CN101679414A - 非核苷逆转录酶抑制剂 - Google Patents

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CN101679414A CN200880011097A CN200880011097A CN101679414A CN 101679414 A CN101679414 A CN 101679414A CN 200880011097 A CN200880011097 A CN 200880011097A CN 200880011097 A CN200880011097 A CN 200880011097A CN 101679414 A CN101679414 A CN 101679414A
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Abstract

本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Ra、X、X1和Y如本文中定义的，其抑制HIV－1逆转录酶，并且提供了预防和治疗HIV－1感染的方法和治疗AIDS和/或ARC的方法。本发明还涉及包含式I化合物的组合物，其用于预防和治疗HIV－1感染以及治疗AIDS和/或ARC。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂
本发明涉及抗病毒治疗领域，特别是涉及抑制HIV逆转录酶的非核苷化合物。本发明提供新的1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基和吲唑基化合物，包含这些化合物的药物组合物，应用所述化合物在单一治疗或组合治疗中治疗或预防HIV-1介导的疾病的方法。
人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病原因，该疾病的特征在于免疫系统破坏，特别是CD4+T细胞破坏，并伴随着对机会性感染的易感特征。HIV感染还与其前体AIDS相关性综合征(ARC)有关，该综合征的特征在于具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻的症状。
与其它逆转录病毒一样，HIV基团组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶，并且使病毒核的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产生正常的感染性病毒。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编码的酶以控制HIV。
现在可获得的化疗靶标两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，Antiretroviral therapy：′the state of the art′(抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”)，Biomed.& Pharmacother.199953：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Highly active retroviraltherapy(HAART)for the treatment of infection with humanimmunodeficiency virus type(用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART))，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.DeClercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherap.(抗-HIV化疗的新进展)，Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 20049(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.20044(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.20036(4)：451-461)。针对新的酶靶标的药物也准备进入市场，包括以雷特格韦(Raltegravir)(美国默克公司(Merck))和Elvitegravir(吉利德公司和日本烟草公司(Gilead Sciences and Japan Tobacco))为代表的整合酶抑制剂。
NRTI典型地为2’，3’-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT相互作用前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯用作病毒RT的竞争性抑制剂或可选择性底物。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使抵抗株能够通过裂解核苷类似物克服阻断，从而使延长持续。目前临床上应用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
NNRTI首次发现于1989年。NNRTI为变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点上，从而改变活性位点的形状或阻滞聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies fortreatment of HIV infection(非核苷逆转录酶抑制剂：新的治疗性化合物的前景和治疗HIV感染的策略)，Expert Opin.Investig.Drugs 200110(8)1423-1442；E.De Clercq，The role of non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection(非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用)，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherapy(抗HIV化疗的新进展)，Current medicinal Chem.20018(13)：1543-1572；G.Moyle，The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse TranscriptaseInhibitors in Antiviral Therapy(非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用)，Drugs 200161(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTI，但是仅有三个化合物被批准可用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。
