CN106008544A - 贝母尼丁的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了贝母尼丁的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的贝母尼丁的药物组合物中含有贝母尼丁和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，贝母尼丁、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺癌具有抑制作用；贝母尼丁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺癌的抑制效果进一步提高，可以开发成治疗肺癌的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

贝母尼丁的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及贝母尼丁的新用途，具体涉及贝母尼丁的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10～20倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响，导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。
迄今为止，尚未见贝母尼丁及其药物组合物与肺癌的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贝母尼丁的药物组合物，该药物组合物中含有贝母尼丁和一种结构新颖的天然产物，贝母尼丁和该天然产物可以协同治疗肺癌。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种贝母尼丁的药物组合物，包括贝母尼丁、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将夏枯草粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肺癌的药物中的应用。
上述贝母尼丁的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的贝母尼丁的药物组合物中含有贝母尼丁和一种结构新颖的天然产物，贝母尼丁和该天然产物单独作用时，对肺癌具有治疗作用；二者联合作用时，对肺癌的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗肺癌的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将夏枯草(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 343.0945，结合核磁特征可得分子式为C15H18O9，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，acetone-d6，500MHz)：H-3a(2.17，m)，H-3b(2.35，br，dd，J＝14.0，6.4Hz)，H-4a(1.89，m)，H-4b(2.26，dd，J＝13.6，6.0Hz)，H-6(4.24，s)，H-7(4.96，s)，H-10a(1.42，br，d，J＝13.6Hz)，H-10b(2.76，br，d，J＝13.6Hz)，H-13(1.82，s)，H-14(1.31，s)，OH-9(6.89，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：75.3(C，1-C)，221.9(C，2-C)，25.4(CH2，3-C)，23.7(CH2，4-C)，63.2(C，5-C)，66.5(CH，6-C)，77.9(CH，7-C)，156.7(C，8-C)，106.8(C，9-C)，52.5(CH2，10-C)，135.7(C，11-C)，168.9(C，12-C)，9.9(CH3，13-C)，17.3(CH3，14-C)，172.9(C，15-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3579cm-1)和内酯羰基(1737cm-1)结构。氢谱和碳谱显示该化合物含有一个内酯结构[δH4.24(1H，s，H-6)，4.96(1H，s，H-7)；δC63.2(C-5)，66.5(C-6)，77.9(C-7)，172.9(C-15)]，一个α,β-不饱和γ-内酯结构[δC156.7(C-8)，106.8(C-9)，135.7(C-11)，168.9(C-12)]，一个缩醛碳[δC106.8(C-9)]，一个乙烯基甲基[δH1.82(3H，s，H-13)]以及一个甲基[δH1.31(3H，s，H-14)]。综合高分辨以及核磁共振谱数据，可以推断出该化合物可能是一个倍半萜类化合物。查阅文献，发现该化合物和已知化合物Villosine具有相似的结构。比较两者核磁数据发现，这两个化合物只是在C-1和C-2以及C-5和C-6位存在一定的区别。在该化合物的HMBC谱中，可以通过H2-3与C-1，H2-10与C-2以及H3-14与C-2的相关性证明该化合物的C-1连有羟基，而C-2位是一个羰基。此外，H-6与C-5，H2-4与C-5和C-6之间的相关信号说明在化合物Villosine中C-5和C-6的三元氧环开环。至此我们将该化合物的平面结构解析出来。NOESY谱中缺少H-6与H-7的相关性，以及在1H-NMR谱中两者没有耦合常数，表明两者不在同一侧。通过单晶X射线衍射法可知该化合物的相对构型为1S，5R，6R，7R，9S。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用右腋皮下接种肺癌瘤株细胞建立lewis肺癌小鼠模型，测定各组的抑瘤率和Bcl-2及Bax表达水平，观察药物上调Bax、下调Bcl-2的表达、诱导肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤生长的抗肿瘤作用。
