PL213644B1 - Zastosowanie glikozydów mono- i diacyloglicerolu do wytwarzania leku do leczenia, lagodzenia lub profilaktyki stanów zapalnych - Google Patents
Zastosowanie glikozydów mono- i diacyloglicerolu do wytwarzania leku do leczenia, lagodzenia lub profilaktyki stanów zapalnychInfo
- Publication number
- PL213644B1 PL213644B1 PL370888A PL37088802A PL213644B1 PL 213644 B1 PL213644 B1 PL 213644B1 PL 370888 A PL370888 A PL 370888A PL 37088802 A PL37088802 A PL 37088802A PL 213644 B1 PL213644 B1 PL 213644B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- use according
- acyl
- propanyl
- medicament
- Prior art date
Links
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title abstract description 35
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title abstract description 35
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title abstract description 5
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 title 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- -1 β-D-glucopyranosyl Chemical class 0.000 claims description 25
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003892 C18 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract description 4
- QUZHZFAQJATMCA-VLTMIGNISA-N 1,2-Di-(9Z,12Z,15Z-octadecatrienoyl)-3-O-beta-D-galactosyl-sn-glycerol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QUZHZFAQJATMCA-VLTMIGNISA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 6
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 240000008530 Rosa canina Species 0.000 description 4
- 235000000539 Rosa canina Nutrition 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 4
- 150000001981 diacylglycerolglycosides Chemical class 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002758 monoacylglycerolglycosides Chemical class 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 2
- 241000109365 Rosa arkansana Species 0.000 description 2
- 235000005066 Rosa arkansana Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- GKVQPWWCDQIXGN-PAEKZBPBSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-(1,2,3-trihydroxypropyl)oxane-3,4,5-triol Chemical class OCC(O)C(O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GKVQPWWCDQIXGN-PAEKZBPBSA-N 0.000 description 1
- 239000001149 (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Substances 0.000 description 1
- WTTJVINHCBCLGX-UHFFFAOYSA-N (9trans,12cis)-methyl linoleate Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OC WTTJVINHCBCLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJCGNRKWOHFFV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethylsulfanyl)propanenitrile Chemical compound OCCSCCC#N LNJCGNRKWOHFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001536468 Euphorbia cyparissias Species 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- PKIXXJPMNDDDOS-UHFFFAOYSA-N Methyl linoleate Natural products CCCCC=CCCC=CCCCCCCCC(=O)OC PKIXXJPMNDDDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000218201 Ranunculaceae Species 0.000 description 1
- 241000823326 Ranunculus fluitans Species 0.000 description 1
- 241000109371 Rosa hugonis Species 0.000 description 1
- 235000004815 Rosa hugonis Nutrition 0.000 description 1
- 241000109398 Rosa nitida Species 0.000 description 1
- 235000004827 Rosa nitida Nutrition 0.000 description 1
- 241001278842 Rosa pendulina Species 0.000 description 1
- 235000000652 Rosa pendulina Nutrition 0.000 description 1
- 235000000518 Rosa pimpinellifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000006066 Rosa rugosa Species 0.000 description 1
- 235000000659 Rosa rugosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001278862 Rosa sericea Species 0.000 description 1
- 235000000545 Rosa sericea Nutrition 0.000 description 1
- 241001278863 Rosa spinosissima Species 0.000 description 1
- 241000913959 Rosa spithamea Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000011728 ground rose Nutrition 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical group NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 238000002328 two-dimensional heteronuclear correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie glikozydów mono- i diacyloglicerolu do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki stanów zapalnych.
Poprzednio doniesiono o przeciwzapalnych właściwościach wodnych ekstraktów owoców dzikiej róży (Winther, Rein i Kharazmi, Inflammopharmacology, tom 7, str. 63-68 (1999)). Wiadomo również, że ekstrakty z owoców dzikiej róży hamują chemotaksję i chemiluminescencję in vitro ludzkich krwinek białych obojętnochłonnych z krwi obwodowej i zmniejszają pewne parametry zapalne in vivo (Kharazmi i Winther, Inflammopharmacology, tom 7, str. 377-386 (1999)).
W opisie patentowym US nr 6,024,960 stwierdzono, że koncentrat z owoców dzikiej róży o dużej zawartości witaminy C łagodzi objawy związane z zapaleniem. W szczególności koncentrat otrzymano sposobem zapewniającym zachowanie stosunkowo wysokiej zawartości witaminy C, jak również pewnej liczby innych witamin. W EP 1337263 B1 opisano doustne podawanie mieszaniny koncentratu z owoców dzikiej róży i oleju rybiego, jako użyteczne przy łagodzeniu bólu i zesztywnienia stawów, w szczególności związanych z zapaleniem stawów. Jednakże ilość koncentratu z owoców dzikiej róży określona w tych publikacjach, jako użyteczna dla uzyskania korzystnego efektu była stosunkowo duża i raczej niedogodna przy codziennym stosowaniu.
W opisach patentowych US nr 5,620,962 i 5,767,095 opisano monogalaktozylodieikozapentaenoiloglicerol (MGDG-EPA), jako związek o właściwościach przeciwzapalnych przy stosowaniu w preparacie do stosowania miejscowego. W tych opisach patentowych podano, że tylko galaktozyloglicerole zestryfikowane co najmniej jedną cząsteczką kwasu eikozapentaenowego mają właściwości miejscowo przeciwzapalne.
Stwierdzono, że β-D-galaktopiranozyloglicerole zestryfikowane mieszaniną 1:10:10 kwasu mirystynowego, palmitynowego i oleopalmitynowego umiarkowanie hamują tworzenie się rodników ponadtlenkowych (Kikuchi H., Tsukitani Y., Shimizu I., Kobayashi M., Kitagawa I: Chem. Pharm. Bull. tom 31 str. 552-556 (1983)), ale nie przeprowadzono dalszych badań przeciwzapalnych właściwości mieszaniny tych związków i ich potencjalnego zastosowania leczniczego.
W opisie patentowym US 5,486,536 opisano związek 1, stosowany w ilości 1-3 mg/kg masy ciała ssaka. Związek I stanowią sulfatydy o działaniu przeciwzapalnym.
Publikacja Otha i in. dotyczy syntetycznie wytwarzanych glikolipidów o ogólnym wzorze I, o działaniu przeciwzapalnym.
Publikacja Shibuya i in. dotyczy syntetycznie wytwarzanych glikolipidów o ogólnym wzorze I, o działaniu przeciwzapalnym.
Publikacja Cateni i in. dotyczy glikolipidów o ogólnym wzorze I z Euphorbia cyparissias, o działaniu przeciwzapalnym.
Żadna z wymienionych powyżej publikacji nie dotyczy związków o ogólnym wzorze I z owoców dzikiej róży.
W badaniach nad koncentratami owoców dzikiej róży nieoczekiwanie stwierdzono, że wysoce aktywnym środkiem przeciwzapalnym jest konkretny składnik owoców dzikiej róży. Ponieważ owoce dzikiej róży podawane doustnie skutecznie łagodzą bóle zapalne, takie jak bóle związane z zapaleniem stawów, sądzi się, że preparat zidentyfikowanego środka przeciwzapalnego byłby użyteczny w leczeniu objawów związanych z chorobami zapalnymi. Wyodrębnioną substancję zidentyfikowano jako galaktolipid oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Ztrienoiloksy)propanyIu (1,2-di-O-a-linolenoilo-3-O-3-D-galaktopiranozyloglicerol), jak to opisano poniżej. Nieoczekiwanie stwierdzono, że ten związek potencjalnie hamuje chemotaksję i chemiluminescencję krwinek białych z segmentowanym jądrem.
Pożądane było umożliwienie leczenia, łagodzenia lub profilaktyki stanów zapalnych z wykorzystaniem leku zawierającego glikozydy mono- lub diestrów glicerolu, z wyjątkiem estrów kwasu eikozapentaenowego, zwłaszcza oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu (w skrócie „GOPO) lub związków pośrednich .
Nieoczekiwanie stwierdzono, że jest to możliwe dzięki wykorzystaniu glikozydów mono- lub diestrów (lub eterów) glicerolu, z wyjątkiem estrów kwasu eikozapentaenowego, w szczególności zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1.
Wynalazek dotyczy zatem zastosowania związków o ogólnym wzorze I:
PL 213 644 B1
w którym R i R' niezależnie oznaczają atom wodoru, C10-C24-alkil lub C10-C24-acyl, przy czym grupy alkilowe i acylowe zawierają 0-5 wiązań nienasyconych, a R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i grup glikozydowych; pod pierwszym warunkiem, że R i R' nie oznaczają jednocześnie atomów wodoru, i pod drugim warunkiem, że ani R, ani R' nie oznaczają eikozapentaenoilu, do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki, co najmniej jednego stanu zapalnego, przy czym stan zapalny jest wybrany z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne choroby jelit oraz reaktywne zapalenie stawów lub zapalenie kości i stawów, przy czym ten związek jest sformułowany do podawania doustnego.