NNRTI最初被视为有希望的化合物类型，但体外和体内研究很快显示，其对HIV耐药株和种类特异性毒性的出现呈现较低的障碍。耐药性通常仅与RT中的单点突变有关。虽然采用NRTI、PI和NNRTI进行组合治疗在很多情况下能够显著地降低病毒载量并且延缓疾病进展，但依然存在显著治疗问题。(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.and Inf.Dis.20039(3)：186-193)。鸡尾酒疗法并非对所有患者都有效，潜在的严重副作用经常发生，并且已证明快速复制的HIV病毒能熟练地产生突变的野生型蛋白酶和逆转录酶的耐药变种。对具有对抗野生型以及通常出现的HIV抵抗株活性的更安全药物的需求依然存在。
Figure G2008800110979D00031
已经证实，2-苯甲酰基苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物1a和1b能够抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。进一步的筛选鉴定了相关化合物，例如2-苯甲酰基苯基氧基-N-[苯基]-乙酰胺2a和磺酰胺衍生物2b，它们也能够抑制逆转录酶(J.H.Chan等人，J.Med Chem.200447(5)；1175-1182；K.Romines等人，J.Med.Chem.200649(2)：727-739；C.L.Webster等人，WO 01/17982)。P.Bonneau等人在US 20060069261(2006年3月30日公布)中公开了4-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-2，2-二甲基-丁-3-炔酸化合物3，它们为HIV逆转录酶抑制剂。
Figure G2008800110979D00041
R＝氢、卤素
R’＝氯、溴、烷基、环烷基、烷氧基
哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂4描述在J.P.Dunn等人于2004年3月23日提交的美国公布和J.P.Dunn等人于2005年3月22日提交的美国公布号2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮非核苷逆转录酶抑制剂5公开在J.P.Dunn等人于2004年3月23日提交的美国公布号20040192704和J.P.Dunn等人于2005年6月27日提交的美国公布号20060025462中。相关化合物公开在Y.D.Saito等人于2006年9月29日提交的美国公布号20070078128中。苯基乙酰胺非核苷逆转录酶抑制剂6公开在J.P.Dunn等人于2005年10月27日公布的美国公布号20050239881中并且用苯基乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法公开在J.P.Dunn等人于2005年10月27日公布的美国公布号20050239880中；T.Mirzadegan和T.Silva于2006年10月18日提交的美国公布号20070088015；以及Z.K.Sweeney和T.Silva于2006年10月18日提交的美国公布号20070088053中。这些申请以其全部内容并入本文作为参考。
新的1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基和吲唑基化合物，包含这些化合物的药物组合物以及在单一治疗或组合治疗中应用所述化合物治疗或预防HIV-1介导的疾病的方法公开在J.Kennedy-Smith等人于2007年8月15日提交的美国系列号11/893,349中，将其全部内容并入本文作为参考。
Figure G2008800110979D00042
在l.H.Jones等人于2006年6月26日公布的WO2006/067587中公开了二芳基醚衍生物7以及包含它们的组合物，其与酶逆转录酶结合并且是其调节剂，特别是其抑制剂。在S.A.Saggar等人于2007年1月25日公布的美国专利公布2007/0021442中公开了式8的HIV逆转录酶抑制剂。
本发明涉及式I化合物或其可药用盐
Figure G2008800110979D00051
其中：
X是CH2或NH；
Y是CH2或O，条件是X或Y中至少一个是CH2；并且进一步的条件是当X1是CH时，或者(i)R1是OAr或C(＝O)Ar，或者(ii)X是NH；
X1是N或CH；
R1是C(＝O)Ar、OAr、氟或氢；
R2是OAr、氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；
R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；
Ra是氢；CH2OH；CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；CH2OC(＝O)C1-6烷基；或CH2OC(＝O)CHRbNH2，其中Rb是苯基或C1-6低级烷基；
Ar是被1至3个独立地选自下列的基团取代的苯基：卤素、氰基、C1-6卤烷基或C1-6烷基。
式I化合物抑制HIV-1逆转录酶，并且提供预防和治疗HIV-1感染以及治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV-1容易发生基因编码突变，导致产生对当前可选治疗敏感性降低的病毒株。本发明还涉及包含式I化合物的组合物，其可用于预防和治疗HIV-1感染以及治疗AIDS和/或ARC。本发明进一步涉及式I化合物，其可用于单一疗法或与其它抗病毒剂的组合治疗。
文中所用的术语“一个”或“一种”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在文中可以互换使用。
术语“如上文定义的”指的是如在发明概述或最广权利要求中提供的每个基团最广的定义。在下文提供的所有其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在的并且没有明确定义的取代基保留发明概述中提供的最广的定义。
除非另外定义，本文中所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的意义。本文参考本领域技术人员已知的多种方法和材料。阐述药理学通用原则的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。可以应用本领域技术人员已知的任何适当的材料和/或方法实施本发明。
