MX2009000574A - Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de la infección del VIH, o para la prevención de la infección del VIH, o para el tratamiento del SIDA o del ARC. Los compuestos de la invención son de la fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, X1 y X2 tienen los significados que se han definido aquí. Se describen también en la presente invención métodos para el tratamiento de la infección del VIH con compuestos aquí descritos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Campo de la Invención La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivirica y, en particular, a los compuestos no nucleósidos que inhiben a la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La invención proporciona nuevos compuestos N-fenil-fenoxi-acetamida de la fórmula I, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH, la SIDA o el ARC, empleando los compuestos en monoterapia o en terapia de combinación. Antecedentes de la Invención El virus de la inmunodeficiencia humana HIV es el agente causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, en particular de las células CD4+ T, con la consiguiente susceptibilidad a infecciones oportunistas. La infección de VIH está también asociada a un complejo precursor asociado con el SIDA, llamado ARC, un síndrome caracterizado por síntomas tales como una linfoadenopatía generalizada y persistente, fiebre y pérdida de peso. Como rasgo común con otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pol que la proteasa vírica procesa para transformarlos en la proteasa, transcriptasa inversa (RT) , endonucleasa/integrasa y Ref.: 199258 proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales. Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de encimas codificadas por virus. Se han estudiado ampliamente dos enzimas para la quimioterapia anti-VIH-1: la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica : 'el estado de la técnica', Biomed. & Pharmacother . 53, 63-72, 1999; R.W. Shafer y D.A. Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 5_3, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, en Curr. Med. Chem. _8, 1543-1572, 2001). Se han identificado dos grupos generales de inhibidores RTI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Actualmente se ha descubierto como potencial diana de la quimioterapia anti-VIH al co-receptor CCR5 (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 9(1), 1-7, 2004; C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 5(8), 851-861, 2004; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 4(9), 883-893, 2004; N.A. Meanwell y J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. _6(4), 451-461, 2003) . Se han descrito inhibidores de hidroxi-pirimidinona-carboxamida sustituida sobre N de la integrasa del VIH-1 por parte de B. Crescenzi y col., en WO2003/035077 , publicado el 1 de mayo de 2003, y el MK-0518 está cerca de conseguir el registro sanitario. Los NRTI son por ejemplo análogos de 2', 3'-didesoxinucleósidos (ddN) que tienen que fosforilarse antes de interaccionar con la RT vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alteARNtivos de la RT vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el ADN, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósido y continuar la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen la zidovudina (AZT) , la didanosina (ddl), la zalcitabina (ddC) , la estavudina (d4T) , la lamivudina (3TC) y el tenofovir (PMPA) . Se han estudiado ampliamente dos enzimas para la quimioterapia anti-VIH-1: la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica : ^el estado de la técnica', Biomed. & Pharmacother . 53, 63-72, 1999; R.W. Shafer y D.A. Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, en Curr. Med.

Chem. 8_, 1543-1572, 2001). Se han identificado dos grupos generales de inhibidores RTI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Actualmente se ha descubierto como potencial diana de la quimioterapia anti-VIH al co-receptor CCR5 (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs _9(1), 1-7, 2004; C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 5(8), 851-861, 2004; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 4(9), 883-893, 2004; N.A. Meanwell y J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. (5(4), 451-461, 2003) . Se han descrito inhibidores de hidroxi-pirimidinona-carboxamida sustituida sobre N de la integrasa del VIH-1 por parte de B. Crescenzi y col., en WO2003/035077 , publicado el 1 de mayo de 2003, y el MK-0518 está cerca de conseguir el registro sanitario. Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R. . Buckheit, Jr . , Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección de VIH, en Expert Opin. Investig. Drugs 10(8), 1423-1442, 2001; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) en la terapia de la infección VIH-1, en Antiviral Res. 38, 153-179, 1998; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia anti-VIH, en Current Medicinal Chem. 8(13), 1543-1572, 2001; G. Moyle, Los roles emergentes de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa en la terapia antivirica, en Drugs _61(1) : 19-26) , 2001. Aunque en el laboratorio se han identificado más de treinta grupos estructurales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado para la terapia anti-VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. Se han estudiado ampliamente dos enzimas para la quimioterapia anti-VIH-1: la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antirretrovirica : el estado de la técnica', Biomed. & Pharmacother . 53, 63-72, 1999; R.W. Shafer y D.A. Vuitton, Terapia retrovirica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, en Curr. Med. Chem. 8_, 1543-1572, 2001). Se han identificado dos grupos generales de inhibidores RTI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Actualmente se ha descubierto como potencial diana de la quimioterapia anti-VIH al co-receptor CCR5 (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 9(1), 1-7, 2004; C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 5(8), 851-861, 2004; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. _4(9), 883-893, 2004; N.A.

Meanwell y J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 6(4) , 451-461, 2003) . Se han descrito inhibidores de hidroxi-pirimidinona-carboxamida sustituida sobre N de la integrasa del VIH-1 por parte de B. Crescenzi y col., en WO2003/035077 , publicado el 1 de mayo de 2003, y el K-0518 está cerca de conseguir el registro sanitario. A pesar de que inicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios "in vitro" e "in vivo" pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad especifica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con una mutación de un solo punto de la RT . La terapia de combinación con los NRTI, PI y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Mibrobiol. and Inf. Dis. 9(3), 186-193, 2003). Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de aparición más frecuente del virus VIH.

Ahora se ha encontrado que ciertos compuestos N-fenil-feniloxi-acetamida tienen una gran variedad de propiedades farmacológicas deseables. En el documento WO2002/070471, publicado el 12 de septiembre de 2002, B. Cezanne y col. describen derivados fenilo que son inhibidores del factor, de coagulación Xa y son útiles para la profilaxis y/o terapia de trastornos tromboembolíticos o para el tratamiento de tumores. En la patente US-6, 531, 291, C. Kabbash y col. describen métodos de seleccionar compuestos que inhiben la actividad enzimática de la enoil-reduct asa . En el documento BE 854-683 (Derwent 82937Y/47) , K.G. Merckle describe derivados de (N)-acil-met oclopramida que son útiles p.ej. como anti-inflamatorios, agentes ant i a 1 é r gi co s y relajantes musculares . En el documento WO9316036, publicado el 12 de setiembre de 2002, R. Anderskewitz y col. describen nuevos derivados de amidina que son antagonistas de LTB y útiles "para tratar trastornos alérgicos. En el documento EP0791576, publicado el 27 de agosto de 1997, T.S. Abram y col. describen nuevos compuestos de ácido benzoico que son antagonistas de leucotrieno y útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

En el documento WO 2003/075907, publicado el 10 de setiembre de 2003, M.-P. DeBethune y col. describen nuevos derivados de anilina sustituida sobre N, que son útiles como inhibidores de entrada vírica para tratar, p.ej., infecciones del virus de la inmunodeficiencia humana o el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida. En la patente US-5 , 7 1 , 926 , publicada el 21 de abril de 1998, D.E. Bierer y A.G. Dubenko describen derivados de anilina que inhiben la actividad ant ihiperglucémica .

Se ha constatado que los compuestos de la 2-benzoil-fenil-N- [fenil] -acetamida, la y Ib, inhiben la transcriptasa inversa del VIH-1 (P.G. Wyatt y col., J. Med. Chem. 38(10), 1657-1665, 1995) . La exploración posterior ha identificado a otros compuestos afines, p.ej. la 2-benzoil-f eniloxi-N- [ fenil ] -acetamida , compuesto 2a, y un derivado de sulfonamida, compuesto 2b, que también inhiben la transcriptasa inversa (J.H. Chan y col., J.

Med. Chem. 4_7 ( 5 ) , 1175-1182, 2004 ; K.R. Romines y col., J. Med. Chem. 4_9 ( 2 ) , 727-739, 2006; C.L. Webster y col., WO 01/17982) . P. Bonneau y col. en la patente US-20060069261, publicada el 30 de marzo de 2006, describen compuestos 3 del ácido 4 - { 4 - [ 2 - ( 2 -ben z o i 1 -fenoxi) -acetilamino] -fenil}-2, 2-dimetil-but-3-inoico que son inhibidores de la transcr iptasa inversa del VIH . En el documento WO9316036, publicado el 12 de setiembre de 2002, R. Anderskewitz y col. describen nuevos derivados de amidina que son antagonistas de LTB y útiles para tratar trastornos alérgicos. En el documento EP0791576, publicado el 27 de agosto de 1997, T.S. Abram y col. describen nuevos compuestos de ácido benzoico que son antagonistas de leucotrieno y útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. En el documento WO 2003/075907, publicado el 10 de setiembre de 2003, M.-P. DeBethune y col. describen nuevos derivados de anilina sustituida sobre N, que son útiles como inhibidores de entrada vírica para tratar, p.ej., infecciones del virus de la inmunodeficiencia humana o el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida. En la patente U S - 5 , 741 , 926 , publicada el 21 de abril de 1998, D.E. Bierer y A.G. Dubenko describen derivados de anilina que inhiben la actividad antihiperglucémica .

Se ha constatado que los compuestos de la 2-ben z o i 1 - f eni 1 -N- [ f eni 1 ] - a ce t amida , la y Ib, inhiben la t ranscript asa inversa del VIH-1 (P.G. Wyatt y col., J. Med. Chem. 3_8 ( 10 ) , 1657-1665, 1995) . La exploración posterior ha identificado a otros compuestos afines, p.ej. la 2 -ben z oi 1 - feni 1 ox i -N - [ f eni 1 ] -ace t ami da , compuesto 2a, y un derivado de sulfonamida, compuesto 2b, que también inhiben la t ranscriptasa inversa (J.H. Chan y col., J. Med. Chem. J_ ( 5 ) , 1175-1182, 2004 ; K.R. Romines y col., J. Med. Chem. ·4_9 ( 2 ) , 727-739, 2006; CL. Webster y col., WO 01/17982) . P. Bonneau y col. en la patente US-20060069261 , publicada el 30 de marzo de 2006, describen compuestos 3 del ácido 4-{4-[2 - (2-benzoil-fenoxi) -acetilamino] -fenil } -2, 2-dimetil-but-3-inoico que son inhibidores de la t ranscriptasa inversa del VIH. 4 5: X = NH, O, S 6 R = Hidrógeno, Halógeno R' = Cloro, bromo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi Los inhibidores 4 no nucleósidos de la transcriptasa inversa basados en la piridazinona se han descrito por parte de J.P. Dunn y col., en la patente US-7 , 18 , 718 , publicada con fecha 13 de marzo de 2007 y por J.P. Dunn y col. en la publicación US-2005021554 , depositada con fecha 22 de marzo de 2005. Los inhibidores 5 no nucleósidos de transcriptasa inversa, basados en la 5-aralquil-2 , 4-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-ona, 5-aralquil-3H- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ona y 5-aralquil-3H-[ 1 , 3, 4 ] tiadiazol-2-ona se han descrito en J.P. Dunn y col., en la patente US-7 , 208 , 509, publicada el 24 de abril de 2007 y en J.P. Dunn y col., en la publicación de US-20060025462, depositada con fecha 27 de junio de 2005. Se describen compuestos afines en Y.D. Saito y col., en el documento US que lleva el número de serie 60/722,335. Se han descrito inhibidores 6 no nucleósidos de transcriptasa inversa basados en la fenilacetamida en J.P. Dunn y col., en la patente US-7,166,738, publicada el 27 de enero de 2007 y se han publicado métodos para tratar la infección de retrovirus con compuestos de fenilacetamida en J.P. Dunn y col., en la publicación del documento US-20050239881 , publicada con fecha 27 de octubre de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva, en el la publicación US-20070088053, publicada el 19 de abril de 2007; y Z.K. Sweeney y T. Silva en la publicación US-20070088015 , publicada el 19 de abril de 2007. Estas solicitudes se incorporan a la presente en su totalidad como referencias.

