CN105777685A - 一种非洛地平的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种非洛地平的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非洛地平的药物组合物及其医药用途，本发明提供的非洛地平的药物组合物中含有非洛地平和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，非洛地平、化合物(Ⅰ)单独作用时，对痔疮具有治疗作用；非洛地平和化合物(Ⅰ)联合作用时，对痔疮的治疗效果显著提高，可以开发成治疗痔疮的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种非洛地平的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及非洛地平的新用途，具体涉及一种非洛地平的药物组合物及其医药用途。
背景技术
非洛地平为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。
迄今为止，尚未见非洛地平及其药物组合物与痔疮的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非洛地平的药物组合物，该药物组合物中含有非洛地平和一种结构新颖的天然产物，非洛地平和该天然产物可以协同治疗痔疮。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种非洛地平的药物组合物，包括非洛地平、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将骨碎补粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗痔疮的药物中的应用。
上述非洛地平的药物组合物在制备治疗痔疮的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的非洛地平的药物组合物中含有非洛地平和一种结构新颖的天然产物，非洛地平、化合物(Ⅰ)单独作用时，对痔疮具有治疗作用；非洛地平和化合物(Ⅰ)联合作用时，对痔疮的治疗效果显著提高，可以开发成治疗痔疮的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将骨碎补(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(10个柱体积)、40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)和10:1(9个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(7个柱体积)、20:1(8个柱体积)和15:1(7个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z279.1556，结合核磁特征可得分子式为C16H22O4，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-3(3.24，m)，H-4a(3.12，dd，J＝15.2，13.3Hz)，H-4b(2.53，d，J＝14.6Hz)，H-6(2.86，qd，J＝7.3，2.2Hz)，H-7(3.26，m)，H-8a(1.44，m)，H-8b(1.41，m)，H-10a(2.06，m)，H-10b(1.87，m)，H-12(5.31，d，J＝5.9Hz)，H-13(1.16，d，J＝7.2Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.13，s)，12-OMe(3.48，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：163.4(C，1-C)，124.6(C，2-C)42.4(CH，3-C)，39.9(CH2，4-C)，214.7(C，5-C)48.7(CH，6-C)，45.2(CH，7-C)，46.4(CH2，8-C)，37.1(C，9-C)，46.9(CH2，10-C)，174.3(C，11-C)，106.6(CH，12-C)，13.1(CH3，13-C)，28.5(CH3，14-C)，29.2(CH3，15-C)，56.4(CH3，12-OMe)。红外波谱中的1756cm-1吸收带与UV谱中的236nm吸收带表明该化合物含有α,β-不饱和γ-内酯结构，并通过13C-NMR谱中的δC163.4，124.6和174.3的碳信号得到验证。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有16个碳信号，包括四个甲基(一个甲氧基)，三个亚甲基，四个次甲基(一个连氧碳)，以及五个季碳(两个烯烃碳和两个羰基碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH1.16(3H，d，J＝7.2Hz)、1.02(3H，s)、1.13(3H，s)，一个甲氧基质子信号δH3.48(3H，s)，三组亚甲基质子信号δH3.12(2H，dd，J＝15.2，13.3Hz)与2.53(1H，d，J＝14.6Hz)、1.44(1H，m)与1.41(1H，m)、2.06(1H，m)与1.87(1H，m)，三个次甲基质子信号δH3.24(1H，m)、2.86(1H，qd，J＝7.3，2.2Hz)、3.26(1H，m)，一个连氧次甲基质子信号δH5.31(1H，d，J＝5.9Hz)。