BRPI0617482A2 - compostos inibidores de transcriptase reversa nço-nucleosÍdeos de n-fenil fenilacetamida, composiÇço farmacÊutica contendo os referidos compostos bem como seus usos - Google Patents

compostos inibidores de transcriptase reversa nço-nucleosÍdeos de n-fenil fenilacetamida, composiÇço farmacÊutica contendo os referidos compostos bem como seus usos Download PDF

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BRPI0617482A2
BRPI0617482A2 BRPI0617482-5A BRPI0617482A BRPI0617482A2 BR PI0617482 A2 BRPI0617482 A2 BR PI0617482A2 BR PI0617482 A BRPI0617482 A BR PI0617482A BR PI0617482 A2 BRPI0617482 A2 BR PI0617482A2
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Zachary Kevin Sweeney
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<B>COMPOSTOS INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA NçO-NUCLEOSIDEOS DE N-FENIL FENILACETAMIDA, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS BEM COMO SEUS USOS<D>A presente invenção fornece compostos úteis para tratar uma in- fecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC. Os compostos da invenção são da fórmula 1 em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5 e X são como definidos aqui. Também descrito na presente invenção são os métodos de tratar uma infecção por HIV com com- postos definidos aqui e composições farmacêuticas contendo os referidos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO-NUCLEOSÍDEOS DE N-FENIL FENILACETAMIDA, COMPOSIÇÃO FAR-MACÊUTICA CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS BEM COMOSEUS USOS".
A presente invenção refere-se ao campo da terapia antiviral e,em particular, a compostos de não-nucleosídeo que inibem a transcriptasereversa de HIV e são úteis para tratar doenças mediadas pelo Vírus da Imu-nodeficiência Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos de N-fenilfenilacetamida de acordo com a fórmula I, para o tratamento ou profilaxia dedoenças mediadas por HIV1 AIDS ou ARC, empregando-se os referidoscompostos em monoterapia ou em terapia de combinação.
O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causadorda síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracteriza-da pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T de CD4+,com a acompanhante suscetibilidade às infecções oportuhísticas. A infecçãocom HIV está também associada com um complexo relacionado com AIDSprecursor (ARC), uma síndrome caracterizada pelos sintomas tais como Iin-fadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.
Em comum com outros retrovírus, o genoma de HIV codifica osprecursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processa-dos pela protease viral para fornecer protease, transcriptase reversa (RT)1endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo de vírus.A interrupção deste processamento previne a produção de vírus normalmen-te infeccioso. Esforços consideráveis foram direcionados na direção do con-trole de HIV pela inibição de enzimas viralmente codificadas.
A quimioterapia atualmente direciona duas enzimas virais cruci-ais: HIV protease e Transcriptase reversa de HIV. (J. S. G. Montaner e ou-tros Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother.1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviraltherapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiencyvirus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq1 NewDevelopments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores de RTI foram identificadas: inibido-res de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI) e inibidores de transcrip-tase reversa de não-nucleosídeo. Atualmente o correceptor de CCR5 emer-giu como um alvo potencial para quimioterapia anti-HIV (D. Chantry ExpertOpin. Emerg. Drugs 2004 9(1): 1-7; C. G. Barber Curr. Opin. Invest. Drugs2004 5(8):851-861; D. Schols Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893;N. A. Meanwell e J. F. Kadow Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461).
NRTIs tipicamente são análogos de 2',3'-didesoxinucleosídeo(ddN) que devem ser fosforilados antes de interagir com RT viral. Os trifosfâ-tos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratosalternativos para RT viral. Após incorporação em ácidos nucleicos os análo-gos de nucleosídeo terminam o processo de prolongamento de cadeia.
Transcriptase reversa de HIV possui capacidades de correção de DNA quepermitem cepas resistentes para superar o bloqueio clivando-se o análogode nucleosídeo e continuando o prolongamento. Atualmente NRTIs clinica-mente empregados incluem zidovudina (AZT)1 didanosina (ddl), zalcitabina(ddC), estavudina (d4T), Iamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).
NNRTIs foram primeiro descobertos em 1989. NNRTI são inibi-dores alostéricos que ligam-se reversivelmente em um sítio de ligação denão-substrato sobre a transcriptase reversa de HIV1 desse modo alterando aforma do sítio ativo ou bloqueando a atividade de polimerase (R. W. Buc-kheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives fornovel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection,Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442; E. De Clercq The role ofnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy ofHIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq New Develop-ments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moylel The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcrip-tase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26). Embora maisde trinta classes estruturais de NNRTIs foram identificadas no laboratório,apenas três compostos foram aprovados para a terapia de HIV: efavirenz,nevirapina e delavirdina.
Inicialmente vista como uma classe promissora de compostos,estudos in vitro e in vivo rapidamente revelaram que os NNRTIs apresenta-ram uma barreira baixa ao surgimento de cepas de HIV resistentes ao fár-maco e toxicidade específica de classe. A resistência ao fármaco freqüente-mente desenvolve-se com apenas uma mutação de ponto único no RT. Aomesmo tempo em que a terapia de combinação com NRTIs, Pls e NNRTIspossui, em muitos casos, cargas virais dramaticamente diminuídas e pro-gressão de doença retardada, problemas terapêuticos significantes perma-necem. (R. M. Gulick, Eur. Soe. Clin. Microbioi and inf. Dis. 2003 9(3): 186-193). Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, reações adver-sas potencialmente severas freqüentemente ocorrem e o vírus de HIV repro-duzindo-se rapidamente mostrou capacidade em criar variantes resistentesao fármaco mutantes de protease tipo selvagem e transcriptase reversa.Permanece a necessidade de fármacos mais seguros com atividade contracepas resistentes de ocorrência comum e tipo selvagem de HIV.
Certos compostos de N-fenil fenilacetamida foram descobertospossuir uma variedade de propriedades farmacológicas.
US 20030187068 (H. Miyachi e outros) descreve os compostosde N-fenil fenilacetamida que são Iigantes de receptor ativados por prolifera-dores de peroxissoma (PPARα).
US 20030220241 (D. Defoe-Jones e outros) descreve o uso decompostos de N-fenil fenilacetamida para preparar conjugados de proteínacom fenil proteína transferase que são clivados por antígeno específico depróstata e são úteis para tratar câncer. W09917777 (J. S. Desolms e outros)apresenta compostos de fenil proteína transferase que incluem N-fenil feni-lacetamidas.
Os compostos de N-(substituído)fenil 3-fenóxi-fenilacetamida fo-ram descritos em W001/21596 (A. A. Mortlock e outros) como inibidores deaurora 2 cinase, os quais são potencialmente úteis no tratamento de doen-ças proliferativas.Os compostos de N-fenil 3-(substituído)fenóxi-fenilacetamida fo-ram descritos em WO2000059930 como inibidores de fenil proteína transfe-rase.
Os compostos de N-(substituído)fenil3-fenóxi-fenilacetamida fo-ram descritos em US2003011435 (K. Tani e outros) como antagonistas dereceptor de EP4, os quais são potencialmente úteis na supressão de indu-ção e produção de TNF-α de produção de IL-10.
Os compostos de benzanilida foram descritos em W09965874(Y. Ohtake e outros) como antagonistas de vasopressina.
Os compostos de N-fenil fenilacetamida 1 em que R1 pode serarila substituída, X pode ser O, n pode ser O1 R4 e R5 podem ser hidrogênioforam descritos em W09315043 (T. Oe e outros) como inibidores de acetilCoA colesterol O-aciltransferase úteis para reduzir os níveis de lipídeo nosangue e para tratar arteriosclerose.
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N-Fenil fenilacetamidas foram também empregadas como inter-mediários sintéticos para a preparação de compostos farmacologicamenteativos. N-(2-carboalcóxi-5-cloro-fenil) fenilacetamidas (A. Kreimeyer e outros,J. Med. Chem. 1999 42:4394-4404; J. J. Kulagowski e outros, J. Med. Chem.1994 37:1402-1405 K. Ackermann e outros, WO 97/26244), N-(2-ciano-5-cloro-fenil) fenilacetamidas (M. Rowley e outros, J. Med. Chem. 199740:4053-4068; R. W. Carling e outros, J. Med. Chem., 1997 40:754-765 eN-(2-nitrofenil) fenilacetamidas ( J. F. W. Keana e outros, WO 96/22990) fo-ram descritos e utilizados como intermediários para a síntese de Iigantespara o sítio de glicina sobre receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Osligantes de NMDA foram investigados para tratar os distúrbios de CNS acre-ditados estarem relacionados com a morte neuronal causada por superesti-mulação do receptor pós-sináptico sensível ao ácido N-metil-D-aspártico.Tais distúrbios incluem doença de Alzheimer, epilepsia e isquemia cerebral.Estes compostos e indicações não são relacionados à presente invenção.Os compostos de 2-Benzoil fenil-N-[fenil]-acetamida 2a e 2b
mostraram inibir a transcriptase reversa de HIV-1 (P. G. Wyatt e outros, J.Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Outra avaliação identificou compostosrelacionados, por exemplo 2-benzoil fenilóxi-N-[fenil]-acetamida, 3a, e umderivado de sulfonamida 3b que também inibiu a transcriptase reversa (J. H.Chan e outros, J. Med Chem. 2004 47(5): 1175-1182; C. L. Webster e outros,WO01/17982).
<formula>formula see original document page 6</formula>
Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de pi-ridazinona 1 foram descritos por J. P. Dunn e outros na Publicação dosEstados Unidos N0 20040198736 depositada em 23 de março de 2004 e porJ. P. Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos N0 2005021554 de-positada em 22 de março de 2005. 5-Aralquil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona e os inibidores de transcriptasereversa de não-nucleosídeo 2 de 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona foramdescritos por J. P. Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos N020040192704 depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn e outrosna Publicação dos Estados Unidos N0 20060025462 depositada em 27 dejunho de 2005. Os compostos relacionados são descritos por Y. D. Saito eoutros em Série dos Estados Unidos N0 60/722,335. Os inibidores de trans- criptase reversa de não-nucleosídeo de fenilacetamida foram descritos por J.P. Dunn e outros em Série dos Estados Unidos N0 11/112,591 depositadoem 22 de abril de 2005 e os métodos para tratar infecção retroviral comcompostos de fenilacetamida foram descritos por J. P. Dunn e outros na Pu-blicação dos Estados Unidos N0 20050239881 depositada em 22 de abril de2005; Τ. Mirzadegan e Τ. Silva em Série dos Estados Unidos N0 60/728,443depositado ##; e Ζ. K. Sweeney e T. Silva em Série dos U. S. N0 60/728,609depositado ##. Estes pedidos são incorporados aqui por referência em suatotalidade.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em W02006/067587 publicado em 26 de junho de 2006, L. H.Jones e outros descreve os derivados de éter de biarila da fórmula 6 e com-posições contendo-os que ligam-se à transcriptase reversa de enzima e sãomoduladores, especialmente inibidores, dos mesmos.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um objeto da presente invenção refere-se aos compostos (i) dafórmula I, em que:
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1 é halogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alcóxi, nitro ouamino;
R2 é hidrogênio ou flúor
R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C3 .8 cicloalquila, halogênio, ciano ou nitro;
R4 é hidrogênio, Ci^ alquila ou halogênio;
R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou halogênio;
R6 e R7 são hidrogênio, C1-6 alquila, SO2C1^ alquila ou C1.3 acila;
X é OH, C1-6 alcóxi ou NRaRb;Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ouC1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindoem
(a) hidrogênio,(b) C1-6 alquila,
(c) C1-6 hidroxialquila,
(d) C1-6 carboxialquila,
(e) (alquileno)rNRcRd,
(f) SO2-C1-6 alquila, e
(g) piridinila metila,
(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1,A2, A3, A4 ou A5:
<formula>formula see original document page 8</formula>
o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ouhidroxila,
(i) C(=NRe)NRfR9 em que (/) R®, Rf e R9 são independentementehidrogênio ou C1.3 alquila ou (/'/) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno eo remanescente de Re, R9 e Rf é hidrogênio de C1.3 alquila,
(j) grupo B
<formula>formula see original document page 8</formula> onde η é um número inteiro de 1 a 4 e X é como acima definido,
(k) (CH2)nS02(C1.3 alquila) onde η é um número inteiro de 2 a 5,(I) NRcRd,
ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilaminaou Ci-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e Ci_3 alquita;
ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-tuído com um ácido carboxílico;
Um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ouRd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Rc eRd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidinaou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados de hidróxi, amino, C1.3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, car-boxila, halogênio e Ci„3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)n ondem e η são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.X1 é O, S(O)p ou NR6;
ρ é um número inteiro de zero a dois;
r é um número inteiro de dois a seis; e,
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os outros objetos da presente invenção são (ii) um composto deacordo com (i) da fórmula I
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
R1 é halogênio, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;
R2 é hidrogênio ou flúor
R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,
C3-8 cicloalquila, halogênio ou ciano;
R4 é hidrogênio, Ci^ alquila ou halogênio;R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou halogênio;R6 e R7 são hidrogênio, C1-6 alquila, SO2Ci^ alquila ou C1-3 acila;X é OH, Ci-6 alcóxi ou NRaRb;Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3^ cicloalquila ouC1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindoem
(a) hidrogênio,
(b) C1-6 alquila,
(c) C1-6 hidroxialquila,
(d) C1-6 carboxialquila,
(e) (alquileno)rNRcRd,
(f) SO2-Ci^ alquila, e
(g) piridinil metila,
(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1,A2, A3, A4 ou A5:
<formula>formula see original document page 10</formula>
o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1.3 alquila, halogênio, ouhidroxila,
(i) C(=NRe)NRfR9 onde (/) Re, Rf e R9 são independentementehidrogênio ou C1.3 alquila ou (//) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno eo remanescente de Re, R9 e Rf é hidrogênio de C1.3 alquila,
(j) grupo B
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 4 e X é como acima defini-do,
(k) (CH2)nS02(Ci-3 alquila) onde η é um número inteiro de 2 a 5,
(I) NRcRd,
ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Ii-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1.3 alquilaminaou C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila;
ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-tuído com um ácido carboxílico;
Um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ouRd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Rc eRa junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidinaou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, car-boxila, halogênio e C1-3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)n ondem e η são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.
X1 é O, S(O)p ou NR6;
ρ é um número inteiro de zero a dois;
r é um número inteiro de dois a seis; e,
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
(iii) Um composto de acordo com (ii),
em que:
R1 é halogênio ou C1-6 alquila;
R2 é hidrogênio ou flúor
R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, halogênio ouciano;
R4 é hidrogênio;
R5 é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;
R6 e R7 são hidrogênio, C1-6 alquila, S02C1-6 alquila ou C1-3 acila;
X é OH, C1-6 alcóxi ou NRaRb;
Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ouC1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindoem11
(a) hidrogênio,
(b) C1-6 alquila,
(c) C1-6 hidroxialquila,
(d) C1-6 carboxialquila,
(e) (alquileno)rNRcRd,
(f) S02-Ci-6 alquila, e
(g) piridinil metila,
(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1,A2, A3, A4 ou A5:
<formula>formula see original document page 12</formula> o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1
a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1.3 alquila, halogênio, ouhidroxila,
(i) C(=NRe)NRfR9 onde (/) Re1 Rf e R9 são independentementehidrogênio ou C1.3 alquila ou (//) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno eo remanescente de Re1 R9 e Rf é hidrogênio de C1-3 alquila,(j) grupo B
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 4 e X é hidroxila ou amino,(k) (CH2)nS02(Ci-3 alquila) onde η é um número inteiro de 2 a 5,(I) NRcRd,
ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1.3 alquilaminaou C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1.3 alquila;
ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-tuído com um ácido carboxílico;
Um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de R0 ouRd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Rc eRd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidinaou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados de hidróxi, amino, Ci_3 alquilamina ou Ci.3 dialquilamina, car-boxila, halogênio e C^3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CHa)n ondem e η são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.