Korzystne jest zastosowanie związku, w którym R i R' wybrane są niezależnie spośród C10-C24-alkilu i C10-C24-acylu, korzystnie spośród C10-C24-acylu, przy czym grupy alkilowe i acylowe zawierają 0-5 wiązań nienasyconych.
Korzystne jest zastosowanie związku, w którym dowolne grupy alkilowe i acylowe zawierają 0-4 wiązania nienasycone, takie jak grupy zawierające 1-3 wiązania nienasycone, korzystnie 2 lub 3 wiązania nienasycone, a zwłaszcza 3 wiązania nienasycone.
Korzystne jest zastosowanie związku, w którym wszystkie wiązania nienasycone są wiązaniami podwójnymi.
Korzystne jest zastosowanie związku, w którym R i R' oznaczają C16-C20-acyl zawierający 1-3 wiązania podwójne, taki jak C18-acyl zawierający 3 wiązania podwójne.
Korzystne jest zastosowanie, w którym związek jest określony wzorem II:
w którym R, R', R1, R2, R3 i R4 mają powyżej podane znaczenie.
Korzystne jest zastosowanie, w którym związek jest wybrany spośród pochodnych β-D-galaktopiranozylowych, pochodnych α-D-galaktopiranozylowych, pochodnych β-D-glukopiranozylowych i pochodnych a-D-glukopiranozylowych.
Korzystne jest zastosowanie, w którym związek jest wybrany spośród oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3^-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3^-D-glukopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-a-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu i oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-a-D-glukopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy) propanylu.
Korzystne jest zastosowanie, w którym lek ma postać dziennej dawki przeznaczonej do podawania około 0,005-50 mg/kg masy ciała na dzień, w jednej dawce lub wielokrotnych dawkach.
Korzystne jest zastosowanie, w którym stanem zapalnym jest zapalenie stawów.
Korzystne jest zastosowanie, w którym stanem zapalnym jest zapalenie kości i stawów.
PL 213 644 B1
Korzystne jest zastosowanie, w którym lek zawiera jeden lub większą liczbę związków o powyższym wzorze w całkowitym stężeniu 0,1-50% wag., w przeliczeniu na całkowitą masę leku.
Korzystne jest zastosowanie, w którym lek dodatkowo zawiera przeciwutleniacz.
Określenia „glikozyd mono- lub diestryfikowanego glicerolu”, „glikozydy mono- lub diacyloglicerolu” i podobne określenia oznaczają grupę glikozydów mono- lub diacyloglicerolu (jak również eterów), takich jakie mogą być wyodrębnione z roślin, jak zilustrowano to wzorami podanymi w opisie, ale nie będących estrami kwasu eikozapentaenowego. Część „glikozydowa” to zazwyczaj ugrupowanie pentozy, heksozy lub heptozy, w szczególności heksozy, takiej jak galaktoza i glukoza, np. galaktoza, ale może również stanowić ugrupowanie di- i oligosacharydu zawierającego dwie lub większą liczbę grup cukrowych w połączeniu, w szczególności diglikozydu, takiego jak digalaktozydy i diglukozydy, np. 6-O-(a-D-galaktopiranozylo)-3-D-galaktopiranoza.
„Wiązania faliste” w przedstawionym wzorze oznaczają, że atom węgla, z którym związany jest dany podstawnik, może być w konfiguracji (R) lub (S). W grupie „cukrowej” (glikozydowej) te dwie różne konfiguracje są czasami oznaczane a i β. Szczególnie interesującym połączeniem jest glukoza lub galaktoza w postaci β-piranozy.
Chociaż w przedstawionych wzorach grupę „cukrową” narysowano w postaci piranozy, należy rozumieć, że środek przeciwzapalny może występować także w postaci furanozy (lub mieszaniny postaci piranozowej i furazonowej), w postaci substancji stałej i w roztworze.
Zgodnie z wynalazkiem określenie „C10-C24-alkil” oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 10-24 atomy węgla, np. decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, heksadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikozyl, itp.
Zgodnie z wynalazkiem określenie „C10-C24-acyl” oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 10-24 atomy węgla, w której pierwszy atom węgla jest w postaci karbonylu (C9-C23-alkilo-C(=O)-), czyli grupę kwasu tłuszczowego mającego 10-24 atomy węgla. Przykładami takich grup są reszty kwasu laurynowego (C12), kwasu mirystynowego (C14), kwasu palmitynowego (C16), kwasu stearynowego (C18) itp.
Grupy alkilowe i acylowe mogą zawierać 0-5 wiązań nienasyconych, takich jak wiązania podwójne lub potrójne, zwłaszcza wiązania podwójne. Przykładami grup acylowych zawierających jedno lub większą liczbę nienasyconych wiązań podwójnych są reszty kwasu oleopalmitynowego (C16:1), kwasu oleinowego (C18:1), kwasu linolowego (C18:2), kwasu linolenowego (C18:3), kwasu arachidonowego (C20:3), kwasu retinowego (C20:5) itd.
Przewiduje się, że szczególnie interesującymi środkami przeciwzapalnymi są środki, w których R i R' oznaczają C16-C20-acyl zawierający 1-3 wiązania podwójne, taki jak C18-acyl zawierający 3 wiązania podwójne, w szczególności gdy grupa „cukrowa” stanowi ugrupowanie glukozy lub galaktozy, zwłaszcza galaktozy.
Jak wspomniano powyżej R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i grup glikozydowych, korzystnie co najwyżej tylko jedna z grup R1, R2, R3 i R4 jest grupą glikozydową. Takie 1 związki często występują w źródłach roślinnych, razem ze związkami, w których wszystkie grupy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru. W pewnych ważnych postaciach wszystkie grupy R1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
Określenie „grupa glikozydowa” oznacza grupę mono- lub disacharydową, np. pochodzącą z O-galaktopiranozy, O-glukopiranozy, O-galaktopiranozylogalaktopiranozy, O-glukopiranozylogalaktopiranozy, O-galaktopiranozyloglukopiranozy i O-glukopiranozyloglukopiranozy.
Przewiduje się zatem, że związek (środek przeciwzapalny) korzystnie jest określony wzorem II, w którym R, R', R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.
Bardziej konkretne przykłady szczególnie ważnych środków przeciwzapalnych stanowią związki wybrane spośród pochodnych β-D-galaktopiranozylowych, pochodnych a-D-galaktopiranozylowych, pochodnych β-D-glukopiranozylowych i pochodnych a-D-glukopiranozylowych, zwłaszcza β-D-galaktopiranozylowych, oraz pochodnych 6-O-(α-D-galaktopiranozylo)-β-D-galaktopiranozylowych.
Oprócz konkretnych przykładów ważnych środków przeciwzapalnych wymienionych powyżej, istotne znaczenie mają oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 6-O-(a-D-galaktopiranozylo)-3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu i oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 6-O-(a-D-galaktopiranozylo)-3-a-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, taki jak oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu lub oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-glukopiranozyloksy-2-(oktadekaPL 213 644 B1
-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, np. oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, który można wyodrębnić z owoców dzikiej róży.
Jak wspomniano powyżej, środek przeciwzapalny można wytworzyć na drodze totalnej lub częściowej syntezy, znanymi sposobami (patrz np. Nagatsu i in., Bioorg. and Medicinal Chem., tom 4, 1619-1622, 1994; Ohta i in., Chem. Pharm., tom 39, 1337-1339, 1991; Shibuya i in., Chem. Pharm., tom 40, 1166-1169, 1992), albo środek przeciwzapalny można wyodrębnić z owoców dzikiej róży lub innych źródeł roślinnych. Alternatywnie środek przeciwzapalny może być obecny w ekstrakcie lub materiale roślinnym, korzystnie w ekstrakcie lub materiale roślinnym wzbogaconym lub standaryzowanym pod względem zawartości środka przeciwzapalnego.
Jeśli środek przeciwzapalny wyodrębnia się z owoców dzikiej róży, to te owoce zbiera się w ogólnie znany sposób, gdy są w pełni dojrzałe. Korzystnie można stosować owoce z krzaków dzikich róż, takich jak Rosa canina, Rosa gallic, Rosa condita, Rosa rugosa, Rosa hugonis, Rosa nitida, Rosa pendulina, Rosa pimpinellifolia i Rosa sericea. Środek przeciwzapalny korzystnie otrzymuje się przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem wysuszonych i zmielonych owoców dzikiej róży, stosując rozpuszczalniki organiczne lub nieorganiczne, takie jak heksan, dichlorometan, etanol lub woda, chociaż można stosować także inne rozpuszczalniki. Po ekstrakcji, otrzymany ekstrakt odparowuje się do sucha, dla uzyskania frakcji ekstraktu zawierającej środek przeciwzapalny, albo w zależności od etapów ekstrakcji otrzymuje się sam wyodrębniony środek przeciwzapalny, jak to omówiono poniżej.
