CN101679294B - 非核苷逆转录酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

其中R1、X1、X2和A如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐抑制HIV-1逆转录酶，提供了预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的方法。本发明还涉及可用于预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的含有式(I)化合物的组合物。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂
本发明涉及抗病毒疗法领域，且特别涉及抑制HIV逆转录酶和用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的式I的1H-嘧啶-2，4-二酮、二氢-嘧啶-2，4-二酮和咪唑烷-2，4-二酮化合物，其用于治疗或预防HIV介导的疾病、AIDS或ARC，在单一疗法或组合疗法中使用所述化合物。
本发明涉及抗病毒疗法领域，且特别涉及抑制HIV逆转录酶和用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的式I的杂环化合物，其用于治疗或预防HIV介导的疾病、AIDS或ARC，在单一疗法或组合疗法中使用所述化合物。
人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因素，该疾病的特征在于免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏，并伴有对机会性感染的易感性。HIV感染还与前体艾滋病相关性综合征(ARC)有关，该综合征特征在于诸如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻等症状。
与其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称作gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工而提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶，并使病毒核心的结构蛋白成熟。阻断该加工会阻止正常的感染性病毒的产生。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
就HIV-1化学疗法而言，已经深入研究了两种酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等，Antiretroviral therapy：′the state of the art′，Biomed & Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Highly active retroviral therapy(HAART)for the treatment of infection withhuman immunodeficiency virus type，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherap.Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。已经鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共同受体已经显示为抗HIV化学疗法的潜在靶标(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs2004 9(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2003 6(4)：451-461)。靶向于新的酶靶标的药物已经进入市场，包括整合酶抑制剂，其代表有已经被FDA批准的Raltegravir(Merck)和处于II期临床试验中的Elvitegravir(GileadSciences and Japan Tobacco)。CCR5拮抗剂maraviroc(SELZENTRYTM，Pfizer)也已经被FDA批准用于抗-HIV-1疗法。
NRTI通常为2′，3′-双脱氧核苷(ddN)类似物，其必须在与病毒RT相互作用前被磷酸化。相应的三磷酸酯作为病毒RT的竞争性抑制剂或可选择的底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使耐药株能通过断裂核苷类似物并继续延长来克服阻断。目前临床使用的NRTl包括齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
NNRTI于1989年被首次发现。NNRTI为变构抑制剂，其可逆性地结合在HIV逆转录酶上的非底物-结合位点上，从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies fortreatment of HIV infection，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，The role of non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherapy，Current Med.Chem.2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，The Emerging Rolesof Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors in Antiviral Therapy，Drugs 2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过30种结构类型的NNRTI，但是仅3种化合物已经被批准用于HIV疗法：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定。
NNRTI最初被视为有前景的化合物类型，体外和体内研究迅速显示，其对HIV耐药株和种类-特异性毒性的出现提供了低障碍。耐药性常常因为仅在RT中有单点突变而发生。尽管与NRTI、PI和NNRTI的组合疗法在许多情况下已经显著降低了病毒载量并且减缓了疾病进展，但是仍有大量的治疗问题(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.and Inf.Dis.20039(3)：186-193)。鸡尾酒疗法并非对所有患者有效，经常出现可能严重的不良反应，已经证实快速复制的HIV病毒熟练地产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。对针对HIV野生型和通常出现的HIV耐药株具有活性的更安全的药物仍存在需求。
J.P.Dunn等在2007年3月13日授权的美国专利No.7,189,718中和J.P.Dunn等在2005年3月22日提交的美国公开No.2005021554中已经描述了哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂。J.P.Dunn等在2007年4月24日授权美国专利No.7,208,059、2006年10月5日公布的美国专利公开No.20060225874和2005年6月27日提交的美国公开No.20060025462中描述了5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮非核苷逆转录酶抑制剂。Y.D.Saito等在2007年4月5日公布的美国公开No.20070078128中公开了相关化合物。J.P.Dunn等在2007年1月23日授权的美国专利No.7,166,738中已经公开了苯基乙酰胺非核苷逆转录酶抑制剂，并且J.P.Dunn等在2005年10月27日公布的美国公开No.20050239880中、T.Mirzadegan和T.Silva在2007年4月19日公布的美国公开No.20070088053中以及Z.K.Sweeney和T.Silva在2007年4月19日公布的美国公开No.20070088015中公开了使用苯基乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法。将这些申请完整地引入本文作为参考。
在2006年6月26日公布的WO2006/067587中，L.H.Jones等公开了结合HIV-1逆转录酶并且为其调节剂、尤其是抑制剂的苯氧基乙酰胺衍生物和包含它们的组合物。K.R.Romines等(J.Med.Chem.2006 49(2)：727-739)和P.Bonneau等(2006年3月30日公布的美国公开No.20060069261)描述了抑制HIV-1逆转录酶的苯氧基乙酰胺。在2007年1月25日公布的美国专利公开No.2007/0021442中，S.A.Saggar等公开了二苯基醚HIV-1逆转录酶抑制剂。
本发明涉及式I的化合物，其中：
A为(a)CHR3＝CHR2，
CH2R3CH2R2，或
CHR2；
(i)R1为II且R2为氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-6链烯基或CH2ORc；且此外，如果A为(a)或(b)，则R2也能为卤素、NRaRb、CN或ORc；
或，(ii)R1为C1-6烷基且R2为II；
X1为O或S；
X2为O，或如果A为(a)，则X2为O或NRd；
R3为氢或C1-3烷基；
R4为卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
Ra和Rb独立地为氢、C1-3烷基或C1-6酰基；
Rc和Rd独立地为氢或C1-3烷基；
Ar为被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的基团取代的苯基；
n为1-3的整数，或
其药学上可接受的盐。
式I的化合物抑制HIV-1逆转录酶并且提供了预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV-1容易发生遗传密码突变，从而导致对目前治疗选择易感性下降的病毒株。本发明还涉及用于预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的含有式I化合物的组合物。本发明进一步涉及用于单一疗法或与其它抗病毒药的组合疗法的式I化合物。
本文所用的术语“一个”或“一种”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种”(“一个”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中能互换使用。
短语“如上文所定义”是指在发明概述中或最宽的权利要求中所提供的各基团的最宽定义。在下文所提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的、未明确定义的取代基保持在发明概述中所提供的最宽定义。
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill Companies Inc.，New York(2001)。在实施本发明时能利用本领域技术人员已知的任何合适的材料和/或方法。然而，描述了优选的材料和方法。除非另有说明，否则下面的描述和实施例中所提及的材料、试剂等可从商业来源获得。
无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本公开物中所使用的术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语应当与术语“至少具有”或“至少包括”作相同解释。当在方法的背景中使用时，术语“包括”意指该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的背景中使用时，术语“包含”意指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
本文所用的术语“约”意指近似、在......左右、大致或在......周围。当术语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。一般而言，本文所用的术语“约”用于将数值调整至高于或低于所述数值20％。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生，但是不必须发生，该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被取代的”、“任选被......取代”意指任选被取代的部分可以包括氢或取代基。
