CN105669605A - 一种新的二萜类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种新的二萜类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的二萜类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的二萜类化合物,可以从尾叶香茶菜的干燥全草中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物可直接抑制K562细胞的增殖,抑制能力随浓度的增加和作用时间的延长而增强。同时,其可诱导K562细胞凋亡,且这种促凋亡的效应随着浓度和时间的增加而增加。化合物(Ⅰ)可能为慢性粒细胞白血病的治疗提供一种潜在的手段,可以用来开发成治疗慢性粒细胞白血病的药物。

Description

一种新的二萜类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从尾叶香茶菜的干燥全草中分离得到的一种具有治疗慢性粒细胞白血病作用的二萜类化合物及其制备方法。
背景技术
尾叶香茶菜Isodonexcisa(maxim.)hara属香茶菜属植物,在亚洲东部和非洲西部广为分布,全世界约有150种,中国约有90种25个变种,广泛分布于全国各地。其中约有30种在民间可供药用,主要作为清热解毒、抗癌、消炎、健脾、活血、抗菌药来使用。
尾叶香茶菜含有二萜、三萜、甾醇、脂肪酸以及少量的黄酮、倍半萜、连烃甙等多种活性成分,其中以二萜类成分为主,已知有100余种。近年来,人们从这些种植物中提取分离到多种二萜类化合物,并通过药理实验证明部分二萜化合物具有良好的抗菌、消炎、抗氧化、调节免疫力和抗肿瘤活性。
现在研究表明尾叶香茶菜具有抗肿瘤、抗氧化、免疫调节、抗菌、抗炎等药理作用。尾叶香茶菜提取的二萜类化合物可以显著的抑制人体鼻咽癌细胞、宫颈癌细胞等的生长。尾叶香茶菜提取物对小鼠离体脏器组织中的过氧化物生成有非常显著的抑制作用,表明其中含有的化合物能抑制组织液和细胞中氧化性物质对不饱和脂肪酸的氧化破坏,达到保护细胞作用。机体的免疫能力低下容易收到病毒和细菌的入侵,或者是受损的细胞、坏死的细胞、变形的细胞得不到快速的清除,就容易受到攻击,抗病毒能力弱,比较正常人容易患疾病,在相同条件下或者疾病加重。通过实验研究,发现该植物能加强小鼠的特异性免疫和非特异性免疫。尾叶香茶菜抗菌活性成分的研究始于1954年,有学者研究发现该植物的乙醇提取物可以抑制抑制革兰氏阳性细菌(Gram-positivebacteria)的生长。此外,在临床上对于虫蛇咬伤、跌打损伤、消炎退热有治疗的功效。
发明内容
本发明的目的是提供一种从尾叶香茶菜的干燥全草中分离得到的一种具有治疗慢性粒细胞白血病作用的二萜类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将尾叶香茶菜的干燥全草粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、55:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为85%。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)将尾叶香茶菜的干燥全草(8kg)粉碎,用85%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(355g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(136g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1(8个柱体积)、55:1(8个柱体积)、30:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(31g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(11g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(228mg)。
