JP5167350B2 - 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、抗ウイルス治療の分野、及び特に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、そしてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在性疾患の治療に有用である非ヌクレオシド化合物に関するものである。本発明は、ＨＩＶ介在性疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防のための、式Iの新規１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン及びイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物、そして該化合物を単剤治療又は併用治療に用いることを提供する。

本発明は、抗ウイルス治療の分野、及び特に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、そしてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在性疾患の治療に有用である非ヌクレオシド化合物に関するものである。本発明は、ＨＩＶ介在性疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防のための、式Iの新規複素環化合物、そして該化合物を単剤治療又は併用治療に用いることを提供する。

ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、日和見感染の付随感受性を伴う、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因病原体である。ＨＩＶ感染は、持続性全身性リンパ節腫大、発熱及び体重減少のような症状を特徴とする症候群である、前駆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）にも関連する。

他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼにより処理され、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパクを与える、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られるタンパク前駆体をコードする。この過程の遮断は、通常の感染性ウイルスの産生を妨げる。ウイルスのコードする酵素の阻害によるＨＩＶの制御に、相当な努力が向けられてきた。

２つの酵素、すなわちＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素が、もっぱらＨＩＶ−１化学療法のために研究されてきた(J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72； R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86； E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。ＲＴＩ阻害剤の２つの一般的クラス、すなわちヌクレオシド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写阻害剤が、確認されている。現在、ＣＣＲ５共受容体は、抗ＨＩＶ化学療法の潜在的標的として現れた(D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7； C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861； D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893； N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461)。ＦＤＡにより承認されたRaltegravir (Merck)に代表されるインテグラーゼ阻害剤、第ＩＩ相臨床試験中のエルビテグラビル（Elvitegravir）(Gilead Sciences及びJapan Tobacco)を含む新しい酵素標的を標的とする薬物が、市場に参入した。ＣＣＲ５アンタゴニストであるマラビロク（maraviroc）(SELZENTRY^TM, Pfizer)もまた、抗ＨＩＶ−１治療のために、ＦＤＡにより承認されている。

ＮＲＴＩは、典型的に、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄＮＮ）アナログであり、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されなければならない。対応する三リン酸は、ウイルスＲＴの競合阻害剤又は代替基質として機能する。核酸に組み込まれた後、ヌクレオシドアナログは、鎖伸長工程を終止させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ＤＮＡ校正能を有し、耐性株が、ヌクレオシドアナログを切断し、伸長を続けることによって、遮断を克服することを可能としている。現在、臨床で用いられるＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、及びテノホビル（ＰＭＰＡ）である。

ＮＮＲＴＩは、１９８９年に初めて発見された。ＮＮＲＴＩは、アロステリック阻害剤であり、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変化させるか、又はポリメラーゼの活性を遮断する。(R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442； E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179； E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Med. Chem. 2001 8(13):1543-1572； G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26)。ＮＮＲＴＩの３０を超える構造クラスが、研究室で確認されたが、３つの化合物エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンのみが、ＨＩＶ治療に承認されている。

有望な化合物のクラスとして当初見られたように、インビトロ及びインビボ研究により、早急に、ＮＮＲＴＩが、薬剤耐性ＨＩＶ株の出現に対する低い障壁及びクラス特異的毒性を示すことが明らかにされた。薬剤耐性は、しばしば、ＲＴの単一点変異のみによって、発現する。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩの併用療法は、多くの場合、劇的にウイルス負荷を低下させ、疾患の進行を遅らせる一方で、重要な治療上の問題が残る(R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193)。カクテルは、すべての患者に有効ではなく、潜在的に重度の副作用がしばしば起こり、そして急速に複製するＨＩＶウイルスは、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の変異薬剤耐性変種を生み出すことにおいて、巧妙であることが証明されている。野生型及び一般に出現する耐性ＨＩＶ株に対して活性を有する、安全な医薬が求められている。

ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、2007年3月13日発行の米国特許7,189,718号にJ. P. Dunnらによって、及び2005年3月22日出願の米国公開2005021554号にJ. P. Dunnらによって記述されている。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、2007年4月24日発行の米国特許7,208,059号、2006年10月5日公開の米国公開20060225874号及び2005年6月27日出願の米国公開20060025462号にJ. P. Dunnらによって、開示されている。関連化合物は、2007年4月5日公開の米国公開20070078128号にY. D. Saitoらによって開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、2007年1月23日発行の米国特許7,166,738号にJ. P. Dunnらによって、開示されており、そしてフェニルアセトアミド化合物によってレトロウイルス感染を治療するための方法は、2005年10月27日公開の米国公開20050239880号にJ. P. Dunnらによって；2007年4月19日公開の米国公開20070088053号にT. Mirzadegan及びT. Silvaらによって；並びに2007年4月19日公開の米国公開20070088015号にK. Sweeney及びT. Silvaによって、開示されている。これらの出願は、その全体を参考としてここに援用する。

2006年6月26日公開のWO2006/067587に、L. H. Jonesらは、フェノキシアセトアミド誘導体及びそれらを含むその組成物が、ＨＩＶ−１逆転写酵素に結合し、その調節剤であり、特にその阻害剤であることを開示している。K. R. Rominesら(J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739)及びP. Bonneauら（2006年3月30日公開の米国公開20060069261号）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害するフェノキシアセトアミドを記載する。2007年1月25日公開の米国公開2007/0021442号に、S. A. Saggarらは、ジフェニルエーテルＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤を開示する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ａは、（ａ）ＣＨＲ^３＝ＣＨＲ^２
ＣＨ_２Ｒ^３ＣＨ_２Ｒ^２、又は
ＣＨＲ^２であり；
（ｉ）Ｒ^１は、ＩＩであり、そしてＲ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、若しくはＣＨ_２ＯＲ^ｃであり；そして、さらにＡが、（ａ）若しくは（ｂ）である場合、Ｒ^２は、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、若しくはＯＲ^ｃであることもでき；
又は、（ｉｉ）Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルであり、そしてＲ^２は、ＩＩであり；
Ｘ^１は、Ｏ又はＳであり；
Ｘ^２は、Ｏであるか、又は、Ａが、（ａ）である場合、Ｘ^２は、Ｏ又はＮＲ^ｄであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して水素、Ｃ_１−３アルキル、又はＣ_１−６アシルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して水素又はＣ_１−３アルキルであり；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり；
ｎは、１〜３の整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、そしてＨＩＶ−１感染症の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療の方法を与える。ＨＩＶ−１は、その遺伝子暗号の容易な変異を受けて、現在の治療選択肢による治療に対する感受性の低下した株となる。本発明は、ＨＩＶ−１感染症の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療に有用な式Ｉの化合物を含む組成物にも関する。本発明は、さらに単剤治療又は他の抗ウイルス物質との併用治療に有用である式Ｉの化合物に関する。

ここで使用されている句「ａ」又は「ａｎ」要素は、その要素の一つ以上を示す；例えば、「ａ」化合物は、一つ以上の化合物であるか、又は少なくとも一つの化合物である。そのように、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、ここで相互に交換して用いられる。

句「上記に定義したように」は、発明の要約又は最も広い請求項に与えられているように、各々の基の最も広い定義を示す。以下に示す全ての他の態様においては、各々の態様に存在することができ、そして明確に定義されていない置換基は、発明の要約に与えられる最も広い定義を保持する。

ここで用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当該技術分野に属する当業者に知られた様々な方法論及び材料を、ここで引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は、記載される。以下の記載及び実施例に引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。

この明細書中、暫定句又は請求項において用いられるように、「包含する」及び「包含している」は、非制限の意味を有していると解釈される。すなわち、その用語は、句「少なくとも一つ有する」又は「少なくとも一つ包含する」と、同意語として解釈される。方法との関連で用いられた場合、用語「包含している」は、方法が少なくとも引用された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物との関連で用いられた場合、用語「包含している」は、化合物又は組成物が、少なくとも引用された特徴又は要素を包含するが、追加の特徴又は要素を包含してもよいことを意味する。

用語「約」は、おおよそ、辺りで、大ざっぱに、又はこの辺りでを意味するためにここでは用いられる。用語「約」が数的範囲を伴って用いられる場合、それは、記載した数値の上限と下限を延長することによって、その範囲を修正する。一般に、用語「約」は、記載した数値の上と下で数値を２０％の差異で修正するために、ここでは用いられる。

ここで用いられる用語「場合による」又は「場合により」は、後に記載される事象又は詳細が起こることができるが、必要ではないこと、並びにその記載は、その事象及び詳細が起こる場合、及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換された部分が、水素又は置換基を含むことができることを意味する。

句「場合による結合」は、結合が存在するか又はしないこと、及びその記載は、単、二重、又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「無し」と指定された場合、置換基に結合する原子は、それから直接結合している。

いずれの変数（例えば、Ｒ^１、Ｒ^４ａ、Ａｒ、Ｘ^１又はＨｅｔ）が、本発明に用いられる又は請求される化合物を表示又は記載するいずれかの部分又は式に一回以上起こる場合、各々の場合にその定義は、全ての他の場合のその定義から独立している。また、置換基及び／変数の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物である場合のみ、許容される。

「安定な」化合物は、調製することができ、そして単離することができ、その構造及び特性が、ここで記載される目的（例えば、対象への治療又は予防投与）のための化合物の使用を可能とするのに十分な時間、残存し、又は本質的に不変に保持される化合物である。

