-{2-[N,N'-bis(t-butoksykarbonyl)guanidinoksy]etoksy}-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (82 mg).
ESI-MS M/Z: 820/822 [M + Na]<+>, 798/800 [M + H]<+>.
(2) Til trans-5-{2-[N,N<1->bis(t-butoksykarbonyl)guadin-oksy]etoksy}-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksylkarbonyl-amino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (73 mg), fremstilt i (1) ovenfor, ble det tilsatt trifluoreddiksyre
(2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert med en mettet vannløsning av kaliumkarbonat og så ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble så dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform, deretter kloroform/metanol = 97/3), hvilket ga trans-5-[2-(guanidinoksy)-etoksy]-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (15 mg). Deretter ble dette produktet (15 mg) suspendert i metanol (0,5 ml), og til dette ble det tilsatt 4 N hydrogenklorid i dioksan (25 ul). I blandingen ble det helt dietyleter, og presipitatet ble vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (17 mg).
ESI-MS M/Z: 598/600 [M + H]<+>.
Eksempler 387- 391
Trans-5-karboksy-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i eksempel 77, og de korresponderende utgangsforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87, hvilket ga de følgende forbindelser. Eksempler 392- 393
Trans-5-karboksy-3-[4-(N-formyl-N-metylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i eksempel 258, og aminoforbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 261 for å oppnå de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse. Eksempler 394- 399
Trans-5-dimetylaminokarbonyl-3-[4-(metylamino)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboks-amiddihydrogenkloridl, fremstilt i eksempel 343, syreklorid-forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 239 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempel 400 Trans- 5- dimetylaminokarbonyl- 3-[ 4-( N- hydroksyacetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-3-[4-(N-acetoksyacetyl-N-metylamino)sykloheksyl-karbonylamino] -5-dimetylaminokarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)- benzofuran-2-karboksamid (91 mg), fremstilt i eksempel 398, ble oppløst i tetrahydrofuran/metanol (2:3, 5 ml). Til dette ble det ved romtemperatur tilsatt 2 N vannløsning av natriumhydroksid (300 ul), og blandingen ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre, og blandingen ble fortynnet med kloroform. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med resirkulert HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (44 mg).
APCI-MS M/Z: 556/558 [M + H]<+>.
Eksempler 401- 403
Forbindelsen fremstilt i eksempel 345, 347 eller 348 og acetylklorid ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 334 for å oppnå de følgende forbindelser.
Eksempler 404- 405 3-amino-5-nitro-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, fremstilt i referanseeksempel 86, og en karboksylsyre ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 1 eller eksempel 2 for å oppnå de følgende forbindelser. Eksempel 4 06 Trans- 5- amino- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksylkarbonyl-amino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogen-klorid
Trans-5-nitro-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,50 g), fremstilt i eksempel 404, ble suspendert i etanol/tetrahydrofuran (1:1, 400 ml). Til dette ble det tilsatt Raney-nikkel, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under atmosfærisk hydrogentrykk i 12 timer. I den resulterende gule suspensjon ble det helt kloroform (200 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform til kloroform/metanol = 4/1), og så suspendert i etylacetat/dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga trans-5-amino-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (1,94 g). Dette produktet (150 mg) ble suspendert i metanol, og blandingen ble behandlet med 4 N hydrogenklorid i dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (158 mg).
APCI-MS M/Z: 496/498 [M + H]<+>.
Eksempel 4 07
Trans- 3-[ 4-( N- acetyl- N- metylamino) sykloheksylkarbonylamino]- 5-amino- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamidhydrogen-klorid
Trans-3-[4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -5-nitro-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,27 g), fremstilt i eksempel 405, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 406, hvilket ga trans-3-[4-(N-acetyl-N-metylamino) sykloheksylkarbonylamino]-5-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (1,62 g). Den resulterende frie forbindelse (150 mg) ble suspendert i metanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen
(158 mg).
APCI-MS M/Z: 484/486 [M + H]<+>.
Eksempler 408- 409
Trans-5-amino-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid-hydrogenklorid, fremstilt i eksempel 406, eller trans-3-[4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonylamino]-5-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamidhydrogenklorid, fremstilt i eksempel 407, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 198, hvilket ga de følgende forbindelser i fri form, eller de ble behandlet videre med hydrogenklorid for å oppnå hydrogenklorider av disse.
Eksempel 410 Trans- 5- dimetylaminokarbonyl- 3-[ 4-( 3- oksomorfolin- 4- yl) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-(3-oksomorfolin-4-yl)sykloheksankarboksylsyre (85 mg), fremstilt i referanseeksempel 141, ble oppløst i kloroform (3 ml) . Til dette ble det tilsatt tionylklorid (30 u.1) og en dråpe N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Til den resulterende reaksjonsløsning ble det tilsatt 3-amino-5-dimetylaminokarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (96 mg), fremstilt i referanse eksempel 156, og pyridin (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromato-graf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/1, deretter etylacetat), og så renset med resirkulert HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).
APCI-MS M/Z: 568/570 [M + H]<+>.
Eksempler 411- 417
Aminoforbindelsene fremstilt i referanseeksempler 156-158 og de korresponderende karboksylsyrer ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 410 for å oppnå de følgende forbindelser .
Eksempel 418 Trans- 4- metoksykarbonyl- 3-[ 4-( 2- oksooksazolidin- 3- yl) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-amino-4-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (351 mg), fremstilt i referanseeksempel 152, og trans-4-(2-oksooksazolidin-3-yl)sykloheksankarboksylsyre (432 mg), fremstilt i referanseeksempel 142, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen (129 mg).
APCI-MS M/Z: 541/543 [M +.H]<+>.
Eksempel 419
Trans- 4- karboksy- 3-[ 4-( 2- oksooksazolidin- 3- yl) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-metoksykarbonyl-3-[4-(2-oksooksazolidin-3-yl)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (107 mg), fremstilt i eksempel 418, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 77, hvilket ga tittelforbindelsen (80,4 mg).
ESI-MS M/Z: 525/527 [M-H]~.
Eksempel 420
Trans- 4- dimetylaminokarbonyl- 3-[ 4-( 2- oksooksazolidin- 3- yl) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-karboksy-3-[4-(2-oksooksazolidin-3-yl)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (50 mg), fremstilt i eksempel 419, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87, hvilket ga tittelforbindelsen (36,4 mg).
APCI-MS M/Z: 554/556 [M + H]<+>.
Eksempel 421
Trans- 4- metoksykarbonyl- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-amino-4-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,33 g), fremstilt i referanseeksempel 152, og trans-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksankarboksylsyre (2,06 g), fremstilt i referanseeksempel 142, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen (1, 90 g) .
APCI-MS M/Z: 539/541 [M + H]<+>.
Eksempel 422
Trans- 4- karboksy- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksylkarbo-nylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-metoksykarbonyl-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (880 mg), fremstilt i eksempel 421, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 77, hvilket ga tittelforbindelsen (623 mg).
ESI-MS M/Z: 523/525 [M-H]~.
Eksempel 423
Trans- 4- hydroksymetyl- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-metoksykarbonyl-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)-sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (350 mg), fremstilt i eksempel 421, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 145, hvilket ga tittelforbindelsen (40,9 mg) .
ESI-MS M/Z: 511/513[M + H]<+>.
Eksempel 424
Trans- 4-[ N-( 2- dimetylaminoetyl)- N- metyl] aminokarbonyl- 3-[ 4-( 2-oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin-2- yl) benzofuran- 2- karboksamiddihydrogenklorid
Trans-4-karboksy-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (70 mg), fremstilt i eksempel 422, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 87, hvilket ga trans-4-[N-(2-di-metylaminoetyl) -N-metyl]aminokarbonyl-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (40,7 mg). Dette produktet ble oppløst i metanol og behandlet med 4 N hydrogenklorid i dioksan (50 ul), hvilket ga tittelforbindelsen (35,7 mg).
APCI-MS M/Z: 609/611 [M + H]<+>.
Eksempel 425
Trans- 4- t- butoksykarbonylamino- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl)-sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
Trans-4-ka.rboksy-3- [4- (2-oksopyrrolidin-l-yl) syklo-heksylkarbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (325 mg), fremstilt i eksempel 422, ble oppløst i t-butanol (8 ml), og til dette ble det ved romtemperatur tilsatt trietyl amin (91 ul) og difenylfosforylazid (140 ul), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 1,5 time og deretter varmet under refluks i 5,5 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med en mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel kloroform/metanol = 100/1, deretter 10/1), hvilket ga tittelforbindelsen (141,7 mg).
ESI-MS M/Z: 596/598 [M + H]<+>.
Eksempel 426
Trans- 4- amino- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksylkarbonyl-amino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-t-butoksykarbonylamino-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (108 mg), fremstilt i eksempel 425, ble oppløst i trifluoreddiksyre (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble nøytralisert med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og så ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel n-heksan/etylacetat = 1/1, deretter etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (85,4 mg).
ESI-MS M/Z: 496/498 [M + H]<+>.
Eksempel 427
Trans- 4- dimetylamino- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksyl-karbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-amino-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (41,7 mg), fremstilt i eksempel 426, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 198, hvilket ga tittelforbindelsen (8,0 mg).
APCI-MS M/Z: 524/526 '[M + H] + .
Eksempel 428
Trans- 4- metansulfonylamino- 3-[ 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) syklo-heksylkarbonylamino] - N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
Trans-4-amino-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksyl-karbonylamino] -N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (27 mg), fremstilt i eksempel 426, ble oppløst i pyridin (2 ml), og til dette ble det tilsatt metansulfonylklorid (7 ul) under iskjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og til dette ble det videre tilsatt pyridin (3 ml) og metan-sulf onylklorid (500 ul) under iskjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Løsnings-midlet ble dampet av under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel kloroform, deretter kloroform/metanol = 9/1), hvilket ga tittelforbindelsen (21,2 mg).
APCI-MS M/Z: 574/576 [M + H]<+>.
Eksempel 429
Trans- 3-[ 4-( 3- okso- morfolin- 4- yl) sykloheksylkarbonylamino]- N-( 5-klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-amino-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (66 mg), fremstilt i referanseeksempel 74, og trans-4-(3-oksomorfolin-4-yl)sykloheksankarboksylsyre (68 mg), fremstilt i referanseeksempel 141, ble behandlet på tilsvarende måte som i eksempel 410, hvilket ga tittelforbindelsen (74 mg).
APCI-MS M/Z: 497/499 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 1
Metyl- 3- formyl- 4- hydroksybenzoat
Metyl-4-hydroksybenzoat (1,52 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (20 ml), deretter ble det tilsatt heksametylentetramin (700 mg), og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det ble helt i isvann, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble oppløst i kloroform og deretter filtrert for å fjerne uløselige materialer. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det ble der etter renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel n-heksan/etylacetat = 4/1), hvilket ga tittelforbindelsen (540 mg).
ESI-MS M/Z: 179 [M-H]~.
Referanseeksempel 2
Metyl-( 3- formyl- 4- hydroksyfenyl) acetat
Metyl-(4-hydroksyfenylacetat (1,66 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (20 ml), deretter ble det tilsatt heksametylentetramin (700 mg), og blandingen ble varmet under refluks 1 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det ble helt i isvann, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel n-heksan/etylacetat = 9/1, fulgt av 4/1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,08 g).
ESI-MS M/Z: 193[M-H]".
Referanseeksempler 3- 4
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 1 eller referanseeksempel 2 for å oppnå de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 5 Metyl- 3- cyan- 4- hydroksybenzoat
Metyl-3-formyl-4-hydroksybenzoat (28,60 g), fremstilt i referanseeksempel 1, ble oppløst i maursyre (120 ml). Til dette ble det tilsatt hydroksylammoniumklorid (14,30 g), og blandingen ble varmet under refluks i 15 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med etylacetat, vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (24,25 g).
ESI-MS M/Z: 176[M-H]~.
Referanseeksempel 6
Metyl-( 3- cyan- 4- hydroksyfenyl) acetat
Metyl-(3-formyl-4-hydroksyfenyl)acetat (1,05 g), fremstilt i referanseeksempel 2, ble oppløst i maursyre (15 ml). Det ble tilsatt hydroksylammoniumklorid (0,49 g) og natriumformiat (0,81 g), og blandingen ble varmet under refluks i 8 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med etylacetat, vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (520 mg).