Jako przykład, oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu (wzór III) wyodrębniono z wysuszonych, sproszkowanych owoców dzikiej róży. Wyodrębniony związek nie tylko potencjalnie hamuje odpowiedź w postaci rozkładu utleniającego, ale także hamuje chemotaksję ludzkich krwinek białych.
Chociaż można stosować produkt wyodrębniony, to zgodnie z wynalazkiem użyteczne mogą być również wzbogacone lub standaryzowane ekstrakty roślinne lub standaryzowany materiał roślinny otrzymany w procesie pełnego wyodrębniania związków, szczególnie iż ekstrakt lub standaryzowany produkt może być otrzymany przy niższych kosztach niż wyodrębnione związki. Ponadto, inne składniki w ekstrakcie lub materiale roślinnym mogą podtrzymywać lub zwiększać działanie środka przeciwzapalnego, takie jak witaminy (niektóre z nich mogą przeciwdziałać utlenianiu), które mogą pozostawać po częściowej ekstrakcji. Decyzja czy leczyć zapalenie wzbogaconym lub standaryzowanym ekstraktem lub standaryzowanym materiałem roślinnym, czy też wyodrębnionym lub zsyntetyzowanym produktem, najprawdopodobniej będzie zależała od stopnia zaawansowania choroby zapalnej. Przykładowo, w przypadku zapalenia stawów, chorym odczuwającym mniejsze dolegliwości najprawdopodobniej wystarczy podawać wzbogacony lub standaryzowany ekstrakt lub standaryzowany materiał roślinny, podczas gdy u osób poważniej wycieńczonych chorobą można stosować wyodrębniony lub zsyntetyzowany związek.
Spostrzeżenie, że opisane tu związki o wzorze III hamują odpowiedź w postaci rozkładu utleniającego i chemotaksję uprawdopodobnia przypuszczenie, że są one aktywnym składnikiem działania przeciwzapalnego wysuszonego proszku z owoców dzikiej róży. Sądzi się zatem, że to spostrzeżenie czyni prawdopodobnym, że opisane środki przeciwzapalne, w postaci wyodrębnionych związków albo składników we wzbogaconych lub standaryzowanych ekstraktach albo we wzbogaconym materiale roślinnym, są odpowiednie do leczenia stanów zapalnych, np. związanych z zapaleniem stawów.
Lek (środek farmaceutyczny) zawierający środek przeciwzapalny może być użyteczny w profilaktyce, leczeniu lub łagodzeniu zapalenia spowodowanego chorobą lub stanami chorobowymi, takimi
PL 213 644 B1 jak choroby wirusowe lub bakteryjne (zwykle zwanymi „stanami zapalnymi). „Zapalenie zdefiniowano w Stedman's Medical Dictionary, 26. wydanie, jako „podstawowy proces patologiczny, obejmujący dynamiczny zespół reakcji cytologicznych i chemicznych zachodzących w dotkniętych chorobą naczyniach krwionośnych i tkankach sąsiednich, w odpowiedzi na uszkodzenie lub nienormalne pobudzenie powodowane przez czynnik fizyczny, chemiczny lub biologiczny, w tym miejscowe reakcje i wynikające z tego zmiany morfologiczne, zniszczenie lub usunięcie uszkodzonego materiału oraz odpowiedzi prowadzące do naprawy i uzdrowienia.
Przykładami takich stanów zapalnych są zapalenie wątroby, zapalenie opon, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne choroby jelit, takie jak choroba Crohna, zespoły alergiczne, cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, łuszczyca, zapalenie reaktywne stawów lub zapalenie kości i stawów albo inne zapalenia stawów, takie jak gościec zwyradniający, stwardnienie rozsiane, miażdżyca tętnic, posocznica/wstrząs septyczny, zapalenie skóry, odrzucenie przeszczepu oraz wtórne zapalenie po chemioterapii lub radioterapii w chorobie nowotworowej.
W szczególności lek jest przystosowany do stosowania doustnego i do łagodzenia objawów chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów (to jest chorób powodujących bóle stawów lub zesztywnienie stawów), w tym łagodzenie bólu, zmniejszenie zapalenia i zwiększenia ruchliwości.
Sądzi się obecnie, że lek jest szczególnie odpowiedni do leczenia zapalenia stawów i gośćca zwyradniającego.
Formułowanie
Jak wspomniano powyżej, środek przeciwzapalny można stosować bezpośrednio w postaci czystych związków, albo w postaci składnika wzbogaconego lub standaryzowanego ekstraktu roślinnego, albo standaryzowanego suchego materiału roślinnego.
Lek może mieć zatem postać ekstraktu materiału roślinnego, zazwyczaj ekstraktu, w którym stężenie środka przeciwzapalnego jest znane w takim stopniu, że dawka podawana ssakowi może być kontrolowana.
Niezależnie od postaci, ale zwłaszcza jeśli środek przeciwzapalny ma postać czystego związku, zazwyczaj konieczne jest takie sformułowanie tego związku, aby było ułatwione jego podawanie potrzebującemu tego ssakowi oraz żeby zapewniona była odpowiednia dostępność biologiczna związku.
Środki przeciwzapalne korzystnie formułuje się w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku (lub zaróbce), ewentualnie w połączeniu z przeciwutleniaczem. Można je łączyć z innymi składnikami czynnymi, dla uzyskania efektu synergicznego w działaniu przeciwzapalnym, albo osiągnięcia innych korzyści dla użytkownika.
Zatem środek przeciwzapalny, albo wzbogacony lub standaryzowany ekstrakt lub standaryzowany materiał roślinny zawierający środek przeciwzapalny, można formułować same lub z innymi składnikami w postać proszków, granulatów, tabletek, zawiesin, roztworów lub emulsji zawierających znane składniki, a następnie zapakować w postacie pojedynczej lub wielokrotnej dawki dziennej.
W szczególności środek farmaceutyczny (lek) zazwyczaj zawiera około 0,1-50% wag. środka przeciwzapalnego w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, korzystnie w połączeniu z przeciwutleniaczem.
Podawanie może następować doustnie, podpoliczkowo, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, przezskórnie lub donosowo, chociaż korzystne jest podawanie doust n e .
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalne nośniki” oznacza środki ogólnie dopuszczalne do stosowania przy podawaniu ssakom, w tym ludziom.
Określenie „ssak obejmuje większe ssaki, takie jak ludzie, oraz zwierzęta domowe lub hodowlane, np. konie, psy, owce, świnie, krowy, itp. Spośród tych ssaków, szczególnie ważnym podmiotem korzystającym z wynalazku są ludzie.
Środki farmaceutyczne zwykle formułuje się z uwzględnieniem szeregu czynników znanych fachowcom, określających i uwzględniających: konkretny środek przeciwzapalny, jego stężenie, trwałość i przewidywaną dostępność biologiczną; konkretną leczoną lekiem chorobę zapalną, zaburzenie lub stan (łącznie: „stan”); leczonego osobnika, jego wiek, wielkość i stan ogólny; oraz przewidywana droga podawania, np. podawanie doustne, podpoliczkowe, pozajelitowe, miejscowe, doodbytnicze, przezskórne lub donosowe. Typowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami stosowanymi przy pozajelitowym podawaniu leku są np. D5W, wodny roztwór zawierający 5% wag./obj. dekstrozy, oraz sól fizjologiczna. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą zawierać dodatkowe składniki, np. zwiększające trwałość składników czynnych, takie jak środki konserwujące i przeciwutleniacze.
PL 213 644 B1
W jednej z możliwych postaci lek zawiera przeciwutleniacz w połączeniu ze związkiem zdefiniowanym w opisie i z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Przeciwutleniacz jest wybrany spośród np. witaminy C i jej pochodnych, witaminy E, flawonoidów, kwasów fenolowych, takich jak p-hydroksybenzoesany metylu, etylu lub n-propylu, karotenów, butylowanych hydroksyanizoli, butylowanych hydroksytoluenów, kwasu nordihydrogwajaretowego, itp. Dotyczy to w szczególności środka przeciwzapalnego zawierającego jedno lub większą liczbę nienasyconych wiązań, takich jak wiązania podwójne, które mogą powodować podatność związku na degradację utleniającą.
Środek farmaceutyczny można podawać pozajelitowo przez wstrzykiwanie, infuzję lub implantację (dożylnie, domięśniowo, dostawowo, podskórnie i w inny podobny sposób) w postaciach dawkowanych, preparatach, albo np. za pomocą odpowiednich urządzeń dostarczających lub implantów zawierających tradycyjne, nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze.
Formułowanie i wytwarzanie takich kompozycji jest dobrze znane fachowcom w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.
Konkretne przykłady można znaleźć w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro (redaktor), 20. wydanie (2000), Lippincott, Williams & Wilkins; ISBN: 0683306472.
Środek przeciwzapalny jest zazwyczaj formułowany w farmaceutycznie dopuszczalnej wodnej zaróbce.