明確に反対に記載しない場合を除き、ここで引用する全範囲は、包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載される複素環は、環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。ここで引用される範囲は、その範囲内の全ての下位範囲の範囲内を含むとも理解される。従って、例えば、「１〜５個の置換基」で場合により置換されていると記載されるアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、２〜５個の置換基、２〜４個の置換基、２〜３個の置換基、３〜５個の置換基、３〜４個の置換基、４〜５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、及び５個の置換基で、場合により置換されている任意のアリールを含むことを意図する。

結合の末端の記号「＊」又は結合を通して描かれる「------」は、各々、官能基又は他の化学的部分が、その一部である分子の残りの部分へ結合する点を示す。従って、例えば：

ここで記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられることを意図する。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、他の語に続く接尾語として用いられる場合、これは、他の特定に命名された基から選択される１〜２個の置換基によって置換されている上記に定義したアルキルを意味することを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、そして、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキブチル、２，３−ジヒドロキブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等である。したがって、ここで用いられるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（アリール）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を示す。用語−（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基を示す。

ここで用いられる用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝又は分枝鎖の、飽和した、一価の炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を意味する。ここで用いられる「Ｃ_１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子から成るアルキルを示す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む、低級アルキル基を含むが、これらに限定されない。

ここで用いられている用語「アルキレン」は、特に指示のない場合、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ_２）_ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分枝飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を示す。アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル-プロピレン、１，１−ジメチル-エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むが、これらに限定されない。

ここで用いられている用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、二重結合を有する非置換の炭化水素鎖基を示す。ここで用いられている「Ｃ_２−１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子から成るアルケニルを示す。例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。

ここで用いられている用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環状環を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。ここで用いられている「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、炭素環状環中に、３〜７個の炭素原子から成るシクロアルキルを示す。

ここで用いられている用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記に定義されたとおりであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体を含む。ここで用いられている「低級アルコキシ」は、前に定義した「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。ここで用いられている「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示し、ここでアルキルはＣ_１−１０である。

ここで用いられている用語「ハロアルキル」は、上記で定義された非分枝又は分枝鎖アルキル基を示し、ここで１、２、３又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンによって置換されている。例としては、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。

ここで用いられている用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

ここで用いられている用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又はここで定義された低級アルキルである。ここで用いられている用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、ここで定義されたアルキルである。用語Ｃ_１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。

用語、ウラシル又は１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン、及びイミダゾリジン−２，４−ジオン又はヒダントインは、それぞれ式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の部分を示す。

式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換しうる種として存在することができる。水素指向型互変異性体は、２原子間の共有結合水素原子の転位に起因する。互変異体は、一般に平衡状態で存在し、そして個々の互変異体を分離しようとすると、通常混合物を生じ、その化学的及び物理的特性は、化合物の混合物と一致する。平衡の位置は、分子内の化学構造に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である；一方、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的な水素指向型互変異性体は、

を含む。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロシクリル環において、特によく見られ、そして本発明は、該化合物のすべての互変異性型を包含する。したがって、シトシン誘導体は、エナミン（ｉ）又はイミン（ｉｉ）互変異性体のいずれかとして、等価に記述されうる。

本発明の一つの態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物が提供される。本発明の全ての態様において、「Ａ」が、エテニレン（ａ）又はエチレン（ｂ）である場合、Ｒ^３を有する炭素原子は、窒素に結合し、そしてＲ^２を有する炭素原子は、カルボニル又はそれと等価なものに結合する。

本発明の第二の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；そしてｎが、１である、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第三の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第四の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり；そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第五の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１が、Ｓであり；Ｘ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第六の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１が、Ｏであり；Ｘ^２が、ＮＨＲ^ｄであり；Ｒ^ｄが、Ｈであり：そして、ｎが、１である、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第七の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１が、Ｏであり；Ｘ^２が、ＮＨＲ^ｄであり；Ｒ^ｄが、Ｈであり：ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第八の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１が、Ｏであり；Ｘ^２が、ＮＨＲ^ｄであり；Ｒ^ｄが、Ｈであり：ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第九の態様において、Ａが、（ｂ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；そしてｎが、１である、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十の態様において、Ａが、（ｂ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される1〜３個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十一の態様において、Ａが、（ｂ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^３が、水素であり；Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり；そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十二の態様において、Ａが、（ｃ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；そしてｎが、１である、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十三の態様において、Ａが、（ｃ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そしてＡｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される1〜３個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十四の態様において、Ａが、（ｃ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり；そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十五の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；そしてＲ^３が水素である、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十六の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、水素又はメチルであり；Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４が、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十七の態様において、Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、水素又はメチルであり；Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり；そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十八の態様において、Ａが、（ｃ）であり；そしてＲ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第十九の態様において、Ａが、（ｃ）であり；Ｒ^１が、水素又はメチルであり；Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；Ｒ^４が、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第二十の態様において、Ａが、（ｃ）であり；Ｒ^１が、水素又はメチルであり；Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり；Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり；そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。

本発明の第二十一の態様において、表１の化合物Ｉ−１〜Ｉ−３２より選択される化合物が提供される。

本発明の第二十二の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物の治療に有効な量をそれを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染症の治療、又はＨＩＶ−１感染症の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療のための方法が提供される。

本発明の第二十三の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物、並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、及びウイルス融合阻害剤からなる群より選択される、少なくとも一つの化合物の治療に有効な量を、それを必要とする宿主に共投与することを含む、ＨＩＶ−１感染症の治療、又はＨＩＶ−１感染症の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療のための方法が提供される。

本発明の第二十四の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物、並びにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプトール、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ラルテグラビルカリウム、エンフビルチド及びマラビロクからなる群より選択される、少なくとも一つの化合物の治療に有効な量をそれを必要とする宿主に共投与することを含む、ＨＩＶ−１感染症の治療、又はＨＩＶ−１感染症の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療のための方法を提供する。

本発明の第二十五の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物の治療に有効な量をそれを必要とする宿主に投与することを含み、化合物の治療に有効な量を投与することを含む、ＨＩＶ−１に感染した宿主中のＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害する方法を提供する。

本発明の第二十六の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物の治療に有効な量をそれを必要とする宿主に投与することを含み、化合物の治療に有効な量を投与することを含む、野生型ＨＩＶ−１と比較して、少なくとも一つの変異を有する逆転写酵素を発現するＨＩＶ−１に感染した宿主中のＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害する方法を提供する。

本発明の第二十七の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物の治療に有効な量をそれを必要とする宿主に投与することを含み、化合物の治療に有効な量を投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性低下を示す逆転写酵素を発現するＨＩＶ−１に感染した宿主中のＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害する方法を提供する。

本発明の第二十八の態様において、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ａｒ及びｎが、上記に定義された通りである、式Ｉの化合物の治療に有効な量、及び少なくとも１つの担体、賦形剤、又は希釈剤をそれを必要とする宿主に投与することを含み、化合物の治療に有効な量を含む、医薬組成物を提供する。

A-M. Vandammeら (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203) は、少なくとも３個の薬の組合わせを含むヒトのＨＩＶ−１感染症の現在のＨＡＡＲＴ臨床治療を開示する。高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）は、伝統的に、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を用いる併用治療から成る。これらの化合物は、ウイルス複製に必要である生化学過程を阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変化させる一方で、高度に複雑である投与計画及び非常に重篤になり得る副作用を含むという欠点を有している(A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430)。さらに、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を取り除かず、長期の治療は、通常多剤耐性を招き、したがって、長期治療におけるそれらの有用性を制限する。ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、及びウイルス融合阻害剤と併用して用いられる新しい治療法を開発して、より良いＨＩＶ−１治療を提供することが、いまだ優先事項である。

典型的で適切なＮＲＴＩは、ジドブジン(AZT；RETROVIR（登録商標）)；ジダノシン(ddl；VIDEX（登録商標）)；ザルシタビン(ddC；HIVID（登録商標）)；スタブジン(d4T；ZERIT（登録商標）)；ラミブジン(3TC；EPIVIR（登録商標）)；アバカビル(ZIAGEN（登録商標）)；アデホビルジピボキシル［ビス(ＰＯＭ)−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］；EP-0358154及びEP-0736533に開示されているヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるラブカビル(BMS-180194)；BCH-10652、Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤(BCH-10618及びBCH-10619のラセミ混合物を形成する)；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsによりライセンスされたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；EP-0656778に開示され、そしてTriangle PharmaceuticalsにライセンスされたＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ-プリンジオキソラン；及びロデノシン(FddA)、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−threo−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Incにより開発中の酸安定プリン塩基逆転写酵素阻害剤を含む。

４個のＮＮＲＴＩが、米国で承認されている：Boehringer Ingelheim(BI)より入手可能なネビラピン(BI-RG-587；ビラミューン（登録商標）)；Pfizerより入手可能なデラビラジン(BHAP, U-90152；レスクリプトール（登録商標）)；BMSによるベンゾオキサジン−２−オンであるエファビレンツ(DMP-266, サスティバ（登録商標）)及びTibotecによるエトラビリン(TMC-125, INTELENCE（登録商標）)。他のＮＮＲＴＩは、現在、試験中であり、UK−453,061(L. H. Jones et al., WO2005085860)、AR806(J.-L. Girardet et al., WO2006026356)、IDX899(R. Storer et al., (US2006074054)）、TMC-278(J. E. G. Guillemont et al., WO03/16306)、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミドであるPNU-142721；カプラビリン(S-1153又はAG-1549；Shionogi及びPfizerによる５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート）；Mitsubishi Chemical Co.及びTriangle Pharmaceuticalsによるエミビリン［MKC-442；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）］；ＮＩＨ米国特許5,489,697号に開示され、Sarawak/Advanced Life Sciencesへライセンスされたクマリン誘導体である(+)-カラノリドＡ(NSC-675451)及びＢ；Tibotec-Virco及びJohnson & JohnsonによるDAPY(TMC120；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル)；Boehringer-IngleheimによるBILR-355 BS（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン及びＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−チオン）を含む。