ESI-MS M/Z: 190 [M-H]".
Referanseeksempler 7- 19
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 5 eller referanseeksempel 6 for å oppnå de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 20 2-( 4- metoksykarbonyl- 2- cyanfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl)-acetamid (1) Kloracetylklorid (95,5 ml) ble oppløst i diklormetan (500 ml). Det ble tilsatt dråpevis en suspensjon av 2-amino-5-klorpyridin (128,6 g) og trietylamin (169 ml) i diklormetan (1000 ml) under iskjøling, og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 0,5 time. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, isvann ble helt i, og deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og behandlet med aktivt trekull. Etter filtrering for å fjerne uløselige materialer ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i diisopropyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga 2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (153,4 g).
APCI-MS M/Z: 205/207 [M + H]<+>.
(2) Metyl-3-cyan-4-hydroksybenzoat (500 mg), fremstilt 1 referanseeksempel 5, ble oppløst i aceton (25 ml), og det ble tilsatt 2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (695 mg), fremstilt i referanseeksempel 20(1), kaliumkarbonat (546 mg) og natriumjodid (550 mg), og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble uløselige materialer fjernet ved filtrering og vasket med aceton flere ganger. Filtratet og vaskevæsken ble kombinert og konsentrert under redusert trykk og deretter renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform, fulgt av kloroform/etylacetat = 4/1). Det resulterende residu ble suspendert i dietyl eter, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (660 mg).
APCI-MS M/Z: 346/348 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 21
2-[ 2- cyan- 4-( metoksykarbonylmetvl) fenoksy]- N-( 5- klorpyridin- 2-yl) acetamid
Metyl-(3-cyan-4-hydroksyfenyl)acetat (500 mg), fremstilt i referanseeksempel 6, ble oppløst i aceton (25 ml), det ble tilsatt 2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (640 mg), fremstilt i referanseeksempel 20(1), cesiumkarbonat (1,20 g) og natriumjodid (510 mg), og blandingen ble varmet under refluks i 5 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble uløselige materialer fjernet ved filtrering og vasket flere ganger med aceton. Filtratet og vaskevæsken ble kombinert, konsentrert under redusert trykk, vann ble helt i residuet, og dette ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddel. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat/kloroform = 3/1/1). Det resulterende residu ble suspendert i dietyleter-n-heksan, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (57 0 mg).
APCI-MS M/Z: 360/362 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 22- 23
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 20 eller i referanseeksempel 21 for å oppnå de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 24 t- butyl-( 2- cyanfenoksy) acetat
2-cyanfenol (107,1 g) ble oppløst i aceton (1000 ml) og tilsatt t-butylbromacetat (200,0 g). Videre ble kaliumkarbonat (141,6 g) tilsatt, og deretter ble reaksjonsløsningen varmet under refluks i 2 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble uløselige materialer fjernet ved filtrering og vasket med aceton flere ganger. Filtratet og vaskevæsken ble kombinert, konsentrert under redusert trykk og behandlet azeotropt med diisopropyleter. Det resulterende residu ble krystallisert fra n-heksan/diisopropyleter (5/1) (600 ml) og deretter omrørt under iskjøling. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med kald n-heksan/diisopropyleter (10/1) (600 ml) flere ganger og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (194,5 g) .
APCI-MS M/Z: 251 [M + NH4] + .
Referanseeksempler 25- 36
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 24 for å oppnå de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 37 ( 2- cyanfenoksy) eddiksyre
t-butyl-(2-cyanfenoksy)acetat (300,0 g), fremstilt i referanseeksempel 24, ble oppløst i diklormetan (400 ml). Det ble tilsatt trifluoreddiksyre (990 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble suspendert i
dietyleter (100 ml), og diisopropyleter (500 ml) ble helt i dette. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket flere ganger med diisopropyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (198,4 g) .
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]~.
Referanseeksempler 38- 49
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 37, hvilket ga følgende forbindelser.
Referanseeksempel 50 [ 4-( N- benzyloksykarbonyl- N- metylamino)- 2- cyanfenoksy] eddiksyre (1) t-butyl-(4-nitro-2-cyanfenoksy)acetat (500 mg), fremstilt i referanseeksempel 29, ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml). Til dette ble det tilsatt 10 % palladium-karbon (100 mg), og blandingen ble omrørt i 2 timer under atmosfærisk hydrogentrykk. Uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering, og deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk, hvilket ga t-butyl-(4-amino-2-cyanfenoksy)acetat (440 mg).
APCI-MS M/Z: 24 9 [M + H]<+>.
(2) t-butyl-(4-amino-2-cyanfenoksy)acetat (430 mg), fremstilt i referanseeksempel 50(1), ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt (10 ml), og deretter ble det tilsatt benzylklor-formiat (355 mg) under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble omrørt med iskjøling i 1 time og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne
løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 9/1, fulgt av 3/1), hvilket ga t-butyl-(4-benzyloksykarbo-nylamino-2-cyanfenoksy)acetat (540 mg).
APCI-MS M/Z: 383 [M + H]<+>.
(3) t-butyl-(4-benzyloksykarbonylamino-2-cyanfenoksy)-acetat (100 mg), fremstilt i referanseeksempel 50(2), ble opp-løst i N,N-dimetylformamid (3 ml), og til dette ble det tilsatt 60 % natriumhydrid i olje (12,5 mg). Etter at blandingen var omrørt i 20 minutter ved romtemperatur, ble metyljodid (24,4 u.1) tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt videre i 1 time. I reaksjonsløsningen ble det helt en mettet vannløsning av ammoniumklorid, som så ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn for å fjerne løsningsmidlet.
Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 9/1, fulgt av 3/1), hvilket ga t-butyl-[4-(N-benzyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-cyanfenoksy]acetat (91 mg).
APCI-MS M/Z: 414 [M + NH4] + .
(4) t-butyl-[4-(N-benzyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-cyanfenoksy]acetat (2,42 g), fremstilt i referanseeksempel 50(3), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen (2,06 g).
ESI-MS M/Z: 339 [M-H].
Referanseeksempel 51
( 2- cyanfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) acetamid
(2-cyanfenoksy)eddiksyre (48,63 g), fremstilt i referanseeksempel 37, ble oppløst i diklormetan (1000 ml). Til dette ble det tilsatt oksalylklorid (26,34 ml) ogN,N-dimetylformamid (10 dråper), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt på isbad, deretter ble det tilsatt 2-amino-5-klorpyridin (32,08 g) og så pyridin (60,54 ml). Etter 5 minutter ble reaksjonsløsningen varmet til romtemperatur og omrørt over natten. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt isvann, pH ble justert til ca. 4 med 10 % saltsyre, og deretter ble løsningen ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann, mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket
over natriumsulfat og så dampet inn for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i kloroform-etylacetat og samlet opp ved filtrering, hvilket ga (2-cyanfenoksy)-N-(5-klor-
pyridin-2-yl)acetamid (51,58 g). Videre ble filtratet konsentrert under redusert trykk og deretter renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: kloroform), hvilket ga tittelforbindelsen (11,50 g).
APCI-MS M/Z: 288/290 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 52- 66
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 51, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 67 ( 2- cyanfenoksy)- N-( 4- klorfenyl) acetamid
(2-cyanfenoksy)eddiksyre (30,00 g), fremstilt i referanseeksempel 37, ble oppløst i N,N-dimetylformamid (300 ml), det ble tilsatt etter hverandre 4-kloranilin (25,9 g), 4-dimetylaminopyridin (22,7 g) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydrogenklorid (35,6 g) suksessivt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble fortynnet med etylacetat/tetrahydrofuran, vasket i rekkefølge med vann, 5 % saltsyre, vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og så dampet inn for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i diisopropyleter, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (44,00 g).
APCI-MS M/Z: 267/289 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 68- 71
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 67, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 72 3- amino- 5- metoksykarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
2-(4-metoksykarbonyl-2-cyanfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (1,73 g) , fremstilt i referanseeksempel 20, ble opp-løst i N,N-dimetylacetamid (15 ml). Til dette ble det tilsatt natriumkarbonat (160 mg), og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble isvann helt i reaksjons-løsningen, og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann, tetrahydrofuran og dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (1,20 g).
APCI-MS M/Z: 346/348 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 73
3- amino- 5- metoksykarbonyImetyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran-2- karboksamid
2-[2-cyan-4-(metoksykarbonylmetyl)fenoksy]-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (500 mg), fremstilt i referanseeksempel 21, ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (15 ml), det ble tilsatt natriumkarbonat (74 mg), og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 16 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble isvann helt i reaksjons-løsningen, og denne ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over
silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat/kloroform = 3/1/1), suspendert i dietyleter/n-heksan, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (180 mg).
APCI-MS M/Z: 360/362 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 74
3- amino- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
(2-cyanfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid
(150, 00 g) , fremstilt i referanseeksempel 51, ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (1500 ml) , til dette ble det tilsatt natriumkarbonat (60,8 g), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 7 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble isvann helt i reaksjonsløsningen, og det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann flere ganger. Presipitatet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natrium-sulf at, og det organiske lag ble behandlet med aktivt trekull. Uløselige materialer ble filtrert fra. Deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter-etylacetat. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (119,33 g) .
APCI-MS M/Z: 288/290 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 75- 96
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 72, 73 eller 74, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 97 ( 2- cyan- 4- hydroksyfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) acetamid
Til suspensjonen av (2-cyan-4-metoksyfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (40,0 g), fremstilt i referanseeksempel 59, i diklormetan (2000 ml) ble bortribromid (173 g) tilsatt dråpevis ved -58 °C i løpet av 40 minutter. Reaksjons-løsningen ble omrørt i 26 timer samtidig som temperaturen i løsningen ble holdt mellom -20 °C og 0 °C, og deretter ble den helt i isvann. Det utfelte faste stoff ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket under redusert trykk. En del av det resulterende faste stoff (37,2 g), det vil si 24,3 g av dette, ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 50/1-10/1, hvilket ga tittelforbindelsen (17,0 g).
APCI-MS M/Z: 304/306 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 98
3- amino- 5- hydroksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
(2-cyan-4-hydroksyfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)-acetamid (321 mg), fremstilt i referanseeksempel 97, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 73, hvilket ga tittelforbindelsen (274 mg).
APCI-MS M/Z: 304/306 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 99
( 4- t- butoksykarbonyImetoksy- 2- cyanfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2-yl) acetamid
(2-cyan-4-hydroksyfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (5,75 g), fremstilt i referanseeksempel 97, ble oppløst i aceton) (160 ml), og til oppløsningen ble det tilsatt cesiumkarbonat (8,08 g) , t-butylbromacetat (4,58 g) og natriumjodid (3,64 g). Reaksjonsløsningen ble varmet under refluks i 8 timer, og det ble tilsatt ytterligere cesiumkarbonat (1,89 g) , t-butylbromacetat (840 ul) og natriumjodid (875 mg), og blandingen ble varmet under refluks i ytterligere 14 timer. Etter å ha fått av-kjøles, ble reaksjonsløsningen helt i isvann, pH justert til 1-2 med 10 % saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og dampet inn for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 3/1, 2/1, fulgt av 1/1) og videre renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 2/1, fulgt av 1/1), hvilket ga tittelforbindelsen (4,02 g).
APCI-MS M/Z: 418/420 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 100
3- amino- 5- t- butoksykarbonylmetoksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
(4-t-butoksykarbonylmetoksy-2-cyanfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (8,18 g), fremstilt i referanseeksempel 99, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 73, hvilket ga tittelforbindelsen (5,72 g).
APCI-MS M/Z: 418/420 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 101
3- amino- 5-( 2- metoksyetoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
(1) (2-cyan-4-hydroksyfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (100 mg), fremstilt i referanseeksempel 97, ble opp-løst i tetrahydrofuran, og til dette ble det tilsatt 2-metoksy-etanol (9,30 ml) og trifenylfosfin (31,0 g), og videre ble di-etylazodikarboksylat (22,2 ml) tilsatt dråpevis under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 17 timer, og så konsentrert under redusert trykk. I det resulterende residu ble det helt diisopropyleter, uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/etylacetat = 10/1), hvilket ga [4-(2-metoksyetoksy)-2-cyanfenoksyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (71,48 g) som et urent materiale, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
APCI-MS M/Z: 362/364 [M + H]<+>.
