CN105801526A - 盐酸赛庚啶的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸赛庚啶的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的盐酸赛庚啶的药物组合物中含有盐酸赛庚啶和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸赛庚啶、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以增强机体免疫功能；盐酸赛庚啶和化合物(Ⅰ)联合作用时，对机体免疫功能的增强作用进一步提高，可以开发成增强免疫功能的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

盐酸赛庚啶的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸赛庚啶的新用途，具体涉及盐酸赛庚啶的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
盐酸赛庚啶为H1受体拮抗剂，作用较氯苯那敏、异丙嗪强，并有中度抗5－羟色胺作用和抗胆碱作用。另外，临床发现，赛庚啶还有治疗流行性腮腺炎等多种新用途，研究表明盐酸赛庚啶的H1拮抗作用比扑尔敏强5倍以上。
迄今为止，尚未见盐酸赛庚啶及其药物组合物与增强免疫功能的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸赛庚啶的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸赛庚啶和一种结构新颖的天然产物，盐酸赛庚啶和该天然产物可以协同增强免疫功能。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸赛庚啶的药物组合物，包括盐酸赛庚啶、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将佩兰粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备增强免疫功能的药物中的应用。
上述盐酸赛庚啶的药物组合物在制备增强免疫功能的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的盐酸赛庚啶的药物组合物中含有盐酸赛庚啶和一种结构新颖的天然产物，盐酸赛庚啶和该天然产物单独作用时，具有增强免疫功能作用；二者联合作用时，增强免疫功能效果进一步提高，可以开发成增强免疫功能的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将佩兰(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z309.1296，结合核磁特征可得分子式为C16H20O6，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(4.46，d，J＝2.8Hz)，H-3(2.67，d，J＝2.8Hz)，H-5(2.53，s)，H-7(2.73，dd，J＝12.9，3.6Hz)，H-8α(1.72，m)，H-8β(1.81，m)，H-9α(1.56，m)，H-9β(1.63，m)，H-13(6.29，d，J＝3.3Hz)，H-13(5.76，d，J＝3.3Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.47，s)，12-OMe(3.77，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：211.4(C，1-C)，73.4(CH，2-C)，62.3(CH，3-C)，59.1(C，4-C)，58.7(CH，5-C)，208.6(C，6-C)，51.7(CH，7-C)，20.3(CH2，8-C)，33.5(CH2，9-C)，34.3(C，10-C)，144.6(C，11-C)，167.3(C，12-C)，124.9(CH2，13-C)，19.2(CH3，14-C)，21.6(CH3，15-C)，52.7(CH3，12-OMe)；13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有16个碳信号，包括三个甲基(一个甲氧基)，三个亚甲基(一个烯烃碳)，四个次甲基(两个连氧碳)，以及六个季碳(一个烯烃碳，三个羰基碳和一个连氧季碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH1.02(3H，s)、1.47(3H，s)与3.77(3H，s)，一对端烯烃质子信号δH6.29(1H，d，J＝3.3Hz)与5.76(1H，d，J＝3.3Hz)，两个连氧次甲基质子信号δH4.46(1H，d，J＝2.8Hz)、2.67(1H，d，J＝2.8Hz)。NMR谱数据δH3.77(3H，s)与δC52.7可知该化合物中存在甲氧基，HMBC谱中OMe与C-12的相关信号表明了甲氧基连接在C-12位。此外，根据NMR谱数据δH2.67(1H，d，J＝2.8Hz)与δC62.3、59.1可知该化合物中存在个环氧结构。通过1H-1HCOSY谱中H-2/H-3与H-7/H-8/H-9相关信号，以及HMBC谱中显示的H-2与C-1和C-3，H-3与C-1、C-2、C-4和C-5，H-5与C-6和C-10，H-7与C-6、C-8和C-11，H-13与C-7、C-11和C-12，H-14与C-10相关信号，可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为桉叶烷型倍半萜。通过NOESY谱中H-3/H-14、H-3/H-15以及H-14/H-15的相关信号确定C-3与C-4的环氧结构为α构型。该化合物中的C-2、C-3、C-4、C-5、C-7和C-10为手性碳，通过NOESY试验与H-H偶合常数确认了相对构型。NOESY谱中H-2/H-14、H-3/H-14、H-3/H-15、H-5/H-7、H-5/H-8α、H-7/H-13、H-8β/H-13、H-8β/H-14以及H-14/H-15的相关性表明该化合物C-2、C-3、C-4、C-5、C-7和C-10构型为2R、3R、4S、5S、7S和10R。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用环磷酰胺制备免疫缺陷小鼠模型，观察药物提高IL-6、IFN-γ、免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)和补体(C3、C4)水平等方面的提高免疫功能的作用。
1、材料与方法
1.1动物
健康昆明种成年小鼠，雌雄各半，由苏州大学实验动物中心提供，体质量(20.0±2.0)g，分组后每只老鼠挂牌编号。
1.2试剂与样品
盐酸赛庚啶购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。环磷酰胺(cyclophosphamide，CY)、白细胞介素-6(interleukin6，IL-6)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)ELISA试剂盒美国SigmaAldrich公司；免疫球蛋白试剂盒(IgA、IgG、IgM)、补体试剂盒(C3、C4)美国Ortho-ClinicalDiagnostics公司。
1.3仪器
