CN105796560A - 环丙沙星的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了环丙沙星的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的环丙沙星的药物组合物中含有环丙沙星和一种从川芎的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，环丙沙星、化合物(Ⅰ)对2型糖尿病心肌病大鼠模型的心肌具有保护作用，环丙沙星与化合物(Ⅰ)联合使用后，保护效果更好，可以开发成治疗糖尿病心肌病的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及环丙沙星的新用途，具体涉及环丙沙星的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有细菌的抗菌活性均较诺氟沙星及依诺沙星强2～4倍，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。
糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy，DC)是糖尿病心脏病(diabeticheartdisease，DHD)的一类特异性病变，与糖尿病患者的心力衰竭高发生率和高死亡率密切相关。DC发病隐匿，早期临床症状不明显，与其它糖尿病并发症相比，研究相对滞后，相关治疗药物研究受到关注。目前用于DC研究的模型动物主要采取单纯高热量饮食诱导、单纯化学因素诱导、高热量饮食负荷化学因素诱导以及转基因动物。其中高热量饮食负荷化学因素诱导的模型动物所出现的糖、脂代谢紊乱和心脏病变与临床患者的发病规律更相近。针对患者临床出现的糖脂代谢紊乱、心肌纤维化、微小血管病变、胰岛素抵抗等特征，当前治疗手段包括降糖制剂(如双胍类)、血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂等，另外调脂、抗氧化和胰岛素增敏制剂(噻唑烷二酮类)也有广泛的应用，所使用药物多针对DC发病的某一环节。
迄今为止，尚未见环丙沙星及其药物组合物与糖尿病心肌病的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环丙沙星的药物组合物，该药物组合物中含有环丙沙星和一种结构新颖的天然产物，环丙沙星和该天然产物可以协同治疗糖尿病心肌病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种环丙沙星的药物组合物，包括环丙沙星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将川芎的干燥根茎粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
上述环丙沙星的药物组合物在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的环丙沙星的药物组合物中含有环丙沙星和一种从川芎的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，环丙沙星和该天然产物单独作用时，具有治疗糖尿病心肌病作用；二者联合作用时，治疗糖尿病心肌病效果进一步提高，可以开发成治疗糖尿病心肌病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将川芎的干燥根茎(2kg)粉碎，用65％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(385mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z483.2343，结合核磁特征可得分子式为C28H34O7，不饱和度为12。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-1(6.81，s)，H-4(6.05，s)，H-5(5.38，s)，H-8(3.79，m)，H-9(1.36，m)，H-10(2.91，d，J＝12.4Hz)，H-11(2.08，m)，H-12(2.83，dd，J＝11.9，5.3Hz)，H-12(3.11，dd，J＝11.9，7.7Hz)，H-14(2.69，dd，J＝12.4，13.3Hz)，H-14(2.92，dd，J＝12.4，3.6Hz)，H-16(1.02，d，J＝6.5Hz)，H-18(4.07，dd，J＝12.7Hz)，H-20(3.24，dqd，J＝13.2，7.4，6.5Hz)，H-21(1.34，m)，H-21(1.77，m)，H-22(1.20，m)，H-22(1.26，m)，H-23(1.24，m，2H)，H-24(1.24，m，2H)，H-25(1.25，m，2H)，H-26(0.88，t，J＝7.2Hz)，H-27(1.21，d，J＝7.2Hz)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：143.3(CH，1-C)，156.6(C，3-C)，110.8(CH，4-C)，144.2(C，4a-C)，107.3(CH，5-C)，190.8(C，6-C)，82.4(C，7-C)，43.5(CH，8-C)，116.3(C，8a-C)，19.2(CH3，9-C)，62.1(CH，10-C)，16.1(CH，11-C)，48.6(CH2，12-C)，193.5(C，13-C)，59.8(CH2，14-C)，207.1(C，15-C)，20.3(CH3，16-C)，169.3(C，17-C)，51.1(CH，18-C)，206.3(C，19-C)，46.3(CH，20-C)，32.7(CH2，21-C)，27.6(CH2，22-C)，29.0(CH2，23-C)，31.3(CH2，24-C)，22.2(CH2，25-C)，14.2(CH3，26-C)，16.6(CH3，27-C)。