(2) Det urene materialet som inneholdt 4-(2-metoksy-etoksy) -2-cyanfenoksy]-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (71,48 g) , fremstilt i referanseeksempel 101(1), ble behandlet på til svarende måte som i referanseeksempel 72, hvilket ga tittelforbindelsen (24,40 g).
APCI-MS M/Z: 362/364 [M + H)<+>.
Referanseeksempler 102- 106
(2-cyan-4-hydroksyfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid) , fremstilt i referanseeksempel 97, og den korresponderende alkohol ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 101, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 107 ( 2, 4- dicyanfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) acetamid
4-nitrobenzonitril (3,02 g) og kaliumcyanid (2,02 g) ble oppløst i dimetylsulfoksid (100 ml) og omrørt ved 100 °C i 1 time. Reaksjonsløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og det ble så tilsatt kaliumkarbonat (1,49 g), 2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (10,42 g), fremstilt i referanseeksempel 20(1), og natriumjodid (8,76 g), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4,5 timer. Reaksjonsløsningen ble helt i vann, og de utfelte faste stoffer ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket i luft. Det resulterende faste stoff ble oppløst i etylacetat, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 5/1 til 1/1), og deretter ble det resulterende residu suspendert i etylacetat-diisopropyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (2,81 g) .
APCI-MS M/Z: 313/315 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 108
3- amino- 5- cyan- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
(2,4-dicyanfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (1,02 g), fremstilt i referanseeksempel 107, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 73, hvilket ga tittelforbindelsen (0,96 g).
APCI-MS M/Z: 313/315 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 109
( 3- klor- 2- cyanfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) acetamid
(1) 2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (30,68 g), fremstilt i referanseeksempel 20(1), ble oppløst i N,N-dimetyl-formamid (500 ml). Til dette ble det tilsatt natriumacetat (24,55 g), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket i rekke-følge med vann og mettet saltvann. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med aktivt trekull, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i n-heksan, og de resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med n-heksan og tørket, hvilket ga N-(5-klorpyridin-2-yl)-2-acetoksyacetamid (30,58 g).
APCI-MS M/Z: 229/231 [M + H]<+>.
(2) 2-acetoksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid
(30,36 g), fremstilt i referanseeksempel 109(1), ble suspendert i metanol (1200 ml), og til dette ble det tilsatt kaliumkarbonat (22,0 g) under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 0,5 time og konsentrert under redusert trykk. I det resulterende residu ble det helt etylacetat
(1500 ml) og isvann (1000 ml), og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i en liten mengde etylacetat, det ble til-
satt diisopropyleter, og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga 2- hydroksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (22,85 g).
APCI-MS M/Z: 187/189 [M + H]<+>.
(3) 2-klor-6-nitrobenzonitril (187 mg) og 2-hydroksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (183 mg), fremstilt i referanseeksempel 109(2), ble oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml), og til dette ble det tilsatt 60 % natriumhydrid i olje (80 mg) under iskjøling. Etter omrøring i 6 timer med kjøling ble en mettet vannløsning av ammoniumklorid helt i reaksjonsløsningen, og denne ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i n-heksan/diisopropyleter, det resulterende produkt ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (286 mg).
APCI-MS M/Z: 322/324 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 110
3- amino- 4- klor- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
(3-klor-2-cyanfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (274 mg), fremstilt i referanseeksempel 109, ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (10 ml). Det ble tilsatt cesiumkarbonat (333 mg), og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 8 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble reaksjonsløsningen tilsatt isvann, presipitatet ble samlet opp ved filtrering og så vasket med vann. Presipitatet ble oppløst i varmt etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Til det organiske lag ble det tilsatt aktivt trekull og NH-silikagel (5 g), og blandingen ble filtrert for å fjerne uløselige materialer. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble suspendert i etylacetat-dietyleter, og det resulterende produkt
ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (112 mg).
APCI-MS M/Z: 322/324 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 111
3- amino- 4- metoksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
2-metoksy-6-nitrobenzonitril (589 mg) og 2-hydroksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (560 mg), fremstilt i referanseeksempel 109(2), ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (10 ml). Til dette ble det tilsatt kaliumkarbonat (810 mg). Reaksjons-løsningen ble omrørt ved 60 °C over natten, det ble tilsatt ytterligere kaliumkarbonat (810 mg), og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 4 timer. Isvann ble helt i reaksjonsløsningen etter at denne hadde fått avkjøles, og den ble så ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og behandlet med aktivt trekull. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, vasket med kloroform-metanol, og filtratet og vaskevæsken ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i diisopropyleter, og deretter ble det resulterende produkt samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (104 mg).
APCI-MS M/Z: 317/319 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 112
Metyl- trans- 4-( t- butoksykarbonylamino) sykloheksankarboksylat
(1) Tionylklorid (254 ml) ble tilsatt dråpevis til
metanol (1500 ml) under kjøling ved -30 °C i løpet av en periode på ca. 1 time. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 time, det ble tilsatt trans-sykloheksan-1,4-dikarboksylsyre (500,0 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble fortynnet med kloroform og deretter vasket med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble krystallisert fra n-heksan, og det resulterende produkt ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga dimetyl-transsykloheksan-1,4-dikarboksylat (545,0 g).
APCI-MS M/Z: 201 [M + H]<+>.
(2) Dimetyl-trans-sykloheksan-1,4-dikarboksylat
(150,0 g) , fremstilt i referanseeksempel 112(1), ble oppløst i tetrahydrofuran (1500 ml). En blanding av 28 % natriummetoksid
i metanol (149 g) og vann (13,2 g) ble under iskjøling tilsatt dråpevis til oppløsningen. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 3,5 timer, tilsatt n-heksan (1500 ml), og blandingen ble filtrert for å samle opp presipitatet. Det resulterende faste stoff ble tilsatt til en blanding av konsentrert saltsyre (50 ml), vann (450 ml) og kloroform (1000 ml) under iskjøling og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Kloroformlaget ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert med kloroform. De organiske lag ble kombinert, tørket over natrium-sulf at og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet. Det resulterende residu ble krystallisert fra n-heksan, og det resulterende produkt ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga monometyl-trans-sykloheksan-1,4-dikarboksylat (106,0 g).
ESI-MS M/Z: 185 [M-H]".
(3) Monometyl-trans-sykloheksan-1,4-dikarboksylat (100,0 g), fremstilt i referanseeksempel 112(2), ble oppløst i t-butanol (1000 ml) . Til dette ble det tilsatt difenylfosforylazid (155 g) og trietylamin (78,6 ml). Blandingen ble varmet ved ca. 60 °C i 1 time og videre oppvarmet under refluks i ytterligere 17 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble det til reaksjonsløsningen tilsatt isvann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble oppløst i metanol (250 ml), tilsatt vann (750 ml), og blandingen ble omrørt under iskjøling. Etter 0,5 time ble presipitatet samlet opp ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann-metanol (3:1, 1000 ml) og n-heksan, og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (117,0 g) .
APCI-MS M/Z: 275 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 113
Trans- 4-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) sykloheksankarboksylsyre
(1) Metyl-trans-4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksankarboksylat (234, 0 g) , fremstilt i referanseeksempel 112, ble oppløst i dioksan (500 ml) og tilsatt 4 N hydrogenkloriddioksan (500 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble suspendert i dietyleter, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga metyl-trans-4-aminosykloheksankarboksylathydrogenklorid (121,9 g).
APCI-MS M/Z: 158 [M + H]<+.>
(2) Metyl-trans-4-aminosykloheksankarboksylathydrogen-klorid (45,31 g) ble suspendert i diklormetan (1000 ml), og det ble tilsatt 4-klorbutyrylklorid (31,5 ml) under iskjøling. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av trietylamin
(81,5 ml) i diklormetan (80 ml). Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 3 timer, og reaksjonsløsningen ble så konsentrert under redusert trykk. I det resulterende residu ble det helt etylacetat og 5 % saltsyre, og det organiske lag ble skilt fra, vasket med mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og behandlet med aktivt karbon, og filtratet ble
konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble suspendert i diisopropyleter, filtrert for å samle opp presipitatet, som så ble tørket, hvilket ga metyl-trans-4-(4-klor-butyrylamino)sykloheksankarboksylat (38,81 g).
APCI-MS M/Z: 262/264 [M + H]<+>.
(3) I N,N-dimetyacetamid (500 ml) ble det suspendert 60 % natriumhydrid i olje (9,60 g). Til denne blandingen ble det tilsatt gradvis under iskjøling metyl-trans-4-(4-klorbutyryl-amino)sykloheksankarboksylat (52,32 g), fremstilt i referanseeksempel 113(2). Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. En mettet vannløsning av ammoniumklorid og isvann ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat), og det oppnådde faste stoff ble suspendert i n-heksan-diisopropyleter. De resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga metyl-trans-4- (2-oksopyrrolidin-l-yl) sykloheksankarboksylat (39,20 g).
APCI-MS M/Z: 226 [M + H]<+>.
(4) Metyl-trans-4-(2-oksopyrrolidin-l-yl)sykloheksankarboksylat (39,15 g), fremstilt i referanseeksempel 113(3), ble oppløst i metanol (400 ml) og tilsatt 2 N vannløsning av natriumhydroksid (60 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble justert til pH 1-2 ved å tilsette 10 % saltsyre under iskjøling, reaksjonsløsningen ble mettet med natriumklorid og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og deretter dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i en liten mengde etylacetat, det ble tilsatt diisopropyleter, og de resulterende krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med diisopropyleter flere ganger og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (35, 94 g) .
ESI-MS M/Z: 210 [M-H]~.
Referanseeksempel 114
Trans- 4-( N- acetyl- N- metylamino) sykloheksankarboksylsyre
(1) Metyl-trans-4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksankarboksylat (30,00 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (150 ml) og ble tilsatt 60 % natriumhydrid i olje (5,60 g) under is-kjøling. Etter omrøring i 0,5 time under kjøling ble reaksjons-løsningen i rekkefølge tilsatt metyljodid (14,5 ml) og metanol (0,15 ml), og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Under iskjøling ble reaksjonsløsningen tilsatt mettet ammoniumklorid og isvann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 10/1, fulgt av 7/1), hvilket ga metyl-trans-4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-sykloheksankarboksylat (26,33 g).
APCI-MS M/Z: 272 [M + H]<+>.
(2) Metyl-trans-4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-sykloheksankarboksylat (26,32 g), fremstilt i referanseeksempel 114(1), ble oppløst i dioksan (100 ml) og tilsatt 4 N hydrogen-kloriddioksanløsning (100 ml). Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og diisopropyleter (500 ml) ble helt i oppløsningen. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga metyl-trans-4-(metylamino)sykloheksankarboksylathydrogenklorid (19,01 g).
APCI-MS M/Z: 172 [M + H]<+>.
(3) Metyl-trans-4-(metylamino)sykloheksankarboksylat-hydrogenklorid (18,93 g), fremstilt i referanseeksempel 114(2), ble suspendert i diklormetan (400 ml). Acetylklorid (8,42 ml) ble tilsatt til oppløsningen under iskjøling, og deretter ble en oppløsning av trietylamin (38,1 ml) i diklormetan (40 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og tilsatt 5 % saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat), hvilket ga metyl-trans-4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksankarboksylat (19,05 g).
APCI-MS M/Z: 214 [M + H]<+>.
(4) Metyl-trans-4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksankarboksylat (19,00 g), fremstilt i referanseeksempel 114(3), ble oppløst i metanol (200 ml) og tilsatt 2 N vannløsning av
natriumhydroksid (60 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under iskjøling ble reaksjonsløsningen justert til pH 1-2 med 10 % saltsyre, mettet med natriumklorid, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og deretter dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i en liten mengde etylacetat, diisopropyleter ble helt i blandingen, og krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med diisopropyleter flere ganger og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (16,31 g).
ESI-MS M/Z: 198 [M-H]~.
