CN105820143A - 胆茶碱的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了胆茶碱的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的胆茶碱的药物组合物中含有胆茶碱和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，胆茶碱、化合物(Ⅰ)均能提高免疫抑制小鼠的巨噬细胞功能和免疫器官指数，胆茶碱和化合物(Ⅰ)联合使用可以进一步提高免疫抑制小鼠的巨噬细胞功能和免疫器官指数，效果优于胆茶碱或化合物(Ⅰ)单独作用效果，可以开发成提高免疫力的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

胆茶碱的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及胆茶碱的新用途，具体涉及胆茶碱的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
胆茶碱用于支气管哮喘，也用于心源性肺水肿引起的哮喘。
迄今为止，尚未见胆茶碱及其药物组合物与增强免疫力的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胆茶碱的药物组合物，该药物组合物中含有胆茶碱和一种结构新颖的天然产物，胆茶碱和该天然产物可以协同增强免疫力。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种胆茶碱的药物组合物，包括胆茶碱、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将茵陈粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备增强免疫力的药物中的应用。
上述胆茶碱的药物组合物在制备增强免疫力的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的胆茶碱的药物组合物中含有胆茶碱和一种结构新颖的天然产物，胆茶碱和该天然产物单独作用时，具有增强免疫力作用；二者联合作用时，增强免疫力效果进一步提高，可以开发成增强免疫力的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将茵陈(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z293.1338，结合核磁特征可得分子式为C16H20O5，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(4.03，s)，H-3(3.31，s)，H-6(6.03，d，J＝4.4Hz)，H-7(2.71，ddd，J＝4.4，13.1，4.6Hz)，H-8α(1.72，m)，H-8β(1.81，m)，H-9α(1.56，m)，H-9β(1.63，m)，H-13(5.76，d，J＝3.3Hz)，H-13(6.29，d，J＝3.3Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.47，s)，12-OMe(3.77，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：78.7(CH，1-C)，204.3(C，2-C)，62.7(CH，3-C)，62.3(C，4-C)，152.6(C，5-C)，125.7(CH，6-C)，43.5(CH，7-C)，20.3(CH2，8-C)，33.5(CH2，9-C)，34.3(C，10-C)，144.6(C，11-C)，167.3(C，12-C)，124.9(CH2，13-C)，19.2(CH3，14-C)，21.6(CH3，15-C)，52.7(CH3，12-OMe)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有16个碳信号，包括三个甲基(一个甲氧基)，三个亚甲基(一个烯烃碳)，四个次甲基(两个连氧碳和一个烯烃碳)，以及六个季碳(两个烯烃碳，两个羰基碳和一个连氧季碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH1.02(3H，s)、1.47(3H，s)与3.77(3H，s)，一对端烯烃质子信号δH5.76(1H，d，J＝3.3Hz)与6.29(1H，d，J＝3.3Hz)，两个连氧次甲基质子信号δH4.03(1H，s)、3.31(1H，s)，一个烯烃质子信号δH6.03(1H，d，J＝4.4Hz)。NMR谱数据δH3.77(3H，s)与δC52.7可知该化合物中存在甲氧基，HMBC谱中H-OMe与C-12相关信号表明了甲氧基连接在C-12位。根据NMR谱数据δH3.31(1H，s)与δC62.7、62.3可知该化合物中存在个环氧结构。通过1H-1HCOSY谱中H-6/H-7/H2-8/H2-9相关信号，以及HMBC谱中显示的H-1与C-2、C-3和C-11，H-3与C-1、C-2、C-4和C-5，H-6与C-5、C-7、C-8和C-10，H-7与C-6、C-8和C-11，H2-13与C-7、C-11和C-12，H3-14与C-10相关信号，可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为桉叶烷型倍半萜，该化合物中的C-1、C-3、C-4、C-7和C-10为手性碳，通过NOESY试验与H-H偶合常数确认了相对构型。通过NOESY谱中H-3/H3-14、H-3/H3-15以及H3-14/H3-15相关信号确定C-3与C-4的环氧结构为α构型。NOESY谱中H-1/H-9β、H-1/H3-14、H-3/H3-15、H-7/H-13、H-8β/H-13、H-8β/H3-14以及H3-14/H3-15相关信号表明该化合物C-1、C-3、C-4、C-7和C-10构型为1R、3R、4S、7S和10R。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
