CN105524063A - 一种新的萜类吲哚生物碱化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的萜类吲哚生物碱化合物及其制备方法和医药用途,属于药物技术领域。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的萜类吲哚生物碱化合物,可以从芜菁的干燥根中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物可直接抑制K562细胞的增殖,抑制能力随浓度的增加和作用时间的延长而增强。同时,该化合物可诱导K562细胞凋亡,且这种促凋亡的效应随着浓度和时间的增加而增加,可以用来开发成治疗慢性粒细胞白血病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从芜菁的干燥根中分离得到的一种萜类吲哚生物碱化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
芜菁(BrassicarapaL.)也叫蔓菁、莞根,是十字花科,芸苔属,二年生草本,全国各地均有栽培。维吾尔语称为“恰玛古”,是维吾尔医药常用药材,种子或根为其药用部分。《晶珠本草》记载:妞玛为作物类药物,其植物为芜菁(蔓菁)。蔓菁味辛,性温。治培根病,龙病、生赤巴,蔓菁连叶滋补,蔓菁子解毒,解诸种食物中毒。各地均以十字花科芜菁(又称莞根)入药。中医认为,芜菁味甘、辛、苦,性温,无毒;入胃、肝、肾三经;具有开胃消食,下气宽中,止咳化痰,利湿解毒,温和脾胃之功效。对治疗寒积腹痛、食欲不振、食积不化、黄疽、乳痈以及皮肤疖肿等症效果显著。在《本草纲目》《太平圣惠方》《世医得效方》中早有记载,称其具有美容、醒酒、促进消化,增强体质等功效。《达吾得志》中记载:“清除多余体液,利尿退肿,消除黄疽,清退伤寒,消除腰痛,祛斑生辉等:治异常体液增多,各种浮肿,各种黄疽,各种伤寒,腰部酸痛,各种黑斑等。”《药物宝库》中记载:“润肺止咳,软肠通便,开胃增食,溶石排石,通利小便等,治肺燥咳嗽,肠燥便秘,胃纳不佳,各种结石,小便不利等。”
芜菁对环境的适应性强,且在少数民族中有着悠久的食用历史,同时其重要的药用价值逐渐受到人们的关注。研究表明,芜菁含有如下化学成分:皂苷、黄酮类、糖类及其苷、生物碱类、挥发油、酚类、鞣质、氨基酸、蛋白质等。
现在药理研究表明芜菁具有抗氧化、清除自由基作用,抗肿瘤、抗癌作用,降血糖作用,抗缺氧活性,抑菌作用,抗疲劳作用等。
发明内容
本发明的目的是提供一种从芜菁的干燥根中分离得到的一种萜类吲哚生物碱化合物,含其的药物组合物及其制备方法和应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将芜菁的干燥根粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用5%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中,用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
主要材料、试剂来源及仪器类型:
乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离制备方法:(a)将芜菁的干燥根(3kg)粉碎,用75%乙醇热回流提取(15L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(4L),依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8大孔树脂除杂,先用5%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(538mg,HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:黄色粉末;HR-ESIMS给出的准分子离子峰m/z415.1829[M+H]+,表明化合物分子式为C22H26N2O6,不饱和度为11。