结构确证:白色粉末;HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z355.1904,结合核磁特征可得分子式为C20H28O4,不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,600MHz):H-3(5.38,s),H-4(5.95,dd,J=15.3,2.7),H-5(6.17,dd,J=15.3,1.7),H-7(1.74,m),H-7(1.05,m),H-8(1.61,m),H-8(0.82,m),H-9(0.51,m),H-11(0.36,m),H-12(1.18,m),H-12(1.14,m),H-13(3.14,m),H-15(3.89,s),H-16(5.57,s),H-16(5.34,s),H-17(1.24,s),H-18(0.98,s),H-19(0.97,s),H-20(1.08,d,J=5.9);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,150MHz):170.7(C,1-C),147.1(C,2-C),81.7(CH,3-C),120.8(CH,4-C),137.2(CH,5-C),73.3(C,6-C),45.2(CH2,7-C),19.9(CH2,8-C),26.3(CH,9-C),18.7(C,10-C),21.4(CH,11-C),29.6(CH2,12-C),44.4(CH,13-C),211.1(C,14-C),63.9(CH,15-C),111.7(CH2,16-C),26.4(CH3,17-C),28.8(CH3,18-C),15.6(CH3,19-C),11.7(CH3,20-C);碳原子标记参见图1。1HNMR谱显示一个双峰甲基δH1.08(d,J=5.9Hz),三个单峰甲基信号(δH1.24,0.98和0.97)和反式-双键质子信号δH5.95(dd,J=15.3,2.7Hz)和6.17(dd,J=15.3,1.7Hz)。13C-NMR谱显示了20个碳信号,包括四个甲基,四个亚甲基(一个烯属亚甲基),七个次甲基(一个含氧次甲基,两个烯属次甲基),以及五个季碳(两个羰基,一个烯烃季碳,一个含氧季碳)。HMBC谱中,烯属亚甲基(δH5.57和5.34,H2-16)与碳信号(δC147.1,C-2;63.9,C-15;81.7,C-3);低场质子信号δH5.38(s,H-3)与内酯羰基δC170.7(C-1),双键碳信号δC120.8(C-4),137.2(C-5)以及C-2和C-15的相关性表明该化合物含有一个五元内酯环。两个高场次甲基质子信号δH0.51(m,H-9)和0.36(m,H-11)表明该化合物含有一个环丙烷基。HMBC谱中,甲基质子信号Me-18和Me-19(δH0.98,s和0.97,s)与环丙烷次甲基C-9和C-11(δC26.3和21.4)的相关性,以及C-10位的高场核磁信号(δC18.7)表明C-10位连有两个甲基。ROESY谱中H-11与H-9,H-8α和H-7α的交叉峰表明这些质子为α构型。此外,H-8β与Me-17的相关性表明Me-17为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
K562细胞由中科院上海生物细胞所提供。化合物(Ⅰ)为自制,HPLC归一化纯度大于98%。RPMI-1640干粉培养基购于Gibco公司。小牛血清购于杭州四季青生物工程材料研究所。青霉素、链霉素购于华北制药厂。Glutamine、MTT、DMSO购于AMRESCO。Annexinv-FITC细胞凋亡检测试剂盒购于南京凯基生物科技发展有限公司。MOPS,Rnasin、琼脂糖、嗅乙锭、溴酚兰华美生物工程公司华美生物工程公司。
CO2孵箱(美国Thermo公司),超净工作台(苏州净化设备厂),磁力搅拌器(上海南汇电讯器材厂),倒置显微镜(日本OLYMPUS公司),水平式离心机(上海安亭科学仪器厂),电子分析天平(德国Sartorius公司),自动酶标仪(德国Humareader公司),U-3010型紫外分光光度计(日本HITACHI公司),流式细胞仪(美国BECKMAN公司),EppendorfCentrifuge5417R离心机(德国Eppendorf公司)。
二、试验方法
1、K562细胞的培养
将新购买的细胞株的培养瓶表面用75%酒精擦拭3遍。将细胞悬液吸入离心管,1000rpm离心10min。弃去上清,滴加含10%NBS的RPMI-1640完全培养基,轻轻吹打制备成细胞悬液。接种于培养瓶中,置于37℃,5%CO2培养箱中培养,每天换液传代。
2、实验分组