无论在过渡阶段或者在权利要求的实体中，本说明书中所用的术语“包含”和“包括”可以理解为具有开放的意义。也就是说，该术语可以理解为具有与术语“至少具有”或“至少包括”相同的意义。当在上下文的方法中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在上下文的化合物或组合物中使用时，术语“包括”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
本文所用的术语“约”是指近似的、在附近、粗略的或在周围的。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将该数值所给出上下边界延伸而修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于修饰数值，所述数值的上下限差异为20％。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的例证以及事件或情况没有发生的例证。例如，“任选取代的”是指任选取代的基团可以结合氢或取代基。
当任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在任何描绘和描述本发明使用的或所要求的化合物的基团中或结构式中出现一次以上时，每一次出现时它的定义均独立于其每一次其它出现时的定义。同样，只有当此类化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
“稳定的”化合物是可制备并分离的化合物，并且其结构和性质可在一段时间内保持或可以使其保持基本不变，从而足以将该化合物用于本文所述的目的(例如治疗性或预防性施用于个体)。
除非有相反的明确说明，否则本文中所述的所有范围均包括端值。例如，描述为包含“1至4个杂原子“的杂环是指环可以包含1、2、3或4个杂原子。也可以理解的是，本文中所述的任何范围均包括在该范围内的其所有的亚范围内。因此，例如，描述为任选被“1至5个取代基”取代的芳基或杂芳基旨在包括其各种情况，任选被1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基、2至5个取代基、2至4个取代基、2至3个取代基、3至5个取代基、3至4个取代基、4至5个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基取代的任何芳基。
位于键末端的符号“＊”或者键之间所绘的“-------”是指与分子的其它部分连接的官能团或其它化学基团的连接点。因此，例如：
Figure G2008800110979D00071
应当注意的是，本文所述的定义可以被附加以形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作其它术语的后缀时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其旨在表示如上定义的烷基被一个至两个取代基取代，所述的取代基选自其它特别命名的基团。因此，例如“苯基烷基”指的是具有一个至两个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯(biphenyl)。“烷基氨基烷基”是具有一个至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文定义的杂烷基的亚组。术语-(芳)烷基指的是未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基指的是芳基或杂芳基。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文中定义的。
在本发明的第二个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氢或氟，并且R2是OAr。
在本发明的第三个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且R4和Ra是氢。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4是氢并且Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
在本发明的第四个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4和Ra是氢；并且Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
在本发明的第五个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4和Ra是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；X1是N；X是CH2；并且Y是CH2或O。
在本发明的第六个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4和Ra是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；X1是N；X是CH2；并且Y是O。
在本发明的第七个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；Ra是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；X1是N；X是CH2；并且Y是CH2。
在本发明的第八个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4和Ra是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；X是NH；并且Y是CH2。
在本发明的第九个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4和Ra是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；X是NH；并且X1是CH。
在本发明的第十个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N；X是CH2；Y是CH2或O；R1是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R4是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；并且Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