Środki farmaceutyczne mogą zatem zawierać środek przeciwzapalny w postaci jałowego zastrzyku. W celu wytworzenia takiej kompozycji odpowiedni środek przeciwzapalny dysperguje się w pozajelitowo dopuszczalnej ciekłej zaróbce, która dogodnie może zawierać środki suspendujące, zwiększające rozpuszczalność, stabilizujące, regulujące pH i/lub dyspergujące. Wśród możliwych do stosowania dopuszczalnych zarobek jest woda, woda o odpowiednim pH nastawionym przez dodanie odpowiedniej ilości kwasu chlorowodorowego, wodorotlenku sodu lub odpowiedniego buforu, 1,3-butanodiol, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu.
Środek przeciwzapalny może być sformułowany z przeznaczeniem do dostarczania różnymi drogami podawania. Korzystne jest podawanie doustne, ze względu na łatwość stosowania. Dawka jednostkowa może zawierać terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwzapalnego dla jednokrotnego podania dziennej dawki (np. doustnie lub np. przez zgłębnik w diecie dojelitowej), albo może być ona sformułowana dla dostarczania wielokrotnych dawek w ciągu dnia. Dawka jednostkowa zależy od wielu czynników, w tym wieku, stanu ogólnego i stanu chorobowego, ale w każdym przypadku całkowita dawka dzienna będzie fizjologicznie dopuszczalna dla danego osobnika i może być podawana codziennie przez długi okres.
Chociaż jest to ciągle badane, to sądzi się, że dawka 0,001-50 mg/kg masy ciała na dzień, np. 0,005-20 mg/kg masy ciała na dzień (mg/kg/dzień), środka przeciwzapalnego jest skuteczna w leczeniu stanów zapalnych, w szczególności zapalenia stawów i gośćca zwyradniającego oraz łagodzi objawy związane z tymi chorobami. Podobna, ale mniejsza dawka może być profilaktycznie podawana codziennie. Korzystna dawka jednostkowa wynosi około 0,001-50, np. 0,001-20 mg/kg/dzień. Całkowita dawka dzienna wynosi około 0,1-5000 mg/dzień, np. 0,5-500 mg/dzień. Przykładowo jednostkowa dawka może być podawana przez wprowadzenie do tabletek lub kapsułek, z których każda zawiera 0,01-500 mg oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, przy czym pacjent przyjmuje od jednej do czterech kapsułek dziennie.
Chociaż omówiony powyżej wynalazek dotyczy głownie leczenia ludzi, przewiduje się stosowanie środka przeciwzapalnego w leczeniu i profilaktyce ssaków innych niż ludzie, w tym zwierząt domowych i hodowlanych, ze stanem zapalnym spowodowanym np. zapaleniem stawów. Fachowiec łatwo ustali rodzaj i sposób terapii, w zależności od gatunku leczonych zwierząt. Przykładowo, środek można wprowadzać do źródła wody dla zwierząt lub do paszy, albo można podawać tak jak inne leki, w postaci tabletek, kapsułek, płynów, emulsji itp.
Ponieważ ze względu na przepisy często wymagane jest standaryzowanie ekstraktów roślinnych lub materiałów stosowanych jako naturalne leki dla ludzi, wskazana jest standaryzacja produktu medycyny naturalnej w odniesieniu do związku o wzorze I jako składnika czynnego, przy czym ten produkt medycyny naturalnej jest przeznaczony do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki stanów zapa l nych u ssaków. Sposób standaryzacji polega na tym, że:
(a) dostarcza się partię ekstraktu lub materiału roślinnego zawierającego związek o wzorze I;
(b) oznacza się stężenie związku I w tej partii;
PL 213 644 B1 (c) wytwarza się produkt medycyny naturalnej w postaci dawek jednostkowych, z których każda zawiera ustaloną ilość składnika czynnego, przy czym ustalona ilość składnika czynnego jest dostarczana w określonej ilości tej partii ekstraktu lub materiału roślinnego, przy czym ilość ta jest wyznaczana jako ustalona ilość składnika czynnego podzielona przez stężenie składnika czynnego w tej partii. Związkiem o wzorze I jest korzystnie oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu.
Tą korzystną postać wynalazku zilustrowano szerzej w przykładzie 4.
Poniżej opisano figury rysunku powołane w opisie wynalazku.
Fig. 1 ilustruje pierwszy etap procesu frakcjonowania pierwotnie stosowanego do wyodrębniania środka przeciwzapalnego z owoców dzikiej róży (Rosa canina L).
Fig. 2 przedstawia typowy analityczny chromatogram HPLC ekstraktu THF z wysuszonych i zmielonych łupin owoców dzikiej róży (Rosa canina L.) otrzymanych z Hyben Vital International ApS. Ponadto zaznaczono czas retencji związku czynnego (GOPO).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Przykład ten ilustruje jak główny składnik czynny owoców dzikiej róży wyodrębniono z ekstraktów tych owoców metodą frakcjonowania ich pod względem aktywności oraz ilustruje sposoby stosowane do identyfikacji związku czynnego (GOPO). Przykład ten ilustruje również sposób ilościowego oznaczania związku czynnego, np. w ekstraktach owoców dzikiej róży, metodą analitycznej HPLC.
Frakcjonowanie pod względem aktywności i identyfikacja związku czynnego
Związek czynny w owocach dzikiej róży oznaczano metodą frakcjonowania pod względem aktywności. W tym celu 1000 g suchych i zmielonych owoców kolejno wyekstrahowano heksanem, dichlorometanem, metanolem i wodą, a następnie ekstrakty odparowano. Pozostałości badano pod względem hamowania chemotaksji in vitro ludzkich krwinek białych obojętnochłonnych z krwi obwodowej. Na podstawie tych rezultatów stwierdzono, że składnik(i) czynny(e) znajdował(y) się w ekstrakcie dichlorometanowym (fig. 1). Ekstrakt ten rozdzielono na grupy składników metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową z użyciem dichlorometanu i metanolu (zaczynając od samego dichlorometanu i kończąc samym metanolem), po czym poszczególne frakcje badano pod względem hamowania chemotaksji in vitro ludzkich krwinek białych obojętnochłonnych z krwi obwodowej. Z tych rezultatów wywnioskowano, że aktywność tych próbek była ograniczona głównie, jeśli nie wyłącznie, do jednego związku. Związek ten oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i jego budowę zidentyfikowano metodami 1H-, 13C-, NOESY-, COSY- i HETCOR-NMR, w wyniku czego okazało się, że jest to oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienian 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu. Budowę chemiczną potwierdzono poza tym drogą hydrolizy zasadowej w metanolu (metanolizy) i hydrolizy kwasowej. W wyniku hydrolizy zasadowej otrzymano linolenian metylu, jako jedyny ester metylowy wykazany w analizie metodą GC-MS, podczas gdy w wyniku hydrolizy kwasowej otrzymano D-galaktozę i glicerol, jak wykazano to metodą analitycznej HPLC.
W tabelach 1 i 2 przedstawiono dane NMR dla wyodrębnionego związku czynnego (GOPO). Dane NMR (CD3OD) dla GOPO są całkowicie zgodne z danymi podanymi przez Wegnera i innych w publikacji Wegner C., M. Hamburger, O. Kunert i E. Haslinger. 2000. Tensioactive Compounds from the Aquatic Plant Ranunculus fluitans L. (Ranunculaceae). Helv. Chim. Acta 83: 1454-1464 (odnośnik 1).
PL 213 644 B1
T a b e l a 1
Dane widma 13C-NMR (75 MHz, CDCI3 lub CD3OD, wartości δ w ppm) dla GOPO
| Przyporządkowanie | Multipletowość* | 8c(CDCl3) | 8c(CDaOD) | 8c(CDaOD) Dane z odnośnika 1 |
| C-1 | d | 104,3 | 106,3 | 105,4 |
| C-2 | d | 71,6 | 73,3 | 72,4 |
| C-3 | d | 73,7 | 75,7 | 74,9 |
| C-4 | d | 69,5 | 71,1 | 70,2 |
| C-5 | d | 74,8 | 77,7 | 76,8 |
| C-6 | t | 62,4 | 63,3 | 62,5 |
| C-1' | t | 63,1 | 64,9 | 64,0 |
| C-2' | d | 70,4 | 72,7 | 71,8 |
| C-3' | t | 68,4 | 69,6 | 68,7 |
| C-1'',C-1''' | s | 174,1, 173,7 | 176,1, 175,8 | 175,0, 174,7 |
| C-2”, C-2'” | t | 34,5, 34,3 | 36,0, 35,8 | 35,1, 35,0 |
| C-3”, C-3'” | t | 25,1a | 26,8a | 26,6a |
| C-4”, C-4'” | t | 29,8b | 31,6b | 30,8b |
| C-5”, C-5”' | t | 29,5b | 31,2b | 30,4b |
| C-6”, C-6'” | t | 29,4b | 31,1b | 30,3b |
| C-7”, C-7'” | t | 29,3b | 31,0b | 30,2b |
| C-8”, C-8'” | t | 27,4 | 29,0 | 28,2 |
| C-9”, C-9'” | d | 132,2c | 133,8c | 132,7c |
| C-10”,C-10'” | d | 130,4c | 132,1c | 131,1c |
| C-11”, C-11'” | t | 25,9a | 27,4a | 26,4a |
| C-12”, C-12'” | d | 128,6c | 130,2c | 129,2c |
| C-13”, C-13'” | d | 128,5c | 130,2c | 129,2c |
| C-14”, C-14”' | t | 25,8a | 27,3a | 26,0 |
| C-15”, C-15'” | d | 128,0c | 129,9c | 128,9c |
| C-16”, C-16'” | d | 127,3c | 129,2c | 128,3c |
| C-17”, C-17'” | t | 20,8 | 22,3 | 21,5 |
| C-18”, C-18'” | q | 14,5 | 15,5 | 14,7 |
* Multipletowość określono na podstawie eksperymentów DEPT i HETCOR-NMR.