X1 é O, S(O)p ou NR6;ρ é um número inteiro de zero a dois;r é um número inteiro de dois a seis; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.(iv) Um composto de acordo com (iii),em que:R1 é Br, Cl ou metila;R2 é hidrogênio ou flúorR3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em CHF2, Cl ou ciano;R4 é hidrogênio;R5 é hidrogênio, metila ou Cl;X é OH, NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHCHCH3CH2N(CH3)2,-NHC(CH3)2CH2NH2, -NHCH2C(CH3)2NH2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH,-NHCH2CHCH3OH, -NHCCH3(CH2OH)2, -NHCH2CHOHCH2OH,-NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHNHNH2, -NHNHNHCH3, -NHNHNH(CH3)2,-NHSO2CH3, -NHCH2CH2SO2CH3,
<formula>formula see original document page 13</formula>; e sais farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da fórmula I são úteis inibidores de Transcriptasereversa de HIV e fornecem um método para prevenção e tratamento de in-fecções de HIV e o tratamento de AIDS e/ou ARC. HIV sofre mutações fá-ceis de seu código genético resultando em cepas com suscetibilidade redu-zida à terapia com opções terapêuticas correntes. A presente invenção tam-bém refere-se às composições contendo compostos da fórmula I úteis para aprevenção e tratamento de infecções de HIV e o tratamento de AIDS e/ouARC. A presente invenção também refere-se a compostos da fórmula I quesão úteis em mono terapia ou terapia de combinação com outros agentesantivirais.
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um com-posto da fórmula I, em que R11 R2, R3, R41 R51 R6, R71 Rat Rb1 Rc, Rd, Rd1 Re,Rf1 X, X11 A1, A2, A3, A4, A5, A5, B1 m, η, ρ e r são como acima definidos. Aexpressão "como acima definido" refere-se à primeira definição para cadagrupo como fornecido no Sumário da Invenção. Em outras modalidades a-baixo fornecidas, os substituintes presentes em cada modalidade os quaisnão são explicitamente definidos mantêm a mais ampla definição fornecidano Sumário da Invenção.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I1 em que X é NRaRb1 R5 é Ci^ alquila ouhalogênio. Nesta modalidade (/) Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio, C1-6 alqui-la, Ci_6 hidroxialquila, (CH2)rNRcRd, ou piridinil metila ou (/'/) Ra e Rb junto como átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidi-na, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepinaopcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1.3 alquilamina, C1.3 dialquila-mina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila; ou, (/'//) Ra e Rb juntos são(CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambos pelo menos um e 3 £ m+n < 5; e r é2 a 4.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I1 em que X é NRaRb1 R5 é C1-6 alquila ouhalogênio. Nesta modalidade (i) Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio, C1-6 alqui-Ia1 C1-6 hidroxialquila, (alquileno)rNR°Rd, ou piridinil metila ou (ii) Ra e Rb juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pir-rolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ouazepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1-3 alquilamina, C1-3dialquilamina, carboxila, halogênio e C1.3 alquila; ou, (iii) Ra e Rb juntos são(CHfe)mX1(Chfe)n onde m e η são dois; epé2eré2a4.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb e R5 é C1-6 alquilaou halogênio. Nesta modalidade (i) Ra é hidrogênio e Rb é C1-6 carboxialquilaou (ii) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel de pirrolidina ou piperidina opcionalmente substituído.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb e R5 é C1-6 alquilaou halogênio. Nesta modalidade Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina opcional-mente substituído.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ouhalogênio; Ra é hidrogênio ou C1^ hidroxialquila; e, Rb é C1-6 hidroxialquila.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ouhalogênio; Ra é hidrogênio; e, Rb é (alquileno)rNRcRd.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ouhalogênio; Ra é hidrogênio; Rb é (alquileno)rNRcRd; e, r é 2 a 4.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ouhalogênio; Ra é hidrogênio; e, Rb é S(O)2C1-6 alquila.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ouhalogênio. Nesta modalidade (/) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, oreferido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituídocom 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo emhidróxi, amino, C1.3 alquilamina, C1.3 dialquilamina, carboxila, halogênio e Ci-3 alquila; ou, (//) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambospelo menos um e 3 £ m+n ^ 5.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6 alquila ou halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; e, r é 2 a6. Nesta modalidade (/) Ra é hidrogênio ou Ci.6 hidroxialquila, e Rb é selecio-nado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, Ci.6 hidroxialquila,(alquileno)rNRcRd e piridinil metila ou (//) Ra e Rb junto com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ouazepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmentecom 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo emhidróxi, amino, Ci_3 alquilamina, C1.3 dialquilamina, carboxila, halogênio e Ci.3 alquila; ou, (///) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1.6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1^ alquila ou halogênio; X é NRaRb; e, r é 2 a4. Nesta modalidade (/) Ra é hidrogênio ou C1-6 hidroxialquila e Rb é selecio-nado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila,(alquileno)rNRcRd e piridinil metila ou (//) Ra e Rb junto com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ouazepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmentesubstituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidróxi, amino, C1-3 alquilamina, C1.3 dialquilamina, carboxila,halogênio e C1.3 alquila; ou, (iii) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m, ηe r são dois.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1.6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; e, (/) Ra éhidrogênio e Rb é Ci-β carboxialquila; ou, (Ji) Ra e Rb e o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam uma pirrolidina ou piperidina substituídacom um ácido carboxílico.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou nitro; R4 éhidrogênio; R5 é Ci^ alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nesta modalidade ouRa e Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma pirro-lidina ou piperidina substituída com um ácido carboxílico.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1^ alquila ou halogênio; X é NRaRb; Ra é hi-drogênio ou C1-6 hidroxialquila; e, Rb é C1-6 hidroxialquila.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6alquila ou halogênio; X é NRaRb; Ra é hi-drogênio; e, Rb é (alquileno)rNRcRd.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1.6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6alquila ou halogênio; X é NRaRb; Ra é hi-drogênio; e, Rb é 3O2-C1-6 aiquila.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto dé acordo com a fórmula I1 em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nestamodalidade (i) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi,amino, C1-3 alquilamina, C1.3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1.3 alqui-la; ou, (ii) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambos pelomenos um e 3 £ m+n £ 5.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C-ι-β alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nestamodalidade (i) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi,amino, C1.3 alquilamina, C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1.3 alqui-la; ou, (ii) Ra e Rbjuntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são dois.Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I1 em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nesta mo-dalidade (i) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído com 1 a 3 gruposindependentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1-3alquilamina, C1-3 dialquiíamina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; Ra é hidrogênio e Rbé heterociclil alquila onde a referida heterociclila é um grupo A1, A2, A3 ouA4 e o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3grupos selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ou hi-droxila e η é um número inteiro de 0 a 4.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-66 alquila;R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 halo-alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; Ra é hidrogênio e Rbé C(=NRe)NRfR9 em que (i) Re, Rf e R9 são independentemente hidrogênioou C1-3 alquila ou (ii) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno e o rema-nescente de Re, R9 e Rf é hidrogênio de C1-3 alquila.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto que é selecionado entre os Compostos 1-1 a I-58 na TABELA I.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, outratar AIDS ou ARC1 compreendendo: administrar a um hospedeiro em ne-cessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com a fórmula I, em que (/) R1, R2, R31 R41 R51 R6, R71 Ra1 Rb1 R01Rd, Rd1 Re1 Rf1 X, X11 A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, η, ρ e r são como acimadefinidos; ou, (/'/) R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substi-tuída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em halogênio, ciano ou C1.3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 éC1-6 alquila ou halogênio; e, R61 R71 Ra, Rb1 Rc1 Rd1 Re, Rf1 R91 X, X11 A1, A2,A3, A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV1 ou prevenir uma infecção por HIV1 outratar AIDS ou ARC, compreendendo: coadministrar a um hospedeiro emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to de acordo com a fórmula I, em que (/) R11 R2, R31 R41 R51 R61 R7, Ra1 Rb, Rc1Rd1 Rd1 Re1 Rf1 X, X11 A1, A2, A3, A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima defi-nidos; ou, (ii) R1 é halogênio ou Ci_e alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituídacom um a três substituintes independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, ciano ou C1.3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6alquila ou halogênio; e, R61 R71 Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Re1 Rf1 R91 X, X11 A1, A2, A3,A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima definidos; e pelo menos um compostoselecionado do grupo consistindo em inibidores de HIV protease, inibidoresde transcriptase reversa de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversade não-nucleosídeo, Antagonistas de CCR5 e inibidores de fusão viral.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, outratar AIDS ou ARC1 compreendendo: coadministrar a um hospedeiro emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to de acordo com a fórmula I, em que (/) R11 R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb1 R0,Rd, Rd, Re, Rf1 X1 X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima defi-nidos; ou, (/'/) R1 é halogênio ou Ci^ alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituídacom um a três substituintes independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, ciano ou C1.3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6alquila ou halogênio; e, R61 R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re1 Rf1 R9, X, X11 A1, A2, A3,A4, A5, B1 m, η, ρ e r são como acima definidos; e pelo menos um compostoselecionado do grupo consistindo em zidovudina, Iamivudina1 didanosina,zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramuna, efavirenz, nevirapina,delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, Iopinavir eenfuvirtida (FUZEON®).
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir Transcriptase reversa de HIV compreendendo administrarum composto de acordo com a fórmula I, em que (/) R11 R2, R31 R41 R51 R61R71 Ra1 Rb1 Rc, Rd, Rd1 Re1 Rf1 X1 X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n,per sãocomo acima definidos; ou, (//) R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2 é flúor; R3 éfenila substituída com um a três substituintes independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em halogênio, ciano ou Ci_3 haloalquila; R4 é hi-drogênio; e, R5 é C1^ alquila ou halogênio; e, R61 R7, Ra1 Rb1 Rc, Rd1 Re1 Rf1R91 X, X11 A1, A2, A3, A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir Transcriptase reversa de HIV com pelo menos uma mutaçãocomparado com RT tipo selvagem compreendendo administrar um compostode acordo com a fórmula I, em que (/) R1, R2, R31 R4, R51 R61 R71 Ra1 Rb1 R0,Rd1 Rd1 Re, Rf1 X, X11 A1, A2, A3, A4, A5, B1 m, η, ρ e r são como acima defi-nidos; ou, (//) R1 é halogênio ou Ci.6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituídacom um a três substituintes independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, ciano ou Ci.3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é Ci^alquila ou halogênio; e, R61 R71 Ra, Rb, Rc1 Rd, Re1 Rf1 R91 X, X11 A1, A2, A3,A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir Transcriptase reversa de HIV que exibe suscetibilidade redu-zida a efavirenz, nevirapina ou delavirdina comparado com RT tipo selvagemcompreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, emque (/) R11 R21 R31 R41 R51 R61 R71 Ra, Rb1 Rc, Rd1 Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3,A4, A5, B, m, η, ρ e r são como acima definidos; ou, (/'/) R1 é halogênio ou Ci-6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ouC1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é Ci-e alquila ou halogênio; e, R6, R7,R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, X, X1, Α1, Α2, Α3, Α4, Α5, Β, m, n, p e r são comoacima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umacomposição farmacêutica para tratar uma infecção por HIV1 ou prevenir umainfecção por HIV1 ou tratar AIDS ou ARC1 compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, em que(i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R^a, R^b, R^c, R^d, R^d, R^e, R^f, X, X1, A1, A2, A3, A4,A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (ii) R1 é halogênio ou C1-6 al-quila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C-1-3haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6 alquila ou halogênio; e, R6, R7, R^a, R^b,R^c, R^d, R^e, R^f, R9, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B1 m, n, p e r são como acimadefinidos; misturado com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I, em que (i) um de R^a ou R^b é hidrogênioou C1-6 alquila e o outro de R^a ou R^b é selecionado do grupo consistindo em(a) hidrogênio, (b) C1-6 alquila, (c) C1-6 hidroxialquila, (d) C1-6 carboxialquila,(e) (CH2)rNR^cR^d, (f) SO2-C1-6 alquila, e (g) piridinil metila e (h) (CH2)rSO2(C1-3alquila), ou (ii) R^a e R^b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com hidróxi,amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina ou carboxila; (iii) ou, R^a e R^bjuntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3a 5; ou R^a e R^b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel de pirrolidina ou piperidina substituído com um ácido carbo-xílico; (i) Um de R^c ou R^d é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ou Rd éselecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.6 alquila, ou (ii) R^c e R^djunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel depirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ouazepina opcionalmente substituído com hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ouC1-3 dialquilamina ou carboxila, ou (iii) R^c e R^d juntos são (CH2)mX1(CH2)nonde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5 e R1, R2, R3, R4, R5,R6, X, X1, m, η, ρ e r são como acima definidos. As modalidades anterior-mente descritas podem também incorporar estas definições de Ra1 Rb1 R0 eRd nesta modalidade no lugar das definições no Sumário da Invenção.
A entidade de expressão "um" ou "uma" como empregado aquirefere-se a uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refe-re-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, ostermos "um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser em-pregados alternadamente aqui.
É contemplado que as definições descritas aqui podem ser ane-xadas para formar combinações quimicamente relevantes, tais como "hete-roalquilarila", "haloalquil-heteroarila", "arilalquil-heterociclila", "alquilcarboni-la", "alcoxialquila", e similares. Quando o termo "alquila" é empregado comoum sufixo após outro termo, como em "fenilalquila", ou "hidroxialquila", isto épretendido referir-se a um grupo alquila, como acima definido, sendo substi-tuído com um a dois substituintes selecionados do outro grupo especifica-mente nomeado. Desse modo, por exemplo, "fenilalquila" refere-se a umgrupo alquila tendo uma a duas fenila substituintes, e então inclui benzila,feniletila, e bifenila. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquilatendo um a dois substituintes heterocíclicos. Uma "alquilaminoalquila" é umgrupo alquila tendo um a dois substituintes de alquilamino. "Hidroxialquila"inclui 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxi-butila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-(hidroximetila), 3-hidroxipropila, e assim pordiante. Consequentemente, como empregado aqui, o termo "hidroxialquila" éempregado para definir um subgrupo de grupos heteroalquila abaixo defini-dos. O termo -(ar)alquila refere-se a um grupo alquila não-substituído ouaralquila. O termo (hetero)arila refere-se a um grupo arila ou heteroarila.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que uma circunstânciaou evento subseqüentemente descrito pode não precisar ocorrer, e que adescrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e os exem-plos nos quais não ocorre. Por exemplo, "ligação opcional" significa que aligação pode ou não estar presente, e que a descrição inclui ligações únicas,duplas ou triplas.O termo "acila" como empregado aqui denota um grupo da fór-mula -C(=0)R, em que R é hidrogênio ou alquila inferior como definido aqui.C1-3 acila denota um grupo acila como definido aqui onde R é C1-3 alquila.
