TWI432420B - A compound isolated from the monascus, a process for its preparation and use - Google Patents
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Description
本發明屬於醫藥化工領域,係關於一種自紅麯中分離之化合物、其製備方法及用途。本發明亦關於含有該化合物之醫藥組合物。
紅麯(Monascus
-fermented rice)係以大米為原料,經紅麯黴(Monascus
)醱酵製成之一種紫紅色米麯。紅麯古代稱丹麯,係將紅麯黴為主之麯母或酒麯接種於米飯上醱酵而成,其色赤紅,故又名赤麯、紅米、紅大米、紅糟,又因主產於福建等地,故又名福麯、福米等。
我國利用紅麯菌的歷史悠久,自漢代起就用它製麯。紅麯為一味食療兼備的傳統中藥。早在古代它已被廣泛應用於食品著色、釀酒、醱酵、中醫中藥方面。《飲膳正要》有紅麯「味甘、平、無毒」「健脾、益氣、溫中」;《本草綱目》有「甘、溫、無毒」,「治女人血痛及產後惡血不淨,擂酒飲之良」;《本草衍義補遺》有「活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打損傷」等記載。
上世紀70年代,日本Endo教授首次自紅色紅麯黴(Monascus ruber
)中分離出生理活性物質莫納克林K(monacolin K)以來,眾多國內外學者在紅麯黴代謝產物中不斷發現生理活性物質,包括莫納克林類化合物、紅麯色素、降壓成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid及最近分離的一些萜類化合物等等。隨著現代生物化學與藥理學的
發展,紅麯之降血脂、降壓、降糖、抗肥胖、抗癌、防治老年癡呆及骨質疏鬆等功效不斷被挖掘。從而使傳統的紅麯增添了新的內涵。
血脂康膠囊為紅麯之醇萃取物,它富含一系列天然他汀類化合物,莫納克林K、去氫莫納克林K、莫納克林L、二氫莫納克林K及其他莫納克林類似物。此外,血脂康膠囊中還含有色素類化合物、異黃酮類化合物、甾醇類化合物、20種胺基酸、不飽和脂肪酸以及多種微量元素。異黃酮類化合物主要包括染料木素、大豆苷元及黃豆黃素等,其含量約為0.045%;甾醇類化合物含量約為0.3%,主要包括麥角甾醇、豆甾醇及穀甾醇等。
本發明人經過大量的試驗及創造性的勞動,自紅麯或其醇萃取物(例如血脂康膠囊內容物乾粉)中得到了一種新的化合物,並且驚奇地發現,該化合物具有有效的HMG-CoA還原酶抑制活性。由此提供了下述發明:本發明之一個態樣係關於式I所示之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,
其中,
R1
選自氫、羥基、C1-6
直鏈或支鏈烷氧基、
R2
為氫或C1-6
烷基;R3
為一或多個選自氫、羥基及C1-6
直鏈或支鏈烷氧基之相同或不同的基團。
詳言之,該C1-6
直鏈或支鏈烷氧基為甲氧基、乙氧基、C3
直鏈或支鏈烷氧基、C4
直鏈或支鏈烷氧基、C5
直鏈或支鏈烷氧基或者C6
直鏈或支鏈烷氧基。在本發明之一個實施方案中,該C1-6
直鏈或支鏈烷氧基為C1-3
直鏈或支鏈烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
詳言之,該C1-6
烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、C4
直鏈或支鏈烷基、C5
直鏈或支鏈烷基或者C6
直鏈或支鏈烷基。在本發明之一個實施方案中,該C1-6
烷基為C1-3
烷基,例如甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明之一個實施方案中,R1
為2個氫,R2
為氫,R3
為2個氫,亦即該化合物如以下式II所示:
本發明亦關於上述之式I或式II化合物之水合物或溶劑合
物。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物,其含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,以及醫藥學上可接受之載劑或助劑。
在本發明之一個實施方案中,所述之醫藥組合物為錠劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、散劑、膏劑、滴劑、氣霧劑、粉霧劑、溶液劑、混懸劑、口含錠、凍乾粉針劑或乳劑。可以為普通製劑、緩慢釋放製劑、控制釋放製劑及各種微粒給藥系統。
運用熟習此項技術者熟悉的藥物載劑可製備成含有效劑量的本發明化合物之醫藥組合物,例如口服製劑(如錠劑、膠囊劑、溶液或混懸液)、可注射的製劑(如可注射的溶液或混懸液,或可注射的乾燥粉末,在注射前添加注射水可立即使用)。所述之醫藥組合物中載劑包括:口服製劑使用之黏合劑(如澱粉,通常為玉米、小麥或米澱粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮),稀釋劑(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘油),潤滑劑(如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鹽,通常為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣,及/或聚乙二醇),以及若需要,還含有崩解劑,如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽,通常為藻酸鈉,及/或泡騰混合物,助溶劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等,可注射的製劑使用的防腐劑、增溶劑、穩定劑等;局部製劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物製劑可以經口服或非經腸方式