Skróty dla multipletowości: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet. a,b,c w tej samej kolumnie: przyporządkowania te mogą być wymienione.
PL 213 644 B1
T a b e l a 2
Dane widma 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, wartości δ w ppm) dla GOPO
| H | 5H(multipletowość, J w Hz), CD3OD | ®H(multipletowość, J w Hz), CD3OD (Dane z odnośnika 1) |
| 1 | 4,23 (d, 6,6) | 4,23 (d, 7,3) |
| 2 | 3,51 (dd, 6,6, 9,7) | 3,52 (dd, 7,4, 9,8) |
| 3 | 3,45 (dd, 2,1, 9,7) | 3,45 (dd, 3,3, 10,3) |
| 4 | 3,84 (dd, 0,5, 2,1) | 3,83 (dd, 1,0, 2,5) |
| 5 | 3,48 (m) | 3,48 (m) |
| 6a | 3,73 (dd, 6,6, 12,0) | 3,71 (m) |
| 6b | 3,75 (dd, 4,4, 12,0) | 3,76 (m) |
| 1'a | 4,22 (dd, 6,9, 12,0) | 4,23 (dd, 7,3, 13,6) |
| 1'b | 4,43 (brd, 12,0) | 4,44 (dd, 3,0, 12,1) |
| 2' | 5,27 (m) | 5,26 (m) |
| 3'a | 3,71 (dd, 5,4, 11,0) | 3,70 (dd, 5,4, 11,2) |
| 3'b | 3,98 (dd, 5,4, 10,8) | 3,97 (dd, 5,4, 10,9) |
| 2”,2'” | 2,32 (br t, 7,0) | 2,32 (m) |
| 3”,3'” | 1,60 (m) | 1,59 (m) |
| 4”-7”, 4”'-7”' | 1,35 (m) | 1,32 (m) |
| 8”,17”,8’”117”’ | 2,08 (m) | 2,08 (m) |
| 9”,1O”,12”,13”,15”,16” | 5,35 (m) | 5,33 (m) |
| 9'”,1O'”,12'”,13'”,15'”, | 2,82 (br t, 6,8) | 2,80 (m) |
| 18”,18'” | 0,98 (t, 7,5) | 0,97 (t, 7,5) |
Skróty dla multipletowości: d = dublet, dd = dublet dubletów, m = multiplet, t = tryplet, br = szeroki.
Materiały i metoda
Wysuszone i zmielone owoce dzikiej róży (Rosa canina L.) otrzymano z Hyben Vital International ApS (Tulleb0lle, Dania). Heksan do HPLC, metanol (CH3OH), acetonitryl (CH3CN), dichlorometan (CH2Cl2) i tetrahydrofuran (THF) otrzymano z firmy Merck (Darmstadt, Niemcy). Z firmy Merck otrzymano również żel krzemionkowy 60 (0,063-0,200 mm) i analityczne (0,1 mm) płytki F254 z żelem krzemionkowym 60 (płytki TLC). Analityczne płytki TLC wywoływano stosując 10% H2SO4 w CH3OH, z następującym potem ogrzewaniem.
Procedura ekstrakcji
Owoce dzikiej róży w postaci proszku (1000 g) zalano heksanem (2 I) na 24 godziny, mieszaninę przesączono i proszek przemyto heksanem (2 x 500 ml). Połączone roztwory heksanowe odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie proszek zalano CH2Cl2 (2 I) na 24 godziny, mieszaninę przesączono i otrzymany proszek przemyto CH2Cl2 (2 x 500 ml). Połączone roztwory w CH2Cl2 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie proszek zalano CH3OH (2 I) na 24 godziny, mieszaninę przesączono i proszek przemyto CH3OH (2 x 500 ml). Połączone roztwory w CH3OH odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W końcu proszek zalano wodą (2 I) na 24 godziny, mieszaninę przesączono i proszek przemyto wodą (2 x 500 ml). Połączone roztwory wodne odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (fig. 1).
Warunki prowadzenia chromatografii
Pozostałość z odparowania roztworów CH2Cl2 rozpuszczono w 100 ml CH2Cl2 i roztwór wprowadzono do kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym (500 x średnica wewnętrzna 40 mm) w heksanie. Kolumnę eluowano ze stopniowym gradientem (1 I) CH3OH w CH2Cl2 (0, 1, 2, 5, 10, 20 i 100% CH3OH).
PL 213 644 B1
Każdą frakcję (100 ml) analizowano metodą analitycznej TLC i jeśli miało to znaczenie odparowywano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Warunki prowadzenia preparatywnej HPLC
Dla preparatywnej HPLC stosowano inteligentną pompę Merck L-6200 i detektor UV-VIS Merck L-4200. Rozdzielanie prowadzono w 35°C w kolumnie Develosil ODS-HG-5 (RP-18, wielkość cząstek μm; 250 x średnica wewnętrzna 20 mm, Nomura Chemical Co., Japonia) zabezpieczonej wkładką ochronną (50 x średnica wewnętrzna 20 mm) wypełnioną takim samym materiałem jak kolumna, z następującym gradientem: 150 ml 25% CH3CN (w wodzie); 150 ml 50% CH3CN (w wodzie); 150 ml
60% CH3CN (w wodzie); 150 ml 70% CH3CN (w wodzie); 150 ml 80% CH3CN (w wodzie); 150 ml 90%
CH3CN (w wodzie) i 300 ml 100% CH3CN. Związki wykrywano przy 203 nm. Natężenie przepływu: -1 ml min-1. Objętość wtryskiwana: 5 ml.
Warunki prowadzenia analitycznej HPLC
Analityczną HPLC prowadzono w układzie SUMMIT/Dionex HPLC wyposażonym w detektor z fotodiodą matrycową (zakres długości fali 195-700 nm). Czystość wyodrębnionych związków oznaczano w 35°C metodą analitycznej HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie LiChrospher 100 RP-18 (wielkość cząstek 5 μm; średnica wewnętrzna 244 x 4 mm, Merck), z następującym gradientem:
0-10 min (100% rozpuszczalnik B); 10-25 min (100-50% rozpuszczalnik B, 0-50% rozpuszczalnik A); 25-55 min (50-0% rozpuszczalnik B, 50-100% rozpuszczalnik A); 55-64 min (100% rozpuszczalnik A); 64-74 min (100-80% rozpuszczalnik A, 0-20% rozpuszczalnik C); 74-85 min (80% rozpuszczalnik A, 20% rozpuszczalnik C); 85-95 min (80-100% rozpuszczalnik A, 20-0% rozpuszczalnik C); 95-105 min (100-0% rozpuszczalnik A, 0-100% rozpuszczalnik B) i 105-110 min (100% rozpuszczalnik B).
Wszystkie zmiany gradientu zaprogramowano liniowo. Rozpuszczalnik A: 100% CH3CN. Rozpuszczalnik B: 20% CH3CN (w wodzie). Rozpuszczalnik C: 100% THF. Związki wykrywano przy 203 nm.
Czas gromadzenia danych: 0-75 minut. Natężenie przepływu: 1 ml min-1. Objętość wstrzykiwana: 20 μ|. Czas retencji dla GOPO: około 54 minuty (fig. 2).
Na podstawie tych testów ustalono, że proces ekstrakcyjny prowadzący do otrzymania kompozycji galaktolipidowej obejmuje etapy otrzymania materiału roślinnego, takiego jak owoce dzikiej róży, suszenia i mielenia materiału roślinnego (owoców dzikiej róży) dla otrzymania proszku, podziałania na proszek pierwszym rozpuszczalnikiem organicznym, w którym galaktolipid jest nierozpuszczalny, usuwania rozpuszczalnika organicznego dla otrzymania pierwszej pozostałości, którą stanowi frakcja zawierająca galaktolipid. W wyniku zastosowania wstępnego etapu ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym usuwa się składniki nieaktywne, dla otrzymania frakcji ekstraktu o zwiększonym stężeniu substancji czynnej. Wyodrębnienie galaktolipidu obejmuje etapy podziałania na pierwszą pozostałość rozpuszczalnikiem chloroorganicznym dla wyekstrahowania galaktolipidu z pierwszej pozostałości, oraz usuwania rozpuszczalnika chloroorganicznego dla wytrącenia frakcji bogatej w galaktolipid.
