KR20110022574A - 벤젠 또는 티오펜 유도체 및 ｖａｐ－１ 억제제로서 이의 용도 - Google Patents

벤젠 또는 티오펜 유도체 및 ｖａｐ－１ 억제제로서 이의 용도 Download PDF

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카주히로 마수자키
아키코 카와사키
아키코 아카사카
요수케 카와이
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가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
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Abstract

본 발명은 VAP-1 억제제, 또는 VAP-1 관련 질환 및 유사 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유용한 신규한 벤젠 유도체 또는 티오펜 유도체, 즉 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00122

상기 식에서, 각각의 기호는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

벤젠 또는 티오펜 유도체 및 ＶＡＰ－１ 억제제로서 이의 용도{BENZENE OR THIOPHENE DERIVATIVE AND USE THEREOF AS VAP-1 INHIBITOR}
본 발명은 신규한 벤젠 또는 티오펜 유도체 (하기 언급된 화학식 1로 표시되는 화합물 (이하 화합물 (I)로도 언급됨) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이하 본 발명의 화합물로서 때때로 총괄적으로 언급되는 염)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는, 혈관 부착 단백질-1 관련 질환 및 유사 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제제인 혈관 부착 단백질-1 억제제에 관한 것이다.
혈관 부착 단백질-1(vascular adhesion protein-1)(이하 VAP-1이라 약기됨)은 인간의 혈장에 많이 존재하는 아민 산화효소(세미카바자이드 민감성 아민 산화효소, SSAO)이며, 염증 손상 시 혈관 내피 및 혈관 평활근에서 현저하게 증가된 발현을 보인다. VAP-1의 생리학적 역할은 최근까지 밝혀지지 않았지만, VAP-1 유전자는 1998년에 클론되었고, VAP-1은, 부착 분자로서, 염증성 사이토카인의 발현 조절 하에 림프구 및 NK 세포의 회전(rolling) 및 이동(migration)을 조절하는, 막 단백질인 것으로 보고되었다. 기질이 되는 아민이 알려져 있지 않지만, 생체 내 임의의 부분에서 생산되는 메틸아민인 것으로 여겨지고 있다. 또한 분자 내의 아민 산화효소 활성으로 인해 생성된 과산화수소 및 알데하이드가 부착 활성에 중요한 인자로 알려져 있다.
최근에는 혈장 내 VAP-1 효소 활성이 타입 I 및 타입 II의 당뇨병 환자에서 모두 증가하고, 상기 증가가 특별히 망막병증 합병증에 걸린 당뇨병 환자에서 두드러진다는 점이 보고되었다 (비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2 참조).
또한, VAP-1은 또한 하기 질환들 (1) - (6)과 관련된 것으로 보고되어 왔다: (1) 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증 (특허 문헌 1 및 특허 문헌 2 참조) ; (2) 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 망막병증(당뇨병 환자에서) (특허 문헌 3 참조); (3) (결합 조직의) 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염); 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염) 및 재발성 아프타 구내염]; 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상); 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환); 피부의 (만성) 염증성 질환 또는 증상 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진); 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 혈관성 망막병증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증); 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만); 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)]; 만성 관절염; 염증성 장질환; 피부 질환 (특허 문헌 4, 특허 문헌 5 및 특허 문헌 6 참조); (4) 당뇨병 (특허 문헌 7 참조); (5) SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)] (특허 문헌 8 참조); (6) 혈관 고투과성 질환 [노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염, 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염] (특허 문헌 9 참조); 등등.
특허 문헌 9, 특허 문헌 10, 특허 문헌 11 및 특허 문헌 12는 특정 구조를 가지는 티아졸 유도체를 개시하고 있으며 이들이 황반 부종, 혈관 고투과성 질환 등과 같은 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있음을 언급하고 있다.
특허 문헌 9, 특허 문헌 10 및 특허 문헌 12는 분자 말단에 히드라지노 기 또는 히드라지노카보닐 기를 개념적으로 포함하는 티아졸 유도체를 개시한다. 그러나, 상기 문헌들은 본 발명에서 상술하고 있는 신규 화합물을 개시하지 않는다.
특허 문헌 1: JP-A-61-239891 특허 문헌 2: 미국특허 제4,888,283호 특허 문헌 3: WO 1993/23023 특허 문헌 4: WO 2002/02090 특허 문헌 5: WO 2002/02541 특허 문헌 6: US 2002/0173521 A 특허 문헌 7: WO 2002/38152 특허 문헌 8: WO 2002/38153 특허 문헌 9: WO 2004/087138 특허 문헌 10: WO 2004/067521 특허 문헌 11: WO 2006/011631 특허 문헌 12: WO 2006/028269
비특허 문헌 1: Diabetologia, 42 (1999) 233-237 비특허 문헌 2: Diabetes Medicine, 16 (1999) 514-521
본 발명의 목적은 VAP-1 관련 질환 및 유사 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제제인 VAP-1 억제제로서 유용한 신규 벤젠 또는 티오펜 유도체를 제공하는 것이다.
집중적인 연구의 결과로서, 본 발명자들은 분자 말단에 특정 작용기(히드라지노카보닐 기)를 가지는 벤젠 또는 티오펜 유도체가 우수한 VAP-1 억제 효과를 가지고, 효소 선택성이 뛰어나며 또한 염려되는 부작용을 제거할 수 있음을 밝혀내고, 추가적인 연구를 수행함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기와 같다.
(1) 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
A1 은 벤젠 또는 적어도 하나의 질소 원자 또는 황 원자를 포함하는 헤테로고리로부터 유래된 잔기이고;
A2 는 임의로 치환된 벤젠 또는 임의로 치환된 티오펜으로부터 유래된 2가의 잔기이며;
B1 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 아실, 아실아미노, 임의로 치환된 카바모일, 저급 알킬설포닐아미노 또는 저급 알킬카보닐옥시이고 (단, A1 이 티아졸로부터 유래된 잔기인 경우, B1 은 아실아미노가 아님);
B2 은 수소 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 작용기이며 (단, A1 이 티아졸로부터 유래된 잔기인 경우, B1 은 아실아미노가 아님);
또는 B1 및 B2 는 임의로 서로 결합하여 고리 구조를 형성하고;
Y 는 하기 화학식 (II)로 표시되는 기이며:
Figure pct00002
상기 화학식 (II)에서,
J는 하나의 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO- 또는 -(CH2)n-SO2-이며 (이때 n은 0 내지 6의 정수이고);
L은 하나의 결합, -0-, -NH-, -CO- 또는 -SO2-이며;
M은 하나의 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이고, 단, J가 -(CH2)n-O- 일 때 L은 -0-, -NH- 및 -SO2- 가 아니며, J가 -(CH2)n-NH- 일 때 L은 -0- 및 -NH- 가 아니고, J가 -(CH2)n-CO- 일 때 L은 -CO- 가 아니며, J가 -(CH2)n-SO2- 일 때 L은 -0- 및 -SO2- 가 아니고 (이때 n은 상기에서 정의한 바와 같으며),
X 는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S- 또는 -(CH2)m-NR2- 이고 (이때 m 은 0 내지 6의 정수이며 R2 는 수소, 저급 알킬 또는 아실이고);
D 는 -NR3- 이며 이때 R3 는 수소, 저급 알킬, 아실 또는 저급 알콕시카보닐이고;
E 는 임의로 치환된 아미노이다.
(2) 하기로부터 선택되는, 상기에서 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
N-{3-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-3-일}아세트아미드,
N-{6-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-3-트리플루오로메틸페닐}아세트아미드,
2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페녹시}아세트아미드,
N-{5-[2-(히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-일}아세트아미드,
N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
{4-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
{4-[2-(3H-이미다졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드,
{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에티닐]페녹시}아세트아미드,
[4-(1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
[4-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피라진-2-일]아세트아미드,
N-[2-아세틸아미노-4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
N-[3-아세틸아미노-5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-카복사미드,
2-{4-[2-(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-아세틸아미노-4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐 아세테이트,
{4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
N-[4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
N-[3-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
2-{4-[(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에티닐]페닐}아세토히드라지드,
N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[6-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(3-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(3-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
N-[4-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-[3-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-{4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-7-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-2-티에닐}아세트아미드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)티오펜-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-모르폴린-4-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}에탄설포닐아미드,
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}메탄설포닐아미드,
2-[4-(2-{4-[에틸(메틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{4-[메틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{4-[에틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(디프로필아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-[4-(2-{4-[(2-아미노에틸)(에틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
N-[2-(에틸{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아미노)에틸]아세트아미드,
2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-[4-(2-{6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{6-[메틸(프로필)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{6-[에틸(프로필)아미노] 피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(디프로필아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피라진-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트,
N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드,
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐 히드라진카복실레이트,
3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트,
N-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드,
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질 히드라진카복실레이트,
N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질)히드라진카복사미드,
2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 히드라진카복실레이트,
5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카보히드라지드,
N-[2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸]히드라진카복사미드,
2-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로판히드라지드,
2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)아세토히드라지드,
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 히드라진카복실레이트,
N-[2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸]히드라진카복사미드,
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필히드라진카복실레이트, 및
N-[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필]히드라진카복사미드.
(3) 약제학적 제제로서 사용되는, 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
(4) 활성 성분으로서 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
(5) 활성 성분으로서 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 VAP-1 억제제.
(6) 활성 성분으로서 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제.
(7) 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환이 하기로부터 선택되는, 상기에서 언급된 (6)의 약제학적 제제: 황반 부종 (당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 또는 백내장.
(8) VAP-1 억제제로서의 약제학적 제제의 제조를 위한, 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사용.
(9) VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제의 제조를 위한, 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사용.
(10) 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환이 하기로부터 선택되는, 상기에서 언급된 (9)의 사용: 황반 부종 (당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 또는 백내장.
(11) 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 VAP-1 억제 방법.
(12) 상기에서 언급된 (1) 또는 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
(13) 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환이 하기로부터 선택되는, 상기에서 언급된 (12)의 방법: 황반 부종 (당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 또는 백내장.
본 발명의 화합물은 우수한 VAP-1 억제 활성 및 우수한 효소 선택성을 가지므로, 약제학적 제품으로서 바람직하지 않은 부작용 등을 제거할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 VAP-1 관련 질환 및 유사 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제인 VAP-1 억제제로서 유용하다.
상기 및 하기에 언급되는 본 명세서의 상세한 설명에서 본 발명을 위해 사용되는 용어를 하기에 상세히 설명한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 클로린 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "저급"은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6, 바람직하기로는 1 내지 4의 탄소수를 가지는 그룹을 의미한다.
"저급 알킬"의 예로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 터트-펜틸 및 헥실) 등을 포함한다. 이들 중, C1-C4 알킬이 더욱 바람직하다.
"할로겐화 저급 알킬"의 예로는 상기에서 언급한 "할로겐"으로 치환된 상기에서 언급한 "저급 알킬"을 포함한다. 다수의 할로겐으로 치환되는 경우, 상기 할로겐은 동일하거나 다를 수 있다. 이의 구체적인 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"저급 알킬렌"의 예로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴) 등을 포함한다. 이들 중, C1-C4 알킬렌이 더욱 바람직하다.
"저급 알케닐렌"의 예로는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 (예를 들어, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 1-메틸-1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 1-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 1-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 2-펜텐-4-이닐렌, 2-헥세닐렌, 1-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 3,3-디메틸-1-프로페닐렌, 2-에틸-1-프로페닐렌, 1,3,5-헥사트리에닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌) 등을 포함한다. 이들 중, C2-C4 알케닐렌이 더욱 바람직하다.
상기에서 언급된 저급 알케닐렌은 E-형 또는 Z-형일 수 있다. 본 발명의 화합물이 저급 알케닐렌 부위를 가지는 경우, 본 발명의 화합물은 저급 알케닐렌 부위가 E-구조 또는 Z-구조인 임의의 기하학적 이성질체를 포함한다.
"저급 알키닐렌"의 예로는 1 내지 3개의 삼중 결합을 가지며, 2 내지 6의 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 (예를 들어, 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 1-메틸-1-프로피닐렌, 2-메틸-1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 1-부티닐렌, 3-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 1-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 4-펜티닐렌, 2-펜틴-4-이닐렌, 2-헥시닐렌, 1-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 3-헥시닐렌, 4-헥시닐렌, 3,3-디에틸-1-프로피닐렌, 2-에틸-1-프로피닐렌) 등을 포함한다. 이들 중, C2-C4 알키닐렌이 더욱 바람직하다.
"아릴"의 예로는 C6-C10 아릴 (예를 들어, 페닐 및 나프틸) 등을 포함하며, 상기 "아릴"은 치환될 수 있고 상기 치환의 위치는 특별히 제한되지 않는다. 상기 "치환기"의 예로는 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 아미노, 아세틸, 할로겐 등을 포함한다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"아르알킬"의 예로는 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 [즉, 아릴 부위는 상기에서 언급한 "아릴"의 C6-C10 아릴임], 알킬 부위는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 알킬 부위는 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸) 등을 포함한다.
"시클로 저급 알킬"의 예로는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 등을 포함한다.
"헤테로고리"의 예로는 "방향족 헤테로고리" 및 "비방향족 헤테로고리"를 포함한다. "방향족 헤테로고리"의 예로는 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 10-원 방향족 헤테로고리 등, 예를 들어, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다. "비방향족 헤테로고리"의 예로는 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 10-원 비방향족 헤테로고리 등, 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 트리에틸렌디아민, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 트리아졸리딘, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다.
"아실"은 저급 알킬카보닐, 시클로 저급 알킬카보닐, 아릴카보닐 등을 포함한다.
"저급 알킬카보닐"의 예로는 저급 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 알킬카보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일) 등을 포함한다.
"시클로 저급 알킬카보닐"의 예로는 시클로 저급 알킬 부위가 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 시클로 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "시클로 저급 알킬"의 C3-C6 시클로알킬임] 시클로알킬카보닐 (예를 들어, 시클로프로필카보닐, 시클로부틸카보닐, 시클로펜틸카보닐 및 시클로헥실카보닐) 등을 포함한다.
"아릴카보닐"의 예로는 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 아릴 부위가 상기에서 언급한 "아릴"의 C6-C10 아릴임] 아릴카보닐 (예를 들어, 벤조일 및 나프토일) 등을 포함한다.
"아실아미노"의 예로는 아실 부위가 상기에서 언급한 "아실"인 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 시클로프로필카보닐아미노, 시클로부틸카보닐아미노, 시클로펜틸카보닐아미노, 시클로헥실카보닐아미노, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등) 등을 포함한다.
"저급 알콕시"의 예로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 세크-부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 터트-펜톡시 및 헥스옥시) 등을 포함하며, C1-C4 알콕시가 더욱 바람직하다. 상기 "저급 알콕시"는 임의로 치환되며, 상기 "치환기"의 예로는 할로겐, 아실, 아미노카보닐 등을 포함하고, "할로겐" 및 "아실"은 상기에서 정의한 바와 같다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"알콕시"는 임의로 치환된 알킬옥시, 시클로 저급 알콕시, 아르알킬옥시 등을 포함한다.
"임의로 치환된 알킬옥시"의 "알킬옥시"의 예로는 알킬 부위가 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 세크-부톡시, 터트-부톡시, 펜틸옥시, 터트-펜틸옥시, 헥실옥시, 데실옥시 등) 등을 포함한다. "임의로 치환된 알킬옥시"의 치환기의 예로는 할로겐, 아실, 아미노카보닐 등을 포함하며, "할로겐" 및 "아실"은 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 치환기의 치환 가능한 위치는 특별히 제한되지 않는다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"시클로 저급 알콕시"의 예로는 시클로 저급 알킬 부위가 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 시클로알콕시 [즉, 시클로 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "시클로 저급 알킬"의 C3-C6 시클로알킬임] (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등) 등을 포함한다.
"아르알킬옥시"의 예로는 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 [즉, 아릴 부위가 상기에서 언급한 "아릴"의 C6-C10 아릴임] 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 알킬 부위가 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 아르알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등) 등을 포함한다.
"알콕시카보닐"의 예로는 알킬옥시카보닐, 시클로 저급 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 등을 포함한다.
"알킬옥시카보닐"의 예로는 알킬 부위가 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시카보닐 (예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 세크-부톡시카보닐, 터트-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 터트-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 및 데실옥시카보닐 등) 등을 포함한다.
"시클로 저급 알콕시카보닐"의 예로는 시클로 저급 알킬 부위가 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 시클로 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "시클로 저급 알킬"의 C3-C6 시클로알킬임] 시클로알콕시카보닐 (예를 들어, 시클로프로필옥시카보닐, 시클로부틸옥시카보닐, 시클로펜틸옥시카보닐, 시클로헥실옥시카보닐) 등을 포함한다.
"아르알킬옥시카보닐"의 예로는 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 [즉, 아릴 부위가 상기에서 언급한 "아릴"의 C6-C10 아릴임], 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 알킬 부위가 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 아르알킬옥시카보닐 (예를 들어, 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 1-나프틸메틸옥시카보닐, 2-나프틸메틸옥시카보닐, 3-페닐프로필옥시카보닐, 4-페닐부틸옥시카보닐 및 5-페닐펜틸옥시카보닐 등) 등을 포함한다.
"임의로 치환된 카바모일"은 비치환된 카바모일, 및 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카바모일을 포함한다. "임의로 치환된 카바모일"은 일반식 -CONR4R5으로 표시되어진다.
R4 및 R5 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 저급 알킬, 아실 (특히, 저급 알킬카보닐), 알콕시카보닐 (특히, 저급 알콕시카보닐), 아릴, 아르알킬, 시클로 저급 알킬, 설퍼릴, 설피닐, 포스포릴, 헤테로고리 등의 기이고, 이들 각각은 히드록시 등으로 임의로 치환된다. "저급 알킬", "아실" (특히, 저급 알킬카보닐), "알콕시카보닐" (특히, 저급 알콕시카보닐), "아릴", "아르알킬", "시클로 저급 알킬" 및 "헤테로고리"는 상기에서 정의한 바와 같다.