短语“任选的键”意指该键可以存在或者可以不存在，该描述包括单键、双键或三键。如果一个取代基指定为“键”或“不存在”，则与取代基连接的原子是直接连接的。
当任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明使用的或所要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，每次出现时其定义均独立于每次其它出现时的定义。此外，只有当此类化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
“稳定的”化合物是能被制备和分离的并且其结构和性质保持或能保持基本不变达足以允许将该化合物用于本文所述目的(例如治疗或预防性施用于个体)的一段时间的化合物。
除非有相反的明确说明，否则本文中所述的所有范围均包括端值。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环意指该环能含有1、2、3或4个杂原子。还应当理解的是，本文中所述的任何范围均包括在其范围内的该范围的所有亚范围。因此，例如，描述为任选被“1-5个取代基”取代的芳基或杂芳基旨在包括任选被1-4个取代基、1-3个取代基、1-2个取代基、2-5个取代基、2-4个取代基、2-3个取代基、3-5个取代基、3-4个取代基、4-5个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基取代的任何芳基作为其各方面。
键末端的符号“＊”或穿过键所绘的“-------”各自指官能团或其它化学部分与分子(所述官能团或其它化学部分是该分子的一部分)的其余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4，其中
Figure G2008800179226D00071
应当关注的是，本文中所述的定义可以相互附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为词尾用在另一个术语后面时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这旨在指被1-2个选自其它具体命名的基团的取代基取代的如上文所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。
本文所用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子的无支链的或支链的饱和的单价烃基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指包括1-10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示1-10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2-10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。亚烷基的开放化合价不与同一原子连接。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“链烯基”表示具有2-10个碳原子具有双键的未被取代的烃链基团。本文所用的“C2-10链烯基”是指包括2-10个碳的链烯基。实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用的术语“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”是指在碳环中包括3-7个碳的环烷基。
本文所用的术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示带有前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3个或更多个氢原子被卤素代替的如上文所定义的无支链的或支链的烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。术语或本文所用的“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R含有6个碳原子。
术语尿嘧啶或1H-嘧啶-2，4-二酮、二氢-嘧啶-2，4-二酮和咪唑烷-2，4-二酮或乙内酰脲分别是指式(i)、(ii)和(iii)的部分。
Figure G2008800179226D00081
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物能以两种或更多种可互相转化的类型形式存在。质子转移型互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢原子的迁移所产生。互变异构体一般以平衡方式存在，试图分离出单个互变异构体的尝试通常产生一种其化学和物理性质与化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占主导地位，而在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子转移型互变异构体包括酮/烯醇
Figure G2008800179226D00082
Figure G2008800179226D00091
酰胺/亚氨酸和脒
Figure G2008800179226D00093
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包括所述化合物的所有立体异构形式。因此，胞嘧啶衍生物能等价描述为烯胺(i)或亚胺(ii)互变异构体。
Figure G2008800179226D00094
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义。在本发明的所有实施方案中，当“A”为亚乙烯基(a)或亚乙基(b)时，带有R3的碳原子与氮连接并且带有R2的碳原子与羰基或其等价物连接。
在本发明的第二个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)，X1和X2为O；且n为1。
在本发明的第三个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)；X1和X2为O；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第四个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)；X1和X2为O；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为Br或Cl；且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基苯基。
在本发明的第五个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)；X1为S；X2为O；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第六个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)，X1为O；X2为NHRd；Rd为H；且n为1。
在本发明的第七个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)；X1为O；X2为NHRd；Rd为H；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第八个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为(II)；X1为O；X2为NHRd；Rd为H；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为Br或Cl；且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本发明的第九个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(b)；R1为(II)，X1和X2为O；且n为1。
在本发明的第十个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(b)；R1为(II)；X1和X2为O；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第十一个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(b)；R1为(II)；X1和X2为O；n为1；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；R3为氢；R4为Br或Cl；且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本发明的第十二个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(c)；R1为(II)，X1和X2为O；且n为1。
在本发明的第十三个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(c)；R1为(II)；X1和X2为O；n为1；R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第十四个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(c)；R1为(II)；X1和X2为O；n为1；R4为Br或Cl；且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本发明的第十五个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R2为(II)，X1和X2为O；R3为氢。
在本发明的第十六个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为氢或甲基；R2为(II)，X1和X2为O；R3为氢，R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第十七个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(a)；R1为氢或甲基；R2为(II)，X1和X2为O；R3为氢，R4为Br或Cl；且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本发明的第十八个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(c)；且R2为(II)，X1和X2为O。
在本发明的第十九个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(c)；R1为氢或甲基；R2为(II)，X1和X2为O；R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为任选被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
在本发明的第二十个实施方案中，提供了式I化合物，其中A为(c)；R1为氢或甲基；R2为(II)，X1和X2为O；R4为Br或Cl；且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本发明的第二十一个实施方案中，提供了选自表1上化合物I-1-I-32的化合物。
在本发明的第二十二个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义。
在本发明的第二十三个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括对有需要的宿主共同施用治疗有效量的其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义的式I化合物和至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物。