Możliwe jest również otrzymywanie frakcji ekstraktu przeciwzapalnego galaktolipidu przez bezpośrednią ekstrakcję owoców dzikiej róży w postaci proszku, z użyciem rozpuszczalnika chloroorganicznego i usuwanie rozpuszczalnika chloroorganicznego dla wytrącenia frakcji bogatej w galaktolipid.
P r z y k ł a d 2
Przykład ten ilustruje aktywność składnika czynnego z przykładu 1 w różnych komórkowych testach funkcyjnych
Biologiczne dane GOPO
W celu zastosowania w komórkowych testach funkcyjnych, 20 mg/ml GOPO przygotowanego w dimetylosulfotlenku (DMSO), otrzymanego sposobem opisanym powyżej, rozcieńczono minimalną pożywką podstawową (MEM) do osiągnięcia końcowego stężenia 100 μg/ml, 50 μg/ml, 10 μg/ml, 1 μg/ml i 0,1 μg/ml.
Krwinki białe z segmentowanym jądrem
Krwinki białe z segmentowanym jądrem (PMN) wyodrębniono z krwi obwodowej zdrowych osobników w szkle potraktowanym kwasem cytrynowym. Komórki rozdzielono stosując gradient gęstości dekstranu i rozdzielanie z użyciem preparatu Lymphoprep firmy Nycomed (Torshov, Norwegia). Czystość PMN była większa od 98%, a przeżywalność komórek oznaczona przez wykluczanie błękitem trypanowym była większa niż 98%.
Chemotaksja
Test chemotaksji przeprowadzono stosując metodę ze zmodyfikowaną komorą Boydena, tak jak to opisano w publikacji Jensen P. i Kharazmi A., Computer-assisted image analysis assay of human neutrophil chemotaxis in vitro, J. Immunol. Methods, 144, 43-48, 1991. Oczyszczone PMN
PL 213 644 B1 przez 30 minut wstępnie inkubowano w 37°C z wyekstrahowanym galaktolipidem w różnych rozcieńczeniach. Po wstępnej inkubacji badano chemotaksję komórek w stosunku do surowicy aktywowanej czynnikiem chemotaktycznym, zymozanem (ZAS), zawierającej biologicznie czynny czynnik chemotaktyczny C5a. Migrujące komórki zliczano za pomocą wspomaganego komputerowo układu analizy obrazu.
Chemiluminescencja
Test chemiluminescencji stosowano jako miarę wytwarzania rodników tlenowych przez aktywowane PMN. Ten test przeprowadzano w sposób opisany w publikacji Kharazmi A., H0iby N., Doring G. i Valerius N.H. Pseudomonas aeruginosa exoproteases inhibit human neutrophil chemiluminescence. Infect. Immun. 44, 587, 1984. PMN wstępnie inkubowano z ekstrahowanym galaktolipidem w różnych stężeniach i następnie pobudzano opsonizowanym zymozanem. Odpowiedź w postaci rozkładu utleniającego aktywowanych komórek mierzono za pomocą luminometru (1250-LKB Wallace).
Wyniki
Chemotaksja
W tabeli 3 przedstawiono wyniki wpływu GOPO (stężenia 100 μg/ml i 50 μg/ml) na chemotaksję ludzkich krwinek białych z segmentowanym jądrem z krwi obwodowej. Wyniki podano jako liczbę migrujących komórek i hamowanie procentowe.
T a b e l a 3
| Preparat | Liczba migrujących komórek | Hamowanie (%) |
| GOPO (100 pg/mi) | 8 | 86 |
| GOPO (50 pg/mi) | 5 | 92 |
| Kontrolne DMSO | 59 | 0 |
Takie same eksperymenty jakie przedstawiono w tabeli 3 powtórzono z nową partią związku czynnego (GOPO). W tabeli 4 przedstawiono wyniki wpływu GOPO (stężenia 100 μg/ml, 10 μg/ml, 1 μg/ml i 0,1 μg/ml) na chemotaksję ludzkich krwinek białych z segmentowanym jądrem z krwi obwodowej. Wyniki podano, jako liczbę migrujących komórek i hamowanie procentowe.
T a b e l a 4
| Preparat | Liczba migrujących komórek | Hamowanie (%) |
| GOPO (100 pg/ml) | 12 | 71 |
| GOPO (10 pg/ml) | 16 | 62 |
| GOPO (1 pg/ml) | 15 | 64 |
| GOPO (0,1 pg/ml) | 39 | 7 |
| Kontrolne DMSO | 42 | 0 |
W tabeli 5 przedstawiono wyniki chemiluminescencji ludzkich krwinek białych z segmentowanym jądrem z krwi obwodowej. Wyniki wyrażono w mV.
T a b e l a 5
| Preparat | mV |
| GOPO (100 pg/ml) | 339 |
| GOPO (50 pg/ml) | 520 |
| Kontrolne DMSO | 664 |
W tabeli 6 przedstawiono wyniki przeżywalności komórek. Przeżywalność komórek oznaczano metodą wykluczania błękitu trypanowego. Komórki inkubowano z błękitem trypanowym. Martwe komórki pochłaniają barwnik i pod mikroskopem mają zabarwienie niebieskie. Wyniki wyrażono jako udział procentowy przeżywających komórek.
PL 213 644 B1
T a b e l a 6
| Preparat | Przeżywalność (%) |
| GOPO (100 pg/ml) | 99 |
| GOPO (50 pg/ml) | 100 |
| Kontrolne DMSO | 100 |
Wnioski
Jak to przedstawiono w tabelach 3 i 4, wyodrębniony związek (GOPO) w stosunkowo niskich stężeniach hamował migrację ludzkich krwinek białych z krwi obwodowej, w porównaniu do biologicznie czynnej, aktywowanej chemoatraktantem zymozanem surowicy zawierającej C5a.
Jak przedstawiono w tabeli 5, wyodrębniony związek w stosunkowo niskich stężeniach hamował chemiluminescencję ludzkich krwinek białych z krwi obwodowej. Chemiluminescencja jest miarą odpowiedzi w postaci rozkładu utleniającego. Wskazuje to na przeciwutleniające działanie wyodrębnionego związku. Ponieważ rzeczywiste uszkodzenie tkanek powodowane przez komórki zapalne, takie jak PMN i monocyty/makrofagi, następuje przez uwalnianie enzymów proteolitycznych i hydrolitycznych oraz toksycznych reaktywnych rodników tlenowych aktywowanych w tkankach i stawach, to wyodrębniony związek powinien być silnym inhibitorem odpowiedzi w postaci rozkładu utleniającego ludzkich krwinek białych z segmentowanym jądrem z krwi obwodowej, najważniejszymi i obficie występującymi komórkami zapalnymi.
Jak przedstawiono w tabeli 6, komórki były żywotne przy takich stężeniach związku, które hamowały chemotaksję i chemiluminescencję, co wskazuje na to, że hamowanie migracji komórek i rozkładu utleniającego nie jest związane z toksycznością. Innymi słowy związek czynny nie wydaje się toksyczny w badanych stężeniach.
P r z y k ł a d 3
Przykład ten ilustruje stężenia (mg/kg) składnika czynnego z przykładu 1 i 2 w handlowych produktach wytworzonych z owoców dzikiej róży.
Analiza zawartości GOPO w produktach handlowych z owoców dzikiej róży metodą analitycznej HPLC.
Metodę analitycznej HPLC opisaną w części „Warunki prowadzenia analitycznej HPLC potwierdzono pod względem specyficzności, powtarzalności, pośredniej precyzji, dokładności, liniowości, zakresu i stabilności, zgodnie z wytycznymi ICH Komisji Europejskiej (tom 3 A Guidelines; Medicinal products for human use; Quality and biotechnology, wydanie 1998). Metodę tę zastosowano do ilościowego oznaczania GOPO w produktach z dzikiej róży dostępnych w handlu. W tabeli 7 przedstawiono wyniki analizy zawartości GOPO w 10 handlowych produktach z dzikiej róży.
T a b e l a 7
| Produkt handlowy | GOPO (mg/kg produktu z dzikiej róży) |
| Hyben Vital | 303,0 |
| CP 1 | 75,8 |
| CP 2 | 72,7 |
| CP 3 | 62,1 |
| CP 4 | 51,5 |
| CP 5 | 40,9 |
| CP 6 | 18,2 |
| CP 7 | 15,2 |
| CP 8 | 6,1 |
| CP 9 | 6,1 |
CP = anonimowy produkt handlowy.