"저급 알킬설포닐아미노"의 예로는 저급 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 알킬설포닐아미노 (예를 들어, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, 부틸설포닐아미노, 이소부틸설포닐아미노, 세크-부틸설포닐아미노, 터트-부틸설포닐아미노, 펜틸설포닐아미노, 터트-펜틸설포닐아미노, 헥실설포닐아미노 등) 및 디(알킬설포닐)아미노 (예를 들어, 디(메틸설포닐)아미노, 디(에틸설포닐)아미노, (메틸설포닐)(에틸설포닐)아미노 등)를 포함한다.
"저급 알킬카보닐옥시"의 예로는 저급 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 알킬카보닐옥시 (예를 들어, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 이소프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 이소부틸카보닐옥시, 세크-부틸카보닐옥시, 터트-부틸카보닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 터트-펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등)를 포함한다.
"저급 알킬아미노"의 예로는 저급 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 [즉, 저급 알킬 부위가 상기에서 언급한 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬임] 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 세크-부틸아미노, 터트-부틸아미노, 펜틸아미노, 터트-펜틸아미노, 헥실아미노 등) 및 디알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노 등)를 포함한다.
화합물 (I)에서, A1 은 벤젠 또는 적어도 하나의 질소 원자 또는 황 원자를 포함하는 헤테로고리로부터 유래된 잔기이며, 예를 들어 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티오펜 등을 언급할 수 있다. 상기 잔기의 치환 가능한 위치 즉, Y에 대한 결합의 위치는 특별히 제한되지 않는다.
A1 로서, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸 및 티오펜으로부터 유래된 잔기가 바람직하다.
화합물 (I)에서, A2 는 임의로 치환된 벤젠 또는 임의로 치환된 티오펜으로부터 유래된 2가의 잔기이다.
"벤젠" 및 "티오펜"은 임의로 치환기를 가지며, 상기 치환의 위치는 특별히 제한되지 않는다. 상기에서 언급한 "임의로 치환된 벤젠" 및 "임의로 치환된 티오펜"의 "치환기"의 예로는 할로겐 (예를 들어, 플루오린, 클로린, 브로민), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 아실 (예를 들어, 아세틸), 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸) 등을 포함한다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기에서 언급한 "벤젠" 및 "티오펜"에 대한 X 및 Y의 결합 위치는 특별히 제한되지 않는다. "벤젠"의 경우, 상기 결합은 임의의 오르토-위치, 메타-위치 및 파라-위치일 수 있으며, "티오펜"의 경우, 상기 결합은 임의의 2-위치, 3-위치, 4-위치 및 5-위치일 수 있다.
"벤젠"의 경우에, 하기 식에 나타낸 바와 같이 X 및 Y가 서로에 대해 메타-위치 또는 파라-위치로 상기에서 언급한 "벤젠 고리"에 결합한 화합물 (I)이 바람직하고, "티오펜"의 경우에, 하기 식에 나타낸 바와 같이 X 및 Y가 2-위치 (또는 5-위치) 및 5-위치(또는 2-위치)로 또는 2-위치(또는 5-위치) 및 4-위치(또는 3-위치)로 상기에서 언급한 "티오펜 고리"에 결합한 화합물 (I)이 바람직하다.
Figure pct00003
일반식 (I)에서, B1 및 B2 는 A1 의 치환기이며, 치환 위치는 특별히 제한되지 않는다.
화합물 (I)에서, B1 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 아실, 아실아미노, 임의로 치환된 카바모일, 저급 알킬설포닐아미노 또는 저급 알킬카보닐옥시 (단, A1 이 티아졸로부터 유래된 잔기인 경우, 아실아미노가 아님)이다. "할로겐", "저급 알킬", "시클로 저급 알킬", "할로겐화 저급 알킬", "저급 알콕시", "아실", "아실아미노", "임의로 치환된 카바모일", "저급 알킬설포닐아미노" 및 "저급 알킬카보닐옥시"는 상기에서 정의한 바와 같다.
B1 의 구체적인 예로는 수소; 히드록시; 플루오린, 클로린, 브로민 등과 같은 할로겐; 메틸, 에틸, 이소프로필 등과 같은 저급 알킬; 시클로프로필 등과 같은 시클로 저급 알킬; 트리플로오로메틸 등과 같은 할로겐화 저급 알킬; 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노카보닐메톡시 등과 같은 저급 알콕시; 아세틸, 에틸카보닐 등과 같은 아실; 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노 등과 같은 아실아미노; 아미노카보닐, N-메틸아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐 등과 같은 임의로 치환된 아미노카보닐 (카바모일); 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 시클로프로필설포닐아미노, 비스(메틸설포닐)아미노 등과 같은 저급 알킬설포닐아미노; 메틸카보닐옥시 등과 같은 저급 알킬카보닐옥시; 등을 포함한다.
B1 로서, 수소, 메틸, 트리플로오로메틸, 아세틸아미노, 아미노카보닐 (카바모일), 아미노카보닐메톡시, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 메틸카보닐옥시 등이 바람직하다.
화합물 (I)에서, B2 는 수소 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 작용기 (단, A1 이 티아졸로부터 유래된 잔기인 경우, 아실아미노가 아님)이다. "적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 작용기"의 예로는 아실아미노; 아미노 또는 아세틸아미노로 임의로 치환된 저급 알킬아미노; 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로고리 기; 및 저급 알킬아미노, 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로고리 기로 치환된 메틸을 포함한다. "아실아미노" 및 "저급 알킬아미노"는 상기에서 정의한 바와 같다. "적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로고리 기"의 "적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로고리 기"는 상기에서 정의한 "헤테로고리" 중에서 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로고리로부터 유래된 헤테로고리 기이다.
"적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로고리 기"의 치환기의 예로는 메틸, 아세틸, 히드록시 등을 포함한다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
B2 의 구체적인 예로는 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노 등과 같은 아실아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸(아미노에틸)아미노, 에틸(아세틸아미노에틸)아미노 등과 같은 아미노 또는 아세틸아미노로 임의로 치환된 저급 알킬아미노; 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라딘, 모르폴린, 트리에틸렌디아민, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 등과 같은 메틸, 아세틸 등으로 임의로 치환된 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로고리로부터 유래된 헤테로고리 기; 디메틸아미노메틸, 피롤리딜메틸, 피페리딜메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리노메틸 등과 같은 저급 알킬아미노로 치환된 메틸 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로고리 기; 등을 포함한다.
B2 로서, 수소, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 아세틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸일, N-메틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-아세틸피페리디닐, 모르폴리노메틸, 피페라지닐메틸, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 등이 바람직하다.
또는, B1 및 B2 는 임의로 서로 결합하여 고리 구조를 형성한다. "고리 구조"의 예로는 고리 구성 원자로서, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로고리 (예를 들어, 모르폴린, 피페라진) 등을 포함한다. "고리 구조"는 임의로 치환되며, 치환기의 예로는 옥소, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 저급 할로겐화 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 저급 아실 (예를 들어, 아세틸) 등을 포함한다. 다수의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물 (I)에서, Y는 하기 일반식 (II)로 표시된다: J-L-M, 상기 식에서, J는 하나의 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO-, 또는 -(CH2)n-SO2-이고, L은 하나의 결합, -O-, -NH-, -CO- 또는 -SO2-이며, M은 하나의 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이다 (단, J 가 -(CH2)n-O-인 경우, L 은 -O-, -NH- 및 -SO2-가 아니고, J 가 -(CH2)n-NH-인 경우, L 은 -O- 및 -NH-가 아니며, J 가 -(CH2)n-CO-인 경우, L 은 -CO-가 아니고, J 가 -(CH2)n-SO2-인 경우, L 은 -O- 및 -SO2-가 아님 (상기 식에서, n 은 0 내지 6의 정수임)). J 또는 M을 위한 "저급 알킬렌", "저급 알케닐렌" 및 "저급 알키닐렌"으로서, 상기에서 정의한 것들 등을 언급할 수 있다.
일반식 (II): J-L-M의 구체적인 예로는 -(CH2)n-, -(CH2)n-NH-(CH2)n'-, -(CH2)n-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-O-CO-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n'-, -(CH2)n-NH-CO-(CH2)n'-, -(CH2)n-SO2-NH-(CH2)n'- 및 -(CH2)n-NH-SO2-(CH2)n'- (상기 식에서, n 및 n'는 각각 0 내지 6의 정수이고, n은 바람직하기로는 0 내지 3의 정수이며, n'는 바람직하기로는 0 내지 3의 정수임), 비닐, 에티닐렌 등을 포함한다. 이들 중에서, -(CH2)n-, -(CH2)n-NH-(CH2)n'-, -(CH2)n-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n'- 및 에티닐렌이 바람직하며, -(CH2)n- 및 에티닐렌이 특히 바람직하다. 보다 구체적으로는, -(CH2)2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, 에티닐렌 등을 언급할 수 있다.
Y 로서, -(CH2)2- 및 에티닐렌이 바람직하다.
화합물 (I)에서, X 는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S- 또는 -(CH2)m-NR2- 이다 (상기 식에서, m은 0 내지 6의 정수이고 R2 는 수소, 저급 알킬 또는 아실임). R2 를 위한 "저급 알킬" 및 "아실"로서, 상기에서 정의한 것들 등을 언급할 수 있다. m은 바람직하기로는 0 내지 3의 정수이다.
X 로서, 하나의 결합 (-(CH2)m-, 상기 식에서 m은 0임), -CH2-, -(CH2)2-, -O-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -CH2-NH-, -(CH2)2-NH- 등을 구체적으로 언급할 수 있다.
화합물 (I)에서, D 는 -NR3- 이고, 상기 식에서 R3 는 수소, 저급 알킬, 아실 또는 저급 알콕시카보닐이며, R3 를 위한 "저급 알킬", "아실" 및 "저급 알콕시카보닐"로서, 상기에서 정의한 것들 등을 언급할 수 있다. D 로서, -NH-, -N(CH3)- 등을 구체적으로 언급할 수 있으며, 바람직하기로는 -NH-이다.
화합물 (I)에서, E 는 임의로 치환된 아미노이고, "임의로 치환된 아미노"는 비치환된 아미노, 및 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노를 포함한다. "임의로 치환된 아미노"는 일반식: -NR6R7 로 표시된다.
R6 및 R7 은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 아실 (특히, 저급 알킬카보닐), 알콕시카보닐, 아릴, 아르알킬, 시클로 저급 알킬, 설퍼릴, 설피닐, 포스포릴, 헤테로고리와 같은 기 등이다. "저급 알킬", "아실" (특히, 저급 알킬카보닐), "알콕시카보닐" (특히, 저급 알콕시카보닐), "아릴", "아르알킬", "시클로 저급 알킬" 및 "헤테로고리"는 상기에서 정의한 바와 같다.
R6 및 R7 의 구체적인 예로는 수소, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 아세틸, 부타노일, 데카노일, 3-히드록시프로파노일, 6-히드록시헥사노일, 에톡시카보닐, 부톡시카보닐, 데실옥시카보닐, 2-히드록시에톡시카보닐 등을 포함한다.
E 로서, -NH2 가 바람직하다.
E에 대한 "임의로 치환된 아미노"의 아미노 부위는 "Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition" (John Wiley and Sons, 1999)에 개시된 방법 등에 따라 보호 (즉, 치환)될 수 있다 (즉, R6 및 R7 은 아미노 보호 기일 수 있음).
화합물 (I)에서, X 가 하나의 결합, -O-, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -CH2-NH-, -(CH2)2-NH- 또는 -(CH2)3-NH-이고; D 가 -NH-이며; E 가 -NH2 인, -X-CO-D-E (분자 말단) 등이 바람직하다. 구체적으로, -X-CO-D-E 로서, -CO-NH-NH2, -O-CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH2, -(CH2)2-CO-NH-NH2, -CH2-O-CO-NH-NH2, -(CH2)2-O-CO-NH-NH2, -(CH2)3-O-CO-NH-NH2, -CH2-NH-CO-NH-NH2, -(CH2)2-NH-CO-NH-NH2, -(CH2)3-NH-CO-NH-NH2 등을 언급할 수 있고 바람직하다.
화합물 (I)의 구체적인 예로는 하기를 포함한다:
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
N-{3-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-3-일}아세트아미드,
N-{6-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-3-트리플루오로메틸페닐}아세트아미드,
2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페녹시}아세트아미드,
N-{5-[2-(히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-일}아세트아미드,
N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
{4-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
{4-[2-(3H-이미다졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드,
{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에티닐]페녹시}아세트아미드,
[4-(1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
[4-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피라진-2-일]아세트아미드,
N-[2-아세틸아미노-4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
N-[3-아세틸아미노-5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-카복사미드,
2-{4-[2-(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-아세틸아미노-4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐 아세테이트,
{4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
N-[4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
N-[3-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
2-{4-[(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에티닐]페닐}아세토히드라지드,
N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[6-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
2-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(3-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(3-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
N-[4-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-[3-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-{4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-7-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-2-티에닐}아세트아미드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)티오펜-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-모르폴린-4-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}에탄설포닐아미드,
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}메탄설포닐아미드,
2-[4-(2-{4-[에틸(메틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{4-[메틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{4-[에틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-(4-{2-[4-(디프로필아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-[4-(2-{4-[(2-아미노에틸)(에틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
N-[2-(에틸{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아미노)에틸]아세트아미드,
2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-[4-(2-{6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{6-[메틸(프로필)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-[4-(2-{6-[에틸(프로필)아미노] 피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(디프로필아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피라진-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트,
N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드,
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐 히드라진카복실레이트,
3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트,
N-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드,
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질 히드라진카복실레이트,
N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질)히드라진카복사미드,
2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 히드라진카복실레이트,
5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카보히드라지드,
N-[2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸]히드라진카복사미드,
2-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로판히드라지드,
2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)아세토히드라지드,
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판히드라지드,
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 히드라진카복실레이트,
N-[2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸]히드라진카복사미드,
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필히드라진카복실레이트,
N-[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필]히드라진카복사미드 등.
화합물 (I)이 구조에 비대칭 탄소 원자를 가지는 경우, 본 발명은 모든 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함한다.
화합물 (I)은 또한 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명에서 약제학적으로 허용 가능한 염은 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 일반적인 염인 한 특별히 제한되지 않으며, 또한 무기 또는 유기 염기와의 염, 산부가염 등이 언급될 수 있다. 무기 또는 유기 염기와의 염의 예로는 알킬리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 및 아민염 (예를 들어, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등) 등을 포함한다. 산부가염의 예로는 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산)으로부터 유래된 염, 및 유기산 (예를 들어, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴설폰산 (예를 들어, p-톨루엔설폰산))으로부터 유래된 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기에 언급되는 약제학적 제제를 위한 전구 약물 등으로서 사용될 수 있다. 용어 "전구 약물"은 투여 후 체내에서 VAP-1 억제제로 전환될 수 있는 임의의 화합물을 의미한다. 전구 약물은 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 전구 약물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 VAP-1 관련 질환 및 유사 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제인, VAP-1 억제제와 같은 약제학적 제제의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
"혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 관련 질환"은 VAP-1이 질환의 발현 및/또는 진행에 관계되는 질환이라면 특별히 제한되지 않으며, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환을 포함한다: 혈관 고투과성 질환 [예를 들어, 황반 부종 (예를 들어, 당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (예를 들어, 건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (예를 들어, 당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (예를 들어, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (예를 들어, 구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (예를 들어, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (예를 들어, 천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (예를 들어, 동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(예를 들어, 다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (예를 들어, 당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (예를 들어, 동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [예를 들어, 죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (예를 들어, 심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [예를 들어, 미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 및 백내장 등.
"혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료"는 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환의 치료 (예방, 증상의 개선, 증상의 경감, 진행의 예방 및 치유를 포함)를 목적으로 환자에게 VAP-1 억제 작용을 하는 본 발명의 화합물 (즉, VAP-1 억제제)을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에서 약제학적 제제, 약제학적 조성물, VAP-1 억제제, VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제 (이하 이들을 또한 본 발명의 약제학적 제제로서 집합적으로 언급함)의 투여 대상은 다양한 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 돼지, 개, 고양이, 말, 소 등, 특히 인간과 같은 포유류) 등이다.
본 발명의 약제학적 제제는 임의의 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에서 투여 경로는 전신 투여 (예를 들어, 경구 투여 또는 주사 투여), 국부 투여, 점안 투여 (예를 들어, 태논낭 하 투여(sub-Tenon's capsule administration)), 결막 투여, 안 내 투여, 망막 하 투여, 맥락막 상 투여 및 안구 뒤 투여 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적 제제의 투여 경로는 VAP-1 관련 질환에 대한 적용이 예방 또는 치료 등인지의 여부에 따라 적절히 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 바람직하기로는, 포유류, 특히 인간과 같은 투여 대상이 VAP-1 관련 질환의 위험성을 가지는지 진단한 이후에 즉시 투여하거나 (예방 목적 치료), 또는 투여의 대상이 VAP-1 관련 질환의 징후를 보인 이후에 즉시 투여한다 (치료 목적 치료). 치료 계획은 사용되는 활성 성분의 종류, 투여량, 투여 경로, 원인, 및 필요에 따라, VAP-1 관련 질환의 인식 정도 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제의 투여 방법으로서, 일반적인 약제학적 제제에 대해 공지되어 있는 방법이 사용될 수 있다. 투여 경로는 효과적인 것을 적절히 사용할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 경로를 사용할 수 있다. 따라서, 상기에서 언급된 투여 경로는 어떠한 제한도 없는 단순한 예시일 뿐이다.