在本发明的第二十四个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括对有需要的宿主共同施用治疗有效量的其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义的式I化合物和至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、甲磺酸地拉韦定(rescriptor)、sustivaviramune、依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安泼那韦、洛匹那韦、雷特格韦钾(raltegravir potassium)、恩夫韦肽和马拉韦罗的化合物。
在本发明的第二十五个实施方案中，提供了在感染了HIV-1的宿主中抑制HIV-1逆转录酶的方法，其包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义。
在本发明的第二十六个实施方案中，提供了在感染了表达与野生型HIV-1相比具有至少一种突变的逆转录酶的HIV-1的宿主中抑制HIV-1逆转录酶的方法，其包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义。
在本发明的第二十七个实施方案中，提供了在感染了表达对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定敏感性降低的逆转录酶的HIV-1的宿主中抑制HIV-1逆转录酶的方法，其包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义。
在本发明的第二十八个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂，在所述式I化合物中A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Ar和n如上文所定义。
A-M.Vandamme等(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，1998 9：187-203)公开了在人中进行的HIV-1感染的目前HAART临床治疗，其包括至少三联药物组合物。高活性的抗逆转录病毒疗法(HAART)惯常由具有核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的组合疗法组成。这些化合物抑制病毒复制所需的生物化学过程。尽管HAART已经显著地改变了HIV感染的人的预后，但是目前的疗法仍然存在许多缺陷，包括非常复杂的给药方案和可能极为严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet 2000 356(9239)：1423-1430)。此外，这些多药物疗法无法消除HIV-1且长期治疗通常导致多药耐药性，因此限制了它们在长期疗法中的应用。开发能与NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制剂组合使用的新治疗剂以提供更好的HIV-1治疗仍然是优先考虑的。
典型的合适的NRTI包括齐多夫定(AZT；)；地达诺新(ddl；
Figure G2008800179226D00132
)；扎西他滨(ddC；)；司他夫定(d4T；)；拉米夫定(3TC；
Figure G2008800179226D00135
)；阿巴卡韦阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA；
Figure G2008800179226D00137
]；洛布卡韦(BMS-180194)-EP-0358154和EP-0736533中公开的一种核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652-BiochemPharma正在开发的一种逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；Triangle Pharmaceuticals正在开发的恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；Vion Pharmaceuticals获得许可的β-L-FD4(也称作β-L-D4C和命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD-EP-0656778中公开的和Triangle Pharmaceuticals获得许可的嘌呤核苷(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环；和洛德腺苷(FddA)，即9-(2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏型-呋喃戊糖基)腺嘌呤-U.S.Bioscience Inc.正在开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂。
在USA已经批准了4种NNRTI：可从Boehringer Ingelheim(BI)获得的奈韦拉平(BI-RG-587；
Figure G2008800179226D00138
)；可从Pfizer获得的地拉韦定(BHAP，U-90152；)；依法韦仑(DMP-266，)-来自BMS的一种苯并噁嗪-2-酮化合物和来自Tibotec的etravirine(TMC-125，
Figure G2008800179226D001311
)。其它目前处于研究中的NNRTI包括UK-453,061(L.H.Jones等，WO2005085860)、AR806(J.-L.Girardet等，WO2006026356)、IDX899(R.Storer等(US2006074054)、TMC-278(J.E.G.Guillemont等，WO03/16306)、PNU-142721-Pfizer正在开发的一种呋喃并吡啶-硫代-嘧啶化合物；Shionogi和Pfizer的卡普韦林(S-1153或AG-1549；碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯)；Mitsubishi Chemical Co.和Triangle Pharmaceuticals的乙米韦林[MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮))；(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B-NIH美国专利No.5,489,697中公开的、Sarawak/Advanced Life Sciences获得许可的香豆素衍生物；Tibotec-Virco和Johnson & Johnson的DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苄腈)；Boehringer-Ingleheim的BILR-355 BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮和PHI-236(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)。
典型的合适的PI包括沙奎那韦(Ro 31-8959；
Figure G2008800179226D00141
Figure G2008800179226D00142
)；利托那韦(ABT-538；)；茚地那韦(MK-639；
Figure G2008800179226D00144
)；奈非那韦(AG-1343；)；安泼那韦(141W94；)；TMC114(达芦那韦，
Figure G2008800179226D00147
)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450-Triangle Pharmaceuticals正在开发的一种环状脲化合物；BMS-2322623-Bristol-Myers Squibb作为第二代HIV-1 PI正在开发的氮杂肽；Abbott正在开发的ABT-378；和AG-1549-AgouronPharmaceuticals，Inc.正在开发的一种咪唑氨基甲酸酯化合物。
喷他夫西
Figure G2008800179226D00148
-一种抑制HIV-1与靶标膜的融合的36-氨基酸合成肽。喷他夫西(3-100mg/天)与依法韦仑和2种PI一起以连续皮下输注或注射的形式给予三联组合疗法难治疗的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/天。FUZEON与病毒包膜上的GP41结合，防止产生病毒衣壳的进入孔，从而将病毒衣壳保持在细胞外。
HIV-1通过利用病毒包被的糖蛋白(Env)与CD-4抗原的高亲和性相互作用感染单核细胞-巨噬细胞谱系的细胞和辅助T-细胞淋巴细胞。发现CD-4抗原就细胞进入而言是必需的，但不是充分要求，感染细胞需要至少一种其它表面蛋白(E.A.Berger等，Ann.Rev.Immunol.1999 17：657-700)。随后发现两种趋化因子受体CCR5或CXCR4受体与人免疫缺陷病毒(HIV)感染细胞所需的CD4一起为共同受体。已经寻找CCR5结合的拮抗剂来防止病毒融合。马拉韦罗(Pfizer)作为CCR5拮抗剂最近已经被FDA批准。Pfizer的维立韦罗(Schering)正处于后期开发阶段。许多其它公司均具有在各种发现和开发阶段中的研究项目(参见例如A.Palani和J.R.Tagat，J.Med.Chem.2006 49(10)：2851-2857，P.Biswas等Expert.Opin.Investig.Drugs 2006 15(5)：451-464；W.Kazmierski等Biorg Med.Chem.2003 11：2663-76)。上市的CCR5拮抗剂将可能与NNRTI、NRTI和PI组合使用。
其它抗病毒药包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)-一种表现出对地达诺新活性具有协同作用的核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂-已经与司他夫定一起进行了研究。Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299和Chiron美国专利No.RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中公开了IL-2(阿地白介素；
Figure G2008800179226D00151
)。利巴韦林-1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、大气压(Atm)、叔-丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二-异丙酯(DIAD)、氢化二-异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)、对-甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的常规命名具有其用于烷基部分时的通常含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC1979 Pergamon Press，Oxford.)。
在下表中提供了本发明所包括的或属于本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面这些实例和制备能使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为对本发明范围的限制，而仅仅是本发明的举例说明和代表。
一般而言，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0-用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果在描述的结构与指定该结构的名称之间存在不一致，则应当以描述的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未使用例如粗体或虚线表示，则该结构或结构的一部分被解释为包括其所有立体异构体。
表I
Figure G2008800179226D00171
Figure G2008800179226D00191
Figure G2008800179226D00201