En el documento WO2006/067587, publicado el 26 de junio de 2006, L. H. Jones y col. describen derivados 7 de biaril-éter y composiciones que los contienen, que se fijan sobre la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, en especial inhibidores, de la misma. En la publicación de patente US-2007/0021442, publicada el 25 de enero de 2007, S.A. Saggar y col. describen inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 basados en éter de difenilo. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que: flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo Ci_3 cicloalquilo C3-5 o alcoxi Ci_3; X1 es 0 o S; X2 es cloro, bromo, ciano, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3. o haloalquilo Ci_3; R3 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_6 haloalquilo C1-3, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci_6, cicloalquilo C3-5 halógeno y ciano; Al A2 R4 es SONHR5aR6a, COX4, -C=CC (Me) 2R8, Al o A2 ; X4 es OH o NR5bR6b; R5a y R6a ^ tomacjos con independencia, uno de R5a y R6a es hidrógeno o alquilo Ci_6 y el otro R5a y R6a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6 y -C(=0)R7; o (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, el anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3) amina o di (alquil C1-3) -amina; o, (iii) tomados juntos son (CH2) 2-X3- (CH2) 2 R5b ^ R6b se e]_j_ge con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, carboxi-alquilo Ci-6, (CH2) rNR5cR6c en el que r es un número de 2 a 6, y S02-alquilo Ci-6" (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, el anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil Ci-3) -amina o di- (alquil C1-3) -amina; o, (iii) tomados juntos son (CH2) 2X3 (CH2) 2; R5c y R6c (i) se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-6, (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, el anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3) -amina o di- (alquil C1-3) -amina, o (iii) tomados juntos son (CH2) 2X3 (CH2) 2; R5d ^ R6d SQn con inc¿epencjencia ¿e su aparición hidrógeno, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6 o carboxi-alquilo Ci-6; X3 es O, S (0)p o NR10; R7 es hidrógeno o alquilo Ci-e; R8 es OH, NR5dR6d, C02H, CONR5dR5d o C (=0) NR9aC (=NR9b) NR9cR9d; R9a, R9b, R9c y R9d son (i) con independencia hidrógeno o alquilo Ci_6 o (ii) Ra y R son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-6 y R9b y R9c juntos son alquileno C2-4; R10 ~es hidrógeno, alquilo Ci_6 o acilo Ci_6; p es un número de 0 a 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores útiles de la transcriptasa inversa del VIH y proporcionan un método para la prevención y tratamiento de infecciones del VIH y para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. El VIH sufre mutaciones fáciles de su código genético, lo cual da lugar a cepas de susceptibilidad reducida a la terapia con las opciones terapéuticas habituales. La presente invención se refiere además a composiciones que contienen compuestos de la fórmula I, que son útiles para la prevención y tratamiento de infecciones del VIH y para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula I que son útiles en monoterapia o en terapia de combinación con otros agentes antiviricos. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5a, X2, X3, X4, r y p tienen los significados definidos anteriormente. La frase "tienen los significados definidos anteriormente" indica la definición más amplia de cada grupo, establecida en el resumen de la invención. En otras formas de ejecución descritas a continuación, los sustituyentes presentes en cada forma de ejecución, que no se definan explícitamente, conservan la definición más amplia que se establece en el resumen de la invención. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R4 es S02NHR5 R6a o COX4. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es S02NHR5aR6a. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es S02NHR5aR6a. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo, R4 es S02NHR5aR6a, R5a es hidrógeno, R6a es hidrógeno o R7C(=0) y R7 es alquilo Ci_i0. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es O, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es CONR5bR6b. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es CONR5bR6b. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es S, X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es S02NHR5aR6a o COX4. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X2 es difluormetilo . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X2 es difluormetilo y R4 es S02NHR5aR6a o COX4. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, X2 es difluormetilo, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es S02NHR5aR6a.

En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es -C=CC (Me ) 2R8 · En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo, R4 es -C=CC(Me)2R8 y R8 es C02H.

En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo, R4 es -C=CC (Me ) 2R8 y R8 es R8 es NR5cR5d. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es Al o A2. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X1 es 0, X2 es difluormetilo, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es CONR5bR6b. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 12. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 15. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo de los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores nucleósidos de la ' transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, los antagonistas de CCR5 y los inhibidores de la fusión vírica. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo de los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, los antagonistas de CCR5 y los inhibidores de la fusión vírica. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cant.idad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 12 y por lo menos un compuesto -elegido entre el grupo de los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, los antagonistas de CCR5 y los inhibidores de la fusión vírica. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o para prevenir una infección del VIH, o para tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 15 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo de los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, los antagonistas de CCR5 y los inhibidores de la fusión vírica.

En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o prevenir una infección del VIH, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por la zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvirtida. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o prevenir una infección del VIH, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por la zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvirtida. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o prevenir una infección del VIH, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 12 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por la zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvirtida. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección del VIH, o prevenir una infección del VIH, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 15 y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por la zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvirtida. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con el HIV que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con el HIV que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2.

En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con el HIV que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 12. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con el HIV que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 15. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH que tiene por lo menos una mutación con respecto a la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje en un hospedante infectado con el HIV, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH que tiene por lo menos una mutación con respecto a la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje en un hospedante infectado con el HIV, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH que tiene por lo menos una mutación con respecto a la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje en un hospedante infectado con el HIV, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 12. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH que tiene por lo menos una mutación con respecto a la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje en un hospedante infectado con el HIV, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 15. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con una cepa de HIV que presenta una sensibilidad reducida frente al efavirenz, la nevirapina o la delavirdina, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con una cepa de HIV que presenta una sensibilidad reducida frente al efavirenz, la nevirapina o la delavirdina, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con una cepa de HIV que presenta una sensibilidad reducida frente al efavirenz, la nevirapina o la delavirdina, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 12. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con una cepa de HIV que presenta una sensibilidad reducida frente al efavirenz, la nevirapina o la delavirdina, que consiste en administrar al hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 15. En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar una infección del VIH, o prevenir una infección del VIH, o tratar el SIDA o el ARC, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente. En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar una infección del VIH, o prevenir una infección del VIH, o tratar el SIDA o el ARC, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2 y por lo menas un vehículo, excipiente o diluyente. En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, el proceso consta de los pasos siguientes: (i) condensar la sal de un 3-cianofenol sustituido II con 2, 3, 4-trifluornitrobenceno para obtener el éter de biarilo III; (ii) hacer reaccionar el compuesto III con benzaldoxima y una base en un disolvente inerte para obtener el fenol IV; (iii) alquilar el fenol IV con una sal bromoacetato de alquilo o un equivalente sintético de ácido acético para obtener el compuesto V; (iv) convertir el grupo nitro del compuesto V en un cloruro o bromuro VI (X = Cl o Br) mediante la reducción de tres pasos del grupo nitro en amina, diazotación de la amina y desplazamiento del grupo diazo con cloruro o bromuro y opcionalmente desplazar el bromuro así formado con un dialquil-cinc en presencia de un catalizador de paladio para obtener el compuesto VI (X = alquilo) ; (iv) convertir el éster VI en la correspondiente 4-sulfamoil-anilida VII (R4 = S02NHR5aR6a) o 4-carbamoil-anilida VII (R4 = CONR5bR6b) . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto elegido entre los compuestos de 1-1 a 1-32 de la tabla 1. El término "uno" o "una" empleado aquí indica una o varias entidades; por ejemplo, un compuesto indica uno o varios compuestos o por lo menos un compuesto. Por lo tanto, los términos "uno" (o "una") , "uno o varios" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente. Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar todos los materiales y/o métodos idóneos,' que los expertos ya conocen. Sin embargo se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares, a los que se hace referencia en la descripción y ejemplos siguientes, pueden adquirirse a los suministradores comerciales, a menos que se indique lo contrario. Tal como se emplea en esta solicitud, tanto en una fase secundaria como en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos con las fases "tener por lo menos" o "incluir por lo menos". Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprende" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos indicados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprende" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos los rasgos o componentes mencionados, pero puede incluir además rasgos o componentes adicionales. El término "en torno a" indica aproximadamente, en la región de o en sentido amplio. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en relación a un intervalo numérico, entonces modifica el intervalo extendiendo sus limites hacia arriba y hacia abajo de los valores numéricos mencionados. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico hacia arriba y hacia abajo del valor definido en una variación del 20%. Está contemplado que las definiciones aquí descritas puedan adoptar la forma de combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo", "alcoxi-alquilo" y similares. Cuando se emplea el término "alquilo" como sufijo después de cualquier otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxi-alquilo", entonces se pretende indicar que el grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo adicional que se menciona explícitamente. Por ejemplo, "fenilalquilo" indica un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxi-alquilo" incluye al 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 1- (hidroxi-metil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 2 , 3-dihidroxi-butilo, 2-(hidroxi-metil ) , 3-hidroxi-propilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxi-alquilo" indica un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos a continuación. El término " (ar) alquilo" indica un grupo alquilo o un grupo aralquilo sin sustituir. El término " (hetero) arilo" o "(het)arilo" indica un grupo arilo o un grupo heteroarilo. El término "opcional" u "opcionalmente" aquí empleado indica que un acontecimiento o circunstancia que se describe seguidamente puede ocurrir, pero no necesariamente y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurren y los casos en los que no ocurren. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un átomo de hidrógeno o un sustituyente . La frase "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no, y que la descripción incluye al enlace sencillo, doble o triple. Si un sustituyente se declara que es un "enlace" o está "ausente", entonces, los átomos unidos a los sustituyentes están conectados directamente ' entre si. Cuando una variable cualquiera (p.ej., R1, Ra, Ar, X1 o Het) aparece más de una vez en un resto o una fórmula cualquiera que se emplea para describir los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, entonces su definición en cada uno de los casos de aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Además son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si de ellas resultan compuestos estables. A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos que se citan son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heterociclico descrito diciendo que contiene "de 1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos . Se da por supuesto que cualquier intervalo que se cita aquí incluye dentro de su alcance todos los subgrupos existentes dentro de el intervalo. Por ejemplo, un arilo o un heteroarilo descrito como opcionalmente sustituido con "1 - 5 sustituyentes" incluye como aspectos del mismo a cualquier arilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes , 1 - 3 sustituyentes, 1 - 2 sustituyentes, 2 - 5 sustituyentes, 2 - 4 sustituyentes, 2 - 3 sustituyentes, 3 - 5 sustituyentes, 3 - 4 sustituyentes, 4 - 5 sustituyentes, 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes, 4 sustituyentes, y 5 sustituyentes . El símbolo "*" en el extremo de un enlace o un trazo discontinuo " " a través de un enlace indican en cada caso que el punto de unión de un grupo functional o de otro resto químico al resto de la molécula de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)OR4 en la que R4 = *— ] o -j-<] ^> MeC(=0)0—<] El término "acilo" tal como se emplea aquí indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, definidos aquí. Acilo Cx-3 indica un grupo acilo aquí definido en el que R es alquilo C1-3 . El término "alquilo" tal como se emplea aquí indica un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C1-10" tal como se emplea aquí indica un alquilo compuesto por 1 - 10 carbonos. Los términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" tal como se emplean aquí indican -NH2, -NHR y -NR2, respectivamente y R es alquilo ya definido antes. Los dos grupos alquilo unidos a un átomo de nitrógeno en un resto dialquilo pueden ser iguales o diferentes. Los términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" empleados aquí indican NH2(CH2)n-, RHN (CH2) n- y R2N(CH2)n-, respectivamente, en los que n es un número de 1 a 10 y R es alquilo ya definido antes. "Alquilamino i-e" aquí empleado indica un aminoalquilo en el que el alquilo es Ci-6. El término "fenilamino" tal como se emplea aquí indica un resto -NHPh en el que Ph significa un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

El término "cicloalquilo" aquí empleado indica un anillo carbociclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclópentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-5" aquí empleado indica un resto cicloalquilo que contiene de 3 a 5 carbonos en el anillo carbociclico. El término "alcoxi" aquí empleado indica un grupo -0-alquilo, en el que alquilo tiene el significado ya definido, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. "Alcoxi inferior" empleado aquí indica un grupo alcoxi en el que el grupo "alquilo inferior" tiene el significado ya definido. "Alcoxi Cl-10" significa un -0-alquilo en el que el alquilo es Cl-10.