Referanseeksempel 115
Trans- 4-( N- t- butoksykarbonyl- N- metylamino) sykloneksankarboksyl-syre
Metyl-trans-4-(N-t-butoksykarbonyl-N-metylamino)sykloheksankarboksylat (44,78 g), fremstilt i referanseeksempel 114(1), ble oppløst i metanol (300 ml) og tilsatt 2 N vann-løsning av natriumhydroksid (100 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, til residuet ble det tilsatt isvann, etylacetat og 10 % saltsyre under iskjøling, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i en liten mengde etylacetat, n-heksan ble helt i blandingen, og krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med n-heksan/diisopropyleter flere ganger og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (39,20 g).
ESI-MS M/Z: 256 [M-H]".
Referanseeksempel 116
Trans- 4-( t- butoksykarbonylamino) sykloheksankarboksylsyre
Metyl-trans-4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksankarboksylat (44,78 g), fremstilt i referanseeksempel 112, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 115, hvilket ga tittelforbindelsen (24,04 g).
ESI-MS M/Z: 242 [M-H]".
Referanseeksempel 117
Trans- 4- dimetylaminosykloneksankarboksyldihydrogenklorid
(1) Metyl-trans-4-aminosykloheksankarboksylathydrogen-klorid (93,0 g), fremstilt i referanseeksempel 113(1), ble opp-løst i metanol (1000 ml) og tilsatt 35 % vannløsning av formaldehyd (95,4 ml), natriumacetat (39,4 g) og 10 % palladium-karbon (10 g), og blandingen ble omrørt i 3,5 timer under atmosfærisk hydrogentrykk. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert under redusert trykk, en 20 % vannløsning av kaliumkarbonat (500 ml) ble tilsatt til det resulterende residu, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og kaliumkarbonat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 2/1), hvilket ga metyl-trans-4-dimetylaminosykloheksan-karboksylat (87,3 g).
APCI-MS M/Z: 186 [M + H]<+>.
(2) Metyl-trans-4-dimetylaminosykloneksankarboksylat (27,6 g), fremstilt i referanseeksempel 117(1), ble oppløst i dioksan (300 ml) og vann (100 ml), det ble tilsatt 6 N saltsyre (50 ml), og blandingen ble varmet under refluks i 4 timer. Til blandingen ble det tilsatt ytterligere 6 N saltsyre (50 ml), og reaksjonsblandingen ble varmet under refluks i ytterligere 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, underkastet azeotrop destillasjon med toluen, og deretter ble det resulterende residu suspendert i diisopropyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (27,5 g).
APCI-MS M/Z: 172 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 118
Trans- 4-( pyrrolidin- l- yl) sykloheksankarboksy1syrehydrogenklorid
(1) Metyl-trans-4-aminosykloheksankarboksylathydrogen-klorid (10 g), fremstilt i referanseeksempel 113(1), 1,4-dijod-butan (19,2 g) og natriumkarbonat (16,4 g) ble suspendert i en blanding av tetrahydrofuran (300 ml) og N,N-dimetylacetamid (60 ml), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 20 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i etylacetat-vann, og det organiske lag ble skilt fra. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 1/5), hvilket ga metyl-trans-4-(pyrrolidin-l-yl)sykloheksankarboksylat (10,9 g).
APCI-MS M/Z: 212 [M + H]<+>.
(2) Til en oppløsning av metyl-trans-4-(pyrrolidin-1-yl)sykloheksankarboksylat (10,9 g), fremstilt i referanseeksempel 118(1), i dioksan (150 ml) ble det tilsatt 2 N saltsyre (80 ml). Blandingen ble omrørt ved 110 °C i 3 timer samtidig med fordampning for å fjerne metanol. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble suspendert i dietyleter og deretter samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (11,1 g).
APCI-MS M/Z: 198 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 119
Trans- 4-( morfolin- 4- yl) sykloheksankarboksylsyrehydrogenklorid
(1) Metyl-trans-4-aminosykloheksankarboksylathydrogen-klorid (47,5 g), fremstilt i referanseeksempel 113(1), bis (2-kloretyl)eter (34,5 ml), natriumkarbonat (77,9 g) og natriumjodid (88 g) ble suspendert i en blanding av tetrahydrofuran (1400 ml) og N,N-dimetylacetamid (280 ml), og blandingen ble varmet under refluks i 18 timer. Bis-(2-kloretyl)eter (23 ml) og natriumjodid (22 g) ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble refluksert i ytterligere 6 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i etylacetat-vann, og det organiske lag ble skilt fra. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 1/30, fulgt av etylacetat/heksan = 1/5, og deretter 1/3), hvilket ga metyl-trans-4-(morfolin-4-yl)sykloheksankarboksylat (53,9 g) .
APCI-MS M/Z: 228 [M + H]<+>.
(2) Til en oppløsning av metyl-trans-4-(morfolin-4-yl)sykloheksankarboksylat (53,8 g), fremstilt i referanseeksempel 119(1), i dioksan (750 ml) ble det tilsatt 2 N saltsyre (4 00 ml). Blandingen ble omrørt ved 110 °C i 4 timer samtidig med fordampning for å fjerne metanol. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter, og deretter ble det resulterende produkt samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (54,8 g).
APCI-MS M/Z: 214 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 120
Trans-[ 4-( dimetylamino) sykloheksyl] eddiksyrehydrogenklorid
(1) Kaliumhydroksid (12,8 g) ble oppløst i vann (30 ml) og tilsatt dietyleter (45 ml). Til den resulterende blanding ble det under iskjøling tilsatt N-nitroso-N-metylurea (5,07 g) . Reaksjonsløsningen ble omrørt i 10 minutter under avkjøling, og det organiske lag ble skilt fra og tørket over kaliumhydroksid, hvilket ga en oppløsning av diazometan i dietyleter. (2) Under argonatmosfære ble trans-4-(t-butoksykarbonylamino) sykloheksankarboksylsyre (3,0 g), fremstilt i referanseeksempel 116, suspendert i dietyleter (40 ml), og det ble tilsatt trietylamin (1,89 ml) ved -10 °C, og deretter ble iso-butylklorformiat (1,75 ml) tilsatt dråpevis til blandingen. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved -10 °C i 30 minutter, en opp-løsning av diazometan i dietyleter, fremstilt i referanseeksempel 120(1), ble tilsatt dråpevis til reaksjonsløsningen ved
-10 °C, og blandingen ble så varmet til romtemperatur og omrørt i 15 timer. Under iskjøling ble en 10 % vannløsning av sitronsyre helt i oppløsningen, og det organiske lag ble skilt fra. Det organiske lag ble vasket med mettet vannløsning av natriumhydro-
genkarbonat, vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heksan = 1/3, fulgt av etylacetat/heksan = 1/2), hvilket ga t-butyl-trans-[4-(2-diazo-acetyl)sykloheksyl]karbamat (1,86 g).
APCI-MS M/Z: 285 [M + NH4] + .
(3) t-butyl-trans-[4-(2-diazoacetyl)sykloheksyl]karba-mat (1,62 g), fremstilt i referanseeksempel 120(2), ble oppløst i metanol (30 ml) under argonatmosfære i et reaksjonskar beskyt-tet mot lys, og blandingen ble avkjølt til -25 °C. Til reaksjons-løsningen ble det tilsatt en oppløsning av sølvbenzoat (153 mg)
i trietylamin (2,4 ml), og blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble oppløst i etylacetat og i rekkefølge vasket med mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, mettet vannløsning av ammoniumklorid og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga metyl-trans-4-(t-butoksykarbonylamino) sykloheksyl] acetat (1,25 g).
APCI-MS M/Z: 289 [M + NH4] + .
(4) Til en oppløsning av metyl-trans-[4-(t-butoksykarbonylamino) sykloheksyl] acetat (1,23 g), fremstilt i referanseeksempel 120(3), i 1,4-dioksan (8 ml) ble det tilsatt 4 N hydrogenkloriddioksanløsning (8 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga metyl-trans-(4-aminosykloheksyl)acetathydrogenklorid (898 mg).
APCI-MS M/Z: 172 [M + H]<+>.
(5) Til en suspensjon av metyltrans-(4-aminosyklo-heksyl)acetathydrogenklorid (895 mg), fremstilt i referanseeksempel 120(4), i diklormetan (30 ml) ble trietylamin (1,2 ml) tilsatt under iskjøling og omrøring. En 35 % vannløsning av formaldehyd (1,71 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (2,74 g) ble tilsatt i rekkefølge under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 6 timer. En mettet vann-løsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i blandingen under iskjøling, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga metyl-trans-[4-(dimetylamino)sykloheksyl] acetat (771 mg).
APCI-MS M/Z: 200 [M + H]<+>.
(6) Til en oppløsning av metyl-trans-[4-(dimetylamino)-sykloheksylacetat (760 mg), fremstilt i referanseeksempel 120(5), i dioksan (25 ml) ble det tilsatt 1 N saltsyre (15 ml), og blandingen ble varmet under refluks i 3 timer. Reaksjons-løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (795 mg).
APCI-MS M/Z: 186 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 121
Trans- 4-( dimetylaminometyl) sykloheksankarboksylsyrehydrogenklorid
(1) Trans-4-(aminometyl)sykloheksankarboksylsyre
(6,29 g) ble suspendert i metanol (32 ml), og til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt tionylklorid (6 ml) under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt over natten og konsentrert under redusert trykk til tørrhet, hvilket ga metyl-trans-4-(aminometyl)sykloheksankarboksylathydrogen-klorid (8,69 g).
APCI-MS M/Z: 172 [M + H]<+>.
(2) Metyl-trans-4-(aminometyl)sykloheksankarboksylat-hydrogenklorid (8,69 g), fremstilt i referanseeksempel 121(1), ble suspendert i diklormetan (400 ml), og trietylamin (11,2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere minutter, og under iskjøling ble det tilsatt 35 % vannløsning av formaldehyd (15,9 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (25,43 g). Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. I oppløsningen ble det helt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga metyl-trans-4-(dimetylaminometyl)sykloheksankarboksylat (7,42 g).
APCI-MS M/Z: 200 [M + H]<+.>
(3) Metyl-trans-4-(dimetylaminometyl)sykloheksankarboksylat (7,41 g), fremstilt i referanseeksempel 121(2), ble oppløst i dioksan (140 ml). Det ble tilsatt 2 N saltsyre
(70 ml), og blandingen ble varmet under refluks i 3 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble underkastet azeotrop destillasjon med toluen, og deretter ble det resulterende produkt tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (8,45 g).
APCI-MS M/Z: 186 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 122
Trans- 4-( t- butoksykarbonylaminometyl) sykloheksankarboksylsyre
Trans-4-(aminometyl)sykloheksankarboksylsyre (8,35 g) ble suspendert i dioksan (100 ml), det ble tilsatt vann (50 ml) og 1 N vannløsning av natriumhydroksid (50 ml), og deretter ble di-t-butyldikarbonat (12,7 g) tilsatt dråpevis under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i
4 timer og så konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble fortynnet med etylacetat, justert til ca. pH 3-4 ved å tilsette en vannløsning av sitronsyre, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i n-heksan. Det resulterende produkt ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen
(13,30 g) .
ESI-MS M/Z: 256 [M-H]".
Referanseeksempel 123
Etyl- 3-( piperidin- 4- yl) propionathydrogenklorid
(1) 60 % natriumhydrid i olje (33,6 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (600 ml), og en oppløsning av trietylfosfonacetat (188,4 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis under iskjøling. Blandingen ble omrørt i 0,5 time under is-kjøling, en oppløsning av pyridin-4-karbaldehyd (75,00 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 1 time. I reaksjonsløsningen ble det helt isvann (1000 ml) under iskjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med vann, mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i en liten mengde diisopropyleter under iskjøling, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering. Presipitatet ble vasket i rekkefølge med en liten mengde diisopropyleter og n-heksan og så tørket, hvilket ga etyl-3-(pyridin-4-yl)akrylat (77,53 g).
APCI-MS M/Z: 178 [M + H]<+>.