在本发明的第十一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1和R4是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且Ra是氢或CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
在本发明的第十二个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N；X是CH2；Y是CH2或O；R1和R4是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且Ra是氢或CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
在本发明的第十三个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N；X是CH2；Y是CH2或O；R1和R4是氟；R2是OAr；R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且Ra是氢；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
在本发明的第十四个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr，并且R2、R3和R4独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第十五个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R4是氢并且Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5，或氢；并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第十六个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R4和Ra是氢；并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R4是氢；Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；并且R2、R3和R4独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第十七个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R4和Ra是氢；X1是N；并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第十八个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R4和Ra是氢；X1是CH；并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第十九个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第二十个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；Ra是氢；并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的第二十一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；Ra是氢；R2是卤素；并且R3是卤素或C1-6烷基。
在本发明的第二十二个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R2是卤素；R3是卤素或C1-6烷基；Ra是氢；并且X1是N。
在本发明的第二十三个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一个取代基是氰基并且另一个取代基是卤素、氰基或C1-6卤烷基；R2是卤素；R3是卤素或C1-6烷基；Ra是氢；并且X1是CH。
在本发明的第二十四个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的。
在本发明的第二十五个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给需要的宿主共施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的，以及治疗有效量的至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂。
在本发明的第二十六个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给需要的宿主共施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的，以及治疗有效量的至少一种选自下列的化合物：齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、甲磺酸地拉韦啶、依法韦仑(sustiva)、维乐命(viramune)、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平、地拉韦啶(delavirdine)、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、氨普奈韦、洛匹那韦或恩夫韦地(enfuvirtide)。
在本发明的第二十七个实施方案中，提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的。
在本发明的第二十八个实施方案中，提供了在感染HIV-1病毒株的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述的HIV-1病毒株表达与野生型HIV-1相比具有至少一个突变的逆转录酶，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的。
在本发明的第二十九个实施方案中，提供了在感染HIV-1病毒株的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述的HIV-1病毒株表达与野生型逆转录酶相比对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦啶具有降低的敏感性的逆转录酶，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的。
