BRPI0617205A2 - inibidores de nnrt - Google Patents

Abstract

<B>INIBIDORES DE NNRT.<D> A presente invenção fornece compostos de fórmula I em que R^ 1^ a R^ 4^ são como definidos aqui que são úteis para tratar ou prevenir uma infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou tratar AIDS ou ARC. A invenção também fornece métodos de tratamento ou prevenção de infecção por HIV com compostos de acordo com a fórmula I e composições contendo os mesmos. A invenção ainda fornece processo para a preparação de compostos de fórmula I em que R^ 4^ é A^ 1^ e X^ 1^ é NH ou O.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE NNRT".

A invenção refere-se ao campo de terapia antiviral e, em particu-lar, compostos de não-nucleosídeo que inibem transcriptase reversa por HIVe são úteis para tratar Doenças mediadas pelo Vírus da ImunodeficiênciaHumana (HIV). A invenção fornece novos compostos heterocíclicos de acor-do com a fórmula I, para tratamento ou profilaxia de doenças mediadas porHIV, AIDS ou ARC1 empregando os referidos compostos em monoterapia ouem terapia de combinação.

O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causadorde síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracteriza-da pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T CD4+ T,com suscetibilidade acompanhante à infecções oportunísticas. A infecçãopor HIV está também associada com um complexo precursor relacionadocom a AIDs (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas tal como Iinfa-denopatia teneralizada persistente, febre e perda de peso.

Em comum com outras retroviroses, o genoma de HIV codificaprecursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processa-dos pela protease viral para fornecer a protease, transcriptase reversa (RT),endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus.A interrupção deste processamento prevenine a produção de vírus normal-mente infeccioso. Esforços consideráveis foram direcionados para o controlede HIV por inibição de enzimas viralmente codificadas.

A quimioterapia atualmente disponível alveja duas enzimas viraé Cruciais para a produção de proteínas virais: HIV protease e transcriptasereversa por HIV. (J. S. G. Montaner e outro. Antiretroviral therapy: 'the stateof the art', Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer e D. A.Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) para o tratamento de infec-tion with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 199953 :73-86; E. De Clercq, New Developments em Anti-HIV Chemotherap.Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores deRTI foram identificadas: inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo(NRTI) e inibidores de transcriptase reversas de não-nucleosídeo.

NRTIs tipicamente são análogos de 2,,3'-dideoxinucleosídeo(ddN) que devem ser fosforilados antes da interação com RT viral. Os trifos-fatos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratosalternativos para RT viral. Após incorporação nos ácidos nucléicos os análo-gos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento de cadeia. Trans-criptase reversa por HIV tem DNA editando capacidades que possibilitamlinhagens resistentes superarem o bloqueio por clivagem do análogo de nu-cleosídeo e continuando o alongamento.

NNRTIs foram descobertos primeiro em 1989. NNRTIs são inibi-dores alostéricos que ligam-se reversivelmente a um sítio de ligação de não-substrato na transcriptase reversa por HIV desse modo alterando a forma dosítio ativo ou bloqueando a atividade de polimerase (R. W. Buckheit, Jr.,"Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectivas for novel the-rapeutic compounds e strategies for treatment of HIV infection", Expert Opin.Investig. Drugs 200110(8)1423-1442; E. De Clercq, "The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) em the therapy of HIVinfection", Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, "New Developmentsem Anti-HIV Chemotherapy", Current Medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moyle, "The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcrip-tase Inhibitors em Antiviral Therapy", Drugs 2001 61 (1): 19-26). Emboramais de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas nolaboratório, apenas três compostos foram aprovados para terapia de HIV:efavirenz, nevírapina e delavirdina.

<formula>formula see original document page 3</formula>Compostos de fenil-N- [fenil]-acetamida de 2-benzoíla 1a e1b foram mostrados inibir a transcriptase reversa de HIV-1 (P. G. Wyatt eoutro, J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Outra avaliação identificoucompostos relacionados, por exemplo, fenilóxi-N-[fenil]-acetamida de 2-benzoíla , 2a , e um derivado de sulfonamida 2b que também inibiu a trans-criptase reversa (J. H. Chan e outro, J. Med Chem. 2004 47(5): 1175-1182;C. L. Webster e outro, W001/17982). P. Bonneau e outro em US20060069261 publicado em 30 de março de 2006 descrevem compostos deácido 4-{4-[2-(2-benzoil-fenóxi)-acetilamino]-fenil}-2,2-dimetil-but-3-inóico 3que são inibidores de transcriptase reversa de HlV.

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Legendas da figura:

Hidrogênio, halogênio, cloro, bromo, alila, cicloalquila, alcóxi

Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo depiridazinona 4 foram descritos por J. P. Dunn e outro na publicação dos Es-tados Unidos depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn e outrona publicação dos Estados Unidos nQ 2005021554 depositada em 22 demarço de 2005. Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo5-Aralquil-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-onae 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona 5 foram descritos por J. P. Dunn e outrona publicação dos Estados Unidos ne 20040192704 depositada em 23 demarço de 2004 e por J. P. Dunn e outro na publicação dos Estados Unidosns 20060025462 depositada em 27 de junho de 2005. Compostos relaciona-dos são descritos por Y. D. Saito e outro na U. S. Ser. ns 60/722,335. Inibi-dores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de fenilacetamida 6 fo-ram descritos por J. P. Dunn e outro na publicação dos Estados Unidos ns20050239881 publivsfs rm 27 de outubro de 2005 e métodos para tratar in-fecção retroviral com compostos de fenilacetamida foram descritos por J. P.Dunn e outro na publicação dos Estados Unidos ne 20050239880 publicadaem 27 de outubro de 2005; T. Mirzadegan e T. Silva na U. S. Ser.ns 60/728,443 depositada em 19 de outubro de 2005; e Ζ. K. Sweeney e T.Silva na U. S. Ser. ns 60/728,609 de 19 de outubro de 2005. Estes pedidossão pelo presente incorporados por referência em sua totalidade.

<formula>formula see original document page 5</formula>

No W02006/067587 publicado em 26 de junho de 2006, L. H.

Jones e outro descrevem derivados de éter de biarila 7 e composições con-tendo-os que ligam-se à enzima transcriptase reversa e são moduladores,especialmente inibidores, destes.

Um objeto da presente invenção é (i) compostos de fórmula I

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

Xl é O, NR8 ou CH2;

Rl é hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquila ou Ci-6 alcóxi;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, Ci-6 haloal-quila, C3-8 cicloalquila, halogênio, ciano ou nitro;

R4 é A1 ou A2;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquila, C1-6 haloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in-dependentemente selecionados em cada ocorrência do grupo consistindoem C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi Ci-6 haloalquila, halogênio, hidróxi, nitro e ciano,ou, R5 e R6 juntos são (CH2)n;

R7 é hidrogênio, C1-10 alquila ou fenila;

R8 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;n é 2 a 4; e

sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Outros objetos da presente invenção são:

(ii) Um composto de acordo com (i) de fórmula I:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

X1 é O, NR8 ou CH2;

R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, Ci-6 haloal-quila, halogênio ou ciano;

R4 é At ou A2;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquila, Ci-6 haloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in-dependentemente selecionados em cada ocorrência do grupo consistindoem C1-6 alquila, C1 -6 alcóxi C1 -6 haloalquila, ou halogênio, ou, R5 e R6 juntossão (CH2)n;

R7 é hidrogênio, Cmo alquila ou fenila;

R8 é hidrogênio ou C1 -6 alquila;

? é 2 a 4; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

(iii) Um composto de acordo com (i) ou (ii) de fórmula I:

<formula>formula see original document page 6</formula>

Xl é O, NR8 OU CH2;

Rl é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, Ci-6 haloal-quila, halogênio ou ciano;

R4 é A1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquila, C1-6 haloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in-dependentemente selecionados em cada ocorrência do grupo consistindoem C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 haloalquila, ou halogênio, ou, R5 e R6 juntossão (CH2)n;

R8 é hidrogênio ou C1-6 alquila;

η é 2 a 4; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

(iv). Um composto de acordo com (iii), em que

X1 é O, NR8 ou CH2;

R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, halogê-nio ou ciano;

R4 é A1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, ouhidróxi-C1-6 alquila ou, R5 e R6 juntos são (CH2)2;

R8 é hidrogênio ou Ci-6 alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

(v) Um composto de acordo com (iv), em que

X1 é O;

R1 é halogênio;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou ciano;

R4 é A1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, ou C1-10 alquila; e sais farma-ceuticamente aceitáveis destes.(vi) Um composto de acordo com (v), em queX1 é O;R1 é Cl,;

R2 é hidrogênio ou F;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Br, Cl ou ciano;R4 é A1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, metila ou etila; e sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.(vii) Um composto de acordo com (iii), em queXl é NR8;

Rl é hidrogênio, halogênio ou Ci-6 alquila;R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 haloalquila, halogê-nio ou ciano;R4éA1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquila, C1-6 haloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila ou, R5 e R6 juntos são (CH2)2;R8 é hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,(viii) Um composto de acordo com (vii), em queXléNH;

Rl é hidrogênio, Br, Cl ou metila;R2 é hidrogênio ou F;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em CF2, Br, Cl ou ciano;R4 é A1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, CF3, CH2OH ou, R5 e R6juntos são (CH2)2; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.(ix) Um composto de acordo com (iii), em queXl é CH2;

Rl é hidrogênio ou halogênio;R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou ciano;R4 é A1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; e sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.

(x) Um composto de acordo com (ix), em que

X1 é CH2;

R1 é hidrogênio ou Cl;

R2 é hidrogênio ou F;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Br1CI ou ciano;R4éA1;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou metila; e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes.

(xi) Um composto de acordo com (i) ou (ii) de fórmula I:

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

Rl é hidrogênio ou halogênio;

R2 é hidrogênio ou halogênio;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou ciano;

R4 é A2;

R7 é hidrogênio, Ci -io alquila ou fenila; e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes.

(xii) Um composto de acordo com (xi), em que

R1 é hidrogênio ou Cl;

R2 é hidrogênio ou F;

R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Br ou ciano;

R4 é A2;

R7 é metila ou fenila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

(xiii) Um composto de acordo com (i) e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes para uso como um medicamento.

(xiv) Uso de composto de acordo com (i) e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes para a fabricação de medicamento para o tratamento de doen-ças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

(xv) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com (i) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes misturados com pelomenos um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

(xvi) Um processo para preparação de um composto e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes de acordo com a reivindicação 1 em que (/) R4 é A1,X1 é NR8 e R8 é hidrogênio, ou (/'/) R4 é A2 e R31 R51 R6, R7 e η são como de- finidos de acordo com a reivindicação 1 compreendendo as etapas de:

(i) contactar um composto de ácido fenilacético Il com um éster de aminoá-cido na presença de um reagente de acoplamento para produzir III;

<formula>formula see original document page 10</formula>

(ii) contactar Ill com reagente de Lawesson para fornecer IV; de:

(iii) contactar IV com hidrazina para produzir um composto de fórmula I em que R4 é A1 e X1 é NR8 e R8 é hidrogênio; e

(iv) oxidar opcionalmente A1 a A2 para produzir um composto de fórmula Iem que R4 é A2.

(xvii) Um processo para preparação de um composto de (i) em que R4 é A1,X1 é O e R3, R5, R6 e η são como definidos em (i) compreendendo as etapas(i) contactar um composto de ácido fenilacético ou éster de ácidofenilacético Ila com uma hidrazona na presença de um reagente de acopla-mento para produzir N-acilidrazida V;

<formula>formula see original document page 11</formula>

(ii) contactar a hidrazida de N-acilaV com um aldeído de arila para forneceruma imina (VIa) e subseqüentemente reduzir Vla para fornecer uma N-acil-N'-aralquil-hidrazida Vlb;

<formula>formula see original document page 11</formula>

(iii) contactar Vlb com um haleto de 2-halo-alcanoíla e uma base para forne-cer uma halo-acildrazida de N-acil-N'-aralquil-N'-2 (Vila) e ciclizar N-acil-N'aralquil-hidrazida Vlla para fornecer uma 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (Vllb);

<formula>formula see original document page 11</formula>

(iv) contactar Vllb com AICI3 para desbenzilatar a 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-onae fornecer VIII

