CN105777686A - 酒石酸麦角胺的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了酒石酸麦角胺的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的酒石酸麦角胺的药物组合物中含有酒石酸麦角胺和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，酒石酸麦角胺、化合物(Ⅰ)单独作用时，对高原红细胞增多症具有治疗作用；酒石酸麦角胺和化合物(Ⅰ)联合作用时，对高原红细胞增多症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗高原红细胞增多症的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

酒石酸麦角胺的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及酒石酸麦角胺的新用途，具体涉及酒石酸麦角胺的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
酒石酸麦角胺临床用于抗偏头痛。
迄今为止，尚未见酒石酸麦角胺及其药物组合物与高原红细胞增多症的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸麦角胺的药物组合物，该药物组合物中含酒石酸麦角胺和一种结构新颖的天然产物，酒石酸麦角胺和该天然产物可以协同治疗高原红细胞增多症。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种酒石酸麦角胺的药物组合物，包括酒石酸麦角胺、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将延胡索粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗高原红细胞增多症的药物中的应用。
上述酒石酸麦角胺的药物组合物在制备治疗高原红细胞增多症的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的酒石酸麦角胺的药物组合物中含有酒石酸麦角胺和一种结构新颖的天然产物，酒石酸麦角胺、化合物(Ⅰ)单独作用时，对高原红细胞增多症具有治疗作用；酒石酸麦角胺和化合物(Ⅰ)联合作用时，对高原红细胞增多症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗高原红细胞增多症的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将延胡索(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：无定型粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z249.1443，结合核磁特征可得分子式为C15H20O3，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(2.78，m)，H-4a(2.46，m)，H-4b(2.41，m)，H-5a(1.72，m)，H-5b(1.70，m)，H-6(2.39，m)，H-7(2.75，d，J＝8.7Hz)，H-10a(1.76，m)，H-10b(1.52，dd，J＝12.5，10.2Hz)，H-11a(4.67，d，J＝16.1Hz)，H-11b(4.55，d，J＝16.1Hz)，H-13(0.98，d，J＝7.2Hz)，H-14(0.99，s)，H-15(1.06，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：27.9(CH，1-C)，164.6(C，2-C)127.8(C，3-C)，20.5(CH2，4-C)，32.6(CH2，5-C)，28.6(CH，6-C)，41.6(CH，7-C)，210.6(C，8-C)，43.4(C，9-C)，36.3(CH2，10-C)，70.4(CH2，11-C)，175.2(C，12-C)，12.4(CH3，13-C)，25.2(CH3，14-C)，28.1(CH3，15-C)。红外波谱表明该化合物含有不饱和内酯(1725cm-1和1652cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有15个碳信号，包括三个甲基，四个亚甲基(一个连氧碳)，三个次甲基，以及五个季碳(两个烯烃碳和两个羰基碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH0.98(3H，d，J＝7.2Hz))、0.99(3H，s)、1.06(3H，s)，三组亚甲基质子信号δH2.46(1H，m)与2.41(1H，m)、1.72(1H，m)与1.70(1H，m)、1.76(1H，m)与1.52(1H，dd，J＝12.5，10.2Hz)，一组连氧亚甲基质子信号4.67(1H，d，J＝16.1Hz)与4.55(1H，d，J＝16.1Hz)，三个次甲基质子信号δH2.78(1H，m)、2.39(1H，m)、2.75(1H，d，J＝8.7Hz)。1H-1HCOSY谱中存在H-7/H-6/H3-13、H-7/H-1/H2-10以及H2-4/H2-5/H-6相关信号，同时HMBC谱中显示有H2-4与C-2、C-3和C-12，H2-5与C-3，H-7与C-2，H2-10与C-2、C-8和C-14，H2-11与C-2、C-3和C-12，H3-13与C-5和C-7，H3-14与C-8、C-9和C-10，H3-15与C-9和C-10相关信号，通过上述NMR谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为tremulane型倍半萜。HMBC谱中H3-14和H3-15与C-8、C-9和C-10相关信号表明C-8、C-10、C-14和C-15通过季碳C-9连接成tremulane型倍半萜的五元环；H2-10和H-7与C-2以及H2-4与C-2和C-3的相关信号暗示C-2与C-3之间为双键；H2-4与C-12以及H2-11与C-2和C-3相关信号确定了连氧亚甲基与羰基连接位置，同时H2-11与C-12相关信号确认了C-11与C-12通过氧相连，从而进一步确定内酯结构存在。在tremulane型倍半萜中，H-6与H-7一般为β构型，Me-14构型通常处在β位，Me-15构型为α位。在该化合物的NOE试验中体现的H-7与Me-14相关信号符合tremulane型倍半萜的构型关系，同时，NOESY谱中的Me-15与H-1相关信号暗示H-1为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用将大鼠饲养于拉萨以建立高原红细胞增多症(HAPC)模型，观察药物降低大鼠RBC、Hb、HCT、EPO含量等方面的抗高原红细胞增多症作用。