在本发明的第三十个实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定义的，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“野生型”指的是具有在正常群体(尚未暴露于逆转录酶抑制剂)中天然存在的显性基因型的HIV病毒株。文中所用的术语“野生型逆转录酶”指的是由野生型病毒株表达的逆转录酶，它已经被测序并且保藏于SwissProt数据库中，保藏号为P03366。术语“降低的敏感性”指的是在相同试验体系中，与野生型病毒表现出的敏感性相比，特定病毒分离株的敏感性改变了约10倍或更多。
本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(“NRTI”)指的是抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷类和核苷酸类及其类似物，所述酶能够催化病毒基因组HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA的转化。RTI和PI抑制剂研发的最新进展已经有综述：F.M.Uckun和O.J.D’Cruz，Exp.Opin.Ther.Pat.200616：265-293；L.Menendez-Arias，Eur.Pharmacother.200694-96以及S.Rusconi和O.Vigano，Future Drugs 20063(1)：79-88。
A-M.Vandamme等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，1998 9：187-203)公开了人HIV-1感染的现行HAART临床治疗，包括至少三种药物组合。高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)通常包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的组合治疗。这些化合物抑制需要病毒复制的生物化学加工。引人注目的是，HAART已经改变了HIV感染患者的预后，但是现行治疗仍然有很多缺点，包括高度复杂的剂量方案和非常严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet2000356(9239)：1423-1430)。另外，这些多种药物治疗没有消除HIV-1并且长期治疗通常引起多种药物抗性，从而限制了它们在长期治疗中的应用。可以与NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制剂组合应用以提供更好的HIV-1治疗的新的治疗的发展保持优势。
典型的适合的NRTI包括齐多夫定(AZT；
Figure G2008800110979D00131
)；去羟肌苷(ddl；
Figure G2008800110979D00132
)；扎西他滨(ddC；
Figure G2008800110979D00133
)；司他夫定(d4T；
Figure G2008800110979D00134
)；拉米夫定(3TC；)；阿巴卡韦阿德福韦二匹伏酯[二(POM)-PMEA；]；洛布卡韦(BMS-180194)，公开于EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，生化制药公司(Biochem Pharma)开发的一种逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；美国三角制药公司(Triangle Pharmaceuticals)开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；许可给崴昂医药公司(Vion Pharmaceuticals)的β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2’，3’-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，公开于EP-0656778中的(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环并且许可给美国三角制药公司的嘌呤核苷；以及洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏-呋喃戊糖)腺嘌呤，由美国生物科学公司(U.S.Bioscience Inc.)开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂。
在美国已经批准了三种NNRTI：从德国勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim)(BI)可获得的奈韦拉平(BI-RG-587；
Figure G2008800110979D00138
)；从美国辉瑞制药有限公司(Pfizer)可获得的地拉韦啶(BHAP，U-90152；
Figure G2008800110979D00139
)；从BMS可获得的依法韦仑(DMP-266，
Figure G2008800110979D001310
)，其是苯并噁嗪-2-酮。其它当前研究的NNRTI包括PNU-142721，其是由美国辉瑞制药有限公司开发的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；卡普韦林(S-1153或AG-1549)；日本盐野义制药株式会社(Shionogi)和美国辉瑞制药有限公司的5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯)；三菱化学有限公司(Mitsubishi Chemical Co.)和美国三角制药公司的乙米韦林[MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)]；(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B，其是在NIH美国专利号5,489,697中公开的香豆素衍生物，许可给沙捞越/尖端生命科学公司(Sarawak/Advanced Life Sciences)；Tibotec-Virco和美国强生制药有限公司的依曲韦林(etravirine)(TMC-125；4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-苄腈)和DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-苄腈)；德国勃林格殷格翰制药公司的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮；范式制药公司(Paradigm Pharmaceuticals)的PHI-236(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)和PHI-443(TMC-278，1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)。