典型的な適切なＰＩは、サキナビル(Ro 31-8959； INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標）)；リトナビル(ABT-538； NORVIR（登録商標）)；インジナビル(MK-639；CRIXIVAN（登録商標）)；ネルフナビル(AG-1343；VIRACEPT（登録商標）)；アンプレナビル(141W94； AGENERASE（登録商標）)；TMC114 (ダルナビル, PREZISTA（登録商標）)；ラシナビル(BMS-234475)；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状ウレアであるDMP-450；Bristol-Myers Squibbにより、第二世代のＨＩＶ−１ ＰＩとして開発中のアザペチドであるMS-2322623；Abbottにより開発中のABT-378；及びAgouron Pharmaceuticals, Incにより開発中のイミダゾールカルバメートであるAG-1549を含む。

標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害する３６−アミノ酸合成ペプチドであるペンタフシド(FUZEON（登録商標）)。ペンタフシド(３−１００ｍｇ／ｄａｙ)は、エファビレンツ及び２種類のＰＩとともに連続皮下点滴又は注射として、三種併用療法に不応のＨＩＶ−１陽性患者に投与される；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。FUZEONは、ウイルス被膜上のＧＰ４１に結合し、そしてウイルスカプシドの侵入ポアの形成を阻害し、ウイルスを細胞外に維持する。

ＨＩＶ−１は、ＣＤ−４抗原とウイルスエンベロープグリコプロテイン（Ｅｎｖ）の高親和性相互作用を利用することにより、単球マクロファージ系統の細胞及びヘルパーＴ細胞リンパ球に感染する。ＣＤ−４抗原は、細胞侵入に必要であるが、十分要件ではなく、そして少なくとも一つの他の表面タンパクが、細胞に感染するために必要である(E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700)。２つのケモカインレセプターであるＣＲ５又はＣＸＣ４レセプターが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による細胞の感染に必要であるＣＤ４の共レセプターであることがその後発見された。ＣＣＲ５結合アンタゴニストが、ウイルス融合を阻害するために探索された。マラビロク(Pfizer)は、ＣＣＲ５アンタゴニストであり、最近ＦＤＡにより承認された。ビクリビロク(Schering)は、Pfizerによって最終開発段階である。多くの他の会社は、様々な発見の研究プログラム及び開発段階にある(例えば、A. Palani and J. R. Tagat, J. Med. Chem. 2006 49(10):2851-2857, P. Biswas et al. Expert. Opin. Investig. Drugs 2006 15(5):451-464; W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11:2663-76を参照)。市場に到達するＣＣＲ５アンタゴニストは、ＮＮＲＴＩ、ＮＲＴＩ、及びＰＩとの併用において有用であろう。

他のウイルス剤は、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドを含む。ヒドロキシウレア(Droxia)、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤は、ジダノシンの活性に相乗効果を有すことが示され、スタブジンとも研究されている。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標））は、Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299、及びChiron U.S. Pat. Nos. RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585、及び4,949,314に開示されている。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。

一般に使用される略語は以下を含む：アセチル(Ac)、雰囲気下(Atm)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ＣＡＳ番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン(DBN)、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(DBU)、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、１，２−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL又はDIBAL-H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド(DMA)、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et₂O)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、ＭｅＳＯ_２−(mesyl又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、ｍ−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルｔ−ブチルエーテル(MTBE)、Ｎ−メチルモルホリン(NMM)、Ｎ−メチルピロリドン(NMP)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i-Pr)、重量ポンド平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、室温(rt又はRT)、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ(TBDMS)、トリエチルアミン(TEA又はEt₃N)、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ(TMS)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル(Ts)、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物(UNCA)。アルキル部分に用いられる場合、接頭辞ノルマル(n-)、イソ(i-)、セカンダリー(sec-)、ターシャリー(tert-)及びneoを含む標準的な命名法は、慣習的な意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。

本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に示す。以下のそれらの実施例及び調製例は、当業者がより明確に理解し、本発明を実施することができるように示す。それらは、発明の範囲を限定せず、単にそれらを例示し、代表するにすぎない。

一般に、本願で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法を発生させるBeilstein InstituteのコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ^ＴＭｖ．４．０に基づく。記述された構造とその構造に与えられた名前に不一致がある場合、記述された構造を重きに置く。さらに、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合、構造又は構造の部分は、そのあらゆる立体構造を含有すると理解される。

本発明の化合物は、以下に示され、そして記載される例示的な合成反応スキームに記述されている様々な方法によって作られる。これらの化合物を調製する際に用いられる出発原料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給者より一般的に入手可能であり、または、当業者に既知の方法であって、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis； Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21； R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999； Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9； Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11； and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような引例中に記載される以下の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が調製される、いくつかの方法の単なる例示であり、そして、これらの合成反応スキームに対する様々な修飾は、本願に含まれる開示に関連する当業者によってなされ、そして示唆される。

合成反応スキームの出発原料及び中間体は、必要であれば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来技術を用いて、単離そして精製されるが、これらに限定されない。そのような原料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来方法を使用して特徴付けられる。

特に反対に限定しない場合、ここに記載されている反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧下、約−７８℃から約１５０℃までの範囲の反応温度、より好ましくは、約０℃から約１２５℃まで、最も好ましく及び典型的には、室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。

以下のスキームのいくつかの化合物は、一般化された置換基によって、記述されている；しかしながら、当業者は、Ｒ基の性質及び数を変化させてこの発明で意図される様々な化合物を得ることができることを、直ぐに理解できる。スキーム中の一般式は、例示することを意図し、そして添付される請求項によって定義される発明の範囲の限定を示すことを意図しない。その上、反応条件は、典型的であり、そして代替的条件は、周知である。以下の実施例の反応順序は、請求項に記載される発明の範囲を限定することを意図しない。

本発明の化合物は、ウラシル又はシトシン又はその置換誘導体を用いた、適切に置換された臭化ベンジルＡ−２ｄのアルキル化によって調製される（スキームＡ）。必須である臭化ベンジルは、順に、Ａ−１(ＣＡＳ番号1566882-52-9)のフッ素置換基の一つの求核置換によって調製される、Ａ−２ａから誘導されるグリニャール塩のホルミル化によって調製される。ジアリールエーテルの調製は、概説されている(J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065)。アリールオキシエーテルの導入は、脱離基及び電気陰性置換基を有する芳香環上の直接的Ｓ_ＮＡｒ置換反応により、しばしば達成される。電気陰性置換基を有するフッ素芳香族化合物は、ソフト求核剤による求核攻撃に対して敏感であることが知られている。フッ素置換基は、他のハロゲン置換基より一般的に非常に不安定である。水や水酸化物のようなハード求核剤は、フッ素の置換ができない一方で、フェノール類、イミダゾール類、アミン類、チオール類及びある種のアミド類のようなソフト求核剤は、室温においてさえ容易に置換反応を受ける(D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75； F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991)。当業者は、スキームＡの反応順が、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて例示される一方で、他のフェノール類を同様に用いることができることを理解するであろう。

ｉｓｏ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ／ＴＨＦを用いるＡ−２ａのモノメタル化、及びその結果生じるマグネシウム塩のＤＭＦを用いるホルミル化によって、Ａ−２ｂが得られた。その結果生じるアルデヒドのＡ−２ｃへの還元は、アルデヒドを選択的に還元する良く確立された試薬を用いて達成される。水素化ホウ素ナトリウムは、シアノ置換基の存在下でアルデヒド及びケトンを選択的に還元することが知られている。水素化ホウ素ナトリウム還元は、アルコールや水性媒体中で典型的に行われる。アルコール（Ａ−２ｃ）のハロゲン化物（Ａ−２ｄ）への変換は、様々な試薬を用いて行われる良く確立された方法である。ＳＯＢｒ_２、ＰＢｒ_３、ＰＯＢｒ_３及び（ＲＯ）_３ＰＲＸ及びＲ_３ＰＸ_２のようなリン誘導ハロゲン化試薬を含む一般に用いられる試薬は、一般に用いられる試薬の例である。本例において、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン又はＰＢｒ_３は、効果的な臭素化試薬を生じる(A. R. Katritzky et al. Chem Scr. 1987 27:477)。ヘキサメチルジシラザンを用いるウラシルの処理は、専らＮ−１位においてアルキルハロゲン化物と反応する、２，４−ビス−（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを与える(H. Singh et al., Synthesis 1990 520)。