<formula>formula see original document page 11</formula>

Compostos de fórmula I são úteis inibidores de Transcriptasereversa por HIV e fornecem um método para prevenção e tratamento de In-fecções por HIV e o tratamento de AIDS e/ou ARC. HIV passa por mutaçõesfacile de seu código genético em linhagem com suscetibilidade reduzi-da à terapia com opções terapêuticas atuais. A presente invenção tambémrefere-se à composições contendo compostos de fórmula I úteis para pre-venção e tratamento de infecções por HIV e o tratamento de AIDS e/ou ARC. A presente invenção também refere-se aos compostos de fórmula Ique são úteis em mono terapia ou terapia de combinação com outros agen-tes anti-virais.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um com-posto de acordo com a fórmula I em que R11 R2, R3, R4, R5, R61 R7, R8, X1 e η são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R4 é A1, R8 é hidrogênio e R1,R21 R3, R5, R61 X1 e η são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R4 é A1, R8 é hidrogênio e R31 R51 R6, X1 eη são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula 1 em que R1 é bromo, cloro, metila ou etila, R2 é hidrogênio ou flúor, R3 é fenila substituída com um ou dois substi-tuintes, R4 é A1, R8 é hidrogênio e R5, "R6, X1 e η são como definidos aquiacima. Os substituintes de fenila para R3 nesta modalidade são independen-temente selecionados de halogênio, ciano ou haloalquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula 1 em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila 3,5-dissubstituída, R4 é A1, R8 éhidrogênio e R5, R6, X1 e η são como definidos aqui acima. Os substituintesde fenila for R3 nesta modalidade são independentemente selecionados dehalogênio, ciano ou haloalquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula 1 em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila 2,5-di-substituída cujos substitu-intes são independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, ciano ou haloalquila, R4 é A1, R8 é hidrogênio e R51 R61 X1 e ηsão como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula 1 em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila 2,3,5-trissubstituída, R4 é A1, R8é hidrogênio, e R5, R61 X1 e η são como definidos aqui acima. Os substituin-tes de fenila para R3 nesta modalidade são independentemente seleciona-dos de halogênio, ciano ou haloalquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que X1 é O ou NR8, R1 é bromo,cloro, metila ou etila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R4 é A1, R8 é hidrogênio eR3, R5, R6 e η são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que X1 é O ou NR8, R1 é bromo,cloro, metila ou etila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila mono- ou di-substituída, R4 é A1, R8 é hidrogênio e R3, R5, R6 e η são como definidosaqui acima. Os substituintes de fenila for R3 nesta modalidade são indepen-dentemente selecionados de halogênio, ciano ou haloalquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R4 é A2, e R1, R2, R3 e R7 sãocomo definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é bromo, cloro, metila ou etila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R4 é A2, R3 e R7 são como definidos aquiacima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila substituída com um ou doissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, ciano e haloalquila R4 é A2, R3 e R7 são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fíuoreto, R3 é fenila 3,5-dissubstituída cujos substitu-intes são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-nio, ciano e haloalquila, R4 é A2, R3 e R7 são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila 2,5-dissubstituída cujos substitu-intes são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê-nio, ciano e haloalquila, R4 é A2, R3 e R7 são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é bromo, cloro, metila ouetila, R2 é hidrogênio ou fluoreto, R3 é fenila 2,3,5-trissubstituída cujos subs-tituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, ciano e haloalquila, R4 é A2, R3 e R7 são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus da imunodefi-ciência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um paciente emnecessidade disto que compreende administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I em queR11 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1 e η são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecidoum mé-todo para tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus da imunodefi-ciência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um paciente emnecessidade disto que compreende co-adminístrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula Iem que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R81 X1 e η são como definidos aqui acimae pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidoresde transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptasereversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de HIV protease e inibidoresde fusão viral.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus da imunodefi-ciência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um pacienteem necessidade disto que compreende co-administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fór-mula I em que R1, R2, R3, R4, R5, R61 R7, R8, X1 e η são como definidos aquiacima e pelo menos um composto cujo composto é efavirenz, nevirapina oudelavirdina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, a-bacavir, adefovir, dipivóxil, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, ampre-navir e Iopinavir e/ou T20.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para a inibição de um transcriptase reversa de retrovírus compreenden-do administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R3, R41 R5, R61 R71 R81X1 e η são como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para a inibição de um transcriptase reversa de retrovírus com pelo me-nos uma mutação comparada ao vírus do tipo silvestre compreendendo ad-ministrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de acordo com a fórmula I em que R11 R2, R3, R41 R51 R61 R7, R8, X1 e ηsão como definidos aqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus daimunodefi-ciência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um paciente in-fectado com pelo menos uma linhagem de HIV exibindo suscetibilidade re-duzida à efavirenz, nevirapina ou delavirdina, compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com afórmula I em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1 e η são como definidosaqui acima.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecida umacomposição farmacêutica ou tratamento ou prevenção de uma infecção porvírus da imunodeficiência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARCcompreendendo um composto de acordo com a Fórmula I em que R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1 e η são como definidos aqui acima misturados compelo menos um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá-vel.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um pro-cesso para a preparação de um composto de acordo com a fórmula I em que(i) R4 é A1, X1 é NR8 e R8 é hidrogênio, ou (ii) R4 é A2 e R3, R5, R6 e R7 sãocomo definidos de acordo com a reivindicação 1 de um derivado de ácidocarboxílico como descrito no ESQUEMA 1 (13 a 10). Na primeira etapa doprocesso um ácido carboxílico ou derivado de ácido carboxílico é convertidoem uma hidrazida de acila (15a). O derivado de ácido carboxílico comumen- te é um éster, um anidrido ou cloreto de ácido. A segunda etapa requer aconversão de uma amida em uma tioamida 15b. A conversão é freqüente-mente realizada com reagente de Lawesson por meio de outros reagentes,por exemplo, P2S5 pode também ser usado. A terceira etapa é condensaçãoda tioamida e hidrazina para fornecer uma 4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazin-6-onaque opcionalmente pode ser oxidada à 1 H-[1,2,4]triazin-6-ona corresponden-te 16 quando pelo menos um de R5 e/ou R6 seja/sejam/(são) hidrogênio.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um pro-cesso para a preparação de um composto de acordo com a fórmula I em queR4 é A1, X1 é O e R1, R2, R3 ,R5, R6 e η são como definidos de acordo com areivindicação 1 de um derivado de ácido carboxílico como descrito no ES-QUEMA 2 (17a to 19b).

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I cujo composto é selecionado de com-postos 1-1 a I-30 na TABELA 1 ou compostos 11-1 a II-6 em TABELA 2

Na terceira etapa do processo um ácido carboxílico ou derivadode ácido carboxílico é convertido em uma hidrazina de acila (15b). O deriva-do de ácido carboxílico comumente é um éster, um anidrido ou cloreto deácido. A segunda etapa vincula a benzilação da hidrazida de acila 15b poralquilação redutiva com um aldeído de arila e acilação subseqüente com umhaleto de 2-halo alcanoíla para fornecer 18. A terceira etapa nesta modali-dade da invenção é uma ciclização intra-molecular por remoção do grupo departida 2-halo pelo oxigênio no tautômero de enol da carboxamida para for-necer 19, a etapa final é a desbenzilação da N-benzil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona.

A frase "um" ou "uma" entidade como aqui usado refere-se auma ou mais de tais entidades; por exemplo, um composto refere-se a umou mais compostos ou pelo menos um composto. Tal como, os termos "um"(ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser alternadamenteusados.

A frase "como definido aqui acima" refere-se à primeira definiçãofornecida no Sumário da Invenção.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ouevento subseqüentemente descrito pode, porém, não necessita ocorrer, eque a descrição inclui casos em que a evento ou circunstância ocorre e ca-sos em que não. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação po-de ou não estar presente, e que a descrição inclui ligações simples, duplasou triplas.

O termo "alquila" como usado aqui significa um resíduo de hi-drocarboneto monovalente, saturado, de cadeia não ramificada ou ramifica-da contendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" significaum resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6átomos de carbono. "Cno alquila" como usado aqui refere-se a uma alquilacomposta de 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem, porémnão estão limitados a, grupos alquila inferior grupos incluem metila, etila,propila, /-propila, n-butila, /-butila, f-butila ou pentila, isopentila, neopentila,hexila, heptila, e octila.

O termo "alcóxi" como usado aqui significa um grupo -O-alquila,em que alquila é como definido acima tal como, metóxi, etóxi, /7-propilóxi, /-propilóxi, n-butilóxi, /-butilóxi, f-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindo seus isô-meros. "Alcóxi inferior" como usado aqui significa um grupo alcóxi com umgrupo "alquila inferior" como previamente definido. "C1-10 alcóxi" como usadoaqui refere-se a um O-alquila em que alquila é Cm0.

O termo "cicloalquila" como usado aqui significa um anel carbo-cíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. "C3-7cicloalquila" como usado aqui refere-se a uma cicloalquila composta de 3 a 7carbonos no anel carbocíclico.

O termo "haloalquila" como usado aqui significa um grupo alquilade cadeia não ramificada ou ramificada como definido acima em que 1, 2, 3ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos são1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, tri-clorometila, tribromometila, triiodometila, 1-fluoroetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila,2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila.

O termo "ciano" como usado aqui refere-se a um carbono ligadoa um nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, -ΟξΝ.

O termo "halogênio" ou "halo" como usado aqui significa flúor,cloro, bromo, ou iodo.

O termo "2- haloalcanoíla" como usado aqui refere-se ao grupoR'R"C(CI)C(0)- em que R' e R" são independentemente hidrogênio ou C-i-6alquila como definido acima.

Os termos "hidroxialquila" e "alcoxialquila" como usados aquisignificam o radical R1R" em que R1 é um radical de hidróxi ou um radical al-cóxi respectivamente e R" é alquileno como definido aqui e o ponto de liga-ção do radical de hidroxialquila será no radical de alquileno e radical de hi-droxila ou alcóxi pode ser ligado em qualquer átomo de carbono na cadeiade alquileno.

O termo "alquileno" como usado aqui significa um radical de hi-drocarboneto linear saturado divalente de 1 a 8 átomos de carbono [-(CH2)n-em que η é um a oito ou um radical de hidrocarboneto divalente saturadoramificado de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que outro modo indicado.Exemplos de radicais de alquileno incluem, porém não estão limitados a,metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno.

Compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Compostos tau-toméricos podem existir como duas ou mais espécies interconvertíveis. Tau-tômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio co-valentemente ligado entre dois átomos. Tautômeros geralmenteexistem em equilíbrio e experiência para isolar um indivíduo, tautômeros ge-ralmente produzem uma substância cujas propriedades químicas e físicassão consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio édependente das características químicas dentro da molécula. Por exemplo,em muitas cetonas e aldeídos alifáticos, tal como, acetaldeído, a forma deceto predomina enquanto; em fenóis, a forma de enol predomina. Tautôme-ros prototrópicos incluem ceto /enol (-C(=0)-CH- □ -C(-OH)=CH-), ami-da/ácido ímico (-C(=0)-NH- □ -C(-OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- □ -C(-NHR)=N-) tautômeros. Os últimos são particularmente comuns em anéis he-terocíclicos e heteroarila e a presente invenção abrange todas as formastautoméricas dos compostos.

Compostos de fórmula I que são básicos podem formar sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos tais como áci-dos hidrohálicos (por exemplo, ácido hidroclórico e ácido hidrobrômico), áci-do sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico, e os semelhantes, e com ácidosorgânicos (por exemplo, com ácido acético, ácido tartárico, ácido sucínico,ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico,ácido metanossufônico e ácido p-toluenossulfônico, e os semelhantes).

O termo "reagente de acoplamento" como usado aqui refere-sea reagente ou reagentes que são usados para acoplar um ácido carboxílicoe uma amina. Estes reagentes são conhecidos na técnica e procedimentosde acoplamento foi extensivamente optimizada para síntese de peptídeo eestes reagentes são aplicáveis para preparar os compostos da presente in- venção. Reagentes de acoplamento típicos incluem, porém não estão limita-dos a, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, N,N'-dicicloexil-carbodiimida/N-hidroxisu-cinimida ou 1-hidróxi-benzotriazol, Ν,Ν'-carbonildiimidazol, 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N,-tetrametil-urônio tetrafluoroborato/N-metilmorfolina, 0-(benzo-triazol-1-il)-N,N, Ν',Ν'-tetrametil-urônio tetrafluoroborato/N-etildiisopropilami-na, Ν,Ν'-tionildiimidazol ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono. Os acopla-mentos são realizados em temperaturas entre -20 e 200° C., porém preferi-velmente em temperaturas entre -10 e 160° C e mais preferivelmente entre20 e 40° C.

O termo "solvato" como usado aqui significa um composto dainvenção ou um sal, deste, que também inclui uma quantidade estoiquiomé-trica ou não estoiquiométrica de um solvato ligado por forças intermolecula-res não covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos, e/ou acei-táveis para administração a humanos em quantidades de traço.

O termo "hidrato " como usado aqui significa um composto dainvenção ou um sal deste, que também inclui uma quantidade estoiquiomé-trica ou não estoiquiométrica de água ligado por forças intermoleculares não-covalentes.

Reagente de Lawesson é [2,4-£>/s-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto.

O termo "tipo silvestre" como usado aqui refere-se à linhagem devírus HIV que possui o genótipo dominante que ocorre naturalmente na po-pulação normal que não foi exposta aos inibidores de transcriptase reversa.O termo "transcriptase reversa de tipo silvestre "aqui usado refere-se àtranscriptase reversa expressa pela linhagem de tipo silvestre que foi se-qüenciada e depositada nas bases de dados de SwissProt com um acessó-rio número P03366.

O termo "suscetibilidade reduzida " como usado aqui refere-se acerca de 10 vezes, ou mais, mudança na sensibilidade de um isolado viralparticular comparada à sensibilidade exibida pelo vírus do tipo silvestre nomesmo sistema experimental.

O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo enucleotídeo " ("NRTI"s) como usado aqui significa nucleosídeos e nucleotí-deos e análogos destes que inibem a atividade de transcriptase reversa deHIV-1, a enzima que catalisa a conversão de RNA de HIV-1 genômica viralem DNA de HIV-1 proviral.

O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo enucleotídeo " ("NRTI11S) como usado aqui significa nucleosídeos e nucleotí-deos e análogos destes que inibem a atividade de transcriptase reversa deHIV-1, a enzima que catalisa a conversão de RNA de HIV-1 genômica viralem DNA de HIV-1 proviral. Progresso recente é odesenvolvimento de inibidores de Pl e RTI que foi revisado: F. M. Uckun e O.J. D1Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293, L. Menendez-Arias, Eur.Pharmacother. 2006 94-96 e S. Rusconi e O. Vigano, Future Drugs 20063(1):79-88.

NRTIs típicos adequados incluem zidovudina (AZT; RETRO-VlR®) de GSK; didanosina (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS);zalcitabina (ddC; HIVID®) de Roche; estavudina (d4T; ZERIT®) de BMS; Ia-mivudina (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descritoem W096/30025 e disponível de GSK; adefovir dipivoxil (bis(POM)-PMEA;PREVON®) Gilead Sciences; Iobucavir (BMS-180194), um inibidor de trans-criptase reversa de nucleosídeo descrito em EP-0358154 e EP-0736533 esob desenvolvimento por BMS; BCH-10652, um inibidor de transcriptase re-versa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sob desenvolvimento por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] licenciado deEmory University under Emory Univ. Patente dos Estados Unidos No.5,814,639 e sob desenvolvimento por Gilead Sciences, lnc; Evucitabina (β -L-D4FC; β -L-2', 3'-dideóxi-5-fluoro-citideno) licenciado por Yale Universitypara Vion Pharmaceuticals; DAPD, o nucleosídeo de purina, (-)-β-ϋ-2,6,-diamino-purina dioxolano descrito em EP-0656778 e licenciado por EmoryUniversity e a University dé Geórgia para Triangle Pharmaceuticals; e Iode-nosina (FddA), 9-(2,3-dideóxi-2-fluoro^-D-treo-pentofuranosil)adenina, inibi-dor de transcriptase reversa com base em purina estável descoberto peloNIH e sob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc.