(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥,若某些藥物在胃部條件下不穩定,則可將其配製成腸衣錠劑。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物之製備方法,包括如下步驟:1)對紅麯或其醇萃取物添加1-10倍體積之有機溶劑,超音波萃取至少一次,每次10-60分鐘,合併萃取液,減壓濃縮,得到濃縮液;2)將濃縮液上矽膠管柱分離,用選自石油醚、乙酸乙酯及甲醇中之一或多者進行梯度溶析;及3)將步驟2)溶析得到的含有式I或式II化合物之部分進行矽膠管柱層析、sephadex LH-20管柱層析及高效液相純化,得到該化合物。
視情況,該醇萃取物可以如下方法製得:用2-6倍體積之50%-100%乙醇或50%-100%甲醇作為溶劑超音波萃取一或多次,每次20-40分鐘,合併萃取液,移除溶劑,得到醇萃取物。
不拘於理論的限制,由於血脂康本身為紅麯之醇萃取物,因此可以直接用紅麯為原料,萃取步驟與血脂康膠囊內容物乾粉基本相同,但紅麯中之該化合物的含量相對低。該紅麯之具體菌株並不特別限定,包括任一屬於紅麯之菌種或菌株。血脂康膠囊(例如北大維信生產)可以藉由醫院或藥店購買得到。
熟習此項技術者能夠確定含有式I或式II化合物的部分(低極性部分),例如初始(溶析)溶劑為體積比為75:25石油
醚:乙酸乙酯時,含有式I或式II化合物的部分為第二管柱體積。若初始溶劑50:50石油醚:乙酸乙酯或者極性更高時,該含有式I或式II化合物的部分為第一管柱體積。
根據本發明之任一項的製備方法,其中,步驟1)中,該有機溶劑選自正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50%-95%(v/v)之甲醇水溶液、乙醇以及50%-95%(v/v)之乙醇水溶液中的一或多者。詳言之,該甲醇水溶液為70%(v/v)之甲醇水溶液。詳言之,該乙醇水溶液為70%(v/v)之乙醇水溶液。
根據本發明之任一項的製備方法,其中,步驟1)中,添加2-6倍體積之有機溶劑,例如,添加2、3、4、5或者6倍體積之有機溶劑。
根據本發明之任一項的製備方法,其中,步驟1)中,超音波萃取為3-5次,每次20-40分鐘;詳言之,超音波萃取3次、4次或者5次,每次20-40分鐘。
根據本發明之任一項的製備方法,其中,步驟1)中,該紅麯或其醇萃取物為血脂康膠囊內容物乾粉。
根據本發明之任一項的製備方法,其中,步驟2)中,依次使用體積比為75:25、50:50及0:100之石油醚與乙酸乙酯,及/或依次使用體積比為100:0、95:5、70:30及50:50之乙酸乙酯與甲醇,進行梯度溶析。所用矽膠管柱之目數並不特別限定,在本發明之一個實施方案中,使用200-300目之矽膠管柱。
根據本發明之任一項的製備方法,其中,步驟3)中,該
矽膠管柱層析用石油醚-二氯甲烷-甲醇(10:10:1)溶析;視情況,經TLC偵測合併相同的部分。接著(例如將其中的第二部分)以二氯甲烷-甲醇(1:1)為移動相,用sephadex LH-20凝膠管柱分離。根據TLC偵測結果,收集含該化合物的流分,濃縮後用半製備高效液相層析純化,以乙腈-水溶液(79:21)為移動相,C18半製備層析管柱(10×250 mm,5 μm)為固定相,收集16.08 min的層析峰部分,多次累加後濃縮,得本發明之化合物。
本發明之式II化合物可由莫納克林L脫水製備:
其中,莫納克林L可以商購獲得,也可以採用下面的方法製備:a.取紅麯或其醇萃取物(例如血脂康膠囊內容物乾粉),依次以2-6倍體積之正己烷溶劑超音波萃取3次,每次20-40分鐘,合併萃取液,減壓濃縮,得到濃縮液;b.取步驟a.中得到的濃縮液,上矽膠管柱層析分離,用石油醚-乙酸乙酯梯度溶析,收集25:75石油醚-乙酸乙酯部分;及c.將25:75石油醚-乙酸乙酯部分進行sephadex LH-20管柱層析及C-18反相矽膠管柱層析並收集含有莫納克林L的
部分,最終用高效液相層析純化,得到莫納克林L。
本發明之另一態樣係關於紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分,其特徵在於,該萃取物或管柱層析組分含有本發明之式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽;詳言之,有機溶劑為正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50%-95%(v/v)之甲醇水溶液、乙醇以及50%-95%(v/v)之乙醇水溶液;詳言之,該管柱層析為矽膠管柱層析及/或sephadex LH-20管柱層析。本發明之紅麯有機溶劑萃取物可以參照上述本發明之化合物的任一項製備方法的步驟製得;例如上述步驟1)製得的濃縮液也屬於本發明之有機溶劑萃取物。