El término "ciano" aquí empleado indica un carbono unido a un nitrógeno mediante un triple enlace, es decir, -C=N. El término "nitro" aquí empleado indica un grupo -N02. El término "haloalquilo" aquí' empleado indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. "Haloalquilo Cl-3" tal como se emplea aquí indica un haloalquilo que contiene 1 - 3 carbonos y 1-8 sustituyentes halógeno. Son ejemplos de ello el 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, difluormetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2 , 2 , 2-trifluoretilo . El término "haloalcoxi" tal como se emplea aquí indica un grupo -O-haloalquilo, en el que el haloalquilo tiene el significado ya definido. El término "halógeno" o "halo" tal como se emplea aquí indica flúor, cloro, bromo, o yodo. Los términos "hidroxi-alquilo" y "alcoxi-alquilo" tal como se emplean aquí indican restos alquilo en los que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han sustituido por grupos hidroxilo o alcoxi, respectivamente. Hidroxi-alquilo Ci-6 indica un grupo alquilo Ci-6 ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo. El término "carboxi-alquilo Ci-e" tal como se emplea aquí indica un grupo alquilo Ci_6 ya definido antes, en el que uno o dos átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo. El grupo NRaRb mencionado en la reivindicación 1, en el que Ra es un grupo carboxi-alquilo incluye, pero no se limita a los aminoácidos naturales glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina. Los términos "azetidina", "pirrolidina", "piperidina" y "azepina" indican cicloalcanos de 4 , 5, 6 ó 7 miembros, respectivamente, en los que un átomo de carbono se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno. El término "arilo" empleado aquí indica un anillo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , con preferencia de uno a tres, elegidos con independiente entre hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxi-alquilo, nitro, alcoxi carbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Como alteARNtiva, dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituido por un grupo metilenodioxi o etilenodioxi . El término "ariloxi" aquí empleado indica un fenol opcionalmente sustituido . El término "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones, en las que transcurre la reacción, en la que se emplea. En el caso de la reacción de la benzaldoxima con una base, un disolvente inerte es uno que no tiene un protón ácido ni reacciona con el trifluornitrobenceno . Son ejemplos de disolventes inertes los disolventes etéreos y los hidrocarburos. El término "base" indica una base inorgánica u orgánica que tenga una fuerza suficiente para desprotonar el fenol II. Los ejemplos de tales son numerosos y bien conocidos en la técnica. Un equivalente sintético de ácido acético de un bromoacetato de alquilo es un derivado de ácido acético que tenga un grupo saliente en el carbono a que es capaz de ser desplazado por una sal fenolato. Aqui se ejemplifica la reacción con el bromoacetato de etilo, pero podrían utilizarse de modo similar otros ésteres. El éster puede reemplazarse también por una amida, incluidos los derivados de anilida que se describen aquí. El término "tipo salvaje" empleado aquí indica una cepa de virus VIH que posee el genotipo dominante, de origen natural en la población normal, que no se ha expuesto a inhibidores de transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa de tipo salvaje" empleado aqui indica una transcriptasa inversa expresada por la cepa de tipo salvaje, que se ha secuenciado y depositado en la base de datos SwissProt con el número de registro P03366. El término "sensibilidad reducida" utilizado en esta descripción indica un cambio de sensibilidad de 10 veces o más de un aislado vírico concreto, si se compara con la sensibilidad presentada por el virus de tipo salvaje sometido al mismo sistema experimental. El término "inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa" ("NRTI") utilizado en esta descripción significa nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del ARN genómico del virus VIH-1 en el ADN provírico del VIH-1. Los avances recientes en el desarrollo de inhibidores RTI y PI se han recopilado en: F.M. Uckun y O.J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat . 16, 265-293, 2006; L. Menendez-Arias , Eur. Pharmacother . 94-96, 2006; y S. Rusconi y O. Vigano, Future Drugs 3(1), 79-88, 2006. Los ejemplos de NRTI idóneos incluyen la zidovudina (AZT; RETROVIR®) ; la didanosina (ddl; VIDEX®) ; la zalcitabina (ddC; HIVID®) ; la estavudina (d4T; ZERIT®) ; la lamivudina (3TC; EPIVIR®) ; el abacavir (ZIAGEN®); el adefovir dipivoxil (bis (POM) -PMEA; PREVON®) ; el lobucavir (BMS-180194) , un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa descrito en los documentos EP-0358154 y EP-0736533; el BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en forma de mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) , desarrollado por la empresa Biochem Pharma; la emitricitabina [(-)-FTC] desarrollada por la empresa Triangle Pharmaceuticals ; la B-L-FD4 (también llamada B-L-D4C o ñ-L-2' , 3' -didesoxi-5-fluor-citideno) cedido en licencia a la empresa Vion Pharmaceuticals; el DAPD, el nucleósido de purina, (-) -fi-D-2, 6, -diamino-purina-dioxolano descrito en el documento EP-0656778 y cedido en licencia a la empresa Triangle Pharmaceuticals; y la lodenosina (FddA), 9-(2, 3-didesoxi-2-fluor-b-D-treo-pentofuranosil ) adenina, un inhibidor de transcriptasa inversa de base purina, estable en medio ácido, desarrollado por la empresa U.S. Bioscience Inc.

Los NNRTI idóneos típicos incluyen a la nevirapina (BI-RG-587; VIRA UNE®) ; la delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) ; el efavirenz (DMP-266; SUSTIVA®) ; el PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimidina desarrollada por Pfizer; el AG-1549 (anteriormente Shionogi n° S-1153) ; el carbonato de 5-(3, 5-diclorofenil ) -tio-4-isopropil-l- ( 4-piridil ) metil-lH-imidazol-2-ilmetilo) descrito en el documento O 96/10019; el KC-442, (1- (etoxi-metil) -5- ( 1-metiletil ) -6- ( fenilmetil ) -(2, 4 (1H, 3H) -pirimidinadiona) ; y la (+) -calanolida A (NSC- 675451) y B, derivados de cumarina descritos en la patente US-5,489, 697. El término "inhibidor de proteasa" ("PI") empleado en la presente indica inhibidores de la proteasa del VIH-1, una enzima necesaria para la rotura proteolitica de los precursores de la poliproteina vírica (p.ej., las poliproteínas víricas GAG y GAG Pol), obteniéndose las proteínas funcionales individuales que se han encontrado en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa del VIH incluyen los compuestos provistos de estructura peptidomimética, un peso molecular elevado (7600 daltones) y carácter sustancial de péptido, p.ej. el CRIXIVAN® así como los inhibidores no peptídicos de proteasa, p.ej. el VIRACEPT®. Los PI idóneos típicos incluyen al saquinavir (Ro 31-8959; INVIRASE®; FORTOVASE®) ; ritonavir (ABT-538; NORVIR®) ; indinavir (MK-639; CRIXIVAN®); nelfnavir (AG-1343; VIRACEPT®); amprenavir (141W94; AGENERASE®) ; TMC114 (darunavir, PREZISTA®) ; lasinavir (BMS-234475) ; DMP-450, una urea cíclica en fase de desarrollo de Triangle Pharmaceuticals ; BMS-2322623, un azapéptido en fase de desarrollo de Bristol-Myers Squibb como PI de VIH-1 de 2a generación; ABT-378 en desarrollo de Abbott; y AG-1549 un imidazol-carbamato en desarrollo de Agouron Pharmaceuticals, Inc. El pentafúsido (-FUZEON®) es un péptido sintético de 36-aminoácidos que inhibe la fusión del VIH-1 con las membranas diana. El pentafúsido (3-100 mg/dia se administra en forma de infusión o inyección s.c. continua junto con el efavirenz y 2 PI a pacientes positivos .de VIH-1 que sean reacios a la terapia de combinación triple; es preferido el uso de 100 mg/dia. El FUZEON se fija sobre el GP41 en la envuelta del virus e impide la creación de un poro de entrada para el cápside, manteniéndolo fuera de la célula. El VIH-1 infecta células del linaje monocito-macrófago y linfocitos de células T "helper" explotando su alta interacción de afinidad de la glucoproteina de la envoltura virica (Env) con el antigeno CD-4. Se ha constatado que el antigeno CD-4 es un requisito necesario pero no suficiente para la entrada en la célula y se requiere por lo menos una proteina de superficie para infectar las células (E.A. Berger y col., Ann. Rev. Immunol. 17, 657-700, 1999). Se ha encontrado posteriormente que dos receptores de quimioquina, ya sea el receptor CCR5 o el CXCR4 , son co-receptores junto con el CD4 requerido para la infección de las células con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Se ha pensado que los antagonistas de la fijación del CCR5 · podrían impedir la fusión vírica. El maraviroc ' (Pfizer) es un antagonista del CCR5 que está cerca de conseguir la aprobación de la FDA. El vicriviroc (Schering) se halla en un estado avanzado de desarrollo en Pfizer. Son muchas las empresas que tienen programas de investigación en diversas fases de descubrimiento y desarrollo (véase, p.ej. A. Palani y J.R. Tagat, J. ed. Chem. 49(10), 2851-2857, 2006; P. Biswas y col., Expert. Opin. Investig. Drugs 15(5), 451-464, 2006; W. Kazmierski y col., Biorg. Med. Chem. 1JL, 2663-76, 2003) . Los antagonistas de CCR5 que lleguen al estadio de productos comerciales es probable que sean útiles en combinación con los NNRTI, los NRTI y los PI . Los inhibidores de fijación bloquean eficazmente la interacción entre las proteínas de la cubierta vírica y los receptores de quimioquina o la proteína CD40. El TNX-355 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se fija sobre un epítope conformacional del dominio 2 de la CD4 (L.C. Burkly y col., J. Immunol. 149, 1779-87, 1992). El TNX-355 puede inhibir la fijación vírica de las cepas de VIH-1 trópicas CCR5, CXCR4 y duales/mixtas (E. Godofsky y col., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4 y Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 16-19 de diciembre de 2005, Washington DC, resumen n° 3844; D. Norris y col., TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 16-19 de diciembre de 2005, Washington DC, resumen n° 4020) .