典型的适合的PI包括：沙奎那韦(Ro 31-8959；
Figure G2008800110979D00141
Figure G2008800110979D00142
)；利托那韦(ABT-538；
Figure G2008800110979D00143
)；茚地那韦(MK-639；
Figure G2008800110979D00144
)；奈非那韦(AG-1343；)；氨普奈韦(141W94；
Figure G2008800110979D00146
)；TMC114(地瑞那韦(darunavir)，
Figure G2008800110979D00147
)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450，其是由美国三角制药公司开发的环脲；BMS-2322623，其是由美国百时美施贵宝公司开发的作为第二代HIV-1PI的氮杂肽；由美国雅培制药有限公司(Abbott)开发的ABT-378；以及AG-1549，其是由阿古伦制药公司(Agouron Pharmaceuticals，Inc.)开发的咪唑氨基甲酸酯。处于临床前开发阶段中的另外的PI包括BMS的N-环烷基甘氨酸、伊南塔医药品股份有限公司(Enanta Pharmaceuticals)的α-羟基芳基丁酰胺；α-羟基-γ-[[(碳环-或杂环-取代的)氨基]羰基]烷酰胺衍生物；美国默克公司的γ-羟基-2-(氟烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺；美国辉瑞制药有限公司的二氢吡喃酮衍生物以及α-和β-氨基酸羟基乙基氨基磺酰胺；以及南河生物制药公司(Procyon)的N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。
HIV进入靶细胞需要CD-4细胞表面受体和CCR5(M-嗜型毒株(tropicstrains))和CXCR4(T-嗜型毒株)趋化因子共同受体。阻断病毒与趋化因子结合的趋化因子拮抗剂是病毒感染的有用的抑制剂。Takeda发现TAK-779是一种潜在的CCR5拮抗剂。(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem.200043(10)：2049-2063；M.Babba等人，Proc.Nat.Acad Sci.USA 199996：5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人，Antimicrob.Agents Chemother.200549(8)：3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公开了有效的并且是选择性CCR5拮抗剂的杂环化合物。美国辉瑞制药有限公司开发的Miraviroc(UK-427，857；MVC)已经发展到第III期临床试验阶段并且对HIV-1分离物和实验室毒株表现出活性(P.Dorr等人，Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(11)：4721-4732；A.Wood和D.Armour，Prog.Med.Chem.2005 43：239-271；C.Watson等人，Mol.Pharm.2005 67(4)：1268-1282；M.J.Macartney等人，43rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.9月14-17，2003，摘要H-875)。美国先灵葆雅公司的Sch-351125(SCH-C)已经进入到第I/II期临床研究阶段，并且据报道，一种更有效的后续化合物Vicroviroc(Sch-417690，SCH-D)已经进入第1期研究阶段(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人，WO00066558；A.Palani等人，J.Med.Chem.200144(21)：3339-3342；J.R.Tagat等人，J.Med.Chem.200144(21)：3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs 2002 3(3)：379-383；J.M.Struzki等人，Proc.Nat.AcadSci.USA 2001 98：12718-12723)。美国默克公司公开了对CCR5受体具有良好亲和性和强的HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4’-哌啶-1’-基)丁烷S-氧化物(1)和相关衍生物的制备(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：265-270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2469-2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：2475-2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：2741-2745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：3099-3102；C.L.Lynch等人，Org Lett.20035：2473-2475；R.S.Veazey等人，J.Exp.Med.2003 198：1551-1562)。GSK-873140(ONO-4128，E-913，AK-602)在一个于熊本大学(KumamotoUniversity)开始的计划中被发现(K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001 276：35194-35200；H.Nakata等人，J.Virol.2005 79(4)：2087-2096)并且已发展到临床试验阶段。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，阿斯利康制药有限公司(Astra Zeneca)公开了4-氨基哌啶化合物，它是CCR5拮抗剂。在2005年8月11日公布的美国公布号20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公开了能防止HIV细胞进入的杂环CCR5拮抗剂。在2006年1月19日公布的美国公布号20060014767中，E.K.Lee等人公开了能防止HIV细胞进入的杂环CCR5拮抗剂。