XP2001S精密天平梅特勒-托利多(上海)仪器有限公司；79-3型恒温磁力搅拌器上海司乐仪器厂；Thermo3111二氧化碳培养箱美国ThermoFisherScientific公司；SpectraMaxM5酶标仪美国MolecularDevices公司；SN-CJ-ZF型双人双面净化工作台苏州净化设备有限公司；UV2600紫外-可见分光光度计上海天美科学仪器有限公司；日立7100全自动生化分析仪日本日立公司；24、96孔培养板赛业生物科技有限公司；BXM-30R立式压力蒸汽灭菌器、Centrufuge5415R型高速冷冻离心机德国Eppendorf公司。
1.4小鼠分组及模型制备
根据实验检测指标，分批饲养小鼠，并且在适应性喂养4d后随机分为5组，分别为正常对照组、模型对照组、盐酸赛庚啶组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1盐酸赛庚啶+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。每周空腹称质量一次，除正常对照组和模型对照组给予生理盐水外，其余组灌胃给药，连续给药14d，自由采食。第19天除正常对照组其余4组开始腹腔注射环磷酰胺100mg/(kg·d)，连续4d。
1.5免疫缺陷小鼠免疫因子的测定实验
小鼠处理结束后，空腹称质量，眼眶取血，血样于4℃静置12h，析出血清后，于4℃、3000r/min离心10min，收集血清分装于Eppendorf管中，于20℃保存。取保存的血清，按照试剂盒说明书测定免疫缺陷小鼠免疫因子。其中细胞因子IL-6、IFN-γ均以OD450nm值表征。补体C3、C4、免疫球蛋白IgA、IgM、IgG含量的单位为mg/100mL。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对免疫缺陷模型小鼠IL-6含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠血清中IL-6的含量明显降低(P＜0.01)，表明环磷酰胺的注射会使正常生长小鼠血清中IL-6的含量降低，引起小鼠免疫系统功能紊乱，造成机体免疫力下降；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组血清中IL-6的含量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶组、化合物(Ⅰ)组血清中IL-6的含量升高(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对免疫缺陷模型小鼠IFN-γ含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠血清中IFN-γ的含量明显降低(P＜0.05)，表明环磷酰胺的注射会使正常生长小鼠血清中IFN-γ的含量降低，引起小鼠免疫系统功能紊乱，造成机体免疫力下降；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠血清中IFN-γ的含量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶组、化合物(Ⅰ)组小鼠血清中IFN-γ的含量升高(P＜0.05)。结果见表1。
2.3对免疫缺陷小鼠补体的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠补体C3、C4含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组补体C3、C4含量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶组、化合物(Ⅰ)组小鼠补体C3、C4含量升高(P＜0.05)。结果见表1。
2.4对免疫缺陷小鼠免疫球蛋白的影响
与正常对照组比较，模型对照组小鼠的免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)含量要明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)含量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸赛庚啶组、化合物(Ⅰ)组小鼠免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)含量升高(P＜0.05)。结果见表2。
表1对免疫缺陷模型小鼠IL-6含量、IFN-γ含量及补体含量的影响
组别 IL-6 IFN-γ C3含量 C4含量
正常对照组 0.172±0.008 0.077±0.007 25.6±1.2 6.2±0.3
模型对照组 0.081±0.011 0.046±0.006 17.4±2.2 3.1±0.8
盐酸赛庚啶组 0.134±0.013 0.054±0.006 21.3±3.2 4.8±0.9
化合物(Ⅰ)组 0.136±0.010 0.061±0.012 22.5±2.1 4.7±0.3
盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组 0.163±0.014 0.083±0.013 25.2±1.1 5.8±0.4
表2对免疫缺陷模型小鼠免疫球蛋白含量的影响
组别 IgA含量 IgM含量 IgG含量
正常对照组 30.17±1.23 31.34±1.72 65.31±2.37
模型对照组 20.44±2.05 19.16±1.26 40.36±3.36
盐酸赛庚啶组 24.32±3.12 24.37±2.01 49.84±3.25
化合物(Ⅰ)组 25.86±1.37 25.73±1.35 51.28±2.56
盐酸赛庚啶与化合物(Ⅰ)组合物组 29.33±2.05 30.84±1.71 63.85±4.27
细胞因子(cytokine)是指主要由机体免疫细胞分泌的、具有免疫调节作用的蛋白质和小分子多肽。这些由免疫细胞合成和分泌的微量多肽类因子，在免疫应答过程中，对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。它们不仅具有维持机体生理平衡的功能，还能够抵御病原菌的侵袭和抑制肿瘤细胞生长、诱导宿主对肿瘤细胞的反应或者调控致癌基因的表达等。细胞因子具有特定的靶细胞，通过靶细胞膜上的受体，将信息传递给细胞产生应答反应，提高机体的免疫能力，但异常情况下也会引起感冒、发烧等病理现象。细胞因子的产生和相互作用对机体抵御疾病和维持机体平衡方面具有重要的意义。
上述结果表明，盐酸赛庚啶、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以增强机体免疫功能；盐酸赛庚啶和化合物(Ⅰ)联合作用时，对机体免疫功能的增强作用进一步提高，可以开发成增强免疫功能的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸赛庚啶的药物组合物，其特征在于：包括盐酸赛庚啶、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的盐酸赛庚啶的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的盐酸赛庚啶的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将佩兰粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备增强免疫功能的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的盐酸赛庚啶的药物组合物在制备增强免疫功能的药物中的应用。
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