本发明的化合物能通过下文所示的和所述的举例说明性的合成反应流程中描述的各种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般可获自商业供应商如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所给出的操作制备，所述参考文献如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版 Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是对能合成本发明的化合物的一些方法的举例说明，能对这些合成反应流程进行各种调整，本领域技术人员参照本申请中所包含的公开内容将能获悉所述调整。
如果需要，能用常规技术分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述物质能用常规方法表征，所述常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，否则本文中所述的反应优选在惰性气氛中、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选并且通常在约室温(或环境温度)、例如约20℃的温度下进行。
下面的流程中的一些化合物是采用通用取代基描述的；然而，本领域技术人员将理解理解，R基团的性质和数量能加以改变以得到本发明中所涵盖的多种化合物。流程中的通式用于举例说明，不用于表示对所附权利要求定义的本发明的范围的限制。而且，反应条件是举例性的，作为替代选择的条件是众所周知的。下面的实施例中的反应序列不意味着限制权利要求中所给出的本发明的范围。
流程A
通过用尿嘧啶或胞嘧啶或其被取代的衍生物将被适当取代的苄基溴A-2d烷基化制备本发明的化合物(流程A)。必需的苄基溴是通过将衍生自A-2a的Grignard盐甲酰化制备的，而A-2a是通过对A-1(CASRN1566882-52-9)的氟取代基之一进行亲核置换制备的。关于二芳基醚类的制备已有综述(J.S.Sawyer，Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis，Tetrahedron 2000 56：5045-5065)。芳氧基醚的引入经常能通过在带有离去基团和负电性取代基的芳族环上直接进行SNAr置换来实现。已知具有负电性取代基的氟芳族化合物对软亲核体的亲核攻击敏感。氟取代基一般比其它卤素取代基显著更不稳定。尽管硬亲核体如水或氢氧化物无法置换氟，但软亲核体如酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和一些酰胺类甚至在室温下也容易地进行置换反应(D.Boger等，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement：The Influence ofthe Nitro Group VCH Publishers，New York，NY 1991)。本领域技术人员将理解的是，尽管流程A中的反应序列是以3-氯-5-羟基苄腈为例进行说明的，但是也能类似地使用其它酚类。
将A-2a用异-PrMgCl/LiCl/THF单金属化并且用DMF将所得的镁盐甲酰化，得到A-2b。将所得的醛还原成A-2c能通过利用广泛接受的(well-established)的允许选择性还原醛的试剂来实现。已知硼氢化钠在氰基取代基存在下选择性还原醛类和酮类。硼氢化钠还原通常在醇性或水性介质中进行。将醇(A-2c)转化成卤化物(A-2d)是一种广泛接受的操作，其能使用多种试剂来进行。常用的试剂包括SOBr2、PBr3、POBr3和磷衍生的卤化试剂如(RO)3PRX和R3PX2，它们是常用试剂的实例。在本情况中，四氯化碳和三苯膦或PBr3产生有效的溴化剂(A.R.Katritzky等Chem Scr.1987 27：477)。用六甲基二硅胺烷处理尿嘧啶，得到2，4-双-(三甲基硅烷氧基)嘧啶，它仅在N-1位上与烷基卤反应(H.Singh等，Synthesis 1990 520)
相应的具有亚乙基连接基团的化合物(式II，n＝2)能由相应的3-芳氧基-苯基乙酸或其相应的酯类制备。3-芳氧基-2-氟-4-取代的-苯基乙酸能便利地通过依次缩合2，3，4-三氟-1-硝基-苯与被适当取代的酚或丙二酸二酯来制备。将酯水解并脱羧，得到苯基-乙酸。丙二酸叔丁酯乙酯(或甲酯)的使用允许进行选择性的酸催化的叔丁基酯水解和脱羧，直接得到乙酯(或甲酯)。能将硝基还原，利用本领域众所周知的Sandmeyer反应用卤素代替相应的胺，得到4-氯或4-溴衍生物。在初始缩合中使用的酚类易于得到，但是，参比实施例1提供了获得该实例的途径，但并不意味着限制本发明的范围。该方法已经被J.P.Dunn等在2007年1月23日公布的美国专利No.7,166,730中和被D.Kertesz等在2005年9月29日公布的美国专利公开No.2005/0234236中描述。将芳氧基苯基乙酸还原成相应的醇、将该醇转化成相应的卤化物和用胞嘧啶或尿嘧啶置换该卤化物能如上文所述的那样进行。
其中R4为C1-6烷基的本发明的化合物能利用Negishi偶联操作由4-溴中间体例如A-2b制备。有机锌卤化物或二烷基锌与卤代芳烃类或三氟甲磺酸芳基酯的Negishi偶联是将烷基与芳烃连接的有效方法(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.1982 15：340-348)。用Pd(0)催化该反应，钯优选与二齿配体连接，所述二齿配体包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.HerbertTetrahedron Lett.2004 45：817-819)。通常，使用惰性非质子溶剂和常见的醚溶剂(包括二噁烷、DME和THF)进行该反应是合适的。该反应通常在升高的温度下进行。
其中R4为环丙基的本发明的实施方案是通过在Stille反应中利用三-正-丁基-乙烯基-锡引入乙烯基取代基、随后使用重氮甲烷将所得的苯乙烯进行Pd(II)-介导的环丙烷化来制备的。
流程B
Figure G2008800179226D00231
其中R4为氯且n＝1的本发明的实施方案是由3-氯-5-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯氧基)-苄腈(B-3a)制备的，3-氯-5-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯氧基)-苄腈(B-3a)是通过将3-氯-5-氟-苄腈(B-1，CASRN 327056-73-05)和6-氯-2-氟-3-甲基-苯酚(B-2)缩合制备的。用NBS和AIBN将甲基取代基进行自由基溴化(radical bromination)，得到B-3b，如上所述将其转化成的本发明的化合物(流程B)。
含有乙内酰脲环的本发明的实施方案是通过N-氨基甲酰基-N-取代的α氨基酸的碱催化的环化制备的，所述的N-氨基甲酰基-N-取代的α氨基酸可通过流程C的还原性烷基化获得：
流程C
Figure G2008800179226D00232
A-2b和α-氨基酸如流程C中所述。本领域技术人员将理解的是，α氨基酸的容易利用性允许在乙内酰脲环的5-位上引入各种取代基。
流程D
Figure G2008800179226D00241
其中尿嘧啶或乙内酰脲环的C-5碳与3-芳氧基-苄基连接的本发明的化合物需要引入C-C键，而非当3-芳氧基-苄基与氮原子连接时的C-N键(流程D)。流程D中的R4和Ar如权利要求1中所述。乙内酰脲是通过用衍生自引入了乙内酰脲环的两个碳原子和一个氮原子的N-被保护的胺加成酯的阴离子将A-2b烷基化制备的。流程D中的实例利用了肌氨酸的N-Boc甲酯。在除去尿烷保护基后，用异氰酸三甲基硅烷基酯处理D-1c，所述异氰酸三甲基硅烷基酯导致胺的酰化和新引入的氮和酯的分子内环化。C-连接的尿嘧啶是通过以下方法制备的：经由将丙二酸酯缩合将A-2b同系化(homologation)，脱羧，得到3-芳基丙酸酯D-1e。用甲酸乙酯将该酯酰化，得到β-甲酰基-酯，将其用硫脲环化，得到D-3a，能将其水解而得到脲D-3b，通过更具酸性的酰亚胺氮的硅烷基化和用烷基化剂将仲氮烷基化而将D-3b烷基化。
可以将本发明的化合物配制在各种口服施用剂型和载体中。口服施用能以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式进行。当采用其它施用途径时，本发明的化合物也是有效的，所述其它施用途径尤其包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可包含渗透促进剂)、口含、鼻、吸入和栓剂施用途径。优选的施用方式一般是采用方便的日给药方案的口服施用，所述日给药方案能根据疾病的程度和患者对活性成分的响应而调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的可药用盐可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式和单位剂量。所述药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与将要应用的预期日剂量范围相当的任何适当的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式使用：对于口服使用而言，固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或对于直肠或阴道施用而言，栓剂；或对于胃肠外使用而言，无菌注射液。典型的制剂将含有约5％至约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将理解的是，活性成分能存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药动学参数。
本文中所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的、一般是安全的、无毒的并且无生物学上和其它方面不需要的性质的化合物，包括对兽用和人类药用而言是可接受的赋形剂。本发明的化合物能单独施用，但一般以与一种或多种合适的根据预期施用途径或标准药物实践选择的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物的形式施用。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全的、无毒的，并且无生物学上和其它方面不需要的性质，包括对人类药用而言是可接受的。
活性成分的“药学上可接受的盐”形式也可以初始赋予活性成分在非盐形式中不存在的合乎需要的药动学特性，甚至可以在其体内治疗活性方面积极地影响活性成分的药效学。短语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配合而形式的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般是精细粉碎的固体，它是与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分一般与具有必需的粘合能力的载体以适合的比例混合，并压制成所需的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性组分以外，固体形式的制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适于口服施用，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液和水性混悬剂。这些包括用于在使用前短时间内转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以制备成溶液，例如水性丙二醇溶液，或者可以含有乳化剂如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液能如下制备：将活性组分溶解在水中，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水性混悬剂能通过将精细粉碎的活性组分分散在含有粘稠物质的水中来制备，所述粘稠物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂。
本发明的化合物可以配制成用于胃肠外施用(例如通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液或加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以是诸如混悬剂、溶液或在油性或含水溶媒中的乳剂之类的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有制剂物质，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，所述粉末是通过无菌分离无菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到的，在使用前用适合的介质例如无菌无热原的水构建。
