MX2010013058A - Derivado de benceno o tiofeno y su uso como inhibidor de proteina 1 de adhesion vascular. - Google Patents

Derivado de benceno o tiofeno y su uso como inhibidor de proteina 1 de adhesion vascular.

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MX2010013058A
MX2010013058A MX2010013058A MX2010013058A MX2010013058A MX 2010013058 A MX2010013058 A MX 2010013058A MX 2010013058 A MX2010013058 A MX 2010013058A MX 2010013058 A MX2010013058 A MX 2010013058A MX 2010013058 A MX2010013058 A MX 2010013058A
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MX
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phenyl
ethyl
acetohydrazide
disease
pyridin
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MX2010013058A
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Tatsuya Matsukawa
Kazuhiro Masuzaki
Yosuke Kawai
Akiko Kawasaki
Akiko Akasaka
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R Tech Ueno Ltd
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Abstract

La presente invención provee un nuevo derivado de benceno o derivado de tiofeno de utilidad como inhibidor de VAP-1 o un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con VAP-1 y similares, a saber, un compuesto representado por la fórmula (I): (ver fórmulas (I)) en donde cada símbolo es tal como se define en la presente memoria descriptiva o una de sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.

Description

ERIVADO DE BENCENO O TIOFENO Y SU USO COMO INHIBI PROTEÍNA 1 DE ADHESIÓN VASCULAR CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo der ceno o tiofeno (compuesto representado por la fórmula (I) men tinuación (en adelante también se lo refiere como compuesto (I)) sales farmacéuticamente aceptables correspondientes, en rido en ocasiones en forma colectiva como el compuesto de lá nción). Además, la presente invención se refiere a un inhibi teína 1 de adhesión vascular, un agente farmacéutico para la pre amiento de enfermedades asociadas con la proteína 1 de cular, y similares, el cual comprende el compuesto de la nción como ingrediente activo. -1 hasta recientemente, el gen VAP-1 fue clonado en 1998 y s VAP-1 era una proteína de membrana que como molécula de trola el rolido y la migración de linfocitos y células NK bajo el c resión de la citoquina inflamatoria. Aunque se desconoce el na, se considera que la metilamina es producida en cualquier nismo vivo. También es sabido que el peróxido de hidrógeno y el ucido debido a la actividad de la aminooxidasa intramolec ortantes factores para la actividad de adhesión.
Informes recientes han demostrado que actividad de l -1 en plasma aumenta en los pacientes de tipo I y de tip emento es particularmente notable en los pacientes diabéticos complicaciones de retinopatía (ver documento no patente 1 y d atente 2).
Además, también se ha informado que VAP-1 se relac siguientes enfermedades (1) - (6): (1 ) cirrosis, hipertensión matoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis s itis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia r culitis, artritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de \ rmedades mixtas del tejido conectivo y artritis reumatoide rmedad inflamatoria o síntoma de tracto gastrointestinal [enfer hn, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable (colon e sis hepática, inflamación (estomatitis) de membrana mucos matitis aftosa recurrente]; enfermedad inflamatoria o síntoma de ioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y isqu n de reperfusión relacionado con accidente vascular isq rmedad o síntoma inflamatorio pulmonar (asma, síndrome d iratorio del adulto, enfermedades pulmonares obstructivas c ica) enfermedad inflamatoria o síntoma de la piel (psoriasi gica, liquen plano, pitiriasis rosea, dermatitis de contacto, d ica, pitiriasis rubra pilaris); enfermedad relacionada con metabo osclerótica, enfermedades cardiacas isquémicas incluso inf ardio y obstrucción de arterias periféricas, enfermedad de Ra meno de Raynaud, tromboangeítis obliterante (enfermedad de B is crónica; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades d documento de patente 4, documento de patente 5 y docum nte 6); (4) diabetes (ver documento de patente 7); (5) compli iadas por SSAO [diabetes (diabetes dependiente de insulina (I etes no dependiente de insulina (NIDDM)) y complicaciones va que cardíaco, angina pectoris, apoplejía, amputación, ce ficiencia renal)] (ver documento de patente 8); (6) enf permeable vascular [degeneración macular del enveje neración macular disciforme del envejecimiento, edema macular a palpebral, edema de retina, retinopatías diabéticas, coriorreti ulopatía neovascular, glaucoma neovascular, uveítis, iritis, iana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía metastática, coroiditis, oso, eritema anular, esclerodermia, dermatitis, edema angion ma laríngeo, edema de glotis, laringitis subglótico, bronquiti gitis, sinusitis y laringitis u otitis media] (ver documento de pate ilares.
El documento de patente 9, el documento de patent umento de patente 11 y el documento de patente 12 describen d tiazol que tienen estructuras específicas y que se pueden usa ención o el tratamiento de enfermedades asociadas con VA o edema macular, enfermedad hiperpermeable vascular y similar El documento de patente 9, el documento de patente umento de patente 12 describen un derivado de tia ceptualmente contiene un grupo hidrazino o un grupo hidrazino la terminal molecular. Sin embargo, no describen el nuevo co ecificado por la presente invención.
Documento de patente 6: US 2002/0173521 A Documento de patente 7: WO 2002/38152 Documento de patente 8: WO 2002/38153 Documento de patente 9: WO 2004/087138 Documento de patente 10: WO 2004/067521 Documento de patente 11 : WO 2006/0 1631 Documento de patente 12: WO 2006/028269 Documento no patentes Documento no patente 1 : Diabetologia, 42 (1999) 233-2 Documento no patente 2: Diabetes Medicine, 16 ( 999) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que se solucionan mediante la invención de eliminar los efectos secundarios relacionados y condujer dios que dieron como resultado la complecion de la presente inve Conforme a ello, la presente invención es como sigue. (1 ) Un compuesto representado por la fórmula (I): en donde A1 es un residuo derivado de benceno o un hetero tiene al menos un átomo de nitrógeno o átomo de azufre; A2 es un residuo divalente derivado de benceno opció tituido o tiofeno opcionalmente sustituido; B1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, ci rior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, acilo, acilamino, c ionalmente sustituido, alquil inferior-sulfonilamino o alquil — L M (II) en donde J es un enlace, alquileno inferior, alquenileno inileno inferior, -(CH2)n-0- -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO- o -(CH donde n es un número entero de 0 a 6); L es un enlace, -O-, -NH-, -CO- o -S02-; es un enlace, alquileno inferior, alquenileno in inileno inferior, con la condición de que, cuando J es -(CH2)n- -O-, -NH- y -S02- cuando J es -(CH2)n-NH- L no sea -O-ndo J es -(CH2)n-CO-, L no sea -CO-, cuando J es -(CH2)n-S -O- y -SOr- (en donde n es como se definió con anterioridad); X es -(CH2)m-, -(CH2)m-0-, -(CH2)m-S- o -(CH2)m-de m es un número entero de 0 a 6 y R2 es hidrógeno, alquilo i ); D es -NR3- en donde R3 es hidrógeno, alquilo inferior N^6-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfen^ N-{4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]-3-orometilfeniljacetamida, 2^4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]fenoxi}acetami N^5-[2-(hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]pirazin-2-il}acet N^2-acetilamino-5-[2-(4- zinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}acetamida, {4-[2-(1 H-imidazol-2-il)etil]fenil}acetohidrazida, {4-[2-(3H-imidazol-4-il)etil]fenil}acetohidrazida, N^5-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]piridin-2-il}ac {4-[2-(6-morfolin^-ilpiridin-3-il)etil]fenil}acetohidrazid 2^4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etinil]fenoxi}acetar [4-(1 H-imidazol-2-iletinil)fenil]acetohidrazida, [4-(6-morfolin^-ilpiridin-3-iletinil)fenil]acetohidrazida, N-[5-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)pirazin-2-il]acet azinocarbonilmetilfenil)etil]fenilo, {4-[2-(1 -metí 1-1 H-imidazol-2-il)et¡l]fen¡l}acetohidrazida N-[4-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetamida, N-[3-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetamida, [4-(1-metil-1 H-imidazol-2-iletinil)fenil]acetohidrazida, 2— (4— [(2— piperidin— 4— il— 1 ,3— tiazol— 4— il)etinil]fenil}acetohi N— [5— (4— hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)piridin— 2— il^ 2-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazidaJ 2-(4-{2-[4-(dietilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-{4-[2-(4-pirrolidin-1-ilfenil)etil]fenil}acetohidrazidai 2-{4-[2-(4-piperidin-1--ilfenil)etil]fenil}acetohidrazida, 2-{4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)etil]fenil}acetohidrazida, 2-(4^2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]etil}fenil)acetohi 2-(4-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}fenil)acetohid 2— [4— [2— (6— pirrolidin— 1— ilpiridin— 3— il)etil]fenil}acetohidra 2^4— [2— (6— piperidin— 1— ilpiridin— 3— il)etil]fenil}acetohidra 2^4-[2-(6-piperazin-lHlpiridin~3Hl)etil]fenil}acetohidra 2— (4— {2— [6— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 3— il}fenil)acetohidrazidat 2-(4— (2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il}fenil)acetohidrazida, 2^4— [2— (6— pirrolidin— 1— ilpiridin— 2— il)etil]fenil}acetohidra 2^4— [2— (6— piperidin— 1— ilpiridin— 2— il)etil]fenil}acetohidra 2^4-[2-(6-piperazin-1--ilpiridin-2-il)etil]fenil}acetohidra 2— (4— {2— [6— (4— acetilpiperazin— — il)piridin— 2— il}fenil)acetohidrazida, 2^4-[2-(6-morfolin^-ilpiridin-2-il)etil]fenil}acetohidraz 2^4— [2— (2— pirrolidin— 1— ilpirimidin— 5— il)etil]fenil}acetohid 2^4-[2-(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)etil]fenil}acetohid N-[4-{2-[4-(hidrazinocarbonilmetil)fenil]etil}-2-uorometil)fenil]acetamida, N-[3-{2-[4-(hidrazinocarbonilmetil)fenil]etil}-2-uorometil)fenil]acetamida, 2_{4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1 J4-benzooxazin~6-il]fenil}acetohidrazida, 2-^4-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 (4-benzooxazin-7-il]fenil}acetohidrazida, 2-(4^2-[4-(2,5-diazabiciclo[2(2,1]hept-2- il]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[4-(5-acetil-2,5-diazabiciclo[2)2t1]hept-2-nil]etil}fenil)acetohidrazida, 2_(4^2-[6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-2-il]etil}fenil)acetoh 2-(4^2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidra 2-(4^2-[3-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidra 2^4-[2-(5-morfolin^-iltiofen-2-il)etil]fenil}acetohidraz N-(4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]-1 ,3-tiazol-2 tansulfonilamida, N-^4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]-1 ,3-tiazol-2 etansulfonilamida, 2-[4-(2^4-[etil(metil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazid 2-[4-(2^4-[metil(propil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidraz 2-[4-(2^4-[etil(propil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazid 2-(4^2-[4-(dipropilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-[4-(2-{4-[(2-inoetil)(etil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazida, N-[2-(etil{4-[2-(4-razinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}amino)etil]acetamida, 2-(4^2-[6-(dietilamino)piridin-3-il]etil}fenil)acetohidraz 2^4-[2-(5~piperazin-lHlpiridin-2Hl)etil]fenil}acetohidr 2— ( ^2— [6— (dietilamino)piridin— 2— il]etil}fenil)acetohidrazi 2-(4-^2-[2-(4-aoetilpiperazin-1-il)-1 I3-tiazo -il}fenil)acetohidrazida, 2-{4-[2-(2-piperazin-1-il-1 ,3-tiazo -il]fenil}acetohidrazida, 2-(4^2-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)piri il}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[6-piperazin-1-il-3-(trifluorometil)piridin-2-il}fenil)acetohidrazida, 2^4-[2-(6-piperazin-1-ilpiridazin-3-il)etil]fenil}acetohid 2-(4-{2-[6-(4-acetilpiperazin-1~il)piridazin-3-il}fenil)acetohidrazida, 2-(4-[2-(5-piperazin-1-ilpirazin-2-il)etil]fenil}acetohidr 2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-l Hl)pirazin-2-il}fenil)acetohidrazida, N— (4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)píridin— 2— il}bencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de 4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il) il}fenilo, hidrazincarboxilato de 3— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il) il}bencilo, N— (3— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il)piridin— 2— il}bencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de 4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il) il)-3-fluorobencilo, N-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}-3-robencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de 2-(5-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-]et i l}t i of en— 2— i l)et i lo , 5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il]etil}tioíen— 2— etohidrazida, 3-(4^2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}tiofen opanhidrazida, hidrazincarboxilato de 2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-]etil}fenil)etilo, N-[2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il}fenil)etil]hidrazincarboxamida, 3-(4^2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}tiofen opilhidrazincarboxilato y N-[3-(4^2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}ti opil]hidrazincarboxamida o una de sus sales farmacéuti ptables. (3) El compuesto de los puntos (1) o (2) antes menciona sa como un agente farmacéutico o una de sus sales farmacéut ptables. los puntos (1) o (2) antes mencionados o una de su acéuticamente aceptables como ingrediente activo. (7) El agente farmacéutico del punto (6) antes menció de las antes mencionadas enfermedades asociadas con VA ma macular (edema macular diabético y no diabético), dege ular del envejecimiento, degeneración macular discifor ejecimiento, edema macular cistoide, edema palpebral, edema d opatías diabéticas, coríorretinopatías, maculopatía neovascular, g ascular, uveítis, iritis, vasculitis retiniana, endoftalmitis, pan imia metastática, coroiditis, epitelitis retiniana pigmentaria, con tis, escleritis, epiescleritis, neuritis óptica, neuritis óptica ret ratitis, blefaritis, desprendimiento exudativo de retina, úlcera de ra de conjuntiva, queratitis numular crónica, queratitis de Thygeso resiva de Mooren, enfermedad inflamatoria ocular causada por i teriana o viral y por operación oftálmica, enfermedad inflamatori riosclerosis e hipertensión), enfermedad cardiovascular relacion etes o uremia, dolor relacionado con gota y artritis, enf matoria o síntoma de tejido de fijación (artritis reumatoide, es losante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad deg ular, síndrome de Reiter, síndrome de Sjógren, síndrome de condritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus erit oide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, pol atomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis temporal, p osa, granulomatosis de Wegener, enfermedades mixtas d ectivo y artritis reumatoide juvenil), enfermedad inflamatoria o sí to gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sínd stino irritable (colon espástico), fibrosis hepática, inflamació brana mucosa oral (estomatitis y estomatitis aftosa rec rmedad inflamatoria o síntoma de sistema nervioso central (e tiple, enfermedad de Alzheimer e isquemia por lesión de re ionada con anomalías de la diferenciación o la función de los adi nción de las células musculares lisas (arteriosclerosis y ob rmedad vascular [aterosclerosis ateromatosa, enfermedad ateros ateromatosa, enfermedades cardiacas isquémicas incluso in ardio y obstrucción de arterias periféricas, enfermedad de Ra meno de Raynaud, tromboangeitis obliterante (enfermedad de B is crónica, enfermedad inflamatoria intestinal o complicaciones SSAO [diabetes (diabetes dependiente de insulina (IDDM) y dia ndiente de insulina (NIDDM)) y complicaciones vasculares íaco, angina pectoris, apoplejía, amputación, ceguera y insu l)], enfermedad oftálmica asociada con hipoxia o isquemia [retino aturez, vasculopatía coroide polipoidal, proliferación angiomato at oclusión de la arteria de la retina, oclusión de la vena de l rmedad de Coats, vitreorretinopatías exudativas familiares, enf pulso (enfermedad de Takayasu), enfermedad de Eales, síndr (9) El uso del compuesto de los puntos (1 ) o ( cionados o una de sus sales farmacéuticamente a espondientes, para la producción de un agente farmacéutico ención o el tratamiento de enfermedades asociadas con VAP-1. (10) El uso del compuesto del punto (9) antes menció de las enfermedades asociadas con VAP-1 antes menciona ima macular (edema macular diabético y no diabético), dege ular del envejecimiento, degeneración macular discifor ejecimiento, edema macular cistoide, edema palpebral, edema opatias diabéticas, coriorretinopatías, maculopatía neovascular, g vascular, uveítis, iritis, vasculitis retiniana, endoftalmitis, pañ lmia metastática, coroiditis, epitelitis retiniana pigmentaria, con tis, escleritis, epiescleritis, neuritis óptica, neuritis óptica ret ratitis, blefaritis, desprendimiento exudativo de retina, úlcera de ra de conjuntiva, queratitis numular crónica, queratitis de Thygeso gitis, sinusitis y laringitis u otitis media, cirrosis, hipertensión bilizada, diabetes, arteriosclerosis, lesión endotelial (en riosclerosis y hipertensión), enfermedad cardiovascular relacion etes o uremia, dolor relacionado con gota y artritis, enf matoria o síntoma de tejido de fijación (artritis reumatoide, es uilosante, artritis psoriásica y osteoart tis o enfermedad deg ular, síndrome de Reiter, síndrome de Sjógren, síndrome de ondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus erit >ide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, pol atomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis temporal, po sa, granulomatosis de Wegener, enfermedades mixtas d ctivo y artritis reumatoide juvenil), enfermedad inflamatoria o sín o gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sínd tino irritable (colon espástico), fibrosis hepática, inflamació brana mucosa oral (estomatitis y estomatitis aftosa rec ropatía múltiple, mononeuropatía y neuropatía autónoma), úlcer lemas articulares e incremento de riesgo de infección), enf cionada con anomalías de la diferenciación o la función de los adi unción de las células musculares lisas (arteriesclerosis y o rmedad vascular [aterosclerosis ateromatosa, enfermedad atero ateromatosa, enfermedades cardiacas isquémicas incluso in cardio y obstrucción de arterias periféricas, enfermedad de R meno de Raynaud, tromboangeítis obliterante (enfermedad de itis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal o complicaciones SSAO [diabetes (diabetes dependiente de insulina (IDDM) y dia endiente de insulina (NIDDM)) y complicaciones vasculares íaco, angina pectoris, apoplejía, amputación, ceguera e ins l)], enfermedad oftálmica asociada con hipoxia o isquemia [retino aturez, vasculopatía coroide polipoidal, proliferación angiomato a, oclusión de la arteria de la retina, oclusión de la vena de \ ) antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente a espondientes al sujeto. (12) Un método para la prevención o el tratam rmedades asociadas con VAP-1 en un sujeto, el cual co inistrar una cantidad efectiva de compuesto de los puntos (1 ) o cionados o una de sus sales farmacéuticamente a spondientes al sujeto. (13) El método del punto (12) antes mencionado, en d rmedades asociadas con VAP-1 antes mencionadas es edema ema macular diabético y no diabético), degeneración ma ejecimiento, degeneración macular disciforme del envejecimient ular cistoide, edema palpebral, edema de retina, retinopatías di iorretinopatías, maculopatía neovascular, glaucoma neovascular , vasculitis retiniana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía me iditis, epitelitis retiniana pigmentaria, conjuntivitis, ciclitis, riasis, lesión alérgica, liquen plano, pitiriasis rosea, dermatitis de atitis atópica, pitiriasis rubra pilaris), edema angioneurótico, geo, edema de glotis, laringitis subglótico, bronquitis, rinitis, sitis y laringitis u otitis media, cirrosis, hipertensión esencial est etes, arteriesclerosis, lesión endotelial (en diabetes, arterioscl rtensión), enfermedad cardiovascular relacionada con diabetes r relacionado con gota y artritis, enfermedad inflamatoria o sín o de fijación (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante riásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa articular, sind er, síndrome de Sjógren, síndrome de Behcet, policondritis re s eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis s itis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia r culitis, artritis temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de V rmedades mixtas del tejido conectivo y artritis reumatoide rmedad inflamatoria o síntoma de tracto gastrointestinal [enfer betes y complicaciones derivadas de diabetes) incluso enferm rovasos y grandes vasos (arteriesclerosis, retinopatías, ne rome nefrótico y neuropatía (neuropatía múltiple, mononeur ropatía autónoma), úlcera de pie, problemas articulares e incre go de infección), enfermedad relacionada con anomalías renciación o función de los adipocitos o la función de las culares lisas (arteriosclerosis y obesidad), enfermedad rosclerosis ateromatosa, enfermedad aterosclerótica no ater rmedades cardiacas isquémicas incluso infarto de miocardio y ob arterias periféricas, enfermedad de Raynaud y fenómeno de boangeítis obliterante (enfermedad de Buerger)], artritis rmedad inflamatoria intestinal o complicaciones mediadas p betes (diabetes dependiente de insulina (IDDM) y diabetes no dep insulina (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque cardíac toris, apoplejía, amputación, ceguera e insuficiencia renal)], enf eliales de la córnea], angiogénesis o cataratas.
