CN106117235A - 双嘧达莫的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

双嘧达莫的药物组合物及其在生物医药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了双嘧达莫的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的双嘧达莫的药物组合物中含有双嘧达莫和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，双嘧达莫、化合物(Ⅰ)单独作用时，对白内障具有治疗作用；双嘧达莫和化合物(Ⅰ)联合作用时，对白内障病的治疗效果进一步提高，可开发成治疗白内障的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

双嘧达莫的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及双嘧达莫的新用途，具体涉及双嘧达莫的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
双嘧达莫主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成，多与香豆素类、阿司匹林等合用与血栓患者，还可以阻抑动脉粥样硬化早期的病变过程。
迄今为止，尚未见双嘧达莫及其药物组合物与白内障的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双嘧达莫的药物组合物，该药物组合物中含有双嘧达莫和一种结构新颖的天然产物，双嘧达莫和该天然产物可以协同治疗白内障。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种双嘧达莫的药物组合物，包括双嘧达莫、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将土木香粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗白内障的药物中的应用。
上述双嘧达莫的药物组合物在制备治疗白内障的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的双嘧达莫的药物组合物中含有双嘧达莫和一种结构新颖的天然产物，双嘧达莫、化合物(Ⅰ)单独作用时，对白内障具有治疗作用；双嘧达莫和化合物(Ⅰ)联合作用时，对白内障病的治疗效果进一步提高，可开发成治疗白内障的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将土木香(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 279.1183，结合核磁特征可得分子式为C15H18O5，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(3.46，d，J＝2.8Hz)，H-3(3.07，d，J＝2.8Hz)，H-5(2.11，d，J＝11.7Hz)，H-6(3.88，dd，J＝11.7，10.6Hz)，H-7(2.54，dt，J＝3.5，10.6Hz)，H-8α(2.05，ddt，J＝13.3，3.6，3.2Hz)，H-8β(1.65，ddt，J＝13.3，3.2，13.2Hz)，H-9α(1.74，dt，J＝3.2，13.2Hz)，H-9β(1.67，dt，J＝13.2，3.2Hz)，H-13(5.79，d，J＝3.1Hz)，H-13(6.08，d，J＝3.1Hz)，H-14(1.07，s)，H-15(1.44，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：211.4(C，1-C)，73.2(CH，2-C)，62.4(CH，3-C)，59.5(C，4-C)，56.7(CH，5-C)，77.5(CH，6-C)，50.2(CH，7-C)，20.2(CH2，8-C)，32.1(CH2，9-C)，40.5(C，10-C)，138.3(C，11-C)，170.3(C，12-C)，117.9(CH2，13-C)，15.2(CH3，14-C)，23.2(CH3，15-C)。红外波谱中的1716cm-1吸收带与UV谱中的236nm吸收带表明该化合物含有γ-内酯结构，进一步并通过分析13C-NMR谱中的δC77.5，50.2，138.3，170.3，117.9的碳信号可知存在环外亚甲基γ-内酯结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示两个甲基质子信号δH 1.07(3H，s)、1.44(3H，s)，一对端烯烃质子信号δH 5.79(1H，d，J＝3.1Hz)与6.08(1H，d，J＝3.1Hz)，三个连氧次甲基质子信号δH 3.46(1H，d，J＝2.8Hz)、3.07(1H，dd，J＝2.8Hz)与3.88(1H，dd，J＝11.7，10.6Hz)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有15个碳信号，包括两个甲基，三个亚甲基(一个烯烃碳)，五个次甲基(三个连氧碳)，以及五个季碳(一个烯烃碳，两个羰基碳和一个含氧碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。NMR谱数据δH 3.07(1H，d，J＝2.8Hz)与δC 62.4和59.5可知该化合物中存在环氧结构。通过1H-1H COSY谱中H-2/H-3以及H-5/H-6/H-7/H2-8/H2-9相关信号，以及HMBC谱中显示的H-2与C-1、C-3和C-4，H-3与C-1、C-2、C-4和C-5，H-5与C-6和C-10，H-6与C-7、C-8、C-11和C-12，H-7与C-6、C-11、C-12和C-13，H2-13与C-7和C-12，H3-14与C-10相关信号，可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为桉叶烷型倍半萜，并且存在环外亚甲基γ-内酯结构，该化合物中的C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7和C-10为手性碳，通过NOESY试验与H-H偶合常数确认了相对构型。