La terapéutica macromolecular que incluye anticuerpos, receptores solubles y fragmentos biológicamente activos de los mismos, se ha convertido en un complemento, cada vez más importante, de los fármacos convencionales de peso molecular bajo (O.H. Brekke y I. Sandlie, Nature Revie Drug Discov. 2 , 52-62, 2003; A.M. Reichert, Nature Biotech. 19, 819-821, 2001). Los anticuerpos de alta especificidad y afinidad pueden dirigirse contra proteínas extracelulares esenciales para la fusión celular vírica. Los CD4, CCR5 y CXCR4 se han elegido como dianas de anticuerpos que inhiben la fusión vírica. V. Roschke y col. (Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 29 de octubre de 2004, Washington DC, resumen n° 2871) han descrito anticuerpos monoclonales que se fijan sobre el receptor CCR5 e inhiben la penetración de VIH en células que expresan el receptor CCR5. L. Wu y C.R. MacKay en el documento US que lleva el número de serie 09/870,932, depositado con fecha 30 de mayo de 2001, describen los anticuerpos monoclonales 5C7 y 2D7 que se fijan sobre el receptor CCR5 de una manera capaz de inhibir la infección del VIH de una célula. W.C. Olsen y col. (J. Virol. 73(5), 4145-4155, 1999) describen anticuerpos monoclonales capaces de inhibir (i) la penetración del VIH-1 en las células, (ii) la fusión de membranas mediada por la cubierta del VIH-1, (iii) la fijación del gpl20 sobre el CCR5 y (iv) la actividad de la quimioquina CC. El efecto sinergético entre el anticuerpo Prol40 anti-CCR5 y los antagonistas de peso molecular bajo del CCR5 se ha descrito en Murga y col. (3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, resumen TuOa.02.06, 24-27 de julio de 2005, Rio de Janeiro, Brasil). Se han aislado anticuerpos anti-CCR5 que inhiben la penetración del VIV-1 en las células, según describen M. Brandt y col. en el documento US que lleva el número de serie 11/394,439, depositado con fecha 31 de marzo de 2006. Otros agentes antiviricos que pueden ser útiles para la terapia anti-VIH incluyen la hidroxiurea, la ribavirina, la IL-2, la IL-12 y el pentafúsido. La hidroxiurea (Droxia), es un inhibidor" ribonucleósido de trifosfato-reductasa, la enzima que interviene en la activación de las células T, que ha sido descubierta por el NCI y es objeto de desarrollo en Bristol-Myers Squibb; en estudios preclinicos se ha constatado que la hidroxiurea tiene un efecto sinergético en la actividad de la didanosina y se ha estudiado con la estavudina. La IL-2 se ha descrito en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 y Chiron patentes U.S. n° RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585 y 4,949,314 y se comercializa con la marca registrada de PROLEUKIN® (aldesleucina) por la empresa Chiron Corp. en forma de polvo liofilizado para la infusión i.v. o para la administración s.c. La IL-12 se describe en el documento WO 96/25171 y se suministra en las empresas Roches y Wyeth Pharmaceuticals . La ribavirina, la ?-ß-D-ribofuranosil-1H-1 , 2 , 4-triazol-3-carboxamida, se describe en la patente US-4,211,771 y se suministra por parte de la empresa ICN Pharmaceuticals . Las abreviaturas empleadas en esta solicitud son las siguientes: acetilo (Ac) , ácido acético (HOAc) , azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), atmósferas (atm) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , metilo (Me), tert-butoxicarbonilo (Boc) , acetonitrilo (MeCN) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , clorhidrato de la 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI), bencilo (Bn) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , butilo (Bu) , metanol (MeOH) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z), punto de fusión (p.f.), carbonil-diimidazol (CDI), MeS02- (mesilo o Ms), 1,4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano (DABCO) , espectro de masas (EM) , trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , éter de metilo y tert-butilo (MTBE) , dibencilidenoacetona (dba) , N-carboxianhídrido (NCA) , 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , N-bromosuccinimida (NBS) , N-clorosuccinimida (NCS) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , 1 , 2-dicloroetano ( DCE) , clorocromato de piridinio (PCC), N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicloromato de piridinio (PDC) , diclorometano (DCM) , propilo (Pr), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), fenilo (Ph), azodicarboxilato di-isopropilo (DIAD) , libras por pulgada cuadrada (psi) , diisopropiletilamina (DIPEA) , piridina (pyr) , hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL-H) , temperatura ambiente (t. amb . ) , N, N-dimetil-acetamida (DMA), tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , trietilamina (Et3N o TEA), N , N-dimetilformamida (DMF), triflato o CF3S02- (Tf ) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , ácido trifluoracético (TFA) , (difenilfosfino) etano (dppe) , 1, 1' -bis-2, 2, 6, 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , (difenilfosfino) ferroceno (dppf ) , cromatografía de capa fina (CCF) , acetato de etilo (EtOAc) , tetrahidrofurano (THF) , éter de dietilo (Et20) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , etilo (Et) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , hexametil-disilazano de litio (LiHDMS), 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts), isopropilo (i-Pr) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) , etanol (EtOH) . La nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-), terciario (tert-) y neo que tienen sus significados habituales, cuando se aplican al resto alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford). Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos representados y descritos en los siguientes esquemas de reacción ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transíormations , 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C. . Rees (coord. ) , Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse varias modificaciones a los esquemas de reacción, que los expertos en la materia comprenderán fácilmente después de haber asimilado la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificar, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse aplicando técnicas convencionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y los datos espectrales. A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas de -78°C a 150°C, con preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. a 20°C. Algunos compuestos de los esquemas siguientes se representan con sust ituyentes de carácter general, pero los expertos comprenderán inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener los diversos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones alteARNt ivas se conocen perfectamente. Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes no implican ningún límite para el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones . Los ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y el alcance de la misma se recogen en la tabla siguiente. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma. En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera alguna discrepancia entre la estructura representada y el nombre asignado a la misma, entonces se dará mayor importancia a la estructura representada. 226.0--4 F Br Me S02NH2 0 Cl 566 0,0065 228.8 250.9--5 F Br Cl SO2NH2 0 Cl 586 0,0187 252.3 188.0--6 F Et Me S02NH2 0 Cl 516 0,0084 189.6 -7 F Et Cl S02NH2 0 Cl 536 210.0--8 F C-C3H5 Cl S02NH2 0 Cl 548 0,0183 211.0 185.5--9 F C-C3H5 Me S02NH2 0 Cl 528 0,0077 187.0 217.0--10 H Cl Cl S02NH2 0 Cl 524 0,0074 219.0 122.0--11 F Cl Me S02NH2 0 MeO 518 0,0031 123.2 211.0--12 F Cl Cl S02NH2 0 MeO 538 0,0082 212.0 264.5--13 F Cl Me S02NH2 0 CN 513 0,0038 265.2 258.0--14 F Cl Cl S02NH2 0 CN 533 0,0064 260.0 -15 H Cl Me S02NH2 0 Cl 504 0,0065 220.0--16 F Br Me SO2NH2 0 MeO 562 0,0051 223.3 213.9--17 F Br Cl S02NH2 0 MeO 584 0.0126 217.9 234.9--18 F Cl Me S02NH2 0 Br 566 0.0066 236.6 242.2--19 F Cl Cl S02NH2 0 Br 586 0.0149 244.9 -20 F Cl Cl S02NH2 0 Et 536 0.0317 255.0--21 F Br Cl S02NH2 0 CN 577 0.0191 257.0 253.5--22 F Br Me S02NH2 0 CN 577 0.0191 255.0 S02N~COEt 261.0--23 F Br Cl 0 Cl 642 0.0048 Na+ 264.0 S02N"COEt 268.1--24 F Br Me 0 Cl 622 0.0057 Na+ 270.0 206.5--25 F Cl Me S02NH2 0 C-C3H5 528 0.0184 207.5 219.0--26 ¦F Cl Cl S02NH2 0 C-C3H5 548 0.0665 221.0 -27 F Cl Cl C02H 0 Cl 507 0.0061 250.6--28 F Br e CONH2 0 Cl 532 0.0069 252.5 226.5--29 F Br Cl S02NH2 0 CHF2 0.0273 228.3 Los compuestos de la presente invención se obtienen (esquema de reación A) a partir de un 4-nitro-3-ariloxi-fenol (18), que a su vez se obtiene a partir del 2,3,4-trifluornitrobenceno o del 2 , 4-dinitrobenceno mediante un proceso de dos pasos que consiste en el desplazamiento nucleófilo aromático del 2-flúor por un fenol adecuadamente sustituido y posterior desplazamiento del 4-flúor con la oxima de benzaldehido en condiciones que provocan la rotura del enlace N-0 (R.D. Knudsen y H.R. Snyder, J. Org. Chem. 39(23), 3343-3346, 1974). Los expertos en la materia sabrán apreciar que en la reacción puede emplearse una gran variedad de fenoles de distintas sustituciones y regioquimica . Los tioéteres aquí descritos pueden obtenerse por desplazamiento directo del flúor por un ácido alquil-tiolglicólico.

Esquema de reacción A Se sabe que los compuestos fluornitroaromáticos son extraordinariamente sensibles al ataque nucleófilo de nucleófilos débiles. Los sustituyentes flúor son por lo general mucho más lábiles que los demás sustituyentes halógeno. Los nucleófilos fuertes, como el agua y el hidróxido, no consiguen desplazar al fluoruro, mientras que los nucleófilos débiles, por ejemplo los fenoles, los imidazoles, las aminas, los tioles y algunas amidas sufren fácilmente reacciones de desplazamiento incluso a temperatura ambiente (D. Boger y col., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 1471-75, 2000; F. Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement : The Influence of the Nitro Group, editorial VCH Publishers, Nueva York, NY 1991). En la patente US 5,292,967, publicada el 8 de marzo de 1994, T. Papenfuhs y col. describen un proceso para obtener el 2 , 3-difluor-6-nitro-fenol en buen rendimiento y gran selectividad tratando el compuesto 12 con un hidróxido de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino. J.H. Marriott y col. (J. Chem. Soc. Perkin I 4265-4278, 2000) describen la adición de alcóxidos alcalinos predominantemente a la posición "para" del pentafluor-nitro-benceno en condiciones de transferencia de fases (DCM/NaOH acuoso/Bu4N+HS04~/t . amb . ) . Se hace reaccionar el 2 , 4-difluor-nitro-benceno de forma no regioselectiva para obtener un desplazamiento en para y en orto. Se ha descrito la reacción del metóxido sódico con el 2, 3, 4-trifluornitrobenceno en metanol para obtener una mezcla inseparable de los correspondientes derivados 2- y 4-monometoxi y 2,4-dimetoxi (P.M. O'Neill y col., J. Med. Chem. 37, 1362-70, 1994) . Se ha descrito el desplazamiento del flúor de la posición orto del 2 , 4-difluornitrobenceno por nucleófilos de tipo amina (W.C. Lumma, Jr. y col., J. Med. Chem. 24, 93-101, 1981) . Los compuestos de la presente invención pueden poseer una gran variedad de sustituyentes en la posición 4 del resto ácido fenoxi-acético y puede aprovecharse el grupo nitro para introducir otros sustituyentes aplicando la reacción de Sandmeyer. En el esquema de reacción A se describe la introducción de un resto halógeno por reducción del grupo nitro, diazotación de la amina resultante y desplazamiento con halógeno. Cuando el halógeno es bromo, los desplazamientos mediados con paladio permiten la introducción de sustituyentes alquilo. La reducción del grupo nitro puede efectuarse con una gran variedad de reactivos reductores bien conocidos. Por ejemplo un metal activado, como es el hierro, el cinc o el estaño activados (producido por ejemplo lavando hierro en polvo con una solución diluida de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido) . La reducción puede realizarse también en atmósfera de hidrógeno en presencia de un disolvente inerte en presencia de un metal capaz de catalizar reacciones de hidrogenación, por ejemplo el platino o el paladio. Otros reactivos que pueden utilizarse para reducir compuestos nitro a aminas incluyen al AIH3-AICI3, la hidrazina y un catalizador, TiCl3, Al-NiCl2-THF, ácido fórmico y Pd/C y sulfuros, por ejemplo el NaHS, (NH4)2S o polisulfuros (es decir, la reacción de Zinn) . Los grupos nitro aromáticos pueden reducirse con NaBH4 o BH3 en presencia de catalizadores del tipo NiCl2 o CoCl2. Por ejemplo, la reducción puede efectuarse calentando el grupo nitro en presencia de un metal suficientemente activado, por ejemplo el Fe, y un disolvente o diluyente del tipo H20 o alcohol, por ejemplo MeOH o EtOH en un intervalo de temperaturas comprendido entre 50 y 150°C, de modo conveniente en torno a 70°C (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1992, p. 1216) .