인간을 포함하는 동물, 특히 인간과 같은 투여의 대상을 위한 본 발명의 약제학적 제제의 투여량은 적당한 기간 동안에 투여의 대상에서 바람직한 반응을 제공하기에 충분한 양이다. 투여량은, 사용되는 활성 성분의 강도, 연령, 종류(kind), 증상, 질환 상태, 투여 대상의 체중 및 질환의 심각도, 투여의 경로, 타이밍 및 주기 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 적절히 결정된다. 투여량은 또한 투여의 경로, 타이밍 및 주기 등에 따라 적절히 조절될 수 있다. 증상 또는 질환 상태에 따라, 복수 회수의 투여를 수반하는 장기간의 치료가 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 일정은 당업자에게 알려진 범위 내의 기술에 의하여 결정할 수 있다. 일반적으로, 예방 또는 치료는 화합물의 최적 투여량보다 더 적은 투여량으로부터 시작된다. 그 이후에, 투여량은 당시 상황에서 최상의 효과를 얻을 때까지 점차 증가된다. 본 발명의 약제학적 제제 (VAP-1 억제제 등)는 일반적으로 대략 0.03 ng/kg 체중/일 내지 대략 300 mg/kg 체중/일, 바람직하기로는 대략 0.003 mg/kg 체중/일 내지 대략 10 mg/kg 체중/일의 투여량으로 투여될 수 있으며, 단일 투여 또는 일일 2 내지 4회분 또는 지속적인 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하기로는 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 및, 활성 성분으로서, VAP-1 관련 질환의 예방적 또는 치료적 치료에 충분한 양의 본 발명의 화합물 (VAP-1 억제제)을 함유한다. 상기 담체는 약제학적 제제로서 일반적으로 사용되는 임의의 것일 수 있으며, 고려해야할 물리화학적 항목 (예를 들어, 용해도, 및 상기 화합물과의 무반응) 및 투여 경로에 의해 제한되는 것을 제외하고는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 제제 중에서 본 발명의 화합물의 양은 조성물의 배합에 따라 변화하며, 일반적으로 0.00001 - 10.0 중량%, 바람직하기로는 0.001 - 5 중량%, 더욱 바람직하기로는 0.001 - 1 중량%이다.
본 발명의 약제학적 제제의 투여 형태는 특별히 제한되지 않으며, 바람직한 VAP-1 억제 작용을 얻기 위하여 다양한 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 본 발명의 화합물을 단독으로 사용하거나, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 등과 같은 첨가제와의 조합으로 제형화되며, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다. 조제약의 특징 및 특성은 사용되는 활성 성분의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약학적 기술(practice)에 의해 결정된다. 경구 투여를 위해 사용되는 조제약은 고형 투여 형태 (예를 들어, 캡슐, 정제, 분말) 또는 액상 형태 (예를 들어, 용액 또는 현탁액) 등일 수 있다. 비경구적 투여를 위해 사용되는 조제약은 주사, 점적 주입 등일 수 있으며, 이들은 무균 용액 또는 현탁액의 형태이다. 고형의 경구 조제약은 일반적인 부형제 등을 함유할 수 있다. 액상 경구 조제약은 다양한 방향제, 착색제, 방부제, 안정제, 가용화제, 현탁제 등을 함유할 수 있다. 비경구적 조제약은, 예를 들어, 무균의 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액이며, 특별히 다양한 방부제, 안정제, 완충제, 가용화제, 현탁제 등을 함유할 수 있다. 필요에 따라, 다양한 등장제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 본 발명의 효과를 억제하지 않는 한 다른 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 본 발명의 효과를 억제하지 않는 한 다른 약제학적 활성 화합물과 동시에 투여될 수 있다. "동시 투여"는 다른 약제학적 활성 화합물을 본 발명의 약제학적 제제의 투여 전 또는 동시 (예를 들어, 동일한 또는 다른 조제약으로) 또는 이후에 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸 프레드니손, 덱사메타손 또는 트리암시놀론 아세토니드 또는 비코르티코스테로이드 항-염증성 화합물 (예를 들어, 이부프로펜 또는 플루르비프로펜)이 동시에 투여될 수 있다. 유사하게, 비타민 및 미네랄 (예를 들어, 아연, 항산화제 (예를 들어, 카로티노이드 (예를 들어, 크산토필 카로티노이드-같은 제아크산틴 또는 루테인))) 및 미량 영양소 등이 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 VAP-1 억제제와 같은 약제학적 제제 및 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제의 제조용으로 유용하다.
이하 본 발명 화합물의 제조 방법을 설명한다.
Figure pct00004
상기 식에서, 각각의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기에서 언급한 일반식 (I)은 하기 일반식 (I')로 다시 기술할 수 있다.
상기 식에서, 각각의 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식 (I')로 표시되는 화합물 (이하 화합물 (I')로도 언급됨)은 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 부분 구조들로서 3 개의 화합물 (1), (2) 및 (3)을 화학적으로 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (1), (2) 및 (3)은 이의 염의 형태일 수 있다. 결합 순서에 관하여는, 화합물 (1)과 화합물 (2)의 결합 후, 화합물 (3)의 결합을 포함하는 방법, 및 먼저 화합물 (2)와 화합물 (3)의 결합 후, 최종적으로 화합물 (1)의 결합을 포함하는 방법을 사용할 수 있으며, 두 순서 모두 화합물 (I')의 제조에 이른다. 필요한 경우, 결합 후 측쇄 등의 작용기 치환으로, 목적 분자 구조로의 전환을 이룰 수 있다. 또한, 필요에 따라 화합물 (I')의 탈보호 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로의 전환을 수행할 수 있다.
화합물 (I')의 제조 방법은 상기로 제한되지 않으며, 당업자가 공지의 일반적인 방법에 따라 단계들을 적절히 변형할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00006
상기 식에서, A1, A2, B1, B2, X, R3, R6 및 R7 은 상기에서 정의한 바와 같으며, R8 은 수소, 1H-이미다졸-1-일카보닐 등이고, L1 은 화합물 (2)의 L2 와 화학적 결합을 형성하는 반응성 작용기이며, L2 는 Y를 형성하기 위하여 화합물 (1)의 L1 과 화학적 결합을 형성하는 반응성 작용기이고, L3 은 화합물 (I')의 분자 말단에 아실히드라진을 구성하기 위하여 화합물 (3)과 반응하고 -X-CO- 구조를 구성하는 작용기이다.
화합물 (1)의 L1 은 Y를 형성하기 위하여 화합물 (2)의 L2 와 화학적 결합을 형성하기 위해 필요한 반응성 작용기이다. 이의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, -(CH2)u-CH=CH2, -(CH2)u-C≡CH, -(CH2)u-CHO, -(CH2)u-할로겐, -(CH2)u-OH, -(CH2)u-COOH, -(CH2)u-CO-할로겐, -(CH2)u-NH2, -(CH2)u-SO3H, -(CH2)u-SO2-할로겐, -(CH2)u-OH 로부터 유래된 -(CH2)u-O-아실 (예를 들어, -(CH2)u-O-아세틸 등), -(CH2)u-설폰산 에스테르 (예를 들어, -(CH2)u-OSO2CH3 등), -(CH2)u-할로겐 등으로부터 유래된 위티그 시약(Wittig reagent) 등 (상기 식에서, u 는 0 - 6의 정수이고 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임)을 포함한다.
화합물 (1) 또는 이의 염은 상업적으로 입수 가능한 화합물일 수 있거나, 또는 하기 실시예에서 나타내는 바와 같은 일반적인 유기 반응의 하나 또는 몇몇 단계, 또는 공지의 방법에 따라 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다.
화합물 (2)의 L2 는 Y를 형성하기 위하여 화합물 (1)의 L1 과 화학적 결합을 형성하기 위해 필요한 반응성 작용기이다. 이의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, -(CH2)v-CH=CH2, -(CH2)v-C≡CH, -(CH2)v-CHO, -(CH2)v-할로겐, -(CH2)v-OH, -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-CO-할로겐, -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-SO3H, -(CH2)v-SO2-할로겐, -(CH2)v-OH 로부터 유래된 -(CH2)v-O-아실 (예를 들어, -(CH2)v-O-아세틸 등), -(CH2)v-설폰산 에스테르 (예를 들어, -(CH2)v-OSO2CH3 등), -(CH2)v-할로겐 등으로부터 유래된 위티그 시약(Wittig reagent) 등 (상기 식에서, v 는 0 - 6의 정수이고 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임)을 포함한다.
화합물 (2)의 L3 는 화합물 (I')의 분자 말단에 아실히드라진을 구성하기 위하여 화합물 (3)과 반응하고 -X-CO- 구조를 구성하기 위해 필요한 작용기이다. 예를 들어, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-할로겐, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-SH 등 (상기 식에서, m 은 상기에서 정의한 바와 같고 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임), 또는 탈보호, 가수 분해, 산화 환원 등과 같은 반응에 의해 이러한 작용기를 발생시킬 수 있는 작용기이다. 이의 예로는, 특별히 제한되지는 않지만, -(CH2)m-OSi(t-C4H9)(CH3)2, -(CH2)m-OTHP (상기 식에서, THP 는 테트라히드로파이란임), -(CH2)m-COOMe, -(CH2)m-CHO, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOO(t-C4H9) 등 (상기 식에서, m 은 상기에서 정의한 바와 같음)을 포함한다.
화합물 (2) 또는 이의 염은 상업적으로 입수 가능한 화합물일 수 있거나, 또는 하기 실시예에서 나타내는 바와 같은 일반적인 유기 반응의 하나 또는 몇몇 단계, 또는 WO2004/067521, 2006/28269 등에 기재된 공지의 방법에 따라 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다.
화합물 (3)은 화합물 (I')의 분자 말단에 아실히드라진 구조를 구성하기 위한 히드라진 등가물 또는 히드라지노카보닐 등가물이다. 이는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지의 방법에 따라 제조될 수도 있다. 또한, R3, R6 및 R7 은 최종적으로 수소 원자로 치환되는 보호기일 수 있다. R3, R6 및 R7 을 위한 보호기는 불필요한 반응을 피하기 위하여 도입되며 최종 단계에서 제거되는 작용기이다. 이의 예로는 하기 실시예에서 나타내는 -OCO-C(CH3)3 등을 포함한다.
R8 은 수소, 1H-이미다졸-1-일카보닐 등이고, 적절한 반응성 작용기가 분자 말단 구조에 따라 사용된다.
먼저, 화합물 (I') 내에 Y를 구성하기 위한 반응 예를 설명한다.
Y가 탄소 쇄인 화합물 (I')이 제조되는 경우, 화합물 (1) 또는 이의 염은, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌을 포함하는 Y를 구성하기 위하여, 소노가쉬라-하기와라 아세틸렌 커플링 (Sonogashira-Hagiwara acetylene coupling), 소노가쉬라-카스테로-스테펜스 아세틸렌 커플링 (Sonogashira-Castero-Stephens acetylene coupling), 미조로기-헥크 반응 (Mizorogi-Heck reaction), 위티그 반응 (Wittig reaction), 호르너-에몬스 반응(Horner-Emmons reaction), 알돌 축합 반응, 클라이센 축합 (Claisen condensation), 또는 유사 탄소-탄소 결합 형성 반응을 이용하여 화합물 (2) 또는 이의 염 (또는 앞선 화합물 (2)와 화합물 (3)의 축합에 의해 얻어진 화합물)에 화학적으로 결합한다. 화합물 (1) 및 (2)의 적합한 염은 화합물 (I)에 관하여 예시한 것들과 동일할 수 있다. 다양한 탄소-탄소 결합 형성 반응이 이용가능하지만, 바람직한 예로는, 아세틸렌 커플링 반응이 이용되는 경우, L1 은 -(CH2)u-할로겐이고 L2 는 -(CH2)v-C≡CH이거나, 또는 L1 은 -(CH2)u-C≡CH이고 L2 는 -(CH2)v-할로겐 (상기 식에서, u 및 v 는 상기에서 정의한 바와 같고 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임)인 것이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 등과 같은 전이 금속 촉매, 및 트리페닐포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산틴, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 등과 같은 상기 전이 금속 촉매의 리간드가 되는 화합물을 이용하여 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴 및 테트라히드로퓨란과 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되고, 일반적으로 세슘 카보네이트, 디이소프로필아민 등과 같은 염기가 첨가된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에 수행한다.
위티그 반응 또는 유사 반응이 탄소-탄소 결합 형성 반응으로서 이용되는 경우, 바람직한 예로는 L1 에 대해 -(CH2)u-CHO 을 포함하고 L2 에 대해 -(CH2)v-할로겐 등으로부터 유래된 포스포늄 염 (위티그 시약)을 포함하거나, 또는 L1 에 대해 -(CH2)u-할로겐 등으로부터 유래된 포스포늄 염 (위티그 시약)을 포함하고 L2 에 대해 -(CH2)v-CHO 를 포함한다 (상기에서 u 및 v는 상기에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 클로린, 브로민, 또는 아이오딘임). 상기 반응은 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라히드로퓨란 및 디클로로메탄과 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 소듐 에톡사이드, 포타슘 터트-부톡사이드, 부틸리튬, 소듐 히드라이드, 소듐 히드록사이드 등과 같은 일반적인 염기 존재 하에 수행된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다.
어떠한 탄소-탄소 결합 형성 반응이 이용되는 경우라도, 수득되는 생성물은 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 또는 정제 수단에 의해 분리 또는 정제되거나, 또는 화합물 (I)에 대해 예시된 것들과 유사한 염으로 전환될 수도 있다.
필요한 경우, 상기에서 언급한 탄소-탄소 결합 형성 반응에서 생성된 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌은 저급 알킬렌으로 수소화되어 전환할 수 있다. 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌을 포함하는 Y를 알킬렌 결합으로 전환하고자 하는 경우, 수소화 반응은 다양한 동종의 촉매 또는 이종의 촉매 존재 하에 일반적인 방법에 따라 수행된다. 특별히, 이종의 촉매를 이용한 촉매적 수소화가 바람직하며, 이는 팔라듐 탄소와 같은 촉매의 존재 하에 수행된다. 반응이 플라스크 등과 같은 반응 용기, 또는 오토클래이브 내에서 수행되는 동안, 상기 반응은 카트리지 타입 반응 촉매 (상품명: H-CUBE, 탈레스나노 (ThalesNano) 사에 의해 제조됨) 등을 이용하고 연속 수소화 반응기를 사용하여 수행할 수 있다.
Y 를 저급 알케닐렌으로 전환하고자 하는 경우, 화합물 (1) 및 화합물 (2)의 위티그 반응으로 얻은 알케닐렌 구조가 직접 이용될 수 있고, 소노가쉬라-카스테로-스테펜스 아세틸렌 커플링 등으로 얻은 알키닐렌이 린드라르 (Lindlar) 촉매 등을 이용하여 (삼중 결합이 이중 결합으로) 부분적으로 환원된다.
Y 를 저급 알키닐렌으로 전환하고자 하는 경우, 화합물 (1) 및 화합물 (2)의 위티그 반응으로 얻은 알키닐렌 구조가 직접 이용될 수 있다. 그러나, 이는 또한 일반적인 방법에 따라, 위티그 반응 등으로 얻은 알케닐렌을 할로겐화 (예를 들어, 브롬화)한 다음, 염기 등을 이용하여 할로겐화수소이탈 (예를 들어, 브롬화수소이탈)시켜 구성될 수도 있다.
Y 가 에스테르, 아미드 또는 설폰아미드인 화합물 (I')가 제조되는 경우, 화합물 (1) 또는 이의 염은 화합물 (2) 또는 이의 염 (또는 앞서 화합물 (2) 및 화합물 (3)의 축합에 의해 얻은 화합물)과 축합되어 에스테르 또는 아미드 결합을 구성한다. 이 경우에, L1 은 -(CH2)u-OH, -(CH2)u-NH2, -(CH2)u-할로겐 등이고 L2 는 -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-CO-할로겐, -(CH2)v-SO3H, -(CH2)v-SO2-할로겐 등이거나, 또는 L1 은 -(CH2)u-COOH, -(CH2)u-CO-할로겐, -(CH2)u-SO3H, -(CH2)u-SO2-할로겐 등이고 L2 는 -(CH2)v-OH, -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-할로겐 등이며, 또한 Y 는 일반적인 유기 합성 방법에 기초하여 구성될 수 있다 (여기에서, u 및 v 는 상기에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임). 상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 필요한 경우, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸 등과 같은 축합제가 사용된다. 상기 반응은 N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드 및 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진과 같은 첨가제 존재 하에 수행될 수도 있다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다.
Y 가 아민인 화합물 (I')가 제조되는 경우, L1 은 -(CH2)u-NH2, 또는 이의 염 등이고 L2 는 -(CH2)v-CHO, -(CH2)v-할로겐 등이거나, 또는 L1 은 -(CH2)u-CHO, -(CH2)u-할로겐 등이고 L2 는 -(CH2)v-NH2, 또는 이의 염 등이며, 또한 Y 는 일반적인 유기 합성 방법에 기초하여 구성될 수 있다 (여기에서, u 및 v 는 상기에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임). 일반적으로, 통상적인 방법에 따라, 아민과 알데히드는 축합되어 쉬프 염기(Schiff base)를 형성하고, 이는 반응 용매로서 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 알코올 등과 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에서 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 등에 의해 환원되어, 2차 아민 구조를 구성한다. 동일한 구조가 또한 아민과 할로겐 화합물의 축합 반응에 의해 구성된다. 할로겐 화합물이 이용되는 경우, N,N-디이소프로필아민, 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기가 반응 시약으로서 이용되고, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 다른 유기 용매, 또는 이의 혼합물이 반응 용매로서 이용된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다. 수득되는 생성물은 또한 화합물 (I)에 대해서 예시한 것들과 유사한 염으로 전환될 수 있다.
Y 가 에테르 결합인 화합물 (I')가 제조되는 경우, L1 은 -(CH2)u-OH 등이고 L2 는 -(CH2)v-OH, -(CH2)v-할로겐, -(CH2)v-설폰산 에스테르 등이거나, 또는 L1 은 -(CH2)u-OH, -(CH2)u-할로겐, -(CH2)u-설폰산 에스테르 등이고 L2 는 -(CH2)v-OH 등이며, Y 는 일반적인 유기 합성 방법에 기초하여 구성될 수 있다 (여기에서, u 및 v 는 상기에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임). 에테르 결합은, 윌리암손 방법 (Williamson method), 구리 촉매 등을 이용하여 방향족 할라이드로부터 에테르를 합성하는 방법, 미쯔노부 반응 (Mitsunobu reaction), 공지의 다른 제조 방법에 의하여 형성될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 내에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다. 수득되는 생성물은 화합물 (I)에 대해 예시된 것들과 유사한 염으로 전환될 수도 있다.
이하 화합물 (I')의 분자 말단에 히드라지노카보닐 기를 도입하기 위한 반응 예를 설명한다.