(2) Etyl-3-(pyridin-4-yl)akrylat (28,00 g), fremstilt i referanseeksempel 123(1), ble oppløst i eddiksyre (280 ml) og tilsatt platinaoksid (1,80 g), og blandingen ble ristet under 379 kPa hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Uløse-lige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble oppløst i dioksan (200 ml), tilsatt 4 N hydrogenkloriddioksan (200 ml), og blandingen ble dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i dietyleterdiisopropyleter, presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (33,50 g).
APCI-MS M/Z: 186 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 124
Etyl-( piperidin- 4- yl)- acetathydrogenklorid
Etyl(pyridin-4-yl)acetat (50,00 g) ble oppløst i eddiksyre (500 ml) og tilsatt platinaoksid (3,44 g), og blandingen ble ristet under 37 9 kPa hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 20 timer. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble oppløst i dioksan (200 ml), tilsatt 4 N hydrogenkloriddioksan (400 ml), og blandingen ble dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i dietyleterdiisopropyleter, presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (61,80 g).
APCI-MS M/Z: 172 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 125
Etyl- 3-( l- isopropylpiperidin- 4- yl) propionat
Etyl-3-(piperidin-4-yl)propionathydrogenklorid
(70,83 g), fremstilt i referanseeksempel 123, ble oppløst i etanol (700 ml) og tilsatt 2-jodpropan (38,2 ml) og kaliumkarbonat (132,3 g), og blandingen ble varmet under refluks i 6 timer. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble fortynnet med etylacetat (800 ml) og vasket i rekke-følge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-
silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 20/1, fulgt av 9/1), hvilket ga tittelforbindelsen (57,13 g).
APCI-MS M/Z: 228 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 126- 127
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 125, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 128 3-( l- isopropylpiperidin- 4- yl) propionsyrehydrogenklorid
Etyl-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)propionat (57,12 g), fremstilt i referanseeksempel 125, ble oppløst i dioksan (1200 ml) og tilsatt 2 N saltsyre (600 ml), og blandingen ble oppvarmet under refluks i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, underkastet azeotrop destillasjon med dioksan, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleterdiisopropyleter (1:1, 500 ml). Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (55,36 g).
APCI-MS M/Z: 200 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 129- 130
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 128, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 131 1-( pyridin- 4- yl) piperidin- 4- karboksylsyre
4-klorpyridinhydrogenklorid (9,55 g) og trietylamin (26,0 ml) ble oppløst i etanol (10 ml) og vann (30 ml). Etyliso-nikotinat (10,00 g) ble tilsatt, og deretter ble reaksjons-løsningen varmet til 150 °C i 96 timer i et forseglet rør. Etter å ha fått avkjøles, ble etanol tilsatt til reaksjonsløsningen, og uløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i kloroform. Presipitatet ble samlet opp ved
filtrering og rekrystallisert fra vann/N,N-dimetylformamid, hvilket ga tittelforbindelsen (10,34 g).
APCI-MS M/Z: 207 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 132
[ 1-( pyridin- 4- yl) piperidin- 4- yl] eddiksyrehydrogenklorid
(1) Etyl(piperidin-4-yl)acetathydrogenklorid (5,00 g), fremstilt i referanseeksempel 124, 4-klorpyridinhydrogenklorid (3,62 g) og trietylamin (10,1 ml) ble suspendert i xylen (130 ml) og oppvarmet under refluks i 20 timer. Reaksjons-løsningen ble avkjølt med vann, og uløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble fortynnet med kloroform, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform/etylacetat = 4/1), hvilket ga etyl-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]acetat (4,15 g).
APCI-MS M/Z: 249 [M + H]<+>.
(2) Etyl-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]acetat
(4,15 g), fremstilt i referanseeksempel 132(1), ble oppløst i dioksan (200 ml) og tilsatt 1 N saltsyre (70 ml), og blandingen ble varmet under refluks i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (3,90 g).
APCI-MS M/Z: 221 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 133
3-[ 1- ( pyrimidin- 4- yl) piperidin- 4- yl] propionsyrehydrogenklorid
(1) Etyl-3-(piperidin-4-yl)propionathydrogenklorid (5,00 g), fremstilt i referanseeksempel 123, ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml), og det ble tilsatt 4,6-diklorpyrimidin (2,80 g) og diisopropyletylamin (13,1 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, det ble tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 5/1, fulgt av 3/1), hvilket ga etyl-3-[1-(6-klorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]propionat (5,58 g) .
APCI-MS M/Z: 298/300 [M + H]<+>.
(2) Etyl-3-[1-(6-klorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-propionat (5,54 g), fremstilt i referanseeksempel 133(1), ble oppløst i etanol (100 ml) og tilsatt 10 % palladium-karbon
(0,55 g), og blandingen ble omrørt i 4 timer under hydrogenatmosfære ved normalt trykk. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat og mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt i det resulterende residu, det organiske lag ble skilt fra, vasket i rekkefølge med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga etyl-3-[1-(pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]propionat (3,57 g).
APCI-MS M/Z: 264 [M + H]<+>.
(3) Etyl-3-[1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]propionat (3,54 g), fremstilt i referanseeksempel 133(2), ble oppløst i dioksan (140 ml) og tilsatt 1 N saltsyre (70 ml), og blandingen ble oppvarmet under refluks i 3 timer. Etter å ha fått avkjøles, ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk og så underkastet diazeotrop destillasjon med dioksan. Det resulterende residu ble suspendert i dietyleter, og det resulterende produkt ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyleter og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (3,63 g).
ESI-MS M/Z: 234 [M-H]".
Referanseeksempel 134
3-( l- isopropylpiperidin- 4- yl) akrylsyrehydrogenklorid
(1) Litiumaluminiumhydrid (1,10 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (80 ml), og under iskjøling ble det dråpevis tilsatt en oppløsning i tetrahydrofuran (30 ml) av etyl-l-isopropylpiperidin-4-karboksylat (5,00 g), fremstilt i referanseeksempel 127. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 2 timer under iskjøling, og det ble i rekkefølge tilsatt dråpevis vann (1,1 ml), 15 % vannløsning av natriumhydroksid (1,1 ml) og vann (3,3 ml), og så omrørt i ytterligere 10 minutter. Til den resulterende reaksjonsløsning ble det tilsatt kaliumkarbonat, blandingen ble omrørt i 20 minutter, og deretter ble uløselige materialer fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og deretter ble det resulterende residu renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: kloroform/etylacetat = 1/1), hvilket ga (1-isopropylpiperidin-4-yl)metanol (4,29 g).
APCI-MS M/Z: 158 [M + H]<+>.
(2) Oksalylklorid (2,0 ml) ble oppløst i diklormetan (120 ml), og det ble under kjøling med tørris-aceton tilsatt dråpevis en oppløsning av dimetylsulfoksid (3,3 ml) i diklormetan (15 ml). Etter omrøring i 10 minutter under iskjøling ble en oppløsning av (l-isopropylpiperidin-4-yl)metanol (3,00 g), fremstilt i referanseeksempel 134(1), i diklormetan (30 ml) tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 15 minutter. Etter tilsetningen ble reaksjonsløsningen omrørt i 2 timer under iskjøling, og det ble tilsatt dråpevis trietylamin (13,3 ml) i løpet av en periode på 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble om-rørt i 1 time samtidig som den ble varmet til romtemperatur, og deretter ble oppløsningen helt i en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble kombinert med det oppnådde residu ved å fjerne løsningsmidlet fra den ovennevnte diklormetanekstrakt, vasket med vann og mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga det urene materialet, l-isopropylpiperidin-4-karbaldehyd (1,96 g).
APCI-MS M/Z: 156 [M + H]<+>.
(3) Trietylfosfonacetat (7,96 g) ble oppløst i tetrahydrof uran (50 ml) og så tilsatt gradvis 60 % natriumhydrid i olje (1,45 g) under iskjøling. Etter omrøring i 20 minutter under iskjøling ble det til blandingen tilsatt 1-isopropylpiperidin-4-karbaldehyd (5,03 g) , fremstilt i referanseeksempel 134(2), i tetrahydrofuran (25 ml). Reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 timer, fortynnet med dietyleter og så tilsatt vann, og
blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over NH-silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 9/1), hvilket ga etyl-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)akrylat (6,87 g).
APCI-MS M/Z: 226 [M + H]<+>.
(4) Etyl-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)akrylat (1,01 g), fremstilt i referanseeksempel 139(3), ble oppløst i etanol (20 ml) og tilsatt 2 N vannløsning av natriumhydroksid (4,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt 2 N saltsyre (9 ml), og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble det resulterende residu lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (1,43 g) .
APCI-MS M/Z: 198 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 135
( l- t- butoksykarbonylpiperldin- 4- yl) eddiksyre
(1) Etyl(piperidin-4-yl)acetathydrogenklorid, fremstilt i referanseeksempel 124 (10,00 g), ble suspendert i tetrahydrofuran (95 ml), og det ble tilsatt natriumhydrogenkarbonat (12,14 g) og vann (150 ml). Deretter ble det tilsatt en oppløs-ning av di-t-butyldikarbonat (11,60 g) i tetrahydrofuran (55 ml) dråpevis under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, en vannløsning av kaliumkarbonat ble helt i oppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over
magnesiumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat = 5/1), hvilket ga etyl-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)-acetat (13,06 g).
APCI-MS M/Z: 272 [M + H]<+>.
(2) Etyl-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)acetat (13,00 g), fremstilt i referanseeksempel 135(1), ble oppløst i tetrahydrofuran-etanol (2:1, 180 ml), og det ble tilsatt en opp-løsning av natriumhydroksid (4,80 g) i vann (60 ml). Reaksjons-løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert under redusert trykk, og det resulterende vannlag ble vasket med dietyleter. Vannlaget ble surgjort med 1 N saltsyre under is-kjøling og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (11,10 g).
ESI-MS M/Z: 242 [M-H]".
Referanseeksempler 136- 137
De korresponderende forbindelser ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 135, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 138 t- butyl- 4- karboksymetylen- 1- piperidinkarboksylat (1) t-butoksykalium (4,49 g) ble suspendert i N,N-dimetylformamid under argonatmosfære, og til blandingen ble det tilsatt dråpevis trietylfosfonacetat (5,83 g) under iskjøling. Etter omrøring i 0,5 time under iskjøling ble t-butyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (4,07 g) tilsatt dråpevis til reaksjons-løsningen, og blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt isvann under iskjøling, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga t-butyl-4-etoksykarbonylmetylen-l-piperidinkarboksylat (3,02 g).
APCI-MS M/Z: 287 [M + NH4]<+>.
(2) t-butyl-4-etoksykarbonylmetylen-1-piperidinkarboksylat (1,08 g) , fremstilt i referanseeksempel 138(1), ble oppløst i dioksan (12 ml) og tilsatt 1 N vannløsning av natriumhydroksid (8 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble surgjort med 1 N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble i rekkefølge vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 50/1), hvilket ga tittelforbindelsen (0,72 g).
ESI-MS M/Z: 240 [M-H]".
Referanseeksempel 139
( 4- isopropylpiperazin- l- yl) eddiksyre
(1) 1-isopropylpiperazine (1,21 g) ble oppløst i acetonitril (12 ml) og tilsatt kaliumkarbonat (3,15 g), og deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av benzylbromacetat (2,08 g) i acetonitril (2 ml). Reaksjonsløsningen ble varmet under refluks i 1 time, og etter å ha fått avkjøles, ble uløse-lige materialer fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 50/1, fulgt av 9/1), hvilket ga benzyl-(4-isopropylpiperazin-l-yl) acetat (2,84 g).
APCI-MS M/Z: 277 [M + H]<+>.
(2) benzyl-(4-isopropylpiperazin-l-yl)acetat (2,83 g), fremstilt i referanseeksempel 139(1), ble oppløst i metanol
(40 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (0,31 g). Deretter ble blandingen omrørt i 7 timer under hydrogenatmosfære med normalt trykk. Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (1,82 g).
APCI-MS M/Z: 187 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 140
3- ( 4- isopropylpiperazin- l- yl) propionsyredihydrogenklorid
(1) 1-isopropylpiperazin (650 mg) ble oppløst i acetonitril (7 ml), og under iskjøling ble det tilsatt t-butylakrylat (743 ul). Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Det ble tilsatt ytterligere t-butylakrylat (14 8 ml), og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 10 timer. Ytterligere t-butylakrylat (222 u.1) ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i 6 timer. Vann ble helt i oppløsningen, og denne ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 20/1, fulgt av 10/1), hvilket ga t-butyl-3-(4-isopropylpiperazin-l-yl)propionat (1,18 g).