PL 213 644 B1
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie standaryzowanego preparatu
Zgodnie z wytycznymi wydanymi przez Duńską Agencję Leków (L^gemiddelstyrelsen), lek naturalny musi być standaryzowany w taki sposób, aby zawierał określoną ilość związku specyficznego dla substancji roślinnej lub zwierzęcej, z której został otrzymany. Jeśli istnieje związek uznawany jako odpowiedzialny za kliniczny efekt leku, jest on definiowany jako związek czynny i musi być używany do standaryzacji. Jeśli nie jest znany związek czynny, to producent może wybrać inny charakterystyczny związek jako rodzaj markera dla standaryzacji. Ponieważ wynalazek wskazuje, że związkiem czynnym w preparatach owoców dzikiej róży jest GOPO, który może łagodzić bóle związane z zapaleniem stawów, to musi on być stosowany do standaryzacji każdego preparatu z owoców dzikiej róży, zarejestrowanego jako lek naturalny. Podobne przepisy dotyczące rejestracji standaryzowanych preparatów produktów ziołowych itp. istnieją w innych krajach.
Jeśli produkt jest standaryzowany względem związku takiego jak GOPO, oznacza to, że każda jednostka leku, np. tabletka lub kapsułka, zawiera wystarczającą ilość materiału roślinnego dla zapewnienia określonej zawartości GOPO. Jeśli np. jednostkowa dawka określona jest jako 0,1 mg, a zmierzone stężenie w produkcie wynosi 303 mg/kg, jak opisano to w przykładzie 3, tabela 7, każda jednostka wytworzona z tej partii materiału musi zawierać 0,330 g surowego produktu.
Ze względów praktycznych, zamiast dostosowywania ilości materiału stosowanego w każdej tabletce lub kapsułce, lepsze jest rozcieńczanie surowego produktu w takim stopniu, jaki jest potrzebny do otrzymania żądanego stężenia i następnie ustalenie ilości rozcieńczonego produktu wykorzystywanego w każdej tabletce lub kapsułce. Przykładowo dla uzyskania kapsułek o zawartości 500 mg materiału i dawce jednostkowej 0,1 mg GOPO z partii materiału roślinnego zawierającej 303 mg/kg, materiał ten musi być rozcieńczony do stężenia 200 mg/kg. Można to osiągnąć przez dodanie do surowego produktu sproszkowanej kredy lub innego materiału obojętnego, w ilości odpowiadającej 51,1% masy surowego produktu. Wówczas każda kapsułka zawierająca 500 mg rozcieńczonego materiału będzie zawierała także 0,1 mg GOPO i w ten sposób będzie spełniała wymagania stawiane standaryzowanemu produktowi.
Alternatywnie, partię materiału roślinnego o wysokiej jakości, np. zawierającą tak jak powyżej 303 mg/kg, można zmieszać z partią o niższej jakości, np. zawierającą 75,8 mg/kg.
W tym przypadku mieszanina zawierałaby 54,6% partii o wysokiej jakości, dostarczającej 165,6 mg GOPO/kg, oraz 45,4% patii o niskiej jakości, dostarczającej 34,4 mg/kg, w celu otrzymania sumarycznego pożądanego standaryzowanego stężenia 200 mg/kg.
W każdym przypadku, jeśli do standaryzacji używany jest związek czynny, standardowe stężenie musi być tak dobierane, aby produkt końcowy zawierał związek czynny w mniejszym stężeniu niż najlepsza partia surowego materiału. Ogólna zasada przedstawiona tutaj odnosi się do dowolnego typu opisanych związków.
Claims (13)
1. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I:
w którym R i R' niezależnie oznaczają atom wodoru, C10-C24-alkil lub C10-C24-acyl, przy czym grupy alkilowe i acylowe zawierają 0-5 wiązań nienasyconych, a R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i grup glikozydowych; pod pierwszym warunkiem, że R i R' nie oznaczają jednocześnie atomów wodoru, i pod drugim warunkiem, że ani R, ani R' nie oznaczają eikozapentaenoilu,
PL 213 644 B1 do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki co najmniej jednego stanu zapalnego, przy czym stan zapalny jest wybrany z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne choroby jelit oraz reaktywne zapalenie stawów lub zapalenie kości i stawów, przy czym ten związek jest sformułowany do podawania doustnego.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym R i R' wybrane są niezależnie spośród C10-C24-alkilu i C10-C24-acylu, korzystnie spośród C10-C24-acylu, przy czym grupy alkilowe i acylowe zawierają 0-5 wiązań nienasyconych.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym dowolne grupy alkilowe i acylowe zawierają 0-4 wiązania nienasycone, takie jak grupy zawierające 1-3 wiązania nienasycone, korzystnie 2 lub 3 wiązania nienasycone, a zwłaszcza 3 wiązania nienasycone.
4. Zastosowanie według zastrz. 1-3, w którym wszystkie wiązania nienasycone są wiązaniami podwójnymi.
5. Zastosowanie według zastrz. 1-4, w którym R i R' oznaczają C16-C20-acyl zawierający 1-3 wiązania podwójne, taki jak C18-acyl zawierający 3 wiązania podwójne.
6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, w którym związek jest określony wzorem II:
W którym R, R', R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w którymkolwiek z poprzednich zastrzeżeń.
7. Zastosowanie według zastrz. 1-6, w którym związek jest wybrany spośród pochodnych β-D-galaktopiranozylowych, pochodnych α-D-galaktopiranozylowych, pochodnych β-D-glukopiranozylowych i pochodnych a-D-glukopiranozylowych.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związek jest wybrany spośród oktadeka9Z,12Z,15Z-trienianu 3-3-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-3-D-glukopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu, oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-a-D-galaktopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu i oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienianu 3-a-D-glukopiranozyloksy-2-(oktadeka-9Z,12Z,15Z-trienoiloksy)propanylu.
9. Zastosowanie według zastrz. 1-8, w którym lek ma postać dziennej dawki przeznaczonej do podawania około 0,005-50 mg/kg masy ciała na dzień, w jednej dawce lub wielokrotnych dawkach.
10. Zastosowanie według zastrz. 1-9, w którym stanem zapalnym jest zapalenie stawów.
11. Zastosowanie według zastrz. 1-10, w którym stanem zapalnym jest zapalenie kości i stawów.
12. Zastosowanie według zastrz. 1-11, w którym lek zawiera jeden lub większą liczbę związków o powyższym wzorze w całkowitym stężeniu 0,1-50% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę leku.