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備HMG-CoA還原酶抑制劑中的用途。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者本發明之醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分在製備治療或預防血脂異常、高血脂症、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化,調節或降低膽固醇,或者輔助治療高脂血症及動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的藥物中的用途。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者本發明之醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分在製備調節血脂或者降血脂的藥物中的用途。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上
可接受之鹽或者本發明之醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分在製備調節膽固醇或者降低膽固醇的藥物中的用途。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者本發明之醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分在製備除濕祛痰、活血化瘀或者健脾消食的藥物中的用途。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防哺乳動物之血脂異常、高血脂症、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化,或者輔助治療高脂血症及動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的方法,包括投與有效量的本發明之化合物或者醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分的步驟。
本發明之另一態樣係關於以哺乳動物為對象的對哺乳動物調節血脂或者降血脂的方法,包括投與有效量的本發明之化合物或者醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分的步驟。
本發明之另一態樣係關於一種以哺乳動物為對象的調節膽固醇或者降低膽固醇的方法,包括投與有效量的本發明之化合物或者醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分的步驟。
本發明之另一態樣係關於一種以哺乳動物為對象的除濕祛痰、活血化瘀或者健脾消食的方法,包括投與有效量的本發明之化合物或者醫藥組合物或者紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分的步驟。
當用於上述治療及/或預防或其他治療及/或預防時,治療及/或預防有效量之一種本發明化合物可以純形式應用,或者以醫藥學可接受之酯或前藥形式(在存在此等形式之情況下)應用。或者,該化合物可以含有該目的化合物與一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物給藥。片語「有效量」之本發明化合物係指以適用於任何醫學治療及/或預防的合理效果/風險比治療病症的足夠量的化合物。但應認識到,本發明化合物及組合物之總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者,具體的治療有效劑量須根據多種因素而定,該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重程度;所採用之具體化合物之活性;所採用之具體組合物;患者年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食;所採用之具體化合物之給藥時間、給藥途徑及排泄率;治療持續時間;與所採用之具體化合物組合使用或同時使用的藥物;及醫療領域公知的類似因素。例如,此項技術的做法為,化合物的劑量自低於為得到所需治療效果而要求的劑量開始,逐漸增加劑量,直至得到所需的效果。一般而言,本發明式I化合物用於哺乳動物、特別是人的劑量可介於0.001-1000 mg/kg體重/天,例如介於0.01-100 mg/kg體重/天,例如介於0.01-10 mg/kg體重/天。
本發明之另一態樣係關於一種在活體內或活體外抑制HMG-CoA還原酶的方法,包括投與有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者本發明之醫藥組合物或
者本發明之紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分的步驟。
在本發明中,該甲醇水溶液或者乙醇水溶液之濃度為體積濃度(v/v)。
本發明之化合物具有有效的HMG-CoA還原酶抑制活性,可用於製備降血脂或者降低膽固醇的藥物。