本发明的化合物可以配制成用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以配制成用于阴道施用。除了活性成分以外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还可以含有本领域中已知适宜的那些载体。
当需要时，能用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣制备制剂。例如，本发明的化合物能配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性非常关键时，这些递送系统是有优势的。透皮递送系统中的化合物常常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物还能与渗透促进剂例如Azone(1-十二烷基氮杂-环庚烷-2-酮)组合使用。通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解的聚合物(例如聚乳酸)中。
适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。熟练的制剂科学工作者可以在本公开物的教导内改进所述制剂，以提供多种用于特定施用途径的制剂而不使本发明的组合物不稳定或损害它们的治疗活性。
使本发明的化合物在水或其它介质中更易溶解的修饰例如可以通过较小的修饰(成盐、酯化等)来容易地实现，这完全在本领域的普通技术范围内。改变具体化合物的施用途径和给药方案以使本发明的化合物的药动学在患者中达到最佳有益效果也完全在本领域的普通技术范围内。
本文所用的术语“治疗有效量”意指在个体中减轻疾病的症状所需的量。在每种具体情况中，将根据个体需要调节剂量。所述剂量能在宽范围内根据许多因素而变化，所述因素例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、所治疗患者使用的其它药物、施用途径和形式以及相关医学执业者的偏好和经验。对于口服施用而言，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量应当是适宜的。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将是每天约7mg至0.7g。日剂量能以单剂量或多个分剂量施用，通常是每天1-5个剂量。一般而言，治疗采用小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量小幅度增加，直到个体患者达到最佳效果。在治疗本文所述的疾病中，一名普通技术人员无需过度实验、根据个人知识、经验和本申请的公开内容就能确定对于给定的疾病和患者而言本发明的化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐能与其它抗病毒药例如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒药组合施用时，活性可以增强至超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，所述施用可以与核苷衍生物的施用同时或相继进行。因此，本文所用的“同时施用”包括在同一时间或在不同时间施用所述药物。在同一时间施用两种或更多种药物能通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本上同时施用含有单个活性成分的两个或更多个剂型来实现。
应当理解的是，当本文中提及治疗时，它延伸至包括预防以及对已有病症的治疗，并且对动物的治疗包括对人的治疗以及对其它动物的治疗。此外，本文所用的“治疗HIV感染”也包括治疗或预防与HIV感染有关的或由HIV感染介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选以单位剂型存在。在此类剂型中，将制剂再分为含有适宜量的活性组分的单位剂量。单位剂型能是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如小包的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型还能是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它能是适宜数量的这些包装形式的单位剂型中的任何一种。
下面的实施例用于对本发明范围内的化合物的制备和生物学评价进行举例说明。下面的这些实施例和制备能使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为是本发明的举例说明和代表。
实施例1
3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-3)
3-氯-5-羟基-苄腈的制备
步骤1-在氮气流下向100mL圆底烧瓶加入3，5-二氯苄腈(7.0g，40.69mmol)和无水DMF(75mL)。向该溶液中加入甲醇钠(2.26g，44.76mmol)，将所得溶液在RT下再搅拌24h。当反应完全时，向反应容器中滴加10％HCl水溶液。用EtOAc萃取粗混合物，并且依次用酸水溶液、水和盐水洗涤。干燥EtOAc萃取物(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂，得到粗固体，使其从己烷/丙酮中重结晶，得到5.9g(86％)5-氯-3-甲氧基-苄腈。
步骤2-向250mL烧瓶中加入5-氯-3-甲氧基-苄腈(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(100mL)。将该混合物加热至170℃，加入LiI(16.76g，125.298mmol)，将该反应混合物加热4h。当消耗掉甲基醚时，将反应冷却至RT并且用10％HCl水溶液淬灭。用EtOAc萃取所得混合物并且用水和盐水洗涤。用(Na2SO4)干燥EtOAc萃取物并且过滤。在真空中除去溶剂，得到黄色油状物，通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(10∶90)洗脱，得到6.0g(94％)3-氯-5-羟基-苄腈。
(流程A)步骤1-向3-氯-5-羟基-苄腈(153mg，1mmol)和DMA(1mL)的溶液中加入NaH(42mg，1.05当量，60％矿物油分散液)并且将所得混合物在50℃下搅拌30min。向该溶液中加入A-1(2.7g，10mmol)并且将所得混合物在125℃下加热2h。冷却该溶液，用EtOAc稀释，用等体积的10％H2SO4洗涤所得溶液。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到331mg(82％)A-2a。
步骤2-向维持在Ar气氛下并且冷却至-78℃的A-2a(2.00g，4.93mL)在PhMe(40mL)中的溶液中加入i-PrMgCl溶液(2M的THF溶液，3.08mL，6.16mmol)。将该溶液搅拌1h，然后加入CuCN.2LiCl溶液(1M的THF溶液，0.1mL)。将所得溶液在-50℃下搅拌2h，然后通过套管将反应混合物导入冷却至-78℃的包含DMF(0.57mL，7.4mmol)和PhMe(10mL)的烧瓶中。将混合物温至RT并且通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发至干，得到1.50g(86％)A-2b，为灰白色固体。
步骤3-在RT下将硼氢化钠分份加入到搅拌的A-2b在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中。搅拌24h后，通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭。用EtOAc萃取有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发至干。通过SiO2色谱法纯化产物，用EtOAc/己烷梯度(10-50％EtOAc)洗脱，得到0.25g(31％)A-2c。
步骤4-向搅拌的A-2c(3.00g，8.41mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入PBr3溶液(1M的DCM溶液，9.3mL)。在N2下于RT搅拌24h后，通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应混合物淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发。通过SiO2色谱法纯化产物，用EtOAc/己烷梯度(20-50％EtOAc)洗脱，得到2.0g(57％)A-2d，为白色晶体。
步骤5-在氮气氛下合并A-2d(0.12g，0.286mmol)、TMSCl(2滴)，六甲基二硅胺烷(0.3mL)、DCE(2mL)、碘(催化剂，1片)和尿嘧啶(0.16g，5eq)的溶液并且在80℃下搅拌18h。冷却反应，蒸发有机物，将残余物溶于DCM且用H2O洗涤。干燥有机溶液(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用MeOH/DCM梯度(1％-7％MeOH)洗脱，得到0.07g(55％)I-3。
按照类似方式制备3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，但在步骤5中，用胸腺嘧啶替代尿嘧啶。通过SiO2色谱法纯化化合物，用MeOH/DCM梯度(1％-6％MeOH)洗脱，得到I-2。
按照类似方式制备3-[6-溴-3-(5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，但在步骤5中，用5-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮替代尿嘧啶。通过SiO2色谱法纯化化合物，用MeOH/DCM梯度(1％-7％MeOH)洗脱，得到I-4。
按照类似方式制备3-[6-溴-3-(5-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，但在步骤5中，用5-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮替代尿嘧啶。通过SiO2色谱法纯化化合物，用MeOH/DCM梯度(1％-7％MeOH)洗脱，得到I-5。
按照类似方式制备3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈，但在步骤5中，用5-氟-1H-嘧啶-2，4-二酮替代尿嘧啶，得到I-6。
按照类似方式制备3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-5-三氟甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈，但在步骤5中，用5-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(CASRN 54-20-6)替代尿嘧啶，得到I-7。
按照类似方式制备5-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈、5-[6-溴-3-(5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈和5-[6-溴-3-(5-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈，但在步骤1中，用5-羟基-间苯二腈替代3-氯-5-羟基-苄腈，并且以步骤5中分别用胸腺嘧啶、5-氯-尿嘧啶和5-乙基-尿嘧啶替代尿嘧啶。
实施例2
3-[3-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-12)
将胞嘧啶(0.04g，3eq)、三甲基氯硅烷(1滴)和六甲基二硅胺烷(0.15mL)的混合物加热至120℃达1h。将反应冷却至80℃，然后加入A-2d(0.05g，0.119mmol)和碘(1片)。将反应在80℃下加热18h。然后冷却反应，蒸发有机物，将所得固体溶于DCM且用H2O洗涤，干燥所得有机相(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用MeOH/DCM梯度(1％-7％MeOH)洗脱，得到0.036g(67％)I-12。
按照类似方式制备3-[3-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-13)，但用5-甲基胞嘧啶替代胞嘧啶。
实施例3