Efecto de la invención El compuesto de la presente invención tiene superior bitoria de VAP-1 y superior selectividad de enzima y, en cons de eliminar los efectos secundarios y similares que con indeseab ucto farmacéutico. En consecuencia, el compuesto es útil como VAP-1 ,, un agente farmacéutico para la prevención o el trata rmedades asociadas con VAP-1 y similares.
DESCRICPIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos usados para la presente invención cripciones mencionadas antes y después de la presente criptiva se explican en detalle a continuación.
Los ejemplos del "alquilo inferior halogenado" incluyen e rior" antes mencionado sustituido con el "halógeno" antes men ndo está sustituido con una pluralidad de halógenos, el halógen igual o diferente. Sus ejemplos específicos incluyen trifluo rometilo, pentafluoroetilo y similares.
Los ejemplos del "alquileno inferior" incluyen un alqu na lineal o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carb plo, metileno, etileno, trimetileno, propileno, etilideno y propil lares. Entre ellos, se prefiere más el alquileno C1-C4.
Los ejemplos del "alquenileno inferior" incluyen un alque na lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carb plo, vinileno, 1-propenileno, 1-met¡l-1-propenileno, 2- enileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-buteni tenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 1 ,3-butad pentadienileno, 2-penten-4-inileno, 2-hexenileno, 1-hexenil Los ejemplos del "alquinileno inferior" incluyen un alqui ena lineal o de cadena ramificada con una cantidad de carbonos tiene 1 a 3 enlaces triples (por ejemplo, etinileno, 1-propinileno, ropinileno, 2-metil-1 -propinileno, 2-propinileno, 2-butinil inileno, 3-butinileno, 2-pentinileno, 1-pentinileno, 3— pentinil tiníleno, 2-pentin-4-inileno, 2-hexinileno, 1-hexinileno, 5-hexin inileno, 4-hexinileno, 3,3— dietil—1— propinileno, 2— etil— 1— propi ilares. Entre ellos, se prefiere más el alquinileno C2-C4.
Los ejemplos del "arilo" incluyen arilo C6-C10 (por ejem aftilo) y similares, donde el "arilo" puede estar sustituido y la po titución no está limitada en particular. Los ejemplos del "sus uyen metilo, etilo, hidroxi, metoxi, amino, acetilo, halógeno y ndo está presente una pluralidad de sustituyentes, pueden ser rentes.
Los ejemplos del "aralquilo" incluyen aralquilo en dond Los ejemplos del "heterociclo" incluyen "heterociclo aro terociclo no aromático". Los ejemplos del "heterociclo aromático" heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene, ad mos de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de át ógeno, oxígeno y de azufre y similares, por ejemplo, tiofeno, fura azol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, p midina, pirazina y similares. Los ejemplos del "heterociclo no a uyen un heterociclo no aromático de 5 a 10 miembros que más de átomos de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados d nitrógeno, oxígeno y azufre y similares, por ejemplo, p azolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, homopi tilendiamina, morfolina, tiomorfolina, dioxolano, oxazolidina, ti zolidina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano y similares.
El "acilo" incluye alquil inferior-carbonilo, cicloalquil bonilo, arilcarbonilo y similares. loalquilo inferior" antes mencionado] (por ejemplo, ciclopropil butilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonil), y similare Los ejemplos del "arilcarbonilo" incluyen arilcarbonilo en o de arilo tiene 6 a 10 átomos de carbono [es decir, el resto d C6-C10 del "arilo" antes mencionado] (por ejemplo, benzoílo y n ilares.
Los ejemplos del "acilamino" incluyen acilamino en o de acilo es el "acilo" antes mencionado (por ejemplo, ac ionilamino, butirilamino, isobutirilamino, vaierilamino, isoval loilamino, hexanoilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbo pentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, benzoilamino, nafto ilares) y similares.
Los ejemplos del "alcoxi inferior" incluyen de cadena li ena ramificada alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por oxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t tituido" incluyen alquiloxi en donde el resto de alquilo tiene 1 a 1 carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, i -butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, ter-pentiloxi, hexiloxi, deciloxi y si ilares. Los ejemplos del sustituyente del "alquiloxi opció tituido" incluyen halógeno, acilo, aminocarbonilo y similares y el " cilo" son como se definieron con anterioridad. La posición susti tituyente no está limitada en particular. Cuando están prese alidad de sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del "cicloa!coxi inferior" incluyen ciclo de el resto de cicloalquilo inferior tiene 3 a 6 átomos de carbono esto de cicloalquilo inferior es cicloalquilo C3-C6 del "cicloalquil s mencionado] (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclo ohexiloxi y similares) y similares.
Los ejemplos del "aralquiloxi" incluyen aralquiloxi en o arilo tiene 6 a 10 átomos de carbono [es decir, el resto de aril donde el resto de alquilo tiene 1 a 10 átomos de carbono (por oxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxic xicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxic tiloxicarbonilo, ter-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y deciloxi ) y similares.
Los ejemplos del "cicloalcoxi inferior-carbonilo" alcoxicarbonilo en donde el resto de cicloalquilo inferior tien os de carbono [es decir, el resto de cicloalquilo inferior es cicloal del "cicloalquilo inferior" antes mencionado] (por propiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxic hexiloxicarbonilo) y similares.
Los ejemplos del "aralquiloxicarbonilo" Iquiloxicarbonilo, en donde el resto de arilo tiene 6 a 10 átomos de decir, el resto de arilo es arilo C6-C10 del "arilo" antes mencion o de alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono [es decir, el resto de rupo como alquilo inferior, acilo (en particular, alquil inferior-c xicarbonilo (en particular, alcoxi inferior-carbonilo), arilo, alquilo inferior, sulfurilo, sulfinilo, fosforilo, heterociclo y similar de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi y sími u \o inferior", "acilo" (en particular, alquil inferior-c oxicarbonilo" (en particular, alcoxi inferior-carbonilo), "arilo", "a loalquilo inferior" y "heterociclo" son como se definieron con anteri Los ejemplos del "alquil inferior-sulfonilamino" iisulfonilamino en donde el resto de alquilo inferior tiene 1 a 6 át ono [es decir, el resto de alquilo inferior es alquilo Ci-C6 del rior" antes mencionado] (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfo ilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfo utilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, ter-butilsulfo tilsulfonilamino, ter-pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino y sim lquilsulfonil)amino (por ejemplo, di(metilsulfonil)amino, di(etilsulfon Los ejemplos del "alquil inferior-amino" incluyen alquil de el resto de alquilo inferior tiene 1 a 6 átomos de carbono [es o de alquilo inferior es alquilo Ci-C6 del "alquilo inferio cionado] (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopro lamino, isobutilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, pentilami tilamino, hexilamino y similares) y dialquilamino (por etilamino, dietilamino, dipropilamino, etilmetilamino, metilpro ropilamino y similares).
En el compuesto (I), A1 es un residuo derivado de benc rociclo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o átomo de ejemplo, se puede mencionar un residuo derivado de benceno, azina, pirimidina, pirazina, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxaz iazol, tiofeno y similares. La posición sustituible del residuo, a ición de un enlace con Y, no está limitada en particular.
Como A1, un residuo derivado de benceno, piridina, p oxi), acilo (por ejemplo, acetilo), alquilo halogenado (por orometilo) y similares. Cuando está presente una plural ituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
La posición del enlace de X e Y con el "benceno" y s mencionados no está limitada en particular. En el caso del "ben ce puede estar en cualquiera de las posiciones orto, meta y par o del "tiofeno", el enlace puede estar en cualquiera de las posició 5.
En el caso del "benceno", es preferible el compuesto (I) Y están unidos con el "anillo benceno" antes mencionados en la a o la posición para entre sí tal como se indica en la siguiente f l caso de "tiofeno", es preferible el compuesto (I) en donde X e os con el "anillo tiofeno" antes mencionado en la posición 2 (o la la posición 5 (o la posición 2) o la posición 2 (o la posición 5) y la la posición 3), tal como se indica en la siguiente fórmula. ivado de tiazol, no sea acilamino). El "halógeno", "alquilo loalquilo inferior", "alquilo inferior halogenado", "alcoxi inferior" ilamino", "carbamoílo opcionalmente sustituido", "alquil onilamino" y "alquil inferior-carboniloxi" son como se defini rioridad.
Los ejemplos específicos de B1 incluyen hidrógeno; geno tales como flúor, cloro, bromo y similares; alquilo inferior ta ilo, etilo, isopropilo y similares; cicloalquilo inferior tales como cicl itares; alquilo inferior halogenado tales como trifluorometilo y xi inferior tales como metoxi, etoxi, trifluorometoxi, aminocarboni ilares; acilo tales como acetilo, etilcarbonilo y similares; acilam o acetilamino, etilcarbonilamino y similares; amino ionalmente sustituido (carbamoílo) tales como aminocarbo ilaminocarbonilo, ?,?-dimetilaminocarbonilo y similares; alquil onilamino tales como metilsulfonilamino, etilsulfo ional que contiene al menos un átomo de nitrógeno" incluyen a il inferior-amino opcionalmente sustituido con amino o acetilamin rocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un át jeno; y metilo sustituido con alquil inferior-amino o grupo hete onalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitró amino" y "alquil inferior-amino" son como se definieron con ante rupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitróg o heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos u itrógeno" es un grupo heterocíclico derivado de un heteroci iene al menos un átomo de nitrógeno de entre el "heterociclo" defi rioridad.
Los ejemplos del sustituyente del "grupo hete nalmente sustituido que contiene al menos un átomo de ni yen metilo, acetilo, hidroxi y similares. Cuando está prese lidad de sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes. lendiamina, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina azol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]h lares; metilo sustituido con alquil inferior-amino o grupo hete onalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitróg o dimetilaminometilo, pirrolidilmetilo, piperidilmetilo, piperazi olinometilo y similares; y otros.
Como B2, se prefieren hidrógeno, dimetilamino, die pilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, ace olino, piperidinot piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazo ilpiperazinilo, N-acetilpiperazinilo, N-acetilpiperidinilo, morfoli razinilmetilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-ilo, 5-ac abiciclo[2,2,1]hept-2-ilo y similares.
De modo alternativo, B1 y B2 están opcionalmente unidos formar una estructura cíclica. Los ejemplos de la "estructura yen un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene, com rior, -(CH2)n-0- -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO- o -(CH2)n-S02- ce, -0-, -NH-, -C0- o -S02- M es un enlace, alquileno enileno inferior o alquinileno inferior (con la condición de que, cua H2)n-0-, L no sea -O-, -NH- y -S02-, cuando J es -(CH2)n-N -O- y -NH-, cuando J es -(CH2)n-CO-, L no sea -CO- y cuan 2)n-S02- L no sea -O- y -S02- (en donde n es un número ente Como "alquileno inferior", se pueden mencionar "alquenileno i uinileno inferior" para J o M, aquellos definidos con anteri ilares.
Los ejemplos específicos de la fórmula (II): J-L-M in 2)n- -(CH2)n-NH-(CH2)n-, -(CH2)n-0-(CH2)n-t -(CH2)n-CO-0-H2)n-0-CO»(CH2)n-, -(??2)?-00-? ?-(? ?2)?-, -(CH2)n- 2)n-, -(CH2)n-S02-NH-(CH2)n- y -(CH2)n-NH-S02-(CH2)ní- (en son cada uno un número entero de O a 6, n es con preferencia u ro de O a 3 y n' es con preferencia un número entero de O a ilo inferior o acilo). Como "alquilo inferior" y "acilo" para R2, s cionar aquellos definidos con anterioridad y similares, m erencia un número entero de 0 a 3.
Como X, se pueden mencionar específicamente un 2)m- en donde m es 0), -CH2- -(CH2)2- -O-, -CH2-0- -(CH -NH- -(CH2)2-NH- y similares.
En el compuesto (I), D es -NR3- en donde R3 es hi ilo inferior, acilo o alcoxi inferior-carbonilo y como "alquilo inferio lcoxi inferior-carbonilo" para R3, se pueden mencionar aquellos anterioridad y similares. Como D, se pueden mencionar específ -, -N(CH3)- y similares, dando preferencia al -NH-.
En el compuesto (I), E es amino opcionalmente sustit iño opcionalmente sustituido" incluye amino no sustituido tituido con 1 ó 2 sustituyentes. El "amino opcionalmente sustitu resentado por la fórmula: -NR6R7. rior (por ejemplo, metilo, etilo y similares), acetilo, butanoílo, deca oxipropanoílo, 6-hidroxihexanoílo, etoxicarbonilo, butoxi iloxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo y similares.
Como E, se prefiere -NH2.
El resto de amino del "amino opcionalmente sustituid de estar protegido (es decir, sustituido) de acuerdo con el métod "Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition" (John Wiley a 9) y similares (es decir, R6 y R7 pueden ser grupos protectores de En el compuesto (I), se prefieren -X-CO-D-E ecular) en donde X es un enlace, -O-, -CH2- -(CH2)2-, -C )2-0-f -CH2-NH-, -(CH2)2-NH- o -(CH2)3-NH-; D es -NH-; 2 y similares. Específicamente, se mencionan y son preferibles --CO-NH-NH2, -0-CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH2, -(CH2)2-2, -CH2-0-CO-NH-NH2, -(CH2)2-0-CO-NH-NH2, -(CH2)3-0-2) -CH2-NH-CO-NH-NH2, -(CH2)2-NH-CO-NH-NH2, -(CH2)3 orometilfenil}acetamidat 2^4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]fenoxi}acetam N^5-[2-(hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]pirazin-2-il}ace N-{2-acetilamino-5-[2-(4- azinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}acetamida, {4-[2-(1 H-imidazol-2-il)etil]fenil}acetohidrazida, {4-[2-(3H"-imidazoi- -il)etil]fenil}acetohidrazida, N^5-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil]piridin-2-il}a {4-[2-(6-morfolin^-ilpiridin-3-il)etil]fenil}acetohidrazid 2^4-[2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etinil]fenoxi}aceta [4-(1 H-imidazol-2-iletinil)fenil]acetohidrazida, [4-(6-morfolin^-ilpiridin-3-iletinil)fenil]acetohidrazida, N^5-(4-hidrazinocarbonilmet^lfeniletinil)pirazin-2-il]ace N-[2-acetilamin o— 4-(4-razinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetamida, N-[4-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetamid N-[3-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetam' [4-(1-metil-1 HHmidazol-2-iletinil)fenil]acetohidrazida, 2— [4— [(2— piperidin^4— il— 1 ,3— tiazol-4— il)etinil]fenil}acetoh N-[5-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)piridin-2-il]acet N— [6— (4— hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)piridin— 2— il] 2-(4^2-[4-(dimetilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4^2-[4-(dietilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2— f4— [2— (4— pirrolidin— 1— ilfenil)etil]fenil}acetohidrazida, 2-{4-[2-(4-piperidin-1-ilfenil)etil]fenil}acetohidrazida, 2-^4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)etil]fenil}acetohidrazida, 2--(4— {2— [4— (4— acetilpiperazin— 1— il)fenil]etil}fenil)acetohi 2~(4^2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}fenil)acetohi 2--{4-[2-(4-morfolin^-ilfenil)etil]fenil}acetohidrazida, 2-(4^2-[3-(dimetilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazida) 2^4— [2— (6— piperazin— 1— ilpiridin— 3— il)etii]fenil}acetohidra 2-(4- 2-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin~3-il}fenil)acetohidrazida, 2^4— [2— (6— pirrolidin— 1— ilpiridin— 2— il)etil]fenil}acetohidra 2^4— [2— (6— piperidin— 1— ilpiridin— 2— il)etil]fenil}acetohidra 2^4-[2-(6-piperazin-1-ilpiridin-2-il)etil]fenil}acetohidra 2-(4-(2-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il}fenil)acetohidrazida, 2^4-[2-(6-morfolin^-ilpiridin-2-il)etil]fenil}acetohidraz 2^4— [2— (2— pirrolidin— 1— ilpirimidin— 5— il)etil]fenil}acetohid 2^4— [2— (2— piperidin— 1— ilpirimidin— 5— il)etil]fenil}acetohid 2^4— [2— (2— piperazin— 1— ilpirimidin— 5— il)etil]fenil}acetohid 2— (4— {2— [2— (4— acetilpiperazin— 1— il)pirimidin— 5— N-[3-{2-[4-(hidrazinocarbonilmetil)fenil]etil}-2-luorometil)fenil]acetamida, 2-{4-[2-(3-oxo-3t4-dihidro-2H-1 ,4-benzooxazin-6-il]fenil}acetohidrazida, 2-{4-[2-(4-metii-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzooxazin-7- il]fenil}acetohidrazida, 2-(4^2-[4-(2,5-diazabiciclo[2,2l1]hept-2-nil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[4-(5-acetil-2t5^diazabiciclo[2l2t1]hept-2-nil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4^2-[6-(1 H-pirazol-1-il)piridin»2-il]etil}fenil)acetoh 2-(4^2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidra 2-(4^2-[3-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidra 2-(4^2-[4-(morfolin^-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidraz 2-(4^2-[3-(morfolin^-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidraz ansulfonilamida, N-{4-[2-(4-hidrazinocarbon¡lmetilfenil)et¡l]-1 ,3-tiazol-2 etansulfonilamida, 2-[4-(2^4-[etil(metil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazida 2-[4-(2^4-[metil(propil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidraz 2-[4-(2^4-[etil(propil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazid 2-(4-^2-[4-(dipropilamino)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-[4-(2-{4-[(2-noetil)(etil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazida, N-[2-(etil{4-[2-(4-azinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}amino)etil]acetamida, 2-(4^2-[6-(dietilamino)piridin-3-il]etil}fenil)acetohidrazi 2^ — [2— (5— piperazin— 1— ilpiridin— 2— il)etil]fenil}acetohidra 2— (4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il}fenil)acetohidrazida, il}fenil)acetohidrazida, 2-{4-[2-(2-piperazin-1-il-1 ,3-tiazol-4-il]fenil}acetohidrazida, 2-(4^2-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)piri il}fenil)acetohidrazida, 2-(4— {2-[6-piperazin-1-il-3-(trifluorometil)piridin-2-il}fenil)acetohidrazida, 2^4— [2— (6— piperazin— 1— ilpiridazin— 3— il)etil]fenil}acetohi 2-(4-{2-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il}fenil)acetohidrazida, 2^4— [2— (5— piperazin— 1— ilpirazin-2— il)etil]fenil}acetohidr 2-(4— {2-[5-(4-acetilpiperazin-1~il)pirazin-2-il}fenil)acetohidrazida, 2-{4-[2-(5-piperazin-1-ilpiridin-3-il)etil]fenil}acetohidra 2-{4-[2-(6-piperazin-1-ilpirazin-2-il)etil]fenil}acetohidr hidrazincarboxilato de 4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1-il)p iljfenilo, hidrazincarboxilato de 3— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)p il}bencilo, N-(3-{2-[5-(4-acetilpiperazin-lHl)piridin-2-il}bencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de 4— [2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il)p il}-3-fluorobenc¡io, N-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2Hl]etil]-3-robencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de 2-(5— (2-[5— (4-acetilpiperazin-1-]etil}tiofen-2-il)etilo, 5^2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il)piridin— 2— il]etil}tiofen— 2— ohidrazida, N-[2-(5^2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}tio opanhidrazida, hidrazindicarboxilato de 2-(4-{2-[5-(4-acetilpip ridin-2-il]etil}fenil)etilo, N-[2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il}fenil)etil]hidrazincarboxamida, 3-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}tiofen opilhidrazincarboxilato, opiljhidrazincarboxamida y similares.