반응식 2
Figure pct00007
X 가 탄소 쇄 또는 단일 결합, 즉 -(CH2)m- 인 경우, R8 은 일반적으로 수소이고, L3 은 -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-할로겐 등이며 (상기 식에서, m 은 상기에서 정의한 바와 같고, 또한 할로겐은 클로린, 브로민 또는 아이오딘임), L3 이 -(CH2)m-COOH 인 경우, 히드라지노카보닐 기는 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디알킬카보디이미드 등과 같은 축합제를 이용하여 화합물 (3)과 축합됨으로써 분자 말단에 도입될 수 있다. L3 이 -(CH2)m-CO-할로겐인 경우, 축합제 사용이 특별히 필요하지 않으며, 히드라지노카보닐 기는 3차 아민 등과 같은 염기의 존재 하에 직접적인 축합에 의해 도입될 수 있다. 화합물 (3)이 높은 친핵성 반응성을 가지는 경우, 히드라지노카보닐 기는 또한 -(CH2)m-COOCH3 등과 같은 카복실레이트인 L3 와의 직접적인 반응에 의해 도입될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다. 상기는 예를 보여주는 것이며 합성 방법은 이에 제한되지 않는다. 히드라지드 및 아미드 결합을 형성하기 위한 다양한 유기 반응들이 이용될 수 있다.
그 외에, L3: -(CH2)m-COOH 는 합성 단계의 부분으로서, -(CH2)m-COOCH3 등과 같은 카복실레이트의 가수 분해, -(CH2)m-CHO, -(CH2)m-CH2OH 등의 산화 반응에 의해 구성될 수 있다. 또한, L3: -(CH2)m-CO-할로겐은 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드 등과 같은 할로겐화 시약으로 -(CH2)m-COOH 를 처리함으로서 얻을 수 있다.
X 가 -(CH2)m-NH- 인 화합물 (I')를 제조하고자 하는 경우, -(CH2)m-NH2 의 구조 (여기에서, m은 상기에서 정의한 바와 같음)가 L3 로서 필요하다. 이는 아미노 기 또는 보호된 아미노 기로서 출발 물질의 단계부터 미리 화합물 (2)로 결합되거나, 또는 합성 단계의 부분으로서, 니트로 기 등의 환원에 의하여 구성될 수 있다. 상기 목적 구조는 아미노 기를, 예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸 및 터트-부톡시 카바제이트 등으로부터 제조된 터트-부틸 2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)히드라진카르복실레이트 [화합물 (3): R6=CO-C-(CH3)3, R3=R7=수소, R8=1H-이미다졸-1-일카보닐]로 처리함으로써 구성할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다.
X 가 -(CH2)m-O- 인 화합물 (I')를 제조하고자 하는 경우, -(CH2)m-OH 의 구조 (여기에서, m은 상기에서 정의한 바와 같음)가 L3 로서 필요하다. 이는 히드록실 기 또는 보호된 히드록실 기로서 출발 물질의 단계부터 미리 화합물 (2)로 결합되거나, 또는 합성 단계의 부분으로서, 상응하는 알데히드 또는 카르복실산, 또는 카르복실레이트의 환원에 의하여 구성될 수 있다. 상기 목적 구조는 히드록실 기를, 예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리하여 1H-이미다졸-1-카르복실레이트를 얻고 그 다음 터트-부톡시 카바제이트 또는 히드라진으로 처리하거나, 또는 히드록실 기를 1,1'-카보닐디이미다졸 및 터트-부톡시 카바제이트 등으로부터 제조된 터트-부틸 2-(1H-이미다졸-1-일카보닐)히드라진카르복실레이트 [화합물 (3): R6=CO-C-(CH3)3, R3=R7=수소, R8=1H-이미다졸-1-일카보닐]로 처리함으로써 구성할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다.
X 가 -(CH2)m-S- 인 화합물 (I')를 제조하고자 하는 경우, -(CH2)m-SH 의 구조 (여기에서, m은 상기에서 정의한 바와 같음)가 L3 로서 필요하다. 이는 설파닐 기 또는 보호된 설파닐 기로서 출발 물질의 단계부터 미리 화합물 (2)로 결합되거나, 또는 합성 단계의 부분으로서, 일반적인 유기 합성 방법에 의하여 상응하는 할라이드 등으로부터 구성될 수 있다. 예를 들어, 상기 목적 구조는 설파닐 기를, 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리하여 1H-이미다졸-1-카보티오에이트를 얻고 그 다음 터트-부톡시 카바제이트 또는 히드라진으로 처리함으로써 구성할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 일반적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 반응 온도는 특별히 중요하지 않으며, 상기 반응은 실온에서, 냉각 하에 또는 가열 하에서 수행된다.
화합물 (I')의 B1 및 B2 (A1 의 치환기)를 출발물질인 화합물 (1)에 미리 결합시키거나, 또는 합성 과정에서 합성 등가물을 결합시키고 작용기의 필요한 치환을 수행하는 것이 바람직하다.
이에 따라 제조된 화합물 (I')는 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 또는 정제 수단에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한, 이는 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
실시예
본 발명을 실시예 (실시예 및 실험예)에 의거하여 하기에 더욱 상세히 설명하나, 이들로 제한되는 것으로 이해되지 않는다. 실시예 화합물의 구조식, 특성 데이터 및 화학적 구조 데이터를 표 1에 나타내었다.
하기 실시예에서 "실온"은 일반적으로 약 10℃ - 약 30℃를 의미하지만, 특별히 엄격하게 제한되지는 않는다. 액체의 혼합비는 부피비이다. 달리 언급이 없으면, "%"는 중량 퍼센트를 의미한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피의 경우, 머크 앤 코. 아이엔씨에 의해 제조된 크로마토그래피 실리카 겔 (Art. 7734 등) 또는 후지 실리시아 케미칼 엘티디에 의해 제조된 크로마토그래피 실리카 겔 (BW-300SP, FL-60D, DM-2035 등)을 사용하였다. 그러나 실리카 겔은 특별히 제한되지 않으며 다른 제조사의 제품이 사용될 수 있다. 상압 화학적 이온화 (APCI) 방법 또는 전기분무 이온화 (ESI) 방법으로 질량 스펙트럼 (MS)을 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준물질로서 테트라메틸실란 (0 ppm) 또는 d6-디메틸 설폭사이드 (2.49 ppm)를 사용하여 측정하였으며, 모든 δ 값들은 ppm으로 표시된다. 하기 약어들이 측정 결과의 표시를 위하여 이용된다.
s: 싱글릿, d: 더블릿, dd: 더블릿-더블릿, dt: 더블릿-트리플릿, t: 트리플릿, tt: 트리플릿-트리플릿, q: 쿼텟, tq: 트리플릿-쿼텟, m: 멀티플렛, brs: 브로드 싱글릿, brt: 브로드 트리플릿, J: 커플링 상수, Hz: 헤르츠.
또한, 실시예의 약어들은 하기를 의미한다.
Boc: 터트-부톡시카보닐
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트
TMS: 트리메틸실일
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
THF: 테트라히드로퓨란
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐
Pd2bda3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 부가물
Ac: 아세틸
BINOL: 1,1'-바이-2-나프톨
TFA: 트리플루오로아세트산
NBS: N-브로모숙신이미드
하기 제조 실시예에서 사용하는 출발 물질 화합물은 상업적으로 입수 가능한 제품으로서 입수될 수 있거나 또는 하기 제조 실시예에 나타낸 바와 같은 하나 또는 여러 단계의 일반적인 유기 반응에 의해 또는 WO2004/067521 등에 기재된 공지의 방법에 따라 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다.
제조 실시예 1
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00008
2-(4-브로모페닐)아세트산 (20 g, 93 mmol), 터트-부틸 카바제이트 (14.7 g, 111 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (21.4 g, 112 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (17.1 g, 112 mmol)를 디클로로메탄 (400 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (80 ml)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1M 염산 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축시켰다. 농축된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 99:1 → 90:10)로 정제하여 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[(4-브로모페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (27 g, 수율 88%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) d(ppm): 9.79 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.45-1.20 (brs, 9H).
단계 2
Figure pct00009
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 터트-부틸 2-[(4-브로모페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (10 g, 30.4 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (579 mg, 3.04 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (2.13 g, 3.03 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 ml, 61.0 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란 (6.3 ml, 45.5 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 하룻밤 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 감압 농축시켰다. 상기 농축된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 30:70 → 35:65)로 정제하여 녹갈색 고체로서 터트-부틸 2-({4-[(트리메틸실일)에티닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (7.1 g, 수율 68%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00010
무수 테트라하이드로퓨란 (150 ml) 중 터트-부틸 2-({4-[(트리메틸실일)에티닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (10.1 g, 29.4 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1M 테트라하이드로퓨란 용액, 29.4 ml, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축시켰다. 상기 잔류물에 물을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 상기 추출물을 감압 농축시켰다. 상기 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로서 터트-부틸 2-[(4-에티닐페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (7.7 g, 수율 96%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) d(ppm): 9.80(brs, 1H), 8.75(brs, 1H), 7.42(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.2Hz, 2H), 4.13(s, 1H), 3.44(s, 2H), 1.45-1.20(brs, 9H).
단계 4
Figure pct00011
팔라듐 (II) 아세테이트 (2.5 mg, 0.011 mmol) 및 트리페닐포스핀 (11 mg, 0.044 mmol)를 디이소프로필아민 (4 ml)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (78 mg, 0.365 mmol) 및 터트-부틸 2-[(4-에티닐페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (100 mg, 0.365 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 무수 아세토니트릴 (2 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 97:3)로 정제하여 터트-부틸 2-({4-[(4-아세트아미도페닐)에티닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (30 mg, 수율 20%)를 얻었다.
단계 5
Figure pct00012
터트-부틸 2-({4-[(4-아세트아미도페닐)에티닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (29 mg, 0.071 mmol)를 테트라하이드로퓨란-메탄올 (1:1)의 혼합물에 용해시키고 10%-팔라듐 탄소 카트리지를 장착한 연속 수소화 반응기 (상표명: H-CUBE, 제조사: ThalesNano)를 이용하여 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 97:3)로 정제하여 터트-부틸 2-({4-[(4-아세트아미도페닐)에틸]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (24 mg, 수율 82%)를 얻었다.
단계 6
Figure pct00013
4M-하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액 (1 ml, 4 mmol)을 터트-부틸 2-({4-[(4-아세트아미도페닐)에틸]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (23 mg, 0.056 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 다시 농축시키고, 염화 수소를 제거하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 감압 건조시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (18 mg, 수율 98%)을 얻었다.
제조 실시예 2
N-{3-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 80℃에서 3 시간 동안 아세트산 무수물 중에서 3-브로모페닐아민을 가열하여 얻은 N-(3-브로모페닐)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 3
N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-3-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 N,N'-(5-브로모피리딘-2,3-디일)디아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 4
N-{6-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 6-브로모피리딘-2-아민을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N-(6-브로모피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 5
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-3-트리플루오로메틸페닐}아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 6
2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페녹시}아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00014
7M-암모니아 메탄올 용액 (10 ml, 70 mmol)을 에틸 2-(4-브로모페녹시)아세테이트 (1.0 g, 3.86 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시켜 흰색 고체로서 2-(4-브로모페녹시)아세트아미드 (870 mg, 수율 98%)를 얻었다.
단계 2 및 이하 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 2-(4-브로모페녹시)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 7
N-{5-[2-(히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모피라진-2-아민을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N-(5-브로모피라진-2-일)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 8
N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N,N'-(4-브로모-1,2-페닐렌)디아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 9
{4-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-아이오도-1H-이미다졸을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 10
{4-[2-(3H-이미다졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-아이오도-3H-이미다졸을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 11
N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모피리딘-2-아민을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 12
{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 13
2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에티닐]페녹시}아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 실시예 6에 따라 합성된 2-(4-브로모페녹시)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 14
[4-(1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-아이오도-1H-이미다졸을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 15
[4-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일에티닐)페닐]아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 16
N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피라진-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모피라진-2-아민을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N-(5-브로모피라진-2-일)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 17
N-[2-아세틸아미노-4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N,N'-(4-브로모-1,2-페닐렌)디아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 18
N-[3-아세틸아미노-5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 N,N'-(5-브로모피리딘-2,3-디일)디아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 19
5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-카복사미드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00015
암모늄 클로라이드 (558 mg, 10.4 mmol)를 벤젠 (5 ml)에 현탁시키고 2M-트리메틸알루미늄 톨루엔 용액 (5.2 ml, 10.4 mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 벤젠 (5 ml) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트 (600 mg, 3.48 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 98:2)로 정제하여 흰색 고체로서 5-클로로피라진-2-카복사미드 (236 mg, 수율 43%)를 얻었다.
단계 2 및 이하 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 5-클로로피라진-2-카복사미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 20
2-{4-[2-(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00016
무수 디클로로메탄 (11 ml) 중의 트리페닐포스핀 (7.08 g, 27 mmol) 용액에 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중의 카본 테트라브로마이드 (4.3 g, 13 mmol) 용액을 10℃에서 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 상기 반응 혼합물의 상청액을 수집한 후, 무수 디클로로메탄 (11 ml) 중의 터트-부틸 4-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.4 mmol) 용액을 10℃에서 한방울씩 첨가하였다. 5 - 10℃에서 40 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (4 ml) 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (0.5 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 불용성 물질을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액 및 세척 용액을 합하고 감압 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 노란색 오일로서 터트-부틸 4-[4-(2,2-디브로모비닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 수율 97%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00017
무수 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 중의 터트-부틸 4-[4-(2,2-디브로모비닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.26 g, 2.79 mmol) 용액에 1.6M-n-부틸리튬-헥산 용액 (5.2 ml, 8.4 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (10 ml)의 혼합물을 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 1.25M 하이드로겐 클로라이드 - 에탄올 용액 (6.7 ml, 8.4 mmol)을 상기 반응 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 데운 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 농축시키고, 상기 농축된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 → 1:4)로 정제하여 노란색 고체로서 터트-부틸 4-(4-에티닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (553 mg, 수율 68%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00018
출발 물질로서 터트-부틸 4-(4-에티닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 터트-부틸 2-[(4-브로모페닐)아세틸]히드라진카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 반응 조건 하에서 소노가쉬라-카스테로-스테펜스 아세틸렌 커플링을 수행하여 터트-부틸 4-[4-({4-[2-(터트-부톡시카보닐)히드라지노]카보닐메틸페닐}에티닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실레이트 (수율 18%)를 얻었다.
단계 4 및 이하 단계
터트-부틸 4-[4-({4-[2-(터트-부톡시카보닐)히드라지노]카보닐메틸페닐}에티닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 21
2-아세틸아미노-4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐 아세테이트 하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00019
아세트산 무수물 (3.8 ml, 39.9 mmol)를 2-아미노-4-브로모페놀 (1.5 g, 7.98 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 및 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액에 부어 넣고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 뒤, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축시켰다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 엷은-화이트 브라운색 고체로서 2-아세틸아미노-4-브로모페닐 아세테이트 (760 mg, 수율 35%)를 얻었다.
단계 2 및 이하 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 2-아세틸아미노-4-브로모페닐 아세테이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 22
{4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4-6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 23
N-[4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 방법으로 합성된 터트-부틸 2-({4-[(4-아세트아미도페닐)에티닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 24
N-[3-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 N-(3-브로모페닐)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 25
[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 26
2-{4-[(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에티닐]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
제조 실시예 20의 단계 3에서 합성된 터트-부틸 4-[4-({4-[2-(터트-부톡시카보닐)히드라지노]카보닐메틸페닐}에티닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 27
N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 28
N-[6-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 N-(6-브로모피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. (단계 4 이후, 3중 결합의 수소화 반응인, 단계 5를 수행하지 않고 단계 6을 곧바로 수행하였다.)
제조 실시예 29
2-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00020
4-브로모-N,N-디메틸아닐린 (175 mg, 0.88 mmol), 세슘 카보네이트 (476 mg, 1.46 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (22 mg, 0.04 mmol) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) (10 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 무수 아세토니트릴 (2 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 아세토니트릴 (4 ml) 중의 터트-부틸 2-[(4-에티닐페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (200 mg, 0.73 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척 용액을 합하여 감압 농축시켰다. 상기 농축된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 :메탄올 = 97:3)로 정제하여 노란색 고체로서 터트-부틸 2-[(4-{[4-(디메틸아미노)페닐]에티닐}페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (110 mg, 수율 38%)를 얻었다.
단계 2 및 이하 단계
터트-부틸 2-[(4-{[4-(디메틸아미노)페닐]에티닐}페닐)아세틸]히드라진카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 5 - 단계 6과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 30
2-(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-브로모-N,N-디에틸아닐린을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계) 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 31
2-{4-[2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(4-브로모페닐)피롤리딘을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 32
2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(4-브로모페닐)피페리딘을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 33
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(4-아이오도페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 34
2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-아세틸-4-(4-아이오도페닐)피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 35
2-(4-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(4-아이오도페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 36
2-{4-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(4-아이오도페닐)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 37
2-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 3-브로모-N,N-디메틸아닐린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 38
2-{4-[2-(3-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(3-브로모페닐)피롤리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 39
2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(3-브로모페닐)피페리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 40
2-{4-[2-(3-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 41
2-(4-{2-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 (3-브로모페닐)피페라진을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 1-아세틸-4-(3-브로모페닐)피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 42
2-{4-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(3-브로모페닐)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 43
2-(4-{2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 44
2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-아이오도-2-피롤리딘-1-일피리딘을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 45
2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-아이오도-2-피페리딘-1-일피리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 46
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(5-아이오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 47
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 1-아세틸-4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 48
2-(4-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 49
2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-브로모-6-피롤리딘-1-일피리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 50
2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-브로모-6-피페리딘-1-일피리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 51
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 52
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 1-아세틸-4-(브로모피리딘-2-일)피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 53
2-{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(6-브로모피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 54
2-{4-[2-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모-2-피롤리딘-1-일피리미딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 55
2-{4-[2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모-2-피페리딘-1-일피리미딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 56
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 57
2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-브로모-2-피페라진-1-일피리미딘을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-브로모피리미딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 58
2-{4-[2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 59
2-(4-{2-[4-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00021
무수 디클로로메탄 (17 ml) 중의 1-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진 (1.56 g, 5.05 mmol) 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트 (1.2 g, 5.50 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감악 농축시켜 오일로서 터트-부틸 4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복실레이트 (2.1 g, 수율 100%)를 얻었다.