O termo "alquila" como empregado aqui denota um resíduo dehidrocarboneto monovalente, saturado de cadeia ramificada ou não-ramificada, saturada, contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo "al-quila inferior" denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramifi-cada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. "C110 alquila" como empregadoaqui refere-se a uma alquila composta de 1 a 10 carbonos.
Os termos "amino", "alquilamino" e "dialquilamino" como empre-gado aqui referem-se a -NH2, -NHR e -NR2 respectivamente e R é alquilacomo acima definido. Os dois grupos alquila ligados a um nitrogênio em umaporção dialquila podem ser iguais ou diferentes. Os termos "aminoalquila","alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" como empregados aqui referem-se a NH2(alquileno)-, RHN(alquileno)-, e R2N(alquileno)- respectivamenteonde R é alquila, e ambos alquileno e alquila são como definidos aqui. "C1-I0alquilamino" como empregado aqui refere-se a uma aminoalquila onde alqui-la é C1-10. C1-10 Alquil-amino-C2.6 alquila" como empregado aqui refere-se auma Cmo alquilamino(alquileno)2.6 onde alquila é Cmo e o alquileno é(CH2)2 -6. Quando o grupo alquileno contém três ou mais átomos de carbono,o alquileno pode ser linear, por exemplo, -(CH2)4- ou ramificado, por exem-plo, -(CMe2CH2)-. O termo "fenilamino" como empregado aqui refere-se a-NHPh onde Ph representa um grupo fenila opcionalmente substituído.
O termo "alquileno" como empregado aqui denota um radical dehidrocarboneto linear divalente saturado de 1 a 10 átomos de carbono (porexemplo, (CH2)e) ou um radical de hidrocarboneto divalente ramificado satu-rado de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(/-Pr)CH2-), a não ser que de outro modo indicado. As valências abertas de umgrupo alquileno não são ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais al-quileno incluem, porém não são limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno
O termo "cicloalquila" como empregado aqui denota um anelcarbocíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila. "C3-7cicloalquila" como empregado aqui refere-se a uma cicloalquila composta de3 a 7 carbonos no anel carbocíclico.
termo "alcóxi" como empregado aqui significa um grupo -O-alquila, em que alquila é como acima definido tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, /-propilóxi, n-butilóxi, /-butilóxi, f-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindoseus isômeros. "Alcóxi inferior" como empregado aqui denota um grupo al-cóxi com um grupo "alquila inferior" como previamente definido. "Cno alcóxi"refere-se a uma -O-alquila em que alquila é Cmo-
O termo "ciano" como empregado aqui refere-se a um carbonoligado a um nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, -C=N. O termo "nitro"como empregado aqui refere-se a um grupo -NO2.
O termo "haloalquila" como empregado aqui denota um grupoalquila de cadeia ramificada ou não-ramificada como acima definido onde 1,2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. "C1-3haloalquila" como empregado aqui refere-se a uma haloalquila composta de1 a 3 carbonos e 1-8 halogênios substituintes. Exemplos são 1-fluorometila,1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, triclorometila, tri-20 bromometila, tri-iodometila, 1-fluoroetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-dicloroetila,3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila.
O termo "halogênio" ou "halo" como empregado aqui significaflúor, cloro, bromo, ou iodo.
Os termos "hidroxialquila" e "alcoxialquila" como empregadosaqui denotam radical alquila como aqui definido onde de um a três átomosde hidrogênio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por gru-pos hidroxila ou alcóxis respectivamente. C1^ hidroxialquila refere-se a umgrupo C1-6 alquila como definido aqui onde de um a três átomos de hidrogê-nio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por grupos hidroxila.
O termo "C1-6 carboxialquila" como empregado aqui refere-se aum grupo C1-6 alquila como definido aqui onde um ou dois átomos de hidro-gênio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por grupos hidro-xila. O grupo NRaRb como empregado na reivindicação 1, onde Ra é um gru-po carboxialquila que inclui, porém não é limitado a, os aminoácidos naturaisglicina, alanina, valina, Ieucina e isoleucina.
Os termos "pirrolidina", "piperidina" e "azepina" refere-se um ci-cloalcano de 5, 6 ou 7 membros respectivamente onde um átomo de carbo-no é substituído por um átomo de nitrogênio.
O termo "aminoácido" como empregado aqui refere-se aos ami-noácidos de ocorrência natural e sintética α, β, γ ou δ, e inclui porém amino-ácidos de ocorrência natural, isto é glicina, alanina, valina, leucina, isoleuci-na, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tiro-sina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina.A não ser que de outro modo especificado o aminoácido pode ser na confi-guração L ou D. Alternativamente, o aminoácido pode ser um derivado dealanila, valinila, leucinila, isoleucinila, prolinila, fenilalaninila, triptofanoila, me-tioninila, glicinila, serinila, treoninila, cisteinila, tirosinila, asparaginila, gIuta-minila, aspartoila, glutaroila, lisinila, argininila, histidinila, β-alanila, β-valinila,β-leucinila, β-isoleucinila, β-prolinila, β-fenilalaninila, β-triptofanoila, β-metio-ninila, β-glicinila, β-serinila, β-treoninila, β-cisteinila, β-tirosinila, β-aspara-ginila, β-glutaminila, β-aspartoila, β-glutaroila, β-lisinila, β-argininila ou β-histi-dinila. Quando o termo aminoácido é empregado, ele é considerado ser umadescrição específica e independente de cada um dos ésteres α, βγ ou δ gli-cina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano,prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato,glutamato, lisina, arginina e histidina nas configurações DeL.
A frase "cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural"denota hidrogênio, metila, /so-propila, /so-butila, sec-butila, -CH2OH,-CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe1 -(CH2)pCOR em que R é -OH ou -NH2e ρ é 1 ou 2, -(CH2)q-NH2 onde q é 3 ou 4, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2,-CH2C6H5, -CH2-P-C6H4-OH1 (3-indolinil)metileno, (4-imidazolil)metileno.
O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo enucleotídeo" (nNRTInS) como empregado aqui significa nucleosídeos e nu-cleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade da transcriptasereversa de HIV-1, a enzima que cataliza a conversão de RNA de HIV-1 ge-nômico viral no DNA de HIV-1 proviral.
O termo "tipo selvagem" como empregado aqui refere-se à cepade vírus HIV que possui o genótipo dominante que naturalmente ocorre napopulação normal que não foi exposta aos inibidores de transcriptase rever-sa. O termo "transcriptase reversa tipo selvagem" empregado aqui refere-sea transcriptase expressa pela cepa tipo selvagem que foi sequenciada e de-positada na base de dados de SwissProt com um número de acessoP03366.
O termo "suscetibilidade reduzida" como empregado aqui refere-se a cerca de 10 vezes, ou mais, alteração na sensibilidade de um isoladoviral particular comparado à sensibilidade exibida pelo vírus tipo selvagemno mesmo sistema experimental
O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo enucleotídeo" ("NRTI"s) como empregado aqui significa nucleosídeos e nu-cleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade da transcriptasereversa de HIV-1, a enzima que cataliza a conversão do RNA de HIV-1 ge-nômico viral no DNA de HIV-1 proviral.
NRTIs típicos adequados incluem zidovudina (AZT; RETRO-VlR®) de GSK; didanosina (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS);zalcitabina (ddC; HIVID®) de Roche; estavudina (d4T; ZERIT®) de BMS; Ia-mivudina (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descritoem W096/30025 e disponível por GSK; adefovir dipivoxila (bis(POM)-PMEA;PREVON®) Gilead Sciences; Iobucavir (BMS-180194), um inibidor de trans-criptase reversa de nucleosídeo descrito em EP-0358154 e EP-0736533 esob desenvolvimento por BMS; BCH-10652, um inibidor de transcriptase re-versa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sobdesenvolvimento por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] licenciado porEmory University sob Emory Univ. Patente dos Estados Unidos N0 5.814.639e sob desenvolvimento por Gilead Sciences, lnc; Evucitabina (β -L-D4FC; β -L-2', 3'-dideóxi-5-flúor-citideno) licenciado por Yale University para VionPharmaceuticals; DAPD, nucleosídeo de purina, (-)-p-D-2,6,-diamino-purinadioxolano descrito em EP-0656778 e licenciado por Emory University e aUniversidade da Geórgia para Triangle Pharmaceuticals; e Iodenosina(FddA)1 9-(2,3-dideóxi-2-flúor-3-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor detranscriptase reversa com base em purina estável por ácido descoberto peloNIH e sob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc.
Três NNRTIs foram aprovados nos USA: nevirapina (BI-RG-587;VlRAMUNA®) disponível por Boehringer Ingelheim (BI); delaviradina (BHAP1U-90152; RESCRIPTOR®) disponível por Pfizer; efavirenz (DMP-266, SUS-TlVA®) a benzoxazin-2-ona de BMS. Outros NNRTIs atualmente sob investi-gação incluem PNU-142721, furopiridina-tio-pirimida sob desenvolvimentopor Pfizer; capravirina (S-1153 ou AG-1549; carbonato de 5-(3,5-dicloro-fenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetila) por Shionogi e Pfizer; e-mivirina [MKC-442; (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona)] por Mitsubishi Chemical Co. e Triangle Pharmaceuticals; (+)-calanolida A (NSC-675451) e B, derivados de cumarina descritos na Patentedos Estados Unidos de NIH N0 5.489.697, licenciado para Sarawak/AdvancedLife Sciences; etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila) e DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrila) por Tibotec-Virco eJohnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidróxi-quinolin-4-ilóxi)-etil]-5-metil-11,12-di-hidro-5H-1,5,10,12-tetraaza-dibenzo[a,e]ciclo-octen-6-ona porBoehringer-lngleheim; PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimetóxi-fenil) -etil]-3,4-di-hidro-1 H-pirido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-tiona) e PHI-443 (TMC-278, 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-tioureia) por Paradigm Pharmaceuticals.
O termo "inibidor de protease" ("PI") como empregado aqui sig-nifica inibidores da HIV protease-1, uma enzima requerida para a clivagemproteolítica dos precursores de poliproteína viral (por exemplo, viral GAG eGAG Pol poliproteínas), nas proteínas funcionais individuais encontradas emHIV-1 infeccioso. Inibidores de HIV protease incluem compostos tendo umaestrutura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 dáltons) e sinal depeptídeo substancial, por exemplo CRIXIVAN® bem como inibidores de pro-tease de não-peptídeo por exemplo, VIRACEPT®.
Pls típicos adequados incluem saquinavir disponível em cápsu-las de gel duras como INVIRASE® e em cápsulas de gel macias como FOR-TOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) disponível como NORVIR dos La-boratórios Abbott; Lopinavir (ABT-378) também disponível por Abbot; KALE-TRA®, é Iopinavir de coformulacão e uma dose subterapêutica de ritonavirdisponível pelos Laboratórios Abbott; indinavir (MK-639) disponível comoCRIXIVAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponível como VIRA-CEPT® de Agouron Pharmaceuticals1 Inc.; amprenavir (141W94) disponívelcomo AGENERASE® de Vertex Pharmaceuticals, Inc. e GSK; tipranavir(PNU-140690) disponível como APTIVUS® de BI; Iasinavir (BMS-234475/CGP-61755) por BMS; BMS-2322623, azapeptídeo sob desenvolvi-mento por BMS como uma segunda geração de HIV-1 PI; GW-640385X (VX-385) sob desenvolvimento em uma colaboração entre GSK e Vertex; AG-001859 em desenvolvimento pré-clínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 sobdesenvolvimento por Sumitomo Pharmaceuticals.
Pls adicionais no desenvolvimento pré-clínico incluem N-cicloal-quilglicinas por BMS, α-hidroxiarilbutanamidas por Enanta Pharmaceuticals;derivados de a-hidróxi-Y-[[(carbocíclico- ou heterocíclico-substituído)amino)-carbonil]alcanamida; Y-hidróxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinapen-tanamidas por Merck; derivados de di-hidropirona e sulfonamidas de hidroxi-etilamino de a- e β-aminoácido por Pfizer; e derivados de L-Iisina substituí-dos por N-aminoácido por Procyon. A entrada de HIV em células-alvo requerreceptor de superfície celular de e os correceptores de quimiocina de CX-CR4 (cepas T-trópicas) e CCR5 (cepas M-trópicas). Os antagonistas dequimiocina que bloqueiam a ligação viral às quimiocinas são inibidores úteisde infecção viral. TAK-779 identificado por Takeda como um antagonista deCCR5. (M. Shiraishi e outros, J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M.Babba e outros Proc. Nat. Acad Sei. USA 1999 96:5698-5703) e TAK-220(C. Tremblay e outros Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485). W00039125 (D. R. Armour e outros) e W00190106 (M. Perros e ou-tros) descrevem compostos heterocíclicos que são antagonistas de CCR5potentes e seletivos. Miraviroc (UK-427,857; MVC) avançou por Pfizer a tes-tes clínicos de fase III e mostrou atividade contra cepas de laboratório e iso-ladas de HIV-1 (P. Dorr e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 200549(11):4721-4732; A. Wood e D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson e outros, Mol. Pharm. 2005 67(4): 1268-1282; M. J. Macart-ney e outros, 43a lntersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 desetembro de 2003, Resumo H-875). Schering avançou Sch-351125 (SCH-C)em estudos clínicos de fase I/II e reportou o avanço de um composto deacompanhamento mais potente, Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) nos estu-dos de fase I. (S. W. McCrombie e outros, WO00066559; Β. M. Baroudy eoutros WO00066558; A. Palani e outros, J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat e outros, J. Med. Chem. 2001 44(21 ):3343-3346; J. A.Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki e outrosProc. Nat. Acad Sei. USA 2001 98:12718-12723). Merck descreveu a prepa-ração de S-óxido de (2S)-2-(3-clorofenil)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-di-hidrobenzotiofeno-3,4'-piperidin-1'-il)butano (1) e derivadosrelacionados com boa afinidade para o receptor de CCR5 e atividade de HIVpotente. (Ρ. E. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270;Ρ. E. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; Ρ. E.Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale eoutros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim e outros, Bio-org. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch e outros Org Lett.2003 5:2473-2475; R. S. Veazey e outros J. Exp. Med. 2003198:1551-1562.GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) foi identificado em um programainiciado na Universidade Kumamoto (K. Maeda e outros J. Biol. Chem. 2001276:35194-35200; H. Nakata e outros J. Virol. 2005 79(4):2087-2096) e foiavançado aos testes clínicos. Em WO00/166525; WO00/187839;WO02/076948; WO02/076948; WO02/079156, WO2002070749,WO2003080574, WO2003042178, WO2004056773, WO2004018425 AstraZeneca descreve compostos de 4-amino piperidina que são antagonistas deCCR5. Na Publicação dos Estados Unidos N° 20050176703 publicada em11 de agosto de 2005, S. D. Gabriel e D. M. Rotstein descreve antagonistade CCR5 heterocíclico capaz de prevenir a entrada da célula de HIV. Na Pu-blicação dos Estados Unidos N0 20060014767 publicada em 19 de janeirode 2006, Ε. K. Lee e outros descreve antagonista de CCR5 heterocíclicocapaz de prevenir a entrada da célula de HIV.