La conversión de una aril-amina en un haluro de arilo se efectúa por diazotacion de la amina y desplazamiento del grupo diazonio resultante con un haluro en condiciones estándar. La diazotacion de las aril-aminas se efectúa por tratamiento de la amina con ácido nitroso, que se forma normalmente por tratamiento de una solución de la amina en HC1 diluido con una solución acuosa de nitrito sódico a 0-10° C. Si el contraión cloruro resulta molesto, entonces pueden utilizarse otros ácidos inorgánicos, tales como el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico. La diazotacion de las aminas puede efectuarse en disolventes orgánicos, tales como el HOAc, MeOH, EtOH, formamida y DMF en presencia de ásteres de ácido nitroso, por ejemplo el nitrito de butilo o el nitrito de pentilo (K. Schank, Obtención de grupos diazonio, en: The chemistry of diazonium and diazo groups, parte 2; S. Patai, coord.; John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1978, p. 647-648) . La conversión de la sal de diazonio resultante en un cloro o bromo se efectúa en HCl/Cu(I)Cl o HBr/Cu (I)Br. Los bromuros y cloruros de arilo pueden obtenerse a partir de aminas aromáticas primarias por tratamiento de la amina con nitrito de tert-butilo y CuCl2 o CuBr2 anhidros a 65° C o con tionitrito de tert-butilo o tionitrato de tert-butilo y CuCl2 o CuBr2 a t.amb. (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1992, p. 723) . Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención están sustituidos con un grupo alquilo o cicloalquilo en la posición 4 del ácido fenoxi-acético . Los grupos alquilo y alquenilo pueden introducirse aplicando una adición de Negishi de haluros de organo-cinc, dialquil-cinc o dialquenil-cinc con haloarenos y los triflatos de arilo son un medio eficaz para unir un grupo alquilo a un areno (E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340-348, 1982) . Se cataliza la reacción con paladio Pd(0) y el paladio está ligado con preferencia a un ligando bidentado, por ejemplo el Pd(dppf)Cl2 o el Pd(dppe)Cl2 (J.M. Herbert, Tetrahedron Lett. 45, 817-819, 2004) . La reacción se lleva a cabo por ejemplo en un disolvente aprótico inerte, para ello son apropiados los disolventes etéreos habituales, por ejemplo el dioxano, DME y THF. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura elevada. La reacción de Negishi se utiliza para introducir sustituyentes metilo y etilo. Se introduce el sustituyente 4-ciclopropilo en dos pasos por un desplazamiento del bromuro mediado por el eteniltrimetil-estaño y ciclopropanación de la olefina resultante. La ciclopropanación se realiza por cicloadición de diazometano catalizada con Pd(OAc)2. En la técnica se conocen también otras condiciones de ciclopropanación, que pueden adaptarse a este sustrato. La introducción del ácido acético se efectúa con facilidad por alquilación del fenol con haloacetatos de alquilo, que son productos comerciales, en presencia de una base. La hidrólisis del éster de etilo resultante, la conversión en cloruro de ácido y la condensación con una anilina son reacciones, todas ellas, que pueden efectuarse aplicando la metodología estándar. La amida puede formarse por cualquier medio de amidación apropiado, ya conocido en la técnica, a partir de los ésteres o de los ácidos carboxílieos correspondientes. Una manera de preparar estos compuestos es convertir un ácido en un cloruro de ácido y después tratar este compuesto con hidróxido amónico o una amina apropiada. Por ejemplo, se trata el éster con una solución alcohólica de una base, por ejemplo el KOH o el LiOH etanólicos (aproximadamente en un exceso molar del 10 %), a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se elimina el disolvente y se recoge el residuo en un disolvente orgánico, por ejemplo el éter de dietilo, se trata con una dialquil-formamida y un exceso de cloruro de oxalilo. Todo ello se efectúa a una temperatura moderada, comprendida entre -10 y 10°C. Después se agita la solución resultante a esta temperatura reducida durante 1-4 horas. Por eliminación del disolvente se obtiene un residuo que se recoge en un disolvente orgánico inerte, p.ej. DCM, EtOAc, THF o tolueno, se enfría a aprox. 0°C y se trata con hidróxido amónico concentrado o con una amina apropiada. El exceso de amina debe aportarse porque la reacción produce HC1, que forma una sal amónica no reactiva. Como alteARNtiva se incorpora una trialquil-amina o piridina a la mezcla reaccionante como base para reaccionar con el HC1 formado durante la reacción. Se agita la mezcla resultante a una temperatura reducida durante 1-4 horas. Como alteARNtiva, los expertos en química orgánica podrán apreciar que la amidación de un haluro de acilo puede efectuarse en un disolvente orgánico acuoso, en presencia de un carbonato de metal . alcalino y la amina apropiada (reacción de Schotten-Bauman) . Como alteARNtiva, el ácido puede activarse con 1 equivalente de un agente de condensación o agente de deshidratación adecuados, p.ej., EDCI, CDI o DCC . Se ha constatado que numerosos aditivos mejoran la eficacia de la condensación, incluyendo al 1-hidroxi benzotriazol y la 3-hidroxi-3, 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazina (W. Kónig y R. Geiger, Chem. Ber. 788, 2024 y 2034, 1970), N-hidroxi-succinimida (E. Wunsch y F. Drees, Chem. Ber. 9_9, 110, 1966), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 115, 4397-4398, 1993) . Los métodos para la adición con deshidratación se han refinado en gran manera en la técnica de síntesis de péptidos y estos métodos pueden utilizarse aquí. Estos métodos han sido objeto de revisión p.ej. en . Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis, editorial Springer, Nueva York 1993; P. Lloyd-Williams y F. Albericio, Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins, editorial CRC Press, Boca Ratón, FL 1997. L.H. Jones y col. describen la obtención del 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo aplicada en los ejemplos 6-8 de la publicación US-20050004129 publicada el 6 de enero de 2005. La obtención de otros fenoles, que puede utilizarse para sintetizar compuestos de la presente invención, se encontrará en la sección de los ejemplos (ver más abajo). Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas y vehículos de dosificación para la administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluidas la continua (gota a gota intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorios, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es en general el oral aplicando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse al grado de dolor y a la respuesta del paciente al principio activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, puede envasarse dentro de una forma de composición farmacéutica y dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contendrá del 5 % al 95 % de compuesto o compuestos activos (p/p) ¦ El término "preparación" o "forma de dosificación" indica tanto formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia sabrán entender que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y de los parámetros farmacocinéticos deseados. El término "excipiente" empleado en la descripción indica un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, es sano en general, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico en humanos. El término "excipiente" empleado aqui incluye tanto uno como varios excipientes . La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4 -toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2 ] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo con la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las N-acilsulfonamidas tienen un protón ácido, que puede quitarse para formar una sal con un catión orgánico o inorgánico . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio. Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen a las formas de adición de disolvente (solvatos) y a las formas cristalinas (polimorfas) aquí definidas, de la misma sal de adición de ácido. Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las pildoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que actúan además como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En los polvos, el vehículo se halla en general en forma de sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla en general con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseados. Los vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximatilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las formulaciones de forma sólida pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen la formulación líquida que incluye a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir en preparaciones en forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse también en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo las gomas naturales o sintéticas, las resinas, la metilcelulosa, la carboximatilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos . Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación de tipo ampollas, jeringuillas prerrellenadas , infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos o no acuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Como alteARNtiva, el ingrediente activo puede adoptar la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos . Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención' pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, p.ej. por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización . Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alteARNtiva, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona ( l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona ) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico. Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsilvania . Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica. La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la' materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la exigencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y- 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentación innecesaria y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos. En las modalidades de la invención, el compuesto activo o una sal del mismo pueden administrarse en combinación con otros agentes antivíricos, por ejemplo un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa, otro inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa o un inhibidor de proteasa de VIH. Cuando el compuesto activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede incrementarse con respecto al compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o sucesiva, en lo que respecta a los derivados nucleósidos. La "administración concurrente" indica una administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede realizarse con una formulación única que contenga dos o más principios activos mediante una administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un principio activo individual. Se comprenderá que las referencias presentadas para el tratamiento abarcan también la profilaxis y el tratamiento de los estados patológicos existentes y el tratamiento de los animales incluye tanto a los humanos como a los demás animales. Además, el tratamiento de una infección de VIH, tal como se aplica aquí, incluye también el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o de un estado patológico asociado con o mediado por la infección del VIH, o de los síntomas clínicos de los mismos. Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas unitarias de dosificación. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma unitaria de dosificación puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas o polvos envasados en viales o ampollas. La forma unitaria de dosificación puede ser además una cápsula, una tableta, un sello o una pildora tal cual o en forma envasada en un número apropiado de cualquiera de ellas. Los ejemplos y obtenciones que siguen se facilitan para que los expertos en la materia puedan entender la presente invención con mayor claridad y la puedan poner en práctica con mayor facilidad. No deben tomarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meros ejemplos ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplo 1 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-1) paso 1 - Se añade a 0°C el KOtBu sólido (9.7 g, 1.05 equiv. ) a una solución del compuesto 26 (12.7 g, 83 mmoles) en THF (350 mi) . Se agita la mezcla durante 20 min y se le añade el 2 , 3 , 4-trifluornitrobenceno (12, 10 mi, 1.05 equiv.). Se calienta la mezcla a t.amb. y se deja en reposo durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se evaporan los materiales volátiles. Por recristalización del sólido resultante en MeOH se obtiene el compuesto 28a. paso 2 - Al DMSO seco (125 mi) se le añade el NaH (3.6 g de una suspensión al 55 %, 2.1 equiv.) y se calienta la suspensión resultante a 70° C durante 30 min. Se aparta la solución por breve tiempo del baño de calentamiento y se le añade por goteo la benzaldoxima (9.5 g, 2 equiv.) . Se agita la mezcla a 70° C durante 30 min más. Se enfria la solución viscosa de color amarillo a t.amb. y se le añade por goteo una solución del compuesto 28a (12.2 g, 39 mmoles) y DMSO (100 mi) . Se calienta la mezcla hasta que la solución reaccionante se vuelve homogénea. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h y después se vierte sobre agua. Se extrae la mezcla resultante con Et20, se seca y se concentra, obteniéndose el compuesto 28b en forma de sólido que puede re cristalizarse en MeOH (8.5 g, 70%). paso 3 - A una solución del bromoacetato de etilo (4.85 g, 1.5 equiv.) y el compuesto 28b (6.0 g, 19.4 mmoles) en acetona (60 mi) se le añade K2C03 anhidro (5.3 g, 2 equiv.) y se calienta la solución resultante a 60° C durante 2 h. Se elimina la mayor parte de la acetona por evaporación y se reparte el material restante entre EtOAc y agua. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se evaporan los materiales volátiles, obteniéndose un sólido que se tritura con Et20 al 10 % en hexanos, obteniéndose 7.2 g (95%) del compuesto 28c. paso 4 - Se agita en atmósfera de H2 una mezcla del compuesto 28c (2.28 g, 5.79 mmoles), acetilacetonato de vanadilo (0.184 g, 0.12 equiv.) y Pd al 5 % sobre C (0.525 g, 0.23 equiv. en peso) en THF (23 mi), dicha mezcla se mantiene dentro de un globo. Se agita la suspensión durante 36 h y se filtra a través de CELITE®. Se evaporan los disolventes y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y elución con EtOAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 1.65 g (78 %) del compuesto 30a. paso 5 - Se añaden sucesivamente el nitrito de tert-butilo (0.674 mi, 1.3 equiv.) y una solución del 30a (1.60 g, 4.38 mmoles) y MeCN (8 mi) a una solución de LiCl (0.371 g, 2 equiv.) y CuCl2 (0.765 g, 1.3 equiv.) en MeCN (22 mi) calentada a 60° C. Se mantiene la mezcla reaccionante a 60° C durante 2 h y después se interrumpe la reacción con HC1 1 N. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y elución con EtOAc al 17 % en hexanos, obteniéndose 1.06 g (63%) del compuesto 30b. paso 6 - Se añade por goteo una solución de LiOH.H20 (0.378 g, 1.5 equiv.) y H20 (23 mi) a una solución enfriada con hielo del 30b (2.31 g, 6.01 mmoles) en THF (39 mi). Pasados 30 min. se añade por goteo a la mezcla reaccionante una solución acuosa 1 N de HC1 y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose 1.96 g (91%) del compuesto 32a. paso 7 - Se añade el cloruro de oxalilo (0.47 mi, 2 equiv.) a una solución del 32a (0.96 g, 2.7 mmoles) en DCM (8 mi) y después se añade la DMF (2 gotas) . Pasada 1 h se elimina • el disolvente y el cloruro de ácido en bruto resultante 32b se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. paso 8 - A una solución del cloruro de ácido 32b (1.01 g, 2.71 mmoles) en acetona (1.3 mi) se le añade la 2-cloro-4- sulfamoilanilina (1.12 g, 2 equiv.). Pasada 1 h se diluye la mezcla reaccionante con H20 y se filtra el sólido resultante, se lava con acetona y se seca, obteniéndose 1.27 g (86%) del compuesto 1-1. paso 9 - A una solución del 1-1 (0.729 g, 1.34 mmoles), DMAP (0.041 g, 0.25 equiv.) y DMF (1 mi) calentada a 90° C se le añade el anhídrido propiónico (0.172 mi, 1 equiv.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 90° C. Pasadas 2 h se le añaden H20 (4 mi) e i-PrOH (11 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en reposo a 60° C durante 1 h, después se enfría y se recoge el sólido resultante después de añadir H20 (7 mi) . Se lava el sólido con i-PrOH y H20 y después se seca, obteniéndose 0.713 g (89%) del compuesto 34. paso 10 - Se calienta a 90°C una solución del 34 (0.666 g, 1.11 mmoles) y 2-etil-hexanoato sódico (0.368 g, 2 equiv.) en THF (4 ml) . Se destila el THF, se añade el acetato de butilo para sustituir al THF evaporado. Se eleva la temperatura a 127 °C, con lo cual se forma una masa de sólido blanco. Se enfria la mezcla reaccionante a t . amb . , se filtra el sólido blanco y se recristaliza en THF, obteniéndose 0.280 g (41%) del compuesto 1-24.