3-{6-溴-2-氟-3-[2-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-氯-苄腈(I-14)
Figure G2008800179226D00321
步骤1-在RT下将三甲基硅烷基重氮甲烷(9.75mL，1.5当量)加入到10a(5.0g，13mmol)在MeOH(30mL)和DCM(30mL)的混合物中的溶液中。除去挥发性物质，得到甲酯，将其溶于THF(116mL)和MeOH(12mL)，并且缓慢加入NaBH4(3.87g，8当量)。将混合物加热至80℃达3h，冷却至0℃，通过滴加4M HCl酸化。用乙醚萃取混合物，用水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷梯度(0％-30％EtOAc)洗脱，得到1.8g(38％)10b。
步骤2-在0℃下将三苯膦(1.54g，1.5当量)分份加入到10b(1.45g，3.9mmol)和CBr4(1.62g，1.25当量)在DCM(15mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1h，在真空中浓缩并且加入Et2O。通过过滤除去所得固体，在真空中浓缩滤液。通过SiO2色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷梯度(0％-30％EtOAc)洗脱，得到1.62g(95％)10c。
步骤3-将胸腺嘧啶(0.09g，3eq)、HMDS(0.3mL)和三甲基硅氯烷(2滴)加热至120℃达2h。冷却反应混合物，加入DCE(1.0mL)、10c(100mg，0.23mmol)和碘(1片)。将反应在78℃下搅拌16h。将反应冷却至环境温度，然后蒸发有机溶剂。将所得粗物质溶于DCM并且依次用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化产物，用MeOH/DCM梯度(1％-7％MeOH)洗脱，得到0.30g(27％)I-14。
实施例4
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-17，流程B)
步骤1-向3-氯-5-氟苄腈(10g，64.28mmol)和6-氯-2-氟-3-甲基-苯酚(9.38g，58.44mmol)在DMA(100mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.9g，5.84mmol)，随后加入K2CO3(8.9g，64.28mmol)。在氩气氛下将混合物加热至120℃(油浴)达5.5h。将反应冷却至RT，加入水(150mL)。用EtOAc(150mL)萃取混合物，用EtOAc(2×100mL)反萃取水相。干燥EtOAc相(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到11.1g(75％纯度)B-3a，为白色结晶性固体。
步骤2-向B-3a(11.1g，75％纯度，28mmol)在CCl4(100mL)中的溶液中加入NBS(5.4g，30mmol)，随后加入AIBN(450mg，2.74mmol)。将该混合物加热至略低于回流温度达5h。加入另外的NBS(2.7g)和AIBN(200mg)，再继续加热5h。将物料冷却至环境温度并且过滤以除去沉淀的琥珀酰亚胺。浓缩滤液，将剩余物吸收于EtOAc(100mL)中，与盐水(100mL)一起振摇。收集EtOAc相并且用EtOAc(2×80mL)反萃取水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。通过SiO2色谱法纯化产物，用EtOAc/己烷梯度(1.5％-8％EtOAc)洗脱，得到6.8g(65％)B-3b，为白色结晶性固体。
步骤3-向胸腺嘧啶(353mg，mmol)在六甲基二硅胺烷(1.2mL)的混悬液中加入三甲基氯硅烷(4滴)，将混合物加热至120℃达1h。向该溶液中加入B-3b(300mg，0.8mmol)，随后加入DCE(5mL)，然后加入碘(1片，催化剂)，将该混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。使残余物在DCM(40mL)与水(40mL)之间分配。分离各相，用DCM(40mL)反萃取水相。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化产物，用EtOAc/己烷梯度(50％-85％EtOAc)洗脱，得到0.090g(27％)I-17，为白色固体。
实施例5
3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-20，流程C)
步骤1-将甘氨酸苄基酯(925mg，1.0当量)溶于DCE(25mL)，依次加入A-2b(2g，5.6mmol)和NaBH(OAc)3(1.66g，1.4当量)。在搅拌过夜后，将反应混合物用饱和Na2CO3淬灭，用Et2O萃取。然后用盐水洗涤有机层，用(MgSO4)干燥，在真空中浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷梯度(20％-30％EtOAc)洗脱，得到1.60g(57％)C-1a。
步骤2-将异氰酸三甲基硅烷基酯(336μL，2.5当量)和DMAP(12mg，0.10当量)加入到C-1a(510mg，1.01mmol)和THF(5mL)的溶液中。将所得溶液在50℃下加热20h，冷却至RT并且在真空中浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷梯度(33％-66％EtOAc)洗脱，得到0.280g(51％)C-1b。
步骤3-在0℃下将NaH(20mg，1.1当量，在矿物油中60％)加入到C-1b(250mg，0.48mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌至RT达2h，届时将反应混合物倒入饱和NH4Cl(20mL)中，用EtOAc萃取。然后用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到0.190g(95％)I-20。
按照类似方式制备3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-21)，但在步骤1中，用(L)-丙氨酸苄基酯替代甘氨酸苄基酯。
实施例6
5-[6-溴-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈(I-11)
氰酸甲酚酯-在反应器中，将溴(100mL；1.06eq)放入H2O(350mL)下，通过夹套循环冷却剂。用冰-水浴冷却。在另外的容器中，制备NaCN(100g，1.11当量)在H2O(350mL)中的溶液，将该溶液以维持温度≤30℃的速率加入到溴/水中。将所得溴化氰浆液加入到邻-甲酚(209g，1.00当量)在甲苯(900mL)中的溶液中。剧烈搅拌双相混合物，冷却至10℃以下。加入TEA(270mL，0.98当量)，同时维持温度≤10℃。终止搅拌，取出水相并且用庚烷(540mL)替代。依次用稀NaOH(1.20当量)、水、2M HCl(0.4当量)、水、饱和NaHCO3和水洗涤有机相，同时将温度维持在≤15℃。通过简短的真空蒸馏(温度≤35℃)干燥庚烷溶液，用Karl Fischer分析测试。将有机相溶液储存至进一步使用。
步骤1-向脱气的反应器中加入异-PrMgCl的THF溶液(1.14当量，2M的THF溶液)，将11a(495.2g，1.352mol；CASRN 136386-79-3)泵入反应器中，同时用水浴将温度保持在低于65℃。在放热平息后，将反应在RT下搅拌至金属化反应完全(取出等分试样，用稀H2SO4淬灭并且通过气相色谱法进行测定)。将所得的含有芳基格氏试剂的溶液加入到氰酸甲酚酯(同上；CASRN 1123-89-3)的庚烷溶液中，同时维持反应温度低于10℃。通过取出等分试样、用稀H2SO4淬灭和测定甲酚/氰酸酯之比来监测反应。当消耗掉氰酸酯时，将反应混合物加入到稀H2SO4溶液(86.5g H2SO4和2.15L H2O)中。分离水层，用庚烷稀释剩余的有机相，依次用冰冷的NaOH水溶液(320g 50％NaOH和1kg冰)、水、饱和NH4Cl和水洗涤。通过共沸蒸馏干燥溶液，通过真空蒸馏纯化产物，得到395.7g(93.7％)11b，其具有3-6％3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-溴苯污染物。
步骤2-4-向反应器中加入11b(36kg)和甲苯/庚烷(65kg)的溶液，通过在溶液表面下直接注入液体N2将该溶液冷却至低于-50℃。以维持反应温度低于-20℃的速率(酌情加入液体以N2维持所需温度)加入异-丙基氯化镁的溶液(70kg，2.0M的THF溶液)。添加需要约50min。通过容器夹套循环-20℃的冷却溶液，将所得反应混合物在-20℃下搅拌至少1h。通过取出等分试样和用稀H2SO4淬灭等分试样并且用HPLC测定来监测金属化的进展。将DMF(约30kg)冷却至＜-10℃，在转移步骤中以维持温度低于0℃的速率进行转移。将反应缓慢温至20℃，取出等分试样、淬灭并且用hplc分析。将反应再冷却至0℃，添加8.2kg H2SO4的溶液，加入90L H2O，同时维持反应混合物低于10℃。向反应容器中加入MTBE(50kg)，搅拌至少15min。分离各相，从容器中取出水相。再次用H2O(110L)洗涤剩余的有机溶液并且弃去水相。
给反应容器安装冷却至5℃的冷凝器和能从回流切换至完全取下的迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)。用N2清洗容器，依次加入p-TsOH(0.5kg)、乙二醇(22kg)和乙二醇二乙酸酯(22kg)。通过蒸馏除去THF和MTBE(夹套温度80-95℃)。在蒸馏完全后，将迪安-斯达克分水器设定在回流并且使夹套温度升至约100℃，共沸除去乙二醇和水。可以酌情再加入甲苯。继续共沸除去水，直到HPLC检测到低于1％的醛。将反应混合物冷却至25℃，加入NaHCO3饱和溶液(25kg)和水(75L)，搅拌该溶液，使其分离并且取出水溶液。用H2O(100L)洗涤残留的有机相。配置反应容器以进行蒸馏，最初在大气压下、然后在真空下用温至60℃的夹套除去溶剂。
当仅剩余甲苯和R-3a时，将反应冷却至25℃，加入DME(70kg)。将溶液冷却至-10℃--20℃，历经约30min加入冷却至10℃的15％NaOH水溶液(维持反应温度＜-10℃)。取出反应的等分试样，当去硅烷基化完全时，用H2O(80L)稀释反应混合物，冷却至＜0℃，用冷的6.0M H2SO4(13.2kg浓H2SO4和22L H2O)将反应混合物的pH调至6-7。将混合物分配入MTBE(130kg)。取出水层，反萃取MTBE。用H2O洗涤合并的有机萃取物，取出水层，蒸馏挥发性溶剂，直到反应体积为约50-70L。用庚烷(20kg)稀释残留的有机相，过滤所得的沉淀的酚，在Nutsche滤器中干燥，得到15b。
步骤5-将15b (6.0g，31.38mmol)、K2CO3(4.76g，34.52mmol)和DMA(48mL)的溶液搅拌5min。向该溶液中加入1，4-二溴-2，3-二氟-苯(85.33g，0.3138mol)，将该溶液在125℃下加热55min。HPLC分析显示已经消耗掉原料。用H2O(73mL)稀释反应混合物，充分搅拌，然后取出底部的有机层。用H2O(900mL)稀释有机相，然后通过蒸汽蒸馏除去过量的二溴-二氟-苯。用DCM(50mL)萃取剩余的溶液，分离有机相，用MeOH(115mL)稀释。使烧瓶适合于蒸馏，蒸馏溶剂，直到温度计稳定在65℃10min。将反应混合物缓慢冷却至6℃，过滤所得固体，用MeOH洗涤两次。在真空中干燥白色固体，得到9.7g 12a。
步骤6-将异-PrMgCl(15.6mL，1.4当量)滴加到冷却至-78℃的R-4(10g，22.6mmol)和甲苯(140mL)的溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌4h，短时间温至-20℃，然后再冷却至-78℃。将DMF(3.4mL)加入到反应混合物中，将反应温至RT，用NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到5.93g(68％)12b。
步骤7-将NaBH4(1.14g，2当量)加入到12b(5.93g，15.1mmol)在THF(25mL)和EtOH(25mL)的混合物中的溶液中。将反应在RT下搅拌2h，然后储存在0℃下过夜。用H2O淬灭混合物，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物(45％EtOAc/己烷)，得到5.4g(91％)12c，为澄清油状物/泡沫状固体。