エチレンリンカー（式ＩＩ、ｎ＝２）を有する対応する化合物は、対応する３−アリールオキシ−フェニル酢酸又はそれらの対応するエステルより調製される。３−アリールオキシ−２−フルオロ−４−置換−フェニル酢酸は、適切に置換したフェノール及びマロン酸ジエステルと、２，３，４−トリフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンとの連続する縮合によって簡便に調製される。エステルは、加水分解され、そして脱炭酸されて、フェニル−酢酸が得られる。マロン酸tert−ブチルエチル（又はメチル）を使用すると、tert−ブチルエステルの選択的酸触媒加水分解及び脱炭酸によって、エチル（又はメチル）エステルを直接得ることができる。ニトロ基は、還元され、そして対応するアミンは、当該技術において周知のザンドマイヤー反応を用いてハロゲンによって置換され、４−クロロ又は４−ブロモ誘導体が得られる。最初の縮合に用いるフェノール類は、簡単に入手できるが、しかしながら、参考例１は、例として経路を与え、そして、発明の範囲を限定するものではない。この方法論は、2007年1月23日発行の米国特許7,166,730号にJ. P. Dunnらによって、及び2005年9月29日発行の米国公開2005/0234236号にD. Kerteszらによって、記載されている。対応するアルコールへのアリールオキシフェニル酢酸の還元、対応するハロゲン化物へのアルコールの変換、及びシトシン又はウラシルとのハロゲン化物の置換は、上記の通り行うことができる。

Ｒ^４がＣ_１−６アルキルである本発明の化合物は、根岸カップリング法を使用して、４−ブロモ誘導体、例えばＡ−２ｂより調製される。ハロアレーン及びアリールトリフラートと、有機亜鉛ハロゲン化物又はジアルキル亜鉛との根岸カップリングは、アレーンへのアルキル基の結合のための有用な方法である(E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348)。反応は、Pd(0)により触媒され、そして、パラジウムは、好ましくは、Pd(dppf)Cl₂及びPd(dppe)Cl₂を含む二座配位リガンドに結合される(J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819)。典型的に、反応は、不活性非プロトン性溶媒中で行われ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦを含む通常のエーテル溶媒が適切である。反応は、通常、高温で行われる。

Ｒ^４がシクロプロピルである本発明の態様は、スティル反応でトリ−ｎ−ブチル−ビニル−スズを用いてビニル置換基を導入し、続くジアゾメタンと得られたスチレンとのPd(II)媒介シクロプロパン化によって調製される。

Ｒ^４が塩素であり、そしてｎ＝１である本発明の態様は、３−クロロ−５−フルオロ-ベンゾニトリル(Ｂ−１、ＣＡＳ番号327056-73-05)及び６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェノール(Ｂ−２)の縮合によって調製される、３−クロロ−５−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(Ｂ−３ａ)より調製される。ＮＢＳ及びＡＩＢＮを用いるメチル置換基の遊離ラジカル臭素化反応によりＢ−３ｂが得られ、これが上記の通り（スキームＢ）本発明の化合物へ変換される。

ヒダントイン環を含む発明の態様は、スキームＣに記述されるように、Ａ−２ｂ及びα−アミノ酸エステルの還元的アルキル化反応より順に得られる、Ｎ−カルバモイル−Ｎ−置換αアミノ酸の塩基触媒環化反応によって調製される。当業者は、αアミノ酸を容易に入手できることが、ヒダントイン環の５位に様々な置換基の導入を可能とすることを理解する。

ウラシル又はヒダントイン環のＣ−５炭素が３−アリールオキシ−ベンジル部分に結合している本発明の化合物は、３−アリールオキシ−ベンジル部分が窒素原子に結合している場合に必要なＣ−Ｎ結合ではなく、Ｃ−Ｃ結合の導入を必要とする（スキームＤ）。スキームＤ中のＲ^４及びＡｒは、請求項１に記載された通りである。ヒダントイン類は、ヒダントイン環の２個の炭素原子及び１個の窒素原子を導入するＮ−保護アミン付加エステルから誘導される陰イオンを用いる、Ａ−２ｂのアルキル化により調製される。スキームＤの例は、サルコシンのＮ−Ｂｏｃメチルエステルを用いる。ウレタン保護基の除去の後、Ｄ１−ｃは、トリメチルシリルイソシアナートで処理され、結果、アミンのアシル化、及び新たに導入された窒素及びエステルの分子内環化をもたらす。Ｃ−結合ウラシルは、３−アリールプロピオン酸エステルＤ−１ｅを与える、マロン酸エステル縮合及び脱炭酸を経るＡ−２ｂの同族化反応により調製される。ギ酸エチルを用いるエステルのアシル化反応により、β−ギ酸−エステルが得られ、これが、チオウレアを用いて環化されてＤ−３ａが得られ、そして、これが、加水分解されてウレアＤ−３ｂが得られ、そして、これが、より酸性のイミド窒素のシリル化及びアルキル化試薬を用いる二級窒素のアルキル化により、アルキル化される。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与製剤及び担体に処方され得る。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透強化剤を含む）、頬側、経鼻、吸入、坐剤投与を含む、他の投与経路によって投与される場合にも有効である。好ましい投与方法は、便利な毎日の投与計画を用いる一般的な経口投与であるが、これは、症状の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調節されうる。

本発明の化合物及びその薬学的に使用しうる塩は、一つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤とともに、医薬組成物及び投与単位の製剤に用いることができる。医薬組成物及び投与単位製剤は、追加の活性化合物又は成分と共に又はなしで、従来成分を従来の配合で含むことができ、そして、投与単位製剤は、用いられる意図された毎日の投与量の範囲と釣り合った適切な有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は、固体製剤（例えば、錠剤若しくは充填カプセル、半固体製剤、粉剤、徐放製剤）として、又は液体製剤（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口用の充填カプセル）として；或いは直腸若しくは膣内投与用の坐剤の製剤として；或いは非経口用滅菌注射液の製剤で用いることができる。典型的な製剤は、活性化合物を約５％〜約９５％含む（ｗ/ｗ）。用語「製剤」又は「投与製剤」は、活性化合物の液体及び固体製剤の両方を含むことを意図し、そして当業者は、標的臓器又は組織、並びに望ましい用量及び薬物動態パラメーターに依存して、活性化合物が、異なる製剤に存在しうることを理解する。

ここで用いられる用語「賦形剤」は、一般的に安全、無毒性、及び生物学的にも別の面でも望ましく、医薬組成物を調製する際に有用である化合物を示し、そして獣医学使用及びヒト医薬使用に許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、意図する投与経路及び標準的な薬学治療に関して選択される一つ以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物として、一般的に投与される。

「薬学的に許容される」は、一般的に安全、無毒性、及び生物学的にも別の面でも望ましく、そしてヒト医薬使用に許容される医薬組成物を調製するのに有用であることを意味する。

活性成分の「薬学的に許容される塩」の形態は、非塩形態には存在しない望ましい薬物動態学的特徴を活性成分に最初に与えることもでき、そして体内でその治療活性に関する活性成分の薬物動力学に積極的にさえ影響を与えることができる。化合物の句「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、そして親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）；若しくは有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等）と形成される酸付加塩；又は（２）酸性プロトンが親化合物に存在し、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオン）によって置換される；又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等）によって配位される場合に、形成される塩を含む。

固体形態製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル封入材料として働く一つ以上の物質を含む。粉剤では、一般的に担体は、細分化された固体であり、細分化された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、適切な分量で必要な結合能を有し、そして望む形及び大きさに圧縮される担体と、一般的に混合される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが限定されない。固体製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。

液体製剤もまた、経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁剤などの液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態製剤に変換されることを意図する固体形態製剤をも含む。乳剤は、溶液（例えば、水性プロピレングリコール溶液）に調製できるか、又は乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、若しくはアラビアゴム）を含むことができる。水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして適切な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を加えることによって調製される。水性懸濁剤は、粘稠な材料（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤）と、細分化された活性成分を水に分散させることによって調製される。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射剤、例として、ボラス注射又は持続注入）に処方され、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入中の単位用量形態、又は添加保存剤とともに多回用量容器に存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液）中で、例えば懸濁剤、液剤、又は乳剤の形態を取ることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして、製剤化剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含むことができる。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離、又は使用前の適切なビヒクル（例えば、滅菌、発熱物質非含有水）による構成用溶液からの凍結乾燥により得られる、粉形態であり得る。

本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方され得る。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）を、最初に融解し、そして活性成分を均一に、例えば撹拌しながら分散する。融解した均一混合物を、それから便利な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、固化させる。

本発明の化合物は、膣内投与のために処方され得る。活性成分に加えて、例えば、担体を含むペッサリー、タンポン、クリームジェル、ペースト、フォーム、又はスプレイが、適切であることが当業者には周知である。

望みであれば、活性成分の徐放性、放出制御製剤に適用する腸溶コーティングを用いて製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置中に、処方され得る。化合物の徐放が必要である場合、及び治療計画において患者のコンプライアンスが決定的である場合に、これらの送達システムは、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚粘着固体支持体に付着される。興味のある化合物は、浸透強化剤（例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と併用し得る。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶性膜（例えば、シリコンゴム）、又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物をカプセル封入する。

薬学的な担体、希釈剤、及び賦形剤を用いる適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編集, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvania.記載されている。熟練した製剤科学者は、明細書の教示内で製剤を修正して、本発明の成分を不安定にすることなく、又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多くの製剤を得ることができる。

化合物を水又は他のビヒクルにより溶解させるための本化合物の修飾は、例えば、軽微な修飾（塩形成、エステル化など）によって容易に行うことができ、これは、当技術分野の通常の技術において周知である。患者における最大の有益な効果のため、本化合物の薬物動態を管理するために投与経路及び特定の化合物の投与計画を修正することは、当技術分野の通常の技術において周知である。