Se obtiene el 1-2 por método similar, excepto que ahora se omiten los pasos 9 y 10 y en el paso 8, y la 2-cloro-4-sulfamoilanilina se sustituye por 2-metil-4-sulfamoilanilina . Se obtiene el 1-3 por método similar, excepto que ahora se omiten los pasos 9 y 10 y en el paso 8 se sustituye la 2 - c 1 or o - 4 - s u 1 famo i 1 ani 1 i na por la 2-brorno- 4 - s u 1 f amo i 1 a n i 1 ina . Se obtienen el 1-18 y 1-19 de modo similar empleando un derivado apropiado de la anilina en el paso 8, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 1,3-h i dr ox i - 5 - c 1 or o-ben z on i t r i 1 o por el 3 -hidroxi - 5 -b rorno -ben z on i t r i 1 o . Se obtienen los compuestos 1-11 y 1-12 de modo similar empleando un derivado apropiado de anilina en el paso 8, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 1 , 3 -h i drox i - 5 - c 1 o ro-ben z on i t r i 1 o por el 3-hidroxi-5-me t oxi -ben z on i t r i 1 o .

Ejemplo 2 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-f enoxi ) -2-f luor-f enoxi] -N- ;2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-4) Se obtienen los derivados bromo a partir del compuesto 30a (1.15 g, 3.16 mmoles) , LiBr (0.824 g, 3 equiv.), CuBr2 (0.707 g, 1 equiv.), nitrito de tert-butilo (0.450 mi, 1.2 equiv.) y CH3CN (21 mi) por el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 1, que permite obtener una mezcla de compuestos mono- y dibromo, que se separan por cromatografía a través de Si02, obteniéndose. 0.663 g (49%) del 36 y 0.335 g (22%) del 38. Se procesa el éster mono-bromo 36a con independencia del modo descrito en los pasos 6-8 del ejemplo 1 excepto que en el paso 8 se reemplaza la 2-cloro-4-sulfamoilanilina (1,12 g, 2 equiv.) por la 2-metil-4-sulfamoilanilina, obteniéndose el compuesto 1-4. Se obtiene el compuesto 1-5 a partir del 36 por un método similar al aplicado para obtener el 1-4 excepto que en el paso 8 se reemplaza la 2-metil-4-sulfamoilanilina por la 2-cloro-4-sulfamoilanilina. Se obtienen los compuestos 1-17 y 1-18 de manera similar a partir del [3- (3-ciano-5-metoxi-f enoxi) -2-f luor-4-nitro-f enoxi] -acetato de etilo, que se obtiene del modo descrito en los ejemplos 1 y 2 excepto que en el paso 1 del ejemplo 1 se reemplaza el 3-cloro-5-hidroxi- benzonitrilo por el 3-hidroxi-5-metoxi-benzonitrilo. Ejemplo 3 4- { 2- [ 4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] - acetilamino } -3-metil-benzamida (1-28) Se obtiene el compuesto 1-28 a partir del 40 del modo descrito en el paso 8 del ejemplo 1 excepto que se reemplaza la 2-cloro-4-sulfamoil- anilina por la 4-carboxamido-2-metil-anilina. Se obtiene el ácido 3-cloro-4-{2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano- fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -acetilamino}-benzoico (1-27) de modo similar por condensación del 4-amino-3-clorobenzoato de tert-butilo con el compuesto 40 e hidrólisis del éster resultante en condiciones estándar. Ejemplo 4 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-etil-2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-6) 40 42 A una solución del 40 (0.663 g, 1.55 mmoles) en THF (5 mi) se le añaden sucesivamente el (dppf ) PdCl2CH2Cl2 (0.127 g, 0.10 equiv.), ZnEt2 (2.8 ml, 2.00 equiv., 1.1 M en tolueno) y dimetil-aminoetanol (0.031 ml, 0.20 eq.). Inicialmente se calienta la mezcla reaccionante a 65° C y después se enfria a 50° C durante 3 h. Se enfria la mezcla reaccionante a t.amb. y se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH4C1 enfriada con hielo. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y elución con EtOAc al 15 % en hexanos, obteniéndose 0.395 g (67%) del compuesto 42. Se obtienen los compuestos 1-6 y 1-8 a partir del 42 del modo descrito en los pasos 6-8 del ejemplo 1 empleando la 2 -met i 1 - 4 - s u 1 famo i 1 an i 1 ina y la 2-cloro-4 - su 1 f amo i 1 an i 1 i na , respectivamente, en el paso de la amidación (paso 8) . Ejemplo 5 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-ciclopropil-2-fluor-fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-9) paso 1 - Se añade el tributilvinil-estaño (0.749 ml, 1.1 equiv.) a una solución del 40 (1.00 g, 2.33 inmoles) , Pd(PPh3)4 (0.269 g, 0.1 equiv. ) y tolueno (10 mi). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 5 h, después se enfria a t.amb. y se filtra a través de CELITE®. Se reparte el eluyente entre una solución (acuosa) saturada de NH4C1 y EtOAc, se seca la fase orgánica (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y elución con un gradiente de EtOAc/hexano (17-20 % de EtOAc) , obteniéndose 0.645 g (73%) del compuesto 44a. paso 2 - Se añade en pequeñas porciones la N-nitroso-N-metil-urea (1.75 g, 10 equiv.) a una mezcla enfriada con hielo de Et20 (27 mi) y H20 (15 mi) que contiene KOH (4.45 g) . Se agita la mezcla amarilla resultante a 0°C durante 1 h. Se decanta la fase Et20 a un matraz erlenmeyer que contiene KOH suficiente para cubrir el fondo del matraz y después se añade la solución a una solución en DCM (15 mi) del 44a (0.638 g, 1.69 mmoles) y Pd(OAc)2 (19 mg, 0.05 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 0° C durante 2 h, se filtra a través de CELITE® y se concentra, obteniéndose 0.531 g (80%) del compuesto 44b. Se obtienen los compuestos 1-9 y 1-10 a partir del 44b del modo descrito en los pasos 6-8 del ejemplo 1 utilizando la 2 -clo o- 4 - sul famoi 1 ani 1 ina y la 2-metil-4-sulf amoilanilina , respectivamente, en el paso de la amidación (paso 8) .