正常对照组:10%NBS的RPMI-1640;实验组:D1:10%NBS的RPMI-1640+终浓度100mg/L化合物(Ⅰ);D2:10%NBS的即RPMI-1640+终浓度200mg/L化合物(Ⅰ);D3:10%NBS的即RPMI-1640+终浓度400mg/L化合物(Ⅰ);D4:10%NBS的即RPMI-1640+终浓度800mg/L化合物(Ⅰ)。
3、MTT法检测化合物(Ⅰ)对K562细胞增殖的影响
(l)取生长状态良好的细胞,用含10%NBS的RPMI-1640培养液将细胞配制成细胞悬液,以5×103细胞/孔接种于无菌96孔培养板中。(2)依实验分组,每组加入不同浓度的药物50μL,设无细胞孔为空白对照组,每组设8个复孔,将96孔培养板放入CO2培养箱中培养;(3)24、48和72h后取出96孔培养板,每孔加入20μLMTT(5mg/mL),放入CO2培养箱中孵育4h,即有紫蓝色结晶物生成,在一定细胞数范围内,结晶物的生成量与细胞数成正比。(4)每孔加入酸化的SDS100μL放入CO2培养箱中过夜。(5)用酶标仪测定OD,比色时以空白孔调零。
4、AnnexinV-FITC/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡
(1)取生长状态好的细胞,用含10%NBS的RPMI-1640培养液将细胞配制成细胞悬液,并调整细胞浓度为5×105/mL,接种于无菌6孔培养板,每孔2mL细胞。(2)依实验分组加入不同浓度药物,2mL/孔,将6孔培养板放入CO2培养箱中培养。(3)48h和72h后收集各孔细胞于离心管中,1000rpm离心5min,弃上清。(4)用4℃预冷的PBS洗涤细胞两次,(1500rpm,离心5min),弃上清,用200μLBindingBuffer悬浮细胞,并移入流式管中。(5)每管加入5μLAnnexinv-FITC混合后,加入5μLPI,混匀。(6)室温,避光反应10min,用流式细胞仪检测。
5、统计学处理
实验组和对照组均重复3次操作,结果用(x±s表示,P<0.05示有显著性差异。组间比较采用单因素方差分析。所有数据用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。
三、结果及结论
1、MTT法检测化合物(Ⅰ)对K562细胞的增殖抑制作用
化合物(Ⅰ)作用K562细胞24h、48h、72h后,用酶标仪检测OD490显示:作用24h后D1和D2实验组对细胞K562细胞抑制作用不明显(P>0.05,P>0.05),D3和D4可明显抑制562结果(P<0.05,P<0.01),作用48h和72h后,不同浓度的化合物(Ⅰ)均可抑制K562细胞增殖,且随剂量和时间的增加抑制细胞增殖的作用增强。结果见表1(*:和对照比P<0.05;**:和对照比P<0.01)。
2、Annexinv-FITC/PI双染流式细胞仪分析结果
磷脂酞丝氨酸(PhosphotidylSerine,PS)外翻是细胞凋亡的早期事件。AnnexinV是一种Ca2+依赖性磷脂结合蛋白,能与PS高亲和力特异性结合。先后标记了FITC和PI(PropidiumIodide)的双染细胞,可通过流式细胞仪将活细胞、早期凋亡细胞(双参数散点图右下象限)、晚期凋亡细胞及坏死细胞区分开。结果表明不同浓度的化合物(Ⅰ)作用K562细胞48h和72h均可明显诱导K562细胞早期凋亡,这种效应随化合物(Ⅰ)的浓度增加和作用时间延长而明显增强。结果见表2(*:和对照比P<0.05;**:和对照比P<0.01)。
结论,化合物(Ⅰ)可直接抑制K562细胞的增殖,抑制能力随浓度的增加和作用时间的延长而增强。同时,化合物(Ⅰ)可诱导K562细胞凋亡,且这种促凋亡的效应随着浓度和时间的增加而增加。研究结果显示,化合物(Ⅰ)可能为慢性粒细胞白血病的治疗提供一种潜在的手段。
表1不同浓度的化合物(Ⅰ)作用K562细胞后的MTT值(x±s,N=8)
表2不同浓度化合物(Ⅰ)作用K562细胞后早期凋亡率(x±s,N=3)
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将尾叶香茶菜的干燥全草粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、55:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为85%。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
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