Três NNRTIs foram aprovados nos Estados Unidos da América:nevirapina (BI-RG-587; VIRAMUNE®) disponível de Boehringer Ingelheim(BI); delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) disponível de Pfizer;efavirenz (DMP-266, SUSTIVA®) uma benzoxazin-2-ona de BMS. OutroNNRT que está atualmente sob investigação inclui PNU-142721, uma furopi-ridina-tio-pirimida sob desenvolvimento por Pfizer; capravirina (S-1153 ouAG-1549; carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetila) por Shionogi e Pfizer; emivirina [MKC-442; (1-(ethòxi-metil)-5-(1 -metiletil)-6-(fenilmetil)- (2,4(1 H,3H)-pirimidinediona)] porMitsubishi Chemical Co. e Triangle Pharmaceuticals; (+)-calanolida A (NSC-675451) e B, derivados de cumarina descritos em NIH Patente dos EstadosUnidos No. 5,489,697, licenciado para Sarawak/Advanced Life Sciences;

etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo) e DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrilo) por Tibotec-Virco eJohnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1 -hidróxi-quinolin-4-ilóxi)-etil]-5-metil-11,12-diidro-5H-1,5,10,12-tetraaza-dibenzo[a,e]cícloocten-6-onapor Boehringer-lngleheim; PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-3,4-diidro-1 H-pirido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-tiona) e PHI-443 (1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-tiouréia) por Paradigm Pharmaceuticals.

O termo "inibidor de protease" ("PI") como usado aqui significainibidores do HIV-1 protease, uma enzima requerida para clivagem proteolí-tica de precursores de poliproteína viral (por exemplo, poliproteínas GAG eGAG Pol virais), nas proteínas funcionais individuais encontradas em HIV-1infeccioso. Inibidores de HIV protease incluem compostos tendo estruturapeptidomimética, alto peso molecular (7600 daltons) e caráter de peptídeosubstancial, por exemplo, CRIXIVAN® bem como inibidores de protease não peptídeo, por exemplo, VIRACEPT®.

Pls típicos adequados incluem saquinavir disponível em cápsu-las de gel duras como INVIRASE® e em cápsulas de gel macias como FOR-TOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) disponível NORVIR de Abbott La-boratories; Lopinavir (ABT-378) também disponível de Abbot; KALETRA®, é co-formulacão Iopinavir e uma dose sub-terapêutica ritonavir disponível deAbbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponível CRIXIVAN® de Merck &Co.; nelfnavir (AG-1343) disponível VIRACEPT® de Agouron Pharmaceuti-cals, Inc.; amprenavir (141W94) disponível AGENERASE® de Vertex Phar-maceuticals, Inc. e GSK; tipranavir (PNU-140690) disponível APTIVUS® deBI; Iasinavir (BMS-234475/CGP-61755) por BMS; BMS-2322623, um aza-peptídeo sob desenvolvimento por BMS como um Pl de HIV-1 de segundageração; GW-640385X (VX-385) sob desenvolvimeno em uma colaboraçãoentre GSK e Vertex; AG-001859 em desenvolvimento pré-clínico porAgouron/Pfizer; SM-309515 sob desenvolvimento por Sumitomo Pharmaceu-ticals.

Pls adicionais desenvolvimento pré-clínico incluem N-cicloalquilglicinas por BMS, α-hidroxiarilbutanamidas por Enanta Pharmaceu-ticals; derivados de a-hidróxi-y-[[(carbocíclico- ou heterocíclico-substituído)amino)carbonil]alcanamida derivatives; y-hidróxi-2-

(fluoroalquilaminocarbonil)-l-piperazinepentanamidas por Merck; derivadosde diidropirona e sulfonamidas de hidroxietilamino de a- e []-aminoácido porPfizer; e derivados de L-Iisina substituídos por N-aminoácido por Procyon.

A entrada de HIV em células alvo requer receptor de superfíciede célula CD-4 e o CCR5 (linhagens M-trópicas) e CXCR4 (linhagens T-trópicas) co-receptores de quimocinas. Quimocina antagonize que bloqueiaa ligação viral às quimocinas são inibidores úteis de infecção viral. Takeda1S identificou TAK-779 como um antagonista de CCR5 potencial. (M. Shiraishi eoutro, J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba e outro. Proc. Nat.Acad Sei. USA 1999 96:5698-5703) e TAK-220 (C. Tremblay e outro. Antimi-crob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485). W00039125 (D. R. Armoure outro.) e W00190106 (M. Perros e outro) descreve compostos heterocícli-cos que são antagonistas de CCR5 potentes e seletivos. Miraviroc (UK-427,857; MVC) tem avançado por Pfizer para experiências clínicas de fãseIll e mostra atividade contra linhagens de HIV-1 isoladas e laboratório (P.Dorr e outro, Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A.Wood e D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson e outro, Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney e outro, 4ê Intersci.Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 de Setembro de 2003, ResumoH-875). Schering avançou -351125 (SCH-C) nos Estudos clínicos de Fasel/ll e reportou o avanço de mais um composto de acompanhamento potente,Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) nos estudos de fase I. (S. W. McCrombie eoutro, W000066559; Β. M. Baroudy e outro. W000066558; A. Palani e outro,J. Med. Chem. 2001 44(21 ):3339-3342; J. R. Tagat e outro, J. Med. Chem.2001 44(21 ):3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. Μ. Struzki e outro. Proc. Nat. Acad Sei. USA 2001 98:12718-12723). Merck tem descrito a preparação de S-óxide (1) de (2S)-2-(3-clorofenil)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-diidrobenzotiofeno-3,4'-piperidin-1'-il)butano e derivados relacionados com boa afinidade para oreceptor de CCR5 e atividade de HIV potente. (Ρ. E. Finke e outro, Bioorg.Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; Ρ. E. Finke e outro, Bioorg. Med. Chem.Lett., 2001 11:2469-2475; Ρ. E. Finke e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett.,2001 11:2475-2479; J. J. Hale e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett., 200111:2741-22745; D. Kim e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch e outro. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey e outro.J. Exp. Med. 2003198:1551-1562. GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602)foi identificado em um programa na Kumamoto University (K. Maeda e outro.J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata e outro. J. Virol. 200579(4):2087-2096) e foi avançado em experiências clínicas. NoWOOO/166525; WOOO/187839; W002/076948; W002/076948;W002/079156, W02002070749, W02003080574, W02003042178,W02004056773, W02004018425 Astra Zeneca descreve compostos de pi-peridina de 4-amino que são antagonistas de CCR5. Na publicação dos Es-tados Unidos No. 20050176703 publicado em 11 de Agosto de 2005, S. D.Gabriel e D. M. Rotstein descreve antagonista de CCR5 heterocíclico capazde prevenir a entrada d célula de HIV. Na Publicação dos Estados "UnidosN°. 20060014767 publicado em 19 de Janeiro de 2006, Ε. K. Lee e outrodescrevem antagonista de CCR5 heterocíclico capaz de prevenir a entradade célula HIV.

Inibidores de ligação bloqueiam efetivamente a interação entreproteínas de envelope viral e receptores de quimiocina ou proteína CD40.TNX-355 é um anticorpo monoclonal lgG4 humanizado que liga-se a etípodoconformacional em domínio 2 de CD4. (L. C. Burkly e outro, J. Immunol.1992 149:1779-87) TNX-355 pode exibir ligação viral de CCR5-, CXCR4- elinhagens de HIV-1 trópicas mistas/dual. (E. Godofsky e outro, In Vitro Acti-vity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, contra C-CR5, CXCR4, e Dual-Tropic Isolates e Synergy with Enfuvirtide, 45ê AnnuaiInterscience Conference on Antimierobial Agents eChemotherapy (ICAAC). 16-19 de Dezembro de 2005, Washington DC. Re-sumo # 3844; D. Norris e outro. TNX-355 em Combinação com Regime deBase Optimizada (OBR) Exibe Maior Atividade Antiviral do que OBR Sozinhoem Pacientes Experimentando o Tratamento de HIV, 45ê Annual Interseien-ee Conferenee on Antimierobial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 16-19 deDezembro de 2005, Washington DC. Resumo # 4020.)

Terapêuticos macromoleculares incluindo anticorpos, receptorssolúveis e fragmentos biologicamente ativos têm tornado-se um adjunto ca- da vez mais importante para os fármacos de baixo peso molecular. (O. H.Brekke e I. Sandlie Nature Review Drug Diseov. 2003 2:52-62; A. M. Rei-chert Nature Bioteeh. 2001 19:819-821) Anticorpos com alta especificidade eafinidade podem ser alvejados em proteínas extra-celulares essenciais parafusão celular viral. CD4, CCR5 e CXCR4 têm sido alvos para anticorpos que inibem fusão viral.

V. Roschke e outro. (Characterization of a Panei of Novel HumanMonoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 e Block HIV-1 En-try, 44ã Annual Interseienee Conferenee on Antimicrobial Agents e Chemo-therapy (ICAAC). 29 de Outubro de 2004, Washington DC. Resumo # 2871) tem descrito anticorpos monoclonais que ligam-se ao receptor de CCR5 einibem a entrada de HIV em células expressando o receptor de CCR5. L. Wue C. R MacKay descrevem em U. S. Ser. No 09/870,932 depositada 30 deMaio de 2001 descreve anticorpos monoclonais 5C7 e 2D7 que ligam-se aoreceptor de CCR5 de uma maneira capaz de inibir a infecção por HIV de uma célula. W. C. Olsen e outro. (J. Virol. 1999 73(5):4145-4155) descrevemanticorpos monoclonais capazes de inibir (i) a entrada de célula HIV-1, (ii)fusão de membrana mediada por HIV-1 envelope, (iii) ligação de gp120 aCCR5 e (iv) atividade de CC-quimiocina. Sinergismo entre o anticorpo anti-CCR5 Prol 40 e antagonistas de CCR5 baixo peso molecular foi descrito por Murga e outro. (3â IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment,Abstract Tu0a.02.06. 24-27 de Julho de 2005, Rio de Janeiro, Brasil) Anti-corpos Anti-CCR5 foram isolados, que inibem a entrada de célula HIV-1também foram descritos por M. Brandt e outro. No U. S. Ser. No.11/394,439 depositado 31 de Março de 2006.

FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusido) é descrito na Patente dosEstados Unidos. No. 5,464,933. T-20 e um análogo, T-1249, são análogosde fragmento de HIV gp41 que efetivamente inibem uma mudança confoma-cional requerida para a fusão de HIV. T-20 foi aprovado e está disponível deRoche e Trimeris. FUZEON é administrado como uma injeção ou infusão sccontínua em terapia de combinação com outras classes de fármacos antiHIV.

Outros agentes antivirais que podem ser úteis em terapia de HIVincluem hidroxiuréia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida. Hidroiuréia (Droxia),um inibidor de reductase de trifosfato de ribonucleosídeo, a enzima envolvi-da na ativação de células T, foi descoberta no NCI e está sob desenvolvi-mento por Bristol-Myers Squibb; em estudos pré-clínicos, ela mostrou ter umefeito sinérgico na atividade de didanosina e foi estudada com estavudina.IL-2 é descrito em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, e ChironPatente dos Estados Unidos. Nos. RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790,4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, e 4,949,314, e é Available under the PRO-LEUKIN® (aldesleukin) de Chiron Corp. m pó Iiofilizado para infusão IV ouadministração sc. IL-12 é descrito em W096/25171 e está disponível de Ro-che e Wyeth Pharmaceuticals. Ribavirin, I-D -D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é descrita na Patente dos Estados Unidos. No.4,211,771 e está disponível de ICN Pharmaceuticals.

O termo "terapia anti-HIV-1" como usado aqui significa qualquerfármaco anti-HIV-1 encontrado útil para tratar infecções por HIV-1 em ho-mem sozinho, ou como parte de terapias de combinação de multifármacos,especialmente as terapias de combinação triplas e quádruplas HAART. Te-rapias de anti-HIV conhecidas adequadas típicas incluem, porém não estãolimitadas à, terapias de combinação de multifármacos tais como (i) pelo me-nos três fármacos anti-HIV-1 selecionados de dois NRTIs, um PI, um segun-do PI, e um NNRTI; e (ii) pelo menos fármacos anti-HIV-1 selecionados deNNRTIs e Pis. Terapias de combinação de multifármacos HAART- típicasadequadas incluem: (a) terapias de combinação triplas tais como doisRTIs e um PI; ou (b) dois NRTIs e um NNRTI; e (c) terapias de combinaçãoquádruplas tais como dois NRTIs, um Pl e um segundo Pl ou um NNRTI. Notratamento de pacientes ingênuos, é preferido iniciar o tratamento anti-HIV-1com terapia de combinação tripla; o uso de dois NRTIs e um Pl é preferido amenos que exista intolerância à Pis. A concordância de fármaco é essencial.Os níveis de plasma de CD4+ e HIV-1-RNA devem ser monitorados a cada3-6 meses. Deve o platô de carga viral, um quarto fármaco, por exemplo, umPl ou um NNRTI ser adicionado.

Abreviações usadas neste pedido incluem: acetila (Ac), ácidoacético (HOAc), azo-b/s-isobutirilnitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibénzotriazol(HOBT), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), 9-borabiciclo[3,3,1]nonana (9-BBN ou BBN), metila (Me), terc-butoxicarbonila(Boc), acetonitrilo (MeCN), boc anidrido ou pirocarbonato de di-ferc-butila ou(BOC2O), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI),benzila (Bn), ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), butila (Bu), metanol (Me-OH), benziloxicarbonila (cbz ou Z), ponto de fusão (mp), diimidazol de car-bonila (CDI)1 MeSO2- (mesila ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DAB-CO), espectro de massa (ms) trifluoreto de dietilaminosúlfur (DAST), éter demetil f-butila (MTBE), dibenzilidenoacetona (Dba), N-carboxianidrido (NCA),1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), N-bromosucinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridínio (PCC), N1N'-dicicloexllcarbodiimida (DCC), dicromato de piridínio (PDC), diclorometano(DCM), propila (Pr), azodicarboxilato de dietila (DEAD), fenila (Ph), di-/so-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por polegada quadrada (psi), d-iso-propiletil amina (DIPEA, base de Hunig), piridina (pir), di-/so-butilaluminioidreto(DIBAL-H), temperatura ambiente, rt ou RT, Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA),terc-butildimetilsilila ou J-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina(DMAP), trietilamina (Et3N ou TEA), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), triflato ouCF3SO2- (Tf), sulfóxido de dimetila (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA),1,1'-jb/s-(difenilphosphino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona(TMHD), 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno (dppf),

cromatografia de camada fina (TLC), acetato de etila (EtOAc), tetraidrofura-no (THF), éter de dietila (Et2O), trimetilsilila ou Me3Si (TMS), etil (Et), monoi-drato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), disilazano de hexame- tilade lítio (LiHMDS), Me-C6H4SO2- ou tosila (Ts), iso-propila (/-Pr), N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA), etanol (EtOH). Nomenclatura convencio-nal incluindo os prefixos normal (n), iso (/'-), secondário (sec-), terciárío (tere-)e neo têm seus significados costumeiros quando usados com uma porção dealquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclature em Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Os compostos da presente invenção podem ser feitos por umavariedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintéticos ilustrati-vos mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e Reagentes usa-dos na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de forne- cedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados pormétodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedi-mentos estabelecidos na referências tais como Fieser e Fieser's Reagentsfor Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, Volumes 1-21; R. C. La-Rock, Comprehensive Organic Transformations, 2e edição WiIey-VCH, Nova Iorque 1999; Comprehensive Organie Synthesis, B. Trost e I. Fleming (Eds.)vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclie Chemistry, A.R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Compre-hensive Heterocyclie Chemistry II, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Per-gamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organie Reaetions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticossão meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos dapresente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estesesquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão reconhecidas poralguém versado na técnica tendo referência à descrição contida neste Pedi- do.

Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando-setécnicas convencionais, incluindo porém não limitado à, filtragem,destilação, cristalização, cromatografia, e os semelhantes. Tais materiaispodem ser caracterizados usando-se meios convencionais, incluindo cons-tantes físicas e incluindo, porém não limitado à espectrometria de massa,espectroscopia de ressonância nuclear, e espectroscopia por infravermelho.

A menos que especificado ao contrário, as reações aqui descri-tas preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78° C acerca de 150° C, mais preferivelmente de cerca de 0o C a cerca de 125° C, emais preferivelmente e convenientemente a cerca de temperatura ambiente(room) (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20° C. alguém versado na téc-nica será capaz de identificar condições de reação ideais para cada trans-formação sem experimentação indevida.

Enquanto os seguintes esquemas freqüentemente descrevemcompostos específicos; as condições de reação são exemplares e podemfacilmente ser adaptadas a outros reagentes. Condições alternativas

também são bem conhecidas. As seqüências de reação nos seguintes e-xemplos não destinam-se a limitar o escopo da invenção como estabelecidonas reivindicações.

Exemplos de compostos representativos pela presente invençãoe dentro do escopo da invenção são fornecidos nas seguintes tabelas. Estesexemplos e preparações que seguem são fornecidos para permitir aquelesversados na técnica praticar e entender mais claramente a presente inven-ção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da inven-ção, porém meramente como sendo ilustrativos e Representativos desta.

Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada emAUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institute paraa geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Se existir uma discrepânciaentre uma estrutura descrita e um nome determinando aquela estrutura, aestrutura descrita deve ser acordada more weight.Tabela 1

<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><formula>formula see original document page 33</formula>

3-aralquil-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazin-6-onas 10 podem ser pre-paradas por ciclização de compostos de a-acilaminoácidos 11 em que X éO-alquila (H. Neunhoeffer, Ί ,2,4-Triazinas e seus Derivados de Benzo " emComprehensive Heterocyclic Chemistry //; A. J. Boulton, vol. Ed. PergamonPress: Oxford, 1996, p. 561). Desse modo, compostos da presente invençãopodem ser

ESQUEMA 1<formula>formula see original document page 34</formula>

convencionalmente preparados por permuta de amina de umimidato de alquila 12 (X = alcóxi inferior) e um éster de a-amino 13 que for-nece um éster de ácido (1-alcóxi-2-fenil-etilideneamino)-acético 11. A dispo-nibilidade de ésteres de α-amino com substituição diferente no a-carbonofonece métodos convenientes para produzir uma variedade de substituintessobre o anel de triazinona. Contactando-se imina 11 com hidrazina resulta-se na adição ao carbono de imidato e ciclização no carbono de éster parafornecer a triazinona 10. (A. Kjaer, Acta Chem. Scand. 1953 7:1024-29) Osésteres de imidato de requisito preparados contactando o nitrilo correspon-dente com um álcool na presença de ácido. Alternativamente, ésteres deácido (2-aril-tioacetilamino)-acético 15a podem ser diretamente ciclizadospara 15b. (Τ. P. Andersen e outro. Tetrahedron 1983 39(20):3419-3427)

3-benzil-1H-[1,2,4]triazin-6-onas 16 são facilmente preparadascontactando as 4,5- diidro-1H-[1,2,4]triazin-6-onas correspondentes com umoxidante suave, por exemplo, hipocloreto de sódio.ESQUEMA 2

<formula>formula see original document page 34</formula>

LEGENDA DA FIGURA

Alquila, arila, haloalquila, hidrogênio, hidroxialquila2-aralquil-4H- [1,3,4]oxadiazin-5-onas 19b podem

ser preparadas por ciclização intra-molecular de umaN-(2-haloalcanoil)-N-aralquil-N'arilacetil-hidrazida 18 e remoção subseqüêntedo substituinte de aralquila no átomo de nitrogênio. O grupo 4-metoxibenzilafoi removido tratando 19a com AICI3 para fornecer 19b.

ESQUEMA 3

<formula>formula see original document page 35</formula>

LEGENDA DA FIGURA

Alquila, hidrogênio

6-aralquil-4,5-diidro-2H-piridazin-3-onas 22 são facilmente pre-paradas de γ-ceto-ésteres 21 que são bem conhecidos na técnica e facil-mente praparados. No presente exemplo, os γ-ceto-ésteres requeridos forampreparados adição de forma gradativa de um éster de malonato seguido poralquilação do carbono de malonato ativo com um derivado de ácido acético23. A exposição do γ-ceto-éster obtido de decarboxilação do malonato parahidrazina resulta em ciclização eficiente para fornecer 22.

Os precursores requeridos para as rotinas representadas nosESQUEMAS 1 a 3 são ésteres acéticos de 3-fenóxi-fenila (17a ou o ácidocaroxílico correspondente) ou acetonitrilos de 3-fenóxi-fenila 14. Juntos osubstituinte de fenóxi e o anel de fenila com um ácido acético pendente ouacetonitrilo são opcionalmente substituídos como descritos nas reivindica-ções e os símbolos R, R', R1 e Ar destinam-se a generalizar o ESQUEMA àextensão que estas posições são definidas nas reivindicações e especifica-ção.

A preparação de éteres de diarila foram revistas (J. S. Sawyer,Recent Advances em Diaril éter Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065).A introdução do éter de (hetero)arilóxi freqüentemente ser concluídas porreação de deslocamento de SNAr direta sobre um anel anel aromático substi-tu ido com um grupo partida e substituintes eletronegativos. Oscompostos fluoroaromáticos com substituintes eletronegativos são conheci-dos para serem sensíveis ao ataque nucleofílico por nucleófilos macios.Substituintes de flúor são geralmente significantementemais mais lábeis doque outros substituintes de halogênio. Quando nucleófilos tipo água e hidró-xido deixam de deslocar flúor, nucleófilos macios tipo fenóis, imidazóis, ami-nas, tióis e algumas amidas suportam reações de delocamento seguras àfalha até em temperatura ambiente (D. Boger e outro, Biorg. Med. Chem.Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: TheInfluence do grupo nitro VCH Publishers, Nova Iorque, NY 1991). Fenóis tipi-ficados por 28 e 31a podem ser tratados com compostos de flúor de arilaapropriadamente substituídos para produzir ésteres de diarila {infra).

Éteres de arila também podem ser eficientemente preparadospor condensação catalizada por Cu(OAc)2 de fenóis e ácidos brômicos debenzeno substituídos e (D. A. Evans e outro, Tetrahedron Lett. 199839:2937-2940 e D. Μ. T. Chan e outro, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936). Este protocolo pode ser adaptado para fenóis tal como 28 e 31a. Áci-dos borônicos de benzeno com uma variedade de outros substituintes sãoamplamente disponíveis.

Alternativamente, variações da síntese de éter de diarila Ullmanncom sais de Cu(I) (J.-F. Marcoux e outro, J. Am. Chem. Soe. 1997119:10539-540; E. Buck et aí, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626) ou procedi-mentos de acoplamento catalizados por paládio também foram relatados (G.Mann e outro, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225) foram descritos.Alguém versado na técnica apreciará que procedimentos ideais variarão de-pendendo da natureza e posição de substituintes sobre os anéis de arila aserem acoplados e condições úteis para o acoplamento podem ser identifi-cadas sem experimentação indevida.<formula>formula see original document page 37</formula>

LEGENDA DA FIGURA

etapa

Ácidos fenilacéticos de 3-hidróxi substituídos variadamente muí- to úteis (ou precursores deste) são comercialmente disponíveis e podem serusados para compostos preparados da presente invenção. Uma rotina alter-nativa utilizando compostos de 3-alcóxi-tolueno opcionalmente substituídospara elaborar o ácido acético de cadeia lateral (ou acetonitrilo) foi usada. 4-cloro-3-hidróxi-fenilacetato de etila (28) foi preparado de 1 -cloro-2-metóxi-4- metil-benzeno (26) por brominação de benzila (etapa 1) e deslocamento doátomo de bromo com cianida de sódio (etapa 2). A hidrólise do nitrilo (etapas3 e 4) e desmetilação do éter sob condições padrão fornece 28. Desmetila-ção mediada por BBr3 ou LilIsyn colidina são técnicas eficazes para conver-são de éteres de metila aos fenóis correspondentes. A incorporação do éter de arila é obtida por um dos métodos descritos anteriormente. O desloca-mento de um fluoreto de arila foi provado eficaz se um precursor apropriadoestiver disponível. Alternativamente acoplamento do fenol e um ácido borô-nico de arila fornecerá um éter de diarila.

Os compostos de ácido 4-cloro-2-fluoro-3-fenóxi-fenilacético (ESQUEMA 5) podem ser preparados partindo de 1-cloro-3-fluoro-2-metóxi-4-metilbenzeno (30a) utilizando uma seqüência compreendendo brominaçãode benzila com NBS e AIBN1 deslocamento de cianida, hidrólise do nitrilo eesterificação do ácido carboxílico para fornecer 30e em uma seqüência dereação análoga àquela descrita no ESQUEMA 4ESQUEMA 5

<formula>formula see original document page 38</formula>

LEGENDA DA FIGURA

etapa

Alternativamente, a síntese de compostos substituídos por 2-flúor foi concluída explorando o delocamento fácil de átomos de flúor decompostos fluoroaromáticos. O tratamento de 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benzeno(32) com um fenolato de metal de álcali resulta em deslocamento do grupo3-flúor com boa regiosseletividade para fornecer 33a (ESQUEMA 6). O tra-tamento de 33a com carbânion formado por deprotonação de malonato de etila de terc-butila resulta na introdução de regiosseletiva de um éster malô-nico 33b que é submetido à hidrólise catalizada por ácido do éster de terc-butila e descarboxilação para fornecer 33c. No modo análogo, deslocamentode descarboxilação de malonato de terc-butila de etila com ciano-acetato deterc-butila fornece o acetonitrilo 33d após hidrólise e descarboxilação. Apósintrodução do fenóxi e ácido acético (ou acetonitrilo) porções, o grupo nitro éfacilmente convertido aos outros substituintes na posição 4. A redução dosubstituinte de nitro forneceu 34a que pode ser submetido às condições deSandmeyer para introduzir um bromo 34b ou substituinte de cloro 34e. Osubstituinte de bromo pode ser também reagido com um zinco de dialquila (oacoplamento de Negishi) para fornecer compostos de ácido 4-alquil-3-arilóxi-2-fluoro-fenilacético exemplificados por 34c e 34d.

O acoplamento de Negishi de haletos de organozinco ou dial-quilzinco com haloarenos e triflatos de arila é um meio eficaz para ligação deum grupo alquila a um areno. A reação é catalizada por paládio Pd(O) e pa-ládio é preferivelmente ligado a um ligando de bidentado incluindoPd(dppf)CI2 e Pd(dppe)CI2. (J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819) Tipicamente a reação é run um solvente aprótico inerte e solventesetéreos comuns incluindo dioxano, DME e THF são adequados. A reação écomumente run at elevated temperature.

ESQUEMA 6

<formula>formula see original document page 39</formula>

LEGENDA DA FIGURA

etapa

Alternativamente, a reação do malonato de etila de terc-butila ouciano-acetato de terc-butila fornece uma mistura regioisomérica de aduçõesem que o destacamento do flúo na posição 1 35a (ou acetonitrilo correspon-dente) predomina. A relação de 1:3 isômeros é aproximadamente 2:1 e oscompostos podem ser separados por cromatografia de sílica. Hidrólise edescarboxilação de 35a fornece o ácido fenilacético 35b que é um substratoeficaz para introdução de um éter de arila e química tipo Sandmeyer.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral e porta-dores. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emul-sões, xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são efi-cazes quando administrados por outras rotinas de administração incluindoparenteral tópica (gota intravenosa) contínua, intramuscular, intravenosa,subcutaneous, transdérmica (que pode incluir um agente de realce de pene-tração), buccal, nasal, administração por inalação e supositório, entre outrasrotinas de administração. A maneira preferida de administração égeralmente oral usando um regime de dosagem diária conveniente que podeser ajustado de acordo com o grau de aflição e a resposta do paciente aoingrediente ativo.

Um composto ou compostos da presente invenção, bem comoseus sais farmaceuticamente úteis, junto com um ou mais excipientes con-vencionais, portadores, ou diluentes, podem ser colocados na forma decomposições farmacêuticas e dosagens de unidade. As composições farma-cêuticas e formas de dosagem de unidade podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou semcompostos ativos adicionais ou princípios, e as formas de dosagem de uni-dade podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do comensurávelde ingrediente ativo com a extensão de dosagem diária pretendida a serempregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas de enchimento, semi-sólidos,pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções,suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas de enchimento para uso oral;ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na formade soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Uma preparação típicaconterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ou compostos ativos(w/w). O termo "preparação" ou "forma de dosagem" entende-se para incluirambas formulações sólidas e líquidas do composto ativo e alguém versadona técnica apreciará que um ingrediente ativo pode existir preparações dife-rentes dependendo do orgão ou tecido alvejado e da dose e parâmetros farmacotécnicos.