단계 2 및 이하 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 60
2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 1-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 1-아세틸-4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 61
N-[4-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 N-[4-아이오도-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 62
N-[3-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 N-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 63
2-{4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 하이드로클로라이드
출발 물질로서 6-브로모-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 64
2-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-7-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 이후, 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 65
2-(4-{2-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00022
1,4-디아이오도벤젠 (9.98 g, 30.3 mmol), 터트-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (2.0 g, 10.1 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (434 mg, 3.03 mmol), 1,1'-바이-2-나프톨 (867 mg, 3.03 mg), 트리포타슘 포스페이트 (5.14 g, 24.2 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 1,4-디아이오도벤젠 (3.33 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척 용액을 합하고, 상기 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 80:20)로 정제하여 터트-부틸 5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (1.34 g, 수율 33%)를 얻었다.
단계 2 및 이하 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 66
2-(4-{2-[4-(5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00023
무수 디옥산 (3 ml) 중의 터트-부틸 5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (335 mg, 0.84 mmol) 용액에 4M-하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액 (4 ml, 16 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가한 다음 상기 혼합물을 다시 농축시켰다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 엷은-녹색 고체로서 5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 (272 mg, 96%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00024
5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드 (269 mg, 0.80 mmol)를 디클로로메탄 (0.3 ml) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.2 ml) 및 아세트산 무수물 (0.09 ml, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜 2-아세틸-5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (255 mg, 수율 93%)을 얻었다.
단계 3 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 2-아세틸-5-(4-아이오도페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1, 이후 제조 실시예 1의 단계 5 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 67
2-(4-{2-[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-브로모-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 68
2-(4-{2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(4-브로모벤질)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 69
2-(4-{2-[3-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(3-아이오도벤질)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 70
2-(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(4-아이오도벤질)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 71
2-(4-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 4-(3-아이오도벤질)모르폴린을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 72
2-(4-{2-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00025
무수 디클로로메탄 (16 ml) 중의 터트-부틸 4-(4-에티닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.87 g, 6.40 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (16 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축시켰다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고 (고체상으로부터 추출된) 상기 세척 용액을 농축시켜 흰색 고체로서 4-(4-에티닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘 (1.176 g, 수율 98%)을 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 4-(4-에티닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 아세트산 무수물으로 처리하여 얻은 1-아세틸-4-(4-에티닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 73
N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-2-티에닐}아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00026
4-(클로로메틸)페닐아세트산 (5.0 g, 27.1 mmol)을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 현탁시키고, 옥살일 클로라이드 (9.2 ml, 0.11 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축시켰다. 디클로로메탄 (50 ml) 및 터트-부틸 카바제이트 (4.29 g, 32.5 mmol)를 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (14 ml, 81.3 mmol)을 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰다. 디에틸 에테르를 상기 잔류물에 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 상기 여과액을 농축시키고 디에틸 에테르를 첨가하여 2차 결정을 회수하였다. 이들을 건조시켜 엷은-노란색 고체로서 터트-부틸 2-{[4-(클로로메틸)페닐]아세틸}히드라진카복실레이트 (5.9 g, 1차 및 2차 결정, 총 수율 73%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00027
터트-부틸 2-{[4-(클로로메틸)페닐]아세틸}히드라진카복실레이트 (5.9 g, 19.7 mmol), 트리페닐포스핀 (5.18 g, 19.7 mmol) 및 벤젠 (15 ml)의 혼합물을 환류 하에 21 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 벤젠으로 3회 세척한 다음, 감압 건조시켜 흰색 고체로서 {4-[2-(터트-부톡시카보닐)히드라지노카보닐메틸]벤질}(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (8.68 g, 수율 78%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) d(ppm): 9.78 (brs, 1H), 8.74 (brs, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.80-7.55 (m, 12H), 7.13 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.9Hz, 2H), 5.13 (d, J = 15.6Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.45-1.15 (brs, 9H).
단계 3
Figure pct00028
{4-[2-(터트-부톡시카보닐)히드라지노카보닐메틸]벤질}(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (2.97 g, 5.29 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (8 ml) 중에 현탁시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.6M-헥산 용액, 3.3 ml, 5.3 mmol)을 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 및 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로퓨란 (2 ml) 중의 N-(5-포르밀티오펜-2-일)아세트아미드 (280 mg, 1.65 mmol) 용액을 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 데웠다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 결합된 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 97:3 → 80:20)로 정제하여 노란색 고체로서 터트-부틸 2-({4-[2-(5-아세틸아미노티오펜-2-일)비닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트 (192 mg, 수율 28%, E/Z 혼합물)를 얻었다.
단계 4 및 이후 단계
상기에서 언급한 터트-부틸 2-({4-[2-(5-아세틸아미노티오펜-2-일)비닐]페닐}아세틸)히드라진카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화) 및 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 74
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00029
{4-[2-(터트-부톡시카보닐)히드라지노카보닐메틸]벤질}(트리페닐)-포스포늄 클로라이드 (379 mg, 0.67 mmol) 및 터트-부틸 4-(5-포르밀티펜-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.34 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 현탁시키고 상기 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 에톡시드 (21% wt 에탄올 용액, 0.25 ml, 0.67 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml)으로 희석시키고 상기 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 하룻밤 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 터트-부틸 4-[5-(2-{4-[2-(터트-부톡시카보닐히드라지노)카보닐메틸]페닐}비닐)-2-티에닐]피페라진-1-카복실레이트 (76 mg, 수율 42%, E/Z 혼합물)를 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
상기에서 언급한 터트-부틸 4-[5-(2-{4-[2-(터트-부톡시카보닐히드라지노)카보닐메틸]페닐}비닐)-2-티에닐]피페라진-1-카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화) 및 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 75
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)티오펜-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00030
제조 실시예 72의 단계 1과 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(5-포르밀티오펜-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.37 mmol)를 탈보호시켜 5-피페라진-1-일티오펜-2-카브알데히드 (320 mg, 수율 48%)를 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 5-피페라진-1-일티오펜-2-카브알데히드를 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 5-(4-아세틸피페라진-1-일)티오펜-2-카브알데히드를 제조 실시예 74의 단계 1 (위티그 반응) 및 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 76
2-{4-[2-(5-모르폴린-4-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서 5-모르폴린-4-일티오펜-2-카브알데히드를 사용하여, 제조 실시예 74의 단계 1 (위티그 반응) 및 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 77
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}에탄설포닐아미드 하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00031
WO2006/28269에 개시된 방법에 기초하여 위티그 반응 및 수소화 반응에 의해 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드로부터 합성된 {4-[2-(2-아세틸아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세트산 (6.00 g, 19.7 mmol)에 아세트산 (18 ml) 및 진한 염산 (24 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 105 - 110℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 5% 하이드로겐 클로라이드 메탄올 용액 (30 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축시켰다. 디이소프로필 에테르를 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 침전물을 여과하여 수집한 다음, 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 감압 농축시켜 흰색 고체로서 메틸 {4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세테이트 (5.36 g, 수율 98%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00032
클로로포름 (20 ml) 중의 메틸 {4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세테이트 (2.00 g, 7.24 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.3 ml, 36.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에탄설포닐 클로라이드 (0.82 ml, 8.7 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 얼음 물 (40 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 1M 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2:1 → 1:0)로 정제하여 흰색 고체로서 메틸 [4-(2-{2-[(에틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아세테이트 (1.76 g, 수율 66%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00033
디옥산 (17.4 ml) 중의 메틸 [4-(2-{2-[(에틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아세테이트 (1.74 g, 4.72 mmol) 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 (11.8 ml, 11.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 0℃로 냉각한 후, 1M 염산 (16 ml)을 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후 감압 건조시켜 [4-(2-{2-[(에틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아세트산 (1.66 g, 수율 99%)을 얻었다.
단계 4
Figure pct00034
무수 테트라하이드로퓨란 (5 ml) 중의 [4-(2-{2-[(에틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아세트산 (700 mg, 1.98 mmol) 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (480 mg, 2.96 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 40 - 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 터트-부틸 카바제이트 (914 mg, 6.91 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 1M 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체로서 터트-부틸 2-{[4-(2-{2-[(에틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아세틸}히드라진카복실레이트 (989 mg, 정량적으로)를 얻었다.
단계 5
상기에서 언급한 터트-부틸 2-{[4-(2-{2-[(에틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아세틸}히드라진카복실레이트를 제조 실시예 1의 단계 6 (탈보호)와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 78
N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}메탄설포닐아미드 하이드로클로라이드
제조 실시예 77의 단계 2의 에탄설포닐 클로라이드 대신 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 메틸 [4-(2-{2-[(메틸설포닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)페닐]아세테이트를 합성하고, 제조 실시예 77의 단계 3 - 5와 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 79
2-[4-(2-{4-[에틸(메틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00035
1-브로모-4-아이오도벤젠 (2.0 g, 7.07 mmol), N-메틸에틸아민 (3.0 ml, 35.3 mmol), 구리(I) 브로마이드 (203 mg, 1.41 mmol), 1,1'-바이-2-나프톨 (405 mg, 1.41 mmol), 트리포타슘 포스페이트 (3.0 g, 14.1 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 70℃에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척 용액을 합하고 물로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산= 0:100 → 2:98)로 정제하여 노란색 오일로서 N-에틸-4-브로모-N-메틸아닐린 (1.04 g, 수율 69%)을 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 N-에틸-4-브로모-N-메틸아닐린을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 80
2-[4-(2-{4-[메틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 1-브로모-4-아이오도벤젠 및 N-메틸프로판-1-아민으로부터 합성된 4-브로모-N-메틸-N-프로필아닐린을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 81
2-[4-(2-{4-[에틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 1-브로모-4-아이오도벤젠 및 N-에틸프로판-1-아민으로부터 합성된 4-브로모-N-에틸-N-프로필아닐린을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 82
2-(4-{2-[4-(디프로필아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 1-브로모-4-아이오도벤젠 및 N-프로필프로판-1-아민으로부터 합성된 4-브로모-N,N-디프로필아닐린을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 83
2-[4-(2-{4-[(2-아미노에틸)(에틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00036
무수 테트라하이드로퓨란 (70 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.1 g, 29 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로퓨란 (30 ml) 중의 N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (2.5 g, 12 mmol) 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 데운 다음, 15 분 동안 교반하였다. 60℃에서 2 시간 동안 추가로 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 (1.8 ml)을 소량으로 한방울씩 첨가하고, 2M 수산화 나트륨 수용액 (1.55 ml)을 한방울씩 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 소듐 설페이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 불용성 물질을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액 및 세척 용액을 합하고 감압 농축시켜 노란색 오일로서 4-브로모-N-에틸아닐린 (2.28 g, 수율 95%)을 얻었다.
단계 2
Figure pct00037
피리딘 (10 ml) 중의 4-브로모-N-에틸아닐린 (1.28 g, 6.4 mmol), N-Boc-글리신 (1.57 g, 9.0 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.47 g, 7.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 희석된 탄산 수소 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 부어 넣었다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음 분배하였다. 상기 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 노란색 고체로서 터트-부틸 [(4-브로모페닐)(에틸)아미노카보닐메틸]카바메이트 (2.255 g, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00038
무수 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 중의 터트-부틸 [(4-브로모페닐)(에틸)아미노카보닐메틸]카바메이트 (1.82 g, 5.10 mmol) 용액에 보란·디메틸설파이드 복합체 (2.4 ml, 25.5 mmol)를 실온에서 한방울씩 첨가하였다. 열 발생이 관찰된 때부터, 상기 혼합물을 얼음 욕에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 데운 다음 1.25 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-냉각된 메탄올 (30 ml)로 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 데운 다음, 45 분 동안 교반하였다. 이것을 희석된 탄산 수소 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부어 넣었다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음 분배하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축시켜 엷은-노란색 오일 (1.86 g)을 얻었다. 이로부터 896 mg을 실시예 84의 출발 물질의 합성을 위해 사용하였다. 나머지 964 mg을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 흰색 고체로서 터트-부틸 {2-[(4-브로모페닐)(에틸)아미노]에틸}카바메이트 (671 mg, 수율 77%)를 얻었다.
단계 4 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 {2-[(4-브로모페닐)(에틸)아미노]에틸}카바메이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 84
N-[2-(에틸{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아미노)에틸]-아세트아미드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00039
제조 실시예 83의 단계 3에서 합성된 터트-부틸 {2-[(4-브로모페닐)(에틸)아미노]에틸}카바메이트 (896 mg)를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 4M-하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액 (5 ml, 20 mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축시켰다. 디클로로메탄을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 농축시킨 다음, 상기 작업을 3회 수행하여 염화 수소 등과 같은 휘발성 성분들을 제거하였다. 상기 잔류물을 감압 건조시켜 노란색 검-유사 고체로서 N-(4-브로모페닐)-N-에틸에탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 (1.044 g)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00040
N-(4-브로모페닐)-N-에틸에탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 (1.044 g, 2.33 mmol에 상응), 피리딘 (4 ml) 및 무수 디클로로메탄 (8 ml)의 혼합물에 아세트산 무수물 (0.28 ml, 2.92 mmol)를 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 70 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하고, 희석된 탄산 수소 나트륨 수용액으로 그리고 포화 식염수로 2번씩 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 1:0)로 정제하여 흰색 고체로서 N-{2-[(4-브로모페닐)(에틸)아미노]에틸}아세트아미드 (460 mg, 2 단계의 전체 수율 92%)를 얻었다.
단계 3 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 N-{2-[(4-브로모페닐)(에틸)아미노]에틸}아세트아미드를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 85
2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00041
에탄올 (8 ml) 중의 2-클로로-5-아이오도피리딘 (1.0 g, 4.18 mmol) 현탁액에 디에틸아민 (0.43 ml, 4.18 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 120℃에서 1 일 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 150℃에서 6.5 일 동안 교반하였다 (2 당량의 디에틸아민을 상기 반응 중에 2회 첨가). 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축시켜 N,N-디에틸-5-아이오도피리딘-2-아민 (460 mg, 수율 40%)을 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 N,N-디에틸-5-아이오도피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 86
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00042
디클로로메탄 (20 ml) 중의 3-피페라진-4-일피리딘 (2.0 g, 12.25 mmol) 용액에 디클로로메탄 (5 ml) 중의 디-터트-부틸 디카보네이트 (3.21 g, 14.7 mmol) 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 연노란색 오일로서 터트-부틸 4-피리딘-3-일피페라진-1-카복실레이트 (3.20 g, 수율 99%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00043
아세토니트릴 (12 ml) 중의 터트-부틸 4-피리딘-3-일피페라진-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.80 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (676 mg, 3.80 mmol)를 소량씩 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1M 수산화 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부어 넣었다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 터트-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.26 g, 수율 97%)를 얻었다.
단계 3 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 87
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
3-피페라진-4-일피리딘을 아세트산 무수물로 처리하여 1-아세틸-4-피리딘-3-일피페라진을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 86의 단계 2와 유사한 방법으로 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화함으로써 상기에서 언급한 1-아세틸-4-피리딘-3-일피페라진으로부터 1-아세틸-4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진을 합성하였다.
단계 3 및 이후 단계
제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 상기에서 언급한 1-아세틸-4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 88
2-(4-{2-[5-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00044
4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 (521 mg, 0.90 mmol), 트리s(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 부가물 (311 mg, 0.30 mmol), 소듐 t-부톡시드 (2.16 g, 23 mmol) 및 무수 톨루엔 (37 ml)의 혼합물에 3-브로모피리딘 (1.5 ml, 15 mmol) 및 디에틸아민 (1.9 ml, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음 분배하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1 → 2:1)로 정제하여 갈색 오일로서 N,N-디에틸피리딘-3-아민 (820 mg, 수율 36%)을 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 제조 실시예 86의 단계 2와 유사한 방법으로 상기에서 언급한 N,N-디에틸피리딘-3-아민의 브롬화를 통해 얻은 6-브로모-N,N-디에틸피리딘-3-아민을 이용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 89
2-[4-(2-{6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00045
4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 (293 mg, 0.51 mmol), 트리s(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 부가물 (174 mg, 0.17 mmol), 소듐 t-부톡시드 (974 mg, 10.0 mmol), 2,5-디브로모피리딘 (2.0 g, 8.44 mmol) 및 무수 톨루엔 (30 ml)의 혼합물에 N-메틸에틸아민 (1.09 ml, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세척한 뒤, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:19)로 정제하여 노란색 오일로서 5-브로모-N-에틸-N-메틸피리딘-2-아민 (1.21 g, 수율 66%)을 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 5-브로모-N-에틸-N-메틸피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 90
2-[4-(2-{6-[메틸(프로필)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 N-메틸프로판-1-아민 및 2,5-디브로모피리딘으로부터 합성된 5-브로모-N-메틸-N-프로필피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 91
2-[4-(2-{6-[에틸(프로필)아미노] 피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 N-에틸프로판-1-아민 및 2,5-디브로모피리딘으로부터 합성된 5-브로모-N-에틸-N-프로필피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 92
2-(4-{2-[6-(디프로필아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 N-프로필프로판-1-아민 및 2,5-디브로모피리딘으로부터 합성된 5-브로모-N,N-디프로필피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 93
2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 79의 단계 1과 유사한 방법으로 N-에틸에탄아민 및 2,6-디브로모피리딘으로부터 합성된 6-브로모-N,N-디에틸피리딘-2-아민을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 94
2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00046
N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중의 1-아세틸피페라진 (316 mg, 4.78 mmol) 및 2,4-디브로모-1,3-티아졸 (900 mg, 3.71 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.78 ml, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 및 65℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 98:2)로 정제하여 엷은-화이트 브라운색 고체로서 1-아세틸-4-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)피페라진 (590 mg, 수율 55%)을 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 1-아세틸-4-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)피페라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 95
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00047
N,N-디메틸포름아미드 (9 ml) 중의 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (767 mg, 4.12 mmol), 2,4-디브로모-1,3-티아졸 (1.0 g, 4.12 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.86 ml, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 및 60℃에서 39 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 98:2)로 정제하여 엷은-화이트 브라운색 고체로서 터트-부틸 4-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.09 g, 수율 76%)를 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 4-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 96
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 디하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00048
포타슘 플루오라이드 (2.24 g, 38.5 mmol) 및 구리 (I) 아이오다이드 (7.33 g, 38.5 mmol)를 플라스크에 무게를 재어 넣고, 상기 혼합물을 고도의 진공 하에서 천천히 흔들면서 내용물이 엷은-황록색으로 될 때까지 가스 버너로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml), 무수 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (5.5 ml, 35 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 21 시간 동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)- 무수 테트라하이드로퓨란 (20 ml) 중의 2,6-디클로로-3-아이오도피리딘 (9.59 g, 35.0 mmol)의 혼합 용액을 50℃에서 상기에서 언급한 반응 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 50℃에서 21 시간 동안 교반한 후, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.55 ml, 3.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 12% 암모니아 수에 부어 넣고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 12% 암모니아 수, 1M 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:헥산 = 1:4)로 정제하여 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (7.32 g, 수율 97.3%)을 얻었다.