1、材料与方法
1.1动物
选用清洁级6周龄(160±10)gWistar大鼠，雄性。由维通利华实验动物有限公司提供。
1.2试剂与样品
酒石酸麦角胺购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。
1.3仪器
血清促红细胞生成素(EPO)试剂盒(RD)，XI-800全自动血液分析仪(希斯美康)，5804R多功能台式离心机(Eppendorf)，SynergyTM4多功能酶标仪(BioTek)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组，每组20只，分别为正常对照组(平原对照组)、模型对照组、酒石酸麦角胺组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、酒石酸麦角胺与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1酒石酸麦角胺+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。除正常对照组外，其余组大鼠空运至拉萨“西藏自治区藏医药与高原生物省部共建实验室”(海拔3740m)饲养，通过高原低氧环境进行实地高原红细胞增多症(HAPC)造模。运至高原适应性饲养2周，并造模3个月后，从平原对照组和模型对照组各随机取10只大鼠，腹主动脉取血5mL进行血常规检测，确定造模成功。平原对照组同期在北京中医药大学饲养。造模成功后，正常对照组与模型对照组大鼠每天以0.9％氯化钠溶液5mL灌胃，每日1次；药物组按上述剂量灌胃给药，每日1次。给药干预3个月。
1.5红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)和红细胞压积(HCT)测定实验
干预3个月后，每组取8只，腹主动脉取血。采用血液分析仪测定红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)和红细胞压积(HCT)。
1.6血清促红细胞生成素(EPO)浓度测定实验
抽取动脉血加入5mL离心管中，待凝固后，4℃、3000r/min离心15min，取上层血清采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清促红细胞生成素(EPO)浓度。
1.7统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料结果以x±s表示，组间比较采用方差分析；不满足方差分析条件时采用秩和检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对高原红细胞增多症模型大鼠RBC、Hb、HCT的影响
模型对照组大鼠的RBC、Hb、HCT均显著高于正常对照组(P＜0.01)；与模型对照组比，酒石酸麦角胺与化合物(Ⅰ)组合物组可显著降低RBC、Hb、HCT水平(P＜0.01)；与模型对照组比，酒石酸麦角胺组、化合物(Ⅰ)组可降低RBC、Hb、HCT水平(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对高原红细胞增多症模型大鼠血清EPO含量的影响
与正常对照组比，模型对照组大鼠悬挂能力明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比，酒石酸麦角胺与化合物(Ⅰ)组合物组血清EPO含量显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比，酒石酸麦角胺组、化合物(Ⅰ)组血清EPO含量降低(P＜0.05)。结果见表1。
表1对高原红细胞增多症模型大鼠RBC、Hb、HCT和血清EPO含量的影响
HAPC主要发生在迁居高海拔地区的人群，易发于海拔3000-5000m之间，其发病率随海拔高度的升高而直线上升。目前常用的临床诊断标准为血中RBC≥6.5×1012/L，血红蛋白≥200g/L，红细胞压积≥65％，在排除真性红细胞增多和其他继发性红细胞增多症以后即可诊断为本病。此病的症状繁多，可严重影响健康质量和劳动能力。
RBC和Hb是HAPC的诊断依据，HAPC患者必然存在RBC、Hb的异常增多。缺氧可使体内EPO含量明显增加。EPO主要在肾脏合成，它通过特异性氧感受器的血红素蛋白进行基因调控。当氧分压足够低时，血红素蛋白以脱氧复合形式存在，刺激EPO基因mRNA的表达，使EPO合成增加。而当氧分压足够高时，血红素蛋白失活，以合氧形式存在，EPO合成减少。人体骨髓造血细胞对EPO的作用过度敏感是导致RBC增多的因素之一。
上述结果表明，酒石酸麦角胺、化合物(Ⅰ)单独作用时，对高原红细胞增多症具有治疗作用；酒石酸麦角胺和化合物(Ⅰ)联合作用时，对高原红细胞增多症的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗高原红细胞增多症的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种酒石酸麦角胺的药物组合物，其特征在于：包括酒石酸麦角胺、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的酒石酸麦角胺的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的酒石酸麦角胺的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将延胡索粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗高原红细胞增多症的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的酒石酸麦角胺的药物组合物在制备治疗高原红细胞增多症的药物中的应用。
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