Os inibidores de ligação eficazmente bloqueiam a interação en-tre os receptores de quimiocina e proteínas de envelope virais ou proteínade CD40. TNX-355 é um anticorpo monoclonal de lgG4 humanizado queliga-se a um epítopo conformacional sobre o domínio 2 de CD4. (L. C. Burklye outros, J. Immunol. 1992 149:1779-87) TNX-355 pode exibir ligação viralde CCR5-, CXCR4- e Iinhagen de HIV-1 trópicas dual/misturadas. (E. Go-dofsky e outros, In Vitro Atividade do Anticorpo Monoclonal Anti-CD4 Huma-nizado, TNX-355, contra CCR5, CXCR4, e Isolados Dual-Trópicos e Sinergiacom Enfuvirtida, 45th Annual Interscience Conference on AntimierobialAgents and Chemotherapy (ICAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washing-ton DC. Resumo N0 3844; D. Norris e outros TNX-355 em Combinação comRegime Antecedente Otimizado (OBR) Exibe Atividade Antiviral Maior doque OBR Sozinho em Pacientes Experimentados no Tratamento de HIV, 45°Annual Interseienee Conferenee on Antimierobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washington DC. Resumo N0 4020.).
Os terapêuticos macromoleculares incluindo os anticorpos, re-ceptores solúveis e fragmentos biologicamente ativos dos mesmos torna-ram-se um auxiliar cada vez mais importante para fármacos de peso molecu-lar baixo convencionais. (O. H. Brekke e I. Sandlie Nature Review Drug Dis-eov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Bioteeh. 2001 19:819-821). Os an-ticorpos com afinidade e especificidade elevada podem ser direcionados emproteínas extra-celulares essenciais para fusão de célular viral. CD4, CCR5e CXCR4 foram alvos para os anticorpos que inibem a fusão viral.
V. Roschke e outros (Caracterização de um Painel de Novos An-ticorpos Monoclonais Humanos que Especificamente Antagonizam CCR5 eBloqueiam a Entrada de HIV-1, 44° Annual Interseienee Conferenee on Anti-mierobial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 29 de outubro de 2004, Wa-shington DC. Resumo N0 2871) descreveu anticorpos monoclonais que li-gam-se ao receptor de CCR5 e inibem a entrada de HIV em células expres-sando o receptor de CCR5. L. Wu e C. R MacKay descreve na Série dosEstados Unidos N0 09/870,932 depositada em 30 de maio de 2001 descreveanticorpos monoclonais 5C7 e 2D7 que ligam-se ao receptor de CCR5 deuma maneira capaz de inibir a infecção por HIV de uma célula. W. C. Olsene outros (J. Virol. 1999 73(5):4145-4155) descreve anticorpos monoclonaiscapazes de inibir (i) a entrada da célula de HIV-1, (ii) a fusão da membranamediada por envelope de HIV-1, (iii) ligação de gp120 a CCR5 e (iv) ativida-de de quimiocina de CC. O sinergismo entre o anticorpo anti-CCR5 Pro 140 eantagonistas de CCR5 de peso molecular baixo foi descrito por Murga e ou-tros (3th IAS Conference on HIV Pathogenesis e Treatment1 Resumo TuO-a.02.06. 24-27 de julho de 2005, Rio de Janeiro, Brasil). Os anticorpos anti-CCR5 foram isolados, os quais inibem a entrada da célula de HIV-1 tambémforam descritos por M. Brandt e outros na Série dos Estados Unidos N011/394,439 depositada em 31 de março de 2006.
FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusida) é descrito na Patentedos Estados Unidos N0 5.464.933. T-20 e um análogo, T-1249, são análogosde fragmento de HIV gp41 que eficazmente inibem uma alteração conforma-cional requerida para a fusão de HIV. T-20 foi aprovado e está disponível porRoche e Trimeris. FUZEON é administrado como contínuo sc infusão ou in-jeção em terapia de combinação com outras classes de fármacos anti-HIV.
Outros agentes antivirais que podem ser úteis na terapia de HIVincluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida. Hidroxiureia (Droxi-a), um inibidor de ribonucleosídeo trifosfato reductase, a enzima envolvidana ativação das células T, foi descoberta no NCI e está sob desenvolvimentopor Bristol-Myers Squibb; em estudos pré-clínicos, mostrou possuir um efeitosinergístico sobre a atividade de didanosina e foi estudado com estavudina.IL-2 é descrito em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, e ChironPatentes dos Estados Unidos nos RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790,4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314, e está disponível sob PRO-LEUKIN® (aldesleucina) de Chiron Corp. como um pó Iiofilizado para infusãoIV ou administração sc. IL-12 é descrito em W096/25171 e está disponívelpor Roche e Wyeth Pharmaceuticals. Ribavirina, Ι-β-D-ribofuranosiMH-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é descrito na Patente dos Estados Unidos N04.211.771 e está disponível por ICN Pharmaceuticals.
As abreviações empregadas neste pedido incluem: acetila (Ac),ácido acético (HOAc), azo-ò/s-isobutirilnitrila (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol(HOBt)1 atmosferas (Atm), cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC)19-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), metila (Me), ferc-butoxicarbonila(Boc), acetonitrila (MeCN), pirocarbonato de di-ferc-butila ou anidrido de boc(BOC2O)1 cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI)1benzila (Bn)1 ácido m-Cloroperbenzoico (MCPBA)1 butila (Bu), metanol (Me-OH), benziloxicarbonila (cbz ou Z), ponto de fusão (pf), carbonil di-imidazol(CDI)1 MeSO2- (mesila ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)1 espec-tro de massa (ms) trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), metil f-butil éter(MTBE), dibenzilidenoacetona (Dba), N-carboxianidrido (NCA)1 1,5-diazabi-ciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossucci-nimida (NCS)1 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)1 N-metilmorfolina(NMM), N-metilpirrolidona (NMP)1 1,2-dicloroetano (DCE)1 clorocromato depiridínio (PCC), Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), dicromato de piridínio(PDC), diclorometano (DCM), propila (Pr), azodicarboxilato de dietila (DEAD)1fenila (Ph)1 di-/so-propilazodicarboxilato, DIAD1 libras por polegada ao quadra-do (psi), di-iso-propiletilamina (DIPEA)1 piridina (pyr), hidreto de di-/so-butilalumínio, DIBAL-H, temperatura ambiente, ta ou TA, Ν,Ν-dimetil acetami-da (DMA), terc-butildimetilsilila ou J-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetil-aminopiridina (DMAP)1 trietilamina (Et3N ou TEA), N,N-dimetilformamida(DMF), triflato ou CF3SO2- (Tf)1 sulfóxido de dimetila (DMSO), ácido trifluoroa-cético (TFA)1 1,1'-b/s-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametil-heptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-b/s-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografia decamada fina (TLC), acetato de etila (EtOAc), tetra-hidrofurano (THF), dietil éter(Et2O), trimetilsilila ou Me3Si (TMS), etila (Et), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), hexametil dissilazano de lítio (LiHMDS),4-Me-C6H4S02- ou tosila (Ts)1 iso-propila (/-Pr), N-uretano-N-carboxianidrido(UNCA)1 etanol (EtOH). A nomenclatura convencional incluindo os prefixosnormal (n), iso (/'-), secundário (sec-), terciário (terc-) e neo possui seu signi-ficado habitual quando empregada com uma porção de alquila. (J. Rigaudy eD. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 PergamonPress, Oxford.).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados poruma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilus-trativos mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e os reagen-tes empregados na preparação dos mesmos compostos geralmente estãodisponível por fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ousão preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnicaseguindo-se os procedimentos apresentados nas referências tais como Fie-ser e Fiesefs Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova York,Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2aedição WiIey-VCH, Nova York 1999; Comprehensive Organie Synthesis, B.Trost e I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; ComprehensiveHeterocyclie Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Ox-ford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclie Chemistry II, A. R. Katritzkye C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organie Reaetions,Wiley & Sons: Nova York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas dereação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quaisos compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modifi-cações para estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e seráreconhecido por alguém versado na técnica tendo referido à descrição conti-da neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais, incluindo porém não limitado a, filtração, destila-ção, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser ca-racterizados empregando-se métodos convencionais, incluindo constantesfísicas e incluindo, porém não limitado a espectrometria de massa, espec-troscopia de ressonância magnética nuclear e espectroscopia infravermelha.A não ser que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C acerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 125°C, e mais preferível e convenientemente em temperatura local (ou ambiente), porexemplo, cerca de 20°C. Alguém versado na técnica será capaz de identifi-car as condições de reação ideais para cada transformação sem experimen-tação indevida.
Ao mesmo tempo que os seguintes esquemas freqüentementedescrevem compostos específicos; as condições de reação são exemplarese podem facilmente ser adaptadas a outros reagentes. As condições alterna-tivas também são bem-conhecidas. As seqüências de reação nos seguintesexemplos não são destinados para limitarem o escopo da invenção comoapresentado nas reivindicações.
Exemplos de compostos representativos abrangidos da presenteinvenção e dentro do escopo da invenção são fornecidos nas seguintes Ta-belas. Estes exemplos e preparações que seguem são fornecidos para per-mitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e prati-quem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitan-tes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e re-presentativos deste.
Algumas estruturas nos seguintes esquemas são descritas comsubstituintes generalizados; entretanto, alguém versado na técnica imedia-tamente apreciará que a natureza dos grupos de R pode ser variada parafornecer os vários compostos contemplados nesta invenção. Além disso, ascondições de reação são exemplares e as condições alternativas são bem-conhecidas. As seqüências de reação nos seguintes exemplos não são des-tinadas para limitarem o escopo da invenção como apresentado nas reivindi-cações.
Em geral, a nomenclatura empregada neste Pedido é baseadaem AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto Beilsteinpara a geração da nomenclatura sistemática de IUPAC. Se existe uma dis-crepância entre uma estrutura descrita e um nome fornecido a esta estrutu-ra, a estrutura descrita deve ser concedido mais peso. Além disso, se a este-reoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não é indica-da com, por exemplo, linhas tracejadas ou negritadas, a estrutura ou porçãoda estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos estereoisômerosda mesma.
TABELA I <table>table see original document page 36</column></row><table>TABELA I
<table>table see original document page 37</column></row><table>TABELA I
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>TABELA I <table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>TABELA I
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<table>table see original document page 44</column></row><table>
1. Os dados espectrais de massa correspondem ao diol hidrolizado.
Os Compostos da presente invenção podem ser facilmente pre-parados de ácidos 3-arilóxi fenilacético 10b. O composto de ácido fenilacéti-co apropriado é convertido no cloreto de ácido correspondente 10c e con-densado com um éster de ácido 4-amino-benzoico opcionalmente substituí-do 11. Após a hidrólise do éster o ácido carboxílico resultante 12b é ativadoe tratado com uma amina primária ou secundária para fornecer a amida de-sejada 13.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 44</formula>
Ar = fenila substituída com halogênio, ciano, haloalquila, alquila, ciçloalquilaR = halogênio, alquila, alcóxi
R' = hidrogênio ou flúor
R" = hidrogênio, alquila, halogênio ou um grupo de ativaçãoR"' = hidrogênio, halogênio ou alquila
Ésteres de ácido 3-arilóxi-2-flúor-4-substituído-fenilacético (10a,halogênio ou alquila, R' = flúor) os compostos estavam acessíveis expio-rando-se a remoção fácil de átomos de flúor de compostos fluoroaromáticos.O tratamento de 1,2,3-triflúor-4-nitro-benzeno (15) com um fenolato de metalde álcali resulta na remoção do grupo 3-flúor com boa regiosseletividadepara fornecer 16a (ESQUEMA 2). O tratamento de 16a com carbânion for-mado pela desprotonação de malonato de terc-butil etila resulta na introdu-ção regiosseletiva de um éster malônico (16b) que é submetido a hidrólisecatalizada por ácido do éster de ferc-butila e decarboxilação para fornecer16c. Após a introdução de porções de fenóxi e ácido acético (ou acetonitrila),o grupo nitro é facilmente convertido em outros substituintes na posição 4. Aredução do substituinte de nitro forneceu 17a que foi submetido às condi-ções de Sandmeyer para introduzir um bromo 17b ou Cloro 17e substituinte.Opcionalmente o substituinte de bromo foi também reagido com um zinco dedialquila (acoplamento Negishi) para fornecer compostos de ácido 4-alquil-3-arilóxi-2-flúor-fenilacético exemplificados por 17c e 17d.
O acoplamento de Negishi de haletos de organozinco ou dial-quilzinco com haloarenos e triflatos de arila é um meio eficaz para o Iigamen-to de um grupo alquila a um areno. A reação é catalizada por paládio Pd(O) epaládio é preferivelmente ligado a um Iigante bidentado incluindo Pd(dppf)CI2e Pd(dppe)CI2. (J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819). Tipica-mente a reação é realizada em um solvente aprótico inerte e solventes eté-reos comuns incluem dioxano, DME e THF são adequados. A reação é co-mumente realizada em temperatura elevada.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 45</formula>Os fenóis requeridos utilizados na condensação com 15 ou 18bforam preparados como descrito no ESQUEMA 3. Dibromofluorobenzeno(20a) foi tratado com metóxido de sódio resultando na remoção do substitu-inte de flúor para fornecer 20b. Monometalação e formilação do sal de lítioresultante com DMF forneceu 21. A conversão do grupo formila em um gru-po difluorometila foi efetuada com DAST. Desmetilação do éter de metilaforneceu o fenol requerido 23. 3-Cloro-5-hidróxi-benzonitrila (24c) foi prepa-rado de 3,5-dicloro-benzonitrila por remoção de um substituinte de cloro commetóxido de sódio e desmetilação do éter resultante para fornecer 24c.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 46</formula>
A amida pode ser formada por qualquer método de amidaçãoapropriado conhecido na técnica dos ésteres correspondentes ou ácidoscarboxílicos. Uma forma para preparar tais compostos é converter um ácidoem um cloreto de ácido e em seguida tratar este composto com hidróxido deamônio ou uma amina apropriada. Por exemplo, o éster é tratado com umasolução de base alcoólica tal como KOH etanólico ou LiOH (em aproxima-damente um excesso molar de 10%) em temperatura ambiente durante cer-ca de 30 minutos. O solvente é removido e o resíduo absorvido em um sol-vente orgânico tal como éter de dietila, tratado com um dialquil formamida eum excesso de cloreto de oxalila. Isto tudo é efetuado em uma temperaturamoderadamente reduzida entre cerca de -10 a 10°C. A solução resultante éem seguida agitada na temperatura reduzida durante 1-4 horas. A remoçãodo solvente fornece um resíduo que é absorvido em um solvente orgânicoinerte por exemplo DCM1 EtOAc1 THF ou tolueno, resfriado a cerca de O0C etratado com hidróxido de amônio concentrado ou uma amina apropriada. Oexcesso de deve ser fornecido como a reação produz HCI que forma um salde amônio não-reativo. Alternativamente uma trialquil amina ou piridina éincorporado na reação como uma base para reagir com o HCI formado du-rante a reação. A mistura resultante é agitada em uma temperatura reduzidadurante 1-4 horas. Alternativamente alguém versado na técnica apreciaráque a amidação de um naieto de acila pode ser realizada em um solventeorgânico aquoso na presença de um carbonato de metal de álcali e a aminaapropriada (condições de Schotten-Bauman).