下面將結合實例對本發明之實施方案進行詳細描述,但是熟習此項技術者將會理解,下列實例僅用於說明本發明,而不應視為限定本發明之範疇。實例中未註明具體技術或條件者,按照此項技術內之文獻所描述之技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者,均為可以藉由市購獲得的常規產品。
1)取血脂康膠囊內容物乾粉約1-2 kg,以2-6倍體積之正己烷為溶劑超音波萃取3次,每次20-40分鐘,合併萃取液,減壓濃縮,得到濃縮液;2)取步驟1)中得到的濃縮液50 g,上矽膠管柱層析分離,用石油醚及乙酸乙酯及甲醇進行梯度溶析。石油醚-乙酸乙酯之初始體積比為75:25;3)將石油醚-乙酸乙酯(75:25)溶析部分分為3部分,第一管柱體積部分為H-1,第二管柱體積部分為H-2,第三管柱體積部分為H-3;4)取H-2部分5.2 g進行矽膠管柱層析、sephadex LH-20管
柱層析以及半製備高效液相純化,得化合物10 mg。
其中,步驟4)具體可以採用下面的方法:取H-2部分5.2 g進行矽膠管柱層析,用石油醚-二氯甲烷-甲醇(10:10:1)溶析,經TLC偵測合併相同的部分,得到6個部分。其中第二部分1.38 g,以二氯甲烷-甲醇(1:1)為移動相,用sephadex LH-20凝膠管柱分離。根據TLC偵測結果,收集含該化合物的流分,濃縮後用半製備高效液相層析純化,以乙腈-水溶液(79:21)為移動相,C18半製備層析管柱(10×250 mm,5 μm)為固定相,收集16.08 min的層析峰部分,多次累加後濃縮,得化合物10 mg。
熟習此項技術者可以理解,由於血脂康本身為紅麯之醇萃取物,因此可以直接用紅麯為原料,萃取步驟與血脂康膠囊內容物乾粉基本相同,只是紅麯中的該化合物的含量相對血脂康膠囊內容物乾粉要低一些。
1.化合物之物理化學數據
無色油狀物,旋光度:[α]25 D
+36.63(c
0.636,CH2
Cl2
);UV光譜中有三個最大吸收峰,分別為λmax
(CH2
Cl2
)=232.6 nm,240.20 nm,249.0 nm。
FT-IR光譜顯示,有飽和碳上之氫(2926 cm-1
)及酯羰基(1717 cm-1
)。
2.分子式之確定
HR-ESI-MS給出的m/z
287.1985[M+H]+
(計算值
287.2006,誤差2.1),推斷該化合物之分子量為286.19。在1
H-NMR及13
C-NMR顯示,共有26個氫信號及19個碳信號。自DEPT顯示,136.6 ppm及164.6 ppm處有2個四級碳,而164.6 ppm處之四級碳為一個酯羰基。在13
C-NMR中,78.3 ppm處有一個與氧相連之碳信號。所以該分子中有19個碳原子,26個氫原子,2個氧原子,分子式為C19
H26
O2
。具體數據如表1所示。
3.結構式之確定
紫外光譜中232.6 nm、240.20 nm及249.0 nm處之三個最大吸收峰表明該化合物為典型的他汀類化合物。分析該化合物之碳譜(C-NMR及DEPT),有19個碳原子,與他汀類化合物莫納克林L極相似。比較兩個化合物之分子量及分子式,該化合物少一個水分子。進一步比較兩個化合物之碳譜,發現該化合物在烯碳區比莫納克林L多兩個信號C2'及C3'(121.5 ppm及145.0 ppm),而少一個與氧相連之碳。藉由兩個化合物氫譜之比較,發現低場區多兩個烯氫H2'及H3'(6.06 ppm及6.93 ppm)。總之,該化合物比莫納克林L少一個水分子,多一個雙鍵。所以可以推斷該化合物可能為莫納克林L(結構如式III所示)之脫水產物。
進一步分析該化合物之HMBC相關信號圖(如式IV所示),H2'及H3'均與C1'(164.6 ppm)之間有相關信號,另外H3'與C4'(29.6 ppm)及C-5'(78.5 ppm)之間有相關信號。這表明多出的兩個烯碳(C2'=C3)位於羰基及C4'-C5'的中間,也證實了該化合物為脫水莫納克林L的上述分析。
綜合上述分析可推測為:6-(2-(2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氫萘)乙基)-5,6-二氫哌喃二酮,亦即(6-(2-(2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl)ethyl)-5,6-dihydropyran-2-one)。其結構式如以下式II所示:
1.實驗材料
按照實例1製備之式II化合物。
莫納克林L(商購或者參照發明內容中之方法製備)。
洛伐他汀標準品(購自Sigma)。
大鼠肝臟微粒體(HMG-CoA還原酶)商購,或者參照下述方法製備:取出雄性大鼠之肝臟,用KESD緩衝液沖洗之後,1,200 g離心15 min,取上清液。再用105,000 g離心90
min兩次之後,收集離心沈澱。離心沈澱裏添加8.3%甘油,用37℃溫浴加熱1 h。大鼠肝臟微粒體粗體物用飽和硫酸銨純化並收集35-50%純化部分即得。得到的大鼠肝臟微粒體存放在-80℃冰箱中。
氯化鉀、磷酸二氫鉀、乙二胺四乙酸、二硫蘇糖醇(均購自北京化學試劑公司)。
菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)(購自Merk)。
3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)及cremophore EL(購自Sigma)。
2.實驗方法