O termo "excipiente" como usado aqui refere-se a um compostoque é útil em preparar uma composição farmacêutica, geralmente segura,não tóxica nem biologicamente nem de outra maneira indesejável, e incluiexcipientes que são aceitáveis para uso veterinário bem como uso farma- ceuticamente humano. O termo "excipiente" como usado aqui inclui ambos,um e mais do que um tal excipiente.

A frase "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto signi-fica um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividadefarmacológica desejada do composto origem. Tais sais incluem: (1) sais deadição de ácido, formados com ácido inorgânicos tais como ácido hidroclóri-co, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético,ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicó-lico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido máli-co, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzói-co, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci-do metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-disulfônico, áci-do 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, 4- ácido clorobenze-nossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácidocamforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácidoglucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacéti-co terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácidohidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e os seme-lhantes; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no compo-to origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de me-tal de álcali, um íon terroso alcalino, ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolami-na, trometamina, N-metilglucamina, e os semelhantes. N-acilsulfonamidastêm um próton acídico que pode ser resumido para formar para formar umsal com cátion orgânico ou inorgânico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são os sais formados deácido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico,ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio,cálcio, zinco, e magnésio. Deve ser entendido que toda referência aos saisfarmaceuticamente aceitáveis inclui formas de adição de solvente (solvatos)ou formas de cristal (poliformos) como definidas aqui, do mesmo sal de adi-ção de ácido.

Preparações de forma de sólido inclui pós, comprimidos, pílulas,cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um portador sólidopode ser uma ou mais substâncias que podem também agir comodiluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes desuspensão, aglutinates, preservativos, agentes de desintegração de com-primido, ou material de um material de encapsulamento. Nos pós, o portadorgeralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o compo-nente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geral-mente é misturado o portador tendo a capacidade de ligação necessária emproporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejado. Por-tadores adequados inclui, porém não são limitados a, carbonato de magné-sio, estearato de magnésio, tálco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amidos,gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sólido, uma cerade fusão baixa, manteiga de cacau, e os semelhantes. Preparações de for-ma de sólido podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, aro-matizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, disper-santes, espessantes, agentes solubilizantes, e os semelhantes.

Formulações líquidas também são adequados para administra-ção oral inclui formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, solu-ções aquosas, suspensões aquosas. Isto inclui preparações de forma desólido que entende-se que estão convertidas para preparações de forma delíquido imediatamente antes do uso. Emulsões podem ser preparadas em-soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podemconter agentes de emulsificação tais como lecitina, monoleato de sorbitan,ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o compo-nente ativo em água e adicionando corantes adequados, aromatizantes, es-tabilização, e agentes de espessamento. Suspensões aquosas podem serpreparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em águacom material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, sólido carboximetilcelulose, e outros agentes de suspensão bemconhecidos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção debolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose porunidade em ampolas, siringas de pre-enchimento, infusão de baixovolume ou em recipientes com um preservativo adicionado. As composiçõespodem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veí-culos Ieosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquo- so. Exemplos de portadores oleoso ou aquosos, diluentes, solventes ou veí-culos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo,oleo oliva), e ésteres orgânicos ingetáveis (por exemplo, oleato de etila), epodem conter agntes formulatórios tais como agents conservantes, umectan-tes, emulsificantes ou suspensão, estabilização e/ou dispersantes. Alternati- vãmente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolaçãoasséptica de sólido estéril ou por liofilização de solução para contituição an-tes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água, estéril, livre depirogênio.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou mateiga de cacau é primeiro fundi-da e o componente ativo é homogeneosamente disperso, por exemplo, agi-tando-se. A mistura homogênea fundida é em seguida despejada em moldesde tamanho conveniente, deixada esfriar, e solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraaministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastasT espumas ousprays contendo além do ingrediente ativo tais portadores como são conhe-cidos na técnica a serem apropriados.

Quando desejadas, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contro-lada ou prolongada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van-tajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quandoa complacência do paciente com um regime de tratamento é crucial. Oscompostos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente liga-dos a um suporte sólido desivo a pele. O composto de interesse pode tam-bém ser combinado com um realçador de penetração, porexemplo, Azone (1-dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Os Sistemas de liberaçãoprologada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirur-gia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em umamembrana solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um po-límero biodegradável, por exemplo, ácido poliático.

As formulações adequadas junto com portadores farmacêuticos,diluentes e excipientes são desejáveis em Remington: The Science e Practi-ce of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company,19th edição, Easton, Pennsylvania. Um cientista de formulação versada po-de modificar as formulações dentro dos ensinamentos da especificação parafornecer formulações numerosas para uma rotina particular de administraçãosem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometersua atividade terapêutica.

A modificação dos compostos presentes para torna-los solúevisem água ou outros veículos, por exemplo, pode ser facilmente concluída pormodificações menores (formulação farmacêutica, esterificação, etc.), queestão dentro da versatilidade ordinária da técnica. Está também dentro daversatilidade ordinária da técnica para modificar a rotina de administração eregime de dosagem de um composto particular em ordem para manusear afarmacocinética dos compostos presentes para efeito benefício máximo empacientes.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz " como usado aquisignifica uma quantidade requerida para reduzir sintomas da doença em umindivíduo. A dose será ajustada aos requisitos individuais em cada caso par-ticular. Tal dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo denumerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade econdição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com que o paci-ente é tratado, a rotina e forma de administração e a preferência e experiên-cia do médico envolvido. Para administração oral, uma dosagem diária entrecerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso de corpo por dia deve ser apro-priada em monoterapia e/ou em terapia de combinação. Uma dosagem diá-ria preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso decorpo, mais preferido 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso de corpo e mais pre-ferido 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso de corpo por dia. Desse modo, paraadministração a uma pessoa de 70 kg, a extenção de dosagem seria cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrada como umasimples dosagem ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5 dosa-gens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menoresque são menores do que a dose ideal do composto. Conseqüentemente, adosagem é aumentada até o efeito ideal para o paciente individual ser al- cançada. Alguém de versatilidade ordinária em doenças de tratamento des-critas aqui seria capaz de, sem experimentação indevida e em confiaça so-bre o conhecimento da pessoa, experiência e a descrição desta Pedido, veri-ficar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presenteinvenção para uma dada doença ou paciente.

Em modalidades da invenção, o compost ativo ou um sal podeser administrado em combinação com outro agente antiviral, tal como uminibidor de transcripitase reversa de nucleosídeo, outro inibidor de transcripi-tase reversa de não-nucleosídeo ou inibidor de HIV protease. Quando ocomposto ativo ou seu derivado ou sal são administrados em combinaçãocom outro agente antiviral, a atividade pode ser aumentada sobre o compos-to origem. Quando o tratamento é terapia"de combinação, tal administraçãopode ser concorrente ou seqüencial com respeito aquele dos derivados denucleosídeo. "Administração concorrente " como usada aqui dessa maneira,inclui administração dos agentes no mesmo tempo ou em tempos diferentes.A administração de dois ou mais agentes no mesmo tempo pode ser alcan-çada por uma simples formulação contendo dois ou mais ingredientes ou poradministração substancialmente simultânea de duas ou mais formas de do-sagem com um agente ativo simples.

Deve ser entendido que referências aqui para tratamento exten-de-se à profilaxia bem como ao tratamento de condições existentes, e que otratamento de animais inclui o tratamento de humanos bem como outros a -nimais. Além disso, o tratamento de uma infecção por HIV, como usada aqui,tabém inclui tratamento ou profilaxia de uma doença ou uma condiçãoassociada com ou mediada por infecção por HIV, ou os sintomas clínicosdestes.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem por unidade. Em tal forma, a preparação é subdivida dose uni-tária contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem por unidade pode ser uma preparação ambalada, a embalagemcontendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos em-balados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Além disso, a formade dosagem por unidade pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou Iozan-gos por si própio, ou pode ser o número aprpriado de qualquer destes emforma embalada.Exemplo 1

(R)-3-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1H-[1 (2,4]triazin-6-ona (I-3) e 5-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrilo (I-5)

<formula>formula see original document page 46</formula>

etapa 1 - terc-butóxido sólido (0,76 g, 1 equivalente) foi adicionado em umaporção a uma solução de 3,5-dibromofenol (40, 2,0 g, 7,9 mmol) em THFseco (16 mL). A solução foi resfriada para 0°C, e 2,3,4-trifluoronitrobenzeno (32, 0,91 mL, 1 equivalente) foi adicionado em gotaspor meio de siringa. A solução foi aquecida para RT1 agitada durante a noite,e despejada em água. A mistura foi extraída com EtOAc, e os orgânicoscombinados foram lavados com água, salmoura, e secados sobre sulfato demagnésio. Filtração e evaporação forneceu 3,26 g (100%) de 41a com umóleo que cristalizou lentamente.

etapa 2 - Cs2CO3 anidroso (10,5 g, 1,2 equivalente) foi adicionado a umasolução de 41a (11,0 g, 27 mmol) e cianoacetato de terc-butila (5,4 g, 1,1equivalente) em DMF seco (110 mL). A solução foi aquecida para 90° C du-rante 3 h, resfriada para RT, e despejada em uma solução de hidróxido deamônio concentrado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc/hexanos(1:1), e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura. Aevaporação dos materiais voláteis forneceu ca.15 g de um óleo vermelho. Oóleo foi dissolvido em dicloroetano (135 mL), e TFA (6.8 mL) foi adicionado.

A solução foi aquecida ao refluxo durante 3 h e resfriada para RT. Os mate-riais voláteis foram removidos, e o óleo restante foi dividido entre DCM e á-gua. A camada aquosa foi extraída com DCM, e os extratos combinados fo-ram lavados com NaHCO3 e salmoura. O produto cru foi purificado por SiO2cromatografia eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (20 a 60% deEtOAc) para fornecer 9,0 g (84%) de 41 b como um óleo.

etapa 3 - Uma suspensão de 41b (0,80 g, 1,8 mmol), pó de ferro (0,44 g, 5,4equivalente), e NH4CI (0,42 g, 5,4 equivalente) em EtOH (3,7 mL) e H2O (3,7mL) foi aquecido para 90° C durante 12 h. A solução foi resfriada para RT efiltrada através de CELITE® e a almofada foi lavada com EtOAc. Os orgâni-cos combinados foram lavados com água, salmoura, e secados (MgSO4). Aevaporação dos materiais voláteis forneceu 0,68 g (91%) da anilina corres-pondente como um óleo marrom.

Nitrito de tert-butila (3,72 mL, 2 equivalente) foi adicionado auma suspensão de CuCI2 (5,41 g, 2 equivalente) em MeCN seco (39 mL) a60° C mantido sob uma atmosfera de Ar. Uma solução da anilina (6.26 g,15.7 mmol) em· MeCN (39 mL) foi adicionada em gotas durante 45 min. Asolução foi agitada a 60° C durante mais 10 min, e em seguida resfriadapara 0° C. A reação foi saciada com 10% de HCI (5 mL). Água foi adicionadaà mistura de reação, e a solução foi extraída com EtOAc. Os orgânicos com-binados foram lavados com água, salmoura, e secados (MgS04). A evapo-ração dos materiais voláteis e purificação por cromatografia de SiO2 eluindocom um gradiente de EtOAc/hexano (5 a 20% de EtOAc) forneceu 2,7 g(40%) de 42a como um sólido branco.

etapa 4 - Um frasco de base redonda secado em forno foi carregado comnitrilo 42a (2,68 g, 6,4 mmol) e o frasco foi purgado com N2. Ao frasco foiadicionado tolueno anidroso (18 mL) e etanol anidroso (0,432 mL, 7,66mmol). A solução foi resfriada para O0 C e gás de HCI foi borbulhado atravésda solução durante 15 min quando inundando o frasco com N2. A solução foiselada e armazenada a -10°C durante 36 h. Durante este tempo, o produtodesejado precipitou-se da solução. O sólido branco foi coletado e lavadocom éter de etila anidroso e secado sob alto vácuo para obter 2,77 g (84%)de 42b como um sólido branco que foi usado sem qualquer outra purifica-ção.

etapa 5 - Um frasco de base redonda secado em forno foi carregado com42b (100 mg, 0,2 mmol) e hidrocloreto de L-alanina de etila (28 mg, 0,2mmol). A mistura foi purgada com argônio e suspensa em DCM anidroso (1mL). À suspensão foi adicionado TEA (30,5 μί, 0,22 mmol) e a mistura foiagitada a 40° C durante 12 h. A solução foi em seguida diluída com DCM (15mL) e lavada com água (5 mL) e salmoura (5 rriL). A camada orgânica foiconcentrada a vácuo e a imina instável 43 foi imediatamente dissolvida em EtOH (1 mL). A monoidrato de hidrazina (85% em água, 28 \jL, 0,2 mmol) foiadicionado e a mistura aquecida em refluxo sob um nitrogênio de atmosferaN2 durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com EtOAc e lava-da seqüencialmente com água (15 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgâ-nica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto cru foipurificado por cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com um gradiente deDCM/MeOH para fornecer 69 mg (68%) de I-3 como uma espuma branca.etapa 6 — Um fraco de base redonda secado em forno foi carregado com I-3(154 mg, 0,30 mmol), Zn(CN)2 (50 mg, 0,43 mmol), e Pd(PPh3)4 (88 mg,76 μιτιοΙ). A mistura foi purgada com argônio em seguida suspensa em DMFanidroso (1,5 ml_). A mistura foi aquecida a 80° C sob atmosfera de argôniodurante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 1:1 he- xanos/EtOAc (25 ml_) e lavada com água (10 mL). A fase orgânica foi lavadacom salmoura (5 mL), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. Oproduto cru foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradien-te de DCM/MeOH para fornecer 110 mg (91%) de 1-5 como um sólido bran-co.

(S)-3-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (1-2) foi preparada pelo procedimento no E-xemplo 1 exceto na etapa 5 o éster etila de L-alanina de sal de HCI foi subs-tituída com o sal de HCI de éster de etila de D-alanina.

3-cloro-5-[6-clúro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-15) foi preparado pelo procedi-mento no Exemplo 1 exceto na etapa 1, 3,5-dibromofenol foi substituída por3-bromo-5-clorofenol para fornecer 2-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-3,4-difluoro-1-nitro-benzeno que foi convertido para 1-15 como descrito neste exemplo.