Cuando el compuesto (I) tiene un átomo de carbono a la estructura, la presente invención comprende todos los enanti tereómeros.
El compuesto (I) también se puede convertir en acéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptab ente invención no está limitada en particular siempre que sea ídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfóric fosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico) y sales derivadas d nico (por ejemplo, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítric co, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoic lico, ácido glucónico, ácido succínico y ácido ariisulfónico (por o p-toluensulfónico)), y similares.
El compuesto de la presente invención se puede us rmaco del agente farmacéutico mencionado a continuación y sími iño "profármaco" significa cualquier compuesto que puede ser c n inhibidor de VAP-1 en el cuerpo después de la administr rmaco puede ser cualquier profármaco farmacéuticamente acep puesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se puede us diente activo de un agente farmacéutico tal como un inhibidor de gente farmacéutico para la prevención o el tratamiento de enfer ular cistoide, edema palpebral, edema de retina, retinopatías di orretinopatías, maculopatía neovascular, glaucoma neovascular , vasculitis retiniana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía me iditis, epitelitis retiniana pigmentaria, conjuntivitis, ciclitis, scleritis, neuritis óptica, neuritis óptica retrobulbar, queratitis, prendimiento exudativo de retina, úlcera de córnea, úlcera de c ratitis numular crónica, queratitis de Thygeson, úlcera progr ren, enfermedad inflamatoria ocular causada por infección bac l y por operación oftálmica, enfermedad inflamatoria ocular cau n física del ojo, síntoma causado por enfermedad inflamatori so picazón, erupción, edema y úlcera, eritema, eritema tiforme, eritema nodoso, eritema anular, esclerodermia, derma plo, psoriasis, lesión alérgica, liquen plano, pitiriasis rosea, der tacto, dermatitis atópica, pitiriasis rubra pilaris), edema angion ma laríngeo, edema de glotis, laringitis subglótico, bronquiti us eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eo miositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis arteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, enfermedades o conectivo y artritis reumatoide juvenil), enfermedad infla oma de tracto gastrointestinal [por ejemplo, enfermedad de Cro rativa, síndrome de intestino irritable (por ejemplo, colon e osis hepática, inflamación de la membrana mucosa oral (por matitis y estomatitis aftosa recurrente)], enfermedad infla oma de sistema nervioso central (por ejemplo, esclerosis ermedad de Alzheimer e isquemia por lesión de reperfusión reí accidente vascular isquémico), enfermedad o síntoma inf onar (por ejemplo, asma, síndrome de distrés respiratorio d rmedades pulmonares obstructivas crónicas), enfermedad reí metabolismo de los hidratos de carbono (por ejemplo, dí riplicaciones derivadas de diabetes) incluso enfermedad de micr cardio y obstrucción de arterias periféricas, enfermedad de R meno de Raynaud, tromboangeítis obliterante (enfermedad de itis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, complicaciones SSAO [por ejemplo, diabetes (por ejemplo, diabetes depend lina (IDDM) y diabetes no dependiente de insulina (NI riplicaciones vasculares (por ejemplo, ataque cardíaco, angina plejía, amputación, ceguera y insuficiencia renal)], enfermedad ciada con hipoxia o isquemia [por ejemplo, retinopatías de pre culopatía coroide polipoidal, proliferación angiomatosa de l sión de la arteria de la retina, oclusión de la vena de la retina, enf Coats, vitreorretinopatías exudativas familiares, enfermedad s ermedad de Takayasu), enfermedad de Eales, síndrome de a fosfolipídico, retinopatías leucémicas, síndrome de hiperviscosid gre, macroglobulinemia, retinopatías asociadas con interferón, reti rtensivas, retinopatías por radiación, deficiencia de célula Los sujetos de la administración del agente farmac posición farmacéutica, el inhibidor de VAP-1 , el agente farmacéu revención o el tratamiento de enfermedades asociadas con VAP ente invención (en adelante, esta también se refieren en con lante como el agente farmacéutico de la presente invención) son ales (por ejemplo, mamíferos tales como humano, ratón, rat o, gato, caballo, bovinos y similares, particularmente humano) y si El agente farmacéutico de la presente invención s inistrar por cualquier vía. La vía de administración en la nción incluye la administración sistémica (por ejemplo, la admi o la administración por inyección), la administración tó inistración periocular (por ejemplo, la administración por deb sula de Tenon), la administración en la conjuntiva, la admi ocular, la administración subretiniana, la administración suprac dministración retrobulbar y similares. El modo de administración d inistración muestra el inicio de enfermedades asociadas co tamiento terapéutico). El programa de tratamiento se puede dete era adecuada de acuerdo con el tipo de ingrediente activo usado, vía de administración, la causa y, de ser necesario, el nocimiento de las enfermedades asociadas con VAP-1 y similare Como método de administración del agente farmacéut sente invención, se puede usar un método conocido per se ntes farmacéuticos en general. La vía de administración puede se cuadamente efectiva y se pueden usar una o más vías. En cons vías de administración antes mencionadas son meros ejemplos lquier limitación.
La dosis del agente farmacéutico de la presente inven sujeto de administración tal como un animal incluso un cularmente un humano, es una cantidad suficiente para pr uesta deseada en el sujeto de administración durante un as veces de administración.
El esquema de dosificación y administración pu rminado mediante una técnica dentro del rango conocidos ertos en la técnica. En general, la prevención o el tratamiento se ir de una dosis inferior a la dosis óptima del compuesto. A contin is se incrementa gradualmente hasta obtener el efecto óptimo nstancias. El agente farmacéutico de la presente invención (inh -1 y similares) se puede administrar en general en una oximadamente 0,03 ng/kg de peso corporal/día - aproximadam kg de peso corporal/día, de preferencia aproximadamente 0,003 o corporal/día - aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, na única administración o de 2 - 4 porciones por día o en forma c La composición farmacéutica de la presente inve erencia contiene un "portador farmacéuticamente aceptable" ediente activo, el compuesto de la presente invención (inhibidor posición, generalmente es de 0,00001 - 10,0% en peso, de pr 1 - 5% en peso, con mayor preferencia 0,001 - 1 % en peso.
La forma de administración del agente farmacéutic ente invención no está particularmente limitada y se puede admi rsas formas, a fin de lograr la acción inhibitoria de VAP-1 dé nte farmacéutico de la presente invención se formula mediante e ipuesto de la presente invención solo o en una combinación ador farmacéuticamente aceptable o un aditivo tal como un di ilares y se administra por vía oral o parenteral. Las característi piedades de la preparación se determinan por la soiubilid piedades químicas del ingrediente activo usado, la vía de admi ccionada y la práctica farmacéutica estándar. La preparación qu a la administración oral puede ser una forma de dosificación s plo, cápsula, comprimido, polvo) o una forma líquida (por ción o suspensión) y similares. La preparación usada suspensión y similares. De ser necesario, se pueden añadir ntes de isotonicidad.
El agente farmacéutico de la presente invención puede s compuestos farmacéuticamente activos, siempre que no interfie to de la invención.
El agente farmacéutico de la presente invención s inistrar simultáneamente con otros compuestos farmacéut vos, siempre que no inhiba el efecto de la invención. La "admi ultánea" significa la administración de otro compuesto farmacéut vo antes o en forma simultánea (por ejemplo, en la misma prep una diferente) o después de la administración del agente farmac resente invención. Por ejemplo, se pueden administrar simultán icosteroides, prednisona, metilprednisona, dexametasona o acet cinolona o un compuesto antiinflamatorio no corticosteroide (por rofeno o flurbiprofeno). De modo similar, se pueden ad resente invención, en donde cada símbolo es como se definió con anteriori La fórmula (I) antes mencionada se puede redescribir iente fórmula (G), en donde cada símbolo es como se definió con anteriori Se puede producir un compuesto representado por la fó ahora en más en la presente, también mencionado como comp ndo químicamente 3 compuestos (1), (2) y (3) como estructuras omo se indica en el siguiente esquema 1.
Los compuestos (1), (2) y (3) pueden estar en form s. Según el orden del enlace, se puede emplear un método que i El método de producción del compuesto (G) no está limi erior y el especialista puede modificar apropiadamente las e erdo con un método general en sí conocido.
ESQUEMA 1 en donde A1, A2, B1, B2, X, R3, R6 y R7 son como se anterioridad, R8 es hidrógeno, 1 H-imidazol-1-ilcarbonilo, etc., po funcional reactivo que forma un enlace químico con L2 del c para formar Y, L2 es un grupo funcional reactivo que forma u geno, -(CH2)u-NH2, -(CH2)u-S03H, -(CH2)u-S02-halógeno, -( o derivado de -(CH2)u-OH (por ejemplo, -(CH2)u-0-acetilo y si r de ácido -(CH2)u-sulfónico (por ejemplo, -(CH2)u-OS02CH3 y si tivo de Wittig derivado de -(CH2)u-halógeno y similares y otros ( un número entero de 0 - 6 y el halógeno es cloro, bromo o yodo) El compuesto (1 ) o una de sus sales puede ser un co quible en comercios o se puede producir a partir de un co quible en comercios por medio de una o varias etapas de re nicas generales tal como se indica en los siguientes Eje ucción o de acuerdo con un método en sí conocido.
L2 del compuesto (2) es un grupo funcional reactivo formar un enlace químico con L1 del compuesto (1 ) para form plos incluyen, pero sin limitación, -(CH2)v-CH=CH2, -(CH2)v- 2)v-CHO, -(CH2)v-halógeno, -(CH2)v-OH, -(CH2)v-COOH, -(C geno, -(CH2)V-NH2, -(CH2)v-S03H, ~(CH2)v-S02-halógeno, -( 2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-SH y similares (en donde m es definió con anterioridad y el halógeno es cloro, bromo o yodo) o ional capaz de desarrollar estos grupos funcionales por medi cción como desprotección, hidrólisis, oxidación reducción y simil plos incluyen, pero sin estar particularmente limitados, 9)(??3)2? -(CH2)m-OTHP en donde THP es tetrahidropirano), OMe, -(CH2)m-CHO, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOO(t ilares (en donde m es como se definió con anterioridad).
El compuesto (2) o una de sus sales puede ser un c quible en comercios o se puede producir a partir de un c quible en comercios por medio de una o varias etapas de re nicas en general tal como se indica en los siguientes Eje ucción o de acuerdo con un método conocido en sí descrit umentos WO 2004/067521 , 2006/28269 y similares.
El compuesto (3) es un equivalente de hidrazina o equiv R8 es hidrógeno, 1 H-imidazol-1-ilcarbonilo y similares rupo funcional reactivo apropiado de acuerdo con la estructura cular.
Primero, se explica un ejemplo de reacción para construi puesto (G).
Cuando se produce el compuesto (G), en donde Y es un arbono, el compuesto (1 ) o una de sus sales está químicamen el compuesto (2) o una de sus sales (o un compuesto obte densación del compuesto (2) y el compuesto (3) anterior) plamiento de acetileno de Sonogashira-Hagiwara, acoplami ileno de Sonogashira-Castero-Stephens, reacción de Mizoro ción de Wittig, reacción de Horner-Emmons, reacción de cond ldol, condensación de Claysen o una reacción de formación de ono-carbono similar para construir Y con alquenileno inferior o al ??G. Las sales apropiadas del compuesto (1) y (2) pueden ser igu te adversamente la reacción o una de sus mezclas, usando un c metal de transición tales como acetato de pala acetonitrilo)dicloropaladio (II) y similares y un compuesto par ndo del catalizador de metal de transición tales como trifenilfosf difenilfosfino)"9,9-dimetilxanteno, 2-diciclohexilfosfino opropilbifenilo y similares y en general, se añade una base ta onato de cesio, diisopropilamina y similares. La temperatura de es particularmente importante y la reacción se lleva a cabo a te iente, bajo enfriamiento o bajo calentamiento.
Cuando se utiliza una reacción de Wittig o una reacci o la reacción de formación de enlace carbono-carbono, los eables incluyen -(CH2)u-CHO para L1 y una sal de fosfonio (re tig) derivada de -(CH2)v-halógeno, etc. para L2 o una sal de ctivo de Wittig) derivada de -(CH2)u-halógeno, etc. para L1 y O para L2 (en donde u y v son como se definieron con anterior Aun cuando se use cualquier reacción de formación d ono-carbono, el producto resultante se aisla o purifica por me io de separación o purificación conocido como conc centración a presión reducida, extracción del solvente, crist istalización, transferencia de fase, cromatografía y similares o ta de convertir en una sal similar a las ejemplificadas para el compu De ser necesario, el alquenileno inferior o alquinilen ucido en la reacción de formación de enlaces carbono-carbó cionada se puede hidrogenar para convertirse en alquileno ndo Y incluyendo alquenileno inferior o alquinileno inferior ertir en un enlace alquileno, se lleva a cabo una rea ogenación de acuerdo con un método general en presencia de lizadores homogéneos o catalizadores heterogéneos. En parti iere la hidrogenación catalítica que usa un catalizador heterogé lleva a cabo en presencia de un catalizador como paladio sobr parcialmente reducido (enlace triple a enlace doble) usando c Lindlar, y similares.
Cuando Y se ha de convertir en alquinileno inferior, r directamente una estructura de alquinileno obtenida por rea ig del compuesto (1 ) y del compuesto (2) y similares. Sin bién se puede construir sometiendo el alquenileno obtenido por Wittig y similares a halogenación (por ejemplo, bromació hidrohalogenación (por ejemplo, deshidrobromación) usando un lares, de acuerdo con un método general.
Cuando se produce el compuesto (G), en donde Y da o sulfonamida, el compuesto (1 ) o una de sus sales se conden puesto (2) o una de sus sales (o un compuesto obte densación del compuesto (2) y el compuesto (3) anterior) para ce éster o amida. En este caso, L1 as -(CH2)u-OH, -(C H2)u-halógeno y similares y L2 es -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-CO- ersamente la reacción o una de sus mezclas. De ser necesario, nte de condensación tales como clorhidrato de 1— etilaminopropil)carbodiimida, N.N'-dicicIohexilcarbodiimida, bonildiimidazol y similares. La reacción se puede llevar a sencia de un aditivo tales como N,N-dimeti -aminopiri oxibenzotriazol, 1-hidroxisuccinimida y 3,4-dihidro-3-hidrox ,3-benzotriazina. La temperatura de reacción no es partic ortante y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambie riamiento o bajo calentamiento.
Cuando se produce el compuesto (G), en donde Y es -(CH2)U- H2 o una de sus sales y similares y L2 es -(CH2)v 2)v-halógeno y similares o L1 es -(CH2)u-CHO, -(CH2)u-hal itares y L2 es -(CH2)v-NH2 o una de sus sales y similares e Y struir en base a un método de síntesis orgánico general (en do como se definieron con anterioridad y el halógeno es cloro, puesto de halógeno, se usa una base tales como N,N-düsopro ilamina, carbonato de potasio y similares como agente de reacció solvente general tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo etilformamida u otro solvente orgánico que no afecte adversa ción o una de sus mezclas como un solvente de reacción. La tem eacción no es particularmente importante y la reacción se lleva peratura ambiente, bajo enfriamiento o bajo calentamiento. El ltante también se puede convertir en una sal similar a plificadas para el compuesto (I).
Cuando se produce el compuesto (G), en donde Y es u , L es -(CH2)u-OH y similares y L2 es -(CH2)v-OH, -(CH2)v-h r de ácido -(CH2)v-sulfónico y similares o L1 es -(CH2)u-OH, geno, éster de ácido -(CH2)u-sulfónico y similares y L2 es -(CH ilares e Y se puede construir en base a un método de síntesis eral (en donde u y v son como se definieron con anterioridad y el a cabo a temperatura ambiente, bajo enfriamiento o bajo calent roducto resultante también se puede convertir en una sal sími plificadas para el compuesto (I).
Ahora se explicará un ejemplo de reacción para intro o hidrazinocarbonilo en el terminal molecular del compuesto (G).
ESQUEMA 2 (1)+(2) (3) (2)+(3) o (1)+(2) Cuando X es una cadena de carbonos o un enlace si ir, -(CH2)m-, R8 es en general hidrógeno y L3 es -(CH2)m- ?? amina terciaria y similares. Cuando el compuesto (3) tiene ctividad nucleofílica, también se puede introducir un azinocarbonilo por una reacción directa con L3 que es carboxilat 2)m-COOCH3 y similares. La reacción se lleva a cabo en gene ente general tales como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidro -dimetilformamida o cualquier otro solvente orgánico que n ersamente la reacción o una de sus mezclas. La temperatura de es particularmente importante y la reacción se lleva a cabo a te iente, bajo enfriamiento o bajo calentamiento. Lo anterior plos y el método de síntesis no está limitado a ellos. Se pued rsas reacciones orgánicas para formar enlaces hidrazida y amida.