红外波谱中的1710cm-1吸收带与UV谱中的224nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和羰基结构。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有28个碳信号，包括四个甲基，七个亚甲基，八个次甲基(三个烯烃碳)，以及九个季碳(一个连氧碳，五个羰基碳和三个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。核磁数据表明该化合物含有一个α,β-不饱和羰基结构[δH5.38(1H，s，H-5)；δC144.2(C-4a)，107.3(C-5)，190.8(C-6)]，一个五元内酯环[δH3.79(1H，m，H-8)，4.07(1H，dd，J＝12.7Hz，H-18)；δC82.4(C-7)，43.5(C-8)，169.3(C-17)，51.1(C-18)]，一个2-甲基辛酰基片段[δH3.24(1H，dqd，J＝13.2，7.4，6.5Hz，H-20)，1.77(1H，m，H-21)，1.34(1H，m，H-21)，1.26(1H，m，H-22)，1.20(1H，m，H-22)，1.24(2H，m，H-23)，1.24(2H，m，H-24)，1.25(2H，m，H-25)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz，H-26)，1.21(3H，d，J＝7.2Hz，H-27)；δC206.3(C-19)，46.3(C-20)，32.7(C-21)，27.6(C-22)，29.0(C-23)，31.3(C-24)，22.2(C-25)，14.2(C-26)，16.6(C-27)]。由1H-1HCOSY谱中显示的H3-27/H-20/H2-21/H2-22/H2-23/H2-24/H2-25/H3-26相关信号与HMBC谱中显示的H-18与C-8和C-19，H-20与C-19相关信号以及相关碳化学位移可以确认2-甲基辛酰基存在。另1H-1HCOSY谱中存在H-10/H-11/H2-12相关信号结合HMBC谱中显示的H-1与C-4a、C-8a和C-8，H-4与C-3、C-4a和C-8a，H-5与C-4、C-4a和C-6，H-8与C-7、C-8a和C-18，H-10与C-3、C-11、C-15和C-16，H2-12与C-11、C-13、C-14和C-16，H2-14与C-12、C-13和C-15，H-18与C-8和C-17相关信号，可以推测azaphilone骨架结构存在。因此，根据上述结构片段构建化合物可以确认为Cohaerin衍生物。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
SPF级♂Wistar大鼠，体质量(180±20)g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供。于室温22℃～25℃，相对湿度65％，12h明暗交替环境中适应3d后进入实验。
1.2试剂与样品
环丙沙星购自中国食品药品检定研究院。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。高糖高脂饲料(20％蔗糖、10％猪油、2.5％胆固醇、1％胆盐和66.5％基础饲料)，北京科澳协力饲料有限公司提供；链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)，Sigma公司提供；柠檬酸，北京化工厂提供；柠檬酸钠，北京化工厂提供。ELISA测试盒由加拿大GroudworkBiotechnologyDiagnosticateLtd.提供。
1.3仪器
OHAUS天平：TP200型，OHAUS，美国；离心机：HERAEUSINSTRUMENTS，KendrolaboratoryProducts，德国；紫外分光光度计：AGILENT8453，AgilentTechologies，德国；BIOPACSYSTEMMP150，BiopacSystemInc.，美国；全自动多功能酶标仪：MULTISKANMK3，Thermo产品，美国；电热恒温培养箱：DH4000A，天津泰斯特产品。
1.4大鼠分组及2型糖尿病心肌病(DC)大鼠模型制备
90只大鼠按体重随机取15只作为正常对照组(Control)，实验过程始终给予普通饲料喂养。其余75只喂饲高糖高脂饲料，6周后，按照30mg·kg-1剂量一次性腹腔注射(i.p.)STZ(以柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液稀释，pH4.5，4℃配制，随配随用)，Control大鼠ip同体积柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。72h后，用ONETOUCH测定血糖，以禁食12h血糖≥7.8mmol·L-1认为是糖尿病模型成功(成功率为80％)。选取动物60只，按血糖水平随机分为4组，分别为模型对照组(糖尿病心肌病模型组)、环丙沙星组(30mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(30mg·kg-1)、环丙沙星与化合物(Ⅰ)组合物组【15mg·kg-1环丙沙星+15mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。每组15只，于注射STZ72h后，每天按相应剂量灌胃给药，药物均以0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混悬，给药时间为8:00～10:00am。Control组和DC模型组给相应体积0.5％CMC-Na溶液，共给药6周。给药期间，Control组喂饲普通饲料，其余各组同前给高糖高脂饲料，自由进水，直至实验结束(共12周)。