ここで用いられる用語「治療に有効な量」は、個々の病気の症状を減少させるために必要な量を意味する。用量は、各々特定の場合に個々の要求に応じて調整される。用量は、多くの要因（例えば、治療する病気の重症度、患者の年齢及び一般的な健康状態、患者の治療に用いられる他の医薬、投与経路及び形態、並びに関与する医学施術者の好み及び経験を含む）に応じて、広い範囲内で変更しうる。経口投与では、単剤療法及び／又は併用療法において、一日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が、適切である。好ましい一日用量は、一日当たり好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトに投与するためには、投与範囲は、一日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇである。一日用量は、単回用量又は典型的には一日当たり１〜５回に分けられた用量として投与され得る。一般的に、治療は、化合物の最適用量以下の少用量で始められる。その後、個々の患者にとっての最適な効果に到達するまで、用量を、少量ずつ増やす。ここに記載される病気を治療する通常の技術を有する者は、過度の実験方法なしに、そして個人の知識、経験及び本願の開示に依存して、与えられた病気及び患者のための本発明の化合物の治療に有効な量を確認することができる。

本発明の態様において、活性化合物又は塩は、他の抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体又は塩が、他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、活性は、親化合物より増加される。治療が、併用療法である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して同時又は連続的である。ここで用いられる「同時投与」は、したがって同時又は異なる時に薬剤を投与することを含む。同時の２以上の薬剤の投与は、２以上の活性成分を含む単一製剤、又は単一活性成分を含む２以上の製剤の実質的に同時の投与によって、達成される。

治療に関する記載は、現存する状態の治療だけでなく予防にまで及び、そして動物の治療は、他の動物だけでなくヒトの治療も含むことが理解される。さらに、ここで用いられるＨＩＶ−１感染の治療は、病気又はＨＩＶ−１感染に関連する又は媒介される状態、又はその臨床的症状の治療又は予防もまた含む。

医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。そのような形態において、製剤は、活性成分の適切な量を含む単位用量に細分化される。単位投与形態は、分包製剤、製剤の分量（例えば、分包された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤）を含む包みであり得る。単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤そのものであることもでき、又は分包形態において、それらのいずれについても適切な数になり得る。

以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を示す。以下のこれらの実施例及び調製は、当業者が、より明確に理解すること及び本発明を実施するすることを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、その例示的及び代表的であるものに過ぎない。

実施例１
３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３）
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製
工程１− １００mL丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（７．０ｇ、４０．６９mmol）及び無水ＤＭＦ（７５mL）を、窒素流下で入れた。溶液にナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４４．７６mmol）を加え、得られた溶液を室温でさらに２４時間撹拌した。反応が完了した時、１０％ ＨＣｌ水溶液を反応容器に滴下した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、含水酸、水及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗固体を得て、それをヘキサン／アセトンから再結晶化して、５−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル５．９ｇ（８６％）を得た。

工程２− ２５０mLフラスコに、５−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（７．０ｇ、４１．７６６mmol）及び２，４，６−コリジン（１００mL）を入れた。混合物を１７０℃に加熱し、ＬｉＩ（１６．７６ｇ、１２５．２９８mmol）を加え、反応混合物を４時間加熱した。メチルエーテルを消費した時、反応物を室温に冷まし、１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブライン洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル６．０ｇ（９４％）を得た。

（スキームＡ）工程１− ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１５３mg、１mmol）及びＤＭＡ（１mL）の溶液に、ＮａＨ（４２mg、１．０５当量、６０％ 鉱油分散）を加え、得られた混合物を５０℃にて３０分間撹拌した。溶液にＡ−１（２．７ｇ、１０mmol）を加え、得られた混合物を１２５℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を等体積の１０％ Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２ａ ３３１mg（８２％）を得た。

工程２− ＰｈＭｅ（４０mL）中のＡ−２ａ（２．００ｇ、４．９３mL）のＡｒ雰囲気下保持しかつ−７８℃に冷却した溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の２M、３．０８mL、６．１６mmol）の溶液を加えた。溶液を１時間撹拌し、次にＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１M、０．１mL）の溶液を加えた。得られた溶液を−５０℃で２時間撹拌し、次に反応混合物を、ＤＭＦ（０．５７mL、７．４mmol）及びＰｈＭｅ（１０mL）を含有する−７８℃に冷却したフラスコにカニューレにより加えた。混合物を室温に温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発乾固して、Ａ−２ｂ １．５０ｇ（８６％）をオフホワイトの固体として得た。

工程３− 水素化ホウ素ナトリウムを、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）中のＡ−２ｂの撹拌した溶液に室温で少量ずつ加えた。２４時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発乾固した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２ｃ ０．２５ｇ（３１％）を得た。

工程４− ＤＣＭ（１００mL）中のＡ−２ｃ（３．００ｇ、８．４１mmol）の撹拌した溶液に、ＰＢｒ_３（ＤＣＭ中の１M、９．３mL）の溶液を加えた。Ｎ_２下で室温にて２４時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２ｄ ２．０ｇ（５７％）を白色の結晶として得た。

工程５− Ａ−２ｄ（０．１２ｇ、０．２８６mmol）、ＴＭＳＣｌ（２滴）、ヘキサメチルジシラザン（０．３mL）、ＤＣＥ（２mL）、ヨウ素（触媒１片）、及びウラシル（０．１６ｇ、５当量）の溶液を、窒素下で合わせ、８０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、有機物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３ ０．０７ｇ（５５％）を得た。

３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルを、工程５でウラシルをチミンに代える以外、同様に調製した。化合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜６％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２を得た。

３−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルを、工程５でウラシルを５−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンに代える以外、同様に調製した。化合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４を得た。

３−［６−ブロモ−３−（５−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルを、工程５でウラシルを５−エチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンに代える以外、同様に調製した。化合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５を得た。

３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルを、工程５でウラシルを５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンに代える以外、同様に調製して、Ｉ−６を得た。

３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルを、工程５でウラシルを５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ番号５４−２０−６）に代える以外、同様に調製して、Ｉ−７を得た。

５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、５−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル及び５−［６−ブロモ−３−（５−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、工程１で３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを５−ヒドロキシ−イソフタロニトリル及びチミンに代え、そして５−クロロ−ウラシル及び５−エチル−ウラシルをそれぞれ工程５でのウラシルの代わりに使用て、同様に調製した。

実施例２
３−［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１２）
シトシン（０．０４ｇ、３当量）、クロロトリメチルシラン（１滴）、及びヘキサメチルジシラザン（０．１５mL）の混合物を、１２０℃に１時間加熱した。反応物を８０℃に冷却し、次にＡ−２ｄ（０．０５ｇ、０．１１９mmol）及びヨウ素（１片）を加えた。反応物を８０℃で１８時間加熱した。次に反応物を冷却し、有機物を蒸発させ、得られた固体をＤＣＭに溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、得られた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１２ ０．０３６ｇ（６７％）を得た。

３−［３−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１３）を、シトシンを５−メチルシトシンに代える以外、同様に調製した。

実施例３
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１４）

工程１− トリメチルシリルジアゾメタン（９．７５mL、１．５当量）を、ＭｅＯＨ（３０mL）とＤＣＭ（３０mL）の混合物中の１０ａ（５．０ｇ、１３mmol）の溶液に室温で加えた。揮発性物質を除去し、メチルエステルを得て、それをＴＨＦ（１１６mL）及びＭｅＯＨ（１２mL）に溶解し、ＮａＢＨ_４（３．８７ｇ、８当量）をゆっくりと加えた。混合物を８０℃に３時間加熱し、０℃に冷却し、４M ＨＣｌを滴下することにより酸性化した。混合物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１０ｂ １．８ｇ（３８％）を得た。

工程２− トリフェニルホスフィン（１．５４ｇ、１．５当量）を、ＤＣＭ（１５mL）中の１０ｂ（１．４５ｇ、３．９mmol）及びＣＢｒ_４（１．６２ｇ、１．２５当量）の溶液に、０℃で少量ずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを加えた。得られた個体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１０ｃ １．６２ｇ（９５％）を得た。

工程３− チミン（０．０９ｇ、３当量）、ＨＭＤＳ（０．３mL）、クロロトリメチルシラン（２滴）を、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＥ（１．０mL）、１０ｃ（１００mg、０．２３mmol）、及びヨウ素（１片）を加えた。反応物を７８℃で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、次に有機溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をＤＣＭに溶解し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１４ ０．３０ｇ（２７％）を得た。

実施例４
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−１７、スキームＢ）
工程１− ＤＭＡ（１００mL）中の３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、６４．２８mmol）及び６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェノール（９．３８ｇ、５８．４４mmol）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９ｇ、５．８４mmol）を、続いてＫ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、６４．２８mmol）を加えた。混合物をアルゴン下、１２０℃（油浴）に５．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で再抽出した。ＥｔＯＡｃ相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂ−３ａ １１．１ｇ（７５％純度）を白色の結晶質固体として得た。

工程２− ＣＣｌ_４（１００mL）中のＢ−３ａ（１１．１ｇ、純度７５％、２８mmol）の溶液に、ＮＢＳ（５．４ｇ、３０mmol）を、続いてＡＩＢＮ（４５０mg、２．７４mmol）を加えた。混合物を僅かに還流温度未満に５時間加熱した。さらにＮＢＳ（２．７ｇ）及びＡＩＢＮ（２００mg）を加え、さらに５時間加熱を続けた。物質を周囲温度に冷却し、濾過して沈殿したスクシンイミドを除去した。濾液を凝縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、ブライン（１００mL）と共に振とうした。ＥｔＯＡｃ相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１．５％〜８％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−３ｂ ６．８ｇ（６５％）を白色の結晶質固体として得た。