附着抑制剂能够有效阻断病毒包封蛋白与趋化因子受体或CD40蛋白的相互作用。TNX-355为人源化的IgG4单克隆抗体，它能够与CD4的结构域2上的构象表位结合(L.C.Burkly等人，J.Immunol.1992 149：1779-87)。TNX-355可以抑制CCR5、CXCR4和双重/混和型嗜HIV-1毒株的病毒附着(E.Godofsky等人，In Vitro Activity of the HumanizedAnti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，andDual-Tropic Isolates and Synergy with EnfuVirtide(对抗CCR5、CXCR4和双重嗜型分离物的人源化的抗-CD4单克隆抗体(TNX-355)的体外活性以及与恩夫韦地的协同作用)，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC)，2005年12月16-19日，Washington DC，摘要#3844；D.Norris等人，TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR)Exhibits Greater Antiviral ActiVity than OBR Alone in HIV-TreatmentExperienced Patients(在有HIV-治疗经历的患者中，与优化背景方案(OBR)组合应用的TNX-355较OBR单独使用显示更大的抗病毒活性)，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC)，2005年12月16-19日，Washington DC，摘要#4020)。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，其对去羟肌苷的活性有协同作用，并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2(阿地白介素；
Figure G2008800110979D00161
)公开于日本味之素公司(Ajinomoto)的EP-0142268、日本武田药品株式会社(Takeda)的EP-0176299和美国凯龙疫苗公司(Chiron)的美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314。喷他夫西
Figure G2008800110979D00171
是36-氨基酸合成肽，其抑制HIV-1与靶细胞膜的融合。喷他夫西(3-100mg/天)以连续皮下输注或注射与依法韦仑和两种PI一起施用于HIV-1阳性患者，该患者对三种组合治疗具有抗性；应用100mg/天是优选的。利巴韦林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。阻断病毒进入的CCR5拮抗剂也是近来批准的，其包括Maraviroc(美国辉瑞制药有限公司)和Vicriviroc(美国先灵葆雅公司)。
通常应用的缩略语包括：乙酰基(Ac)、大气压(Atm)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、1，5-二氮杂二环并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酰基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或对甲苯磺酰基(Ts)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当在烷基中应用时，包含前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature inOrganic Chemistry(有机化学命名法)，IUPAC 1979Pergamon Press，牛津)。
化合物和制备
本发明所包含的并且在本发明范围内的代表性化合物的实例在下表中提供。提供下面的这些实例和制备方法以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0(产生IUPAC系统命名法的Beilstein研究所的计算机化系统)的命名法。如果描画的结构和所给出的该结构的命名之间有差别的话，优先以描画的结构为根据。另外，如果结构或结构的某部分的立体化学没有用例如粗线或虚线描绘，那么该结构或结构的某部分将被理解为包括所有其立体异构体。
Figure G2008800110979D00181
Figure G2008800110979D00191
本发明的化合物可以通过以下所述的说明性合成反应流程图中所述的多种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供货商(例如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.))，或按照以下文献中所述的本领域技术人员公知的方法制备：例如，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser试剂)；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化大全)，第2版，Wiley-VCH，纽约，1999；Comprehensive OrganicSynthesis(有机合成大全)，B.Trost和I.Fleming(主编)第1-9卷，Pergamon，牛津，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry(杂环化学大全)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主编)Pergamon，牛津，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(杂杂环化学大全II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主编)Pergamon，牛津，1996，第1-11卷；以及OrganicReactions(有机反应)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。以下合成反应流程图仅用于举例说明某些可以用于合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应流程图进行多种改变，本领域技术人员参考本申请的公开内容将可以进行这些改变。
如果需要的话，可以应用常规技术分离和纯化合成反应流程图中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以用常规方法、包括物理常数和光谱数据表征。