1.5左心室形态学观察
沿大鼠心脏左心室赤道面横切，取适量心肌组织，加10倍量福尔马林固定，石蜡包埋，切片(厚度4μm)，常规HE染色。显微镜下观察左心室形态，用Image-ProPlus5.0专业图像分析软件测定左心室前壁厚度(LVWT)和室间隔厚度(IST)。每组3～4只动物，每只动物观察2张切片，取平均值。
1.6左心室胶原含量测定
取约0.1g左心室组织，按试剂盒说明书要求测定样品中羟脯氨酸含量。依据胶原中羟脯氨酸含量13.4％比例，胶原(collagen)含量以羟脯氨酸×7.46计算，结果以mg·g-1组织表示。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对2型DC模型大鼠心室壁厚度的影响
模型对照组大鼠心室间隔厚度(IST)和左心室前壁厚度(LVWT)增加，高于空白对照组(P<0.05)，说明造模成功。与模型对照组比较，环丙沙星组、化合物(Ⅰ)组大鼠实验后心室间隔厚度(IST)和左心室前壁厚度(LVWT)降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；与模型对照组比较，环丙沙星与化合物(Ⅰ)组合物组心室间隔厚度(IST)和左心室前壁厚度(LVWT)明显降低(P<0.01)。结果见表1。
2.2对2型DC模型大鼠左心室胶原含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠左心室胶原含量明显增加(P＜0.05)。与模型对照组比较，环丙沙星与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠左心室胶原含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，环丙沙星组、化合物(Ⅰ)组大鼠左心室胶原含量降低(P＜0.05)。动物心肌组织胶原含量得到改善。结果见表1。
表1对2型DC模型大鼠心室壁厚度和左心室胶原含量的影响
| 组别 | IST/mm | LVWT/mm | 胶原含量/mg·g-1 |
| 正常对照组 | 1.04±0.11 | 2.30±0.42 | 2.7±0.5 |
| 模型对照组 | 1.86±0.14 | 3.06±1.11 | 3.3±0.6 |
| 环丙沙星组 | 1.48±0.11 | 2.64±0.68 | 2.7±0.4 |
| 化合物(Ⅰ)组 | 1.46±0.23 | 2.58±0.22 | 2.6±0.7 |
| 环丙沙星与化合物(Ⅰ)组合物组 | 1.18±0.02 | 2.34±0.68 | 2.2±0.4 |
糖尿病心肌病(DC)是由于心肌细胞原发性损伤引起广泛的结构异常最终引起左心室肥厚、舒张期和(或)收缩期功能障碍的一种疾病状态。DC发病早期以出现心肌纤维化异常以及左心室肥厚发生为特点，表现为心肌细胞结构改变，左心室容积、室壁厚度和紧张性以及左心室重量增加；随着疾病发展TG堆积和Ca2+转运缺陷严重，成纤维细胞增殖以替代死亡的心肌细胞，并由转化生长因子-β1(TGF-β1)介导心肌细胞的纤维化，导致左心室舒张功能下降，并逐渐转变为以扩张型心脏重塑为特点的收缩功能障碍，进一步可能发展成为缺血性心脏病和心衰。
上述结果表明，环丙沙星、化合物(Ⅰ)对2型糖尿病心肌病大鼠模型的心肌具有保护作用，环丙沙星与化合物(Ⅰ)联合使用后，保护效果更好，可以开发成治疗糖尿病心肌病的药物，与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种环丙沙星的药物组合物，其特征在于：包括环丙沙星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的环丙沙星的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的环丙沙星的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将川芎的干燥根茎粉碎，用60～70％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱12个柱体积，再用70％乙醇洗脱15个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集7～13个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用65％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的环丙沙星的药物组合物在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
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| CN105777516A (zh) * | 2016-04-23 | 2016-07-20 | 何淑琼 | 盐酸安非他酮的药物组合物及其在生物医药中的应用 |
| CN106083800A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-11-09 | 崔坤峰 | 氯普噻吨的药物组合物及对脑缺血再灌注损伤的保护作用 |
| WO2017220044A3 (zh) * | 2016-06-23 | 2018-02-15 | 赵吉永 | 联苯苄唑的药物组合物及其保肝作用 |
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2016
- 2016-04-23 CN CN201610260394.3A patent/CN105796560A/zh active Pending
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