工程３− ヘキサメチルジシラザン（１．２mL）中のチミン（３５３mg、mmol）の懸濁液に、塩化トリメチルシリル（４滴）を加え、混合物を１２０℃に１時間加熱した。この溶液にＢ−３ｂ（３００mg、０．８mmol）を、続いてＤＣＥ（５mL）を、次にヨウ素（１片、触媒）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４０mL）と水（４０mL）に分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（４０mL）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０％〜８５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１７ ０．０９０ｇ（２７％）を白色の固体とし得た。

実施例５
３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２０、スキームＣ）
工程１−グリシンベンジルエステル（９２５mg、１．０当量）を、ＤＣＥ（２５mL）に溶解し、Ａ−２ｂ（２ｇ、５．６mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６６ｇ、１．４当量）を順次加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−１ａ １．６０ｇ（５７％）を得た。

工程２− トリメチルシリルイソシアナート（３３６μL、２．５当量）及びＤＭＡＰ（１２mg、０．１０当量）を、Ｃ−１ａ（５１０mg、１．０１mmol）及びＴＨＦ（５mL）の溶液に加えた。得られた溶液を５０℃で２０時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３３％〜６６％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−１ｂ ０．２８０ｇ（５１％）を得た。
工程３− ＮａＨ（２０mg、１．１当量、鉱油中６０％）を、ＤＭＦ（２．５mL）中のＣ−１ｂ（２５０mg、０．４８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、Ｉ−２０ ０．１９０ｇ（９５％）を得た。

３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（Ｒ）−５−メチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２１）を、工程１でグリシンベンジルエステルを（Ｌ）−アラニンベンジルエステルに代える以外、同様に調製した。

実施例６
５−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−１１）

シアン酸クレゾール− 臭素（１００mL；１．０６当量）を、反応器中でＨ_２Ｏ（３５０mL）下に置き、冷却剤をジャケット内に循環させた。氷水浴を冷却のために使用した。別の容器中で、Ｈ_２Ｏ（３５０mL）中のＮａＣＮ（１００ｇ、１．１１当量）の溶液を調製し、これを、温度を≦３０℃で保持する速さで、臭素／水に加えた。得られた臭化シアンのスラリーを、トルエン（９００mL）中のo−クレゾール（２０９ｇ、１．００当量）の溶液に加えた。二相性混合物を激しく撹拌し、１０℃未満に冷却した。ＴＥＡ（２７０mL、０．９８当量）を、温度を≦１０℃で保持しながら加えた。撹拌を一時的に中断し、水相を取り除き、ヘプタン（５４０mL）に代えた。有機相を、温度を≦１５℃で保持しながら、希ＮａＯＨ（１．２０当量）、水、２M ＨＣｌ（０．４当量）、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、水で順次洗浄した。ヘプタン溶液を短時間の真空蒸留（温度≦３５℃）により乾燥させ、カール・フィッシャー(Karl Fischer)分析により試験した。有機相の溶液をさらなる使用まで保存した。

工程１− 脱ガスした反応器に、イソ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１．１４当量、ＴＨＦ中の２M溶液）を入れ、１１ａ（４９５．２ｇ、１．３５２mol；ＣＡＳ番号１３６３８６−７９−３）を、水浴で温度を６５℃未満に保ちながら反応器に注入した。発熱が沈静した後、反応物をメタル化が完了するまで室温で撹拌した（アリコートを除去し、希Ｈ_２ＳＯ_４でクエンチし、ガスクロマトグラフィーにより測定した）。アリールグリニャール試薬を含有する得られた溶液を、反応温度を１０℃未満に保持しながら、シアン酸クレゾールのヘプタン溶液（ＣＡＳ番号１１２３−８９−３、前記）に加えた。アリコートを除去し、希Ｈ_２ＳＯ_４でクエンチし、クレゾール／シアン酸の割合を測定することにより、反応をモニタリングした。シアン酸が消費された時、反応混合物を希Ｈ_２ＳＯ_４溶液（Ｈ_２ＳＯ_４ ８６．５ｇ及びＨ_２Ｏ ２．１５Ｌ）に加えた。水層を分離し、残りの有機相をヘプタンで希釈し、氷冷ＮａＯＨ水溶液（５０％ ＮａＯＨ ３２０ｇ及び氷１ｋｇ）、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び水で順次洗浄した。溶液を共沸蒸留により乾燥させ、生成物を真空蒸留により精製して、３〜６％ ３−（tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−ブロモベンゼンが混入した１１ｂ ３９５．７ｇ（９３．７％）を得た。

工程２〜４− 反応器に、１１ｂ（３６ｋｇ）及びトルエン／ヘプタン（６５ｋｇ）の溶液を入れた。溶液の表面下に液体Ｎ_２を直接注入することにより、溶液を−５０℃未満に冷却した。イソ−プロピルマグネシウムクロリド（７０ｋｇ、ＴＨＦ中の２．０M）の溶液を、反応温度を−２０℃未満に保持する速度で加えた（所望の温度に保持するために必要に応じて液体Ｎ_２を加えた）。添加には約５０分間を要した。−２０℃冷却溶液を、容器ジャケット中に循環させ、得られた反応混合物を−２０℃で少なくとも１時間撹拌した。アリコートを除去し、希Ｈ_２ＳＯ_４でクエンチし、ＨＰＬＣにより測定することにより、メタル化の進行をモニタリングした。ＤＭＦ（約３０ｋｇ）を＜−１０℃に冷却し、変換の工程の間、温度を０℃未満に保持する速度で変換した。反応物を２０℃にゆっくりと温め、アリコートを除去し、クエンチし、ＨＰＬＣにより分析した。反応を０℃に再冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４ ８．２ｋｇ及びＨ_２Ｏ ９０Ｌの溶液を、反応混合物を１０℃未満に保持しながら加えた。反応容器にＭＴＢＥ（５０ｋｇ）を入れ、少なくとも１５分間撹拌した。相を分離し、水相を容器から取り除いた。残りの有機溶液をＨ_２Ｏ（１１０Ｌ）で再び洗浄し、水相を廃棄した。

反応容器に、５℃に冷却したコンデンサー及び、還流から系外除去まで切り替えることができるディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを装着した。容器をＮ_２でパージし、p−ＴｓＯＨ（０．５ｋｇ）、エチレングリコール（２２ｋｇ）及びエチレングリコールジアセタート（２２ｋｇ）を順次加えた。ＴＨＦ及びＭＴＢＥを蒸留により除去した（８０〜９５℃のジャケット温度）。蒸留が完了した後、ディーン・スタークトラップを還流に設定し、ジャケット温度を約１００℃に上昇させ、エチレングリコール及び水を共沸除去した。さらなるトルエンを必要に応じて加えた。水の共沸除去を、１％未満のアルデヒドがＨＰＬＣにより測定されるまで続けた。反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２５ｋｇ）及び水（７５Ｌ）を加え、溶液を撹拌し、分離させ、水溶液を取り除いた。残留有機相をＨ_２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。反応容器を蒸留用に装着し、溶媒を除去し、最初は大気圧で、次に減圧下でジャケットを用いて６０℃に温めた。

トルエン及びＲ−３ａのみが残留した時、反応物を２５℃に冷却し、ＤＭＥ（７０ｋｇ）を加えた。溶液を−１０℃〜−２０℃に冷却し、１０℃に冷却した１５％ ＮａＯＨ水溶液を約３０分かけて加えた（反応物の温度を＜−１０℃で保持しながら）。反応物のアリコートを除去し、脱シリル化を完了した時、反応混合物をＨ_２Ｏ（８０Ｌ）で希釈し、＜０℃に冷却し、６．０M 冷Ｈ_２ＳＯ_４（濃Ｈ_２ＳＯ_４ １３．２ｋｇ及びＨ_２Ｏ ２２Ｌ）で反応混合物のｐＨを６〜７に調整した。混合物をＭＴＢＥ（１３０ｋｇ）に分配した。水層を取り除き、ＭＴＢＥを再抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏで洗浄し、水層を取り除き、揮発物溶媒を、反応容量が約５０〜７０Ｌになるまで蒸留した。残留有機相をヘプタン（２０ｋｇ）で希釈し、得られた沈殿フェノールを濾過し、Nutscheフィルターで乾燥させて、１５ｂを得た。

工程５− １５ｂ（６．０ｇ、３１．３８mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．７６ｇ、３４．５２mmol）及びＤＭＡ（４８mL）の溶液を、５分間撹拌した。溶液に、１，４−ジブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（８５．３３ｇ、０．３１３８mol）を加え、溶液を１２５℃で５５分間加熱した。ＨＰＬＣ分析は出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７３mL）で希釈し、十分に撹拌し、次に下部有機層を取り除いた。有機相をＨ_２Ｏ（９００mL）で希釈し、次に過剰量のジブロモ−ジフルオロ−ベンゼンを水蒸気蒸留により除去した。残留した溶液をＤＣＭ（５０mL）で抽出し、有機相を分離し、ＭｅＯＨ（１１５mL）で希釈した。フラスコを蒸留用に装着し、温度計が６５℃で１０分間定常になるまで溶媒を蒸留した。反応混合物を６℃にゆっくりと冷却し、得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。白色の固体を減圧下で乾燥させて、１２ａ ９．７ｇを得た。