Además, L3: -(CH2)m-COOH se puede construir por hid oxilato como -(CH2)m-COOCH3 y similares, reacción de oxida 2)m-CHO, -(CH2)m-CH20H y similares, como una parte de la esis. Además, L3: -(CH2)m-CO-halógeno puede ser obte eo se puede construir por tratamiento de un grupo amino, por 2-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)hidrazincarboxilato de ter— butilo [co R6=CO-C-(CH3)3) R3=R7=hidrógeno, R8=1 H-imidazol-1-ilc arado a partir de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y ter-butoxicarb itares. La reacción se lleva a cabo en general en un solvente gen o diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y N,N-dimetilfor lquier otro solvente orgánico que no afecte adversamente la re de sus mezclas. La temperatura de reacción no es particu ortante y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambie iamiento o bajo calentamiento.
Cuando se ha de producir el compuesto ( ), en dond 2)m-0-, es necesaria una estructura de -(CH2)m-OH (en don o se definió con anterioridad) como L3 Se puede incorpor puesto (2) anterior a partir de la etapa de materiales de partida o hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido o se puede construir, c o en general en un solvente general tales como diclorometano, ac hidrofurano y ?,?-dimetilformamida o cualquier otro solvente no afecte adversamente la reacción o una de sus mez peratura de reacción no es particularmente importante y la rea a cabo a temperatura ambiente, bajo enfriamiento o bajo calenta Cuando se ha de producir el compuesto ( ), en dond 2)m-S-, es necesaria una estructura de -(CH2)m-SH (en donde m efinió con anterioridad) como L3. Se puede incorporar en el comp rior a partir de la etapa de materiales de partida como un grupo s o sulfanilo protegido o se puede construir, como una parte de la esis, a partir del correspondiente haluro y similares por un m esis orgánica general. Por ejemplo, la estructura blanco se puede ndo el grupo sulfanilo con 1 ,1 '-carbonildiimidazol para dar 1 H— i arbotioato y luego tratándolo con ter-butoxicarbazato o hidra ción se lleva a cabo en general en un solvente general tal cional en el proceso de síntesis.
El compuesto (G) así producido se puede aislar o pu dio de un medio de separación o purificación tales como crist ristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Ad de convertir en una sal farmacéuticamente aceptable.
EJEMPLO La presente invención se explica con mayor tinuación haciendo referencia a los Ejemplos (Ejemplos de pro mplos experimentales), que no están construidos para ser limitat uías estructurales, los datos de propiedad y los datos de la mica de los compuestos de los Ejemplos de producción se ctivamente en el cuadro 1.
Como la "temperatura ambiente" en los siguientes Eje eantes. Para el espectro de masa (MS), se midió por m zación química a presión atmosférica (APCI) o método de ioniz tronebulización (ESI). El espectro de 1H-RMN se mi ametilsilano (0 ppm) o d6-dimetilsulfóxido (2,49 ppm) como un mo y todos los valores de d se indican en ppm. Se usan las s eviaturas para indicación de los resultados de medición. s: singulete, d: doblete, dd: doblete-doblete, dt: doblet ipíete, tt: triplete— triplete, q: cuarteto, tq: triplete-cuarteto, m: multi uíete amplio, brt: triplete amplio, J: constante de acoplamiento, Hz Además, las abreviaturas en los Ejemplos de pr ifican lo siguiente.
Boc: ter-butoxicarbonilo EDC: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carb HOBt: 1-hidroxibenzotriazol monohidrato TMS: trimetilsililo TFA: ácido trifluoroacético NBS: N-bromosuccinimida Los compuestos de material de partida usados en los s plos de producción se pueden obtener como productos dispo ercios o se pueden producir a partir de compuestos dispon ercios por medio de una o varias etapas de reacciones o erales tal como se indica en los siguientes Ejemplos de producc erdo con un método conocido per se descrito en los docume 4/067521 y similares.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1 rhidrato de N— f4-r2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etinfenil)ac Etapa 1 ? solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, e sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión red duo concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel lorometano:metanol = 99:1 ? 90:10) para dar mofenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (27 g, rendimiento orma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) 6(ppm): 9,79 (brs, 1 H), 8,75 (brs, = 8,4Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8t4Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 1 ,45-1 ,20 (br Etapa 2 A una solución de 2-[(4-bromofenil)acetil]hidrazincarb butilo (10 g, 30,4 mmol), yoduro de cobre (I) (579 mg, 3,0 dimiento del 68%) en forma de un sólido marrón verdoso.
Etapa 3 A una solución de metilsilil)etinil]fenil}acetil)hidrazincarboxilato de ter-butilo (10,1 ol) en tetrahidrofurano anhidro (150 mi) se añadió a 0 °C fluoruro utilamonio (solución de tetrahidrofurano 1 M, 29,4 mi, 29, pués de agitar a 0 °C durante 45 min, la mezcla se concentró ucida. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con a y el extracto se concentró a presión reducida. El residuo conce ificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etil :1) para dar 2-[(4-etinilfenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-buti Etapa 4 Se añadieron acetato de paladio (II) (2,5 mg, 0,011 nilfosfina (11 mg, 0,044 mmol) a diisopropilamina (4 mi) y la m a temperatura ambiente durante 20 min. N-(4-Bromofenil)aceta 0,365 mmol) y 2-[(4-etinilfenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-b 0,365 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a 70 °C durante gó acetonitrilo anhidro (2 mi) y la mezcla se agitó luego a 70 °C d a mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se pu atografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol dar 2-({4-[(4-acetamidofenil)etinil]fenil}acetil)hidrazincarboxilato o (30 mg, rendimiento del 20%). lesNano) equipado con un cartucho de paladio sobre carbón al zcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromato mna de ge! de sílice (diclorometano:metanol = 97:3) para dar 2 tamidofenil)etil]fenil}acetil)hidrazincarboxilato de ter-butilo ( dimiento del 82%).
Etapa 6 Se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-dioxan ol) a 2-({4-[(4-acetamidofenil)etil]fenil}acetil)hidrazincarboxilato ilo (23 mg, 0,056 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión red dió diclorometano y la mezcla se concentró nuevamente y se EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2 hidrazinocarbonilmetiifenil)etil1fenil>acetamida Usando N-(3-bromofenil)acetamida obtenida por calen -bromofenilamina en anhídrido acético a 80 °C durante 3 h como artida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un métod jemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 3 Diclorhidrato de N-f2-acetilamino-5-f2-(4 hidrazinocarbonilmetilfeni[)etil]piridin-3-il)acetamida Usando N,N'-(5-bromopiridin-2,3-diil)diacetamida erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por medi artida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un méto jemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 5 Clorhidrato de N-f4-r2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)et¡n- trifluorometilfenillacetamida Usando N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]acetamida erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por medi odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 6 Clorhidrato de 2-f4-f2-(4- hidrazinocarbonilmetilfenil)etil1fenoxi)acetamida Etapa 2 y siguientes Usando la 2-(4-bromofenoxi)acetamida antes mencion erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por med odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 7 iclorhidrato de N-^5-r2-(hidrazinocarbonilmetilfenil)etil1pira illacetamida Usando N-(5-bromopirazin-2-il)acetamida obteni amiento de 5-bromopirazin-2-amina con anhídrido acético como partida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un méto jemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 8 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 9 Diclorhidrato de f4-[2-<1H-imidazol-2-il>etinfenil)acetohidra Usando 2-yodo-1 H-im¡dazol como material de pa etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 10 Diclorhidrato de f4-r2-(3H-imidazol-4-il)etinfenil)acetohidra Usando 4-yodo-3H-imidazol como material de pa etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 11 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 12 Diclorhidrato de (4-f2-(6-morfolin-4-»lpiridin-3- il)etil1fenil)acetohidrazida Usando 4-(5~bromopiridin-2Hl)morfolina como ma tida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método mplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 13 Clorhidrato de 2- 4-G2-( - hidrazinocarbonilmetilfenil)etininfenoxi)acetamida Usando 2-(4-bromofenoxi)acetamida sintetizada de ac jemplo 6 como material de partida, se sintetizó el compuesto del dio de un método similar al Ejemplo 1 , Etapa 4 y Etapa 6. (Desp ducción 1 , etapas 4 y Etapa 6. (Después de la Etapa 4, la Et lizó directamente sin realizar la Etapa 5, que era una rea ogenación de triple enlace.) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 15 lorhidrato de r4-(6-morfolin-4-ilpir¾din-3-iletinil)feninacetoh Usando 4-(5-bromopiridin-2-il)morfolina como mat ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método mplo de producción 1 , etapas 4 y Etapa 6. (Después de la Et pa 6 se realizó directamente sin realizar la Etapa 5, que era una hidrogenación de triple enlace.) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 16 iclorhidrato de N-f5-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)pira EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 17 Clorhidrato de N-[2-acetilamino-4-(4- hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)fenil1acetamida Usando N,N'-(4-bromo-1 ,2-fenilen)diacetamida obte miento de 4-bromobencen-1 ,2-diamina con anhídrido acétic erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por medi odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 y Etapa 6. (De tapa 4, la Etapa 6 se realizó directamente sin realizar la Etapa 5, reacción de hidrogenación de triple enlace.) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 18 Diclorhidrato de N-r3-acetilamino-5-(4- hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)piridin-2--il]acetamida EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 19 Diclorhidrato de 5-í2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil1pirazi carboxamida Etapa 1 Se suspendió cloruro de amonio (558 mg, 10,4 ceno (5 mi) y se añadió solución toluénica de trimetilaluminio 2 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de agitar durante 1 h, se añ ción de 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (600 mg, 3,48 ceno (5 mi). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y nte la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió e neutralizó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carb Etapa 2 y siguientes Usando la 5-cloropirazin-2-carboxamida antes me o material de partida, se sintetizó el compuesto del título por me todo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 20 Diclorhidrato de 2-f4-f2-(2-piperidin- -il-1,3-tiazol-^4- iHetillfeniDacetohidrazida Etapa 1 A una solución de trifenilfosfina (7,08 g, 27 orometano anhidro (11 mi) se añadió gota a gota una abromuro de carbono (4,3 g, 13 mmol) en diclorometano anhidro centraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromato mna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4) para dar 4 omovinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo dimiento del 97%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2 A una solución de 4-[4-(2,2-dibromovinil)-1 ,3- peridin-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,26 g, 2,79 mmol) en tetrahi idro (25 mi) se añadió gota a gota a -78 °C una mezcla de soluci il-litio 1 ,6 M-hexano (5,2 mi, 8,4 mmol) y tetrahidrofurano anhidr pués de agitar a -78 °C durante 2 h, se añadió solución 1 ,25 M hidrógeno - etanol (6,7 mi, 8,4 mmol) gota a gota a la mezcla de mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se añadió agua y l Etapa 3 (rendimiento 18%) Usando 4— (4— etinil— 1 ,3— tiazol— 2— ii)piperidin— 1— carboxi butilo y 2-[(4-bromofenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-buti eriales de partida, se realizó el acoplamiento de aceti ogashira-Castero-Stephens en condiciones de reacción similar Ejemplo de producción 1 , Etapa 4 para dar 4-[4-({4 xicarbonil)hidrazino]carbonilmetilfenil}etinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperi oxilato de ter— butilo (rendimiento del 18%).
Etapa 4 y siguientes EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 21 Clorhidrato de 2-acetilamino-4-r2-(4- hidrazinocarbonilmetílfeniDetillfenilacetato Etapa 1 Br Se añadió anhídrido acético (3,8 mi, 39,9 mmol) a 2-mofenol (1 ,5 g, 7,98 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durant °C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura am zcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hi bonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se se ato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residu éter dietilico y se secó para dar acetato de 2-acetilamino-4-br EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 22 lorhidrato de (4-f2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil1fenil)acetoh Usando 2-yodo-1-metil-1 H-imidazol como material d intetizó el compuesto del título por medio de un método similar al roducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 23 rhidrato de N-r4-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)feninac El 2-({4-[(4-acetamidofenil)etinil]fenil}acetil)hidrazinca ter-butilo sinterizado por medio de un método similar al Eje ucción 1 , Etapa 4, se desprotegió por medio de un método plo 1 , Etapa 6, para sintetizar el compuesto del título.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 25 clorhidrato de f4-(1-metil-1H-imidazol-2-iletinil)fenil1acetohi Usando 2-yodo-1-metil-1 H-imidazol como material d intetizó el compuesto del título por medio de un método similar al producción 1 , etapas 4 y Etapa 6. (Después de la Etapa 4, la Et tizó directamente sin realizar la Etapa 5, que era una rea ogenación de triple enlace.) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 26 Diclorhidrato de 2-(4-í(2-piperidin-4-i ,3-tiazol-4- il)etinil1fenil)acetohidrazida El 4-[4~({4 xicarbonil)hidrazino]carbonilmetilfenil}etinil)-1 ,3-tiazol-2-il]pipeh EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 27 iclorhidrato de N-[5-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)pirid illacetamida Usando N-(5-bromopiridin-2-il)acetamida como ma ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 1 , etapas 4 y Etapa 6. (Después de la Et pa 6 se realizó directamente sin realizar la Etapa 5, que era una idrogenación de triple enlace.) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 28 iclorhidrato de N-fS-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)pirid illacetamida de Usando N-(6-bromopiridin-2-il)acetamida como EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 29 clorhidrato de 2^4-^2-r4-(dimetilamino)fenil1etil)fenil)acetohi Etapa 1 A una mezcla de 4-bromo-N,N-dimetilanilina (175 r ol), carbonato de cesio (476 mg, 1 ,46 mmol), 4,5-bis(difenilfosfi etilxanteno (22 mg, 0,04 mmol) y b¡s(acetonithlo)dicloropaladio (II mmol) se añadió acetonitrilo anhidro (2 mi) y la mezcla se peratura ambiente durante 15 min. Una solución de ilfenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (200 mg, 0,73 tonitrilo anhidro (4 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 80 °C dur Etapa 2 y siguientes El 2 etilamino)fenil]etinil}fenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-butilo medio de un método similar al Ejemplo de producción 1 , Etapa 5 ara sintetizar el compuesto del título.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 30 clorhidrato de 2-(4-f2-f4-(dietilamino)fenil1etil)fenil)acetohid Usando 4-bromo-N,N-dietilanilina como material de pa tizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ucción 29, Etapa 1 (etapa de acoplamiento) y luego el Eje ucción 1 , Etapa 5 (hidrogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 31 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 32 iclorhidrato de 2-f4-f2-(4-piperidin-1-ilfenil)etinfenil>acetohi Usando 1-(4-bromofenil)piperidina como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 29, Etapa 1 y luego el Ejemplo de producción 1 , etapas 5 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 33 iclorhidrato de 2-f4-r2-(4-piperazin-1-ilfeniHetinfenil>acetohi Usando 4-(4-yodofenil)piperazin-1-carboxilato de ÍO material de partida, se sintetizó el compuesto del título por me todo similar al Ejemplo de producción 29, Etapa 1 y luego el Ej ducción 1 , etapas 5 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 35 Triclorhidrato de 2-(4— f2-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]etil)fenil)acetohidrazida Usando 1-(4-yodofenil)-4-metilpiperazina como ma ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 29, Etapa 1 y luego el Ejemplo de prod as 5 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 36 iclorhidrato de 2-f4-r2-(4-morfolin-4-ilfenil)etil1fenil)acetohi Usando 4-(4-yodofenil)morfolina como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ucción 29, Etapa 1 y luego el Ejemplo de producción 1 , etapas 5 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 38 clorhidrato de 2-f4-r2-(3-pirrolidin-1-ilfenil)etinfenil)acetohi Usando 1-(3-bromofenil)p¡rrolidina como material de p etizó el compuesto del titulo por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 39 clorhidrato de 2-f4-f2-(4-piperidin-1-ilfenil)et¡nfenil>acetohi Usando 1-(3-bromofenil)piperidina como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 40 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 41 Diclorhidrato de 2-(4--f2-r3-f4-acetilpiperazin-1- iHfeninetil>fenil)acetohidrazida Usando 1-aceti -(3-bromofenil)piperazina obteni amiento de (3-bromofenil)piperazina con anhídrido acético como partida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un méto jemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 42 iclorhidrato de 2— f4-r2-(3-morfolin-4-ilfenil)etinfenil>acetohi Usando 4-(3-bromofenil)morfolina como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 44 Triclorhidrato de 2— f4— G2— (6— pirrolidin— 1— ilpiridin— 3~ iHetinfeniDacetohidrazida Usando 5— yodo— 2— pirrolidin— 1— üpiridina como mat ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método mplo de producción 29, Etapa 1 y luego el Ejemplo de prod pas 5 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 45 Triclorhidrato de 2-f4-r2-(6-piperidin-1-ilpiridin-3- il)etil1fenil)acetohidrazida Usando 5— yodo— 2— piperidin— 1— ilpiridina como mat tida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método n método similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 47 Triclorhidrato de 2-(4-^2-r6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin- il1etil)fenil)acetohidrazida Usando 1-acetiM-(5-bromopiridin-2-il)piperazina obt miento de 1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina con anhídrido acéti erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por medi odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 48 Tetraclorhidrato de 2-(4^ 2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin i lleti l)f e n i Oacetoh id razida EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 49 Triclorhidrato de 2-{4^[2-<e-pirrolidin-lHlpir¡din-2- iHetil]fenil)acetohidrazida Usando 2-bromo-6-pirrolidin-1-ilpiridina como mat ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 50 Triclorhidrato de 2-f4-r2-fe-piperidin-1-ilpiridin-2- ¡DetillfeniDacetohidrazida Usando 2-bromo-6-piperídin-1-ilpiridina como mat ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 52 Tríclorhidrato de 2~(4- 2-r6-f4-acetilpipera2in-1-il)píridin 8 lleti l>f en i I )aceto h id razida Usando 1-acetil-4-(bromopiridin-2-il)piperazina obte amiento de 1-(6-bromopiridin-2-il)piperazina con anhídrido acéti erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por medi odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 53 Tríclorhidrato de 2-f4~r2-(6-morfolin-^4-ilpiridin-2- il)etil1fenil)acetohidrazida Usando 4-(6-bromopiridin-2-il)morfolina como mat ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 55 Diclorhidrato de 2-{4^f2-(2-piperidin-1-ilpirimidin~5- iHetillfeniDacetohidrazida Usando 5-bromo-2-piperidin-1-ilpirimidina como mat ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 56 Triclorhidrato de 2-f4^[2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-{ il)etinfenil)acetohidrazida Usando 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-carboxil EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 57 Diclorhidrato de 2~(4-f2-r2-(4-acetilpiperazin-1-il)pirimidin illetiDfeniDacetohidrazida Usando 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-bromopirimidina tratamiento de 5-bromo-2-piperazin-1-ilpirimidina con anhídrid o material de partida, se sintetizó el compuesto del título por me todo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 58 Diclorhidrato de 2-f4~r2-(2-morfolin^4-ilpirim¾din-5- iDetilIfenillacetohidrazida Usando 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina como ma tida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 59 Triclorhidrato de 2-(4— [2-G -?? perazi n-1 -i I-2- (trif1uorometil)fenil1etil)fenil)acetohidrazida Etapa 1 A una solución de 1-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]p 6 g, 5,05 mmol) en diclorometano anhidro (17 mi) se añadió dic di-ter-butilo (1 ,2 g, 5,50 mmol) y la mezcla se agitó a te biente durante 3 h. El diclorometano se añadió a la mezcla de rea cla se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato idro y se concentró a presión reducida para dar 4-[4-b EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 60 Diclorhidrato de 2-(4-^2-f4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)feninetil)fenil)acetohidrazida Usando 1-acetil-4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]p enida por tratamiento de 1-[4-bromo-3-»(trifluorometil)fenil]piper ídrido acético como material de partida, se sintetizó el compuesto medio de un método similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 61 Clorhidrato de N-r4-f2~r4-(hidrazinocarbon¾lmetil)feninetil (trifluorometil)fenillacetamida Usando N-[4-yodo-2-(trifluorometil)fenil]acetamida erial de partida, se sintetizó el compuesto del título por med o material de partida, se sintetizó el compuesto del título por med odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 63 lorhidrato de 2^f4-r2-f3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzooxaz il)eti.1fenil)acetohidrazida Usando 6-bromo-2H-1 ,4-benzooxazin-3(4H)-ona rial de partida, se sintetizó el compuesto del título por medi do similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 64 lorhidrato de 2-f4-r2-(4-metil-3.4-dihidro-2H-1.4-benzooxa il)etillfenil)acetohidrazida EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 65 Triclorhidrato de 2-(4-^2-r4-(2,5~diazabiciclor2,2,nhept-2 il)fenil1etil>fenil)acetohidrazida Etapa 1 Una mezcla de 1 ,4-diiodobenceno (9,98 g, 30,3 mm ab¡ciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (2,0 g, 10,1 uro de cobre (I) (434 mg, 3,03 mmol), 1 ,1 -bi-2-naftol (867 mg, ato tripotásico (5,14 g, 24,2 mmol) y ?,?