Alternativadmente o ácido pode ser ativado com 1 equivalentede um agente de acoplamento adequado ou agente de desidratação, porexemplo, cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida, CDI(1,1 '-carboniidi-imidazol) ou DCC (1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida). Numerososaditivos foram identificados os quais melhoram a eficiência de acoplamentoincluindo, 1-hidroxibenzotriazol e 3-hidróxi-3,4-di-hidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (W. Kõnig e R. Geiger Chem. Ber. 1970 788:2024 e 2034), N-hidroxissuccinimida (E. Wunsch e F. Drees, Chem. Ber. 1966 99:110), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (L. A. Carpino J. Am. Chem. Soe. 1993 115:4397-4398). Protocolos para o acoplamento desidratante foram extensivamenterefinados na técnica de síntese de peptídeo e estes protocolos podem serusados aqui. Estes protocolos foram revistos, ver por exemplo, M. Bo-danszky, Principies of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Nova York 1993;P. Lloyd-Williams e F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Pep-tides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagens de administração oral e veícu-los. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções, emulsões,xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazesquando administrados por outras vias de administração incluindo administra-ção contínua (gotejamento intravenoso) parenteral tópica, intramuscular, intra-venosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de realce depenetração), bucal, nasal, inalação e supositório, entre outras vias de adminis-tração. A maneira preferida de administração é geralmente oral empregando-se um regime de dosagem diário conveniente o qual pode ser ajustado deacordo com o grau de aflição e a resposta do paciente ao ingrediente ativo.
Um composto ou compostos da presente invenção, bem comoseus sais farmaceuticamente empregáveis, juntos com um ou mais diluen-tes, veículos ou excipientes convencionais, podem ser empregados na formade composições farmacêuticas e unidade de dosagem. As composições far-macêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de in-gredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princí-pios ou composto ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podemconter qualquer quantidade adequada eficaz do ingrediente ativo comensura-do com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composi-ções farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como compri-midos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberaçãosustentada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires,ou cápsulas para uso oral; ou na forma de supositórios para administraçãovaginal ou retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para o uso paren-teral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de com-postos ou composto ativo (peso/peso). O termo "preparação" ou "forma dedosagem" é pretendido incluir igualmente formulações líquidas e sólidas docomposto ativo e alguém versado na técnica apreciará que um ingredienteativo pode existir em preparações diferentes dependendo do tecido ou ór-gão-alvo e da dose desejada e parâmetros farmacocinéticos.
O termo "excipiente" como empregado aqui refere-se a um com-posto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmen-te seguro, não-tóxico e nem biologicamente nem de outra maneira indesejá-vel, e inclui excipientes que são aceitáveis para o uso veterinário bem comouso farmacêutico humano. O termo "excipiente" como empregado aqui incluiambos um e mais do que um tal excipiente.A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" de um compostosignifica um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividadefarmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) saisde adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorí-drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e simi-lares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido pro-piônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácidopirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácidomaieico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenos-sulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido can-forsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacéticoterciário, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidro-xinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou(2) sais formados quando um próton acídico presente no composto de ori-gem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal deálcali, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenarcom uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolami-na, trometamina, N-metilglucamina, e similares. N-acilsulfonamidas possuium próton acídico que pode ser abstraído para formar um sal com um cátionorgânico ou inorgânico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os saisformados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos-sulfônico, ácido maieico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio,potássio, cálcio, zinco, e magnésio. Deve ser entendido que todas as refe-rências para sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição desolvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como defnido aqui, domesmo sal de adição de ácido.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílu-Las, cápsulas, pastilhas, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículosólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di-luentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de sus-pensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimi-do, ou um material de encapsulamento. Nos pós, o veículo geralmente é umsólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo fina-mente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é mistura-do com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporçõesadequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os veículos ade-quados incluem porém não são limitados a carbonato de magnésio, esteara-to de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina,tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixafusão, manteiga-de-cacau, e similares. As preparações de forma sólida po-dem conter, além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabili-zantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes,agentes solubilizantes, e similares.
As formulações líquidas que também são adequadas para ad-ministração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes,elixires, soluções aquosas, e suspensões aquosas. Estas incluem prepara-ções na forma sólida que são pretendidas ser convertidas em preparaçõesde forma líquida imediatamente antes do uso. As emulsões podem ser pre-paradas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicolou podem conter agentes emuIsificantes tais como lecitina, mono-oleato desorbitano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissol-vendo-se o componente ativo em água e adicionando colorantes adequados,aromatizantes, estabilizantes, e agentes espessantes. As suspensões aquo-sas podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamentedividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéti-cas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros bem-conhecidos agentes de suspensão.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção debolo ou infusão contínua) e podem estar presentes na forma de dose unitáriaem ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou emrecipientes de multidose com um conservante adicionado. As composiçõespodem ter tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veícu-los oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso.Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por e-xemplo, azeite), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila),e podem conter agentes formuiatórios tal como preservantes, umectantes,emulsificantes ou agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó, obtido porisolação asséptica de sólido estéril ou por liofilização da solução para consti-tuição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre depirogênio estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, oucomo um emplastro transdérmico. Os unguentos e cremes podem, por e-xemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição deagentes gelificantes e/ou espessantes adequados. As loções podem serformuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterá umou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersan-tes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Asformulações adequadas para administração tópica na boca incluem losan-gos, compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, normalmen-te sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingredienteativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acá-cia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veícu-lo líquido adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fun-dida e o componente ativo é homogeneamente disperso, por exemplo, poragitação. A mistura homogênea fundida é em seguida derramada em moldesde tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar-se.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhe-cidos na técnica a ser apropriada.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamenteà cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma formaúnica ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, este podeser alcançado administrando-se ao paciente um volume apropriado, prede-terminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, este pode seralcançado por exemplo por meio de uma bomba de spray de atomizaçãodosada.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração em aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindoadministração intranasal. O composto terá geralmente um tamanho de partí-cula pequeno por exemplo do ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um taltamanho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica,por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma em-balagem pressurizada com um propelente adequado tal como um Clorofluo-rocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. Oaerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal comolecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula medidora.Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma formade um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma basede pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tal como hi-droxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formaráum gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada naforma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos de por exem-pio, gelatina ou embalagens do tipo blister das quais o pó pode ser adminis-trado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contro-lada ou sustentada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição defármaco transdérmico ou subcutâneo. Estes sistemas de distribuição sãovantajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária equando a concordância do paciente com um regime de tratamento é decisi-va. Os compostos nos sistemas de distribuição transdérmica são freqüente-mente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interessepode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo,Azona (1-dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de distribuição deliberação sustentada são inseridos subcutaneamente à camada subdérmicapor cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o compostoem uma membrana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ouum polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliático.
As formulações adequadas juntas com excipientes, diluentes eveículos farmacêuticos são descritas em Remington: The Science and Prac-tice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company,19a edição, Easton, Pennsylvania. Um cientista de experiência em formula-ção pode modificar as formulações dentro das instruções da especificaçãopara fornecer numerosas formulações para uma via particular de administra-ção sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou compro-meter sua atividade terapêutica.
A modificação dos presentes compostos para torná-los mais so-lúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente execua-tada por modificações menores (esterificação, formulação de sal, etc.), queincluem-se bem na experiência na técnica, é também incluído na experiênciada técnica modificar a via de administração e o regime de dosagem de umcomposto particular a fim de administrar os farmacocinéticos dos presentescompostos para o efeito benéfico máximo em pacientes.O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como empregadoaqui significa uma quantidade requerida para reduzir os sintomas da doençaem um indivíduo. A situação de uma infecção por HIV pode ser monitoradaavaliando-se a carga viral (RNA) ou monitorando-se os níveis de célula Τ. Adose será ajustada para as necessidades individuais em cada caso particu-lar. Esta dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo de nu-merosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e acondição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com os quais opaciente está sendo tratado, a via e a forma de administração e as preferên-cias e experiência do médico praticante envolvido. Para administração oral,uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso cor-poral por dia deve ser apropriada em monoterapia e/ou em terapia de com-binação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de 500mg/kg de peso corporal, mais preferido 0,1 e cerca de 100 mg/kg de pesocorporal e mais preferido 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia.Desse modo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosa-gem seria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser ad-ministrada como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipicamenteentre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com do-sagens menores que são menores do que a dose ideal do composto. Depoisdisso, a dosagem é aumentada por pequenos aumentos até o efeito idealpara o paciente individual ser alcançado. Alguém versado em tratar as doen-ças descritas aqui será capaz, sem experimentação indevida e em confiançano conhecimento pessoal, experiência e nas descrições deste pedido, verifi-car uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presenteinvenção para um paciente e doença propensa.
Nas modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal po-dem ser administrados em combinação com outro agente antiviral, tal comoum inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, outro inibidor de trans-criptase reversa de não-nucleosídeo ou inibidor de HIV protease. Quando ocomposto ativo ou seu derivado ou sal é administrado em combinação comoutro agente antiviral a atividade pode ser aumentada sobre o composto deorigem. Quando o tratamento é Terapia de Combinação, tal administraçãopode ser concorrente ou seqüencial com respeito àqueles derivados de nu-cleosídeo. "Administração concorrente" como empregado aqui assim inclui aadministração dos agentes ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.
A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser alcan-çada por uma formulação única contendo dois ou mais ingredientes ativosou por administração substancialmente simultânea de duas ou mais formasde dosagens com um agente ativo único.
Será entendido que as referências aqui para o tratamento es-tendem-se à profilaxia bem como ao tratamento das condições existentes, eque o tratamento de animais inclui o tratamento de seres humanos bem co-mo outros animais. Além disso, o tratamento de uma infecção por HIV1 comoempregado aqui, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma doença oucondição associada com ou mediada por infecção por HIV1 ou os sintomasclínicos da mesma.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagens unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades distintas de preparação, tais como comprimidos em-balados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Também, a forma dedosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, pastilha, ou losangodela mesma, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas naforma embalada.
Estes exemplos e preparações que seguem são fornecidos parapermitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e prati-quem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitan-tes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e re-presentativos deste.Exemplo 1
4-l244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-acetilaminoV3-cloro-/V-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-32)
<formula>formula see original document page 56</formula>
O ácido fenil acético 30a foi preparado como descrito no exemplo 3.
Etapa 1 - Um frasco de base circular com três gargalos de 150mL foi carregado com MeCN (50 mL), CuBr (2,8 g, 12,61 mmols) e nitrito det-butila (1,4 g, 13,76 mmols), desgaseificado e mantido sob atmosfera de are aquecido a 70°C. À mistura foi adicionado gota a gota uma solução de 30a(4,0 g, 11,47 mmols) MeCN dissolvido (20 mL). A mistura reacional foi agita-da a 70°C durante 4 horas e em seguida resfriada a 0°C. A reação foi extin-guida pela adição de 10% de HCI (30 mL) e extraída com EtOAc. Os extra-tos combinados foram seqüencialmente lavados com 10% de HCI e salmou-ra. O extrato orgânico foi seco (Na2S04), filtrado e os solventes voláteis re-movidos em vácuo para produzir um óleo escuro que foi purificado por cro-matografia rápida em silica-gel (hexanos.EtOAc 95:5) para fornecer 2,5 g(52,8% de teoria) de 30c.
Etapa 2 foi realizada como descrito na etapa 8 do exemplo 3 ex-ceto 30c foi empregado no lugar de 30b que forneceu o ácido carboxílico 34a.
Etapa 3 - DMF (uma gota) foi adicionada a uma solução de 34a(0,78 g, 2,0 mmols) e cloreto de oxalila (0,34 mL, 2 equivalentes) em DCM(5 mL). A solução foi agitada durante duas horas, e os materiais voláteis fo-ram removidos sob vácuo. O cloreto de ácido resultante 34b foi dissolvidoem DCM seco (3 mL), e adicionado gota a gota a uma solução de 33b (0,46g, 1 equiv) em piridina seca (3 mL). A solução foi agitada durante 36 horas,derramada em água, e extraída com éter. Os orgânicos combinados foramlavados com solução de HCI a 0,5 M, água, e salmoura. A evaporação dosmateriais voláteis e a purificação do resíduo por cromatografia de SiO2 elu-indo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 25% de EtOAc) forneceu0,57 g (48%) de 28a.
Etapa 4 - uma solução de 28a (0,57 g, 0,97 mmol) e ácido fór-mico (5 mL) foi agitada durante duas horas. A reação foi em seguida aqueci-da a 35°C durante 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A soluçãoheterogênea foi filtrada e o sólido coletado foi seco em vácuo para fornecer0,34 g (65%) de 28b o qual foi empregado sem purificação adicional. A umasolução de 28b (0,20 g, 0,37 mmol), DMF (1,5 mL) e DCM (4 mL) foi adicio-nado HOBT (0,085 g, 1,5 equiv) e EDCI sustentado sobre resina (0,52 g, 2equivalentes). A solução foi agitada durante 12 horas em seguida DIPEA e2-pirrolidin-1 -il-etilamina foram adicionados, e a solução foi agitada durante24 horas. DMF (3 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a solução foi fil-trada, lavada com cloreto de metileno. Os solventes foram removidos, e oresíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradientede DCM/DCM:MeOH:NH4CI (0% a 80% da solução DCM/MeOH) para forne-cer 0,10 g (42%) de I-33 como um sólido branco.
Éster de terc-butila de ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (33b) -NCS (3,63 g, 1,05 equivalente) foi adicionado em uma porção a uma soluçãode terc-butil-4-amino-benzoato (33a, 5 g, 25,8 mmols) em uma mistura deIPA (52 mL) e MeCN (52 mL) a 60°C. A mistura resultante foi aquecida a80°C durante uma hora e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvidoem DCM e lavado com NaOH a 1M e salmoura. Os extratos orgânicos foramconcentrados e purificados por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradi-ente de EtOAc/hexano (0% a 20% de EtOAc) para fornecer 4,9 g (83%) de33b como óleo vermelho que se solidificou vagarosamentente.4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-/V-(3-metil-1,1-dioxo-tetra-hidro-1A6-tiofen-3-il)-benzamida (I-52)foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-pirrolidin-1 -il-etilamina foisubstituída com 3-metil-1,1-dioxo-tetra-hidro-1 A6-tiofen-3-ilamina (CAS Reg.N° 151775-02-9, disponível por Matrix Scientific, Columbia1 SC).