步骤8-将TsOH的水溶液(0.14g在6mL H2O中，0.06当量)加入到12c(5.4g，13.7mmol)在MeCN(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中。将混合物加热至70℃达2h，然后在RT下搅拌过夜。用EtOAc萃取混合物，用NaHCO3、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到4.1g(87％)14a。
步骤9-将盐酸羟胺(2.1g，1.05当量)分三份加入到NaHCO3(2.55g，1.05当量)在H2O(168mL)中的溶液中。加入14a(10.12g，28.9mmol)在THF(168mL)中的溶液，将反应在RT下搅拌。当反应完全时(约3h)，分离混合物，用NH4Cl溶液、稀HCl洗涤水层并且用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷洗脱，得到8.62g(82％)14b，为油状物，其缓慢固化。
步骤10-将TFAA(6.5mL，2当量)加入到14b(8.62g，24mmol)在冷却至0℃的吡啶(11.5mL，6当量)和二噁烷(57mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物加热至65℃达数小时，然后冷却至RT并且搅拌过夜。用DCM稀释深黄色混合物并且用水稀HCl洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到黄色油状物，通过SiO2色谱法纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到醇与相应三氟乙酸酯的混合物(5.91g)。将该混合物溶于THF并且在0℃下滴加LiOH的H2O溶液(840mg，约1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，用1N HCl淬灭并且用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到4.9g(59％)14c，为被原料酯轻度污染的白色固体。
步骤11-将PBr3的溶液(15mL 1.0M的DCM溶液，1.1当量)加入到14c(4.81g，13.9mmol)在DCM(23mL)中的溶液中。将该溶液在RT下搅拌2h。将混合物用NaHCO3淬灭，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到黄色油状物。通过SiO2色谱法纯化产物，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到1.9g 16，为白色固体。
使用实施例1的步骤5中所述的操作由16和尿嘧啶制备了5-[6-溴-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈。
实施例7
3-[6-溴-2-氟-3-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-32)
如下制备Boc-N-肌氨酸甲基酯(18)：通过将重氮甲烷(2M溶液，过量)分份加入到冷却至0℃的Boc-Sar-OH(1.0g，5.3mmol)在1∶1DCM/MeOH(25mL)中的溶液中进行处理，直至反应混合物变成淡黄色。将反应保持在0℃下30min，然后加入HOAc(2滴)。除去有机溶剂，得到1.0g(90％)18。
步骤1-将二-异丙基胺(0.14mL，1.2eq)在THF中的溶液冷却至-78℃，然后加入正-丁基锂(1当量)。将反应混合物温至0℃，然后搅拌15min。向所得溶液中加入18(0.2g，1.2eq)，将所得溶液搅拌30min。将烯醇化物溶液冷却至-78℃，加入D-1a (Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，R4＝Br，0.35g，0.833mmol)的THF溶液。将反应温至RT并且搅拌4h。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中并且用EtOAc萃取。用H2O洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，通过SiO2色谱法纯化，得到0.2g(44％)D-1b(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，R4＝Br)。
步骤2-将D-1b、TFA(1mL)和DCM的溶液在0℃下搅拌5h。在真空中除去有机溶剂，然后重新溶于DCM。用饱和Na2CO3、然后用盐水洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)并且蒸发溶剂，得到0.15g(92％)D-1c。
步骤3-向D-1c(0.1g，0.226mmol)和DMAP(4mg，0.15eq)在THF(1mL)中的溶液中加入TMSNCO(约0.9mL，2.5eq)，将反应混合物加热至50℃达18h。在真空中除去挥发性物质，将残余物溶于DCM和MeOH。用饱和NaHCO3、然后用盐水洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)并且蒸发有机溶剂。通过制备型TLC纯化粗产物，得到0.030g(30％)I-32(D-2；Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，R4＝Br)。
实施例8
3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-31，流程D)
步骤4-向冷却至的0℃的NaH(0.14g，3eq)和DMF(3mL)的混悬液中加入丙二酸叔丁酯乙酯。将反应混合物温至RT并且搅拌30min。向冷却至0℃的所得溶液中加入D-1a(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，R4＝Br，0.5g，1.19mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应在RT下搅拌1.5h，然后用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.62g(99％)D-1d。
步骤5-向冷却至0℃的D-1d和DCM溶液(2.5mL)中加入TFA(2mL)，将反应在RT下搅拌6h。在真空中除去挥发性物质，用DCM稀释残余物，依次用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。用HCl酸化水性洗涤液，再用DCM萃取。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将粗残余物溶于DMF(2mL)和H2O(0.07mL)，于160℃在微波中加热20min。用EtOAc稀释反应混合物，依次用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷梯度(0-30％EtOAc)洗脱，得到0.180g(38％)D-1e。
步骤6-将D-1e(0.18g，0.42mmol)和甲酸乙酯(0.07mL，2.2eq)在Et2O(1mL)中的溶液滴加到叔丁醇钾在Et2O中的溶液(2.5mL)中。将反应混合物温至RT并且搅拌18h。在真空中除去挥发性物质，将残余物溶于IPA(5mL)。加入硫脲，将反应混合物加热至80℃达4h。在真空中除去挥发性物质，用乙醚洗涤残余物。将残余物溶于H2O，用HOAc酸化该溶液。过滤所得沉淀，用水洗涤。将残余物溶于Et2O，用水和盐水洗涤有机层。蒸发有机溶剂，得到0.1g(50％)D-3a。
步骤7-向D-3a(0.1g，0.21mmol)和HOAc的溶液中加入20％的氯乙酸水溶液(1mL)。将反应混合物加热至100℃达6h。将反应混合物冷却至0℃，加入H2O(2mL)，搅拌所得混合物。过滤所得沉淀，用水和Et2O洗涤，得到0.030g(31％)D-3b。
步骤8-在RT下，将N，O-双-(三甲基硅烷基)乙酰胺(0.1mL，6eq)缓慢加入到在DCM(0.9mL)中的D-3b(30mg，0.067mmol)中并且搅拌2h。加入甲基碘(0.145mL，35eq)，将反应加热至28℃达18h。在真空中除去挥发性物质，将有机残余物溶于EtOAc。用水、然后用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用MeOH/DCM梯度(0-4％MeOH)洗脱，得到0.015g(48％)D-3c(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，R4＝Br)。
实施例9
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(I-27)
Figure G2008800179226D00411
步骤1-将乙酸酐(0.93g，1.5当量)加入到12c(2.4g，6.1mmol)和TEA(0.93g，1.5当量)在MeCN(10mL)中的溶液中。将该溶液在RT下搅拌1h，用EtOAc稀释，用NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到2.2g(82％)18，为澄清油状物。
步骤2-将p-TsOH(60mg，.06当量)在H2O(6mL)中的溶液加入到18(2.2g，5.0mmol)在MeCN(8mL)中的溶液中。将所得溶液在70℃下加热5h。然后将该溶液冷却至RT，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并且浓缩。通过SiO2色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷洗脱，得到1.3g(62％)20，为澄清油状物。
步骤3-向冷却至0℃的20(0.12g，0.3mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入1滴EtOH，随后加入DAST(0.92g，1.2当量)。将该溶液温至RT并且保持在该温度下过夜。然后将混合物小心地倒在冰上。加入饱和NaHCO3，用DCM萃取该混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将该产物溶于THF(10mL)，加入2M在H2O中的LiOH(1.75mL)，将混合物搅拌3h。用1N HCl使反应淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过SiO2色谱法纯化残余物，得到0.074g(67％)22a。
步骤4-苄醇22a能如实施例1的步骤4中所述的那样被转化成相应的苄基溴22b。
步骤5-I-27是如实施例1的步骤5中所述的那样由22b制备的，但用胸腺嘧啶替代尿嘧啶。
实施例10
HIV-1逆转录酶测定
使用生物素标记的引物寡核苷酸和氚化的dNTP底物测定RNA-依赖性DNA聚合酶活性。通过将生物素标记的引物分子俘获在链霉抗生物素包被的闪烁亲近测定(SPA)珠(Amersham)上对新合成的DNA进行定量。聚合酶测定底物的序列为：18nt DNA  引物，5’-生物素/GTC CCT GTTCGG GCG CCA-3’；47nt RNA模板，5’-GGG UCU CUC UGG UUA GACCAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。生物素标记的DNA引物获自Integrated DNA Technologies Inc.，RNA模板由Dharmacon合成。DNA聚合酶测定(终体积50μl)在45mM tris-HCl，pH 8.0，45mMNaCl，2.7mM Mg(CH3COO)2，0.045％Triton X-100w/v，0.9mM EDTA中含有32nM生物素标记的DNA引物、64nM RNA底物、dGTP、dCTP、dTTP(各自5μM)、103nM[3H]-dATP(比活性＝29μCi/mmol)。反应含有5ul在100％DMSO中的系列化合物稀释液以进行IC50测定，DMSO的终浓度为10％。通过添加30μl HIV-RT酶(终浓度1-3nM)启动反应。对于至少30min孵育而言，调整蛋白质浓度以提供线性产物形成。在30℃下孵育30min后，通过添加50μl 200mM EDTA(pH 8.0)和2mg/mLSA-PVT SPA珠(Amersham，RPNQ0009，重配于20mM tris-HCl，pH 8.0，100mM EDTA和1％BSA)使反应停止。使所述珠沉降过夜，用96-孔台式计数器-NXT(Packard)对SPA信号进行计数。通过使用GraphPad进行S形回归分析获得IC50值，将其列在表I中。