1H-NMR谱(pyridine-d5,500MHz)中,H-1(11.70,s),H-3(3.55,d,J=10.2Hz),H-5(3.76,dd,J=10.3,3.2Hz),H-6a(3.65,m),H-6b(3.32,m),H-9(7.52,d,J=2.2Hz),H-11(7.26,dd,J=8.5,2.2Hz),H-12(7.45,d,J=8.5Hz),H-14a(2.78,d,J=12.7Hz),H-14b(2.04,ddd,J=12.7,12.3,10.2Hz),H-15(2.14,m),H-16(3.19,m),H-17(9.83,d,J=4.7Hz),H-18(0.87,t,J=7.8Hz),H-19a(1.63,m),H-19b(1.28,m),H-20(2.08,m),H-21a(3.84,dd,J=10.7,2.5Hz),H-21b(2.28,d,J=10.7Hz),22-OMe(3.59,s);13C-NMR谱(pyridine-d5,125MHz)中,C-2(134.8,C),C-3(62.8,CH),C-5(69.4,CH),C-6(26.9,CH2),C-7(108.2,C),C-8(129.2,C),C-9(103.8,CH),C-10(152.2,C),C-11(112.6,CH),C-12(112.9,CH),C-13(132.1,C),C-14(33.5,CH2),C-15(38.5,CH),C-16(60.1,CH),C-17(202.1,CH),C-18(11.5,CH3),C-19(22.9,CH2),C-20(40.2,CH),C-21(55.7,CH2),C-22(174.8,C),C-23(176.2,C),22-OMe(51.5,CH3)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1724cm-1与1629cm-1)基团;紫外波谱表明该化合物含有吲哚(最大吸收205nm,274nm与311nm)基团。1H-NMR谱与13C-NMR谱及DEPT谱显示存在1,2,4-三取代苯基δH7.52(1H,d,J=2.2Hz,H-9),7.26(1H,dd,J=8.5,2.2Hz,H-11)与7.45(1H,d,J=8.5Hz,H-12);一个甲氧基(δH3.59,s,22-OMe);一组四取代双键(δC134.8与108.2);两个羰基(δC174.8与176.2);一个醛基(δC202.1)。此外,在1H-1HCOSY谱中,证明存在明显的H-3/H2-14/H-15/H-16/H-17,H3-18/H2-19/H-20/H2-21,H-15/H-20,H-5/H2-6以及H-11/H-12信号相关。据HMBC谱分析可知,H-5与C-23的相关性表明-COOH与C-5位相连,甲氧基与C-22的相关性说明-OMe与C-22位相连。在这类生物碱骨架中,H-15总是处在构型的α位;另外,H-3、H-14b与H-15三者之间的偶合常数J3,14b与J14b,15为10.2与12.3,表明H-3、H-14b与H-15为同轴顺式构型。ROESY谱中,H-3与H-5,H-3与H-15,H-3与H-20以及H-15与H-20的相关性表明H-3、H-5与H-20为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致,
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
K562细胞由中科院上海生物细胞所提供。化合物(Ⅰ)为自制,HPLC归一化纯度大于98%。RPMI-1640干粉培养基购于Gibco公司。小牛血清购于杭州四季青生物工程材料研究所。青霉素、链霉素购于华北制药厂。Glutamine、MTT、DMSO购于AMRESCO。Annexinv-FITC细胞凋亡检测试剂盒购于南京凯基生物科技发展有限公司。MOPS,Rnasin、琼脂糖、嗅乙锭、溴酚兰华美生物工程公司华美生物工程公司。
CO2孵箱(美国Thermo公司),超净工作台(苏州净化设备厂),磁力搅拌器(上海南汇电讯器材厂),倒置显微镜(日本OLYMPUS公司),水平式离心机(上海安亭科学仪器厂),电子分析天平(德国Sartorius公司),自动酶标仪(德国Humareader公司),U-3010型紫外分光光度计(日本HITACHI公司),流式细胞仪(美国BECKMAN公司),EppendorfCentrifuge5417R离心机(德国Eppendorf公司)。
二、试验方法
1、K562细胞的培养
将新购买的细胞株的培养瓶表面用75%酒精擦拭3遍。将细胞悬液吸入离心管,1000rpm离心10min。弃去上清,滴加含10%NBS的RPMI-1640完全培养基,轻轻吹打制备成细胞悬液。接种于培养瓶中,置于37℃,5%CO2培养箱中培养,每天换液传代。
2、实验分组
正常对照组:10%NBS的RPMI-1640;实验组:D1:10%NBS的RPMI-1640+终浓度100mg/L化合物(Ⅰ);D2:10%NBS的即RPMI-1640+终浓度200mg/L化合物(Ⅰ);D3:10%NBS的即RPMI-1640+终浓度400mg/L化合物(Ⅰ);D4:10%NBS的即RPMI-1640+终浓度800mg/L化合物(Ⅰ)。