3-cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-18) foi preparada da mesmamaneira como 1-15 exceto na etapa 5 o éster etila de L-alanina de sal de HCIfoi substituído com o sal de HCI de éster de etila de D-alanina.3-cloro-5-[6-cloro-3-((R)-5-etil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenóxi]-benzonitrilo (1-17) foi preparada pelo procedimento no Exem- pio 1 exceto na etapa 5 HCI de éster de etila de L-alanina foi substituído comHCI de L-2-aminobutirado de etila.

Exemplo 2

5-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-4,6,7-triaza-spiro[2,5]oct-5-en-8-ona (1-10)<formula>formula see original document page 50</formula>

O imidato 44 (0,145 g, 0,29 mmol) e 1-amino-ciclopropano ésterde etila de ácido carboxílico (0,048 g, 0,29 mmol) foram suspenso em DCM(1,1 mL) e mantido sob uma atmosfera de nitrogênio. TEA (44 μΐ_, 1,1 equi-valente) foi adicionado em gotas, e a mistura foi agitada a 35° C. Após 5 h, asolução foi resfriada para RT, diluída com DCM, lavada com salmoura, esecada (Na2SO4). Os materiais voláteis foram evaporados e o produto deimidato cru foi usado sem outra purificação. O imidato foi dissolvido em E-tOH (1,4 mL), e hidrazina (54 pL, 4 equivalente) foi adicionada. A solução foirefluxada durante 2 h, resfriada para RT, e diluída com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O produ-to cru foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente deEtOc/hexano (20% a 80% de EtOAc) para fornecer 0,12 g (81%) de 1-10 co-mo uma espuma branca.

Exemplo 3

3-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluorometil-benzonitrilo (1-16)

<formula>formula see original document page 50</formula>

etapa 1 - Uma solução de BBr3 (29,1 mL de um 1,0 M de solução em DCM,29,1 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de 45a (2,5 g, 11,62mmol) em DCM anidroso (25 mL) mantido sob N2 a -78° C. A soluçãolaranja foi aquecida para RT1 agitada durante 2 h, e despejada sobre gelo. Amistura foi extraída com DCM (100 mL), e a camada orgânica foi lavada comH2O (50 mL) e salmoura (50 mL). Os solventes foram evaporados, e o óleorestante foi purificado por cromatografia flash em SiO2 eluindo com um gra-diente de EtOAc/hexano (0% a 20% de EtOAc) para fornecer o fenol deseja-do. A uma solução deste fenol em piridina (10 mL) sob argônio foi lentamen-te adicionado anidrido acético (0,6 mL, 6,33 mmol). Após 2 h, os materiaisvoláteis foram removidos para fornecer acetato de 3-bromo-5-formil-fenila(45b, 1,02 g, 40%).

etapa 2 - DAST (1,02 mL, 7,69 mmol) foi adicionado a uma solução do ace-tato 3-bromo-5-formil-fenila (45b, 1,1 g, 4.52 mmol) em DCM (5 mL) sob ni-trogênio contido em uma garrafa NALGENE®. EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol)foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura de reação foiem seguida adicionada lentamente a uma solução aquosa de NaHCOs satu-rado. Após o borbulhamento ser concluído, DCM (50 mL) foi adicionado e ascamadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30mL) e secada com MgSO4 anidroso. O solvente foi removido para fornecerum óleo amarelo que foi colocado em uma mistura de THF (15 mL) e H2O (4mL). Monoidrato de LiOH (474 mg, 11,3 mmol) foi adicionado, e a mistura dereação foi agitada a RT durante 2 h. A solução foi em seguida adicionada emgotas a 5% de HCI aquoso (50 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavados com salmoura (30mL), e secadas (MgSO4). A evaporação dos materiais voláteis fornece umóleo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (0% a 25% deEtOAc/hexanos) para fornecer 800 mg (79%) de 3-bromo-5-difluorometilfenol(46).

etapas 3-5 - Condensação seqüencial de 46 com 2,3,4-trifluoro-nitro-benzeno e adição de acetato de ciano de terc-butila foram realizadas comodescritas nas etapas 1 e 2 de exemplo 1. A conversão do grupo nitro paraum cloreto foi realizada como descrita na etapa 3 de exemplo 1 que forneceu48a.etapa 6 - Gás de HCI é borbulhado em uma solução resfrida (5o C) con-tendo 48a (1,25 g, 3,20 mmol), EtOH (7 mL) e tolueno (30 mL) durante 1 h. Asolução resultante foi evaporada até secura e o resíduo triturado com Et2Opara fornecer 0,82 g (54%) de 48b.

etapa 7 - TEA (0,265 mL, 1,91 mmol) foi adicionado a uma mistura de 48b(0,82 g, 1,73 mmol), Hidrocloreto de éster de metila de D-alanina (0,97 g,6,93 mmol) e DCM (20 mL). Após agitar em RT durante 2 h a mistura de re-ação é saciada pela adição de água. A fase orgânica foi separada, secada(MgSO4) e separada. O resíduo é dissolvido em EtOH (20 mL) e 80% de hi- drato de hidrazina (4,08 mL, 69,32 mmol) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada a 90° C durante 14 h, em seguida resfriada e evaporada avácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado(MgSO4) e evaporado para fornecer 0,60 g (73%) de 49 como uma espuma.etapa 8 - Uma solução de 49 (0,60 g, 1,26 mmol) em DMF (2 mL) foi adicio- nada a um frasco de base redonda contendo Zn(CN)2 (0,10 g, 0,88 mmol),P(O)(PPh3)4 (0,04 g, 0,25 mmol) em DMF (20 mL). A reação foi agitada a 900C sob uma atmosfera de argônio durante 48 h. A mistura de reação foi res-friada e evaporada até secura. O resíduo cru foi dissolvido em EtOAc, lavadocom solução de salmoura, secado (MgSO4) e separado. O produto cru foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de Me-OH/DCM (2% a 5% MeOH) para fornecer 0,15 g (28%) de 1-16: mp" 173,2-174.8° C; ms (M+H) = 423.

Exemplo 4

3-difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro- [1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-19)<formula>formula see original document page 53</formula>

etapa 1 - Uma solução de 50a, metóxido de sódio (1 equivalente) e DMFforam agitados durante a noite sob uma atmosfera de N2 em RT. Os solven-tes voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo dividido entre Et2O e água.A fase orgânica foi lavada com 5% de NaOH1 água e salmoura, secada(MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 50b.

etapa 2 - A uma solução de 50b (60 g, 0,2256 mol) e Et2O anidroso (1 L)resfriada para -78° C e mantida sob uma atmosfera de ar foi adicionado emgotas durante 30 min n-BuLi (100 mL, 0,2482 mol, 2,5M em hexano). A solu-ção amarela foi agitada a -78° C durante 20 min. À mistura de reação foi adi-cionado em gotas DMF seco (19 mL, 248,2 mmol) durante 15 min e a reaçãoagitada a -78° C durante 10 min antes do banho de gelo ser removido e areação deixada aquecer para -30° C durante 30 min. O vaso de reação foicolocado em um banho de água gelada e aquecido para -10° C. A mistura foilentamente adicionada a uma solução de NH4CI aquosa saturada gelada(400 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída três ve-zes com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água, secados(MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer um óleo que solidificou-se emrepouso. O produto cru foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo comum gradiente de hexano/EtOAc (3 a 5% de EtOAc) para fornecer 51.etapa 3 - Cianação de 51 para fornecer 52a foi realizda com Zn(CN)2,Pd(PPh3)4(O) e DMF como descrita na etapa 9 de exemplo 3.etapa 4 - DAST (21,04 mL, 519 mmol) foi adicionado a uma solução de 52a(15,1 g, 94 mmol) em DCM (100 mL) sob nitrogênio contido em uma garrafaNALGENE®. EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agi-tada durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida adicionada lentamen-te a uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. Após o borbulhamento serconcluído, DCM (50 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e secada com MgSO4anidroso. O solvente foi removido e o produto cru foi purificado por duascromatografias flash em sílica gel (0% a 10% de EtOAc/hexanos) para for-necer 52b como um sólido branco.

etapa 5 - O éter 52b é dissolvido em HOAc glacial e 48% de HBr aquoso e asolução é aquecida para 120°C. Após 40 h, os voláteis são removidos en-quanto aquecidos para 80°C e o resíduo é resfriado para RT. O resíduo édividido entre água (100 mL) e DCM (3 χ 250 mL). Os extratos combinadossão lavados com H2O (50 mL), solução de NaHCO3 aquosa (2 χ 50 mL),salmoura (50 mL), e (MgSO4). Os solventes são removidos para fornecer 53.

etapa 6 - Um frasco de base redonda secado em forno foi carregado com 53(9,07 g, 54 mmol) e THF seco (90 mL). A solução foi resfriada para O0 C sobnitrogênio e terc-butóxid de sódio (5,27 g, 55 mmol) foi adicionado Ietamentedurante diversos minutos. A solução amarela clara foi agitada durante 10min a 0°C. Um frasco de base redonda secado em forno separado foi carre-gado com 35b (13.148 g, 54 mmol) sob nitrogênio e THF seco (90 mL) foiadicionado. Esta solução foi adicionada à solução de fenolato de sódio man-tida a 0°C lentamente por meio de siringa durante 10 min. Após agitar emRT durante a noite, a reação foi lentamente despejada em KHS04 frio, a-quoso saturado (100 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (2 χ 200 mL). As30 camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 mL). Asolução foi secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada a vácuo. O produto crufoi recristalizado dissolvendo em Et20 quente (100 mL), adicionando hexano(50 mL) e armazenando em refrigerator durante diversas horas.O precipitado foi filtrado para fornecer 13g de sólido marrom. O filtrado foiconcentrado e purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtO-Ac/hexanos para fornecer 10 g de 54a como um sólido amarelo. O produto foi combinado com precipitado e a mistura recristalizada como descrita aci-ma para obter 20g (94%) de 54a com sólido branco.

etapa 7 - O éter de bis-arila 54a (16,36 g, 41,5 mmol), ferro (9,732 g, 174mmol), e NH4CI (9,322 g, 174 mmol) foram combinados em uma base re-donda e suspensos em EtOH (70 mL) e água (70 mL). A suspensão foi a- quecida ao refluxo durante 2,5 hrs, resfriada para RT e filtrada através deCELITE®. O fermento de CELITE foi lavado repetidamente com EtOAc. Ofiltrado foi combinado e lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado econcentrado a vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de SiO2eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 15,4 g (93%) de 54b como umsólido branco.

etapa 8 - Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com Cu(II)Br2(2,62 g, 11,7 mmol) e LiBr (3,052 g, 35,2 mmol). A mistura foi purgada comargônio seco durante 20 min. A isto foi adicionado MeCN (150 mL) e agitadodurante 20 min a 50° C até as partículas sólidas serem finamente dispersas.

À suspensão foi adicionado o nitrito terc-butila e a agitação foi continuadadurante 5 min depois que uma solução de 54b (5,47 g, 11,72 mmol) e MeCN(40 mL) foi adicionada em uma porção simples. A mistura resultante foi agi-tada a 70° C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para O0 C e saci-ada com 5% de HBr aquoso (10 mL). A solução foi diluída com EtOAc (200mL) e lavada com água (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foisecada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O material cru foi purificadopor cromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para obter 2,6 g(52%) de 54c como um sólido branco.

etapa 9 - Um frasco de base redonda secado em forno foi carregado com obromo 54c (3,0 g, 7 mmol) e Pd(dppf) CH2CI2 (572 mg, 0,7 mmol). A misturafoi purgada com argônio durante 15 min. Ao sólido foi adicionado THF seco(35 mL), dimetilaminoetanol (0,14 mL, 1,4 mmol), e zinco de dimetila (1,1 Mem tolueno, 12,7 mL, 14 mmol). A mistura resultante foi aquecida para65° C durante 10 min em seguida resfriada para 50° C. Após 1 h, a misturade reação foi resfriada para RT e adicionada ao NH4CI aquoso saturado (100mL). A mistura foi extraída com EtOAc (150 mL) e a camada orgânica foi emseguida lavada com água (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânicafoi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto cru foi purifi-cado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer2,3 g (90%) de 54d como um sólido branco.

3-difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-19) é preparado de 54dpor hidrólise de 54b com LiOH dissolvido em THF aquoso para fornecer 55que é convertido para 1-19 pelo procedimento descrito no Exemplo 9 excetona etapa 1, éster de metila de L-alanina é substituído por éster de metila deglicerina.

Exemplo 5

3-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-5-metil-1H-[1,2,4]triazin-6-

ona (11-4) e 5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-diidro-[1,2,4]triazin-3-

ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrilo (11-5)

<formula>formula see original document page 56</formula>

etapa 1 - Um frasco de base redonda foi carregado com 1-2 (Exemplo 1, 253 mg, 0,5 mmol) e suspenso em 10% de hidróxido de sódio aquoso (2 mL). Asuspensão foi resfriada para O0 C e hypocoreto de sódio aquoso (6 wt. %,807 mg, 0,65 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida para RT e agitadadurante 1,5 h. A reação foi despejada em uma solução rapidamente agitadade tampão de fosfato (20 mL) ajustado ao pH 7,0. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL) e o extrato lavado com salmoura (10 mL), se-cado (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo. O produto cru foi purificadopor cromatografia de coluna de S1O2 eluindo com um gradiente de E-tOc/hexano para fornecer 150 mg (60%) de 11-4 como um sólidobranco.

etapa 2 - Um frasco de base redonda secado em forno foi carregado com Il-4 (138 mg, 0,27 mmol), Zn(CN)2 (48 mg, 0,41 mmol), e Pd(PPh3)4 (62 mg, 54pmol). A mistura foi purgada com argônio em seguida suspensa em DMFanidroso (2,7 ml_). A mistura foi aquecida a 80° C durante 2 h sob uma at-mosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com1:1 hexanos/EtOAc (25 mL) e três vezes lavada com água (10 mL). A faseorgânica foi lavada com salmoura (5 mL), secada (MgSO4), filtrada e con-centrada a vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de SiO2 elu-indo com um gradiente de DCM/MeOH seguido por TLC preparatório emSiO2 (MeOH/DCM) para produzir 17 mg (15%) de II-5 como um sólido bran-co. 3-bromo-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-diidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (II-6) foi isolado como um produto secundário dareação.