13. Zastosowanie według zastrz. 1-12, w którym lek dodatkowo zawiera przeciwutleniacz.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33208401P | 2001-11-21 | 2001-11-21 | |
| US34160901P | 2001-12-18 | 2001-12-18 | |
| US35839102P | 2002-02-22 | 2002-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370888A1 PL370888A1 (pl) | 2005-05-30 |
| PL213644B1 true PL213644B1 (pl) | 2013-04-30 |
Family
ID=27406836
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370888A PL213644B1 (pl) | 2001-11-21 | 2002-11-21 | Zastosowanie glikozydów mono- i diacyloglicerolu do wytwarzania leku do leczenia, lagodzenia lub profilaktyki stanów zapalnych |
| PL393941A PL393941A1 (pl) | 2001-11-21 | 2002-11-21 | Zastosowanie glikozydów mono-i diacyloglicerolu jako środków przeciwzapalnych |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393941A PL393941A1 (pl) | 2001-11-21 | 2002-11-21 | Zastosowanie glikozydów mono-i diacyloglicerolu jako środków przeciwzapalnych |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7084122B2 (pl) |
| EP (1) | EP1453844B1 (pl) |
| JP (2) | JP4716655B2 (pl) |
| CN (1) | CN100469784C (pl) |
| AU (1) | AU2002366210A1 (pl) |
| DK (1) | DK1453844T3 (pl) |
| NO (1) | NO334587B1 (pl) |
| PL (2) | PL213644B1 (pl) |
| WO (1) | WO2003043613A2 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0004153D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
| GB0004151D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
| GB0004152D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
| AR035700A1 (es) * | 2001-05-08 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados |
| SE0102640D0 (sv) * | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0203304D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Coumpounds |
| JP3914519B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2007-05-16 | 株式会社スピルリナ研究所 | グリセロ糖脂質化合物を含有してなるリパーゼ活性阻害剤 |
| US7758902B2 (en) * | 2003-09-12 | 2010-07-20 | Access Business Group International Llc | Cytokine modulators and related methods of use |
| CN102309573B (zh) * | 2003-09-12 | 2013-11-20 | 捷通国际有限公司 | 细胞因子调节剂及相关用法 |
| US7758903B2 (en) | 2003-09-12 | 2010-07-20 | Access Business Group International Llc | Cytokine modulators and related methods of use |
| US20070269540A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Fat metabolism improving agent |
| JP3790767B2 (ja) * | 2004-06-30 | 2006-06-28 | 森下仁丹株式会社 | 脂肪代謝改善組成物 |
| JP4866067B2 (ja) * | 2005-11-22 | 2012-02-01 | 株式会社ファンケル | メラニン産生抑制剤 |
| US8435588B2 (en) | 2005-11-23 | 2013-05-07 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with an anti-inflammatory agent and compositions sweetened therewith |
| JP2009541371A (ja) * | 2006-07-03 | 2009-11-26 | ヒーベン・ビタル・ライセンス・アンパルトセルスカブ | モノまたはジアシルグリセロール生成物のグリコシドを植物性材料から製造する方法 |
| US7547455B2 (en) * | 2006-09-20 | 2009-06-16 | Academia Sinica | Cancer and inflammatory disorder treatment |
| KR100772078B1 (ko) | 2006-11-07 | 2007-10-31 | 한국기초과학지원연구원 | 갈조류 지충이로부터 분리된 신규모노갈락토실디아실글리세롤 화합물 |
| WO2008108001A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Toyo Shinyaku Co., Ltd. | ガラクト脂質 |
| MX2010006955A (es) | 2007-12-21 | 2010-12-14 | Finzelberg Gmbh & Co Kg | Preparaciones con extractos de escaramujo y metodo para producir extractos de escaramujo. |
| NZ567712A (en) * | 2008-04-24 | 2010-11-26 | Fonterra Cooperative Group Ltd | Compositions and methods for maintaining bone health or reducing bone loss |
| WO2009135880A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Finzelberg Gmbh & Co. Kg | Zistrosenextrakt mit angereicherten sekundären pflanzeninhaltsstoffen |
| EP2349281A1 (en) * | 2008-10-30 | 2011-08-03 | Hyben Vital Licens ApS | Composition comprising a glycoside of a mono- or diacyiglycerol compound and an oil rich in n-3 polyunsaturated fatty acids, a method of producing the composition and use of the composition |
| DK177605B1 (en) | 2010-03-16 | 2013-11-18 | Hyben Vital Licens Aps | Compositions of rose hips enriched with seeds of rose hips and their use as anti-inflammatory natural medicine for alleviating/reducing symptoms associated with inflammation and joint diseases such as arthritis and/or osteo-arthritis |
| EP2389816A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Nestec S.A. | Synergistic antioxidant composition |
| US9028890B2 (en) * | 2010-06-25 | 2015-05-12 | Horphag Research (Ip) Pre Ltd. | Composition for improving sexual wellness |
| TWI558403B (zh) * | 2013-06-04 | 2016-11-21 | 中央研究院 | 富含半乳糖脂之植物萃取物及其用途 |
| JP6339426B2 (ja) * | 2014-06-30 | 2018-06-06 | 株式会社ファンケル | グリセロ糖脂質を含有する組成物の製造方法及びグリセロ糖脂質含有組成物 |
| EP4292651A3 (en) * | 2016-06-27 | 2024-03-13 | Ohio State Innovation Foundation | Liponucleotide-based therapy for ards |
| CN106983763B (zh) * | 2017-04-25 | 2021-04-20 | 中国海洋大学 | 单半乳糖基二酰基甘油酯及其制备方法与用途 |
| CN110201026B (zh) * | 2019-07-15 | 2021-09-24 | 青岛农业大学 | 一种非抗生素型结肠炎修复制剂 |
| KR102780726B1 (ko) * | 2022-12-30 | 2025-03-13 | 주식회사 미래생명자원 | 테트라셀미스 츄이로부터 분리한 신규 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05271270A (ja) | 1992-03-27 | 1993-10-19 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 糖ーグリセロール誘導体とその合成法 |
| JP3298723B2 (ja) | 1993-03-30 | 2002-07-08 | 武田食品工業株式会社 | 発癌プロモーション抑制組成物 |
| WO1994024984A2 (en) * | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Winget Rodner R | Anti-inflammatory compositions containing eicosapentaenoic acid bearing monogalactosyldiacylglycerol and methods relating thereto |
| JPH07149786A (ja) | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Sagami Chem Res Center | グリセロ糖脂質及び発癌プロモーター阻害剤 |
| US5663151A (en) * | 1994-03-04 | 1997-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| CA2142153A1 (en) | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Jacques Banville | Sulfated .beta.-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US5486536A (en) | 1994-08-15 | 1996-01-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Sulfatides as anti-inflammatory compounds |
| DE19634019A1 (de) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Beiersdorf Ag | Gegen Mikroogranismen, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Glycoglycerolipide |
| DE19634021A1 (de) | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Beiersdorf Ag | Antiadhäsive Glycoglycerolipide |
| DE19700774A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Hoechst Ag | Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika |
| US6024960A (en) * | 1998-04-17 | 2000-02-15 | Otto Torbjorn Hansen And Marianne Hansen | Rose-hip formulations as anti-inflammatory natural medicine for alleviating/reducing symptoms associated with inflammation and arthritis |
-
2002
- 2002-11-21 US US10/300,831 patent/US7084122B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 CN CNB028258169A patent/CN100469784C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 WO PCT/DK2002/000783 patent/WO2003043613A2/en not_active Ceased
- 2002-11-21 AU AU2002366210A patent/AU2002366210A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-21 JP JP2003545294A patent/JP4716655B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 PL PL370888A patent/PL213644B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 DK DK02803339.7T patent/DK1453844T3/da active
- 2002-11-21 PL PL393941A patent/PL393941A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 EP EP02803339.7A patent/EP1453844B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-21 NO NO20042112A patent/NO334587B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-13 US US10/962,664 patent/US20050049205A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010142945A patent/JP2010215660A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20042112L (no) | 2004-07-09 |
| JP2010215660A (ja) | 2010-09-30 |
| PL370888A1 (pl) | 2005-05-30 |
| US20050049205A1 (en) | 2005-03-03 |
| NO334587B1 (no) | 2014-04-14 |
| PL393941A1 (pl) | 2011-06-20 |
| EP1453844B1 (en) | 2013-11-20 |
| CN100469784C (zh) | 2009-03-18 |
| CN1606563A (zh) | 2005-04-13 |
| JP2005513023A (ja) | 2005-05-12 |
| DK1453844T3 (da) | 2014-02-10 |
| AU2002366210A8 (en) | 2003-06-10 |
| AU2002366210A1 (en) | 2003-06-10 |
| WO2003043613A2 (en) | 2003-05-30 |
| JP4716655B2 (ja) | 2011-07-06 |
| WO2003043613A3 (en) | 2004-03-25 |
| US7084122B2 (en) | 2006-08-01 |
| US20030139350A1 (en) | 2003-07-24 |
| EP1453844A2 (en) | 2004-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4716655B2 (ja) | 抗炎症剤としてのモノ−およびジアシルグリセロールのグリコシドの使用 | |
| KR20200106049A (ko) | 칸나비노이드 및 폴록사머를 포함하는 경구 약학 제형 | |
| US20140031304A1 (en) | Anti-cholesterolemic compounds and methods of use | |
| JP2019519556A (ja) | カンナビノイド製剤 | |
| JP3114895B2 (ja) | 炎症性疾患の処置のための薬剤調製物 | |
| CA2749931C (en) | Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity | |
| US8142826B2 (en) | Extract of Fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor | |
| EP0952836B1 (en) | Use of sulphoquinovosyldiacylglycerols for the treatment of inflammatory skin diseases | |
| EP3542810B1 (en) | Composition containing artemisia annua extract as effective ingredient for alleviating skin disease and preparation method therefor | |
| US20160067209A1 (en) | Pterocarpan compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of metabolic disease or complication thereof, or for antioxidant containing the same as an active ingredient | |
| CN109432096B (zh) | 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病药物中的应用 | |
| JP4300120B2 (ja) | 抗蠕虫性アントラキノン及びその使用方法 | |
| KR101991894B1 (ko) | 개똥쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부질환을 개선시키기 위한 조성물 및 그 제조방법 | |
| KR101471677B1 (ko) | 리그난류 화합물 함유 조성물 | |
| US20200291054A1 (en) | Molecules from seaweeds with anti-cancer activity | |
| US20040006138A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
| KR100569086B1 (ko) | 간세포 보호활성을 갖는 고로쇠 잎 추출물 및 이로부터분리된 페놀성 화합물 | |
| US20070161704A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
| KR100443265B1 (ko) | 신규 화합물 페닐피로펜 α와 페닐피로펜 β, 이의생산방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
| EP1524973A1 (en) | A pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
| US20050282892A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
| KR100831757B1 (ko) | 페리너스 속 버섯 또는 이노노투스 속 버섯의 균사체 배양물로부터 분리된 항산화 화합물 및 이를 포함하는 조성물 | |
| CA2492278A1 (en) | Pharmaceutical composition containing chlorogenic acid analogs for the treatment of chronic myeloid leukaemia | |
| KR20170020836A (ko) | 글리코시드금 나노 복합체 및 이를 이용한 의학적 용도 | |
| CN106117235A (zh) | 双嘧达莫的药物组合物及其在生物医药中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 393941 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |
|
| RECP | Rectifications of patent specification |