단계 2
Figure pct00049
무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.38 g, 11.0 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.7 ml, 225 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중의 1-아세틸피페라진 (1.69 g, 13.2 mmol) 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 데운 다음, 환류 하에 2.5 시간 동안 가열하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 수용성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 결합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4 → 에틸 아세테이트 → 에탄올:에틸 아세테이트 = 1:20)로 정제하여 노란색 고체로서 1-아세틸-4-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진 (451 mg, 수율 13%)을 얻었다.
단계 3 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 1-아세틸-4-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 97
2-(4-{2-[6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00050
제조 실시예 96의 단계 2와 유사한 방법으로 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.51 g, 7.0 mmol) 및 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.56 g, 8.38 mmol)로부터 터트-부틸 4-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.67 g, 수율 65%, 오프-화이트색 고체)를 합성하였다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 4-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 98
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 99
2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 94의 단계 1과 유사한 방법으로 3,6-디클로로피리다진으로부터 얻은 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로피리다진을 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 100
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 59의 단계 1과 유사한 방식으로 2-브로모-5-피페라진-1-일피라진을 디-터트-부틸 디카보네이트로 처리하여 얻은 터트-부틸 4-(5-브로모피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 101
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피라진-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
출발 물질로서, 2-브로모-5-피페라진-1-일피라진을 아세트산 무수물로 처리하여 얻은 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-브로모피라진을 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 102
2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 88의 단계 1과 유사한 방법으로 3,5-디브로모피리딘으로부터 합성된 터트-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 103
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(6-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 104
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 59의 단계 1과 유사한 방식으로 1-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진을 디-터트-부틸 디카보네이트로 처리하여 얻은 터트-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 105
2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서, 제조 실시예 88의 단계 1과 유사한 방법으로 2,4-디브로모피리딘으로부터 합성된 터트-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 1의 단계 4 - 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 106
2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00051
2-프로판ol 중의 4,6-디클로로피리미딘 (2.00 g, 13.4 mmol) 및 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (3.00 g, 16.1 mmol) 용액 (60 ml)에 트리에틸아민 (4.7 ml, 33.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 농축하고, 디클로로메탄을 상기 잔류물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 수용성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)로 정제하여 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (3.80 g, 수율 95%)를 얻었다.
단계 2 및 이후 단계
출발 물질로서 상기에서 언급한 터트-부틸 4-(6-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 107
2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드 테트라하이드로클로라이드
출발 물질로서 터트-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조 실시예 29의 단계 1 (커플링 단계), 이후 제조 실시예 1의 단계 5 (수소화), 단계 6 (탈보호)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
제조 실시예 108
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00052
무수 디메틸포름아미드 (6.0 ml) 중의 5-브로모피리딘-2-카보니트릴 (551.3 mg, 3.012 mmol) 용액에 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (670.6 mg, 3.601 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (829.0 mg, 5.998 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 63 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가하고, 상기 침전물을 여과하여 수집하였다. 물 (30 ml)을 상기 여과액에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고 감압 건조시켜 연노란색 고체로서 터트-부틸 4-(6-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (642.9 mg, 수율 74.0%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00053
무수 디클로로메탄 (5 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (144.2 mg, 0.500 mmol) 용액에 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 톨루엔 용액 (0.4 ml, 0.6 mmol)을 5 분에 걸쳐 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. -78℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 1M 염산 (1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 정제하여 연노란색 고체로서 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (73.4 mg, 수율 50.4%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00054
톨루엔 (30 ml) 중의 [4-(클로로메틸)페닐]메탄올 (4.691 g, 29.96 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (9.444 g, 36.01 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 감압 건조시켜 흰색 고체로서 [4-(히드록시메틸)벤질](트리페닐)포스포늄 클로라이드 (11.47 g, 수율 91.4%)를 얻었다.
단계 4
Figure pct00055
[4-(히드록시메틸)벤질](트리페닐)포스포늄 클로라이드 (1.283 g, 3.064 mmol), 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (876.3 mg, 3.008 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (10 ml)의 혼합물에 포타슘 터트-부톡시드 (383.9 mg, 3.421 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축하고 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 0.2M 염산으로 2회 추출하였다. 수용성 층을 탄산 나트륨으로 포화시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축하여 엷은-노란색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (850.2 mg, 수율 71.5%, E/Z 혼합물)를 얻었다.
단계 5
Figure pct00056
에틸 아세테이트 (45 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (848.0 mg, 2.144 mmol) 용액에 5% 팔라듐 카본 (84.5 mg, 50% 함유 물)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 대기압 하에 11 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=6:4→7:3)로 정제하여 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (716.9 mg, 수율 84.1%)를 얻었다.
단계 6
Figure pct00057
디클로로메탄 (3 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (198.8 mg, 0.500 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 잔류물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축하였다. 무수 테트라하이드로퓨란 (3 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산 무수물 (0.047 ml, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.069 ml, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:20→1:10)로 정제하여 연노란색 고체로서 (4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄올 (113.4 mg, 수율 66.8%)을 얻었다.
단계 7
Figure pct00058
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중의 (4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄올 (115.3 mg, 0.340 mmol) 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (83.1 mg, 0.513 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 카바제이트 (137.5 mg, 1.040 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 카바제이트 (134.8 mg, 1.020 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 카바제이트 (135.7 mg, 1.027 mmol)를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 (15 ml) 중에서 현탁시키고, 여과하여 수집한 다음, 디클로로메탄로 세척하고 감압 건조시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:20)로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 (1 ml) 및 디이소프로필 에테르 (4 ml)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 여과하여 수집하고 감압 건조하여 흰색 고체로서 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (148.6 mg, 수율 87.9%)를 얻었다.
단계 8
Figure pct00059
무수 디클로로메탄 (1.4 ml) 중의 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (139.2 mg, 0.2797 mmol) 현탁액에 4M 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액 (1.4 ml, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트를 상기 농축된 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 감압 농축하였다. 상기 작업을 2회 반복하여 공비적으로 염화 수소 가스를 제거하였다. 상기 잔류물을 에탄올 (6 ml) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (30 ml)를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고 감압 건조시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (105.3 mg, 수율 74.3%)을 얻었다.
제조 실시예 109
N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00060
디클로로메탄 (5 ml) 중의 (4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄올 (227.0 mg, 0.669 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.096 ml, 1.331 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 상기 잔류물에 탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 건조물로 농축하여 연노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (234.8 mg, 수율 98.1%)을 얻었다.
단계 2
Figure pct00061
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (234.8 mg, 0.656 mmol) 용액에 소듐 아지드 (426.5 mg, 6.561 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 탄산 나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음 분배하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 건조물로 농축하여 연노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(아지도메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (226.8 mg, 수율 94.9%)을 얻었다.
단계 3
Figure pct00062
에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(아지도메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (226.8 mg, 0.622 mmol) 용액에 10% 팔라듐 카본 (45.1 mg, 50% 함유 물)을 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압 하에, 실온에서 수소화하였다. 메탄올 (10 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르 (1:1)의 혼합물로 세척한 다음 감압 건조하여 흰색 고체로서 1-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄아민 (144.0 mg, 수율 68.2%)을 얻었다.
단계 4
Figure pct00063
무수 테트라하이드로퓨란 (1 ml) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸 (125.2 mg, 0.792 mmol) 현탁액에 터트-부틸 카바제이트 (102.1 mg, 0.792 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄아민 (130.7 mg, 0.386 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 탄산 나트륨 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치시킨 다음 분배하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트→메탄올:디클로로메탄=1:20)로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 디이소프로필 에테르 (10 ml)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 여과하고 감압 건조시켜 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)카바모일]히드라진카복실레이트 (145.9 mg, 수율 76.1%)를 얻었다.
단계 5
Figure pct00064
무수 디옥산 (1.2 ml) 중의 터트-부틸 2-[(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)카바모일]히드라진카복실레이트 (121.0 mg, 0.243 mmol) 현탁액에 4M 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액 (1.2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml)를 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 감압 농축하였다. 이러한 작업을 3회 수행하여 공비적으로 염화 수소 가스를 제거하였다. 상기 잔류물을 에탄올 (3 ml) 및 에틸 아세테이트 (6 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 감압 건조시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (111.0 mg, 수율 90.1%)을 얻었다.
제조 실시예 110
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐 히드라진카복실레이트 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00065
디클로로메탄 (2.5 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (270.4 mg, 0.9281 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 무수 디클로로메탄 (2.5 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 아세트산 무수물 (0.105 ml, 1.114 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 결합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 상기 여과액을 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:30)로 정제하여 연노란색 고체로서 5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (147.0 mg, 수율 67.9%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00066
톨루엔 (25 ml) 중의 1-(벤질옥시)-4-(클로로메틸)벤젠 (4.890 g, 21.01 mmol) 현탁액에 트리페닐포스핀 (6.617 g, 25.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여 흰색 고체로서 [4-(벤질옥시)벤질](트리페닐)포스포늄 클로라이드 (9.166 g, 수율 88.1%)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, [4-(벤질옥시)벤질](트리페닐)포스포늄 클로라이드 (743.1 mg, 1.414 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (329.8 mg, 1.414 mmol)을 축합시켜 엷은-노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(벤질옥시)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진 (386.3 mg, 수율 66.1%, E/Z 혼합물)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(벤질옥시)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진 (329.3 mg, 0.796 mmol)를 수소화하여 연갈색 고체로서 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페놀 (249.8 mg, 수율 96.4%)을 얻었다.
단계 5
제조 실시예 108의 단계 7과 유사한 방법으로, 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페놀 (221.1 mg, 0.680 mmol)로부터 흰색 고체로서 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (139.2 mg, 수율 42.4%)를 얻었다.
단계 6
제조 실시예 108의 단계 8과 유사한 방법으로, 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (182.0 mg, 0.376 mmol)를 탈보호시켜 흰색 고체로서 표제 화합물 (130.7 mg, 수율 70.5%)을 얻었다.
제조 실시예 111
3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00067
톨루엔 (100 ml) 중의 m-자일일렌글리콜 (2.763 g, 20.00 mmol) 용액에 진한 염산 (10 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 교반하였다. 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (120 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 방치한 다음 분배하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (5.249 g, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 터트-부틸 메틸 에테르, 메탄올 (1 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)의 혼합물로 세척한 다음, 감압 건조시켜 흰색 고체로 [3-(히드록시메틸)벤질](트리페닐)클로라이드 (3.898 g, 수율 46.5%)를 얻었다.
단계 2
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, [3-(히드록시메틸)벤질](트리페닐)포스포늄 클로라이드 (1.675 g, 3.998 mmol) 및 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.165 g, 4.000 mmol)를 축합시켜 노란색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.111 g, 수율 70.2%, E/Z 혼합물)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.109 g, 2.804 mmol)를 수소화시켜 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (696.1 mg, 수율 62.4%)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 6과 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[3-(히드록시메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (695.0 mg, 1.748 mmol)로부터 흰색 고체로서 (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄올 (566.2 mg, 수율 95.4%)을 얻었다.
단계 5
제조 실시예 108의 단계 7과 유사한 방법으로, (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄올 (170.3 mg, 0.502 mmol)로부터 흰색고체로서 3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (165.6 mg, 수율 66.6%)를 얻었다.
단계 6
제조 실시예 108의 단계 8과 유사한 방법으로, 3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (153.5 mg, 0.328 mmol)를 탈보호시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (130.5 mg, 수율 78.4%)을 얻었다.
제조 실시예 112
N-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드 트리하이드로클로라이드
단계 1
제조 실시예 109의 단계 1과 유사한 방법으로, (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄올 (340.3 mg, 1.003 mmol)를 염소화하여 연노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[3-(클로로메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (276.8 mg, 수율 77.1%)을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 109의 단계 2와 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (276.8 mg, 0.773 mmol)을 아지드화하여 연노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(아지도메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (248.5 mg, 수율 88.2%)을 얻었다.
단계 3
제조 실시예 109의 단계 3과 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[3-(아지도메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (243.5 mg, 0.668 mmol)을 환원시켜 흰색 고체로서 1-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄아민 (187.2 mg, 수율 82.8%)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 109의 단계 4와 유사한 방법으로, 1-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)메탄아민 (182.5 mg, 0.538 mmol)로부터 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)카바모일]히드라진카복실레이트 (229.5 mg, 수율 86.0%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 109의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-[(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)카바모일]히드라진카복실레이트 (223.6 mg, 0.450 mmol)를 탈보호시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (207.8 mg, 수율 91.2%)을 얻었다.
제조 실시예 113
4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질 히드라진카복실레이트 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00068
에탄올 (35 ml) 중의 3-플루오로-4-메틸벤조산 (7.707 g, 50.00 mmol) 용액에 진한 황산 (1.5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음 물 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 2회 세척하고 포화 식염수로 1회 세척한 다음, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜 무색의(colorless) 오일로서 에틸 3-플루오로-4-메틸벤조에이트 (8.599 g, 수율 94.4%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00069
카본 테트라클로라이드 (70 ml) 중의 에틸 3-플루오로-4-메틸벤조에이트 (8.586 g, 47.13 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (8.388 g, 47.13 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (309.6 mg, 1.885 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 30 분 동안 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 제거하고 헥산으로 2회 세척하였다. 여과액 및 세척 용액을 합하고, 상기 혼합물을 물로 2회 세척한 다음 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 톨루엔 (30 ml) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (9.891 g, 37.71 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 40 분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여 흰색 고체로서 [4-(eth옥시카보닐)-2-플루오로벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (16.52 g, 수율 67.0%)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, [4-(에트옥시카보닐)-2-플루오로벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (2.513 g, 4.802 mmol) 및 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.166 g, 4.002 mmol)를 축합시켜 엷은-갈색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(eth옥시카보닐)-2-플루오로페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.802 g, 수율 98.9%, E/Z 혼합물)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(에트옥시카보닐)-2-플루오로페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.796 g, 3.942 mmol)를 수소화하여 연갈색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(에트옥시카보닐)-2-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.727 g, 수율 95.8%)를 얻었다.
단계 5
Figure pct00070
무수 테트라하이드로퓨란 (15 ml) 중의 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(에트옥시카보닐)-2-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.414 g, 3.091 mmol) 용액에 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액 (12 ml, 12 mmol)을 10 분에 걸쳐 -78℃에서 한방울씩 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가열하고 1 시간 40 분 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액 (6 ml, 6 mmol)을 5 분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가열하고 40 분 동안 교반하였다. 포화 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액 (150 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 교반한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1→에틸 아세테이트)로 정제하여 연노란색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.046 g, 수율 81.4%)를 얻었다.
단계 6
제조 실시예 108의 단계 6과 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.209 g, 2.910 mmol)를 탈보호시키고 아세틸화하여 연노란색 고체로서 (4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로페닐)메탄올 (838.9 mg, 수율 80.3%)을 얻었다.
단계 7
제조 실시예 108의 단계 7과 유사한 방법으로, (4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로페닐)메탄올 (286.4 mg, 0.801 mmol)로부터 흰색 고체로서 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (254.8 mg, 수율 61.7%)를 얻었다.
단계 8
제조 실시예 108의 단계 8과 유사한 방법으로, 4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (230.5 mg, 0.447 mmol)를 탈보호시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (211.3 mg, 수율 90.1%)을 얻었다.
제조 실시예 114
N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질)히드라진카복사미드 트리하이드로클로라이드
단계 1
제조 실시예 109의 단계 1과 유사한 방법으로, (4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로페닐)메탄올 (357.4 mg, 1.000 mmol)을 염소화하여 노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(클로로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (375.0 mg, 수율 99.8%)을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 109의 단계 2와 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(클로로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (373.3 mg, 0.993 mmol)을 아지드화하여 흰색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(아지도메틸)-2-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (356.7 mg, 수율 93.9%)을 얻었다.
단계 3
제조 실시예 109의 단계 3과 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(아지도메틸)-2-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (352.1 mg, 0.921 mmol)을 환원시켜 흰색 고체로서 1-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로페닐)메탄아민 (265.9 mg, 수율 81.0%)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 109의 단계 4와 유사한 방법으로, 1-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로페닐)메탄아민 (241.5 mg, 0.678 mmol)으로부터 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질)카바모일]히드라진카복실레이트 (314.4 mg, 수율 90.2%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 109의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-[(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질)카바모일]히드라진카복실레이트 (298.9 mg, 0.581 mmol)를 탈보호시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (279.6 mg, 수율 91.9%)을 얻었다.