(S)-6-[3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-benzil]-4-metil-4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona (11-1) foi preparada pelo procedimento descritona etapa 1 de exemplo 5 exceto 1-2 foi substituído por 1-1.

3-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-5-fenil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (11-3) foi preparada pelo procedimento descrito na etapa 1 de exemplo 5exceto I-2 foi substituído por 3-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-berrzil]-5-fenil-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazin-6-ona que foi preparada como descrita no Exemplo 1exceto na etapa 5, éster de etila de alanina foi substituída por éster de metilade 2-fenilglicina.

3-[2-cloro-5-(5-metil-6-oxo-1,6-diidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-

benzonitrilo (II-2) foi preparado de 11-1 pelo procedimento descrito na etapa 6de exemplo 1.

Exemplo 6

(S)-3-[3-(3-Bromofenóxi)-4-cloro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona (1-1)<formula>formula see original document page 58</formula>

etapa 1 - Uma mistura de 2-cloro-5-metil-fenol (4,0 g, 28,06 mmol), ácido 3-bromo-fenilborônico (11,3 g, 2,0 equivalente), peneiras moleculares 4Á (20g) e Cu(OAc)2 (5,6 g, 1 equivalente) foi suspenso em DCM anidroso (250ml_). TEA (19,6 mL, 5 equivalentes) foi adicionado, e ar foi resumidamenteborbulhado através da mistura de reação. Após 24 h, a mistura de reação foifiltrada através de CELITE® e o filtrado foi lavado seqüencialmente com 10%de HCI, água, e salmoura. A evaporação dos materiais voláteis forneceu 5,0g (54%) de 56 com um óleo que foi purificado por cromatografia de SiO2 eeluindo com hexanos.

etapa 2 - Uma solução de 56 (4,78 g, 16,1 mmol), NBS (2,66 g, 0,95 equiva-lente), AIBN (120 mgs, 0,075 equivalente) e CCI4 (70 mL) foi aquecida para80° C. Mais 80 mg de AIBN foram adicionadas à mistura de reação. Após 3h, a mistura foi resfriada e filtrada através de uma almofada de SiO2 que foilavada com DCM. A evaporação dos materiais voláteis forneceu um óleo quefoi dissolvido em EtOH (80 mL) e MeCN (15 mL). Cianida de sódio (3,9 g, 5equivalentes) foi adicionada à mistura de reação, e a suspensão foi agitadadurante 16 h. A solução foi filtrada através de SiO2 eluindo com EtOAc. Osmateriais voláteis foram removidos, e o material restante foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOc/hexano (0% a 25%de EtOAc) para fornecer 3,56 g (69%) de 57.

etapa 3 - (S)-3-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazin-6-ona (1-1) foi preparado de 57 pelo procedimento em etapas 4e 5 de exemplo 1.etapa 4 - A uma solução de 57 (0,42 g, 1,3 mmol, tolueno anidroso (7 mL)mantida sob uma atmosfera de N2 foi adicionado EtOH (0,09 mL, 1,2 equiva-lente) e HCI (g) foi borbulhado através a mistura de reação durante 10 min. Asolução foi deixada repousar a 3o C durante a noite. A mistura de reação foiresfriada para O0 C e Et2O anidroso (25 mL) foi adicionado. A solução fria foifiltrada, e o imediato resfriado foi dissolvido em H2O (15 mL). A solução foiaquecida para 50° C durante 6 h. A mistura foi em seguida resfriada, e extra-ída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados eevaporados para fornecer 0,34 g (71 %) de 58a.

Exemplo 7

2-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (1-4)

<formula>formula see original document page 59</formula>

LEGENDA DA FIGURA

etapa

éster de etila de ácido [3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-fenil]-acético58a foi preparada como descrita no Exemplo 6.

etapa 1 - a uma mistura de 58a (585 mg, 1,40 mmol) e hidrazina (85% emágua, 1,8 mL, 49 mmol) foi adicionado EtOH (5,5 mL). A solução foi aqueci-da em refluxo durante 4 h e concentrada a vácuo. O produto cru foi recrista-lizado com 10 mL de MeOH para fornecer 370 mg (65%) de 58b como umsólido branco que foi usado sem qualquer outra purificação.

etapa 2 - A uma suspensão de 58b (360 mg, 0,88 mmol) em EtOH (5,9 mL)foi adicionado p-anisaldeído (0,11 mL, 0,93 mmol) e a misturaresultante mantido sob Ar e aquecida em refluxo durante 2 h em seguidaresfriada para RT. A mistura de reação foi diluída com éter (20 mL) e arma-zenada a 0°C. Após 24 h, o precipitado foi coletado e secado para fornecer417 mg (90%) de 58c como um sólido branco.

etapa 3 - A uma solução gelada de 58c (414 mg, 0,79 mmol) e TFA (1,3 mL)mantida sob uma atmosfera de N2 foi adicionado Et3SiH (0,25 mL, 1,6 mmol)por meio de siringa. A solução foi agitada a O0 C durante 1 h, concentrada avácuo e re-dissolvida em éter (10 mL). A mistura foi lavada com água (10mL), NaHCO3 aquoso saturado (10mL), e salmoura (5 mL). A fase orgânicafoi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM para forne-cer 400 mg (96%) de 58d como um sólido branco.

etapa 4 - A uma solução de 58d (223 mg, 0,42 mmol) e dioxano anidroso(5,4 mL) mantida sob uma atmosfera de N2 foi adicionado cloreto de 2-cloro-propionila (46 pL, 0,46 mmol) e a mistura de reação foi agitada em RT du-rante 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, re-dissolvida em DCM (20 mL)e lavada com salmoura (5 mL). A solução foi secada (MgSO4), filtrada e con-centrada a vácuo para fornecer 256 mg (98%) de 59 com um óleo claro quefoi usado sem qualquer outra purificação.

etapa 5 - A uma solução de 59 (256 mg, 0,41 mmol) e MeCN anidroso (4,1mL) sob uma atmosfera de N2 foi adicionado DBU (62 uL, 0,41 mmol) duran-te um minuto por meio de seringa. A solução foi agitada a RT durante 1 h,em seguida despejada em NH4CI aquoso saturado (10 mL) e extraída comEtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 240 mg (99%) de 60como um sólido branco.

etapa 6 - Um frasco de base redonda secado em forno foi estimulado com Are carregado com a oxadiazinona 60 (240 mg, 0,41 mmol) e AICI3 (220 mg,1,6 mmol). A isto foi adicionado anisol anidroso (4,0 mL) e a solução foi agi-tada sob argônio em RT durante 18 h. A reação foi saciada com 5% de HCIaquoso (25 mL) e extraída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lava-da com salmoura (10 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada avácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo comMeOH/DCM para produzir 190 mg (99%) de 1-4 como um sólido branco.

2-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-6-etil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (1-12) foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 7 exceto naetapa cloreto de 4, 2-cloropropionila foi substituída por cloreto de 2-clorobutirolila. 3-[2-cloro-5-(6-etil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-14) foi preparado por cianização de 1-12 comodescrita na etapa 7 de exemplo 1.

2-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-6,6-dimetil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (1-11) foi preparada pelo procedimento descrito noExemplo 7 exceto na etapa cloreto de 4, 2-cloropropionila foi substituído porbrometo de 2-bromo-2-metil-propionila.

3-[2-cloro-5-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-13) foi preparado por cianização de 1-11 comodescrito na etapa 7 de exemplo 1.

<formula>formula see original document page 61</formula>

2-[3-(3-bromo-5-clor9-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-benzil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (1-6) foi preparada analogamente. Éster de etila deácido [3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-acético 62 foi prepa-rado pelo procedimento descrito nas etapas 1 -4 de exemplo 1 exceto na e-tapa 1, 3,5-dibromofenol foi substituído com 3-bromo-5-clorofenol e na etapa2, cianoacetato de terc-butila foi substituído por malonato de etila de terc-butila. 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4] oxadi-azin-2-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-8) foi preparado por cianização de 1-6como descrito na etapa 7 de exemplo 1.

2-[4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (1-7) e 5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrilo (1-9) foram preparados damesma maneira como 1-6 e 1-8 exceto 3,5-dibromofenol foi usado como des-crito na etapa 1 de exemplo 1 que forneceu [4-cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-fenil]-acético éster de etila de ácido. O éster foi convertidopara 1-7 como descrito nas etapas 4-6 de exemplo 7.

Exemplo 8

(S)-6-[3-(3-bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-4-metil-4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona (1-20) e 3-[2-cloro-5-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-piridazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-21)

<formula>formula see original document page 62</formula>

etapa 1 - A uma solução do 58a (2.80 g, 7.57 mmol) em EtOH (16 ml_) foiadicionado uma solução de NaOH (364 mg, 9,09 mmol) em H2O (4 mL). Asolução foi agitada durante 15 h, e o EtOH foi removido a vácuo. Água (30mL) foi adicionado, a solução foi lavada com Et2O (20 mL), a solução foi aci-dificada para pH 1 e extraída com Et2O. Os extratos orgânicos foram lavadoscom salmoura e secados (MgS04). Os materiais voláteis foram evaporadospara fornecer 2,36 g (92%) de 63a.

etapa 2 - A uma solução gelada de 63a (1,86 g, 5,44 mmol) em THF anidro-so (16 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (1,06 g, 6,5 mmol). A solu-ção foi agitada durante 1 h. em um frasco separado, cloreto de isopropil-magnésio (8,17 mL de uma solução de 2 M em Et2O, 16,3 mmol) foi adicio-nado em gotas a uma solução (0 C) fria do malonato de etila de terc-butila(1,26 mL, 8,17 mmol) em THF anidroso (10 mL). A solução contendo o ma-lonato foi aquecida para 45° C durante 45 min, resfriada para RT, e em se-guida adicionada lentamente a uma solução fria do acilimidazol. As soluçõescombinadas foram agitadas durante 16 h, adicionadas lentamente à soluçãode HCI a 10%, e extraídas com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secados (MgSO4). O produto cru foi purificado por cromato-grafia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOc/hexano (0% a 10% de E-tOAc) que forneceu 1,81 g (76%) de 63b.etapa 3 - A uma solução gelada de 63b (885 mg, 2,01 mmol) em THFanidroso foi adicionado NaH (88 mg, 60% de suspensão em óleo mineral,2,21 mmol). Após 15 min, S-2-trifluorometilsulfonylóxi-propionato de etila(431 pL, 2,31 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida paraRT e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi adicionada lentamente a10% de HCI, e extraída com Et2O. Os orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura e secados (MgS04). Os materiais voláteis foram removidos avácuo, e o resíduo foi dissolvido em TFA (8 mL) e agitado durante 2 h. OTFA foi removido a vácuo, o resíduo suspenso em benzeno (10 mL), e a-quecido ao refluxo durante 2 h. Os materiais voláteis foram removidos, e oresíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradientede EtOAc/hexanos (0% a 25% de EtOAc) para fornecer o ceto-éster deseja-do. A uma solução deste ceto-éster em EtOH foi adicionada hidrazina (120uL, 2.45 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A reação foiresfriada para RT, e os materiais voláteis foram evaporados a vácuo. O resí-duo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura, e secado (Mg-SO4). A evaporação dos materiais voláteis e purificação do resíduo por cro-matografia de SiO2 forneceu 430 mg (52%) da diidropiridazinona 1-20: (ESIMS) (M+H) = 407.

etapa 4 - Uma solução de 1-20 (213 mg, 0,52 mmol), Zn(CN)2 (37 mg, 0,31mmol), Pd(PPh3)4 (120 mg, 0,10 mmol) em DMF anidroso (3 mL) foi aqueci-da para 80° C sob uma atmosfera de N2. A reação foi resfriada para RT,despejada em 2M de NH4OH, e extraída com EtOAc. Os extratos combina-dos foram lavados com água, salmoura, e secados (MgSO4). A evaporaçãodos materiais voláteis e purificação do resíduo por SiO2 cromatografia eluin-do com um gradiente de EtOAc/hexanos (0% a 100% de EtOAc) forneceu156 mg (84%) de 1-21: (ESI MS) (M+H) = 354.

(S)-6-[3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-benzil]-4-metil-4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona (I-23) e 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-piridazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo (1-22) fo-ram preparados pelo procedimento de exemplo 8 exceto 58a foi substituídopor éster de etila de ácido [3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-acético na etapa 1.

Exemplo 9

3-6-bromo-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluorometil-benzonitrilo (1-25)

<formula>formula see original document page 64</formula>

etapa 1 - TEA (0,73 mL, 5,25 mmol) foi adicionado a uma solução de hidro-cloreto de éster de metila de D-alanina (0,73 g, 5,25 mmol), DCC (1,08 g,5,25 mmol), HOBt (0,71 g, 5,25 mmol), 64a (2,10 g, 5,247 mmol) dissolvidoem DMF (5 mL) em DCM (50 mL) e a mistura foi agitada a RT sob uma at-mosfera de N2 14 h. A reação foi saciada pela adição de água. A fase orgâ-nica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada avácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com 20%de EtOAc/hexano para fornecer 0,90 g (36%) de 64b como um sólido nãototalmente branco.

etapa 2 - Uma mistura de (R) 64b (0,90 g, 1,91 mmol), reagente Lawesson (0,38 g, 0,95 mmol) em benzeno (30 mL) foi mantida sob uma atmosfera deN2 e aquecida a 90° C durante 14 h. A mistura de reação foi resfriada paraRT e em seguida evaporada até secura. O produto cru foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOc/hexano (5 a 20%de EtOAc) para fornecer 0,56 g (58%) de (R) 64c como um óleo.etapa 3 - Hidrazina aquosa (0,20 mL, 3,30 mmol) foi adicionada para 64c(0,56 g, 1,12 mmol) em dioxano (30 mL) e a mistura foi agitada a 90° C du-rante 6 h, em seguida a RT durante 36 h. A mistura de reação foi evaporadae o resíduo cru purificado por SiO2 cromatografia eluindo com um gradientede MeOH/DCM (2a 10% de MeOH DCM) e em seguida cristalizada de IPA para fornecer 0,30 g (55%) de I-25 como um sólido branco (0,30 g, 55%): mp183,7-185,8 °C; m/z = 467 (MH+).