將按照實例1製備之化合物用50% cremophore EL之乙醇溶液溶解,濃度為2 mg/mL;測定系統中總體積為250 μL,各成分之濃度為:氯化鉀200 mM,磷酸二氫鉀160 mM,乙二胺四乙酸4 mM,二硫蘇糖醇10 mM,兩個基質菸醯胺腺嘌呤二核苷酸及3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A之濃度分別為200 μM及50 μM(pH 6.8),酶加30 μL,酶抑制劑加5 μL,空白對照組加5 μL(溶解樣品溶劑),在Versamax酶標儀上37℃條件下偵測OD340
之動態變化。藉由偵測OD340
在5分鐘內下降的快慢(以斜率值表示),來評價HMG-CoA還原酶活性的強弱,進而評價酶抑制劑活性的強弱。
3.試驗結果
試驗結果如下面的表2所示。
洛伐他汀及莫納克林L為陽性對照。
自表2可見,按照實例1製備之式II化合物對HMG-CoA還原酶具有有效的抑制活性。
儘管本發明之實施方式已經得到詳細的描述,但熟習此項技術者將會理解,根據已經公開的所有教示,可以對彼等細節進行各種修改及替換,此等改變均在本發明之保護
範疇之內。本發明之全部範疇由所附申請專利範圍及其任
何等同物給出。
Claims (10)
- 一種化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其如以下式II所示:
- 一種醫藥組合物,其含有如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,以及醫藥學上可接受之助劑。
- 如請求項2之醫藥組合物,其為錠劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、散劑、膏劑、滴劑、氣霧劑、粉霧劑、溶液劑、混懸劑、口含錠、凍乾粉針劑或乳劑。
- 一種如請求項1之化合物的製備方法,包括如下步驟:1)對紅麯或其醇萃取物添加1-10倍體積之有機溶劑,超音波萃取至少一次,每次10-60分鐘,合併萃取液,減壓濃縮,得到濃縮液;2)將濃縮液注入矽膠管柱進行分離,用選自石油醚、乙酸乙酯及甲醇中的一或多者進行梯度溶析;及3)將步驟2)溶析得到的含有式II化合物的部分進行矽膠管柱層析、sephadex LH-20管柱層析及高效液相純化,得到該化合物。
- 如請求項4之製備方法,其滿足如下的(1)-(8)項中之任一項:(1)步驟1)中,該有機溶劑選自正己烷、二氯甲烷、乙 酸乙酯、正丁醇、甲醇、50%-95%(v/v)之甲醇水溶液、乙醇以及50%-95%(v/v)之乙醇水溶液中的一或多者;(2)步驟1)中,添加2-6倍體積之有機溶劑;(3)步驟1)中,超音波萃取為3-5次,每次20-40分鐘;(4)步驟1)中,該紅麯醇萃取物為血脂康膠囊內容物乾粉;及(5)步驟2)中,依次使用體積比為75:25、50:50及0:100之石油醚及乙酸乙酯,及/依次使用體積比為100:0、95:5、70:30及50:50之乙酸乙酯及甲醇,進行梯度溶析;(6)步驟3)中,該矽膠管柱層析用石油醚-二氯甲烷-甲醇(10:10:1)溶析;(7)步驟3)中,sephadex LH-20凝膠管柱分離所用移動相為二氯甲烷-甲醇(1:1);(8)步驟3)中,其中該高效液相純化為半製備高效液相層析純化,係以乙腈-水溶液(79:21)為移動相,C18半製備層析管柱為固定相,收集16.08min的層析峰部分並濃縮。
- 如請求項4之製備方法,其中步驟1)中,超音波萃取3次,每次20-40分鐘。
- 一種紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分,其特徵在於,該萃取物或管柱層析組分含有如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽;其中,有機溶劑係選自正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、50%- 95%(v/v)之甲醇水溶液、乙醇以及50%-95%(v/v)之乙醇水溶液中的一或多者;其中,該管柱層析為矽膠管柱層析及sephadex LH-20管柱層析。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項2或3之醫藥組合物或者如請求項7之紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分在製備HMG-CoA還原酶抑制劑中的用途。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項2或3之醫藥組合物或者如請求項7之紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分在製備治療或預防血脂異常、高血脂症、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化,或者調節血脂或降低血脂,或者調節或降低膽固醇的藥物,或者製備輔助治療高脂血症及動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的藥物中的用途。
- 一種在活體外抑制HMG-CoA還原酶的方法,包括投與有效量的如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項2或3之醫藥組合物或者如請求項7之紅麯有機溶劑萃取物或管柱層析組分的步驟。
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