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-A/-((3S,4S)-4-hidróxi-1,1-dioxo-tetra-hidro-1A6-tiofen-3-il)-benza-mida (I-54) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-pirroüdin-l-il-etilamina foi substituída com (3S,4S)-4-amino-1,1-dioxo-tetra-hidro-1A6-tiofen-3-ol (W. R. Sorenson1 J. Org. Chem. 1959 29:1796, CAS Reg. N055261-00-2)
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-/\/-(1,1-dioxo-tetra-hidro-1A6-tiofen-3-il)-benzamida (I-55) foi pre-parada analogamente exceto na etapa 4, 2-pirrolidin-1-il-etilamina foi substi-tuída com 1,1-dioxo-tetra-hidro-1A6-tiofen-3-ilamina (S. M. Liebowitz e outros,Biochem. Pharmacol. 1989 38(3):399-406, CAS Reg. N0 6338-70-1).
4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-/V-(2-metanossulfonil-etil)-benzamida (I-53) foi preparada analo-gamente exceto na etapa 4, 2-pirrolidin-1-il-etilamina foi substituída com2-metanossulfonil-etilamina (Liebowitz, supra, CAS Reg. N0 49773-20-8)
Exemplo 2
4-(2-f4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-acetilaminoV3-metil-A/-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-27)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-amino-3-metil-benzoico - Cloreto25 de benzeno sulfonila (12,8 ml_, 1 equiv) foi adicionado a uma solução 38a(18,1 g, 99 mmols) em piridina (200 mL). A solução foi agitada durante 15minutos, e álcool de terc-butila (9,4 mL, 1 equiv) foi adicionado em gotas.Após 1,5 hora, a solução foi derramada em 400 mL de água gelada e agita-da durante uma hora. A solução foi filtrada, e o solvente foi coletado e secosob vácuo. Este material foi dissolvido em tolueno e passado através de umtampão de sílica para fornecer, após a evaporação dos materiais voláteis,6,6 g (28%) de 38b.
Uma suspensão de 38b (6,6 g, 27 mmols) e 10% de Pd/C (0,55g) em EtOH (200 mL) foi agitada sob H2 413,68 KPa (60 psi) durante 3 ho-ras. A solução foi filtrada através de CELITE®, e os materiais voláteis foramevaporados para fornecer 5,7 g (99%) de 39 como um óleo que se solidificouvagarosamente.
Etapa 1 - O cloreto de ácido 34b (0,66 g, 2,0 mmols) foi prepa-rado como descrito na etapa 3 do exemplo 1. Uma solução de 34b e acetona(3 mL) foi adicionada a uma suspensão de NaHCOs (0,34 g, 2 equiv) e 39.O solvente foi removido, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A ca-mada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadasforam secas, filtradas, e concentradas. O óleo amarelo resultante foi purifi-cado por cromatografia de SiO2 eluindo com 30% de EtOAc/hexanos parafornecer 1,1 g (100%) de 28a como um sólido amarelo.
Etapas 2 e 3 foram realizadas como descrito para a etapa 4 doexemplo 1 para fornecer I-27.
4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-N-[2-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-etil]-3-metil-benzamida (I-24) foi pre-parada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto naetapa 3, 2-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-etilamina foi empregada no lugar deaminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-N-[2-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-etil]-3-metil-benzamida (I-25) foi preparadapelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa3, 1-(2-amino-etil)-piperidin-4-ol foi empregado no lugar de aminoetilpirrolidina.4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-3-metil-benzamida (I-26) foi preparadapelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa3, N1,N1-dimetil-propano-1,2-diamina foi empregada no lugar de aminoetilpir-rolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (I-28) foi preparada pelo proce-dimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 2-morfolin-4-il-etilamina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
N-(2-amino-etil)-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida (I-29) foi preparada pelo procedimento descritonas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, éster de terc-butila de ácido (2-amino-etil)-carbâmico foi empregado no lugar de aminoetilpirrolidina.
<formula>formula see original document page 60</formula>
O grupo de proteção de Boc foi removido adicionando-se TFA(1,5 ml) a uma solução do carbamato 42 (0,27 g, 0,43 mmol) e DCM (5 mL)resfriado a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitadadurante uma hora. Os materiais voláteis foram removidos. O resíduo foi dis-solvido em DCM1 e os orgânicos foram lavados com NH4OH saturado. Umprecipitado formou-se, o qual foi coletado por filtragem para fornecer 0,086 g(39%) de I-29.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-metil-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida (I-30) foi preparada pelo pro-cedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 2-piperazin-1-il-etilamina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida (1-31) foi preparada pelo procedimentodescrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 3-amino-pirrolidina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
Sal de cloridrato de 4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-[2-(4,4-diflour-piperidin-1-il)-etil]-benzamida(1-40) foi preparado pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo2 exceto na etapa 3, 2-(4,4-diflúor-piperidin-1-il)-etilamina (CAS Reg. N0605659-03-8, Oakwood Products lnc, West Columbia S.C.) foi empregada nolugar de aminoetilpirrolidina.
N-{2-[Bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida (1-41) foi prepara-da pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na eta-pa 3, 2,2'-[(2-aminoetil)imino]bis- etanol (C. A. Potter e outros WOOO/38734,CAS Reg. N0 3197-06-6) foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida (l-42) foi preparadapelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa3, N1,N1-dimetil-propano-1,2-diamina (N. Vicker e outros, J. Med. Chem.2002 45:721, CAS Reg. N0 70831-55-9) foi empregada no lugar de aminoe-tilpirrolidina.
4_{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-benzamida (I-43) foi preparada peloprocedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, C-(1-etil-pirrolidin-2-il)-metilamina (J. E. Biskop e outros, J. Med. Chem. 199134(5): 1612, CAS Reg N0 69500-64-7) foi empregada no lugar de aminoetil-pirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (l-45) foi preparadapelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa3, 1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etilamina (S. Schutz e outros Arzneim. Forsch.1971 21(6):739-763, CAS Reg. N0 34155-39-0) foi empregada no lugar deaminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-/S/-[2-((R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzamida (l-47) foi pre-parada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto naetapa 3, 2-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etilamina (J. Bock e outros Arz-neim. Forsch. 1971 21(12):2089-2100, CAS Reg. N0 33304-27-7) foi empre-gada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida (I-50) foi preparada pelo pro-cedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 1-metil-pirrolidin-3-ilamina (M. Allegretti e outros J. Med Chem. 2002 48:4312-4331, CAS Reg. N0 13220-33-2) foi empregada no lugar de aminoetilpirroli-dina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida (I-56) foi preparada peloprocedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3,1,4-dimetil-piperidin-4-ilamina 52 foi empregada no lugar de aminoetilpirroli-dina. 1,4-Dimetil-piperidin-4-ilamina é preparado de 1-benzil-4-metil-piperidin-4-ilamina (F. Himmelsbach e outros U.S. Patent N0 5,821,240) porconversão da amina a um ferc-butoxicarbonilamino, substituinte, hidrogenóli-se do grupo benzila, metilação redutiva do nitrogênio de piperidina com for-maldeído e NaBH(OAc)3 e remoção do grupo de proteção Boc.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(4-metil-piperidin-4-il)-benzamida; sal de ácido triflúor-acético(I-48) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo2 exceto na etapa 3, 1-benzil-4-metil-piperidin-4-ilamina foi empregada nolugar de aminoetilpirrolidina e o substituinte benzila é removido por hidroge-nólise catalítica.
Sal de cloridrato de W-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida (I-49)foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 ex-ceto na etapa 3, éster de terc-butila de ácido (2-amino-1,1-dimetil-etil)-carbâmico (M. Pittelkow e outros, Synthesis 2002 15:2195-2202) foi empre-gada no lugar de aminoetilpirrolidina e grupo Boc é removido como acim descrito.Exemplo 3
3-cloro-4-(2-r4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil1-acetilamino>-N-(2-dirnetilamino-etil)-benzamida (1-21)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapas 1 e 2 são descritas no Esquema 3
Etapa 1 - Um frasco de base circular de 100 ml foi carregadosob uma corrente de nitrogênio com 3,5-diclorobenzonitrila (24a, 7,0 g, 40,69mmols) e DMF anidra (75 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio(2,26 g, 44,76 mmols) e a solução resultante foi agitada também em tempe-ratura ambiente durante 24 horas. Quando a reação foi concluída, 10% deácido clorídrico aquoso foram adicionados gota a gota ao vaso de reação.
A mistura bruta foi extraída com EtOAc e seqüencialmente lavada com ácidoaquoso, água e salmoura. Os extratos de EtOAc foram secos (Na2S04), fil-trados e o solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido bruto quefoi recristalizado de hexano/acetona para fornecer 5,9 g (86%) de 24b.
Etapa 2 - Um frasco de 250 mL foi carregado com 24b (7,0 g,41,766 mmols) e 2,4,6-colidina (100 mL). A mistura foi aquecida a 170°C eLil (16,76 g, 125,298 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aqueci-da durante 4 horas. Quando 24b foi consumido, a reação foi resfriada à tem-peratura ambiente e extinguida com 10% de HCI aquoso. A mistura resultan-te foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O extrato de EtO-Ac foi seco sobre (Na2S04) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo parafornecer um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em sílica-geleluindo com EtOAc/hexano (10:90) para fornecer 6,0 g (94%) de 24c.
Etapa 3 - Um frasco de base circular de 250 mL foi carregadocom 24c (6,0 g, 39,070 mmols) e THF anidro (100 mL) e a solução foi resfri-ada a 0°C. À solução resfriada foi adicionado terc-butóxido de sódio (46,89g, 4,51 mmols) e a solução resultante agitada durante uma hora. 2,3,4-Triflúor-nitro-benzeno (15, 6,92 g, 39,070 mmols) foi adicionado gota a gotaao mesmo tempo que mantendo a reação a 0°C até o fenol ser completa-mente consumido. A mistura foi extinguida pela adição de 10% de HCI aquo-so e a mistura resultante foi agitada durante mais uma hora. A mistura foiextraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc foi seco(NaaSO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para produzir um óleoamarelo que foi purificado por cromatografia de coluna de SiO2 eluindo comhexano/EtOAc (92:8) para fornecer 10 g (82%) de 29a.
Etapa 4 - Uma solução de malonato de te/u-butil etila (10,31 g,54,80 mmols) e NMP anidro (200 mL) resfriada a O0C e agitada sob uma at-mosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionado NaH 40% em óleo mi-neral (1,84 g, 76,70 mmols). A mistura foi deixada agitar a 0°C durante umahora adicional. O éter de 6/s-arila 29a (15,00 g, 49,80 mmols) foi em seguidaadicionado ao vaso de reação e agitado sob nitrogênio em temperatura am-biente até a reação ser concluída. A mistura foi extinguida pela adição de10% de HCI aquoso em temperatura ambiente. A mistura foi extraída comEtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc foi seco (Na2S04) e filtrado.O solvente foi removido em vácuo ao aduzido de diéster de malonato comoum óleo amarelo claro que foi empregado sem qualquer outra purificação.
O diéster (24,0 g, 50,117 mmols) foi dissolvido em dicloroetano(300 mL) e TFA (6,29 g, 55,13 mmols) e aquecido a 75°C durante 24 horas.
A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente e excesso deTFA foram removidos em vácuo. O óleo bruto foi redissolvido em DCM eresfriado a 0°C e NaHCO3 aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída comDCM e lavada com água e salmoura. O DCM foi seco (Na2SO4), filtrado e osolvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo amarelo. O óleo brutofoi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (90:10)para fornecer 15,0 g (80%) de 29b.
Etapa 6 - Um frasco de base circular de 250 mL foi carregadocom 29b (8,0, 21,12 mmols) e EtOH absoluto. Ao vaso de reação foi adicio-nado cloreto de amônio (2,26 g, 42,244 mmols), água (30 mL) e ferro (1,17g, 21,12 mmols). A reação foi agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas.Quando 29b foi consumido, a mistura heterogênea foi filtrada através deuma almofada de CELITE® e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O fil-trado aquoso foi extraído com EtOAc e lavado com água e salmoura. Os ex-tratos de EtOAc combinados foram secos sobre (Na2S04) e filtrados. O sol-vente foi removido em vácuo para fornecer um óleo claro que foi purificadopor cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (85: 15) para fornecer6,0 g (87%) de 30a.
Etapa 7 - Um frasco de base circular de 100 mL foi carregadocom MeCN anidro (15 mL) sob uma corrente contínua de nitrogênio. A estamistura foi adicionado Cu(II)Cl2 (0,083 g, 0,624 mmol) e nitrito de ferc-butila(0,064 g, 0,624 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 30 minutos.A esta mistura foi adicionado 30a (0,100 g, 0,624 mmol) em uma única por-ção e a agitação foi continuada durante mais duas horas. Mediante o con-sumo dos materiais de partida, a mistura foi resfriada à temperatura ambien-te e a mistura reacional foi extinguida com 10% de HCI aquoso. A mistura foiextraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água esalmoura. O extrato de EtOAc foi seco (Na2SO4) e filtrado. O solvente foiremovido em vácuo para fornecer um óleo marrom-claro que foi purificadopor cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (96:4) para fornecer0,080 g (76%) de 30b.
Etapa 8 - Um frasco de base circular seco de 100 mL purgadocom nitrogênio e carregado com 30b (2,0 g; 5,43 mmols) e dissolvido emTHF (20 mL) e agitado sob uma corrente de nitrogênio. Ao vaso de reaçãofoi adicionado LiOH (0,46 g; 10,86 mmols) seguido por 5 mL de água desio-nizada. A reação foi agitada durante uma hora sob uma corrente contínua denitrogênio. A mistura homogênea foi extinguida a 0°C com 10% de HCI a-quoso. A mistura reacional foi agitada durante mais 15 minutos. A misturabruta foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. Os extratosorgânicos foram secos (Na2S04) e filtrados. O solvente foi removido em vá-cuo e o ácido bruto 31 foi empregado sem qualquer outra purificação.
As etapas 9 a 11 foram realizadas como descrito para a etapas3 e 4 do exemplo 1 exceto na etapa 4, N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina foiempregado no lugar de 2-pirrolidin-1-il-etilamina para fornecer 1-21.
Ácido 4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico (!-22) foi preparado como descrito nas etapas1-10 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar do éster de terc-butila de ácido4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de acilação na etapa 1 doexemplo 2 foi utilizado.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-/V-(2-metilamino-etil)-benzamida (I-23) foi preparada de I-22 empre-gando-se o procedimento da etapa 4 do exemplo 1 exceto aminoetilpirrolidinafoi substituída com N-metil-etano-1,2-diamina e o procedimento de acilaçãona etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida (I-2) foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo3 exceto na etapa 9, 4-amino-3-metil-benzamida foi empregada no lugar de33b e o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado.4-amino-3-metil-benzamida foi preparada por hidrogenação de uma soluçãoetanólica de 3-metil-4-nitro-benzamida com 10% de Pd/C como o catalisador.
Ácido 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico (I-3) foi preparada pelo procedimento descritonas etapas 1 a 10 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de áci-do 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar do éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de acilação naetapa 1 do exemplo 2 foi utilizado.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida (I-4) foi preparada pelo procedimen-to descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar do ésterde terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de aci-lação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado. Sal de triflúor-acetato de 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida (I-5) foi obtido da purificação de I-4 por HPLC de fasereversa eluindo com TFA/H20/MeCN.