-dimetilformamida anhidr gitó a 80 °C durante 2 días. Se añadió 1 ,4-diyodobenceno (3,3 ol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. Después de enfr peratura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el Etapa 2 y siguientes Usando el 5-(4-yodofenil)-2,5-diazabiciclo[2,2, 1 ]h oxilato de ter-butilo antes mencionado como material de pa tizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ucción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 66 iclorhidrato de 2-(4-Hf2-r4-(5-acetil-2,5- iiazabic¡clor2,2,1lhe ¡l)fenil]etil>fen¡l)acetohidrazída Etapa 1 A una solución de 5-(4-yodofe Etapa 2 Se suspendió clorhidrato de 5-(4-yodof abiciclo[2,2,1 ]heptano (269 mg, 0,80 mmol) se suspe orometano (0,3 mi) y se añadió trietilamina (0,2 mi) y anhídrid 9 mi, 0,96 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente dur ñadió diclorometano y la mezcla se lavó con solución acuosa sat ógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre s \o anhidro y se concentró a presión reducida para dar 2-ac ofenil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]heptano (255 mg, rendimiento del 9 Etapa 3 y siguientes Usando el 2-acetil-5-(4-yodof EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 67 Triclorhidrato de 2-(4-^2-r6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2- ¡netil)fenil)acetohidrazida Usando 2-bromo-6-(1 H-p¡razol-1-il)piridina como m tida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método mplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 68 Triclorhidrato de 2-(4^f2-[4-(piperazin-1- ilmetiBfenil1et¡l)fenil)acetoh¡drazida Usando 4-(4-bromobencil)piperazin-1-carboxílato de o material de partida, se sintetizó el compuesto del título por me odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 70 Diclorhidrato de 2-(4-^2-r4-(morfolin ilmetil)feninetil)fenil)acetohidrazida Usando 4-(4-yodobencil)morfolina como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 71 Diclorhidrato de 2-(4-^2-f3-(morfolin- ilmetil)fenil1etil)fenil)acetohidrazida Usando 4-(3-yodobencil)morfolina como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ucción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 72 Clorhidrato de 2-(4-^2-f2-(1-acetilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol il1etil)fenil)acetohidrazida Etapa 1 A una solución de 4— (4— etinil— 1 ,3— tiazol— 2— il)pip boxilato de ter-butilo (1 ,87 g, 6,40 mmol) en diclorometano anhidr añadió a 0 °C ácido trifluoroacético (16 mi). Después de agita ante 30 min, la mezcla se concentró a presión reducida. S ción acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio al res cla se concentró hasta sequedad. El residuo se lavó con diclo extrajo de la fase sólida) y la solución de lavado se concentró pa tinil— 1 ,3— tiazol— 2— il)piperidina (1 ,176 g, rendimiento del 98%) en EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 73 Clorhidrato de N-(5~f2-(4-hiclrazinocarbonilmetilfenil)etin- tienillacetamida Etapa 1 El ácido 4-(clorometil)fenilacético (5,0 g, 27,1 m endió en diclorometano (50 mi) y se añadieron cloruro de oxalil mol) y ?,?-dimetilformamida (2 gotas). Después de agitar a te iente durante 1 h, la mezcla se concentró a presión redu garon diclorometano (50 mi) y carbazato de ter— butilo (4,29 g, 32 siduo y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. La N,N-diisopropiletilamin mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura nte la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano Etapa 2 Una mezcla de 2-{[4-(clorometil)fenil]acet¡l}hidrazinca er-butilo (5,9 g, 19,7 mmol), trifenilfosfina (5,18 g, 19,7 mmol) y mi) se calentó a reflujo durante 21 h. Después de enfri peratura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó benceno y se secó a presión reducida para dar cloruro de {4 xicarbonil)hidrazinocarbonilmetil]bencil}(trifenil)fosfonio (8,6 imiento del 78%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9,78 (brs, 1 H), 8,74 (brs, 1 3H)t 7,80-7,55 (m, 12H), 7,13 (d, J = 7,9Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,9 (d, J = 15,6Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 1 ,45-1 ,15 (brs, 9H). ol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (8 mi) y se enfrió Se agregó n—butíl— litio (solución 1 ,6 M de hexano, 3,3 mi, 5,3 mm a y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min y a 0 °C durante ción de N-(5-formiltiofen-2-il)acetamida (280 mg, 1 ,65 ahidrofurano anhidro (2 mi) se añadió gota a gota y la mezcla s ta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ante la noche, se añadió solución acuosa saturada de cloruro d mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinad agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anh centró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel lorometano:metanol = 97:3 ? 80:20) para dar 2-( tilaminotiofen-2-il)vinil]fenil}acetil)hidrazincarboxilato de ter-bu , rendimiento del 28%, mezcla E/Z) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 4 y siguientes EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 74 Triclorhidrato de 2-í4^[2-(S-piperaz¡n-1-iltiofen~2- il)etil1fenil)acetohidrazida Etapa 1 Se suspendieron cloruro de {4 oxicarbonil)hidrazinocarbonilmetil]bencil}(trifenil)fosfonio (379 ol) y 4-(5-formiltifen-2-il)piperidin-1-carboxilato de ter— butilo mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (2 mi) y la suspensión ta 0 °C. El etóxido de sodio (21 % en peso de solución etanólica, oxilato de ter-butilo (76 mg, rendimiento del 42%, mezcla E/Z).
Etapa 2 y siguientes 4-[5-(2-{4 xicarbonilhidrazino)carbonilmetil]fenil}vinil)-2-tienil]piperazin-1- oxilato de ter-butilo antes mencionado se trató por medio de u ilar al Ejemplo de producción 1 , Etapa 5 (hidrogenación) y protección) para sintetizar el compuesto del título.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 75 Diclorhidrato de 2-í4^f2-r -(4-acetilpiperazin-1-il)tiofen- tlletiDfeniDacetohidrazida Etapa 1 Etapa 2 y siguientes El 5-(4-acetilpiperazin-lHl)tiofen-2-carbaldehído obt amiento del 5-piperazin-1-iltiofen-2-carbaldehído antes menció ídrido acético como material de partida se trató por medio de u ilar al Ejemplo de producción 74, Etapa 1 (reacción de Wittig) y Ej ducción 1 , Etapa 5 (hidrogenación), Etapa 6 (desprotección) para ompuesto del título.
EJEMPLO DE PRODUCCION 76 Diclorhidrato de 2^f4-r2-(5-morfolin- -iltiofen-2- il)etillfenil)acetohidrazida Usando 5-morfolin-4-iltiofen-2-carbaldehído como m ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 74, Etapa 1 (reacción de Wittig) y Eje EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 77 rhidrato de N-[4-f2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenil)etil1-1,3-ti illetansulfonilamida Etapa 1 A ácido {4-[2-(2-acetilamino-1 ,3— tiazol— 4— il)et¡l]feni 0 g, 19,7 mmol) que se sintetizó de N-(4-formil-1 ,3-tiazol-2-il)a reacción de Wittig y reacción de hidrogenación basado en el crito en el documento WO 2006/28269 se añadieron ácido acétic ido clorhídrico concentrado (24 mi) y la mezcla se calentó a 105 nte 5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concent uedad. Se añadió solución metanólica al 5% de cloruro de hidró al residuo y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 ,5 h y a te Etapa 2 A una solución de {4-[2-(2-amino-1 ,3-t l]fenil}acetato de metilo (2,00 g, 7,24 mmol) en cloroformo (2 dió N,N-diisopropiletilamina (6,3 mi, 36,2 mmol) y la mezcla a 0 °C. Se agregó cloruro de etansulfonilo (0,82 mi, 8,7 mmol) got mezcla se agitó a 0 °C durante la noche. Se agregó agua helada ( ezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 min. La m ajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó c ídrico 1 M, solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato d uera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhid entró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel tato de etilo:hexano = 2:1 ? 1 :0) para dar [4— (2— {2— [(etilsulfonil tiazol— 4— il}etil)fenil]acetato de metilo (1 ,76 g, rendimiento del ??) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La m ción se concentró a presión reducida y se añadió agua (20 mi). nfriar hasta 0 °Ct se añadió ácido clorhídrico 1 M (16 mi) gota a ación. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, el precipitado s filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar -[(etilsulfonilJaminoJ-I .S-tiazoM-ilJeti fenillacético (1 ,66 g, ren 99%).
Etapa 4 A una suspensión de ácido [4-(2-{2-[(etilsulfonil)ami l— 4— il}etil)fenil]acético (700 mg, 1 ,98 mmol) en tetrahidrofurano a se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (480 mg, 2,96 mmol) y la m il)fenil]acetil}hidrazincarboxilato de ter-butilo (989 mg, cuantitati forma de un sólido blanco.
Etapa 5 El 2^[4-(2-{2-[(etilsulfonil)amino]-1 ,3- il)fenil]acetil}hidrazincarboxilato de ter-butilo antes mencionado medio de un método similar al Ejemplo de producción 1 , sprotección) para sintetizar el compuesto del título.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 78 rhidrato de N-f4-r2-(4-hidrazinocarbonilmetilfenihetin-1,3-t illmetansulfonilamida Usando cloruro de metansulfonilo en lugar de cí sulfonilo del Ejemplo de producción 77, Etapa 2, se sintetizó [ EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 79 Diclorhidrato de 2-? -(2-G4- retil(metil)amino1fenil)etil)feninacetohidrazida Etapa 1 Una mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno (2,0 g, 7,07 iletilamina (3,0 mi, 35,3 mmol), bromuro de cobre (I) (203 mg, 1 ,4 -bi-2-nafteno (405 mg, 1 ,41 mmol), fosfato tripotásico (3,0 g, 14 ,N-d¡met¡lformamida anhidra (20 mi) se agitó a 70 °C durant pués de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a aco de celite y el material insoluble se lavó con acetato de etilo. solución de lavado se combinaron y se lavaron con agua, se re sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión red uego el Ejemplo de producción 1 , Etapa 5 (hidrogenación), protección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 80 Diclorhidrato de 2-G -(2^4- rmetil(propil)aminolfeniHetil)feninacetohidrazida Usando 4-bromo-N-metil-N-propilanilina sintetizada a romo-4-yodobenceno y N-metilpropan-1 -amina por medio de u ilar al Ejemplo de producción 79, Etapa 1 , como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 29, etapas 1 (etapa de acoplamiento) y luego el Ej ducción 1 , Etapa 5 (hidrogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 81 ucción 1 , Etapa 5 (hidrogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 82 lorhidrato de 2~( - 2-r4-(dipropilamino¾feninetil)fenihacetoh Usando 4-bromo-N,N-dipropilanilina sintetizada a par mo -yodobenceno y N-propilpropan-1-amina por medio de u itar al Ejemplo de producción 79, Etapa 1 , como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 29, etapas 1 (etapa de acoplamiento) y luego el Eje ucción 1 , Etapa 5 (hidrogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 83 Triclorhidrato de 2-G4-(2-^4^?(2- aminoet¡H(etil)amino1fenil)etil)fen¡nacetoh¡drazida ó durante 15 min. Después de seguir agitando a 60 °C durant cla se enfrió hasta 0°C. El agua (1 ,8 mi) se añadió gota a üeñas porciones y se añadió solución acuosa 2 M de hidróxido 5 mi) gota a gota. Después de agitar durante 15 min, se añadió s io y la mezcla se siguió agitando durante 15 min. La mezcla s s de un taco de celite y el material insoluble se lavó con diclorom do y la solución de lavado se combinaron y se concentraron cida para dar 4-bromo-N-etilanilina (2,28 g, rendimiento del a de un aceite amarillo.
Etapa 2 A una solución de 4-bromo-N-etilanilina (1 ,28 g, 6,4 m -glicina (1 ,57 g, 9,0 mmol) en piridina (10 mi) se añadió clorhidr imiento del 99%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3 A una solución de mofenil)(etil)aminocarbonilmetil]carbamato de ter-butilo (1 ,82 ol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) se añadió gota a gota co no-dimetilsulfuro (2,4 mi, 25,5 mmol) a temperatura ambiente. ervada la generación de calor, !a mezcla se agitó en un baño nte 10 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a metanol helad mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durant se vertió en una mezcla de solución acuosa diluida de hi imiento del 77%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 y siguientes Usando el {2-[(4-bromofenil)(etil)amino]etil}carbamato lo antes mencionado como material de partida, se sintetizó el co título por medio de un método similar al Ejemplo de producción 2 tapa de acoplamiento) y luego el Ejemplo de producción 1 , rogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 84 Diclorhidrato de N-f2-(etil(4-[2-(4- hidrazinocarbonilmetilfenil)etillfenil}amino)etinacetamida Etapa 1 O 2HCI realizó 3 veces para eliminar los componentes volátiles como c ógeno y similares. El residuo se secó a presión reducida rhidrato de N-(4-bromofenil)-N-etiletan-1 ,2-diamina (1 ,044 g) n sólido de tipo goma amarilla.
Etapa 2 A una mezcla de diclorhidrato de N-(4-bromofenil)-N diamina (1 ,044 g, correspondiente a 2,33 mmol), piridina ( rometano anhidro (8 mi) se añadió gota a gota anhídrido acético mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durant ezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi), se lavó d solución acuosa diluida de hidrógeno-carbonato de sodio y con Etapa 3 y siguientes Usando la N-(2-[(4-bromofenil)(etil)amino]etil}acetami cionada como material de partida, se sintetizó el compuesto del io de un método similar al Ejemplo de producción 29, etapas 1 ( plamiento) y luego el Ejemplo de producción 1 , Etapa 5 (hidrog pa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 85 Triclorhidrato de 2-(4-f2-f6-(dietilamino)pirid¾n-3- ¡l]etil)fenil)acetohidrazida Etapa 1 Etapa 2 y siguientes Usando la N,N-dietil-5-yodopirídin-2-amina antes me o material de partida, se sintetizó el compuesto del título por me odo similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 86 Tetraclorhidrato de 2-f4-r2-(5-piperazin-1-ilpiridin-2- ¡DetilIfeniDacetohidrazida Etapa 1 A una solución de 3— piperazin— 4— ilpiridina (2,0 g, 12, diclorometano (20 mi) se añadió una solución de dicarbonato d Etapa 2 A una solución de 4-piridin-3-ilpiperazin-1-carboxiiato lo (1 ,0 g, 3,80 mmol) en acetonitrilo (12 mi) se añadió N-bromosu mg, 3,80 mmol) en pequeñas porciones a temperatura a pués de agitar a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, la m ción se vertió en una mezcla de una solución acuosa 1 M de hidr io y acetato de etilo. La mezcla se agitó, se dejó reposar y se di a orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato idro y se concentró a presión reducida para dar 4-(6-bromop erazin-1-carboxilato de ter— butilo (1 ,26 g, rendimiento del 97%).
Etapa 3 y siguientes EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 87 Triclorhidrato de 2-(4-f2-r5-f -acetilpiperazin-1-inpiridin il]et»l>fenil)acetohidrazida Etapa 1 La 1-acetiM-piridin-3-ilpiperazina se obtuvo por trata iperazin- -ilpiridina con anhídrido acético.
Etapa 2 Se sintetizó la 1-acetil— 4-(6-bromopiridin-3-il)piperazin — acetil-4— piridin— 3— ilpiperazina antes mencionada por bromació osuccinimida por medio de un método similar al Ejemplo de pr Etapa 2.
Etapa 3 v siguientes EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 88 Triclorhidrato de 2-{4-f2-f5-(dietilamino)piridin-2- inetil)fenil)acetohidrazida Etapa 1 H A una mezcla de 4,5-bis(d¡fenilfosf¡no)-9,9'-dimetilxant , 0,90 mmol), producto de tris(dibencil¡denacetona)dipaladio (0)-cl 1 mg, 0,30 mmol), t-butóxido de sodio (2,16 g, 23 mmol) y toluen mi) se añadieron 3-bromopiridina (1 ,5 mi, 15 mmol) y dietilamin mmol). La mezcla se calentó hasta 70 °G y la mezcla se agitó du temperatura ambiente durante la noche. Agua y acetato de dieron a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó, se dejó rep dió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa Etapa 2 y siguientes Usando la 6-bromo-N,N-dietilpiridin-3-amina obten ación de la N,N-dietilpiridin-3-amina antes mencionada por me odo similar al Ejemplo de producción 86, Etapa 2 como ma ida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método plo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 89 Triclorhidrato de 2-[4-(2^f6-retil(metil)aminolpiridin-3- il)etil)fenil1acetohidrazida Etapa 1 Br A una mezcla de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9,-dimetilxant et¡lo:hexano = 1 :19) para dar 5-bromo-N-etil-N-metilpiridin-1 g, rendimiento del 66%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2 y siguientes Usando la 5-bromo-N-etil-N-metilpiridin-2-amina cionada como material de partida, se sintetizó el compuesto del io de un método similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 90 Triclorhidrato de 2-[ -(2~f6-[metil(prop¡l)amino1piridin-3 il)etil)fenil1acetohidrazida Usando 5-bromo-N-metil-N-propilpiridin-2-amina sint ir de N-metilpropan-1 -amina y 2,5-dibromopiridina por medi odo similar al Ejemplo de producción 79, Etapa 1 , como ma EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 91 Triclorhidrato de 2-f4-<2-f6-retil(propil)amino1piridin-3 il)etil)fenil1acetohidrazida Usando 5-bromo-N-etil-N-propilpiridin-2-amina sint tir de N-etilpropan-1-amina y 2,5-dibromopiridina por medi todo similar al Ejemplo de producción 79, Etapa 1 , como m tida, se sintetizó el compuesto del título por medio de un método mplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 92 Triclorhidrato de 2-(4-f2-f6-(dipropilamino)piridin-3- irietil)fenil)acetohidrazida Usando 5-bromo-N,N-dipropilpiridin-2-amina sintet EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 93 Triclorhidrato de 2-( -f2-[6-(dietilamino)piridin-2- iHetiHfenillacetohidrazida Usando 6-bromo-N,N-dietilpiridin-2-amina sintetizada N-etiletanamina y 2(6-dibromopiridina por medio de un método mplo de producción 79, Etapa 1 , como material de partida, se si puesto del título por medio de un método similar al Ejemplo de pr tapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 94 Diclorhidrato de 2-(4-f2~r2-<4-acetilpiperazin-1-il)-1,3-tiaz illetil)fenil)acetohidrazida Etapa 1 rada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El r ificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometan 00:0 ? 98:2) para dar 1-acetil-4-(4-bromo-1 ,3-tiazol-2-il)p 0 mg, rendimiento del 55%) en forma de un sólido de colo quecino pálido.
Etapa 2 y siguientes Usando la 1-acetil-4-(4-bromo-1 ,3-tiazol-2-il)piperazi cionada como material de partida, se sintetizó el compuesto del io de un método similar al Ejemplo de producción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 95 Diclorhidrato de 2-^4-f2-(2-piperazin-1-il-1l3-tiazol 4- ií)etil1fenil)acetohidrazida — Et N / centró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel lorometano:metanol = 100:0 ? 98:2) para dar 4-(4-bromo-1 ,3-perazin-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,09 g, rendimiento del 76%) n sólido de color marrón blanquecino pálido.
Etapa 2 y siguientes Usando el 4-(4-bromo-1 ,3— tiazol— 2— il)piperazin— 1— c ter-butilo antes mencionado como material de partida, se si puesto del título por medio de un método similar al Ejemplo de pr tapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 96 Diclorhidrato de 2-<4-f2-rS-(4-acetilpiperazin-1-ih-3- (trifluorometil)piridin-2-¡netil)fenil)acetohidrazida , tetra h id rotura no anhidro (10 mi) y trimetil(trifluorometil)silano (5 ol). La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 2 ución mixta de 2,6-dicloro-3-yodopiridina (9,59 g, 35,0 mmol) etilformamida anhidra (10 mi)- tetrahidrofurano anhidro (20 mi) a a gota a la mezcla de reacción antes mencionada a 50 °C. De tar a 50 °C durante 21 h, se añadió trimetil(trifluorometil)silano (0, ol) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción ta temperatura ambiente, se vertió en amoníaco acuoso al 1 zcla se extrajo 3 veces con éter dietílico. La capa orgánica com sucesivamente con amoníaco acuoso al 12%, ácido clorhídr ción acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y urada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró ucida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel lorometano:hexano = 1 :4) para dar 2,6-dicloro-3-(trifluoromet 2 g, rendimiento del 97,3%). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La m bió, se calentó a reflujo durante 2,5 h y se agitó a temperatura nte 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano nica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se co ión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en colum ílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4? acetato de etilo? etanol.a = 1 :20) para dar 1-acetil-4-[6-cloro-5-(trifluorometil)p erazina (451 mg, rendimiento del 13%) en forma de un sólido am Etapa 3 v siguientes Usando la 1 -aceti -[6-cloro-5-(trifluorometil) erazina antes mencionada como material de partida, se sin puesto del título por medio de un método similar al Ejemplo de pr etapas 1 (etapa de acoplamiento) y luego el Ejemplo de prod EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 97 iclorhidrato de 2-(4— f2-r6-piperazin-1-il-3-(trifluorometiHpir N1etil)fenil)acetohidrazida Etapa 1 Se sintetizó 4— [6— cloro— 5— (trifluorometil)piridin— 2— iljpip boxilato de ter-butilo (1 ,67 g, rendimiento del 65%, sólido blanq tir de 2,6-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (1 ,51 g, 7,0 mmol) y p arboxilato de ter-butilo (1 ,56 g, 8,38 mmol) por medio de un ilar al Ejemplo de producción 96, Etapa 2.
Etapa 2 y siguientes Usando el 4— [6— cloro— 5— (trifluorometil)piridin— 2— il]pip EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 98 Tetraclorhidrato de 2-f4~r2-(6-piperazin-1-ilpirida2in-3 il)etillfenil)acetohidrazida Usando 4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-carboxilat lo como material de partida, se sintetizó el compuesto del título p un método similar al Ejemplo de producción 29, etapas 1 ( plamiento) y luego el Ejemplo de producción 1 , Etapa 5 (hidrog pa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 99 Triclorhidrato de 2-(4-f2-r6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridazin illetil)fenil)acetohidrazida Usando 3-(4-acetilpiperazin-1~il)-6-cloropiridazina ob EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 100 Tetraclorhidrato de 2-(4-[2-(5-piperazin-1-ilpirazin-2- ¡DetilIfeniDacetohidrazida Usando, como material de partida, 4-(5-bromop perazin-1-carboxilato de ter-butilo obtenido por tratamiento de 2 iperazin— 1— ilpirazina con dicarbonato de di-ter-butilo de una ilar a la del Ejemplo de producción 59, Etapa 1 , se sintetizó el c título por medio de un método similar al Ejemplo de producción 1 , EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 101 Triclorhidrato de 2-(4-f2-rS-(4-acetilpiperazin-1-iHpirazin illetiDfeniDacetohidrazida EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 102 Tetraclorhidrato de 2-f4^[2~(S~piperazin-1-ilpiridin-3- il)etil1fenil)acetohidrazida Usando 4-(6-bromopiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato ilo sintetizado a partir de 3,5-dibromopiridina por medio de u ilar al Ejemplo de producción 88, Etapa 1 , como material de p etizó el compuesto del título por medio de un método similar al Ej ducción 1 , etapas 4 - 6.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 103 Tetraclorhidrato de 2?f4-r2-(6-piperazin-1-ilpirazin-2- iltetirifenillacetohidrazida Usando 4-(6-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 104 Tetraclorhidrato de 2-f4~r2-(4-piperazin-1-ilpiridin-2- ¡DetinfeniDacetohidrazida Usando 4-(2-cloropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato ilo obtenido por tratamiento de 1-(2-cloropiridin-4-il)pipera rbonato de di-ter-butilo de una manera similar a la del Eje ducción 59, Etapa 1 , como material de partida, se sintetizó el c título por medio de un método similar al Ejemplo de producción 2 etapa de acoplamiento) y luego el Ejemplo de producción 1 , rogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 105 Tetraclorhidrato de 2-f4^f2-(2-piperazin-1-ilp¡rid¡n 4^ il)etil1fenil)acetohidrazida EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 106 Tetraclorhidrato de 2-f4-r2-(6-piperazin-1-ilpirimldin iQetillfenillacetohidrazida Etapa 1 A una solución (60 mi) de 4,6-dicloropirimidina (2,00 ol) y piperazin-1-carboxilato de ter— butilo (3,00 g, 16,1 mmo anol se añadió trietilamina (4,7 mi, 33,6 mmol) y la mezcla se jo durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida, s rometano al residuo y la mezcla se lavó con agua. La capa a ajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se secó sob odio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se pu atografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = pa 5 (hidrogenación), Etapa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 107 Tetraclorhidrato de 2-f4-r2-(4-piperazin-1-ilpirimidin-2 il)etil]fenil>acetohidrazida Usando 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilat lo como material de partida, se sintetizó el compuesto del título p un método similar al Ejemplo de producción 29, etapas 1 ( plamiento) y luego el Ejemplo de producción 1 , Etapa 5 (hidrog pa 6 (desprotección).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 108 riclorhidrato de hidrazincarboxilato de 4-f2-f5-(4-acetilpipera il)pirídin-2-iBletíl>bencilo a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (30 r ipitado se recogió por filtración. Se agregó agua (30 mi) al filtr o precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reduc 4-(6-cianopiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (64 imiento del 74,0%) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 2 A una solución de 4-(6-cianopiridin-3-il)piperazin-1-ca ter-butilo (144,2 mg, 0,500 mmol) en diclorometano anhidro ( dió gota a gota a -78 °C solución 1 ,5 M de hidruro de diisobutila eño (0,4 mi, 0,6 mmol) durante 5 min. Después de agitar a -78 °C h, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 mi). La mezcla se calen peratura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió solución Etapa 3 A una solución de [4-(clorometil)fenil]metanol (4,691 ol) en tolueno (30 mi) se añadió trifenilfosfina (9,444 g, 36,01 zcla se calentó a reflujo durante 20 h y se enfrió hasta te biente. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión a dar cloruro de [4-(hidroximetil)bencil](trifenil)fosfonio (1 dimiento del 91 ,4%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 A una mezcla de cloruro de roximetil)bencil](trifenil)fosfonio (1 ,283 g, 3,064 mmol), 4-(6-for lvió en acetato de etilo y se extrajo dos veces con ácido clorhídri capa acuosa se saturó con carbonato de sodio y la mezcla se e tato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesi se concentró a presión reducida para dar 4-{ roximetil)fenil]vinil}piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ter— buti , rendimiento del 71 ,5%, mezcla E/Z) en forma de un sólido amarill Etapa 5 A una solución de 4— (6— {2— [4— (hidroximetil)fenil]vinil} iperazin-1-carboxilato de ter-butilo (848,0 mg, 2,144 mmol) en a (45 mi) se añadió paladio sobre carbón al 5% (84,5 mg, 50% co mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente, a presión at ante 11 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El f Etapa 6 A una solución de 4-(6-{2-[4-(hidroximetil)fenil]etil} perazin-1-carboxilato de ter-butilo (198,8 mg, 0,500 m orometano (3 mi) se añadió ácido trifluoroacético (3 mi) a te iente y la mezcla se agitó durante 2,5 h. La mezcla de rea centró a presión reducida, solución acuosa saturada de hi onato de sodio se añadió al residuo y la mezcla se extrajo dos v tato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre s nesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se hidrofurano anhidro (3 mi) al residuo y se añadieron anhídrid 47 mi, 0,50 mmol) y trietilamina (0,069 mi, 0,50 mmol). Después mperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se concentró a ucida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel A una suspensión de (4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il) il}fenil)metanol (115,3 mg, 0,340 mmol) en N,N-dimetilformamid mi) se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (83,1 mg, 0,513 mmol) y ? agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 I Se agregó carbazat ilo (137,5 mg, 1 ,040 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura a e agregó carbazato de ter-butilo (134,8 mg, 1 ,020 mmol) y la ó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió más ter-butilo (135,7 mg, 1 ,027 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C du añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo ánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre gnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se S diclorometano (15 mi), se recogió por filtración, se lavó con dicloro secó a presión reducida. El residuo se purificó por cromato mna de gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :20). La frac tenía el producto blanco se concentró y el sólido obtenido se sus Etapa 8 A una suspensión de 4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1 il}bencilhidrazin— 1 ,2— dicarboxilato de ter— butilo (139,2 mg, 0,27 diclorometano anhidro (1 ,4 mi) se añadió solución 4 M de el ógeno - dioxano (1 ,4 mi, 5,6 mmol). Después de agitar a te iente durante 8 h, la mezcla se concentró a presión reducida. S tato de etilo al residuo concentrado y la mezcla se concentró o ión reducida. La operación se repitió dos veces para otrópicamente el gas cloruro de hidrógeno. El residuo se disolvió i) y se añadió acetato de etilo (30 mi). El sólido precipitado se ó a presión reducida para dar el compuesto del título (1 imiento del 74,3%) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
A una solución de (4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)p il}fenil)metanol (227,0 mg, 0,669 mmol) en diclorometano (5 ml) S uro de tionilo (0,096 ml, 1 ,331 mmol). Después de agitar a te iente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró. Al re dió solución acuosa de carbonato de sodio y la mezcla se ex tato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesi se concentró hasta sequedad para dar 1-acetil-4-( rometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazina (234,8 mg, rendimiento de orma de un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 2 A una solución de 1-acetil-4-( rometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazina (234,8 mg, 0,656 mmol) Etapa 3 idometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazina (226,8 mg, 0,622 mmol) e etilo (10 mi) se añadió paladio sobre carbón al 10% (45,1 mg, a) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente, a osférica. El metanol (10 mi) se añadió a la mezcla de reacción y l reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró ucida y el residuo se lavó con una mezcla de acetato de opropílico (1 :1) y se secó a presión reducida para dar 1-(4-{ tilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}fenil)metanamina (144,0 mg, re 68,2%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 sión reducida y se añadieron acetato de etilo y solución ac >onato de sodio. La mezcla se agitó, se dejó reposar y se dividió, osa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa binada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se con sión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en colum sílice (acetato de etilo?metanol:diclorometano = 1 :20). La frac tenía el producto blanco se concentró y el sólido obtenido se susp mezcla de acetato de etilo (5 mi) y éter diisopropílico (10 mi), se ó a presión reducida para dar 2-[(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-]etil}bencil)carbamoil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (145 dimiento del 76,1 %) en forma de un sólido blanco. y acetato de etilo (6 mi), se filtró, se lavó con acetato de etilo y s ión reducida para dar el compuesto del título (1 11 ,0 mg, rendim %) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 110 iclorhidrato de hidrazincarboxílato de 4-f2-[5-(4-acetilpipera iDpiridin— 2— il1et¡l fenilo Etapa 1 A una solución de 4-(6-formilpiridin-3-il)piperazin-1-ca ter-butilo (270,4 mg, 0,9281 mmol) en diclorometano (2,5 mi) s o trifluoroacético (2,5 mi) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C duran cla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió diclor rámente amarillo.
Etapa 2 A una suspensión de 1-(benciloxi)^-(clorometil)bence 1 ,01 mmol) en tolueno (25 mi) se añadió trifenilfosfina (6,617 ol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y se enfr peratura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y s ión reducida para dar cloruro de [4-(benciloxi)bencil](trifenil 66 g, rendimiento del 88,1 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 4, se condensaron cloruro de [4-(benciloxi)bencil](trifenil)fosfon perazina (329,3 mg, 0,796 mmol) para dar 4-{2-[5-(4-acetilpip rid¡n-2-il]etil}fenol (249,8 mg, rendimiento del 96,4%) en form do ligeramente marrón.
Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 7, se obtuvo 4— (2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}fenilhiclrazin— 1 ,2— dicarboxilato de ter-butilo (139,2 mg, rendim %) en forma de un sólido blanco a partir de 4-{2-[5-(4-acetilpip ridin-2-il]etil}fenol (221 ,1 mg, 0,680 mmol).
Etapa 6 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 8, se desprotegió 4— {2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il) il}fenilhidrazin-1 ,2-dicarboxilato de ter-butilo (182,0 mg, 0,376 mr EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 111 Triclorhidrato de 3-f2-f5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2 illetillbencilhidrazincarboxilato Etapa 1 "OH HCI c coonncc.. Q| tolueno tolueno A una solución de m-xililenglicol (2,763 g, 20,00 eno (100 mi) se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 mi) y l gitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se agregó agua (50 cla se agitó. Se agregó hidrógeno-carbonato de sodio acuoso (1 ezcla se dejó reposar y se dividió. La capa orgánica se lavó con rada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró cida. El residuo se disolvió en tolueno (10 mi) y se añadió trife 49 g, 20,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 h y ta temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtr 75 g, 3,998 mmol) y 4-(6-formilpiridin-3-il)piperazin-1-carboxilat ilo (1 ,165 g, 4,000 mmol) para dar 4-( roximetil)fenil]vinil}piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de ter-buti endimiento del 70,2%, mezcla E/Z) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 5, se hidrogenó 4-(6-{2-[3-(hidroximetil)fenil]vinil} iperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,109 g, 2,804 mmol) para [3-(hidroximetil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de 6,1 mg, rendimiento del 62,4%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 6, se obtuvo (3— (2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) %) en forma de un sólido blanco a partir de (3— {2— [5— (4— acetilpi )piridin-2-il]etil}fenil)metanol (170,3 mg, 0,502 mmol).
Etapa 6 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 8, se desprotegió 3— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)p il}bencilhidrazin— 1 ,2— dicarboxilato de ter-butilo (153,5 mg, 0,32 dar el compuesto del título (130,5 mg, rendimiento del 78,4%) n sólido ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 112 Triclorhidrato de N-<3- 2-r5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin il1etil)bencil)hidrazincarboxamida Etapa 1 Etapa 2 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 2, se azidó 1— acetil— 4— (6— [2— [4— (clorometil)fenil]etil}p perazina (276,8 mg, 0,773 mmol) para dar 1— acetil— 4— ( dometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazina (248,5 mg, rendimiento de orma de un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 3, se redujo 1-acetil-4-(6— {2-[3-(azidometil)fenil]etil}p perazina (243,5 mg, 0,668 mmol) para dar 1-(3-[2-[5-(4-acetilpi )piridin-2-il]etil}fenil)metanamina (187,2 mg, rendimiento del 8 a de un sólido blanco.
Etapa 4 Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 5, se desprotegió 2— [(3— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}bencil)carbamoil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (223,6 mg, 0,4 a dar el compuesto del título (207,8 mg, rendimiento del 91 ,2%) un sólido ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 113 riclorhidrato de 4-^2-r5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il1e fluorobencilhidrazincarboxilato Etapa 1 F tilo (8,599 g, rendimiento del 94,4%) en forma de un aceite incolo Etapa 2 A una solución de 3-fluoro 4-metilbenzoato de etilo ( 3 mmol) en tetracloruro de carbono (70 mi) se añadi osuccinimida (8,388 g, 47,13 mmol) y 2,2 -azobisisobutironitri 1 ,885 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 30 min y nte 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y ipitado se filtró y se lavó dos veces con hexano. El filtrado y la so do se combinaron y la mezcla se lavó dos veces con agua y una uera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se c resión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (30 mi) y s nilfosfina (9,891 g, 37,71 mmol). La mezcla se calentó a reflujo d robencil](trifenil)fosfonio (2,513 g, 4,802 mmol) y 4-(6-formilp erazin-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,166 g, 4,002 mmol) para d 4-(etoxicarbonil)-2-fluorofenil]vinil}piridin-3-il)piperazin butilo (1 ,802 g, rendimiento del 98,9%, mezcla E/Z) en forma de rón pálido.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 5, se hidrogenó 4-(6-{2-[4-(etoxicarbonil)-2-fluorofenil]vinil}p erazin-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,796 g, 3,942 mmol) se hi dar 4-(6^2-[4-(etoxicarbonil)-2-fluorofenil]etil}piridin-3-il)pipe oxilato de ter-butilo (1 ,727 g, rendimiento del 95,8%) en form o ligeramente marrón.
Etapa 5 pués de enfriar hasta -78 °C, se añadió solución 1 M de hi butilaluminio - tetrahidrofurano (6 mi, 6 mmol) gota a gota duran ezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durant ñadió solución acuosa saturada de tartrato de sodio y de potasio mezcla se agitó y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. nica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre S nesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se pu atografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:h ?acetato de etilo) para dar 4— (6— (2— [2— f roximetil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazin~1~carboxilato de ter-butil ndimiento del 81 ,4%) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
Etapa 6 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 6, se desprotegió 4-(6-{2-[2-fluoro- -(hidroximetil)fenil]etil}p %) en forma de un sólido blanco a partir de (4— {2— [5— (4— acetilpi )piridin-2-il]etil}-3-fluorofenil)metanol (286,4 mg, 0,801 mmol).
Etapa 8 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 8, se desprotegió 4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 2— robencilhidrazin-1 ,2-dicarboxilato de ter-butilo (230,5 mg, 0,44 dar el compuesto del título (211 ,3 mg, rendimiento del 90,1 %) n sólido ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 114 iclorhidrato de N-(4- 2-f5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin~2-ill fluorobenciQhidrazincarboxamida Etapa 1 Etapa 2 Por medio de un método similar at Ejemplo de produc pa 2, se azidó 1-acetil- -(6-{2-[4-(clorometil)-2-fluorofenil]etil} perazina (373,3 mg, 0,993 mmol) para dar 1-aceti -idometil)-2-fluorofenil]etil}piridin-3-il)piperazina (356,7 mg, re 93,9%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 3, se redujo 1-acetil-4-(6-{2-[4-(azidometil)-2-fluorofenil]et l)piperazina (352,1 mg, 0,921 mmol) para dar 1-(4— tilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}-3-fluorofenil)metanamina (265 dimiento del 81 ,0%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 5, se desprotegió 2— [(4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— uorobencil)carbamoil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (298,9 m ol) para dar el compuesto del título (279,6 mg, rendimiento del 9 a de un sólido ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 115 idrazincarboxilato de 2-{5-f2-r5-(4-acetilpiperazin-1-il)pirid illetilUiofen-2-ihetilo Etapa 1 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc Etapa 2 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 5, se hidrogenó 2-(5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)p il}tiofen— 2— il)acetato de etilo (1 ,100 g, 2,753 mmol) para dar 2-( cetilpiperazin— 1—il)piridin— 2— il]etil}tiofen— 2— il)acetato de etilo (9 imiento del 86,5%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3 — A una solución de 2— (5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1—il)p il}tiofen-2-il)acetato de etilo (719,0 mg, 1 ,791 mmol) en dioxano ñadieron una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (6,27 ??) y agua (6,3 mi) a 0 °C. Después de agitar a temperatura nte 1 h, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió ácido clorhíd Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 7, se obtuvo 2-(5— {2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]e )etilhidrazin— 1 ,2— dicarboxilato de ter— butilo (544,7 mg) en form ite incoloro a partir de 2— (5— (2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}tiofen-2-il)etanol (350,0 mg, 0,974 mmol).
Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 8, se trató 2-(5-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}t ilhidrazin-1 ,2-dicarboxilato de ter-butilo (correspondiente a 0,9 solución 4 M de cloruro de hidrógeno - dioxano. El clorhidrato ob lvió en mezcla de 2-propanol - etanol (9:1) y se filtró a través e aminopropilado. El gel de sílice aminopropilado se lavó con 2-iclorometano (1 :9), el filtrado y la solución de lavado se combina EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 116 f2->[5-(4-acetilpiperazin~1-il¾piridin-2-¾netilHiofen-2-carboh Etapa 1 NaB A una solución de ácido 5-formiltiofen-2-carboxílico 81 mmol) en tetra h id rotura no (25 mi) se añadió agua (2,5 mi). S hidruro de sodio (1 ,453 g, 38,42 mmol) en pequeñas porciones y I agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción ta pH de aproximadamente 8 por adición de una pequeña ca o clorhídrico 1 M y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa ta pH 2 - 2,5 por adición de ácido clorhídrico concentrado y se s ruro de sodio. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo, ánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre A una solución de 5-(hidroximetil)tiofen-2-carboxílico 40 mmol) en metanol anhidro (140 mi) ácido sulfúrico concentr , 0,904 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo dura pués de enfriar hasta 0 °C, se añadió carbonato de sodio (300 zcla se concentró hasta aproximadamente 50 mi a presión red dió salmuera saturada y la mezcla se extrajo 3 veces con acetat capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio concentró a presión reducida para dar 5-(hidroximetil)tiofen-2-c metilo (1 ,444 g, rendimiento del 92,7%) en forma de un aceite am Etapa 3 A una solución de 5-(hidroximetil)tiofen-2-carboxilato Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 3, se obtuvo cloruro de {[5-(metoxicarbonil) etil}(tiofene)fosfonio (2,759 g, rendimiento del 72,8%) en form do ocre amarillento pálido a partir de 5-(clorometil)tiofen-2-carb ilo crudo (correspondiente a 8,362 mmol).
Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 4, se condensaron cloruro de {[5-(metoxicarbonil) etil}(tiofene)fosfonio (1153,3 mg, 2,546 mmol) y 5-(4-acetil ridin-2-carbaldehído (540,0 mg, 2,315 mmol) para dar 5— [ tilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il]vinil}tiofen— 2— carboxilato de metilo (8 imiento del 95,2%) en forma de un sólido amarillo.
A una solución de 5— (2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}tiofen-2-carboxilato de metilo (550,0 mg, 1 ,473 mmol) en dio se añadieron una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio 5 mmol) y agua (2,2 mi) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ante 1 h, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió ácido clorhí 4 mi, 8,84 mmol). La mezcla se concentró hasta sequedad rhidrato de ácido 5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il]etil} boxílico en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 8 osar y se dividió. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetat capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se s ato de magnesio anhidro y se concentró hasta aproximadament sión reducida. Se añadió éter diisopropílico (100 mi). La m centró otra vez hasta aproximadamente 20 mi a presión redu egó éter diisopropílico (100 mi). El precipitado se recogió por filtr con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para dar 1 2-[5-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)tiofen~2-il]etil}piridin-3-il)pipe da (706,3 mg) en forma de un sólido blanco ligeramente amarillo.
Etapa 9 A una suspensión de 1-acetil-4-(6-{2-[5-(1 H-¡mi rbonil)tiofen-2-il]etil}piridin-3-il)piperazina cruda (481 ,8 r dietílico gota a gota para permitir la recristalización. Los cri aron a presión reducida para dar 2-[(5-{2-[5-(4-acetilpip ridin— 2— il]etil}tiofen— 2— il)carbonil]hidrazincarboxilato de ter-butil , rendimiento del 61 ,5%, en total 3 etapas) en forma de un sólido b Etapa 10 A una solución de 2— [(5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}tiofen-2-il)carbonil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (300,0 orometano anhidro (15 mi) se añadió ácido trifluoroacético (0,91 ol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durant cla se enfrió nuevamente hasta 0 °C y se añadió ácido trifluo 1 mi, 12,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente dur a mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadi to de éter dietílico-hexano (1 :1) y se secó a presión reducida p puesto del título (173,2 mg, rendimiento del 75,7%) en forma de eo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 117 ¡Detinhidrazincarboxamida Etapa 1 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 1 , se cloró 2— (5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 2~il]etil} anol (300,0 mg, 1 ,113 mmol) para dar -acetil— -(6-{ oetil)tiofen-2-il]etil}piridin-3-il)piperazina cruda (463,4 mg) en for ite marrón.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 3, se redujo la 1-acetiM-(6-{2-[5-(2-azidoetil)tiofen-2-il]et )piperazina (375,0 mg, 0,975 mmol) para dar 2-(5-[ tilpiperaz¡n-1-il)piridin-2-il]etil}tiofen-2-il)etanamina (360,4 ntitativamente) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 4, se obtuvo 2-{[2-(5-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il) il}tiofen-2-il)etil]carbamoil}hidrazincarboxilato de ter-butilo (49 imiento del 99,1 %) en forma de un aceite incoloro a partir de 2-( cetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}tiofen-"2-il)etanamina (360,4 ??).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 118 Triclorhidrato de 2-(3-f2-r5-f4-acetilpiperazin-1-il)piridin MletiDfeniDacetohidrazida Etapa 1 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 4, se condensaron bromuro de [3-(carboximetil)bencil](trifeni 1 ,9 mg, 1 ,001 mmol) y 5~(4— acetilpiridin— 1— il)piridin— 2— carbatdehí , 1 , 106 mmol) para dar ácido (3— (2— [5— (4— acetiipiperazin— 1— il) nil}fenil)acético (296,3 mg, rendimiento del 81 ,0%, mezcla E/Z) en ólido marrón pálido.
Etapa 2 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 5, se hidrogenó el ácido (3— {2— [5— (4— acetiipiperazin— 1—il) A una suspensión de ácido (3-{2-[5-(4-acetilpip ridin-2-il]etil}fenil)acético (213,4 mg, 0,581 mmol) e etilformamida anhidra (3 mi) se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1 5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dió carbazato de ter-butilo (460,3 mg, 3,483 mmol) y la mezcla S peratura ambiente durante 14 h. Se agregaron agua y acetato de cla de reacción y la mezcla se agitó, se dejó reposar y se dividió, osa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada re sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión red duo se purificó 3 veces por cromatografía en columna de gel tato de etilo?metanol:diclorometano = 1 :15, metanokdicloro , metanokdiclorometano = 1 :20) para dar 2— [ ( 3— {2— [5— (4— a ce ti I p )piridin-2-il]etil}fenil)acetil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (21 imiento del 78,4%) en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 119 Triclorhidrato de 3-(4-f2~r5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin- il1etil)fenil)propanhidrazida Etapa 1 El Ejemplo de producción 108, Etapa 4, bromuro de {4 oxivinil]bencil}(trifenil)fosfonio (503,9 mg, 1 ,001 mmol) tilpiridin-1-il)piridin-2-carbaldehído (257,3 g, 1 ,103 m densaron para dar ácido (2E)— 3— (4— {2— [5— (4— acetilpiridin— 1— il)p il}fenil)prop-2-enoico (355,1 mg, rendimiento del 94,0%) en for o marrón pálido.
Etapa 2 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 5, se hidrogenó ácido (2E)— 3— (4— {2— [5— (4— acetilpiridin— 1— il)p 4,237 mmol) para dar 2-[3-(4-{2-[ 5-(4-a cet i I p i r i d i n- 1 -i I) p l}fenil)propanoil]hídrazincarboxilato de ter-butilo (292,0 mg, ren 84,1 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produ a 6, se desprotegió 2— [3— (4— {2— [5— (4— acetilpiridin— 1— il)p l}fenil)propanoil]hidrazincarboxilato de ter-butilo (251 ,6 mg, 0,50 dar el compuesto del título (248,2 mg, rendimiento del 96,8%) n sólido blanco.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 120 2H5-{2-[5-í --acetilpipera2in-1-il)piridin-2-¡l]etil>tiofen"2 iPacetohidrazida o acético (0,84 mi, 14,7 mmol) y la mezcla se concentró a ucida. Se agregó agua (50 mi) al residuo y la mezcla se extrajo acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con rada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró ucida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel tato de etilo:hexano =1 :2) para dar un aceite ligeramente amaril Luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (a :hexano = 3:7) para dar (5-hidroximetiltiofen-2-il)acetato de meti ndimiento del 72,8%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Etapa 2 A una solución de (5-hidroximetiltiofen-2-il)acetato 20 g, 10,31 mmol) en diclorometano anhidro (10 mi) se añadió tri ezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. Después de enfriar hasta te biente, se añadió éter diisopropílico (30 mi) gota a gota. El preci ogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico y se secó ucida para dar cloruro de {[5-(2-metiloxicarbonilmetil) etil}(trifenil)fosfonio (4,011 gt rendimiento del 85,4%) en forma de e amarillento.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 4, se condensaron cloruro de {[5-(2-metiloxicarbonilmetil) etil}(trifenil)fosfonio (744,7 mg, 1 ,595 mmol) y 5— (4— acetil iridin-2-carbaldehído (310,0 mg, 1 ,329 mmol) para dar (5- tilpiperazin-1-il)piridin-2-il]vinil}tiofen-2-il)acetato de metilo (4 dimiento del 95,7%, mezcla E/Z) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 5 A una solución de (5— {2— [5— (4— acetilpiperazin-1-il) il}tiofen-2-il)acetato de metilo (390,0 mg, 1 ,006 mmol) en metan mi) se añadió hidrazina monohidrato (503,8 mg, 10,06 mmol) y l agitó a 50 °C durante 11 h y a temperatura ambiente durante cla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se di cla 5% de metanol-diclorometano y se filtró a través de gel nopropilada. El filtrado se concentró a presión reducida y el re ificó por cromatografía en columna de gel de sílice aminopropilad % de metanol-diclorometano) para dar un sólido blanco (381 ,2 disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió éter dietílico (50 m . El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietí ó a presión reducida para dar el compuesto del título (31 EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 121 Triclorhidrato de 3-(4-f2-f5-(4-acetilpiperazin-1-il)pindin- illetil}tiofen-2-íHpropanhidrazida Etapa 1 A (2E)-3-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)tiofen-2-il]prop-2-en ilo (2,200 g, 9,156 mmol) se añadió solución acuosa al 50% ico (22 mi) y la mezcla se agitó de 35 a 40 °C durante 2 h. La m ción se concentró a presión reducida y se añadió agua (50 mi). L concentró otra vez a presión reducida y se agregó agua (10 ipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a cida para dar (2E)-3-(4-formiltiofen-2-il)prop-2-enoato de meti Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 2, se cloró el (2E)-3-[4-(hidroximetil)tiofen-2~il]prop-2~e ilo (1 ,580 g, 7,970 mmol) y luego se trató con trifenilfosfina uro de ({5-[(1 E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il] etil)(trifenil)fosfonio (2,952 g, rendimiento del 76,4%) en forma de eo.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 4, se condensaron cloruro de ({5-[(1 E)-3-metoxi-3-oxoprop fen-3-il}metil)(trifenil)fosfonio (862,1 mg, 1 ,800 mmol) tilpiridin-1-il)piridin-2-carbaldehído (350,0 mg, 1 ,500 mmol) )~3-(4^2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piri^ ato de metilo (578,8 mg, rendimiento del 97,1 %) en forma de rillo.
Etapa 6 A una solución de 3— (4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)p l}tiofen-2-il)propanoato de metilo (360,0 mg, 0,897 mmol) en idro (14 mi) se añadió hidrazina monohidrato (449 mg, 8,97 mr cla se agitó de 45 a 50 °C durante 2 días. La mezcla de rea entró a presión reducida y el residuo se disolvió en mezcla al anol-diclorometano y se filtró a través de gel de sílice aminopro do se concentró a presión reducida y el residuo se puri atografía en columna de gel de sílice aminopropilada (mezcla anol-diclorometano) para dar un aceite incoloro. Se disolvió en cí idro (30 mi) y se añadió una solución 1 M de cloruro de hidróge EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 122 Triclorhidrato de 2-(4-f2-r5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin- illetilUeniDetilhidrazincarboxilato Etapa 1 Por medio de un método similar al Ejemplo de producc a 4, se condensaron el bromuro de oxietil)bencil](trifenil)fosfonio (2,866 g, 6,004 mmol) y 4— (6— formilp erazin-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,458 g, 5,003 mmol) para d 4-(2-hidroxietil)fenil]vinil}piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de t 84 g, cuantitativamente) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2 Por medio de un método similar al Ejemplo de producc a 5, se hidrogenó 4— (6— {2— [4— (2— hidroxietil)fenil]vinil}p 2-(4^2~[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}fenil)etanol (9 dimiento del 61 ,3%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 7, se obtuvo 2-(4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}fenil)etilhidrazin— 1 ,2— dicarboxilato de ter-butilo (394,2 mg, re 96,2%) en forma de un sólido ligeramente amarillo a partir de 2-acetilpiperazin— 1—il)piridin— 2— il]etil}fenil)etanol (283,0 mg, 0,801 m Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 8, se desprotegió 2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il) il}fenil)etilhidrazin-1 ,2-dicarboxilato de ter-butilo (341 ,2 mg, 0,6 a dar el compuesto del título (262,5 mg, rendimiento del 75,6%) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 123 Triclorhidrato de N-r2-(4-f2-r5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridi il1etil>fenil)etinhidrazincarboxamida Etapa 1 A una solución de 2-(4— (2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il) il}fenil)etanol (354,1 mg, 1 ,002 mmol) en diclorometano (14 dieron trietilamina (0,25 ml, 1 ,5 mmol) y cloruro de metansuifoni 1 ,67 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durant agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos v orometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta s a dar metansulfonato de 2— (4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— —il) etilformamida anhidra (5 mi) se añadió azida sódica (918,0 m ol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. S a a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con a . La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobr magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residu éter ter-butilmetílico (10 mi) y se secó a presión reducida par ti -(6^2-[4-(2-azidoetil)fen¡^ (405, imiento del 76,0%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 3, se redujo 1-acetil 4-(6— [2-[4-(2-azidoetil)fenil]etil} perazina (392,0 mg, 1 ,036 mmol) para dar 2-(4 {2-[5-(4-acetilpi )piridin-2-il]etil}fenil)etanamina (278,0 mg, rendimiento del 76 a de un sólido blanco.
Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 5, se desprotegió 2-{[2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)p l}fenil)etil]carbamoil}hidrazincarboxilato de ter— butilo (333,7 m ol) para dar el compuesto del título (205,9 mg, rendimiento del 6 a de un sólido ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 124 3H4^2-r5^ ^cetilpiperazin-1-in^ ¡Dpropilhidrazincarboxilato Etapa 1 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 4, se condensaron cloruro de ({5-[(1 E)-3-metoxi-3-oxoprop-fen-3-il}metil)(trifenil)fosfonio (1 ,724 g, 3,600 mmol) y 4-(6-form fen-3-il}vinil)pirid¡n-3-¡l]piperazin-1-carboxilato de ter-butilo ( 1 mmol) para dar 4-(6-{2-[5-(3-metoxi-3-oxopropil)t l}piridin— 3— il)piperazin— 1— carboxilato de ter-butilo (850,1 mg, ren 5,6%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc a 5, se redujo 4-(6-{2-[5-(3-metoxi-3-oxopropil)tiofen-3-il]eti piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (840,0 mg, 1 ,828 mg) con hi butilaluminio para dar 4— (6— {2— [5— (3— hidroxipropil)tiofen— 3— il]eti piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (632,3 mg, rendimiento de orma de un sólido blanco.
Etapa 4 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc A una solución de 3-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il) i l}tiof e ?-2-i I) p ropa n- 1 -ol (150,0 mg, 0,402 mmol) en tetrahi idro (3 mi) se añadió 1 , 1 '-carbonildiimidazol (84,7 mg, 0,522 m cla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió solu hidrazina - tetrahidrofurano (1 ,21 mi, 1 ,21 mmol) y la mezcla s peratura ambiente durante 2 h. Como la reacción no procedió, s azina monohidrato (26,1 mg, 0,522 mmol) y la mezcla se peratura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se con sión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en colum sílice aminopropilada (mezcla al 5% de 2-propanol-diclorom atografía en columna de gel de sílice aminopropilada (mezcla anol-diclorometano) para dar el compuesto del título (14 imiento del 85,9%) en forma de un jarabe incoloro.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 125 en forma de un sólido marrón pálido.
Etapa 2 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 2, se azidó metansulfonato de 3-(4-{2-[5-(4-acetilpip ridin-2-il]etil}tiofen-2-il)propilo crudo (329,4 mg, correspondient ol) para dar 1-acetil-4-(6-{2-[5-(3-azidopropil)tiofen-3-il]etil} perazina (236,4 mg, rendimiento del 94,3%, en general 2 etapas) un sólido blanco.
Etapa 3 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 3, se redujo 1— acetil— 4— (6— (2— [5— (3— azidopropil)tiofen— 3— il]et )piperazina (235,0 mg, 0,590 mmol) para dar 3-(4-( tilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}tiofen-2-il)propan-1-amina (18 3 mmol).
Etapa 5 Por medio de un método similar al Ejemplo de produc pa 10, se desprotegió 2— {[3— (4— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)p il}tiofen-2-il)propil]carbamoil}hidrazincarboxilato de ter-butilo (2 1 mmol) con ácido trifluoroacético y se purificó por cromato mna de gel de sílice aminopropilada (mezcla al 2% de orometano) para dar el compuesto del título (48,3 mg, rendimi %) en forma de un sólido blanquecino.
En el cuadro 1 , los Métodos de síntesis son los siguient Método A: acoplamiento por reacción de Sonogashira-phens (acetato de paladio, trifenilfosfina, diisopropilamina, aceto ogenación usando paladio sobre carbón como cataliz protección, hidrocloración con solución de cloruro de hidrógeno - Método B: acoplamiento por reacción de Sonogashira-phens (bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II), Xantphos, carbonato tonitrilo) ? hidrogenación usando paladio sobre carbón como c desprotección, hidrocloración con solución de cloruro de hidr ano Método C: acoplamiento por reacción de Wittig (etóxido F) ? hidrogenación usando paladio sobre carbón como catali protección, hidrocloración con solución de cloruro de hidrógeno - Método D: acoplamiento por reacción de Wittig ( )? hidrogenación usando paladio sobre carbón como catali EJEMPLO DE EXPERIMENTACIÓN 1 fecto inhibitorio sobre la enzima VAP-1 humana y de rata (SS Los compuestos de la presente invención obtenidos plos de producción fueron examinados respecto del efecto i e la enzima VAP-1 humana y de rata (SSAO) por el método sigui La actividad de la enzima VAP-1 (SSAO) en humanos y ó mediante un ensayo radioquímico de enzima que utili ilamina como sustrato artificial. Se clonó VAP-1 humano o de rat biblioteca de cADN y se expresó en una célula. El extracto c cubó con una solución de compuesto de prueba (concentrac "7 - 1 ?10"10 mol/L) a temperatura ambiente durante 20 minutos. L ió 14C-bencilamina (concentración final 1 x10"5 mol/L) y la m bó con un volumen final de 200 µ? a 37 °C durante 2 horas. La nzima se detuvo por adición de 2 mol/L (200 µ?) de ácido cí CUADRO 2-1 Efecto inhibidor sobre enzima VAP-1 de humanos y ratas (S CUADRO 2-2 cto inhibidor sobre enzima VAP-1 de humanos y ratas (SSA CUADRO 2-3 cto inhibidor sobre enzima VAP-1 de humanos y ratas (SSAO CUADRO 2-4 cto inhibidor sobre enzima VAP-1 de humanos y ratas (SSA CUADRO 2-5 cto inhibidor sobre enzima VAP-1 de humanos y ratas (SSAO EJEMPLO DE EXPERIMENTACIÓN 2 to inhibidor sobre las enzimas monoaminooxidasas humana A v MAO-B) Technology Inc.) Se realizaron ensayos en una placa de 96 ca añadió 1 ? buffer de reacción (40 µ?) a cada cavidad y se añadió mi) de MAO-A o MAO-B. Luego se añadieron las soluci puesto de prueba (concentración final ? ?? 4 - 1 *10"10 mol/l) (10 clas se incubaron a 37 °C durante 20 min. Se añadió el cóctel de µ?) y las mezclas (volumen final 200 µ?) se incubaron a 37 °C dur ntinuación, se detectó la fluorescencia a 590 nm mediante una Io a de excitación de 570 nm con un lector de microplacas multi ioskan, Thermo Fisher Scientific ?.?.)· Los resultados se mué ro 3.
Tal como se muestra en el cuadro 3, los te compuest enté invención no mostraron notoria acción inhibitoria sobre -? humanas. Dado que no mostraron sustancialmente un idora sobre otras monoaminooxidasas, es obvio que los compu resente invención muestran acción inhibidora selectiva y especifi CUADRO 3 ecto inhibidor sobre monoaminaoxidasa humana (MAO-A y Aplicabilidad industrial Dado que el compuesto de la presente invención es su vidad inhibidora de VAP-1 y tiene superior selectividad de enzim inar los efectos secundarios y similares no preferidos para un acéutico. En consecuencia, el compuesto es útil como inhibidor n medicamento para la prevención o el tratamiento de enfer ciadas con VAP-1 es y similares.
La presente solicitud se basa en una solicitud de pa 8-143197 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorpor lidad en la presente por referencia.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula (I): donde A1 es un residuo derivado de benceno o un heterociclo que enos un átomo de nitrógeno o átomo de azufre; A2 es un residuo ivado de benceno opcionalmente sustituido o tiofeno opcio tituido; B1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, ci rior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, acilo, acilamino, c ionalmente sustituido, alquil inferior-sulfonilamino o alquil boniloxi (con la condición de que, cuando A1 es un residuo de un número entero de 0 a 6); L es un enlace, -O-, -NH- -CO-S un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinilen la condición de que, cuando J es -(CH2)n-0-, L no sea -O-, - cuando J es -(CH2)n-NH- L no sea -O- y -NH-, cuando J es L no sea -CO-, cuando J es -(CH2)n-S02-, L no sea -O- y -de n es como se definió con anterioridad); X es -(CH2)m- -(CH2 2)m-S- o -(CH2)m-NR2- (en donde m es un número entero de 0 idrógeno, alquilo inferior o acilo); D es -NR3-, en donde R3 es hi ilo inferior, acilo o alcoxi inferior-carbonilo; y E es amino opció ituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2 - El compuesto de conformidad cpn la reivindic cterizado además porque está seleccionado de N-{ azinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}acetamida, N-{ azinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}acetamida, N-{2-acetilamino-azinocarbonilmetilfenil)et¡l]piridin-3-il}acetamida, N-{ azinocarbonilmetilfenil)etinil]fenoxi}acetamida, [4-(1 H-imi il)fenil]acetohidrazida, [4-(6-morfolin-4-ilp il)fenil]acetohidrazida, N— [5— (4— hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)pi etamida, N-[2-acetilami azinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetamida, N-[3-acetilami azinocarbonilmetilfeniletinil)piridin-2-il]acetamida, azinocarbonilmetitfenil)etil]pirazin-2-carboxamida, 2— {4— [2— (2— p 1 ,3-tiazoM-il)etil]fenil}acetohidrazida, acetato de 2-acetilami idrazinocarbonilmetilfenil)etil]fenilo, {4-[2-(1-metil-1 H-imi il]fenil}acetohidrazida, azinocarbonilmetilfeniletinil)fenil]acetamida, azinocarbonilmetilfeniletinil)fenii]acetamida, [4-(1-metil-1 H-imi il)fenil]acetohidrazida, 2— {4— [( 2— p i pe r i d i 4— i I— 1 ,3-inil]fenil}acetohidrazida, N-[5-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)p etamida, N-[6-(4-hidrazinocarbonilmetilfeniletinil)piridin-2-il]acet etilaminoJfenilletilJfeni acetohidrazida, 2-{4-[2-(3-pirr il)etil]fenil}acetohidrazida, 2-{4-[2-(4-pip il)etil]fenil}acetohidrazida, 2-{4-[2-(3-pip il)etil]fenil}acetohidrazida, 2-(4-{2-[3-(4-acetilpip nil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-{4-[2-(3-m il)etil]fenil}acetohidrazida, 2-(4-{2-[6-(dimetilamino) il}feni )acetohidrazida, 2— {4-[2-(6-pirrolidin-1-il il]feni }acetohidrazida, 2_{4-[2-(6-piperidin-1»il il]feni }acetohidrazida, 2-{4-[2-(6-piperazin-1-il il]feni Jacetohidrazida, 2-(4-{2-[6-(4-acetilpiperazin-lHl) iljfeni )acetohidrazida, 2-(4-{2-[6-(4-metilpiperazin-1-il) il}feni )acetohidrazida, 2— {4— [2— (6— pirrolidin— 1— il il]feni Jacetohidrazida, 2-{4-[2-(6-piperidin-1-il iljfeni Jacetohidrazida, 2-{4-[2-(6-p iperazin-1-il iljfeni Jacetohidrazida, 2-(4-{2-[6-(4-a cet i I p i perazi n- 1 -i l) -(trifluorometil)fenil]etil}fenil)acetohidrazida1 razinocarbonilmetil)fenil]etil)-2-(trifluorometil)fenil]a N-[ razinocarbonilmetil)fenil]etil}-2-(trifluorometil)fenil]aceta 2~{ -3,4^ihidrc^2H-1 ,4-benzooxazin^-il)etil]fenil}acetohidrazida, etil-3,4^ihidro-2H-1 ,4-benzooxazin-7H^^ 4-(2,5^iazabiciclo[2(2, 1]hept-2-il)fenil]etil}fenil)acetoh 5-acetil-2,5Hdiazabiciclo[2,2 ]hept-2-il)fenil]etil}fenil)aceto
2-[6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-2-il]etil}fenil)acetohidrazida, 2-( erazin-1-ilmetil)fenil]etil}fenil)acetohidrazidat 2-(4-{2-[
3-(pipe til)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(
4-{2-[4-(m til)fenil]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[3-(m til)fenií]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[2-(1-acetilpiperidin--4 ol-4-il]etil}fenil)acetohidrazida, N-{ azinocarbonilmetilfenil)etil]-2-tienil}acetamida, 2-{4-[2-(
5-pipe en-2-il)etil]fenil}acetohidrazida, 2-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1 noetil)(etil)amino]fenil}etil)fenil]acetohidrazida, N-[2-(etil{ azinocarbonilmetilfenil)etil]fenil}amino)etil]acetamida, tilamino)piridin-3-il]etil}fenil)acetohidrazida, 2_{4-[2-(5-pip -il)etil]fenil}acetohidrazida, 2-(4?{2-[5-(4-acetilpip ridin-2-il]etil}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[5-(dietilamino) il}fenil)acetohidrazida, 2-[4-(2-{
6-[etil(metil)amino] il)fenil]acetohidrazida, 2-[4-(2-{6-[metil(propil)amino] il)fenil]acetohidrazida, 2-[4-(2-{6-[etil(propil)amino] il)fenil]acetohidrazida, 2-(4-{2-[6-(dipropilamino) il}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[6~(dietilamino) il}fenil)acetohidrazida, 2-(4-{2-[2-(4-acetilpiperazin- Hl)-1 ,3-il}fenil)acetohidrazida, 2-{4-[2-(2-piperazin i l]f en iljacetoh id razid a , 2-(4-{2-[6-(4-acetilpiperazin luorometi piridin^-illetilJfeni acetohidrazida, 2-(4-{2-[6-pipera rifluorometil)piridin— 2— il]etil}fenil)acetohidrazidat 2-{4-[2-(6-pip il]fenil}acetohidrazida, 2— [4— [2— (4— piperazin— 1— ilpiri il]fenil}acetohidrazida, hidrazincarboxilato de 4— (2— [5— (4— acetilpi piridin-2-il]etil}bencilo, N-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)p l}bencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de 4-{ ilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}fenilo, hidrazincarboxilato de 3-[ ilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il]etil}bencilo, N-(3-(2-[5-(4-acetilpipe idin-2-il]etil}bencil)hidrazincarboxamida, hidrazincarboxilato de cetilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il]etil}— 3— fluorobencilo, N-(4-{ ilpiperazin— 1—il)piridin— 2— il]etil}— 3— fluorobencil)hidrazin azincarboxilato de 2-(5-[2-[5-(4-acetilpiperazin-1 -il)p l}tiofen-2-il)etilo, 5^2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]etil}t ohidrazida, N— [2— (5— {2— [5— (4— acetilpiperazin— 1— il)piridin— 2— il]et etil]hidrazincarboxamida, 2-(3-{2-[5-(4-acetilpiperazin-lHl)p l}fenil)acetohidrazida, 3-(4-{2-[5-(4-acetilpiperazin-1-il)p l}fenil)propanhidrazida, 2— (5— {2— [5— (4— acetilpiperazin—1— ¡l)p 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse nte farmacéutico. 4. - Una composición farmacéutica que comprende el co a reivindicación 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente ac o un ingrediente activo. 5. - Un inhibidor de VAP-1 que comprende el compue indicación 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente ac espondientes como ingrediente activo. 6. - Un agente farmacéutico para la prevención o el tra nfermedades asociadas con VAP-1 , que comprende el compue indicación 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente a espondientes como ingrediente activo.
7. - El agente farmacéutico de conformidad con la reivi aracterizado además porque las enfermedades asociadas co ra de córnea, úlcera de conjuntiva, queratitis numular crónica, qu geson, úlcera progresiva de Mooren, enfermedad inflamatori sada por infección bacteriana o viral y por operación rmedad inflamatoria ocular causada por lesión física del ojo, sado por enfermedad inflamatoria ocular incluso picazón, erupció lcera, eritema, eritema exudativa multiforme, eritema nodoso, lar, esclerodermia, dermatitis (psoriasis, lesión alérgica, lique iasis rosea, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, pitiria ris), edema angioneurótico, edema laríngeo, edema de glotis, glótico, bronquitis, rinitis, faringitis, sinusitis y laringitis o otiti sis, hipertensión esencial estabilizada, diabetes, arteriesclerosi otelial (en diabetes, arteriosclerosis e hipertensión), enf iovascular relacionada con diabetes o uremia, dolor relacionado rtritis, enfermedad inflamatoria o síntomas de tejido de fijació atoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteo a membrana mucosa oral (estomatitis y estomatitis aftosa rec rmedad inflamatoria o síntoma de sistema nervioso central (e iple, enfermedad de Alzheimer e isquemia por lesión de re ionada con accidente vascular isquémico), enfermedad o matorio pulmonar (asma, síndrome de distrés respiratorio de rmedades pulmonares obstructivas crónicas), enfermedad reí el metabolismo de los hidratos de carbono (diabetes y compli adas de diabetes) incluso enfermedad de microvasos y grand riosclerosis, retinopatías, nefropatías, síndrome nefrótico y ne ropatía múltiple, mononeuropatía y neuropatía autónoma), úlcer lemas articulares e incremento de riesgo de infección), enf cionada con anomalías de la diferenciación o la función de adipo ión de células musculares lisas (arteriosclerosis y obesidad), enf ular [aterosclerosis ateromatosa, enfermedad ateroscleró omatosa, enfermedades cardiacas isquémicas incluso infarto de a, oclusión de la arteria de la retina, oclusión de la vena de I rmedad de Coats, vitreorretinopatías exudativas familiares, enf pulso (enfermedad de Takayasu), enfermedad de Eales, sínd cuerpo antifosfolipídico, retinopatías leucémicas, síndro rviscosidad de la sangre, macroglobulinemia, retinopatías asoci rferón, retinopatías hipertensivas, retinopatías por radiación, defic las madre epiteliales de la córnea], angiogénesis o cataratas.
8. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o un s farmacéuticamente aceptables correspondientes, en la fabricaci te farmacéutico como inhibidor de VAP-1.
9. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o un s farmacéuticamente aceptables correspondientes, en la fabricaci nte farmacéutico para la prevención o el tratamiento de enfer ciadas con VAP-1.
10. - El uso como el que se reclama en la reivindicaci ratitis, blefaritis, desprendimiento exudativo de retina, úlcera d ra de conjuntiva, queratitis numular crónica, queratitis de Thyges gresiva de Mooren, enfermedad inflamatoria ocular causada por teriana o viral y por operación oftálmica, enfermedad inflamator sada por lesión física del ojo, síntoma causado por en matoria ocular incluso picazón, erupción, edema y úlcera, eritema dativo multiforme, eritema nodoso, eritema anular, escle matitis (psoriasis, lesión alérgica, liquen plano, pitiriasis rosea, contacto, dermatitis atópica, pitiriasis rubra pilaris), edema angio ma laríngeo, edema de glotis, laringitis subglótico, bronquiti gitis, sinusitis y laringitis u otitis media, cirrosis, hipertensión bilizada, diabetes, arteriesclerosis, lesión endotelial (en riosclerosis e hipertensión), enfermedad cardiovascular relació etes o uremia, dolor relacionado con gota y artritis, enf matoria o síntoma de tejido de fijación (artritis reumatoide, e tino irritable (colon espástico), fibrosis hepática, inflamació brana mucosa oral (estomatitis y estomatitis añosa rec rmedad inflamatoria o síntoma de sistema nervioso central (e iple, enfermedad de Alzheimer e isquemia por lesión de re cionada con accidente vascular isquémico), enfermedad o matorio pulmonar (asma, síndrome de distrés respiratorio de rmedades pulmonares obstructivas crónicas), enfermedad reí el metabolismo de los hidratos de carbono (diabetes y compli vadas de diabetes) incluso enfermedad de microvasos y grand riosclerosis, retinopatías, nefropatías, síndrome nefrótico y n ropatía múltiple, mononeuropatía y neuropatía autónoma), úlcer lemas articulares e incremento de riesgo de infección), enf cionada con anomalías de la diferenciación o la función de adipo ión de las células musculares lisas (arteriosclerosis y o rmedad vascular [aterosclerosis ateromatosa, enfermedad ateros maturez, vasculopatía coroide polipoidal, proliferación angiomat a, oclusión de la arteria de la retina, oclusión de la vena de rmedad de Coats, vitreorretinopatías exudativas familiares, enf pulso (enfermedad de Takayasu), enfermedad de Eales, sínd cuerpo antifosfolipídico, retinopatías leucémicas, síndro rviscosidad de la sangre, macroglobulinemia, retinopatías asoci lterón, retinopatías hipertensivas, retinopatías por radiación, defic las madre epiteliales de la córnea], angiogénesis o cataratas.
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