Ejemplo 6 2- [4-cloro-3- ( 3-ciano-5-etil-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-20) paso 1 - Se añade lentamente el n-BuLi (2.6 mi de una solución 1.6 M, 1,1 equiv. ) a una solución del 46a (1.0 g, 3.8 mmoles) en Et20 (20 mi) enfriada a -78° C, en atmósfera de N2. Se agita la solución durante 45 min y se le añade DMF con una jeringuilla. Se calienta lentamente la solución a t.amb., se vierte sobre una solución saturada de NH4C1 y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.80 g (98%) del compuesto 46b. paso 2 - Se calienta a 65° C durante 16 h una solución del aldehido 46b (12.0 g, 56 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (19.4 g, 5 equiv.), EtOH (100 mi) y piridina (10 mi) . Se enfria la mezcla a t.amb. y se reparte entre EtOAc al 50% en hexanos y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se evaporan los materiales volátiles, obteniéndose 12.4 g (97%) de la oxima. Se disuelve este material en dioxano anhidro (100 mi) y piridina (26 mi, 6 equiv.) . Se enfria la solución a 0o C, se le añade TFAA (15 mi, 2 equiv.) y se deja calentar la mezcla a t.amb. Se agita la solución durante 2 d y se calienta a 60° C durante 1 h. Se enfria la mezcla a t.amb. y se vierte cuidadosamente sobre agua-hielo. Se extrae la mezcla con DCM, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, HC1 1 M y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra, obteniéndose 10.4 g (90%) del compuesto 46c, paso 3 - Se introduce colidina anhidra (100 mi) en un matraz seco, que contiene el compuesto 46c (10.4 g, 49 mmoles) y Lil (19.6 g, 3 equiv.). Se calienta la solución a 150° C en atmósfera de nitrógeno durante una noche, se enfria a t.amb. y se vierte sobre una solución 1 M de HC1 enfriada con hielo. Se extrae la mezcla con una solución 1:1 de EtOAc/ hexanos, se lava con agua y se seca ( gS04) . Por concentración con vacio se obtienen 8.7 g (89%) del compuesto 48. Se convierte el 3-bromo-5-hidroxi-benzonitrilo (48) en el 50b por los procedimientos descritos en los pasos 1-5 del ejemplo 1. La conversión del 50b en el 52 (paso 4) se efectúa por el procedimiento descrito en el ejemplo 4. La transformación final del 52 en el 1-20 por hidrólisis del éster, formación del cloruro de ácido y condensación con una aril-amina se efectúa por el procedimiento estándar descrito en los pasos 6-8 del ejemplo 1. Ejemplo 7 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida ( 1-14 ) Se calienta a 90°C durante 16 h una solución del compuesto 50a (2.89 g, 6.59 mmoles) , Zn(CN)2 (0.464 g, 0.6 eq.), Pd(PPh3)4 (0.761 g, 0.1 eq. ) y DMF (33 mi). Se enfria la mezcla reaccionante se interrumpe la reacción con una solución (acuosa) 1 N de NH4OH, se añade EtOAc y se separa la fase orgánica, se lava con H20 y se seca (MgS04) , se filtra y se concentra con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y elución con EtOAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 0.535 g (22%) del compuesto 54. Se obtiene el bromuro de arilo 50a del modo descrito en el ejemplo 6. Se convierte el bis-ciano-éster 54 en los compuestos 1-13 y 1-14 del modo descrito en los pasos 6-8 del ejemplo 1 empleando la 2-metil-4-sulfamoilanilina y 2-cloro-4-sulfamoilanilina, respectivamente, en el paso de la amidación (paso 8 ) . Se obtienen los compuestos 1-21 y 1-22 a partir del 54 aplicando una reacción de Sandmeyer (bromación) del modo descrito en el ejemplo 2 y después los pasos 6-8 del ejemplo 1 empleando la 2-cloro-4-sulfamoil-anilina y la 2-metil-4-sulfamoil-anilina en el paso 8. Ejemplo 8 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -fenoxi] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida (1-15) , 58a: X = F . 60a: Y = N02 paso 2 I—^ 58b. x = OH PASO 4 I—·? • ,60b: Y = Cl paso 1 - A una solución del 26 (5.00 g, 32.6 mmoles) en THF (34 mi) enfriada a 0° C se le añade por goteo el KO-tBu (36 mi, 1,1 eq., solución 1.00M en THF), a continuación se calienta la solución a t.amb. Pasada 1 h se enfria de nuevo la solución de THF a 0°C, se le añade una solución de 2,4-difluornitrobenceno (56, 5.70 g, 35.8 mmoles) en THF (34 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 50°C durante 3 h. Se enfria la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre H20 enfriada con hielo y se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacio. Se tritura el sólido resultante con DCM, obteniéndose 6.65 g (70%) del compuesto 58a. paso 2 - Se convierte una mezcla del 58a (6.65 g, 22.7 mmoles), benzaldehido-oxima (4.95 ml , 2 eq. ) , NaH (1.9 g, 2.1 eq.) y D SO (136 ml) en 6.60 g (100%) del 58b aplicando el procedimiento descrito en el paso 2 del e j emplo 1. paso 3 - Se alquila el fenol 58b (6.60 g, 22.7 mmoles) con bromoacetato de etilo (3.77 ml , 1.5 eq.) , K2CO3 (6.27 g, 2.0 eq.) y acetona (91 ml ) , obteniéndose 7.94 (93%) del compuesto 60a aplicando el procedimiento descrito en el paso 3 del ejemplo 1. La sustitución del grupo nitro por un grupo cloruro (paso 4) y la conversión del éster 60b en las anilidas 1-10 y 1-15 con la anilina apropiada se efectúa con arreglo al procedimiento descrito en los pasos 5-8 del ejemplo 1. Ejemplo 9 2- [4-cloro-3- ( 3-ciano-5-difluormetil-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida (1-29) paso 1 - Se añade lentamente una solución de BBr3 (29.1 mi de una solución 1.0 M en DCM, 29.1 mmoles) a una solución del 62a (2.5 g, 11.62 mmoles) en DCM anhidro (25 mi) que se mantiene a -78°C y atmósfera de N2. Se calienta la solución anaranjada a t.amb., se agita durante 2 h y se vierte sobre hielo. Se extrae la mezcla con CH2CI2 (100 mi) y se lava la fase orgánica con H20 (50 mi) y salmuera (50 mi) . Se evaporan los disolventes y se purifica el aceite restante por cromatografía flash a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (del 0% al 20% de EtOAc) , obteniéndose el fenol deseado. A una solución de este fenol en piridina (10 mi) se le añade lentamente en atmósfera de argón el anhídrido acético (0.6 mi, 6.33 mmoles). Pasadas 2 h se eliminan los materiales volátiles, obteniéndose el acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (62b, 1.02 g, 40 %). paso 2 - Se añade el DAST (1.02 mi, 7.69 mmoles) a una solución del acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (62b, 1.1 g, 4.52 mmoles) en DCM (5 mi) en atmósfera de nitrógeno contenido en una botella de NALGENE®. Se añade el EtOH (0.013 mi, 0.23 mmoles) y se agita la mezcla durante 16 h. Entonces se añade lentamente la mezcla reaccionante a una solución acuosa saturada . de NaHC03. Una vez finalizada la formación de burbujas se añade DCM (50 mi) y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con salmuera (30 mi) y se seca con MgSC>4 anhidro. Se elimina el disolvente, obteniéndose un aceite que se vierte sobre una mezcla de THF (15 mi) y H20 (4 mi) . Se añade el LiOH monohidratado (474 mg, 11.3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Después se vierte lentamente por goteo sobre HC1 acuoso del 5% (50 mi) y se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 30 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con salmuera (30 mi) y se secan con MgS04 anhidro. Por evaporación de los componentes volátiles se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc del 0% al 25% en hexanos), obteniéndose 800 mg (79%) del 3-bromo-5-difluormetil-fenol (64). La condensación del 3-bromo-5-difluormetilfenol (64) y del compuesto 12 (paso 3) se lleva a cabo del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 1. El desplazamiento del flúor por hidroxilo (paso 4) se efectúa del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 1. La alquilación del fenol con bromoacetato de' etilo (paso 5) puede realizarse del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 1. La conversión del sustituyente nitro en cloruro (paso 6) puede efectuarse del modo descrito en los pasos 4 y 5 del ejemplo 1. El desplazamiento del aril-bromuro por el cianuro (paso 7) puede efectuarse por el procedimiento descrito en el ejemplo 7. La hidrólisis del éster, la conversión del cloruro de ácido y la condensación con 2-metil-4-sulfamoilanilina (paso 8) puede efectuarse del modo descrito en los pasos 6-8 del ejemplo 1, que permite obtener el compuesto 1-29. Ejemplo 10 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] [2-cloro-4- (2, 4-dioxo-imidazolidin-l-il ) -fenil] -acetamida 30) paso 1 - A una solución del 80 (n° de registro CAS 825- 41-2, 1.03 g, 5.97 mmoles) y dioxano seco se le añade a t.amb. el isocianato de 2-cloroacetilo (82, n° reg. CAS 4461-30-7, 0.51 mi, 5.99 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante 3 h. Después de aprox. 1 h precipita un sólido marrón. Se añade el DBU (1.78 mi) a la mezcla y se agita la suspensión durante una noche a t.amb. Se añade otra parte alícuota de DBU (1 mi) y se agita la solución durante 24 h más. Se evapora el material volátil y se disuelve el residuo de color marrón oscuro en DCM (100 mi) , se lava con HC1 1N, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 1.13 g de un sólido anaranjado, que se somete a ultrasonidos en una cantidad mínima de DCM, se filtra y evapora el DCM, obteniéndose 0.5 g del compuesto 84a en forma de polvo anaranj ado . paso 2 - Se agita rápidamente una mezcla del 84a (0.5 g, 1095 mmoles) , Fe en polvo (0.54 g, 9.75 mmoles, calidad electrolítica, menos de 100 mesh) , NH4C1 (4.58 g, 85.7 mmoles) y EtOH/H20 (1:1) y se calienta a 85° C. Pasada 1 h se filtra la suspensión resultante a través de un lecho de CELITE® y se lava el lecho con EtOH hirviente. Se enfría la solución de EtOH a t.amb. y se añade en porciones H20 hasta que ya no se forme más precipitado. Se filtra el sólido, se lava con H20, se filtra y se seca con aire, obteniéndose 0,29 g del compuesto 84b en forma de sólido marrón. Se obtienen 100 mg adicionales por extracción del filtrado con EtOAc. paso 3 - Se agita a t.amb. una solución del 86 (0.1 g, 0.26 mmoles, obtenido a partir del 36 aplicando el procedimiento del paso 6 del ejemplo 1), el 84b (0.065 g, 0.28 mmoles), EDCI (60 mg, 0.312 mmoles) y DMF anhidra (2 mi) durante una noche en atmósfera inerte. Se diluye la solución resultante con H20 y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se calienta el producto en bruto, se somete a ultrasonidos con MeOH y se filtra, obteniéndose 0.020 g del compuesto 1-30.