工程６− イソ−ＰｒＭｇＣｌ（１５．６mL、１．４当量）を、Ｒ−４（１０ｇ、２２．６mmol）及び−７８℃に冷却したトルエン（１４０mL）の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、迅速に−２０℃に温め、次に−７８℃に再冷却した。ＤＭＦ（３．４mL）を反応混合物に加え、反応物を室温に温め、ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１２ｂ ５．９３ｇ（６８％）を得た。

工程７− ＮａＢＨ_４（１．１４ｇ、２当量）を、ＴＨＦ（２５mL）及びＥｔＯＨ（２５mL）の混合物中の１２ｂ（５．９３ｇ、１５．１mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に０℃で一晩保存した。混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、１２ｃ ５．４ｇ（９１％）を澄明な油状／泡状固体として得た。

工程８− ＴｓＯＨ（Ｈ_２Ｏ ６mL中の０．１４ｇ、０．０６当量）の水溶液を、ＭｅＣＮ（２０mL）及びＨ_２Ｏ（２０mL）中の１２ｃ（５．４ｇ、１３．７mmol）の溶液に加えた。混合物を７０℃に２時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、１４ａ ４．１ｇ（８７％）を得た。

工程９− ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、１．０５当量）を、Ｈ_２Ｏ（１６８mL）中のＮａＨＣＯ_３（２．５５ｇ、１．０５当量）の溶液に３回に分けて加えた。ＴＨＦ（１６８mL）中の１４ａ（１０．１２ｇ、２８．９mmol）の溶液を加え、反応物を室温で撹拌した。反応が完了した時（約３時間）、混合物を分離し、水層をＮＨ_４Ｃｌ溶液、希ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１４ｂ ８．６２ｇ（８２％）を油状物として得て、ゆっくりと凝固した。

工程１０− ＴＦＡＡ（６．５mL、２当量）を、ピリジン（１１．５mL、６当量）とジオキサン（５７mL）の０℃に冷却した混合物中で、１４ｂ（８．６２ｇ、２４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を６５℃に数時間加熱し、次に室温に冷却し、一晩撹拌した。濃い黄色の混合物をＤＣＭで希釈し、水及び希ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得て、それを４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、アルコール及び対応するトリフルオロ酢酸（５．９１ｇ）の混合物を得た。この混合物をＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ（８４０mgs、約１．５当量）のＨ_２Ｏ溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、１N ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、１４ｃ ４．９ｇ（５９％）を、出発エステルが僅かに混入した白色の固体として得た。

工程１１− ＰＢｒ_３（ＤＣＭ中の１．０M 溶液１５mL、１．１当量）の溶液を、ＤＣＭ（２３mL）中の１４ｃ（４．８１ｇ、１３．９mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。生成物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１６ １．９ｇを白色の固体として得た。

５−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、実施例１の工程５で記載した手順を利用して、１６及びウラシルから調製した。

実施例７
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３２）
１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５mL）中のＢｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ（１．０ｇ、５．３mmol）の０℃に冷却した溶液を、反応混合物が僅かに黄色に変わるまで、ジアゾメタン（２M 溶液、過剰量）で少しずつ処理することにより、Ｂｏｃ−Ｎ−サルコシンメチルエステル（１８）を調製した。反応物を０℃で３０分間保持し、次にＨＯＡｃ（２滴）を加えた。有機溶媒を除去して、１８ １．０ｇ（９０％）を得た。

工程１- ＴＨＦ中のジ−イソプロピルアミン（０．１４mL、１．２当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（１当量）を加えた。反応混合物を０℃に温め、次に１５分間撹拌した。得られた溶液に、１８（０．２ｇ、１．２当量）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。エノラート溶液を−７８℃に冷却し、Ｄ−１ａ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、Ｒ^４＝Ｂｒ、０．３５ｇ、０．８３３mmol）のＴＨＦ溶液を加えた。反応物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−１ｂ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、Ｒ^４＝Ｂｒ）０．２ｇ（４４％）を得た。

工程２− Ｄ−１ｂ、ＴＦＡ（１mL）及びＤＣＭの溶液を０℃で５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、次にＤＣＭに再溶解した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で、次にブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させて、Ｄ−１ｃ ０．１５ｇ（９２％）を得た。

工程３− ＴＨＦ（１mL）中のＤ−１ｃ（０．１ｇ、０．２２６mmol）及びＤＭＡＰ（４mg、０．１５当量）の溶液に、ＴＭＳＮＣＯ（約０．９mL、２．５当量）を加え、反応混合物を５０℃に１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で、次にブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−３２（Ｄ−２；Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、Ｒ^４＝Ｂｒ）０．０３０ｇ（３０％）を得た。

実施例８
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３１、スキームＤ）
工程４− ＮａＨ（０．１４ｇ、３当量）及びＤＭＦ（３mL）の０℃に冷却した懸濁液に、マロン酸tert−ブチルエチルを加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２mL）中のＤ−１ａ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、Ｒ^４＝Ｂｒ、０．５ｇ、１．１９mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させてＤ−１ｄ ０．６２ｇ（９９％）を得た。

工程５− Ｄ−１ｄ及びＤＣＭ（２．５mL）の０℃に冷却した溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで順次洗浄した。水性洗液をＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をＤＭＦ（２mL）及びＨ_２Ｏ（０．０７mL）に溶解し、マイクロ波で１６０℃にて２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−１ｅ ０．１８０ｇ（３８％）を得た。

工程６− Ｅｔ_２Ｏ（１mL）中のＤ−１ｅ（０．１８ｇ、０．４２mmol）及びギ酸エチル（０．０７mL、２．２当量）の溶液を、Ｅｔ_２Ｏ（２．５mL）中のカリウムtert−ブトキシドの溶液に滴下した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＩＰＡ（５mL）に溶解した。チオウレアを加え、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルで洗浄した。残留物をＨ_２Ｏに溶解し、溶液をＨＯＡｃで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。残留物をＥｔ_２Ｏに溶解し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、Ｄ−３ａ ０．１ｇ（５０％）を得た。

工程７− Ｄ−３ａ（０．１ｇ、０．２１mmol）及びＨＯＡｃの溶液に、クロロ酢酸の２０％水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２mL）を加え、得られた混合物を撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄して、Ｄ−３ｂ ０．０３０ｇ（３１％）を得た。

工程８− Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１mL、６当量）を、ＤＣＭ（０．９mL）中のＤ−３ｂ（３０mg、０．０６７mmol）に室温でゆっくりと加え、２時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１４５mL、３５当量）を加え、反応物を２８℃に１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、有機残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−３ｃ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、Ｒ^４＝Ｂｒ）０．０１５ｇ（４８％）を得た。

実施例９
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−２７）

工程１− 無水酢酸（０．９３ｇ、１．５当量）を、ＭｅＣＮ（１０mL）中の１２ｃ（２．４ｇ、６．１mmol）及びＴＥＡ（０．９３ｇ、１．５当量）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、１８ ２．２ｇ（８２％）を澄明な油状物として得た。

工程２− Ｈ_２Ｏ（６mL）中のｐ−ＴｓＯＨ（６０mg、０．０６当量）の溶液を、ＭｅＣＮ（８mL）中の１８（２．２ｇ、５．０mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を７０℃に５時間加熱した。次に溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、２０ １．３ｇ（６２％）を澄明な油状物として得た。

工程３− ＤＣＭ（１mL）中の２０（０．１２ｇ、０．３mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＥｔＯＨの１滴、続いてＤＡＳＴ（０．９２ｇ、１．２当量）を加えた。溶液を室温に温め、この温度で一晩放置した。次に混合物を氷に注意深く注いだ。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。この生成物をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、Ｈ_２Ｏ中の２M ＬｉＯＨ（１．７５mL）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。残留物のＳｉＯ_２クロマトグラフィーよる精製により、２２ａ ０．０７４ｇ（６７％）を得た。

工程４− 実施例１の工程４で記載されたように、ベンジルアルコール２２ａは、対応する臭化ベンジル２２ｂに変換することができる。

工程５− Ｉ−２７を、ウラシルをチミンに代える以外は、実施例１の工程５で記載されたように２２ｂから調製した。

実施例１０
ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセイ
ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ活性は、ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチド及びトリチウム化ｄＮＴＰ基質を用いて測定された。新たに合成されたＤＮＡは、ストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham）上に、ビオチン化プライマー分子を捕獲して定量された。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は：１８ｎｔ ＤＮＡプライマー、5’-ビオチン/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3’；４７ｎｔ ＲＮＡテンプレート、5’-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。ビオチン化ＤＮＡプライマーは、Integrated DNA Technologies Incより得られ、そしてＲＮＡテンプレートは、Dharmaconによって合成された。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（最終容積５０μｌ）は、４５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ Ｍｇ（ＣＨ₃ＣＯＯ）_２、０．０４５％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ ｗ／ｖ、０．９ｍＭ ＥＤＴＡ中、３２ｎＭ ビオチン化ＤＮＡプライマー、６４ｎＭ ＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（各々５μＭ）、１０３ｎＭ ［^３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比放射能＝２９μＣｉ／ｍｍｏｌ）を含有した。反応は、ＩＣ５０判定用に１００％ ＤＭＳＯ中の一連の化合物溶液５μｌを含有し、そしてＤＭＳＯの最終濃度は、１０％であった。反応は、ＨＩＶ−ＲＴ酵素３０μｌを添加することにより開始された（最終濃度１−３ｎＭ）。タンパク濃度は、調整されて、少なくともインキュベーションの３０分間、直線的な目的物の形成を与えた。３０℃、３０分間のインキュベーションの後、反応は、２００ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）５０μｌ及び２ｍｇ／ｍＬ ＳＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham、RPNQ0009、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＢＳＡ中に戻した。）の添加により停止した。ビーズは、終夜、定着するために放置し、そしてＳＰＡシグナルは、96-well top counter-NXT(Packard)中で計数された。ＩＣ_５０値は、GraphPadを用いてシグモイド回帰解析によって得られ表１に表される。