3、MTT法检测化合物(Ⅰ)对K562细胞增殖的影响
(l)取生长状态良好的细胞,用含10%NBS的RPMI-1640培养液将细胞配制成细胞悬液,以5×103细胞/孔接种于无菌96孔培养板中。(2)依实验分组,每组加入不同浓度的药物50μL,设无细胞孔为空白对照组,每组设8个复孔,将96孔培养板放入CO2培养箱中培养;(3)24、48和72h后取出96孔培养板,每孔加入20μLMTT(5mg/mL),放入CO2培养箱中孵育4h,即有紫蓝色结晶物生成,在一定细胞数范围内,结晶物的生成量与细胞数成正比。(4)每孔加入酸化的SDS100μL放入CO2培养箱中过夜。(5)用酶标仪测定OD,比色时以空白孔调零。
4、AnnexinV-FITC/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡
(1)取生长状态好的细胞,用含10%NBS的RPMI-1640培养液将细胞配制成细胞悬液,并调整细胞浓度为5×105/mL,接种于无菌6孔培养板,每孔2mL细胞。(2)依实验分组加入不同浓度药物,2mL/孔,将6孔培养板放入CO2培养箱中培养。(3)48h和72h后收集各孔细胞于离心管中,1000rpm离心5min,弃上清。(4)用4℃预冷的PBS洗涤细胞两次,(1500rpm,离心5min),弃上清,用200μLBindingBuffer悬浮细胞,并移入流式管中。(5)每管加入5μLAnnexinv-FITC混合后,加入5μLPI,混匀。(6)室温,避光反应10min,用流式细胞仪检测。
5、统计学处理
实验组和对照组均重复3次操作,结果用(x±s表示,P<0.05示有显著性差异。组间比较采用单因素方差分析。所有数据用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。
三、结果及结论
1、MTT法检测化合物(Ⅰ)对K562细胞的增殖抑制作用
化合物(Ⅰ)作用K562细胞24h、48h、72h后,用酶标仪检测OD490显示:作用24h后D1和D2实验组对细胞K562细胞抑制作用不明显(P>0.05,P>0.05),D3和D4可明显抑制562结果(P<0.05,P<0.01),作用48h和72h后,不同浓度的化合物(Ⅰ)均可抑制K562细胞增殖,且随剂量和时间的增加抑制细胞增殖的作用增强。结果见表1(*:和对照比P<0.05;**:和对照比P<0.01)。
2、Annexinv-FITC/PI双染流式细胞仪分析结果
磷脂酞丝氨酸(PhosphotidylSerine,PS)外翻是细胞凋亡的早期事件。AnnexinV是一种Ca2+依赖性磷脂结合蛋白,能与PS高亲和力特异性结合。先后标记了FITC和PI(PropidiumIodide)的双染细胞,可通过流式细胞仪将活细胞、早期凋亡细胞(双参数散点图右下象限)、晚期凋亡细胞及坏死细胞区分开。结果表明不同浓度的化合物(Ⅰ)作用K562细胞48h和72h均可明显诱导K562细胞早期凋亡,这种效应随化合物(Ⅰ)的浓度增加和作用时间延长而明显增强。结果见表2(*:和对照比P<0.05;**:和对照比P<0.01)。
结论:化合物(Ⅰ)可直接抑制K562细胞的增殖,抑制能力随浓度的增加和作用时间的延长而增强。同时,化合物(Ⅰ)可诱导K562细胞凋亡,且这种促凋亡的效应随着浓度和时间的增加而增加。研究结果显示,化合物(Ⅰ)可能为慢性粒细胞白血病的治疗提供一种潜在的手段。
表1不同浓度的化合物(Ⅰ)作用K562细胞后的MTT值(x±s,N=8)
表2不同浓度化合物(Ⅰ)作用K562细胞后早期凋亡率(x±s,N=3)
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规比例加入赋形剂制粒压片。
实施例4
口服液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ):
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将芜菁的干燥根粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用5%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
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