Sal de triflúor-acetato de 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-fenil]-acetamida (I-6) foipreparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 excetona etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi em-pregado no lugar do éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33be o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa11, 1-metil-piperazina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O sal de ácido trifluoroacético foi preparado como descrito para I-5.
2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[4-((R)-3-hidró-xi-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida (I-7) foi preparada pelo proce-dimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster deterc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar deéster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento deacilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, (R)-3-hidróxi-pirrolidina foi empregado no lugar de 2- N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-hidróxi-etil)-3-metil-benzamida (I-8) foi preparada pelo procedimento des-crito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila deácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação naetapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 2-amino-etanol foi emprega-do no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; composto com ácido triflúor-acético (I-9) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 doexemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2foi utilizado e na etapa 11, 4-metil-piperazin-1-ilamina foi empregado no lu-gar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O produto foi convertido no sal detrifluoroacetato como descrito para I-5.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-metil-benzamida (1-10) foi preparada pelo procedi-mento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster deterc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar deéster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento deacilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, (R)-1-amino-propan-2-ol foi empregado no lugar de N^N^dimetil-etano-l ,2-diamina.
2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-/V-[4-(4-hidróxi-piperidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida (1-11) foi preparada pelo pro-cedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, ésterde terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugarde éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimen-to de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 4-hidróxi-piperidina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-W-[2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-acetamida (1-12) foi preparada pelo procedimentodescrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de és-ter de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento deacilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 4-morfolina foiempregada no Iugarde N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-metil-/\/-piridin-4-ilmetil-benzamida; sal de triflúor-acetato (1-13) foi pre-parada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 excetona etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foiempregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utili-zado e na etapa 11, 4-aminometil-piridina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O produto foi convertido no sal de trifluoroacetatocomo descrito para I-5.
metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; sal de triflúor-acetato (1-14) foi prepara-da pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado nolugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedi-mento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 2-pirro-lidin-1-il-etilamina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.O produto foi convertido no sal de trifluoroacetato como descrito para I-5.
no}-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida; composto com ácido triflúor-acético(1-15) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exem-plo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do e-xemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 3-aminometil-piridina foi empregado nolugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O produto foi convertido no sal detrifluoroacetato como descrito para I-5.Exemplo 4
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenin-acetilamino)-N-(2-dimetilamino-etilV3-metil-benzamida (1-18)
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-
<formula>formula see original document page 69</formula>
As Etapas 1-5 são descritas no Esquema 3.Etapa 1 - uma solução de 20a, metóxido de sódio (1 equivalen-te) e DMF foram agitados durante a noite sob uma atmosfera de N2 em tem-peratura ambiente. Os solventes voláteis foram removidos em vácuo e o re-síduo dividido entre Et2O e água. A fase orgânica foi lavada com 5% de Na-OH, água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 20b.
Etapa 2 - A uma solução de 20b (60 g, 0,2256 mol) e Et2O ani-dro (1 L) resfriada a -78°C e mantida sob uma atmosfera de Ar foi adicionadogota a gota durante 30 minutos n-BuLi (100 ml, 0,2482 mol, 2,5M em hexa-no). A solução amarela foi agitada a -78°C durante 20 minutos. À misturareacional foi adicionada gota a gota DMF seca (19 ml, 248,2 mmols) duran-te 15 minutos e a reação agitada a -78°C durante 10 minutos antes do banhode resfriamento ser removido e a reação deixada aquecer a -30°C durante30 minutos. O vaso de reação foi colocado em um banho de água gelada eaquecido a -10°C. A mistura foi vagarosamente adicionada a uma soluçãode NH4CI aquosa saturada gelada (400 mL). A camada orgânica foi separa-da e a fase aquosa extraída três vezes com Et2O. Os extratos combinadosforam lavados com água, secos (MgSO4), filtrados e evaporados para forne-cer um óleo que se solidificou em repouso. O produto bruto foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (3 a 5%de EtOAc) para fornecer 21.
Etapa 3 -Uma solução de 21 (10 g, 31,7 mmols), Pd[P(Ph)3]4(0)(2,62 g, 2,26 mmols), Zn(CN)2 (2,24 g, 19,0 mmols) e DMF (100 mL) sobuma atmosfera de N2 é aquecida a 80°C durante 5,5 horas. A mistura rea-cional é resfriada à temperatura ambiente e é dividida entre água e DCM. Osextratos de DCM são lavados com água e salmoura e secos (MgSO4). Oproduto bruto é purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtO-Ac/hexano para fornecer 22a.
Etapa 4 - DAST (21,04 mL, 519 mmols) foi adicionado a uma so-lução de 22a (15,1 g, 94 mmols) em DCM (100 mL) sob nitrogênio contidoem um frasco NALGENE®. EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) foi adicionado, e amistura foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida adi-cionada vagarosamente a uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. Apóso borbulhamento ser finalizado, DCM (50 mL) foi adicionado e as camadasforam separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) eseca com MgS04 anidro. O solvente foi removido e o produto bruto foi purifi-cado por duas cromatografias rápidas sobre sílica-gel (0% a 10% de EtO-Ac/hexanos) para fornecer 22b como um sólido branco.
Etapa 5 - Um frasco com 3 gargalos de 500 mL seco em fornoque foi resfriado sob fluxo de N2 foi carregado com 22b (10,6 g, 57 mmols) eLil (23,2 g, 3 equiv). NMP (160 mL) foi adicionado ao frasco e a solução foiaquecida a 175°C estimulando o vaso de reação com N2 (abertura de N2 emum gargalo, borbulhador em outro gargalo). A reação foi continuada durante5 d, resfriada, e derramada em uma solução de cloreto de amônio. A misturaaquosa foi extraída com 1:1 EtOAc/hexanos, lavada com água, e seca (Mg-SO4). O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com umgradiente de EtOAc/hexano (0% a 10% de EtOAc) para fornecer 4,6 g (47%)de 23.
Etapa 6 - Um frasco de base circular seco no forno foi carrega-do com 23 (9,07 g, 54 mmols) e THF seco (90 mL). A solução foi resfriada a0°C sob nitrogênio e terc-butóxido de sódio (5,27 g, 55 mmols) foi adicionadovagarosamente durante vários minutos. A solução amarelo-clara foi agitadadurante 10 minutos a 0°C. Um frasco de base circular seco em forno sepa-rado foi carregado com 18b (13,148 g, 54 mmols) sob nitrogênio e THF seco(90 mL) foi adicionado. Esta solução foi adicionada à solução de fenolato desódio mantida a 0°C vagarosamente por meio de uma seringa durante 10minutos. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a reação foivagarosamente derramada em KHSO4 aquoso saturado frio (100 mL) e ex-traída duas vezes com EtOAc (2 χ 200 mL). As camadas orgânicas foramcombinadas e lavadas com salmoura (100 mL). A solução foi seca (MgSO4),filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi recristalizado dissol-vendo-se em Et2O quente (100 mL), adicionando hexano (50 mL) e armaze-nando em refrigerador durante várias horas. O precipitado foi filtrado parafornecer 13 g de sólido marrom. O filtrado foi concentrado e purificado porcromatografia de coluna de SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer10g de 46a como um sólido amarelo. O produto foi combinado com precipi-tado e a mistura recristalizada sob condições similares como acima descritopara obter 20 g (94%) de 46a como sólido branco.
Etapa 7 - O éter de bis-arila 46a (16,36 g, 41,5 mmols), ferro(9,732 g, 174 mmols), e NH4CI (9,322 g, 174 mmols) foram combinados emuma base circular e suspensos em EtOH (70 mL) e água (70 mL). A suspen-são foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas, resfriada à temperatura am-biente e filtrada através de CELITE®. A torta de CELITE foi lavada repetida-mente com EtOAc. O filtrado foi combinado e lavado com salmoura, seco(MgSO4), filtrado e concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para fornecer 14,2 g(93%) de 46b como um sólido branco.
Etapa 8 - Uma base circular de 500 mL foi carregada comCu(II)Br2 (2,62 g, 11,7 mmols) e LiBr (3,052 g, 35,2 mmols). A mistura foipurgada com argônio seco durante 20 minutos. A esta foi adicionado MeCN(150 mL) e agitada durante 20 minutos a 50°C até as partículas sólidas se-rem finamente dispersas. À suspensão foi adicionado o nitrito de ferc-butila eagitação continuada durante 5 minutos após o que uma solução de 46b(4,27 g, 11,72 mmols) e MeCN (40 mL) foi adicionada em uma única porção.A mistura resultante foi agitada a 70°C durante uma hora. A mistura reacio-nal foi resfriada a 0°C e extinguida com 5% de HBr aquoso (10 mL). A solu-ção foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (100 mL) e salmoura(50 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada emvácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo comEtOAc/hexanos para obter 2,6 g (52%) de 46c como um sólido branco.
Etapa 10 foi realizada como descrito na etapa 8 do exemplo 1exceto 30b foi substituído por 46c para fornecer o ácido carboxílico 47. Asetapas 11-13 foram realizadas como descrito nas etapas 1-3 do exemplo 2,exceto 47b foi empregado no lugar de 34a e N1-N1-dimetil-etano-1,2-diaminafoi empregada no lugar de 2-pirrolidin-1 -il-etilamina para fornecer 1-18.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-33) foi preparadacomo descrito no exemplo 4, exceto 33b foi empregado no lugar de 39, eta-pa 11 foi realizada por um procedimento na etapa 3 do exemplo 1 e 2-pirrolidin-1 -il-etilamina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-
acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-34) foi preparadacomo descrito para I-33 exceto 39 foi empregado no lugar de 33b.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-metil-benzamida (I-35) foi preparadacomo descrito para 1-18 exceto (R)-1-amino-propan-2-ol foi empregado nolugar de 39.
Exemplo 5
4-(2-f4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil-acetilamino}-N-((R)-2.2-dimetil-í1.31dioxolan-4-ilmetil)-3-metil-benzamida (I-16) e 4-(2-f4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil1-acetilamino)-N-(2.3-di-hidróxi-propin-3-metil-benzamida (1-20)
<formula>formula see original document page 48</formula>
1-16 foi preparado pela condensação de C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il) -metilamina (Aldrich catálogo número 48.311-7) com 47como descrito na etapa 1 do exemplo 2. A acetonida 1-16 (0,05 g) foi sus-pensa em uma mistura de HCI a 2M (0,8 mL) e dioxano (0,8 mL). Os materi-ais voláteis foram removidos, e o sólido branco foi purificado por cromatogra-fia de SiO2 eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (5% a 10% de MeOH)para fornecer 0,027 g (58%) de I-20.73
Exemplo 6
2-f4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-A/-(4-metanossulfonilami-no-carbonil-2-metil-fenil)-acetamida (1-36)
<formula>formula see original document page 74</formula>
N-(4-amino-benzoil)-metanossulfonamida - 1,1-carbonil di-imidazol (0,45 g, 1 equiv) foi adicionado a uma solução de 48a (0,50 g, 2,8mmols) em DCM (5 mL) a 0°C. Após duas horas, DBU (0,41 mL, 1 equiv) emetanossulfonamida (0,26 g, 1 equiv) foram adicionados, e a agitação foicontinuada a O0C. A solução foi dividida entre DCM e salmoura, a camadaorgânica foi separada, e os materiais voláteis foram evaporados. O resíduofoi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com uma mistura 1:1 de he-xano e EtOAc (contendo 1% de HOAc) para fornecer 0,37 g (52%) de 48b.
A uma solução de 48b (0,17 g) e EtOH (7 mL) foram adiciona-dos 10% de Pd/C (17 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob H2413,68 KPa (60 psi) durante 16 horas. A solução foi filtrada através de CE-LITE®, e os materiais voláteis foram evaporados para fornecer 0,12 g (85%)de 49.
Etapa 1 - a uma solução 34a (0,2 g, 0,52 mmol), cloreto de oxa-Iila (0,90 mL, 2 equiv) e DCM (3 mL) foi adicionada uma gota de DMF. A so-lução foi agitada durante 3 horas, e os materiais voláteis foram evaporados.O cloreto de ácido bruto foi dissolvido em acetona seca (3 mL) e a soluçãofoi adicionada a uma suspensão de NaHCO3 (3 equivalentes) e o 49 (0,12 g,1 equiv) em acetona (3 mL). A solução foi agitada durante 16 horas, o sol-vente foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa parafornecer I-36.
Exemplo 7
2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-N-f2-cloro-4-(N'-metil-auanidinocarbonilHenill-acetamida (1-44)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de 28b (0,15 g, 0,278 mmol), CDI (1,2 eq, 0,054g)e DMF (2,5 mL) em um frasco de base circular mantida sob uma atmosferade N2 foi agitada durante duas horas. Uma solução de di-iso-propilamina (2,5eq, 0,12 mL) e HCL de metil-guanidina (2,0 eq, 0,061 g) foi adicionada e asolução resultante aquecida a 50°C durante 3 horas. A reação foi resfriada àtemperatura ambiente, derramada em água e extraída com DCM (3 χ 25mL).Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) econcentrados em vácuo. O sólido resultante foi triturado com 30% de EtO-Ac/Hexanos para fornecer 0,100 g (60%) de I-44.
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4-guanidinocarbonil-fenil)-acetamida (I-37) foi preparada analogamente excetoHCI de guanidina foi empregado no lugar de HCI de N-metil guanidina. O salde ácido trifluoroacético foi preparado por contactar I-38 com TFA.
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(N,,N'-dimetil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida (I-46) foi preparada analo-gamente exceto HCI de Ν,Ν-dimetil-guanidina foi empregada no lugar de HCIde N-metil guanidina.Exemplo 8
N-(1-aminometil-ciclopropilV4-(244-bromo-3-(3-cloro-5<iano-fenóxi)-2-flúor-fenin-acetilaminoV3-cloro-benzamida: sal de ácido trifluoroacético (I-57)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilÉster de terc-butila de ácido d-amino-ciclopropilmetiD-carbâmico
Uma mistura de di-cloridrato de 1-amino-ciclopropilmetanamina(F. Brackmann e outros, Eur. J. Org. Chem. 2005 3:600-609), 0,120 g, 0,75mmol), DIPEA (0,27 mL, 1,58 mmol), ferc-butilcarbonato de fenila (0,27 mL,1,5 mmol) e EtOH (4 mL) foi selada em um tubo. O tubo foi aquecido a 85°Cdurante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduodissolvido em DCM1 derramado em H2O acidificada com 10% de HCI aquosoe a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. A camada aquosa foibasificada com NaOH aquoso e três vezes extraída com DCM. Os extratoscombinados foram secos (Na2S04), filtrados e evaporados para fornecer0,055 g de 52b.
Uma solução de 52b (0,050 g, 0,22 mmol), 28b (0,108 g, 0,2mmol), EDCI (0,046 g, 0,24 mmol), HOBt (0,0324 g, 0,24 mmol) e NaHC03(0,067 g) e DMF (3 mL) foram agitados até a reação ser concluída. A reação foiconcentrada em vácuo, o resíduo dissolvido em DCM e derramado em H2O. Afase aquosa foi três vezes extraída com DCM, os extratos combinados secos(NaaSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia de SiO2 eluindo com um gradiente de DCM/DCM:MeOH:NH4OH (60/10/1;100 a 70% de DCM) para fornecer 0,100 g de 54a.