实施例11
抗病毒测定方法
使用Pauwels等的方法{Pauwels等，1988，J Virol Methods 20：309-321}的改进方法评价抗-HIV抗病毒活性。该方法基于化合物保护HIV-感染的T类淋巴母细胞(MT4细胞)使其免于发生感染介导的细胞死亡的能力。将测定终点计算为培养物中的细胞生存力被保持50％的化合物浓度(‘50％抑制浓度’，IC50)。用可溶性黄色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)的吸收和其还原成紫色不溶性甲盐来测定培养物中的细胞生存力。增溶后，用分光光度法测定甲
Figure G2008800179226D00432
产物的量。
制备处于对数期生长的MT4细胞，总计2×106个细胞感染了HIV的HXB2-病毒株，感染复数为在200-500微升总体积中0.0001个病毒感染单位/细胞。将细胞与病毒一起在37℃下孵育1小时，此后除去病毒。然后将细胞用0.01M磷酸缓冲盐水，pH 7.2洗涤，此后重新混悬于培养基中以与供试化合物的系列稀释一起在培养物中孵育。所用的培养基是不含酚红的补充了青霉素、链霉素、L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(GM10)的RPMI1640。
将供试化合物制成2mM在二甲亚砜(DMSO)中的溶液。然后一式四份地制备在GM10中的2倍系列稀释液，将50微升量置于96-孔板中，最终纳摩尔浓度范围是625-1.22。然后将50微升GM10和3.5×104感染的细胞加入到各孔中。还制备了不含细胞(空白)、含有未感染的细胞(100％生存力；一式四份)和含有感染细胞但不含化合物(总病毒-介导的细胞死亡；一式四份)的对照组。然后将培养物在37℃下在潮湿的含5％CO2的空气气氛中孵育5天。
用0.01M磷酸缓冲盐水，pH 7.2制备5mg/mL MTT的新鲜溶液，将20微升加入到各培养物中。与前面一样将培养物进一步孵育2小时。然后通过上下吸移将其混合，加入170微升在酸化异丙醇中的Triton X-100(10％v/v在1∶250浓HCl∶异丙醇混合物中的Triton X-100)。当通过进一步混合使甲
Figure G2008800179226D00441
沉积物完全溶解时，在540nm和690nm波长处测定培养物的吸收度(OD)(将690nm读数用作各孔之间的人为空白)。然后根据下面的等式计算每个处理的培养物的保护百分比：
能从保护百分比-log10药物浓度的图获得IC50。
在两种测定中，式I化合物的活性为约0.5-约10000nM或0.5-约5000nM的IC50，优选的化合物具有约0.5-约750nM、更优选约0.5-300nM、最优选约0.5-50nM的活性。
Figure G2008800179226D00443
实施例12
如本实施例中所述制备了经由多种途径施用的主题化合物的药物组合物。
用于口服施用的组合物(A)
Figure G2008800179226D00444
将各成分混合并且分配入胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似为一个总日剂量。
用于口服施用的组合物(B)
Figure G2008800179226D00451
将各成分合并并且用溶剂如甲醇制粒。然后将配制物干燥并且使用适宜的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服施用的组合物(C)
Figure G2008800179226D00452
将各成分混合，形成用于口服施用的混悬剂。
在前面的描述或下面的权利要求中所公开的、以其具体形式表示的或者以实施所公开的功能的方法或达到所公开的结果的方法或过程所表示的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于以其各种形式实现本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过举例说明和实例对其进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施多种变化和调整。因此，应当理解的是，以上描述的目的是用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当参考以上描述来确定，而应当参考下面所附的权利要求以及所述权利要求的等价物的完整范围来确定。
本文提及的专利、公布的申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，将它们完整地引入本文作为参考，其引入程度就如同将它们各自具体地和逐一地引入作为参考一样。本文引述的任何参考文献与本公开物的具体教导之间的任何矛盾之处应以后者为准。同样，本领域理解的单词或短语的定义与本公开物中具体教导的该单词或短语的定义之间的任何矛盾之处应以后者为准。

Claims (23)

1.式I化合物，其中：
Figure FSB00000668631700011
A为(a)CR3＝CR2，
(b)CHR3CHR2，或
(c)CHR2；
(i)R1为II且R2为氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-6链烯基或CH2ORc；且此外，如果A为(a)或(b)，则R2也能为卤素、CN或ORc；
或(ii)R1为C1-6烷基且R2为II；
X1为O或S；
X2为O，或如果A为(a)，则X2为O或NRd；
R3为氢或C1-3烷基；
R4为卤素或C1-6烷基；
Rc和Rd独立地为氢或C1-3烷基；
Ar为被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基取代的苯基；
n为1-3的整数；或
其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(a)，R1为(II)，X1和X2为O，且n为1。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R2为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R3为氢；
R4为卤素或C1-6烷基；且
Ar为被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4为Br或Cl，且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A为(a)；
R1为(II)；
X1为S；
X2为O；
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
R3为氢；
R4为卤素或C1-6烷基；且
Ar为被1-3个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基；且n为1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(a)；R1为(II)，X1为O；X2为NRd；Rd为H；且n为1。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
R3为氢；
R4为卤素或C1-6烷基；且
Ar为被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4为Br或Cl，且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(b)，R1为(II)，X1和X2为O，且n为1。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
R2为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
R3为氢；
R4为卤素或C1-6烷基；且
Ar为被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4为Br或Cl，且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(c)，R1为(II)，X1和X2为O，且n为1。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4为卤素或C1-6烷基，且Ar为被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4为Br或Cl，且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(a)，R2为(II)，X1和X2为O，且R3为氢。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1为甲基，R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为甲基，R4为Br或Cl，且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(c)，R2为(II)，且X1和X2为O。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为甲基，R4为卤素或C1-6烷基；且Ar为被2个独立地选自氰基、卤素或C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1为甲基，R4为Br或Cl，且Ar为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-3-(5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-3-(5-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-5-三氟甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
5-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；
5-[6-溴-3-(5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈；
5-[6-溴-3-(5-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈；
5-[6-溴-3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-间苯二腈；
3-[3-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[3-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-{6-溴-2-氟-3-[2-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-氯-苄腈；
1-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-苄腈；
3-氯-5-[6-氯-3-(5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[3-(5-烯丙基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-羟基甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-苄腈；
3-氯-5-[3-(5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-乙基-2-氟-苯氧基]-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(5-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；
3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；和
3-[6-溴-2-氟-3-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈。
22.权利要求1至21中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或艾滋病相关性综合征。
23.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至21中任意一项所述的化合物和至少一种载体。
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