APCI-MS M/Z: 257 [M + H]<+>.
(2) t-butyl-3-(4-isopropylpiperazin-l-yl)propionat (1,15 g), fremstilt i referanseeksempel 140(1), ble oppløst i dioksan (10 ml), 4 N hydrogenkloriddioksan (25 ml) ble tilsatt, og reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert i dietyleter. Presipitatet ble samlet opp og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen
(1,06 g).
APCI-MS M/Z: 201 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 141
Trans- 4-( 3- oksomorfolin- 4- yl) sykloheksankarboksyl
60 % natriumhydrid i olje (6,80 g) ble suspendert i N,N-dimetylacetamid (80 ml), og en oppløsning av 2-benzyloksy-etanol (12,9 g) i N,N-dimetylacetamid (50 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen under iskjøling i løpet av en periode på 10 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter ble reaksjonsløsningen avkjølt med is, det ble gradvis tilsatt klor-eddiksyre (8,13 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til det resulterende residu, og blandingen ble vasket med dietyleter. Vannlaget ble surgjort med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga (2-benzyloksyetoksy)eddiksyre (18,24 g).
ESI-MS M/Z: 209 [M-H]".
(2)
(2-benzyloksyetoksy)eddiksyre (6,51 g), fremstilt i (1), metyl-trans-4-aminosykloheksankarboksylathydrogenklorid (5,27 g), fremstilt i referanseeksempel 113(1), og 1-hydroksybenzotriazol (5,06 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml). Blandingen ble i rekkefølge tilsatt etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl) karbodiimidhydrogenklorid (7,10 g) og trietylamin (4,50 ml) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 døgn. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til det resulterende residu, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1:1, fulgt av etylacetat), hvilket ga metyl-trans-4- [2-(2-benzyloksyetoksy)acetylamino]sykloheksankarboksylat (8,24 g).
APCI-MS M/Z: 350 [M + H]<+>.
(3)
Metyl-trans-4-[2-(2-benzyloksyetoksy)acetylamino]sykloheksankarboksylat (5,09 g), fremstilt i (2) ble oppløst i eddiksyre (150 ml). Det ble tilsatt 5 % palladium-karbon (1,01 g) , og blandingen ble omrørt i 2,4 timer under hydrogenatmosfære med normalt trykk. Reaksjonsløsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble oppløst i kloroform, vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over natriumsulfat og dampet inn for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga metyl-trans-4-[2-(2-hydroksyetoksy)acetylamino]sykloheksankarboksylat (3,32 g).
APCI-MS M/Z: 260 [M + H]<+>.
(4)
Metyl-trans-4-[2-(2-hydroksyetoksy)acetylamino]sykloheksankarboksylat (1,37 g), fremstilt i (3), ble oppløst i kloroform (15 ml), og det ble tilsatt trietylamin (890 ul) under iskjøling. Deretter ble metansulfonylklorid (450 ul) tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 timer under iskjøling, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, hvilket ga metyl-trans-4-[2-(2-metansulfonyloksyetoksy)acetylamino]sykloheksankarboksylat (1,83 g) .
APCI-MS M/Z: 338 [M + H]<+>.
(5)
Metyl-trans-4-[2-(2-metansulfonyloksyetoksy)acetyl-amino] sykloheksankarboksylat (1,08 g), fremstilt i (4), ble opp-løst i N,N-dimetylacetamid (15 ml), det ble tilsatt 60 % natriumhydrid i olje (135 mg) under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Til residuet oppnådd ved å konsentrere reaksjonsløsningen under redusert trykk, ble det tilsatt vann og overskudd av natriumklorid, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1:1, fulgt av etylacetat), hvilket ga metyl-trans-4-(3-oksomorfolin-4-yl)sykloheksankarboksylat (715 mg).
APCI-MS M/Z: 242 [M + H]<+>.
(6)
Metyl-trans-4-(3-oksomorfolin-4-yl)sykloheksankarboksylat (500 mg), fremstilt i (5), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 113(4), hvilket ga tittelforbindelsen (322 mg).
ESI-MS M/Z: 226 [M-H]".
Referanseeksempel 142
Trans- 4-( 2- oksooksazolidin- 3- yl) sykloheksankarboksylsyre
(1) Metyl-trans-4-aminosykloneksankarboksylathydrogen-klorid (5,00 g), fremstilt i referanseeksempel 113(1), ble opp-løst i kloroform (60 ml) og tilsatt trietylamin (11 ml) under iskjøling, og deretter ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 2-kloretylklorformiat (3,3 ml) i kloroform (10 ml). Etter om-røring ved romtemperatur i 2,5 timer ble reaksjonsløsningen tilsatt 5 % saltsyre, og deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i kloroform-diisopropyleter, presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga metyl-trans-4-(2-klor-etyloksykarbonylamino)sykloheksankarboksylat (5,11 g).
APCI-MS M/Z: 264/266 [M + H]<+>.
(2) Metyl-trans-4-(2-kloretyloksykarbonylamino)sykloheksankarboksylat (3,70 g), fremstilt i (1), ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (50 ml), og til dette ble det tilsatt 60 % natriumhydrid i olje (630 mg) under iskjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16,5 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat=1/1, fulgt av etylacetat), hvilket ga metyl-trans-4-(2-oksooksazolidin-3-yl)sykloheksankarboksylat (1,83 g).
APCI-MS M/Z: 228 [M + H]<+>.
(3) Metyl-trans-4-(2-oksooksazolidin-3-yl)sykloheksankarboksylat (1,84 g), fremstilt i (2), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 113(4), hvilket ga tittelforbindelsen (1,75 g).
ESI-MS M/Z: 212 [M-H]".
Referanseeksempel 143
Trans- 4-( 2- oksopyrrolidin- l- ylmetyl) sykloheksankarboksylsyre
(1) Metyl-trans-4-(aminometyl)sykloheksankarboksylat-hydrogenklorid (4,57 g), fremstilt i referanseeksempel 121(1), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 113(2), hvilket ga metyl-trans-4-(4-klorbutyrylaminometyl)sykloheksankarboksylat (5,35 g) .
APCI-MS M/Z: 276/278 [M + H]<+>.
(2) Metyl-trans-4-(4-klorbutyrylaminometyl)sykloheksankarboksylat (3,75 g), fremstilt i (1), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 113(3), hvilket ga metyl-trans-4- (2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)sykloheksankarboksylat (2,07 g).
APCI-MS M/Z: 240 [M + H]<+>.
(3) Metyl-trans-4-(2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)sykloheksankarboksylat (2,04 g), fremstilt i (2), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 113(4), hvilket ga trans-4-(2-oksopyrrolidin-l-ylmetyl)sykloheksankarboksylsyre (2,41 g).
ESI-MS M/Z: 224 [M-H]".
Referanseeksempel 144
Trans- 4- [ ( N- acetyl- N- metylamino) metyl] sykloheksankarboksylsyre
(1) Metyl-trans-4-(aminometyl)sykloheksankarboksylat-hydrogenklorid (5,86 g), fremstilt i referanseeksempel 121(1), ble oppløst i kloroform (100 ml), det ble tilsatt trietylamin (12 ml) under iskjøling, og deretter ble det tilsatt acetylklorid (2,69 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time 40 minutter, vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med 10 % saltsyre, mettet saltvann, en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/1, fulgt av etylacetat), hvilket ga metyl-trans-4- (acetylaminometyl) sykloheksankarboksylat (5,92 g) .
APCI-MS M/Z: 214 [M + H]<+>.
(2) Metyl-trans-4-(acetylaminometyl)sykloheksankarboksylat (4,32 g), fremstilt i (1), ble oppløst i N,N-dimetylf ormamid (50 ml), og til dette ble det i rekkefølge under iskjøling tilsatt 60 % natriumhydrid i olje (1,00 g) , metyljodid (5,91 g) og metanol (5 dråper). Etter omrøring i 8 timer ved romtemperatur ble det tilsatt ytterligere natriumhydrid
(430 mg), metyljodid (1,5 ml) og metanol (2 dråper), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 1/2, fulgt av etylacetat), hvilket ga metyl-trans-4-[(N-acetyl-N-metylamino)metyl]sykloheksankarboksylat (3,04 g) .
APCI-MS M/Z: 228 [M + H]<+>.
(3) Metyl-trans-4-[(N-acetyl-N-metylamino)metyl]sykloheksankarboksylat (3,03 g), fremstilt i (2), ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 113(4), hvilket ga tittelforbindelsen (2,67 g).
ESI-MS M/Z: 212 [M-H]".
Referanseeksempel 145
5-( 2- oksopyrrolidin- l- yl) pentansyre
(1) 5-aminovalerinsyre (7,35 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og under iskjøling ble det tilsatt dråpevis tionylklorid (4,9 ml), og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 17 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble suspendert 1 dietyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga metyl-5-aminovalerathydrogenklorid (9,93 g).
APCI-MS M/Z: 132 [M + H]<+>.
(2) Metyl-5-aminovalerathydrogenklorid (1,68 g), fremstilt i (1), ble suspendert i kloroform (20 ml). Til suspensjonen ble det under iskjøling tilsatt trietylamin (2,54 g), og deretter ble 4-klorbutyrylklorid (1,55 g) tilsatt dråpevis. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer, isvann ble helt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med 10 % saltsyre, en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og
mettet saltvann, og ble deretter tørket over natriumsulfat. Den resulterende blanding ble dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga metyl-5-(4-klorbutyrylamino)-pentanoat (2,34 g).
APCI-MS M/Z: 236/238 [M + H]<+>.
(3) Metyl-5-(4-klorbutyrylamino)pentanoat (2,33 g), fremstilt i (2), ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (20 ml), og under iskjøling ble 60 % natriumhydrid i olje (0,47 g) tilsatt gradvis. Reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 20 timer og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: kloroform, fulgt av kloroform/etylacetat = 20/1), hvilket ga metyl-5-(2-oksopyrrolidin-l-yl) pentanoat (2,15 g) .
APCI-MS M/Z: 200 [M + H]<+>.
(4) Metyl-5-(2-oksopyrrolidin-l-yl)pentanoat (1,00 g), fremstilt i (3), ble oppløst i metanol (20 ml) og tilsatt 4 N vannløsning av natriumhydroksid (2,5 ml), og reaksjonsløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjons- løsningen ble vasket med dietyleter, tilsatt 2 N saltsyre (5,0 ml) og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residu ble ekstrahert med kloroform og tørket over natriumsulfat. Den resulterende blanding ble dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,90 g).
ESI-MS M/Z: 184 [M-H]".
Referanseeksempel 146
Metyl- 2- formyl- 3- hydroksybenzoat og metyl- 4- formyl- 3- hydroksybenzoat
Metyl-3-hydroksybenzoat (75,5 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (2 1), det ble tilsatt heksametylentetramin (141,4 g) ved romtemperatur, og blandingen ble varmet under refluks i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Til det resulterende residu ble det tilsatt vann, blandingen ble justert til pH 8 med kaliumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 8/1, 5/1, fulgt av 2/1), hvilket ga metyl-2-formyl-3-hydroksybenzoat (54,6 g). (ESI-MS M/Z: 179 [M-H]") og metyl-4-formyl-3-hydroksybenzoat (4,4 g) (ESI-MS M/Z: 179
[M-H]") .
Referanseeksempel 147
Metyl- 4- cyan- 3- hydroksybenzoat
Metyl-4-formyl-3-hydroksybenzoat (1,96 g), fremstilt i referanseeksempel 146, ble oppløst i maursyre (50 ml), det ble tilsatt hydroksylammoniumklorid (0,85 g) og natriumformiat (0,85 g), og blandingen ble varmet under refluks i 14 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i kloroform/diisopropyleter, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (0,66 g). Videre ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residu ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 3/2), hvilket ga tittelforbindelsen
(1,08 g).
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]<->.