Ejemplo 11 N- [4- (3-amino-3-metil-but-l-inil) -2-cloro-fenil ] -2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -acetamida (I-32) paso 1 - En un matraz de fondo redondo se introducen el compuesto 88a (n° de reg. CAS 42016-93-3, 10.7 g, 54.1 mmoles) , Cul (0.8 g, 0.1 equiv. ) , dietilamina (10.9 mi, 2.5 equiv.), 1, l-dimetil-prop-2-inilamina (n° de reg. CAS 2978-58-7, 3.5 g, 1.0 equiv.) y 150 mi de THF y se hace burbujear gas argón a través de la mezcla resultante a t.amb. durante 20 min. A esta mezcla se le añade el Pd(PPh3)4 (4.9 g, 0.1 equiv.), se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla y se calienta a 70° C durante 6 h. Se eliminan con vacio los disolventes volátiles y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 y elución con un gradiente de MeOH/ DCM (0-15% de MeOH), obteniéndose 7.0 g del compuesto paso 2 - Se agita una solución del 88b (0.23 g, 1.08 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (0.26 g, 1.1 equiv.) y TEA (0.224 mi, 1.5 equiv.) en THF (5 mi) durante 16 h. Se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 y elución con un gradiente de EtOAc/hexano (5-30% de EtOAc) , obteniéndose 0.18 g (54%) del compuesto 88c. paso 3 - Se agita a t.amb. durante 1 h una solución del R-23a (0.22 g, 0.583 mmoles), cloruro de oxalilo (0.1 mi, 2 equiv.) y DMF (2 gotas) en DCM (5 mi) , después de ello se eliminan los disolventes con vacío. Se añade una solución del 32b en DCM sobre una solución enfriada con hielo del 88c (0.18 g, 1 equiv.) y piridina (1.5 mi) en DCM (2 mi) y se agita la mezcla resultante durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM y se vierte sobre HC1 del 5%. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de S1O2 y elución con un gradiente de EtOAc/hexano (5-30% de EtOAc) , obteniéndose el compuesto 90. paso 4 - A una solución del 90a (3 g, 4.44 mmoles) en dioxano se le añade HC1 4M en dioxano (11 mi, 10 equiv.) y se agita la mezcla resultante durante 20 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae la solución resultante con DCM. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan los disolventes, obteniéndose el compuesto 1-31. Ejemplo 12 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -[2-cloro-4- ( 3-hidroxi-3-metil-but-l-inil ) -fenil] -acetamida 31) Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo A una solución del compuesto 32 (2.6 mmoles) y DCM se le añade una solución del 92 (0.6 g, 1.1 equiv.) y piridina (5 mi) en DCM (5 mi) y se agita la solución resultante durante 20 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HC1 acuoso del 5% y se extrae con DCM. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 y elución con EtOAc/hexano, obteniéndose el compuesto 1-31. Ejemplo 13 Ensayo de transcriptasa inversa del VIH: determinación de la IC50 del inhibidor Se mide la actividad de ADN-polimerasa dependiente del ARN empleando un cebador oligonucleótido biotinilado y un sustrato de dNTP tritiado. Se cuantifica el ADN recién sintetizado capturando las moléculas de cebador biotinilado en esterillas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) recubiertas con estreptavidina (Amersham) . Las secuencias del sustrato de ensayo de polimerasa son: cebador ADN 18nt, 5'-biotina/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3' ; molde de ARN 47nt, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3' . El cebador de ADN biotinilado se obtiene de la empresa Integrated ADN Technologies Inc. y el molde de ARN se sintetiza en la empresa Dharmacon. El ensayo de la ADN-polimerasa (volumen final = 50 µ?) contiene cebador de ADN biotinilado 32 nM, sustrato de ARN 64 nM, dGTP, dCTP, dTTP (cada uno = 5 uM) , dATP- [H3] 103 nM (actividad especifica = 29 uCi/mmoles), en 45 mM Tris-HCl, pH 8.0, 45 mM NaCl, 2.7 mM Mg(CH3COO)2, 0.045% de Tritón X-100 p/v, 0.9 mM EDTA. Las mezclas reaccionantes contienen 5 µ? de diluciones en serie de los compuestos en DMSO del 100% para la determinación de la IC50 y concentraciones finales de DMSO del 10%. Se inician las reacciones por adición de 30 µ? de la enzima RT del VIH (concentraciones finales = 1-3 nM) . Se ajustan las concentraciones de proteina para obtener una formación lineal de producto durante una incubación de por lo menos 30 min. Después de la incubación a 30 °C durante 30 min, se interrumpe la reacción por adición de 50 µ? de 200 mM EDTA (pH 8.0) y 2 mg/ml de esferillas SA-PVT SPA (Amersham, RPNQ0009, reconstituidas en 20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM EDTA y 1% BSA) . Se dejan sedimentar las esferillas durante una noche y se cuentan las señales de SPA en un aparato del tipo Top counter-NXT para 96 hoyos (Packard) . Los valores de IC50 se obtienen por análisis de regresión sigmoidal empleando un programa llamado GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software, Inc.). Ejemplo 14 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para la administración por diversas vías se fabrican del modo descrito en este ejemplo. Composición para la administración oral (A) Ingrediente % p . /p . ingrediente activo 20.0% lactosa 79.5% estearato magnésico 0.5% Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total. Composición para la administración oral (B) Ingrediente % ?·/?· ingrediente activo 20 .0% estearato magnésico 0. 5% croscarmelosa sódica 2. 0% lactosa 76 .5% PVP (polivinilpirrolidona) 1. 0% Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas. Composición para la administración oral (C) Ingrediente % p./p. compuesto activo 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro sódico 2.0 g metil-paraben 0.15 g propil-paraben 0.05 g azúcar granulado 25.5 g sorbita (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g aromas 0.035 mi colorantes 0.5 mg agua destilada, cantidad suf. hasta 100 mi Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral. Formulación parenteral (D) Ingrediente % p./p. ingrediente activo 0.25 g cloruro sódico, cantidad suf. hasta isotonia agua para inyección, hasta 100 mi Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. A continuáción se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico, con agitación, para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución con la restante agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 mieras y se envasa en condiciones estériles . Formulación para supositorios Ingrediente % p./p. ingrediente activo 1.0% polietilenglicol 1000 74.5% polietilenglicol 4000 24.5% Se funden y se mezclan en un baño de vapor todos los ingredientes a la vez y se vierte la masa fundida en moldes, que contienen 2,5 g de peso total. Las características descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de dichas características, utilizarse para la realización de la invención en las diversas formas de la misma. La invención precedente se ha descrito con algún detalle a titulo ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene, por tanto, determinado no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con la totalidad de equivalentes contemplados en dichas reivindicaciones. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencia en su totalidad para cualquier fin en la misma extensión en la que cualquier patente, solicitud de patente o publicación lo denote individualmente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I caracterizado porque: R1 es flúor o hidrógeno; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C1-3 , cicloalquilo C3-5 o alcoxi C1-3 ; X1 es O o S; X2 es cloro, bromo, ciano, alcoxi C1-3 , cicloalquilo C3-5 o haloalquilo Ci-3; R3 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6 , haloalquilo C1-3 , alcoxi Ci_6, haloalcoxi C1-6 , cicloalquilo C3-5 , halógeno y ciano; Al A2 R4 es SONHR5aR6a, COX4, -C=CC (Me) 2R8, Al o A2 ; X4 es OH o NR5bR6b; R y R (i) tomados con independencia, uno de R y R es hidrógeno o alquilo Ci-6 y el otro R5a y R6a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6 y -C(=0)R7; o (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, el anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3) amina o di (alquil Ci_3 ) -amina ; o, (iii) tomados juntos son (CH2) 2-X3_ (CH2) 2; R5b y R6b (i) se elige con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, carboxi-alquilo C1-6, (CH2) rNR5cR6c en el que r es un número de 2 a 6, y S02-alquilo Ci_6; (ii) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, el anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3) -amina o di- (alquil C1-3 ) -amina ; o, (iii) tomados juntos son (CH2) 2X3 (CH2) 2; R5c y R6c (i) se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci-6, (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, el anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3) -amina o di- (alquil C1-3) -amina, o (iii) tomados juntos son (CH2) 2X3 (CH2) 2; R5d y R6d son con independencia de su aparición hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o carboxi-alquilo Ci-6/ X3 es 0, S (0)p o NR10; R7 es hidrógeno o alquilo Ci_6; R8 es OH, NR5dR6d, C02H, CONR5dR5d o C (=0) NR9aC (=NR9b) NR9cR9d; R9a, R9b, R9c y R9d son (i) con independencia hidrógeno o alquilo Ci_6 o (ii) R9a y R9d son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6 y R9b y R9c juntos son alquileno C2_ ; R10 es hidrógeno, alquilo Ci_6 o acilo Ci-6; p es un número de 0 a 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es SONHR5aR6a o COX4. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 es 0, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es SONHR5aR6a. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo y X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5a es hidrógeno, R6a es hidrógeno o R7C(=0) y R7 es Ci-io alquilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 es O, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es CONR5bR6b. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo y X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 es S, X2 es cloro, bromo, difluormetilo o ciano, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo y R3 es cloro, bromo o metilo. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es difluormetilo . 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es S02NHR5aR6a o COX . 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X1 es O, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es S02NHR5aR6a . 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es O, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es -C=CC (Me) 2R8. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R8 es C02H. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R es NR R . 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es O, R1 es flúor, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es Al o A2. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X1 es O, R1 es flúor, R2 es metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, R3 es cloro, bromo o metilo y R4 es CONR5bR6b. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N-( 2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida ; 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-bromo-4-sulfamoil-fenil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -acetamida; 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-etil-2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-etil-2-fluor-fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-ciclopropil-2-fluor- fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -4-ciclopropil-2-fluor-fenoxi] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- ( 3-ciano-5-metoxi-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N-( 2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida ; 2- [4-cloro-3- ( 3-ciano-5-metoxi-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -fenoxi] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-bromo-3- ( 3-ciano-5-metoxi-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-bromo-3- ( 3-ciano-5-metoxi-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- ( 3-bromo-5-ciano-fenoxi ) -4-cloro-2-fluor-fenoxi ] -N- ( 2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida ; 2- [3- (3-bromo-5-ciano-fenoxi) -4-cloro-2-fluor-fenoxi ] -N- ( 2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida ; 2- [4-cloro-3- ( 3-ciano-5-etil-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3, 5-diciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3, 5-diciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida, sal sódica; 2- [4-bromo-3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi ] -N- ( 2-metil-4-propionilsulfamoil-fenil ) -acetamida, sal sódica; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-ciclopropil-fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -N- ( 2-metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida; 2- [4-cloro-3- ( 3-ciano-5-ciclopropil-fenoxi ) -2-fluor-fenoxi] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 3-cloro-4-{2- [4-cloro-3 - (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -acetilamino ) -benzoico; 4-{2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -acetilamino }-3-metil-benzamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -N- (2-cloro-4 - sul famo i 1 -fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -N- [2-cloro-4- (2, 4-dioxo-imidazolidin-l-il) -fenil] -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenoxi] -N - [2-cloro-4- (3-hidroxi-3-metil-but-l-inil) -fenil] -acetamida; y N- [4- ( 3-amino-3-metil-but-
1. l-inil ) -2-cloro-f enil] -
2. 2 - [4-cloro-
3. 3 - (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-f luor-f enoxi] -acet amida . 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizado porque es para el uso como medicamento. 19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección del VIH, o a la prevención de la infección del VIH, o al tratamiento del SIDA o del ARC. 20. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente. 21. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque consiste en: (i) condensar la sal de un 3-cianofenol sustituido II con 2 , 3,
4. 4-trifluornitrobenceno, obteniéndose un éter de biarilo III; II 12 III (ii) hacer reaccionar el compuesto II con benzaldoxima y una base en un disolvente inerte, para obtener el fenol IV; (iii) alquilar el fenol IV con una sal de bromoacetato de alquilo o un equivalente sintético del ácido acético, para obtener el compuesto V; V (iv) convertir el grupo nitro del compuesto V en un cloruro o bromuro VI (X = Cl o Br) mediante una secuencia de tres pasos de reducción del grupo nitro en amina, diazotación de la amina y desplazamiento del grupo diazo con cloruro o bromuro y opcionalmente desplazar el bromuro asi formado con un dialquil-cinc en presencia de un catalizador de paladio, obteniéndose el compuesto VI (X = alquilo) ; VI: X = Cl o Br convertir el éster VI en la correspondiente sulfamoil-anilida VII (R4 = S02NHR5aR6a) o 4-carbamoil-anilida VII (R4 = CONR5bR6b) .