実施例１１
抗ウイルスアッセイ法
抗ＨＩＶ抗ウイルス活性は、Pauwelsらの方法{Pauwels et al., 1988, J Virol Methods 20:309-321}の適応を用いて測定された。方法は、感染により媒介される細胞死から、ＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球細胞（ＭＴ４細胞）を保護する化合物の性能に基づく。アッセイの終点は、培養の細胞生存率が５０％で保存される（「５０％阻害濃度」、ＩＣ_５０）化合物の濃度として算出される。培養の細胞生存率は、可溶性、黄色３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の取り込み及びその紫色不溶性ホルマザン塩への還元によって決定される。可溶化後、分光光度法は、ホルマザン産物の量を測定するために用いられる。

ＭＴ４細胞は、対数増殖期にあり、２００〜５００μｌの総容積中、そして細胞当たりの感染多重度０．０００１で、ＨＩＶのＨＸＢ２株を感染させた細胞を総数２ｘ１０^６に調整した。細胞は、ウイルスを除去する前に３７℃で１時間、ウイルスとともに培養された。そして、細胞は、０．０１Ｍ リン酸緩衝液生理食塩水、ｐＨ７．２で洗浄され、その後、試験化合物の一連の溶液を含む培養中でインキュベーションするため、培養液に懸濁された。培養液は、フェノールレッドを含まず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン、及び１０％ 牛胎児血清（ＧＭ１０）を追加したＲＰＭＩ １６４０を用いた。

試験化合物は、ジメチルスホキシド（ＤＭＳＯ）中の２ｍＭ溶液に調製した。４個の複製、ＧＭ１０中の一連の２倍希釈溶液は、調整され、そして５０μｌ量は、９６穴プレートに最終濃度６２５−１．２２ｎＭで入れた。そして、ＧＭ１０ ５０μｌ及び感染細胞数３．５ｘ１０^４は、各々のウェルに加えられた。細胞を含まない対照培養（ブランク）、非感染細胞（生存率１００％；４個の複製）及び化合物を含まない感染細胞（総ウイルス介在細胞死；４個の複製）もまた、調製された。培養は、３７℃、気中５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下、５日間インキュベートされた。
５ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴの新しい溶液は、０．０１Ｍ リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２中に調整され、そして２０μｌを各々の培養に添加した。培養は、さらに２時間インキュベートされた。そして、それら及び酸性化したイソプロパノール中のＴｒｉｔｏｎＸ−１００ １７０μｌ（イソプロパノール中の濃ＨＣｌの１：２５０の混合物中の１０％ｖ／ｖ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）は、ピペットで上下させて混合された。ホルマザン析出物は、更に混合して、充分に溶解されたとき、培養の吸光度（ＯＤ）は、５４０ｎｍ及び６９０ｎｍ波長で測定された（６９０ｎｍの読みは、ウェル間の人工産物のブランクとして用いられた）。各々処理した培養の保護作用の割合は、以下の式より算出された。

ＩＣ_５０は、保護の割合に対するｌｏｇ_１０薬物濃度のグラフプロットより得られる。
両アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、活性について、約０．５〜約１００００ｎＭ又は０．５〜約５０００ｎＭのＩＣ_５０の範囲にわたり、好ましい化合物は、約０．５〜約７５０ｎＭ、さらに好ましくは、約０．５〜３００ｎＭ、最も好ましくは約０．５〜５０ｎＭの活性の範囲である。

実施例１２
いくつかの経路による投与ための本化合物の医薬組成物は、この実施例に記載されるように調製された。

経口投与処方（Ａ）の組成

成分は、混合され、そして約１００ｍｇを含むカプセルに分注された；１つのカプセルは、おおよそ１日総用量である。

経口投与処方（Ｂ）の組成

成分は、そして溶媒（例えばメタノール）を用いて合わせられ、顆粒化された。そして、製剤は、乾燥され、そして適切な錠剤機を用いて錠剤を形成された（活性化合物約２０ｍｇを含む）。

経口投与処方（Ｃ）の組成

成分は、経口投与用の懸濁剤を形成するために混合される。

前述の記載に開示する特徴、又はそれらの特定の形態若しくは開示された機能を実行するための方法に関して表現される以下の請求項、又は適切に開示される結果を達成する方法又は工程は、別々に又はその特徴を組み合わせて、本発明を実現するために、その多様な形態で用いることができる。

前述の発明は、明確さ及び理解の目的で、説明及び実施例を用いていくらか詳細に記載された。当業者にとって、変更及び修正が、添付の請求項の範囲内において実施されることは明らかである。それゆえ、上記の記載は、例示を意図し、限定するものではない。それゆえ、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決めるべきではないが、権利化される請求項に等価な全ての範囲とともに、以下の添付の請求項を参照して代わりに決めるべきである。

ここで引用する特許文献、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立させ、そして、各々が、具体的に及び個別に示されて引例により組み込まれるように、引用例のそれら全体を同程度まで組み込まれる。ここで引用されるいずれの引例及びこの明細書の具体的な教示との間の矛盾は、後者の好ましいように解決される。同様に、用語又は句の技術的に理解される定義とこの明細書中に具体的に教示される用語又は句の定義との間のいずれの矛盾は、後者の好ましいように解決される。

Claims (25)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ａは、（ａ）−ＣＲ ^３＝ＣＲ ^２ −であるか、
   （ｂ）−ＣＨＲ ^３ −ＣＨＲ ^２ −であるか、又は、
   （ｃ）ＣＨＲ^２であり；
   （ｉ）Ｒ^１は、ＩＩであり、そしてＲ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、若しくはＣＨ_２ＯＲ^ｃであり；そして、さらにＡが、（ａ）若しくは（ｂ）である場合、Ｒ^２は、ハロゲン、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、若しくはＯＲ^ｃであることもでき；
   又は、（ｉｉ）Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルであり、そしてＲ^２は、ＩＩであり；
   Ｘ^１は、Ｏ又はＳであり；
   Ｘ^２は、Ｏであるか、又は、Ａが、（ａ）である場合、Ｘ^２は、Ｏ又はＮＲ^ｄであり；
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１−３アルキルであり；
   Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、又はＣ_１−６アルコキシであり；
   Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して水素、Ｃ_１−３アルキル、又はＣ_１−６アシルであり；
   Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して水素又はＣ_１−３アルキルであり；
   Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり；
   ｎは、１〜３の整数である］
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. Ａが、（ａ）であり、Ｒ^１が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり、そしてｎが、１である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６ハロアルキルであり；
   Ｒ^３が、水素であり；
   Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキル；そして、
   Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルである請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである請求項３に記載の化合物。
5. Ａが、（ａ）であり；
   Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；
   Ｘ^１が、Ｓであり；
   Ｘ^２が、Ｏであり；
   Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；
   Ｒ^３が、水素であり；
   Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、
   Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルであり；そして、
   ｎが、１である請求項１に記載の化合物。
6. Ａが、（ａ）であり；Ｒ^１が、（ＩＩ）であり；Ｘ^１が、Ｏであり；Ｘ^２が、ＮＲ^ｄであり；Ｒ^ｄが、Ｈであり：そして、ｎが、１である請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；
   Ｒ^３が、水素であり；
   Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、
   Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである請求項７に記載の化合物。
9. Ａが、（ｂ）であり、Ｒ^１が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり、そしてｎが、１である請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルであり；
    Ｒ^３が、水素であり；
    Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり；そして、
    Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである請求項１０に記載の化合物。
12. Ａが、（ｃ）であり、Ｒ^１が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり、そしてｎが、１である請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^４が、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり、そしてＡｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである請求項１３に記載の化合物。
15. Ａが、（ａ）であり、Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏであり、そしてＲ^３が水素である請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^１が、メチル又は水素であり、Ｒ^４が、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^１が、メチル又は水素であり、Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである請求項１６に記載の化合物。
18. Ａが、（ｃ）であり、Ｒ^２が、（ＩＩ）であり、Ｘ^１及びＸ^２が、Ｏである請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^１が、メチル又は水素であり、Ｒ^４が、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルであり；そして、Ａｒが、シアノ、ハロゲン、又はＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個の基で場合により置換されているフェニルである請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^１が、メチル又は水素であり、Ｒ^４が、Ｂｒ又はＣｌであり、そしてＡｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル、又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである請求項１９に記載の化合物。
21. 請求項１に記載の化合物であって、
    ３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−３−（５−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
    ５−［６−ブロモ−３−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
    ５−［６−ブロモ−３−（５−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
    ５−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
    ３−［３−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［３−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−{６−ブロモ−２−フルオロ−３−［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ}−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    １−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［６−クロロ−３−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（Ｒ）−５−メチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［３−（５−アリル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−ヒドロキシメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［３−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−６−エチル−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル； 及び、
    ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル.
    からなる群より選択される化合物。
22. 医薬としての使用のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
23. ＨＩＶ−１感染症の治療、又はＨＩＶ−１感染症の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療のための医薬としての使用のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
24. ＨＩＶ−１感染症の治療、又はＨＩＶ−１感染症の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療のための医薬の製造のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
25. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量及び少なくとも一つの担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物。