NOESY谱中显示存在H-6/H-8β、H-6/H3-14以及H-8β/H3-14相关信号表明这些氢处在同一侧，另H-5/H-7、H-5/H-9α、H-7/H-9α相关信号表明这些氢处在同一侧，这些相关信号与相关偶合常数的结果一致，并且也表明A/B与B/C环反式连接。此外，通过H-3/H3-14、H-3/H3-15、H-6/H3-15以及H3-14/H3-15相关信号确定C-3与C-4的环氧结构为α构型，NOE差谱试验中照射H3-14甲基可以发现H-3、H-6、H-8β、H-9β、H3-15有明显增益，因此以上相关信号可以表明该化合物的C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7和C-10构型为2R、3R、4S、5S、6S、7S和10R。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用半乳糖制备白内障大鼠模型，观察药物提高眼晶体SOD的含量，降低眼晶体MDA的含量，即减轻眼晶体脂质过氧化损伤等方面的抗白内障作用。
1、材料与方法
1.1动物
SPF级Wistar大鼠，雌雄各半，30d龄，体重165～235g，外观健康，分笼喂养，自由摄食摄水。实验室条件为动物饲养室温度20±2℃，相对湿度45％±10％，通风良好。
1.2试剂与样品
双嘧达莫购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。D-半乳糖(AR)用蒸馏水配成50％的溶液，高压灭菌后供腹腔注射。SOD(超氧化物歧化酶)试剂盒、MDA(丙二醛)试剂盒、考马斯亮蓝试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。双嘧达莫、化合物(Ⅰ)及其组合物先用少量DMSO超声溶解，再用纯化水溶解稀释灌胃。
1.3仪器
裂隙灯显微镜(北京北方科仪公司)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、双嘧达莫组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、双嘧达莫与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1双嘧达莫+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。除正常对照组外，其他组50％半乳糖腹腔注射，剂量为10g/kg，每日一次连续15d，另在饮水中加入5％半乳糖连续7d，诱发大鼠白内障。实验第8d开始，按照上述剂量连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组大鼠灌胃给予等量的生理盐水。
1.5 Wistar大鼠晶体匀浆的制备实验
各组所有大鼠于实验结束时全部脱臼处死，立即取出双侧眼球，用生理盐水冲洗3次，剥离晶体，并用滤纸吸干，放在电子天平上称重。然后将双侧晶体放入玻璃匀浆器内，按重量体积比加入生理盐水缓冲溶液，充分研磨，制成1％晶体匀浆待测。
1.6 SOD活力和MDA含量的测定实验
分别取各组大鼠晶体匀浆4℃离心10min(3000r/min)后，取出上清液测定SOD和MDA水平，测定采用南京建成生物工程研究所生产的试剂盒进行。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对白内障模型大鼠眼晶体SOD活力的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠SOD活力明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，双嘧达莫与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠SOD活力明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，双嘧达莫组、化合物(Ⅰ)组大鼠SOD活力升高(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对白内障模型大鼠眼晶体MDA含量的影响
与正常对照组比，模型对照组大鼠眼晶体MDA含量明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比，双嘧达莫与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠眼晶体MDA含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，双嘧达莫组、化合物(Ⅰ)组大鼠眼晶体MDA含量降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
表1对半乳糖性白内障眼晶体SOD活力和MDA含量的影响
组别 SOD(NU/mg蛋白) MDA(nmol/m蛋白)
正常对照组 45.28±3.23 0.0427±0.0121
模型对照组 26.32±2.66 0.3421±0.0321
双嘧达莫组 33.46±3.45 0.2092±0.0325
化合物(Ⅰ)组 34.99±3.21 0.2330±0.0262
双嘧达莫与化合物(Ⅰ)组合物组 46.32±3.57 0.0696±0.0112
结果表明，双嘧达莫、化合物(Ⅰ)单独作用时，对白内障具有治疗作用；双嘧达莫和化合物(Ⅰ)联合作用时，对白内障病的治疗效果进一步提高，可开发成治疗白内障的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种双嘧达莫的药物组合物，其特征在于：包括双嘧达莫、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的双嘧达莫的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的双嘧达莫的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将土木香粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗白内障的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的双嘧达莫的药物组合物在制备治疗白内障的药物中的应用。
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