Exemplo 106-(4-cloro-3-fenóxi-benzil)-4,5-diidro- 2H-piridazin-3-ona (1-24)

<formula>formula see original document page 65</formula>

6-(4-cloro-3-fenóxi-benzil)-2H-piridazin-3-ona é preparada com-binando 28 (1,0 equivalent), ácido benzenoborônico (2,5 equivalente), aceta-to cúprico (1,1 equivalentes), peneiras moleculares 4Á (1 g), e CH2CI2 (25mL), TEA (5 equivalente) e agitando a mistura resultante durante a noite.Mais ácido benzenoborônico é adicionado e a agitação é continuada até omaterial de partida ser consumado. A mistura de reação é filtrada através deuma almofada de CELITE® e é lavado com CHCI3. Os filtrados combinadosorgânicos são separados. O produto cru foi purificado por cromatografia deSiO2 com sílica gel eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (O a 25% deEtOAc) para produzir 65.

Uma solução de 15% de TiCI3 em HCI aquoso (12 mL) foi adi-cionada a uma solução de 65 (0,38g, 1,2 mmol) em MeCN (16 mL). A solu-ção foi aquecida para 50° C durante 5 h e em seguida resfriada para RT eagitada durante 12 h. A mistura foi despejada em uma solução de 10% deNaOH e extraída com EtOAc. O produto cru foi purificado por cromatografiade SiO2 eluindo com um gradiente de EtOc/hexano (50 a 75% de EtOAc)para fornecer 0,045 g (12%) de 1-24 como um sólido branco (0,045 g, 12%).

Exemplo 11

Ensaio de Transcripitase reversa de HIV: Determinação de IC50 inibidor

O ensaio de RT de HIV-1 foi realizdo em placas MADVNOBSOMillipore MuItiScreen de 96 cavidades usando enzima recombinante purifi-cada e um polímero padrão de poli(rA)/oligo(dT)i6 em um volumetotal de 50μl. Os constituintes de ensaio foram 50 mM de Tris/HCI, 50 mM de NaCI, 1mM de EDTA, 6 mM de MgCI2, 5 μΜ de dTTP, 0,15 μΟϊ de [3H] dTTP, 5Mg/ml de poli (rA) pré anilado para 2,5 pg/ml de oligo (dT)16 e uma extençãode concentrações de inibidores em uma concentração final de 10% de DM-SO. As reações foram iniciadas adicionando 4 nM de RT de HIV-1 e apósincubação a 37°C durante 30 min, elas foram interrompidas pela adição de50 μl de TCA a 20% gelado e deixadas precipitar a 4°C durante 30min. Os precipitados foram resfriados aplicando vácuo à placa e seqüenci-almente lavados com 3 χ 200 μl de 10% de TCA e 2 χ 200 μl 70% de etanol.Finalmente, as placas foram secadas e a radioatividade calculada em umPackard TopCounter após a adição de 25 μl de cintilação fluída por cavida-de. IC50's foram calculados plotando % de inibição versus Iogio de concen-trações inibidoras.__

Table 3

<table>table see original document page 66</column></row><table>

Exemplo 12

Ensaio anti-viral

Ensaios anti-virais foram realizados pelo método descrito R. E.Pauwels e outro. J. ViroL Methods 1988 20(4):309-322.

Table 4

<table>table see original document page 66</column></row><table>

Exemplo 13

Composicoes Farmaceuticas

composicoes farmaceuticas dos compostos de paciente paraadministracao por meio de varias rotinas foram preparadas como descrito neste exemplo.

Composição para administração oral (A)

<table>table see original document page 66</column></row><table>Ingrediente ativo 20,0%

Lactose 79.5%

Estearato de magnésio 0,5%

Os ingredientes são misturados e aplicados em cápsulas contendo cerca de100 mg cada; uma cápsula aproximará uma dosagem diária total.

Ingrediente % de peso/peso

Ingrediente ativo 20,0%

Estearato de magnésio 0,5%

Sódio de croscarmelose 2,0%

Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente tal comometanol. A formulação é em seguida secada e formada em comprimidos(contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de com-primido apropriada.

Ingrediente % de peso/peso

Composto ativo 1,0 g

Ácido fumárico 0,5 g

Cloreto de sódio 2,0 g

Parabeno de metila 0,15 g

Parabeno de propila 0,05 g

Açúcar granulado 25,5 g

Sorbitol (70% de solução) 12.85 g

Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0g

Aromatizante 0,035 ml

Corantes 0,5 mg

Água destilada q.s. to 100 ml

Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para adminis-tração oral.

Formulação parenteral (D)<table>table see original document page 68</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sólido é em seguida adicio-nada com agitação para fazer uma solução isotônica. A solução é feita à pe-so com o resto da água para injeção, filtrada através de um filtro de micromembrana 0.2 e embalada sob condições estéreis.

<table>table see original document page 68</column></row><table>

Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banhoa vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de peso total.

Os aspectos descritos nas descrições anteriores, ou as reivindi- cações seguintes, expressados em suas formas específicas ou em termosde um meio para desempenhar a função descrita, ou um método ou proces-so para conseguir o resultado descrito, como apropriado, podem, separada-mente, ou em qualquer combinação de tais aspectos, ser utilizados para rea-lizar a invenção em diversas formas destas.

A invenção anterior foi descrita em alguns detalhes por meio deilustração e exemplo, para finalidade de clareza e entendimento. Será óbviopara alguém versado na técnica que mudanças e modificações podem serpraticadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. Portanto, deve-seentender que a descrição acima entende-se como ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deve, portanto, não ser determinado com referência àdescrição acima, porém deve ao invés ser determinada com referência àsseguintes reivindicações anexadas, junto com o escopo total de equivalentesaos quais tais reivindicações são intituladas.Toda patente, aplicações de patente e publicações citadasnesta Pedido são por meio deste incorporadas aqui por referência em suatotalidade para toda finalidade na mesma extensão como se cada Patenteindividual, Pedido de Patente, ou publicação fossem dessa maneira individu-almente denotadas.

Claims (19)

1. Composto de acordo com a fórmula I:<formula>formula see original document page 70</formula>em queXl é O, NR8 ou CH2;Rl é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi;R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em C1 -6 alquila, C1 -6 haloal-quila, C3-8 cicloalquila, halogênio, ciano ou nitro;R4 é A1 ou A2;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquila, C1-6 haloalquila,hidróxi-C1-6 alquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in-dependentemente selecionados em cada ocorrência do grupo consistindoem C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 haloalquila, halogênio, hidróxi, nitro e ciano,ou, R5 e R6 juntos são (CH2)n;R7 é hidrogênio, C1 -10 alquila ou fenila;R8 é hidrogênio ou Cv6 alquila;? é 2 a 4; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, de fórmula I:<formula>formula see original document page 70</formula>em queXl é O, NR8 ou CH2;Rl é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-cientemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, Ci-6haloalquila, halogênio ou ciano;R4 é A1 ou A2;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquila, C1^ haloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in-dependentemente selecionados em cada ocorrência do grupo consistindoem C-i-6 alquila, C-|.6 alcóxi Ci-6 haloalquila, ou halogênio, ou, R5 e R6 juntossão (CH2)n;R7 é hidrogênio, Cm0 alquila ou fenila; R8 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;η é 2 a 4; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1or 2 de fórmula I:<formula>formula see original document page 71</formula>em queXl é O, NR8 ou CH2;Rl é hidrogênio, halogênio ou Ci-6 alquila;R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C1-6 haloal-quila, halogênio ou ciano;R4éA1;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cm0 alquila, Ci-6 haloalquila,hidróxi-Cve alquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos in-dependentemente selecionados em cada ocorrência do grupo consistindoem C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi Ci-6 haloalquila, ou halogênio, ou, R5 e R6 juntossão (CH2)n;R8 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;η é 2 a 4; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que-X1 é O, NR8 ou CH2;R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen--dentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, halogê-nio ou ciano;R4éA1;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, ouhidróxi-C1-6 alquila ou, R5 e R6 juntos são (CH2)2;-R8 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em queXl é O;Rl é halogênio;R2 é hidrogênio ou halogênio; R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou ciano;R4éA1;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, ou Cmo alquila; e sais farma-ceuticamente aceitáveis destes.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em queXl é O; -Rl é Cl,;R2 é hidrogênio ou F;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Br, Cl ou ciano;R4éA1;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, metila ou etila; e sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.

7. Composto de acordo com a reivindicação 3, em queXl é NR8;Rl é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6 haloalquila, halogê-nio ou ciano;R4 é A1; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, Cmo alquíla, C1-6 haloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila ou, R5 e R6 juntos são (CH2)2;R8 e hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em queXlé NH; Rl é hidrogênio, Br, Cl ou metilaR2 é hidrogênio ou F;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em CF2, Br, Cl ou ciano;R4éA1; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, CF3, CH2OH ou, R5 e R6juntos são (CH2)2; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

9. Composto dè acordo com a reivindicação 3, em queXl é CH2;Rl é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou ciano;R4 é A1;R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila; e sais farmaceu-ticamentè aceitáveis destes.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em queXl é CH2;Rl é hidrogênio ou Cl;R2 é hidrogênio ou F; R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Br,Cl ou ciano;R4éA1;R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou metila; e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 de fórmula<formula>formula see original document page 74</formula>em queRl é hidrogênio ou halogênio;R2 é hidrogênio ou halogênio;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou ciano; R4éA2;R7 é hidrogênio, C1-10 alquila ou fenila; e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em queRl é hidrogênio ou Cl; R2 é hidrogênio ou F;R3 é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em Br ou ciano;R4éA2;R7 é metila ou fenila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

13. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis destes deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, cujo composto é(S)-3-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazin--6-ona,(S)-3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazin-6-ona,(R)-3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-5-metil-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,-2-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,-5-[6-Cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6- oxo-1 ,4,5,6-tetraidrc>-[1 ,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrilo,-2-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-benzil]-6-metil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,-5 2-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro^enzil]-6-metil-4H-[1,3l4]oxadiazin--5-ona,3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-5-[6-Cloro-2-fluoro-3-(6-metil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrilo,-5-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-4,6,7-triaza-espiro[2,5]oct--5-en-8-ona,-2-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-6,6-dimetil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona,-2-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-6-etil-4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona)S--Cloro-S-íe.e-dimetil-S-oxo-S.e-diidro^H-II ,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-[2-Cloro-5-(6-etil-5-oxo-5,6-diidro-4H-[1,3,4]oxadiazin-2-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-- 3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-[6-Gloro-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3- "ilmetil)-fenóxi]-5-difluorometil-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-3-((R)-5-etil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1 (2,4]triazin-3-ilmetil)--2-fluoro-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Difluorometil-5-[2-fluoro-6-metil-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,(S)-6-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-4-metil-4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona,-3-[2-Cloro-5-((S)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-piridazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((S)-5- metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-piridazin--3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,(S)-6-[3-(3-Bromo-5-cloro-fenóxi)-4-cloro-2-fluoro-benzil]-4-metil-4,5-diidro--2H-piridazin-3-ona,-6-(4-Cloro-3-fenóxi-benzil)-4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona,-3-[6-Bromo-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluorometil-benzonitrilo,-3-6-Bromo-2-fluoro-3-((R)-5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-5-cloro-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-3-(5,5-dimetil-6-oxo-1,4,5(6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-2-fluoro-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-oxo-l,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(6-oxo-5-trifluorometil-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-Cloro-5-[6-cloro-2-fluoro-3-((R)-5-hidroximetil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-5-metil-1H-[1,2,4]triazin-6-ona,-3-[2-Cloro-5-(5-metil-6-oxo-1,6-diidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrilo,-3-[3-(3-Bromo-fenóxi)-4-cloro-benzil]-5-fenil-1 H-[1,2,4]triazin-6-ona,-3-[4-Cloro-3-(3,5-dibromo-fenóxi)-2-fluoro-benzil]-5-metil-1 H-[1,2,4]triazin-6-ona,-5-[6-Cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-diidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrilo, ou-3-Bromo-5-[6-cloro-2-fluoro-3-(5-metil-6-oxo-1,6-diidro-[1,2,4]triazin-3-ilmetil)-fenóxij-benzonitrilo.

14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes para uso como ummedicamento.

15. Uso de composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 13 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes para a fabricaçãode medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo Vírus daImunodeficiência Humana (HIV).

16. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e/ou sais farmaceuti-camente aceitáveis destes misturados com pelo menos um portador, diluen-te ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

17. Processo para preparação de um composto e sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes de acordo com a reivindicação 1 em que (/) R4 éA1, X1 é NR8 e R8 é hidrogênio, ou (/'/) R4 é A2 e R3, R5, R6, R7 e η são comodefinidos de acordo com a reivindicação 1 compreendendo as etapas de:(i) contactar um composto de ácido fenilacético Il com um éster de aminoá-cido na presença de um reagente de acoplamento para produzir III;<formula>formula see original document page 77</formula>(ii) contactar Ill com reagente de Lawesson para fornecer IV;<formula>formula see original document page 77</formula>(iii) contactar IV com hidrazina para produzir um composto de fórmula I emque R4 é A1 e X1 é NR8 e R8 é hidrogênio; e(iv) oxidar opcionalmente A1 a A2 para produzir um composto de fórmula I,em que R4 é A2.

18. Processo para preparação de um composto de acordo com areivindicação 1, em que R4 é A1, X1 é O e R3, R5, R6 e η são como definidosde acordo com a reivindicação 1 compreendendo as etapas de:(/) contactar um composto de ácido fenilacético ou éster de ácido fenilacéticoIla com uma hidrazona na presença de um reagente de acoplamento paraproduzir N-acilidrazida V;<formula>formula see original document page 78</formula>(ii) contactar a hidrazida de N-acila V com um aldeído de arila para forneceruma imina (VIa) e subseqüentemente reduzir Vla para fornecer uma N-acil-N'-aralquil-hidrazidaVlb;<formula>formula see original document page 78</formula>(iii) contactar Vlb com um haleto de 2-halo-alcanoíla e uma base para forne-cer uma halo -acildrazida de N-acil-N'-aralquil-N'-2 (Vila) e ciclizar N-acil-N'aralquil-hidrazida Vlla para fornecer a 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona (Vllb);<formula>formula see original document page 78</formula>(iv) contactar Vllb com AiCI3 a desbenzilatar a 4H-[1,3,4]oxadiazin-5-ona efornecer Vlll<formula>formula see original document page 78</formula>

19. Invenção como anteriormente descrita.