Referanseeksempel 148
2- ( 2- cyan- 5- metoksykarbonylfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) acetamid
Metyl-4-cyan-3-hydroksybenzoat (655 mg), fremstilt i referanseeksempel 147, ble oppløst i aceton (20 ml), og til dette ble det tilsatt 2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (897 mg), fremstilt i referanseeksempel 20(1), kaliumkarbonat (773 mg) og natriumjodid (657 mg), og blandingen ble varmet under refluks i 40 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble suspendert i kloroform-diisopropyleter, og presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (1,16 g).
APCI-MS M/Z: 346/348 [M + H]\
Referanseeksempel 14 9
3- amino- 6- metoksykarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
2-(2-cyan-5-metoksykarbonylfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (1,03 g), fremstilt i referanseeksempel 148, ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (10 ml). Til dette ble det tilsatt natriumkarbonat (97 mg), og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble helt i vann (50 ml), presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og etanol og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (839 mg).
APCI-MS M/Z: 346/348 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 150
Metyl- 2- cyan- 3- hydroksybenzoat
(1) Metyl-2-formyl-3-hydroksybenzoat (9,23 g), fremstilt i referanseeksempel 146, ble suspendert i metanol (150 ml). Under iskjøling ble det til suspensjonen tilsatt en vannløsning (15 ml) av hydroksylammoniumklorid (3,56 g) og en vannløsning (15 ml) av natriumacetat (4,36 g). Blandingen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og deretter dampet inn for å fjerne metanol. Det resulterende residu ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvilket ga metyl-2-hydroksyiminometyl-3-hydroksybenzoat (9,89 g).
APCI-MS M/Z: 196 [M + H]<+>.
(2) Metyl-2-hydroksyiminometyl-3-hydroksybenzoat (10,57 g), fremstilt i (1), ble suspendert i kloroform (100 ml), og til dette ble det tilsatt trietylamin (19,35 g) under is-kjøling. Ved samme temperatur ble det til den resulterende opp-løsning tilsatt dråpevis trifluoreddiksyreanhydrid (25,40 g) i løpet av en periode på 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 3 døgn, og det ble tilsatt en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og dampet inn under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residu ble oppløst i metanol (150 ml), det ble tilsatt kaliumkarbonat (15,6 g) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann, surgjort med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesium-sulf at, løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og det resulterende residu ble suspendert i etylacetat-diisopropyleter. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (8,71 g).
ESI-MS M/Z: 176 [M-H]".
Referanseeksempel 151
2-( 2- cyan- 3- metoksykarbonylfenoksy)- N-( 5- klorpyridin- 2- yl)-acetamid
Metyl-2-cyan-3-hydroksybenzoat (1,70 g), fremstilt i referanseeksempel 150, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 148, hvilket ga tittelforbindelsen (2,69 g).
APCI-MS M/Z: 346/348 [M + H]<+.>
Referanseeksempel 152
3- amino- 4- metoksykarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2-karboksamid
2-(2-cyan-3-metoksykarbonylfenoksy)-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamid (1,51 g), fremstilt i referanseeksempel 151, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 14 9, hvilket ga tittelforbindelsen (335 mg).
APCI-MS M/Z: 346/348 [M + H]<+>.
Referanseeksempel 153
3- amino- 5- karboksy- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran- 2- karboksamid
3-amino-5-metoksykarbonyl-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (2,01 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol, og til dette ble det tilsatt 4 N vannløsning av natriumhydroksid (5 ml) under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, det resulterende residu ble fortynnet med vann, og blandingen ble justert til rundt pH 3 ved å tilsette 10 % saltsyre. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og etanol og så tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (1,87 g).
ESI-MS M/Z: 330 [M-H]".
Referanseeksempler 154- 155
Esteren oppnådd i referanseeksempel 14 9 eller referanseeksempel 152, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 153, hvilket ga de følgende forbindelser.
Referanseeksempel 156 3- amino- 5- dimetylaminokarbonyl- N-( 5- klorpyridin- 2- yl) benzofuran-2- karboksamid
3-amino-5-karboksy-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid (1,51 g), fremstilt i referanseeksempel 153, ble suspendert i pyridin (15 ml). Til dette ble det i rekkefølge under iskjøling tilsatt dimetylaminhydrogenklorid (0,77 g) , 1-hydroksybenzotriazol (1,37 g) og l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl ) karbodiimidhydrogenklorid (1,79 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med vann (100 ml) og tilsatt mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat for å justere pH til 8-9. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og etanol og deretter tørket, hvilket ga tittelforbindelsen
(1,50 g) .
APCI-MS M/Z: 359/361 [M + H]<+>.
Referanseeksempler 157- 158
Karboksylsyren fremstilt i referanseeksempel 154 eller referanseeksempel 155, ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 156, hvilket ga de følgende forbindelser.
Industriell anvendelighet
Forbindelsen med formel [1], eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, er sikker og lite toksisk, og den har en utmerket inhiberende virkning på aktivert blodkoagulasjonsfaktor X. Følgelig er forbindelsen [1] anvendelig til fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som lider av trombose.

Claims (23)

1. Benzofuranderivat, karakterisert vedat det har formelen [1]:
hvor X er en gruppe med formel: -N= eller formel: -CH=; Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe og (3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe; en C3_6-sykloalkylgruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en C3_6-sykloalkylgruppe, (3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (c) en Ci_6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyanogruppe, (7) en Ci-6alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (12) en Ci-6-alkoksykarbonylgruppe, (13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (14) en Ci-6-alkanoylgruppe, (15) en pyrimidinylgruppe, (16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (18) en karbamoylgruppe substituert med en en Ci_6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkanoyloksygruppe, (22) en fenyl- eller naftylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe, en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe,og en Ci-6-alkylgruppe, eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en oksopyrrolidinylgruppe, (2) en oksomorfolinylgruppe, og (3) en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe; eller en mettet, 4- til 7-leddet heterosyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom, eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (4) en piperidylgruppe, (5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe, (7) en Ci-6-alkanoylgruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (10) en Ci_6-alkylsulfonylgruppe, (11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, og (13) en oksogruppe; A er en enkeltbinding, en Ci_6-karbonkjede som eventuelt har en dobbeltbinding i eller i enden(e) av kjeden, eller et oksygenatom; R<1>er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci_6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, en cyangruppe eller en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe; ring B med formelen:
er en benzenring som eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt blant et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (2) en karboksylgruppe, (3) en karbamoylgruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og (8) en hydroksylgruppe, en hydroksygruppe, en Ci-6-alkoksygruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en karboksylgruppe, (2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (3) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en hydroksylgruppe, (5) en aminooksygruppe eventuelt substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci_6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkylgruppe som er substituert med en di- (Ci_6-alkyl) aminogruppe, og (14) en gruppe med formel: -O-NH-C (=NH)NH2; en oksygruppe substituert med imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl som eventuelt er substituert med en fenyl-eller naftylgruppe, en karbonylgruppe substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkoksygruppe, (2) en hydroksylgruppe, (3) en aminogruppe eventuelt substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksygruppe, (c) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (e) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe, (5) en hydroksypiperidylgruppe, (6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-s-alkylgruppe, og (8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) en Ci-6-alkanoylgruppe, (5) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkanoylgruppe, (6) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe, (7) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe eventuelt substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (9) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (10) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en karbamoylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (12) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, og (13) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en nitrogruppe, en cyangruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe eller en gruppe med formel:
R3 er et hydrogenatom eller en Ci_6-alkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B er en usubstituert benzenring; og Y er imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (4) en piperidylgruppe, (5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6~alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe, (7) en Ci-6-alkanoylgruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, og (13) en oksogruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B er en usubstituert benzenring; og Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe, og (3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B er en usubstituert benzenring; og Y er en C3-6~sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en C3_6-sykloalkylgruppe, (3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en CV6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (c) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci_6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en fenyl- eller naftylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (14) en Ci-6-alkanoylgruppe, (15) en pyrimidinylgruppe, (16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en fenyl- eller naftylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (22) en fenyl- eller naftylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og (23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe, B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en oksopyrrolidinylgruppe, (2) en oksomorfolinylgruppe, og (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (2) en karboksylgruppe, (3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og (8) hydroksylgruppe; og Y er imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (4) en piperidylgruppe, (5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci_6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe, (7) en Ci-6-alkanoylgruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci-6-alkyl)aminogruppe, og (13) en oksogruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en lavere alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (2) en karboksylgruppe, (3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-g-alky lgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og (8) en hydroksylgruppe; og Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe, og (3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci_6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (2) en karboksylgruppe, (3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og (8) en hydroksylgruppe; og Y er en C3-6-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en C3_6-sykloalkylgruppe, (3) hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkanoylgruppe, (c) en Ci_6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Cx-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, (14) en Ci-6-alkanoylgruppe, (15) en pyrimidinylgruppe, (16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en fenyl- eller naftylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkanoyloksygruppe, (22) en fenyl- eller naftylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og (23) en hydroksy-Ci_6-alkanoylgruppe, B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en oksopyrrolidinylgruppe, (2) en oksomorfolinylgruppe, og (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en karboksylgruppe, (2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (3) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en hydroksylgruppe, (5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl) aminogruppe, og (14) en gruppe med formel: -O-NH-C(=NH)NH2; og Y er en mettet, heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (4) en piperidylgruppe, (5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci_6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe, (7) en Ci-6-alkanoylgruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci_6-alkyl)aminogruppe, og (13) en oksogruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en karboksylgruppe, (2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (3) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en hydroksylgruppe, (5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci-6-alkyl) aminogruppe, og (14) en gruppe med formel: -0-NH-C(=NH)NH2) ; og Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe, og (3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en karboksylgruppe, (2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (3) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en hydroksylgruppe, (5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en C:_6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci-6-alkyl) aminogruppe, og (14) en gruppe med formel Y-O-NH-C(=NH)NH2) ; og Y er en C3_6-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en C3_6-sykloalkylgruppe, (3) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci-s-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkanoylgruppe, (c) en Ci_6-alkanoyl gruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci-6~alkyl)aminogruppe, (14) en Ci-6-alkanoylgruppe, (15) en pyrimidinylgruppe, (16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (20) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en Ci-6-alkanoyloksygruppe, (22) en arylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og (23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe, B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en oksopyrrolidinylgruppe, (2) en oksomorfolinylgruppe, og (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en karbonylgruppe som er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkoksygruppe, (2) en hydroksylgruppe, (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksygruppe, (c) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, (e) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe, (5) en hydroksypiperidylgruppe, (6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og (8) en Ci_6-alkyl-piperazinylgruppe; og Y er en mettet, heterosyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (3) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (4) en piperidylgruppe, (5) en piperidylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (6) en umettet, heterosyklisk gruppe valgt blant en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en 4,5-dihydroksazolylgruppe og en tiazolylgruppe, (7) en Ci-6-alkanoylgruppe, (8) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (9) en karbonylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (10) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (11) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (12) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, og (13) en oksogruppe.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en karbonylgruppe som er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en hydroksylgruppe, (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksygruppe, (c) en Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (e) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe, (5) en hydroksypiperidylgruppe, (6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og (8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe; og Y er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (2) en Ci_6-alkylgruppe, og (3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring B er en benzenring substituert med en karbonylgruppe som er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkoksygruppe, (2) en hydroksylgruppe, (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksygruppe, (c) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (e) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe, (5) en hydroksypiperidylgruppe, (6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci_5-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og (8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe; og Y er en C3-6~sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med de følgende: A) en aminogruppe som eventuelt er substituert med de følgende: (1) en Ci-6-alkylgruppe, (2) en C3_6-sykloalkylgruppe, (3) hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) en 1,3-dioksanylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkanoylgruppe, (c) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, og (d) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en cyangruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (8) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, (9) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (10) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, (11) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (12) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (13) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en di-(Ci_6-alkyl)aminogruppe, (14) en Ci-6-alkanoylgruppe, (15) en pyrimidinylgruppe, (16) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (17) en Ci-6-alkylsulfonylgruppe, (18) en karbamoylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (19) en karbonylgruppe substituert med en arylgruppe, (20) en Ci_6-alkanoylgruppe substituert med en Ci_6-alkoksygruppe, (21) en Ci-6-alkanoylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (22) en arylgruppe substituert med en hydroksygruppe, og (23) en hydroksy-Ci-6-alkanoylgruppe, B) en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller C) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en oksopyrrolidinylgruppe, (2) en oksomorfolinylgruppe, og (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe.
14. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1, 2, 5, 8 og 11, hvor den mettede, heterosykliske ring er en mettet, 4-7-leddet, heterosyklisk gruppe som inneholder 1-4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom.
15. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1, 2, 5, 8 og 11, hvor den mettede, heterosykliske gruppe er imidazolidinyl, piperazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homopiperazinyl, homopiperidyl, pyrrolidinyl, oksazolidinyl eller 1,3-dioksanyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvor gruppen med formel:
er gruppen med formel:
og gruppen med formel:
er en gruppe med formel:
R1 er et halogenatom eller en Ci-6-alkylgruppe; R2 er en gruppe valgt blant de følgende: A) et hydrogenatom, B) en Ci-6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (2) en karboksylgruppe, (3) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksy-Ci_6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci_6-alkoksygruppe, (4) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, (5) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (6) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en hydroksyl-gruppesubstituert piperidylgruppe, og (8) en hydroksylgruppe, C) en Ci-6-alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en karboksylgruppe, (2) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (3) en Ci-6-alkoksygruppe, (4) en hydroksylgruppe, (5) en aminooksygruppe som eventuelt er substituert med en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en karbonylgruppe substituert med en morfolinylgruppe, en piperidylgruppe eller en pyrrolidinylgruppe, (8) en karbonylgruppe substituert med en hydroksypiperidylgruppe, (9) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alky lgruppe, (10) en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (11) en karbonylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe, (12) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (13) en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (c) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, og (d) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en di- (Ci-6-alkyl) aminogruppe, og (14) en gruppe med formel: -O-NH-C(=NH)NH2, eller D) en karbonylgruppe substituert med en gruppe valgt blant de følgende: (1) en Ci-6-alkoksygruppe, (2) en C3-6_hydroksylgruppe, (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, (b) en Ci-6-alkoksygruppe, (c) en Ci_6-alkoksy-Ci_6-alkylgruppe, (d) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (e) en Ci_6-alkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (f) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en arylgruppe, og (g) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en pyridylgruppe, (4) en morfolinylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en piperidylgruppe eller en tiomorfolinylgruppe, (5) en hydroksypiperidylgruppe, (6) en piperidylgruppe substituert med en hydroksy-Ci_6-alkylgruppe, (7) en pyrrolidinylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, og (8) en Ci-6-alkyl-piperazinylgruppe; A er en enkeltbinding; og R<3>er et hydrogenatom.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor Y er en gruppe valgt blant de følgende: (1) en piperidylgruppe substituert med en Ci_6-alkylgruppe, (2) en C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci_6-alkylgruppe, (b) en (Ci_6-alkoksy) karbonylgruppe, og (c) en Ci-6-alkanoylgruppe, (3) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (4) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe, som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkanoylgruppe, og (b) en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, og (5) en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe, som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe; og R2 er en gruppe valgt blant de følgende: (1) en hydrogenatom, (2) en cyangruppe, (3) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (4) en hydroksylgruppe, (5) en Ci-6-alkoksygruppe, (6) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en Ci-6-alkoksygruppe, (7) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en hydroksylgruppe, (8) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci-6-alkylgruppe, (9) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (10) en karboksylgruppe, (11) en aminokarbonylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (12) en morfolinylkarbonylgruppe, en pyrrolidinylkarbonylgruppe, en piperidylkarbonylgruppe eller en tiomorfo-linylkarbonylgruppe, (13) en piperidylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe eller en pyrrolidinylkarbonylgruppe substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (14) en Ci-6-alkylgruppe, (15) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en (Ci-6-alkoksy)karbonylgruppe, (16) en karboksy-Ci-6-alkylgruppe, (17) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (18) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en morfolinylkarbonylgruppe, (19) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en piperidylkarbonylgruppe som er substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, eller en Ci_6-alkylgruppe substituert med en pyrrolidinylkarbonylgruppe som er substituert med en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, eller (20) hydroksy-Ci-6-alkylgruppe.
18. Forbindelse ifølge krav 16, hvor Y er en C3-6_sykloalkylgruppe substituert med en gruppe med en formel valgt blant formlene:
som eventuelt er substituert med en oksogruppe, eller en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en Ci-6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkanoylgruppe; og R<2>er en gruppe valgt blant de følgende: (1) et hydrogenatom, (2) en aminogruppesubstituert karbonylgruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en C1-6-alkylgruppe, og (b) en Ci_6-alkoksy-Ci-6-alkylgruppe, (3) en (Ci-6-alkoksy) karbonylgruppe, (4) en morfolinylkarbonylgruppe, en pyrrolidinylkarbonylgruppe, en piperidylkarbonylgruppe eller en tiomorfo-linylkarbonylgruppe, (5) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en Ci-6-alkyl-gruppesubstituert karbamoylgruppe, (6) en karboksy-Ci-6-alkylgruppe, (7) en Ci-6-alkylgruppe substituert med en morfolinylkarbonylgruppe, og (8) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe.
19. Forbindelse ifølge krav 16, hvor Y er en C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en oksopyrrolidinylgruppe, en C3-6-sykloalkylgruppe substituert med en oksomorfolinylgruppe eller en C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som eventuelt er substituert med en gruppe valgt blant (a) en C1-6-alkylgruppe, og (b) en Ci-6-alkanoylgruppe; og R<2>er en gruppe valgt blant de følgende: (1) et hydrogenatom, (2) en hydroksy-Ci-6-alkylgruppe, (3) en karboksy-Ci-6-alkylgruppe, (4) en Ci-6-alkoksygruppe substituert med en C1-6-alkoksygruppe, eller (5) en karbonylgruppe substituert med en gruppe valgt blant (a) en aminogruppe som eventuelt er substituert med en Ci_6-alkylgruppe, og (b) en morf olinylgruppe.
20. Forbindelse ifølge krav 16, hvor Y er en gruppe valgt blant de følgende: (1) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe som har 1-3 karbonatomer, (2) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe som har 1-2 karbonatomer, (3) C3-6~sykloalkylgruppe substituert med en pyrrolidin-1-ylgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (4) C3-6~sykloalkylgruppe substituert med en piperidin-1-ylgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (5) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en morfolin-4-ylgruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe, (6) C3_6-sykloalkylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe som har 1- 3 karbonatomer, eller (7) C3-6_sykloalkylgruppe substituert med en Ci-6-alkylgruppe som er substituert med en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe som har 1-2 karbonatomer.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den er valgt blant: trans-5-dimetylaminokarbonyl-3-[4-(N-formyl-N-metylamino) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, trans-3-[4-(N-acetyl-N-metylamino)sykloheksylkarbonyl-amino] -5-(2-hydroksyetyl)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, trans-5-(morfolin-4-ylkarbonyl)-3-[4-(2-oksopyrrolidin-l-yl) sykloheksylkarbonylamino]-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid og trans-3-(4-dimetylaminosykloheksylkarbonylamino)-N-(5-klorpyridin-2-yl)benzofuran-2-karboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det som aktiv ingrediens omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-21, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-21, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, til fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som lider av trombose.
NO20044644A 2002-03-28 2004-10-27 Benzofuranderivat, farmasoytisk preparat og anvendelse av benzofuranderivat for fremstilling av medikament for behandling av pasienter som lider av trombose. NO331281B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002091686 2002-03-28
JP2002376158 2002-12-26
PCT/JP2003/003807 WO2003082847A1 (fr) 2002-03-28 2003-03-27 Derive de benzofurane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044644L NO20044644L (no) 2004-12-16
NO331281B1 true NO331281B1 (no) 2011-11-14

Family

ID=28677558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044644A NO331281B1 (no) 2002-03-28 2004-10-27 Benzofuranderivat, farmasoytisk preparat og anvendelse av benzofuranderivat for fremstilling av medikament for behandling av pasienter som lider av trombose.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7531537B2 (no)
EP (1) EP1489078B1 (no)
KR (1) KR100702889B1 (no)
CN (1) CN100439351C (no)
AR (1) AR039190A1 (no)
AT (1) ATE454381T1 (no)
AU (1) AU2003221178B2 (no)
BR (1) BR0308796A (no)
CA (1) CA2479831C (no)
DE (1) DE60330847D1 (no)
DK (1) DK1489078T3 (no)
ES (1) ES2336905T3 (no)
HK (1) HK1069396A1 (no)
IL (1) IL163923A0 (no)
MX (1) MXPA04009477A (no)
MY (1) MY144928A (no)
NO (1) NO331281B1 (no)
NZ (1) NZ535267A (no)
PL (1) PL372548A1 (no)
PT (1) PT1489078E (no)
RU (1) RU2286344C2 (no)
TW (1) TWI277416B (no)
WO (1) WO2003082847A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1564213A4 (en) * 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
JP2005104838A (ja) * 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
TWI322806B (en) * 2003-06-30 2010-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process of preparating 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivatives
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
FR2862965B1 (fr) * 2003-11-27 2007-09-07 Merck Sante Sas Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides.
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP4710445B2 (ja) * 2004-07-08 2011-06-29 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2404896A1 (en) 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Cyclohexane derivative having npy y5 receptor antagonism
UY34295A (es) * 2011-09-08 2013-04-30 Servier Lab Nuevo esquema de administración de la n-hidroxi -4- {2-[3- (n,ndimetilaminometil)benzofuran -2- ilcarbonilamino]etoxi}benzamida
EP2780015B1 (en) * 2011-11-18 2017-01-04 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic m1 receptor agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
BR112020005174A2 (pt) 2017-09-14 2020-11-10 Daiichi Sankyo Company,Limited composto que possui estrutura cíclica
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
ES2226485T3 (es) 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
US7112594B2 (en) 2000-08-09 2006-09-26 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100702889B1 (ko) 2007-04-04
CA2479831A1 (en) 2003-10-09
DK1489078T3 (da) 2010-03-15
NZ535267A (en) 2006-03-31
DE60330847D1 (de) 2010-02-25
BR0308796A (pt) 2005-01-11
MXPA04009477A (es) 2005-01-25
US7531537B2 (en) 2009-05-12
RU2004131680A (ru) 2005-06-27
ATE454381T1 (de) 2010-01-15
CA2479831C (en) 2010-06-08
EP1489078A4 (en) 2006-01-04
NO20044644L (no) 2004-12-16
ES2336905T3 (es) 2010-04-19
US20090209511A1 (en) 2009-08-20
AR039190A1 (es) 2005-02-09
TWI277416B (en) 2007-04-01
IL163923A0 (en) 2005-12-18
KR20040111442A (ko) 2004-12-31
US20050282808A1 (en) 2005-12-22
TW200306812A (en) 2003-12-01
MY144928A (en) 2011-11-30
CN100439351C (zh) 2008-12-03
PT1489078E (pt) 2010-02-24
AU2003221178A1 (en) 2003-10-13
PL372548A1 (en) 2005-07-25
EP1489078B1 (en) 2010-01-06
CN1656086A (zh) 2005-08-17
AU2003221178B2 (en) 2006-06-15
EP1489078A1 (en) 2004-12-22
RU2286344C2 (ru) 2006-10-27
HK1069396A1 (en) 2005-05-20
WO2003082847A1 (fr) 2003-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331281B1 (no) Benzofuranderivat, farmasoytisk preparat og anvendelse av benzofuranderivat for fremstilling av medikament for behandling av pasienter som lider av trombose.
JP4310437B2 (ja) 縮合フラン化合物
MXPA06002723A (es) Derivados de 2-piridona como inhibidores de neutrofilo elastasa y su uso.
US20100292320A1 (en) Benzofuran anilide histone deacetylase inhibitors
JPWO2006070878A1 (ja) カルボン酸誘導体またはその塩
JP4571075B2 (ja) アミド型カルボキサミド誘導体
JP2006298909A (ja) 医薬組成物
KR100763294B1 (ko) 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체
JP4289264B2 (ja) 医薬組成物
JP4218388B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
JP2005097199A (ja) アミン型カルボキサミド誘導体
JP2006298910A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees