CN105924490A - 坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的坎地沙坦酯的药物组合物中含有坎地沙坦酯和一种从细辛的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，坎地沙坦酯、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以显著改善T2DM大鼠的糖、脂代谢，提高大鼠胸主动脉eNOS蛋白表达和血清SOD活性，增加NO合成，减少NO破坏，保护糖尿病引起的内皮功能损伤；坎地沙坦酯和化合物(Ⅰ)联合作用时，药理作用进一步增强，说明坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)存在协同作用，可以开发成保护糖尿病致内皮损伤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及坎地沙坦酯的新用途，具体涉及坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
坎地沙坦酯化学名称为(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，适用于原发性高血压。
坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为，坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解。
迄今为止，尚未见坎地沙坦酯及其药物组合物与糖尿病致内皮损伤的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯的药物组合物，该药物组合物中含有坎地沙坦酯和一种结构新颖的天然产物，坎地沙坦酯和该天然产物可以协同保护糖尿病致内皮损伤。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种坎地沙坦酯的药物组合物，包括坎地沙坦酯、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将细辛的干燥根茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备保护糖尿病致内皮损伤的药物中的应用。
上述坎地沙坦酯的药物组合物在制备保护糖尿病致内皮损伤的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的坎地沙坦酯的药物组合物中含有坎地沙坦酯和一种从细辛的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，坎地沙坦酯和该天然产物单独作用时，对糖尿病致内皮损伤具有保护作用；二者联合作用时，对糖尿病致内皮损伤的保护效果进一步提高，可以开发成保护糖尿病致内皮损伤的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将细辛的干燥根茎(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(322mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：白色粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 469.3233，结合核磁特征可得分子式为C30H44O4，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.62，dd，J＝12.4，8.9Hz)，H-1(2.11，dd，J＝12.4，3.6Hz)，H-2(5.82，ddd，J＝10.9，8.9，3.6Hz)，H-3(5.68，d，J＝10.9Hz)，H-5(0.93，d，J＝11.2Hz)，H-6(1.68，m)，H-6(1.93，m)，H-7(1.73，m)，H-7(1.87，m)，H-9(1.60，d，J＝9.4Hz)，H-11(4.17，d，J＝9.1Hz)，H-16(2.21，d，J＝13.1Hz)，H-16(2.43，d，J＝13.1Hz)，H-18(2.46，d，J＝8.4Hz)，H-19(1.41，m)，H-20(1.10，m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.48，m)，H-22(1.36，m)，H-22(1.51，m)，H-23(1.32，s)，H-24(9.82，s)，H-25(1.06，s)，H-26(1.17，s)，H-27(1.24，s)，H-28(0.87，s)，H-29(0.90，d，J＝6.3Hz)，H-30(0.93，d，J＝6.1Hz)，OH-11(3.13，s)，OH-12(4.73，br，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：40.3(CH2，1-C)，124.3(CH，2-C)，133.6(CH，3-C)，48.3(C，4-C)，60.2(CH，5-C)，20.4(CH2，6-C)，40.9(CH2，7-C)，49.8(C，8-C)，51.6(CH，9-C)，41.2(C，10-C)，71.9(CH，11-C)，146.7(C，12-C)，119.2(C，13-C)，58.6(C，14-C)，209.9(C，15-C)，52.5(CH2，16-C)，53.9(C，17-C)，47.3(CH，18-C)，40.1(CH，19-C)，40.7(CH，20-C)，30.7(CH2，21-C)，39.2(CH2，22-C)，22.3(CH3，23-C)，201.1(CH，24-C)，15.7(CH3，25-C)，19.4(CH3，26-C)，20.9(CH3，27-C)，19.1(CH3，28-C)，17.2(CH3，29-C)，21.3(CH3，30-C)。红外波谱表明该化合物含有羟基(3478cm-1)，羰基(1760cm-1)，双键(1663cm-1)和醛基(1641cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括七个甲基，六个亚甲基，九个次甲基(一个连氧碳，两个烯烃碳和一个醛基)，以及八个季碳(一个酮羰基，一个连氧烯属季碳，一个烯属季碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的五个单峰甲基质子信号δH 1.32(3H，s)，1.06(3H，s)，1.17(3H，s)，1.24(3H，s)和0.87(3H，s)，两个双峰甲基质子信号δH 0.90(3H，d，J＝6.3Hz)，0.93(3H，d，J＝6.1Hz)以及1H-NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。在该乌苏烷型化合物中，存在一个醛基质子信号δH 9.82(1H，s)，HMBC谱中H-3、H-5和H3-23与C-24的相关性表明C-4位连有一个醛基，NOESY谱中H-24与H3-25相关信号暗示醛基处在β位。从红外谱中可知结构中含有羟基，而从1H-NMR数据可知含有2个羟基，在HMBC谱中H-9和H-18与C-12，H-18和H3-27与C-13以及OH-12与C-12相关信号以及它们的碳化学位移表明该化合物存在烯醇式结构，羟基连接在C-12位与C-12和C-13形成的双键构成烯醇式结构。此外，根据HMBC谱中OH-11与C-11的相关信号以及化学位移确认另一个-OH连在C-11位上。另C-2与C-3也形成双键结构，C-15位形成酮基，在HMBC谱中H2-16和H3-27与C-15相关信号以及它们的碳化学位移进一步确证C-15形成酮基。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用小剂量链脲佐菌素腹腔注射加高脂饲料喂养的方法建立2型糖尿病大鼠(T2DM)模型，检测各组动物血清中空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血清胰岛素(FINS)的水平；检测血清中一氧化氮(NO)和超氧化物歧化酶(SOD)含量。观察药物对糖尿病大鼠胸主动脉内皮损伤的保护作用
1、材料与方法
1.1动物及饲料
选用健康清洁级雄性Wistar大鼠，体重160～180g，由吉林大学实验动物中心提供。普通饲料成分及其热量：脂肪5％、碳水化合物53％、蛋白质23％、包括纤维素及水分在内的其他成分占19％，总热量为25kJ/kg；高脂饲料成分及其热量：脂肪22％、碳水化合物48％、蛋白质20％、包括纤维素及水分在内的其他成分占10％，总热量为44.3kJ/kg。
1.2试剂与样品
坎地沙坦酯购自中国食品药品检定研究院。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。链脲佐菌素(STZ)为Sigma公司产品；葡萄糖、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)检测试剂盒均为北京北化康泰临床试剂有限公司产品；胰岛素放射免疫分析药盒购自天津九鼎生物技术有限公司；一氧化氮(NO)和超氧化物歧化酶(SOD)检测试剂盒购于南京建成生物技术有限公司；其他试剂均为国产分析纯。
1.3仪器
酶标仪Model550，为Bio-Rad公司产品。755B型紫外可见分光光度计，系上海精密科学仪器有限公司分析仪器总厂产品；台式高速低温离心机，美国索福公司产品；1261型γ放射免疫计数仪，LKB公司产品。
1.4小鼠分组及模型制备
60只Wistar雄性大鼠，随机分为5组，每组12只，分出正常对照组以普通饲料喂养；其余用于建立2型糖尿病大鼠(T2DM)模型，以高脂饲料喂养。大鼠高脂饲料喂养4w后，腹腔注射小剂量STZ(30mg/kg)2次，间隔1w；2w后检测空腹血糖(FPG)，以FPG≥7.8mmol/L作为判断模型成功的标准。将制备成功的T2DM大鼠40只随机分为模型对照组、坎地沙坦酯组(100mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(100mg·kg-1)、坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)组合物组【50mg·kg-1坎地沙坦酯+50mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。连续灌胃8w，正常对照组和模型对照组给予等体积溶媒灌胃8w。
1.5血清中FPG、TG、TC和空腹血清胰岛素(FINS)的检测
大鼠治疗8w后，禁食12～16h，乌拉坦(100mg/kg)腹腔注射麻醉，腹主动脉取血并处死动物。每只大鼠约可以取血4～5ml，分离血清，分装入Eppendorf管，-70℃冻存，用于检测FPG、TG、TC和FINS。FPG、TG和TC采用酶学方法检测。FINS由吉林大学第三医院核医学科采用放免法检测。
1.6血清中NO和SOD的检测
分别按照NO和SOD试剂盒说明书方法测定血清中NO及SOD的含量。
1.7统计学方法
实验数据用x±s表示，统计分析采用SPSS13.0软件处理，多组间比较用单因素方差分析(OneWayANOVA)方法，两组间比较采用最小显著差异(LSD)t检验。
2、实验结果
2.1对T2DM大鼠模型对生化指标的影响
模型对照组FPG、TC、TG含量高于空白对照组(P<0.05)，胰岛素含量低于空白对照组(P<0.05)，说明造模成功。与模型对照组比较，坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠实验后FPG、TC、TG含量明显增高(P＜0.01)，胰岛素含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，坎地沙坦酯组、化合物(Ⅰ)组FPG、TC、TG含量增高(P＜0.05)，胰岛素含量降低(P＜0.05)。结果见表1。
表1对T2DM模型大鼠生化指标变化(x±s)的影响
2.2对T2DM大鼠模型血清NO含量和SOD活性的影响
模型对照组NO含量和SOD活性低于空白对照组(P<0.05)，说明造模成功。与模型对照组比较，坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠实验后NO含量和SOD活性明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，坎地沙坦酯组、化合物(Ⅰ)组NO含量和SOD活性升高(P＜0.05)。结果见表2。
表2对T2DM模型大鼠血清NO含量和SOD活性的影响
组别 NO(μmol/L) SOD(U/ml)
正常对照组 25.59±1.27 136.41±2.18
模型对照组 11.11±1.41 103.95±5.72
坎地沙坦酯组 18.96±1.22 126.15±2.81
化合物(Ⅰ)组 18.51±1.19 125.84±4.11
坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)组合物组 24.25±1.51 138.29±1.14
血管内皮损伤是糖尿病血管并发症的主要发病机制之一。高血糖、高血脂、高胰岛素血症均会使氧化应激增加,氧自由基产生增多,造成血管内皮细胞损伤。因此,要想维持T2DM患者血管内皮的正常功能,同时改善患者的糖、脂、胰岛素代谢是十分重要的。
NO是内皮来源的最重要的血管舒张因子，主要调节较大的输送血管张力。NO除了具有强烈的血管舒张功能外，还具有抗血小板聚集、抗平滑肌细胞增殖和抑制单核巨噬细胞向血管迁移等作用。因此，NO生物活性下降可导致内皮依赖性血管舒张功能损害和促进动脉粥样硬化的形成。NO被认为是动脉粥样硬化的一个最重要保护因子，是机体对抗动脉粥样硬化的第一道防线。糖尿病时NO减少可能是合成减少和灭活增加造成的。内皮细胞NO的来源主要通过存在于胞内的eNOS催化L-精氨酸脱胍基而产生NO。研究表明，糖尿病时高血糖、IR状态、脂代谢异常、炎性细胞因子分泌上调等多种因素均可引起eNOS活性下降或表达降低，从而使NO合成和分泌减少，造成糖尿病内皮依赖性血管舒张功能障碍而出现心血管并发症。SOD是体内清除自由基的主要酶系之一，可将超氧阴离子迅速氧化为O2和H2O2，有效清除体内的氧自由基，减轻组织损伤。糖尿病高血糖可与SOD活性中心的赖氨酸结合，产生糖基化反应，使SOD活性下降，清除自由基能力下降。
上述试验结果表明，坎地沙坦酯、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以显著改善T2DM大鼠的糖、脂代谢，提高大鼠胸主动脉eNOS蛋白表达和血清SOD活性，增加NO合成，减少NO破坏，保护糖尿病引起的内皮功能损伤；坎地沙坦酯和化合物(Ⅰ)联合作用时，药理作用进一步增强，说明坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)存在协同作用，可以开发成保护糖尿病致内皮损伤的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于：包括坎地沙坦酯、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将细辛的干燥根茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备保护糖尿病致内皮损伤的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的坎地沙坦酯的药物组合物在制备保护糖尿病致内皮损伤的药物中的应用。
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