清洁级昆明种小白鼠120只，体重20±2g，雌雄各半，四川农业大学实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
胆茶碱购自中国食品药品检定研究院。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)(江苏恒瑞)，黄芪多糖(APS，江苏华东贝尔生物药业)，台盼蓝(Sigma)，RPMI1640培养液(Hyclon)，刀豆蛋白A(ConA，Sigma)，脂多糖(LPS，Sigma)，MTT(Sigma)，二甲亚砜(DMSO)，pH7.2PBS，5％鸡红细胞(CRBC)，豚鼠血清(广州蕊特生物)，小鼠细胞因子IL-2，IL-4和IFN-γ检测试剂盒(BOSTER)，CD3+(FITCHamsteranti-mouse)单克隆抗体，CD4+(PEratanti-mouse)单克隆抗体，CD8+(PerCPratanti-mouse)单克隆抗体(BOSTER)，溶血素(VersalyseTMLysingSolution)。
1.3仪器
紫外可见光分光光度计(上海精密科学仪器)，流式细胞仪(BDFACSCcaliburTM)，超净工作台(AIRTECH)，倒置显微镜(Motic)，离心机(Thermo)，酶联免疫检测仪(BIO-RAD)，CO2培养箱(Thermo)。
1.4动物分组及处理
将60只健康小鼠随机分空白组、模型组、阳性组、胆茶碱组、化合物(Ⅰ)组、胆茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组，每组10只。空白组和模型组每天腹腔注射生理盐水0.2ml、阳性组每天腹腔注射20g·L-1APS0.2ml，胆茶碱组、化合物(Ⅰ)组、胆茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组分别每天腹腔注射胆茶碱20g·L-1、化合物(Ⅰ)20g·L-1、胆茶碱与化合物(Ⅰ)组合物【胆茶碱10g·L-1+化合物(Ⅰ)10g·L-1】0.2ml，连续7d；给药后d5～7，除空白对照组外其余各组每天腹腔注射CTX100mg·kg-1。
1.5腹腔巨噬细胞功能及免疫器官指数检测
按“1.4”处理，各组分别于给药后d7称重，并腹腔射5％鸡红细胞0.5ml，8h后处死小鼠，腹腔注入PBS2ml，轻揉小鼠腹部1min，吸取腹腔液体0.5ml于载玻片上在37℃孵育30min，1:1丙酮-甲醇液固定5min，Giemsa染色，每张涂片油镜下计数200个巨噬细胞，按以下公式计算吞噬率和吞噬指数：
吞噬率/％＝(吞噬鸡红细胞的巨噬细胞数/200个巨噬细胞数)×100％；
吞噬指数＝(被吞噬的鸡红细胞总数/200个巨噬细胞数)÷2。
另取各组小鼠脾和胸腺称重，按以下公式计算：
脾脏指数＝脾脏重量(mg)/体重(g)；
胸腺指数＝胸腺重量(mg)/体重(g)。
1.6数据统计分析
采用SPSS19.0分析软件进行数据统计，方差分析组间差异。
2、实验结果
2.1对免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞功能和免疫器官指数的影响
与空白组比较，模型组的各项指标均明显降低(P＜0.01)。与模型组相比，阳性组的黄芪多糖(APS)、胆茶碱组、化合物(Ⅰ)组均能明显提高吞噬率和吞噬指数(P＜0.05)；与模型组相比，胆茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组小鼠的吞噬率、吞噬指数、脾脏指数和胸腺指数均明显升高(P＜0.01)。结果见表1。
表1对免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞功能和免疫器官指数的影响
组别 吞噬率/％ 吞噬指数 脾脏指数 胸腺指数
空白组 35.5±3.71 0.255±0.02 5.54±0.64 3.57±0.54
模型组 19.7±3.34 0.152±0.02 2.03±0.24 0.90±0.28
阳性对照组 24.15±2.60 0.175±0.03 3.74±0.36 1.47±0.32
胆茶碱组 24.15±4.67 0.183±0.02 3.32±0.53 1.55±0.28
化合物(Ⅰ)组 23.75±4.56 0.197±0.04 3.90±0.52 1.51±0.20
胆茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组 28.05±4.30 0.231±0.02 5.33±0.65 2.98±0.43
上述结果表明，胆茶碱、化合物(Ⅰ)均能提高免疫抑制小鼠的巨噬细胞功能和免疫器官指数，胆茶碱和化合物(Ⅰ)联合使用可以进一步提高免疫抑制小鼠的巨噬细胞功能和免疫器官指数，效果优于胆茶碱或化合物(Ⅰ)单独作用效果，可以开发成提高免疫力的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。对本发明技术方案进行修改或者等同替换不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种胆茶碱的药物组合物，其特征在于：包括胆茶碱、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的胆茶碱的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的胆茶碱的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将茵陈粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备增强免疫力的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的胆茶碱的药物组合物在制备增强免疫力的药物中的应用。
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