1、材料与方法
1.1动物
C57BL/6纯系小鼠，雄性6～8周，(20±2)g，北京维通利华公司动物实验中心。
1.2试剂与样品
贝母尼丁自制并经过结构确证。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。兔抗鼠Bax单克隆抗体、兔抗鼠Bcl-2单克隆抗体(SANTACRUZ公司)、二步法免疫组化检测试剂盒，DAB显示剂(北京中杉金桥公司)。瘤株Lewis肺癌，Lewis肺癌荷瘤鼠由中科院肿瘤研究所提供并传代保种；Lewis肺癌维持在C57BL/6小鼠体内，每2周传代1次。
1.3小鼠分组及模型制备
C57BL/6小鼠随机分组，每组12只，分别为模型对照组(NS组)、贝母尼丁组、化合物(Ⅰ)组、贝母尼丁与化合物(Ⅰ)组合物组。每只小鼠右腋皮下接种肺癌瘤株细胞，建立lewis肺癌小鼠模型，从接种肿瘤次日开始，分别腹腔注射给药。生理盐水(NS)组：0.9％生理盐水0.2mL，连续10d；贝母尼丁组：40mg/(kg·d)，连续给药10d；化合物(Ⅰ)组：40mg/(kg·d)，连续给药10d；贝母尼丁与化合物(Ⅰ)组合物组：40mg/(kg·d)贝母尼丁+40mg/(kg·d)化合物(Ⅰ)，连续给药10d。末次给药后24h，小鼠称重，处死。
1.5瘤重测定实验
末次给药后24h将小鼠称重，断颈处死，剥取瘤块称重。
抑瘤率(％)＝(模型组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。
1.6Lewis肺癌Bcl-2、Bax表达变化的测定实验
免疫组化法测定Bcl-2、Bax表达。瘤块以石蜡包埋制成4μm厚的切片，脱蜡、水化后，3％H2O2灭活内源性过氧化物酶，高压抗原修复，后续步骤按照二步法免疫组化检测试剂盒说明书操作。阴性对照以0.01mol/LPBS(pH＝7.4)代替一抗。在光学显微镜下观察盐水对照组和各给药实验组样本的免疫组化切片。
结果判定：每张切片在5～10个高倍视野下进行细胞计数，每个视野计数100～200个细胞，共1000个细胞，计算每张切片阳性细胞数所占比例。Bcl-2在胞浆出现棕黄色染色为阳性染色。Bax在胞浆和(或)胞膜出现棕黄色染色为阳性染色。
1.7统计学方法
数据均以x±s表示，采用SPSS13.0软件进行数据处理，单因素方差分析。
2、实验结果
2.1对Lewis肺癌模型小鼠实体瘤的影响
与模型对照组比较，贝母尼丁与化合物(Ⅰ)组合物组瘤重明显减小(P＜0.01)，抑瘤率明显增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，贝母尼丁组、化合物(Ⅰ)组瘤重减小(P＜0.05)，抑瘤率增加(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对Lewis肺癌模型小鼠Bcl-2及Bax表达的影响
与模型对照组比较，贝母尼丁与化合物(Ⅰ)组合物组Bcl-2表达明显降低(P＜0.01)，Bax表达明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，贝母尼丁组、化合物(Ⅰ)组Bcl-2表达降低(P＜0.05)，Bax表达升高(P＜0.05)。结果见表1。
表1对小鼠体内Lewis肺癌生长及Bcl-2、Bax表达水平的影响(x±s，n＝10)
肺癌的发生是一个涉及多因素多阶段的复杂过程，近年来研究表明，肺癌的发生可能是由于细胞凋亡与增殖失衡造成的。细胞凋亡是细胞自身的一种主动的、生理性死亡机制，细胞调亡过程受促调亡因子和调亡抑制因子的共同调节。其中Bcl-2和Bax属于Bcl-2同一家族，与人类多种肿瘤的发生有密切关系的基因。Bcl-2是从人类滤泡型非霍奇金B细胞淋巴瘤克隆到的原癌基因，其通过稳定线粒体膜的功能，阻止线粒体释放Caspase、凋亡诱导因子和细胞色素C等作用抑制细胞凋亡。Bcl-2通过抑制细胞凋亡而参与肿瘤的发生。Bax基因具有拮抗Bcl-2的作用，是促凋亡基因。当Bax蛋白大量表达，并与Bcl-2蛋白形成异源二聚体时加速细胞死亡，Bcl-2和Bax的表达程度对决定细胞接受凋亡信号后存活与否起关键作用。目前，多数研究表明，Bcl-2与Bax的表达之间呈负相关，Bcl-2过量表达，细胞存活；Bax蛋白过量表达，细胞死亡。
结果表明，贝母尼丁、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肺癌具有抑制作用；贝母尼丁和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肺癌的抑制效果进一步提高，可以开发成治疗肺癌的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种贝母尼丁的药物组合物，其特征在于：包括贝母尼丁、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的贝母尼丁的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的贝母尼丁的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将夏枯草粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肺癌的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的贝母尼丁的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
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