1H-1HCOSY谱中存在H-12/H-3/H2-4、H-6/H-7/H2-8和H-6/H3-13相关信号，同时HMBC谱中显示有H-3与C-1和C-2，H2-4与C-2，H-6与C-1，H2-8与C-1和C-10，H-10与C-1、C-2、C-11和C-14，H-12与C-2和C-11，H3-13与C-5和C-7，H3-14与C-8、C-9和C-10，H3-15与C-9和C-10，12-OMe与C-12相关信号，通过上述NMR谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为tremulane型倍半萜。HMBC谱中，质子信号δH3.48与C-12的相关性表明C-12位连有一个甲氧基，H3-13与C-5(δC214.7)的相关性表明C-5为酮羰基。在tremulane型倍半萜中，H-6与H-7位一般为β构型，H3-14构型通常处是β位，H3-15构型为α位，在该化合物的NOE试验中体现的H-7与H3-14相关信号符合tremulane型倍半萜的构型关系。NOESY谱中，H-3与H3-13的相关信号暗示H-3为α构型，则H-3与H-12的NOE相关性以及两者的耦合常数表明H-12也为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例使用盐酸灼伤人工划伤的大鼠肛门周围皮肤及肛门内侧的黏膜制备治疗痔疮模型大鼠模型，观察药物使被盐酸灼伤并发生病理性改变的皮肤得到有效地恢复等方面抗痔疮作用。
1、材料与方法
1.1动物
SD大鼠180～200g，雌雄各半。由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
1.2试剂与样品
非洛地平购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。龙血竭胶囊用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制成浓度为0.63g/kg。
1.3仪器
Nikon光学显微镜，日本Nikon生产。
1.4大鼠分组及模型制备
选健康SD品系大鼠，雌雄各半，将其肛门周围毛发剪去并用刀划伤，用10mol/L盐酸1mL涂抹于去毛皮肤表面，24h后出现红肿、灼伤后按体重随机分为5组，每组12只，分别为模型对照组、阳性对照组(龙血竭胶囊0.63g/kg)和非洛地平组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、非洛地平与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1非洛地平+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。各组给药体积为1.0mL/100g，模型对照组灌胃同体积去离子水。每日1次，连续10d。
1.5肛门组织病理(溃疡、坏死)积分情况测定实验
末次给药后1h，将大鼠麻醉处死，肉眼观察评分后，取肛门组织进行病理组织学检查。与模型对照组比较，进行统计学计算。溃疡、坏死评分标准：“－”计为10分；“+”计为8分；“++”计为6分；“+++”计为4分；“++++”计为2分。
1.6肛门组织肉芽组织增生积分情况测定实验
肉芽组织增生评分标准：“－”计为10分；“+”计为8分；“++”计为6分；“+++”计为4分；“++++”计为2分。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对痔疮模型大鼠肛门组织病理(溃疡、坏死)的影响
与模型对照组比较，非洛地平与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组肛门组织病理(溃疡、坏死)总积分明显减小(P＜0.01)；与模型对照组比较，非洛地平组、化合物(Ⅰ)组肛门组织病理(溃疡、坏死)总积分减小(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对痔疮模型大鼠肛门组织肉芽组织增生的影响
与模型对照组比较，非洛地平与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组肛门组织肉芽组织增生总积分明显增加(P＜0.01)；与模型对照组比较，非洛地平组、化合物(Ⅰ)组肛门组织肉芽组织增生总积分增加(P＜0.05)。结果见表1。
表1对痔疮模型大鼠肛门组织病理(溃疡、坏死)和肛门组织肉芽组织增生的影响
组别 组织病理总积分 肉芽组织增生总积分
模型对照组 44 42
阳性对照组 68 66
非洛地平组 56 53
化合物(Ⅰ)组 58 54
非洛地平与化合物(Ⅰ)组合物组 67 64
上述结果表明，非洛地平、化合物(Ⅰ)单独作用时，对痔疮具有治疗作用；非洛地平和化合物(Ⅰ)联合作用时，对痔疮的治疗效果显著提高，可以开发成治疗痔疮的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种非洛地平的药物组合物，其特征在于：包括非洛地平、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的非洛地平的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的非洛地平的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将骨碎补粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗痔疮的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的非洛地平的药物组合物在制备治疗痔疮的药物中的应用。
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C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20160720