제조 실시예 115
2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 히드라진카복실레이트
단계 1
Figure pct00071
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, ({5-[2-(아세틸옥시)에틸]티오펜-2-일}메틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (2.320 g, 4.823 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (1.000 g, 4.287 mmol)를 축합시켜 노란색 오일로서 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)에틸 아세테이트 (1.355 g, 수율 79.1%, E/Z 혼합물) 및 노란색 오일로서 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)에탄올 (307.0 mg, 수율 20.0%, E/Z 혼합물)을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)에틸 아세테이트 (1.100 g, 2.753 mmol)를 수소화하여 흰색 고체로서 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 아세테이트 (956.5 mg, 수율 86.5%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00072
디옥산 (6.3 ml) 중의 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 아세테이트 (719.0 mg, 1.791 mmol) 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 (6.27 ml, 6.27 mmol) 및 물 (6.3 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 염산 (8.0 ml, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압 농축하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 상기 잔류물에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:아세톤=7:3→5:5)로 정제하여 흰색 고체로서 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에탄올 (608.7 mg, 수율 94.5%)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 7과 유사한 방법으로, 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에탄올 (350.0 mg, 0.974 mmol)로부터 무색의 오일로서 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (544.7 mg)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 108의 단계 8과 유사한 방법으로, 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (0.974 mmol에 상응)를 4M 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 처리하였다. 얻어진 하이드로클로라이드를 2-프로판ol - 에탄올 (9:1) 혼합물 중에 용해시키고, 아미노프로필화 실리카 겔을 통해 여과하였다. 상기 아미노프로필화 실리카 겔을 2-프로판올 - 디클로로메탄 (1:9)으로 세척하고, 여과액 및 세척 용액을 합한 다음 약 20 ml로 감압 농축하였다. 헥산 (200 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 약 40 ml로 감압 농축하였다. 헥산 (200 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고 상기 혼합물을 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척한 다음 감압 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물 (350.1 mg, 수율 86.1%)을 얻었다.
제조 실시예 116
5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카보히드라지드
단계 1
Figure pct00073
테트라하이드로퓨란 (25 ml) 중의 5-포르밀티오펜-2-카르복실산 (2.000 g, 12.81 mmol) 용액에 물 (2.5 ml)을 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드 (1.453 g, 38.42 mmol)를 소량씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 소량의 1M 염산을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용성 층에 진한 염산을 첨가하여 pH 2 - 2.5로 조절하고 소듐 클로라이드로 포화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 건조물로 농축하여 노란색 고체로서 5-(히드록시메틸)티오펜-2-카르복실산 (1.430 g, 수율 70.6%)을 얻었다.
단계 2
Figure pct00074
무수 메탄올 (140 ml) 중의 5-(히드록시메틸)티오펜-2-카르복실산 (1.430 g, 9.040 mmol) 용액에 진한 황산 (88.7 mg, 0.904 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 40 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 소듐 카보네이트 (300 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 50 ml로 감압 농축하였다. 포화 식염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축하여 노란색 오일로서 메틸 5-(히드록시메틸)티오펜-2-카복실레이트 (1.444 g, 수율 92.7%)를 얻었다.
단계 3
Figure pct00075
무수 클로로포름 (7.5 ml) 중의 메틸 5-(히드록시메틸)티오펜-2-카복실레이트 (1.440 g, 8.362 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (3.62 ml, 50.17 mmol)를 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 무수 클로로포름 (10 ml) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 다시 감압 농축하였다. 이러한 작업을 3회 반복하여 티오닐 클로라이드를 공비적으로 제거하였다. 상기 잔류물을 감압 건조시켜 갈색 오일로서 메틸 5-(클로로메틸)티오펜-2-카복실레이트 (1.782 g) 조생성물을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 3과 유사한 방법으로, 메틸 5-(클로로메틸)티오펜-2-카복실레이트 (8.362 mmol에 상응) 조생성물로부터 엷은-황토색 고체로서 {[5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일]메틸}(티오펜)포스포늄 클로라이드 (2.759 g, 수율 72.8%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, {[5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일]메틸}(티오펜)포스포늄 클로라이드 (1153.3 mg, 2.546 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (540.0 mg, 2.315 mmol)를 축합시켜 노란색 고체로서 메틸 5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-카복실레이트 (818.6 mg, 수율 95.2%)를 얻었다.
단계 6
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 메틸 5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-카복실레이트 (730.0 mg, 1.965 mmol)를 수소화하여 연한 황백색 (slightly yellow white) 고체로서 메틸 5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카복실레이트 (657.9 mg, 수율 89.6%)를 얻었다.
단계 7
Figure pct00076
디옥산 (4.5 ml) 중의 메틸 5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카복실레이트 (550.0 mg, 1.473 mmol) 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 (5.15 ml, 5.15 mmol) 및 물 (2.2 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1M 염산 (8.84 ml, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 건조물로 농축시켜 엷은-노란색 고체로서 5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카르복실산 하이드로클로라이드 조생성물을 얻었다.
단계 8
Figure pct00077
5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카르복실산 하이드로클로라이드 (1.473 mmol에 상응) 조생성물에 무수 테트라하이드로퓨란 (10 ml), 트리에틸아민 (10 ml) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (477.7 mg, 2.946 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란 (20 ml)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 얼음-냉각된 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (50 ml)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음 분배하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 약 20 ml로 감압 농축하였다. 디이소프로필 에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 약 20 ml로 감압 농축시키고, 디이소프로필 에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 감압 건조하여 연한 황백색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(1H-이미다졸-1-일카보닐)티오펜-2-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (706.3 mg) 조생성물을 얻었다.
단계 9
Figure pct00078
무수 테트라하이드로퓨란 (3 ml) 중의 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(1H-이미다졸-1-일카보닐)티오펜-2-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (481.8 mg, 1.000 mmol에 상응) 조생성물의 현탁액에 터트-부틸 카바제이트 (396.5 mg, 3.000 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시킨 다음, 상기 잔류물을 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=2:98)로 정제하여 연노란색 고체 (448.2 mg)를 얻었다. 이를 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:디클로로메탄=1:10)로 추가 정제하여 흰색 고체 (394.2 mg)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 중에 용해시키고 여기에 디에틸 에테르를 한방울씩 첨가하여 재결정화하였다. 상기 결정을 감압 건조시켜 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)카보닐]히드라진카복실레이트 (300.9 mg, 수율 61.5%, 전체 3 단계)를 얻었다.
단계 10
Figure pct00079
무수 디클로로메탄 (15 ml) 중의 터트-부틸 2-[(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)카보닐]히드라진카복실레이트 (300.0 mg) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.91 ml, 12.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (0.91 ml, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트 (30 ml)를 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 감압 농축하였다. 이러한 작업을 3회 반복하여 트리플루오로아세트산을 공비적으로 제거하였다. 상기 잔류물을 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2-프로판ol:디클로로메탄=1:9)로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 약 20 ml로 감압 농축시키고, 헥산 (50 ml)을 첨가하였다. 이러한 작업을 3회 반복하여 목적 생성물을 결정화하였다. 헥산 (100 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과한 다음, 디에틸 에테르-헥산 (1:1)의 혼합 용매로 세척하고, 감압 건조시켜 흰색 고체로서 표제 화합물 (173.2 mg, 수율 75.7%)을 얻었다.
제조 실시예 117
N-[2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸]히드라진카복사미드
단계 1
제조 실시예 109의 단계 1과 유사한 방법으로, 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에탄올 (300.0 mg, 1.113 mmol)를 염소화하여 갈색 오일로서 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(2-클로로에틸)티오펜-2-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (463.4 mg) 조생성물을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 109의 단계 2와 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(2-클로로에틸)티오펜-2-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (1.113 mmol에 상응함) 조생성물을 아지드화하여 연노란색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(2-아지도에틸)티오펜-2-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (376.6 mg, 수율 88.0%, 총 2 단계)을 얻었다.
단계 3
제조 실시예 109의 단계 3과 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(2-아지도에틸)티오펜-2-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (375.0 mg, 0.975 mmol)을 환원시켜 흰색 고체로서 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에탄아민 (360.4 mg, 정량적으로)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 109의 단계 4와 유사한 방법으로, 2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에탄아민 (360.4 mg, 0.975 mmol)으로부터 무색의 오일로서 터트-부틸 2-{[2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸]카바모일}히드라진카복실레이트 (499.4 mg, 수율 99.1%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 115의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-{[2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸]카바모일}히드라진카복실레이트 (498.0 mg, 0.964 mmol)를 4M 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 탈보호시켰다. 상기 조생성물을 아미노프로필화 실리카 겔로 정제하고 디클로로메탄-메탄올로부터 재결정시켜 연한 황백색 고체로서 표제 화합물 (170.8 mg, 수율 42.5%)을 얻었다.
제조 실시예 118
2-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, [3-(카르복시메틸)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (491.9 mg, 1.001 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (257.9 mg, 1.106 mmol)를 축합시켜 엷은-갈색 고체로서 (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}페닐)아세트산 (296.3 mg, 수율 81.0%, E/Z 혼합물)을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}페닐)아세트산 (294.0 mg, 0.805 mmol)을 수소화하여 흰색 고체로서 (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세트산 (227.1 mg, 0.618 mmol, 수율 76.8%)을 얻었다.
단계 3
Figure pct00080
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 (3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세트산 (213.4 mg, 0.581 mmol) 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (188.9 mg, 1.165 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 카바제이트 (460.3 mg, 3.483 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 상기 혼합물을 교반하고, 방치한 다음, 분배하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트→메탄올:디클로로메탄=1:15, 메탄올:디클로로메탄=1:20, 메탄올:디클로로메탄=1:20)로 3회 정제하여 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (219.4 mg, 수율 78.4%)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-[(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세틸]히드라진카복실레이트 (218.6 mg, 0.454 mmol)를 탈보호시켜 노란색 고체로서 표제 화합물 (171.5 mg, 수율 77.0%)을 얻었다.
제조 실시예 119
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로판히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, {4-[(E)-2-카브옥시비닐]벤질}(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (503.9 mg, 1.001 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (257.3 g, 1.103 mmol)를 축합시켜 엷은-갈색 고체로서 (2E)-3-(4-{2-[5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-일]비닐}페닐)프로프-2-에노익 산 (355.1 mg, 수율 94.0%)을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, (2E)-3-(4-{2-[5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-일]비닐}페닐)프로프-2-에노익 산 (346.9 mg, 0.919 mmol)을 수소화하여 흰색 고체로서 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로피온산 (286.5 mg, 수율 81.7%)을 얻었다.
단계 3
제조 실시예 118의 단계 3과 유사한 방법으로, 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로피온산 (267.2 mg, 0.700 mmol) 및 터트-부틸 카바제이트 (559.9 mg, 4.237 mmol)를 축합시켜 흰색 고체로서 터트-부틸 2-[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로파노일]히드라진카복실레이트 (292.0 mg, 수율 84.1%)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로파노일]히드라진카복실레이트 (251.6 mg, 0.508 mmol)를 탈보호시켜 흰색 고체로서 표제 화합물 (248.2 mg, 수율 96.8%)을 얻었다.
제조 실시예 120
2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)아세토히드라지드
단계 1
Figure pct00081
메틸 (5-포르밀티오펜-2-일)아세테이트 (2.700 g, 14.66 mmol)를 20% 메탄올-테트라하이드로퓨란의 혼합 용매 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (277.2 mg, 7.33 mmol)를 첨가하였다. -10℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 소듐 보로하이드라이드 (277.2 mg, 7.33 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 아세트산 (0.84 ml, 14.7 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 물 (50 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 연노란색 오일 (2.179 g)을 얻었다. 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:7)로 추가 정제하여 연노란색 오일로서 메틸 (5-히드록시메틸티오펜-2-일)아세테이트 (1.987 g, 수율 72.8%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00082
무수 디클로로메탄 (10 ml) 중의 메틸 (5-히드록시메틸티오펜-2-일)아세테이트 (1.920 g, 10.31 mmol) 용액에 트리에틸아민 (1.349 g, 11.34 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (1.57 ml, 11.3 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 물에 부어 넣고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 무수 아세토니트릴 (15 ml) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (3.515 g, 13.40 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 디이소프로필 에테르 (30 ml)를 한방울씩 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 감압 건조시켜 황토색(yellow ocher) 고체로서 {[5-(2-메틸옥시카보닐메틸)티오펜-2-일]메틸}(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (4.011 g, 수율 85.4%)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, {[5-(2-메틸옥시카보닐메틸)티오펜-2-일]메틸}(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (744.7 mg, 1.595 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (310.0 mg, 1.329 mmol)를 축합시켜 노란색 오일로서 메틸 (5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)아세테이트 (490.2 mg, 수율 95.7%, E/Z 혼합물)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 메틸 (5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)아세테이트 (490.0 mg, 1.271 mmol)를 수소화하여 무색 오일로서 메틸 (5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)아세테이트 (454.5 mg, 수율 92.3%)를 얻었다.
단계 5
Figure pct00083
무수 메탄올 (15 ml) 중의 메틸 (5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)아세테이트 (390.0 mg, 1.006 mmol) 용액에 히드라진 모노하이드레이트 (503.8 mg, 10.06 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 11 시간 동안 및 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 5% 메탄올-디클로로메탄 혼합물 중에 용해시킨 다음, 아미노프로필화 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2% 메탄올-디클로로메탄 혼합물)로 정제하여 흰색 고체 (381.2 mg)를 얻었다. 이를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (50 ml)를 한방울씩 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 감압 건조시켜 표제 화합물 (319.3 mg, 수율 81.9%)을 얻었다.
제조 실시예 121
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판히드라지드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00084
메틸 (2E)-3-[4-(1,3-디옥소란-2-일)티오펜-2-일]프로프-2-에노에이트 (2.200 g, 9.156 mmol)에 50% 아세트산 수용액 (22 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 35 내지 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 물 (50 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 감압 농축시키고, 물 (100 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 감압 건조시켜 흰색 고체로서 메틸 (2E)-3-(4-포르밀티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트 (1.701 g, 수율 94.7%)를 얻었다.
단계 2
제조 실시예 120의 단계 1과 유사한 방법으로, 메틸 (2E)-3-(4-포르밀티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트 (1.700 g, 8.664 mmol)를 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 흰색 고체로서 메틸 (2E)-3-[4-(히드록시메틸)티오펜-2-일]프로프-2-에노에이트 (1.591 g, 수율 92.6%)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 120의 단계 2와 유사한 방법으로, 메틸 (2E)-3-[4-(히드록시메틸)티오펜-2-일]프로프-2-에노에이트 (1.580 g, 7.970 mmol)를 염소화한 다음, 트리페닐포스핀으로 처리하여 흰색 고체로서 ({5-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티오펜-3-일}메틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (2.952 g, 수율 76.4%)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, ({5-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티오펜-3-일}메틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (862.1 mg, 1.800 mmol) 및 5-(4-아세틸피리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (350.0 mg, 1.500 mmol)를 축합시켜 노란색 오일로서 메틸 (2E)-3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트 (578.8 mg, 수율 97.1%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 메틸 (2E)-3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]비닐}티오펜-2-일)프로프-2-에노에이트 (570.0 mg, 1.434 mmol)를 수소화하여 연노란색 고체로서 메틸 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로파노에이트 (449.5 mg, 수율 78.1%)를 얻었다.
단계 6
Figure pct00085
무수 메탄올 (14 ml) 중의 메틸 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로파노에이트 (360.0 mg, 0.897 mmol) 용액에 히드라진 모노하이드레이트 (449 mg, 8.97 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45 내지 50℃에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 10% 메탄올-디클로로메탄 혼합물 중에 용해시킨 다음 아미노프로필화 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2% 메탄올-디클로로메탄 혼합물)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이를 무수 클로로포름 (30 ml) 중에 용해시키고, 1M 하이드로겐 클로라이드 디에틸 에테르 용액 (4.0 ml, 4.0 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 무수 클로로포름 (30 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 이러한 작업을 3회 반복하여 과량의 염화 수소를 공비적으로 제거하였다. 상기 잔류물을 무수 클로로포름 (30 ml) 중에 현탁시키고, 여과한 다음, 무수 클로로포름, 무수 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트으로 세척하고, 감압 건조시켜 연한 황백색 고체로서 표제 화합물 (347.5 mg, 수율 75.8%)을 얻었다.
제조 실시예 122
2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 히드라진카복실레이트 트리하이드로클로라이드
단계 1
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, [4-(2-히드록시에틸)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (2.866 g, 6.004 mmol) 및 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.458 g, 5.003 mmol)를 축합시켜 무색 오일로서 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (5.684 g, 정량적으로)를 얻었다.
단계 2
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]비닐}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (2.312 g, 5.207 mmol)를 수소화하여 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.458 g, 수율 68.0%)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 108의 단계 6과 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.799 g, 4.371 mmol)를 탈보호시키고 아세틸화하여 흰색 고체로서 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에탄올 (947.7 mg, 수율 61.3%)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 7과 유사한 방법으로, 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에탄올 (283.0 mg, 0.801 mmol)로부터 연노란색 고체로서 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (394.2 mg, 수율 96.2%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 108의 단계 8과 유사한 방법으로, 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 터트-부틸 히드라진-1,2-디카복실레이트 (341.2 mg, 0.667 mmol)를 탈보호시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (262.5 mg, 수율 75.6%)을 얻었다.
제조 실시예 123
N-[2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸]히드라진카복사미드 트리하이드로클로라이드
단계 1
Figure pct00086
디클로로메탄 (14 ml) 중의 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에탄올 (354.1 mg, 1.002 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.5 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.116 ml, 1.67 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 건조물로 농축시켜 연갈색 고체로서 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 메탄설포네이트 (415.0 mg, 수율 96.0%)를 얻었다.
단계 2
Figure pct00087
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 메탄설포네이트 (608.9 mg, 1.411 mmol) 용액에 소듐 아지드 (918.0 mg, 14.12 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 터트-부틸 메틸 에테르 (10 ml)로 세척하고 감압 건조시켜 흰색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(2-아지도에틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (405.9 mg, 수율 76.0%)을 얻었다.
단계 3
제조 실시예 109의 단계 3과 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[4-(2-아지도에틸)페닐]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (392.0 mg, 1.036 mmol)을 환원시켜 흰색 고체로서 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에탄아민 (278.0 mg, 수율 76.1%)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 109의 단계 4와 유사한 방법으로, 2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에탄아민 (277.0 mg, 0.786 mmol)로부터 흰색 고체로서 터트-부틸 2-{[2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸]카바모일}히드라진카복실레이트 (379.0 mg, 수율 94.4%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 109의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-{[2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸]카바모일}히드라진카복실레이트 (333.7 mg, 0.654 mmol)를 탈보호시켜 연노란색 고체로서 표제 화합물 (205.9 mg, 수율 60.6%)을 얻었다.