Uma solução de 54b da etapa anterior, HCI a 4 N em dioxano (2mL) e dioxano (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horasem seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLCde fase reversa eluindo com um gradiente de H20/MeCN (30 a 90% deMeCN contendo 0,1% de TFA aquoso para fornecer 0,025 g de I-57.Exemplo 9
Ensaio de transcriptase reversa de HIV do homopolimero: determinação deICgn do inibidor
Ensaio de HIV-1 RT foi realizado em placas de 96 poços Millipo-re MuItiScreen MADVNOB50 empregando-se enzima recombinante purifica-da e um iniciador padrão poli(rA)/oligo(dT)16 em um volume total de 50 μι.Os constituintes do ensaio foram 50 mM de Tris/HCI, 50 mM de NaCI1 1 mMde EDTA, 6 mM de MgCI2, 5 μΜ de dTTP, 0,15 pCi [3H] dTTP, 5 pg/ml depoli (rA) pré-anelados a 2,5 Mg/ml de oligo (dT)16 e uma faixa de concentra-ções de inibidor em uma concentração final de 10% de DMSO. As reaçõesforam iniciadas adicionando-se HIV-1 RT a 4 nM e após incubação a 37°Cdurante 30 minutos, elas foram interrompidas pela adição de 50 μΙ de 20%de TCA gelado e deixadas precipitar a 4°C durante 30 minutos. Os precipita-dos foram coletados aplicando-se vácuo à placa e seqüencialmente lavandocom 3 χ 200 μΙ de 10% de TCA e 2 χ 200 μΙ 70% de etanol. Finalmente, asplacas foram secas e a radioatividade contada em um Packard TopCounterapós a adição de 25 μΙ de fluido de cintilação por poço. IC5o's foram calcula-dos plotando-se o % de inibição versus concentrações de inibidor de logio.
TABELA 2
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplo 10
Ensaio de Transcriptase reversa de HIV de heteropolímero: determinação deIC50 de inibidor
A atividade de polimerase de DNA dependente de RNA foi ava-liada empregando-se um oligonucleotídeo de iniciador biotinilado e substratode dNTP tritiado. DNA recentemente sintetizado foi quantificado capturando-se as moléculas iniciadoras biotiniladas sobre contas de ensaio de proximi-dade de cintilação (SPA) revestidas por estreptavidina (Amersham). As se-quências do substrato de ensaio de polimerase foram: iniciador de DNA18nt, 5'-Biotina/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; modelo de RNA 47nt, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACAGGG AC-3'. O iniciador de DNA biotinilado foi obtido de !ntegrated DNA Te-chnologies Inc. e o modelo de RNA foi sintetizado por Dharmacon. O ensaiode polimerase de DNA (volume final 50 μΙ) continha iniciador de DNA biotini-lado 32 nM, substrato de RNA a 64 nM, dGTP, dCTP, dTTP (cada um a 5μΜ), [3H]-dATP a 103 nM (atividade específica = 29 μCi/mmol), em Tris-HCIa 45 mM, pH 8,0, NaCI a 45 mM, Mg(CH3COO)2 a 2,7 mM, 0,045% de TritonX-100 peso/volume, EDTA a 0,9 mM. As reações continham 5 μl de diluiçõesde composto em série em 100% de DMSO para determinação de lC50 e asconcentrações finais de DMSO foram de 10%. As reações foram iniciadaspela adição de 30 μΙ da enzima de HIV-RT (concentrações finais de 1-3 nM).As concentrações de proteína foram ajustadas para fornecer a formação deproduto linear durante pelo menos 30 minutos de incubação. Após a incuba-ção a 30°C durante 30 minutos, a reação foi extinguida pela adição de 50 μlde EDTA a 200 mM (pH 8,0) e 2 mg/ml de contas de SA-PVT SPA (Amer-sham, RPNQ0009, reconstituído em Tris-HCI a 20 mM, pH 8,0, EDTA a 100mM e 1% de BSA). As contas foram deixadas assentar durante a noite e ossinais de SPA foram contados em um top contador-NXT de 96 poços (Pac-kard). Os valores de IC50 foram obtidos pela análise de regressão sigmoidalempregando-se GraphPad Prism 3.0 (Software GraphPad, Inc.)
<table>table see original document page 78</column></row><table>Exemplo 11
Composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas dos compostos em questão paraadministração por meio de diversas vias foram preparadas como descritoneste Exemplo.
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria uma dosagem totaldiária.
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados empregando-seum solvente tal como metanol. A formulação é em seguida seca e formadaem comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com umamáquina de comprimido apropriada.
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa-ra administração oral.
<table>table see original document page 80</column></row><table>
O Ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para in-jeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o resíduo da água para injeção, filtrada através de um filtrode membrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
Formulação de supositório (E
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banhode vapor, e derramados em moldes contendo 2,5 g de peso total.
As características descritas na descrição anterior, ou as seguin-tes reivindicações, expressas em suas formas específicas ou nos termos deum método para realizar a função descrita, ou um método ou processo paraalcançar o resultado descrito, quando apropriado, podem, separadamente,ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizadas para reali-zar a invenção em diversas formas desta.A invenção anterior foi descrita em alguns detalhes como formade ilustração e exemplo, com propósitos de clareza e entendimento. Seráóbvio para alguém versado na técnica que alterações e modificações podemser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deveser entendido que a descrição acima é destinada para ilustrar e não restriti-va. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referên-cia à descrição acima, porém deve então ser determinado com referência àsseguintes reivindicações anexas, juntos com o escopo tota! dos equivalentesaos quais tais reivindicações são intituladas.
Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadosneste pedido são desse modo incorporados por referência em sua totalidadepara todos os propósitos na mesma medida como se cada patente individu-al, pedido de patente ou publicação fosse assim individualmente denotado.

Claims (10)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>em que:R1 é halogênio, C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C1-6 alcóxi, nitro ouR2 é hidrogênio ou flúorR3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C3-S cicloalquila, halogênio, ciano ou nitro;R4 é hidrogênio, C1.6 alquila ou halogênio;R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou halogênio;R6 e R7 são hidrogênio, C1.6 alquila, SO2Ci^ alquila ou C1.3 acila;X é OH1 C1^ alcóxi ou NRaRb;Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ouC1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindoem(a) hidrogênio,(b) C1-6 alquila,(c) C1.6 hidroxialquila,(d) C1-6 carboxialquila,(e) (alquileno)rNRcRd,(f) SO2-C1-6 alquila, e(g) piridinil metila,(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1,Ramino;A2, A3, A4 ou A5:<formula>formula see original document page 83</formula>Al Α2 Α3 Α4 Α5ο referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 gruposselecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ou hidroxila,(i) C(=NRe)NRfR9 em que (i) Re, Rf e Rg são independentementehidrogênio ou C1-3 alquila ou (ii) Re e Rf ou Rf e Rg juntos são C2-3 alquileno eo remanescente de Re, Rg e Rf é hidrogênio de C1-3 alquila,(j) grupo B<formula>formula see original document page 83</formula>em que n é um número inteiro de 1 a 4 e X é como acima defini-do,(k) (CH2)nSO2(C1-3 alquila) onde n é um número inteiro de 2 a 5, (I) NRcRd,ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila;ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-tuído com um ácido carboxílico; um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ouRd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Rc eRd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidinaou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, car-boxila, halogênio e C1-3 alquila; ou R0 e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)n ondem e η são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.X1 é O1 S(O)p ou NR6;ρ é um número inteiro de zero a dois;r é um número inteiro de dois a seis; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a fórmula I<formula>formula see original document page 84</formula>em que:R1 é halogênio, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;R2 é hidrogênio ou flúorR3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C3-8 cicloalquila, halogênio ou ciano;R4 é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou halogênio;R6 e R7 são hidrogênio, C1-6 alquila, SO2Ci^ alquila ou C1-3 acila;X é OH, C1-6 alcóxi ou NRaRb;Um de Ra ou Rb é hidrogênio, Ci.6 alquila, C3.6 cicloalquila ouC1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindoem:(a) hidrogênio,(b) C1-6 alquila,(c) C1-6 hidroxialquila,(d) C1-6 carboxialquila,(e) (alquileno)rNRcRd,(f) S02-C1-6 alquila, e(g) piridinil metila,(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1,Α2, Α3, Α4 ou Α5:<formula>formula see original document page 85</formula>o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ouhidroxila,(i) C(=NRe)NRfR9 em que (/) Re1 Rf e R9 são independentementehidrogênio ou C1-3 alquila ou (/'/) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno eo remanescente de Re1 R9 e Rf é hidrogênio de C1.3 alquila,(j) grupo B<formula>formula see original document page 85</formula>em que n é um número inteiro de 1 a 4 e X é como acima defini-do,(k) (CH2)nS02(Ci.3 alquila) onde η é um número inteiro de 2 a 5,(I) NRcRd,ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1.3 alquilaminaou C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1.3 alquila;ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e η são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-tuído com um ácido carboxílico;um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ouRd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Rc eRd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidinaou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados de hidróxi, amino, C1.3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, car-boxila, halogênio e Ci_3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)n ondem e η são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.X1 é O, S(O)p ou NR6;ρ é um número inteiro de zero a dois;r é um número inteiro de dois a seis; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que:R1 é halogênio ou C1-6 alquila;R2 é hidrogênio ou flúorR3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em Ci^ haloalquila, halogênio ouciano;R4 é hidrogênio;R5 é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;R6 e R7 são hidrogênio, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila ou C1^ acila;X é OH1 C1-S alcóxi ou NRaRb;um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3^ cicloalquila ouC1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindoem(a) hidrogênio,(b) C1_6 alquila,(c) C1-6 hidroxialquila,(d) C1-6 carboxialquila,(e) (alquileno)rNRcRd,(f) S02-C1-6 alquila, e(g) piridinil metila,(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1,A2, A3, A4 ou A5:<formula>formula see original document page 87</formula>ο referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ouhidroxila,(i) C(=NRe)NRfR9 em que (i) R^e, R^f e R^g são independentementehidrogênio ou C1-3 alquila ou (ii) R^e e R^f ou R^f e R^g juntos são C2-3 alquileno eo remanescente de R^e, R^g e R^f é hidrogênio of C1-3 alquila,(j) grupo B<formula>formula see original document page 87</formula>em que n é um número inteiro de 1 a 4 e X é hidroxila ou amino,(k) (CH2)nS02(Ci-3 alquila) onde η é um número inteiro de 2 a 5,(I)NR^cR^dou R^a e R^b junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anelde pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilaminaou C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1.3 alquila;ou, R^a e R^b juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambospelo menos um e m+n é 3 a 5; ou R^a e R^b junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-tuído com um ácido carboxílico;um de R^a ou R^d é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ouR^d é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou R^c eR^d junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelde pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidinaou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentementeselecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, car-boxila, halogênio e C1-3 alquila; ou R^c e R^d juntos são (CH2)mX1(CH2)n ondem e η são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.X1 é O, S(O)p ou NR6;ρ é um número inteiro de zero a dois;r é um número inteiro de dois a seis; e,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que:R1 é Br, Ci ou metila;R2 é hidrogênio ou flúorR3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em CHF2, Cl ou ciano;R4 é hidrogênio;R5 é hidrogênio, metila ou Cl;X é OH, NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHCHCH3CH2N(CH3)2,-NHC(CH3)2CH2NH2, -NHCH2C(CH3)2NH2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH,-NHCH2CHCH3OH, -NHCCH3(CH2OH)2, -NHCH2CHOHCH2OH,-NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHNHNH2, -NHNHNHCH3, -NHNHNH(CH3)2,-NHSO2CH3, -NHCH2CH2SO2CH3,<formula>formula see original document page 88</formula>ou e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que éÁcido 3-cloro-4-{2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-fenil]-acetilamino}-benzoico,4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida,Ácido 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida; composto com ácido triflúor-acético,-2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil)-N-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-acetamida; composto com ácido triflúor-acético,-2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[4-((R)-3-hi-dróxi-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-hidróxi-etil)-3-metil-benzamida,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; composto com ácido triflúor-acético,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-metil-benzamida,-2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[4-(4-hidróxi-piperidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida,-2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-acetamida,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida; composto com ácido triflúor-acético,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fIúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; composto com ácido triflúor-acético,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida; composto com ácido triflúor-acético,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-3-metil-benzamida,Ácido 4-{2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-feniQ-acetilaminoJ-S-metil-benzoico,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida,Ácido 3-cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-benzoico,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--5 N-(2,3-di-hidróxi-propil)-3-metil-benzamida,-3-Cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-ace-tilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida,Ácido 4-{2-í4-bromo-3-(3-c!oro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-feni!3-acetilamino}-3-metil-benzoico,-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-[2-(1 ,l-dioxo-IAe-tiomorfolin^-iO-etilj-S-metil-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-[2-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-etil]-3-metil-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-3-metil-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,N-(2-amino-etil)-4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida,-4-2-[4-Bromo-3-(3-doro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fIúor-fenil]-acetilamino}--3-metil-N-pirrolid in-3-il-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirroliclin-1-il-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-metil-benzamida,-2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(4-metanos-sulfonilaminocarbonil-2-metil-fenil)-acetamida,-2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-(2-cloro-4-guanidinocarbonil-fenil)-acetamida,-2-[4-Bromo-3-(3-cioro-5-ciano-fenóxi)-2-fiúor-fenil]-N-(2-c!oro-4-guanidinocarbonil-fenil)-acetamida; sal de ácido trifluoroacético,N-(2-amino-2-metil-propil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida,Sal de cloridrato 4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-[2-(4,4-diflúor-piperidin-1-il)-etil]-benzamida;N-{2-[Bis-(2-hidróxi-etii)-amino]-etil}-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-benzamida,-2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(N'-metil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,-2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-N-[2-cloro-4-(N,)N'-dimetil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-[2-((R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(4-metil-piperidin-4-il)-benzamida; sal de ácido triflúor-acético,Sal de cloridrato de N-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilami-no}-3-cloro-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-(1-hidroximetil-ciclopropil)-benzamida,-4-2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-(3-metil-1,1 -dioxo-tetra-hidro-1 Â6-tiofen-3-il)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-(2-metanossulfonil-etil)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-c!oro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-((3S,4S)-4-hidróxi-1,1 -dioxo-tetra-hidro-1 A6-tiofen-3-il)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-(1,1 -dioxo-tetra-hidro-1 A6-tiofen-3-il)-benzamida,-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-N-(1,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida,N-(1-aminometil-ciclopropil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenó-xi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida; sal de ácido trifluoroacético, ou-4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenil]-acetilamino}--3-cloro-/V-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-1 -metil-etil)-benzamida.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
7. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento para tratar uma infecção por HIV1 ou prevenir uma infecçãopor HIV1 ou tratar AIDS ou ARC.
8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co-mo definido na reivindicação 1, misturado com pelo menos um veículo, exci-piente ou diluente.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças media-das pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Invenção caracterizada pelo fato de que é como anterior-mente descrita.
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