제조 실시예 124
3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필히드라진카복실레이트
단계 1
제조 실시예 108의 단계 4와 유사한 방법으로, ({5-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티오펜-3-일}메틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (1.724 g, 3.600 mmol) 및 터트-부틸 4-(6-포르밀피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (874.1 mg, 3.000 mmol)를 축합시켜 노란색 오일로서 터트-부틸 4-[6-(2-{5-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티오펜-3-일}비닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.295 g, 수율 94.7%)를 얻었다.
단계 2
제조 실시예 108의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-[6-(2-{5-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]티오펜-3-일}비닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.285 g, 2.821 mmol)를 수소화하여 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[5-(3-메톡시-3-옥소프로필)티오펜-3-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (850.1 mg, 수율 65.6%)를 얻었다.
단계 3
제조 실시예 113의 단계 5와 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[5-(3-메톡시-3-옥소프로필)티오펜-3-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (840.0 mg, 1.828 mg)를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-{2-[5-(3-히드록시프로필)티오펜-3-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (632.3 mg, 수율 80.1%)를 얻었다.
단계 4
제조 실시예 108의 단계 6과 유사한 방법으로, 터트-부틸 4-(6-{2-[5-(3-히드록시프로필)티오펜-3-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (620.0 mg, 1.437 g)를 탈보호시키고 아세틸화하여 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판-1-올 (393.9 mg, 수율 73.4%)을 얻었다.
단계 5
Figure pct00088
무수 테트라하이드로퓨란 (3 ml) 중의 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판-1-올 (150.0 mg, 0.402 mmol) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (84.7 mg, 0.522 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M 히드라진 테트라하이드로퓨란 용액 (1.21 ml, 1.21 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 진행되지 않는 때부터, 히드라진 모노하이드레이트 (26.1 mg, 0.522 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 상기 잔류물을 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5%-2-프로판올-디클로로메탄 혼합물) 및 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2%-메탄올-디클로로메탄 혼합물)로 정제하여 무색 시럽으로서 표제 화합물 (148.8 mg, 수율 85.9%)을 얻었다.
제조 실시예 125
N-[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필]히드라진카복사미드
단계 1
제조 실시예 123의 단계 1과 유사한 방법으로, 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판-1-올 (235.0 mg, 0.629 mmol)을 메실화하여 엷은-갈색 고체로서 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필 메탄설포네이트 (329.4 mg) 조생성물을 얻었다.
단계 2
제조 실시예 123의 단계 2와 유사한 방법으로, 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필 메탄설포네이트 (329.4 mg, 0.629 mmol에 상응) 조생성물을 아지드화하여 흰색 고체로서 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(3-아지도프로필)티오펜-3-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (236.4 mg, 수율 94.3%, 전체 2 단계)을 얻었다.
단계 3
제조 실시예 109의 단계 3과 유사한 방법으로, 1-아세틸-4-(6-{2-[5-(3-아지도프로필)티오펜-3-일]에틸}피리딘-3-일)피페라진 (235.0mg, 0.590 mmol)을 환원시켜 흰색 고체로서 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판-1-아민 (181.3 mg, 수율 82.5%)을 얻었다.
단계 4
제조 실시예 109의 단계 5와 유사한 방법으로, 3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판-1-아민 (180.0 mg, 0.483 mmol)으로부터 무색 시럽으로서 터트-부틸 2-{[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필]카바모일}히드라진카복실레이트 (256.1 mg, 수율 99.9%)를 얻었다.
단계 5
제조 실시예 116의 단계 10과 유사한 방법으로, 터트-부틸 2-{[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필]카바모일}히드라진카복실레이트 (255.0 mg, 0.481 mmol)를 트리플루오로아세트산으로 탈보호시키고, 아미노프로필화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2%-메탄올-디클로로메탄 혼합물)로 정제하여 오프-화이트색(오프-화이트색) 고체로서 표제 화합물 (48.3mg, 수율 23.3%)을 얻었다.
표 1-1
Figure pct00089
표 1-2
Figure pct00090
표 1-3
Figure pct00091
표 1-4
Figure pct00092
표 1-5
Figure pct00093
표 1-6
Figure pct00094
표 1-7
Figure pct00095
표 1-8
Figure pct00096
표 1-9
Figure pct00097
표 1-10
Figure pct00098
표 1-11
Figure pct00099
표 1-12
Figure pct00100
표 1-13
Figure pct00101
표 1-14
Figure pct00102
표 1-15
Figure pct00103
표 1-16
Figure pct00104
표 1-17
Figure pct00105
표 1-18
Figure pct00106
표 1-19
Figure pct00107
표 1-20
Figure pct00108
표 1-21
Figure pct00109
표 1-22
Figure pct00110
표 1-23
Figure pct00111
표 1-24
Figure pct00112
표 1-25
Figure pct00113
표 1에서, 합성 방법은 하기와 같다.
방법 A: 소노가쉬라-카스테로-스테펜스 반응에 의한 커플링 (팔라듐 아세테이트, 트리페닐포스핀, 디이소프로필아민, 아세토니트릴) → 촉매로서 팔라듐 카본을 사용한 수소화 → 탈보호, 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 염화수소화
방법 B: 소노가쉬라-카스테로-스테펜스 반응에 의한 커플링 (비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 크산트포스, 세슘 카보네이트, 아세토니트릴) → 촉매로서 팔라듐 카본을 사용한 수소화 → 탈보호, 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 염화수소화
방법 C: 위티그 반응으로 커플링 (소듐 에톡사이드, DMF) → 촉매로서 팔라듐 카본을 사용한 수소화 → 탈보호, 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 염화수소화
방법 D: 위티그 반응으로 커플링 (부틸리튬, THF) → 촉매로서 팔라듐 카본을 사용한 수소화 → 탈보호, 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 염화수소화
방법 E: 위티그 반응으로 커플링 (포타슘 터트-부톡사이드, DMF) → 촉매로서 팔라듐 카본을 사용한 수소화 → 아세틸 기로부터 설포닐 기로의 작용기 전환 → 가수 분해 → BocNHNH2 축합 → 탈보호, 하이드로겐 클로라이드 디옥산 용액으로 염화수소화
실험예 1
인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과
제조 실시예에서 얻은 본 발명의 화합물에 대하여 하기 방법으로 인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과를 조사하였다.
인간 및 래트 모두에서 VAP-1 효소 (SSAO) 활성은 인공 기질로서 14C-벤질아민을 사용하여 방사 화학적-효소 분석으로 조사하였다. 인간 또는 래트 VAP-1을 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하여 세포에서 발현시켰다. 상기 세포 추출물을 시험 화합물 용액 (최종 농도 1×10-7 - 1×10-11 mol/l)으로 20 분 동안 실온에서 전배양하였다. 그 다음, 14C-벤질아민 (최종 농도 1×10-5 mol/l)을 첨가하고, 상기 혼합물을 200 ㎕의 최종 부피로 2 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 상기 효소 반응을 2 mol/l (200 ㎕) 시트르산을 첨가하여 중지시켰다. 상기 산화 생성물을 1 ml 톨루엔/에틸 아세테이트 (1:1)로 추출하고, 이의 방사능을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 및 래트 SSAO의 효소 활성을 현저하게 억제하였다.
표 2-1
인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과
Figure pct00114
표 2-2
인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과 (계속)
Figure pct00115
표 2-3
인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과 (계속)
Figure pct00116
표 2-4
인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과 (계속)
Figure pct00117
표 2-5
인간 및 래트 VAP-1 효소 (SSAO)에 대한 억제 효과 (계속)
Figure pct00118
실험예 2
인간 모노아민 옥시다제 효소 (MAO-A 및 MAO-B)에 대한 억제 효과
제조 실시예에서 얻은 본 발명의 화합물에 대하여 하기 방법으로 인간 모노아민 옥시다제 효소 (MAO-A 및 MAO-B)에 대한 억제 효과를 조사하였다.
유전자 재조합 인간 MAO-A 및 MAO-B 효소를 시그마사 (Sigma Ltd)로부터 구입하였다. 인간 MAO-A 및 MAO-B 활성을 MAO 검출 Kit (플루오로 MAO, Cell Technology Inc.)를 사용하여 측정하였다. 상기 분석을 96-웰 플레이트 내에서 수행하였다. 1×반응 완충액 (40 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 50 ㎕ (5 mg/ml)의 MAO-A 또는 MAO-B를 첨가하였다. 그 다음, 시험 화합물 용액 (최종 농도 1×10-4 - 1×10-10 mol/l) (10 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 상기 반응 혼합물 (reaction cocktail) (100 ㎕)을 첨가한 후, 상기 혼합물 (최종 부피 200 ㎕)을 2 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 그 다음, 570 nm의 여기광을 사용하여 590 nm에서의 형광을 다중분광 마이크로플레이트 리더 (Varioskan, Thermo Fisher Scientific K.K.)로 검출하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 MAO-A 및 MAO-B에 대해 현저한 억제 작용을 보여주지 않았다. 이들이 다른 모노아민 옥시다제에 대해 억제 작용을 실질적으로 보여주지 않기 때문에, 본 발명의 화합물이 SSAO에 대해 선택적이고 특이한 억제 작용을 보이는 것이 명백하다.
표 3
인간 모노아민옥시다제 (MAO-A 및 MAO-B)에 대한 억제 효과
Figure pct00119
본원 발명의 화합물은 뛰어난 VAP-1 억제 활성을 가지고 뛰어난 효소 선택성을 가지므로, 약학적 제품에 바람직하지 못한 부작용 등을 없앨 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 VAP-1 억제제, VAP-1 관련 질환 등의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.
본원은 일본에서 출원된 특허출원 제2008-143197호에 기초한 것이며, 상기 출원의 내용은 참고문헌으로서 여기에 완전히 포함된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00120

    상기 화학식 (I)에서,
    A1 은 벤젠 또는 적어도 하나의 질소 원자 또는 황 원자를 포함하는 헤테로고리로부터 유래된 잔기이고;
    A2 는 임의로 치환된 벤젠 또는 임의로 치환된 티오펜으로부터 유래된 2가의 잔기이며;
    B1 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 아실, 아실아미노, 임의로 치환된 카바모일, 저급 알킬설포닐아미노 또는 저급 알킬카보닐옥시이고 (단, A1 이 티아졸로부터 유래된 잔기인 경우, B1 은 아실아미노가 아님);
    B2 은 수소 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 작용기이며 (단, A1 이 티아졸로부터 유래된 잔기인 경우, B1 은 아실아미노가 아님);
    또는 B1 및 B2 는 임의로 서로 결합하여 고리 구조를 형성하고;
    Y 는 하기 화학식 (II)로 표시되는 기이며:
    Figure pct00121

    상기 화학식 (II)에서,
    J는 하나의 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO- 또는 -(CH2)n-SO2-이며 (이때 n은 0 내지 6의 정수이고);
    L은 하나의 결합, -0-, -NH-, -CO- 또는 -SO2-이며;
    M은 하나의 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이고, 단, J가 -(CH2)n-O- 일 때 L은 -0-, -NH- 및 -SO2- 가 아니며, J가 -(CH2)n-NH- 일 때 L은 -0- 및 -NH- 가 아니고, J가 -(CH2)n-CO- 일 때 L은 -CO- 가 아니며, J가 -(CH2)n-SO2- 일 때 L은 -0- 및 -SO2- 가 아니고 (이때 n은 상기에서 정의한 바와 같으며),
    X 는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S- 또는 -(CH2)m-NR2- 이고 (이때 m 은 0 내지 6의 정수이며 R2 는 수소, 저급 알킬 또는 아실이고);
    D 는 -NR3- 이며 이때 R3 는 수소, 저급 알킬, 아실 또는 저급 알콕시카보닐이고;
    E 는 임의로 치환된 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
    N-{3-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
    N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-3-일}아세트아미드,
    N-{6-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-3-트리플루오로메틸페닐}아세트아미드,
    2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페녹시}아세트아미드,
    N-{5-[2-(히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-일}아세트아미드,
    N-{2-아세틸아미노-5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아세트아미드,
    {4-[2-(1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    {4-[2-(3H-이미다졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피리딘-2-일}아세트아미드,
    {4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에티닐]페녹시}아세트아미드,
    [4-(1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
    [4-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
    N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피라진-2-일]아세트아미드,
    N-[2-아세틸아미노-4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
    N-[3-아세틸아미노-5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
    5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]피라진-2-카복사미드,
    2-{4-[2-(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-아세틸아미노-4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐 아세테이트,
    {4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    N-[4-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
    N-[3-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)페닐]아세트아미드,
    [4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일에티닐)페닐]아세토히드라지드,
    2-{4-[(2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-일)에티닐]페닐}아세토히드라지드,
    N-[5-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
    N-[6-(4-히드라지노카보닐메틸페닐에티닐)피리딘-2-일]아세트아미드,
    2-(4-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[3-(디메틸아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(3-피롤리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-피페리딘-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(3-피페라진-1-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페리딘-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-모르폴린-4-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    N-[4-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-[3-{2-[4-(히드라지노카보닐메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-{4-[2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-7-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[3-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    N-{5-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-2-티에닐}아세트아미드,
    2-{4-[2-(5-피페라진-1-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)티오펜-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(5-모르폴린-4-일티오펜-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}에탄설포닐아미드,
    N-{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}메탄설포닐아미드,
    2-[4-(2-{4-[에틸(메틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    2-[4-(2-{4-[메틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    2-[4-(2-{4-[에틸(프로필)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[4-(디프로필아미노)페닐]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-[4-(2-{4-[(2-아미노에틸)(에틸)아미노]페닐}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    N-[2-(에틸{4-[2-(4-히드라지노카보닐메틸페닐)에틸]페닐}아미노)에틸]아세트아미드,
    2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[5-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-[4-(2-{6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    2-[4-(2-{6-[메틸(프로필)아미노]피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    2-[4-(2-{6-[에틸(프로필)아미노] 피리딘-3-일}에틸)페닐]아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(디프로필아미노)피리딘-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(디에틸아미노)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(2-피페라진-1-일-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피라진-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(5-피페라진-1-일피리딘-3-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피라진-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(2-피페라진-1-일피리딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(6-피페라진-1-일피리미딘-4-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    2-{4-[2-(4-피페라진-1-일피리미딘-2-일)에틸]페닐}아세토히드라지드,
    4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트,
    N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드,
    4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐 히드라진카복실레이트,
    3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질 히드라진카복실레이트,
    N-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}벤질)히드라진카복사미드,
    4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질 히드라진카복실레이트,
    N-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}-3-플루오로벤질)히드라진카복사미드,
    2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸 히드라진카복실레이트,
    5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-카보히드라지드,
    N-[2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)에틸]히드라진카복사미드,
    2-(3-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)아세토히드라지드,
    3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)프로판히드라지드,
    2-(5-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)아세토히드라지드,
    3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로판히드라지드,
    2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸 히드라진카복실레이트,
    N-[2-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}페닐)에틸]히드라진카복사미드,
    3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필히드라진카복실레이트, 및
    N-[3-(4-{2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]에틸}티오펜-2-일)프로필]히드라진카복사미드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적 제제로서 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 VAP-1 억제제.
  6. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환이 하기로부터 선택되는, 약제학적 제제: 황반 부종 (당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 또는 백내장.
  8. VAP-1 억제제로서의 약제학적 제제의 제조를 위한, 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  9. VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제의 제조를 위한, 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  10. 제9항에 있어서, 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환이 하기로부터 선택되는, 사용: 황반 부종 (당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 또는 백내장.
  11. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 VAP-1 억제 방법.
  12. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기에서 언급된 VAP-1 관련 질환이 하기로부터 선택되는, 방법: 황반 부종 (당뇨병성 및 비당뇨병성 황반 부종), 노인성 황반변성, 노인성 원판상 황반변성, 낭포성 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체 안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 티게손 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren' s ulcer), 박테리아 또는 바이러스 감염, 및 안과 수술에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 눈의 염증성 질환, 가려움증, 발적, 부종 및 궤양을 포함하는 눈의 염증성 질환에 의해 야기된 증상, 홍반, 외부발한성 다형홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 (건선, 알레르기성 병소, 편평태선, 장미색 비강진, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 모공성 홍색 비강진), 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하성 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염 및 후두염 또는 중이염, 간경변, 본태성 고정적 고혈압(essential stabilized hypertension), 당뇨병, 동맥 경화증, 내피 손상 (당뇨병, 동맥 경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 또는 요독증에 관련된 심장 혈관 질환, 통풍 및 관절염에 관련된 통증, 결합 조직의 염증성 질환 또는 증상 (류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절증, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발연골염, 전신 홍반성 루프스, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근염, 피부근염, 류머티스성 다발성근육통, 혈관염, 측두 동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직 질환 및 청소년성 류머티스 관절염), 위장관의 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 (경련성 대장염), 간 섬유화, 구강점막의 염증 (구내염 및 재발성 아프타 구내염)], 중추 신경계의 염증성 질환 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈성 뇌졸중과 관련된 허혈-재관류 손상), 호흡기 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡곤란란증후군, 만성 폐색성 폐질환), 미세혈관 및 대혈관 질환 (동맥 경화증, 망막병증, 신증, 신 증후군 및 신경병증(다발성 신경병증, 단발 신경병증 및 자율 신경병증), 족부 궤양, 관절의 문제 및 감염 위험의 증가)을 포함하는 탄수화물 대사관련 질환 (당뇨병 및 당뇨 합병증), 비정상적인 분화 또는 지방세포의 기능 또는 평활근세포의 기능과 관련된 질환 (동맥 경화증 및 비만), 혈관 질환 [죽상 경화증, 비죽상 경화증, 심근경색증 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 허혈성 심장 질환, 레이노드병 및 레이노 현상, 폐쇄혈전혈관염 (버거씨병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 또는 SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 및 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)) 및 혈관성 합병증 (심장마비, 협심증, 졸중, 절단, 실명 및 신부전)], 저산소증 또는 허혈 관련 안과 질환 [미숙아 망막병증, 결절성 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 중심동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 무맥증 (타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 고점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압성 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결손], 혈관 신생 또는 백내장.
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