除非有相反的说明，否则本文中描述的反应优选在惰性气氛中、在大气压下进行，反应温度范围优选为约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃并且最优选并通常为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
虽然以下流程图中的某些化合物采用通用取代基表述；但是，本领域技术人员可以理解，R基团的性质和数量可以改变以得到多种本发明的化合物。流程图中的通用结构式旨在说明并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围是由附属权利要求定义的。另外，反应条件是示例性的并且可代替的条件也是众所周知的。以下实施例中的反应顺序不意味着限制权利要求中所述的本发明的范围。
其中吡唑侧链在芳基氧基的间位的本发明化合物是从4-硝基-3-芳基氧基苯酚(A-5)制备的(流程图A)，所述的4-硝基-3-芳基氧基苯酚可以从2，3，4-三氟硝基苯或2，4-二硝基苯通过两步方法制备，包括通过适合的取代的苯酚亲核芳族置换2-氟以及随后的用苯甲醛肟在引起N-O键裂解的条件下置换4-氟(R.D.Knudsen和H.R.Snyder，J.Org.Chem.197439(23)：3343-3346)。本领域技术人员将理解的是，反应可以用多种可以在芳基环上进行不同取代和区域化学的苯酚进行。
流程图A
Figure G2008800110979D00211
引入1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基是通过将A-5与3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(A-6，CASRN 174180-76-8)进行O-烷基化实现的。相应的1H-甲基-吲唑类似物可以类似地从3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(CASRN 174180-42-8)制备。
流程图B
Figure G2008800110979D00212
具有亚乙基键的化合物可以从适合的取代的2-芳基-丙酸衍生物制备(流程图B)。将B-2a甲酰化得到B-2b，将B-2b还原并且转化为苄基溴化物B-2d，应用衍生自乙酸叔丁酯的阴离子的烷基化将B-2d进行常规的同系化排序(homologation sequence)，得到2-芳基-丙酸酯B-2e。通过将B-2e与在3位被离去基团取代的哒嗪-4-甲酸进行Claisen缩合来组装必要的吡唑前体B-3b。在该反应和相关转化中应用的离去基团包括卤化物磺酸酯和取代的芳基氧基醚。方便的方法包括用CDI活化杂芳基羧酸，原位产生活化的酸衍生物，将其与B-2e在碱的存在下缩合，得到β-酮基酯B-3a，将其脱羧基化，得到B-3b。可选择的是，可以将酯B-2e转化为酸、转化为腙、用异氰酸甲酯酰化以及进行碱催化的环化。
本文公开的稠合的吡唑可以方便地通过与肼或肼替代物进行分子内环化从B-3b制备，所述的肼或肼替代物可以在羰基中心形成亚胺，并且在杂芳基环上代替离去基团以形成本发明化合物。
在本发明化合物范围内的其它化合物在4位上被烷基或环烷基取代而代替溴。可以应用有机锌卤化物、具有卤芳烃的二烷基锌或二链烯基锌的Negishi偶联引入烷基和链烯基(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.198215：340-348)。该反应是通过钯Pd(0)催化的并且钯优选与二齿配体连接，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.Herbert Tetrahedron Lett.200445：817-819)。典型的是，该反应在质子惰性溶剂中进行并且普通含醚溶剂包括二噁烷、DME和THF是适合的。该反应通常在升高的温度下进行。应用Negishi反应引入甲基和乙基取代基。
通过溴化物的乙烯基三甲基锡介导的置换和产生的烯烃的环丙烷化分两步引入4-环丙基取代基。环丙烷化是通过重氮甲烷的Pd(OAc)2催化的环加成实现的。其它环丙烷化条件是本领域众所周知的并且可以适用于该底物。
流程图C
Figure G2008800110979D00221
具有亚乙基键和氯取代基(代替溴取代基)的本发明化合物可以方便地通过用甲基丙二酸叔丁酯置换硝基对位的氟取代基从A-3制备，将其转化为相应的苯乙酸酯C-1(流程图C)。该方法学的详细描述公开于D.J.Kertesz等人于2005年10月20日公布的美国专利公布2005/0234236中，将其全部内容并入本文作为参考。酸的还原和将因此产生的苄基醇转化为丙酸酯以及引入吡唑完全类似于流程图B中描述的顺序。
C-1中的硝基取代基通过还原为相应的胺给其它环取代基提供了可选择的途径，所述的胺可以重氮化并且被多种亲核试剂置换。硝基的还原可以用多种众所周知的还原剂进行。例如活化的金属，例如活化的铁、锌或锡(例如通过用稀释的酸溶液、例如稀释的盐酸洗涤铁粉而制备)。还原也可以在氢气气氛下，在惰性溶剂的存在下，在有效进行催化氢化反应的金属(例如铂和钯)的存在下进行。用于将硝基化合物还原为胺的其它试剂包括AlH3-AlCl3、肼和催化剂、TiCl3、Al-NiCl2-THF、甲酸和Pd/C和硫化物例如NaHS、(NH4)2S或多硫化物(即Zinn反应)。芳族硝基用NaBH4或BH3在催化剂例如NiCl2和CoCl2的存在下进行还原。因此例如还原可以通过将硝基在充分活化的金属例如Fe和溶剂或稀释剂例如H2O和醇例如MeOH或EtOH的存在下，在温度范围为50至150℃下，最佳在约70℃下加热而进行(J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，John Wiley & Sons：纽约，NY，1992，第1216页)。
将芳基胺转化为芳基卤化物是通过将胺重氮化并且将产生的重氮基用卤化物置换进行的，该反应在标准Sandmeyer条件下进行。芳基胺的重氮化是通过用亚硝酸处理胺实现的，其通常是通过用亚硝酸钠的水溶液在0至10℃下处理胺在稀HCl中的溶液形成的。如果不希望氯化物平衡离子，可以应用其它无机酸例如硫酸和磷酸。胺的重氮化可以在有机溶剂例如HOAc、MeOH、EtOH、甲酰胺和DMF中，在亚硝酸酯例如亚硝酸丁酯和亚硝酸苯酯的存在下进行(K.Schank，Preparation of diazoniumgroups(重氮基的制备)，In The chemistry of diazonium and diazo groups，第2部分；S.Patai，Ed.；John Wiley & Sons：纽约，NY，1978，第647-648页)。将产生的重氮盐转化为氯或溴是在HCl/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中进行的。芳基溴化物和芳基氯化物还可以从伯芳族胺制备，通过用亚硝酸叔丁酯和无水CuCl2或CuBr2，在65℃下处理胺而实现，或者通过用硫代亚硝酸叔丁酯或者硫代硝酸叔丁酯和CuCl2或CuBr2，在室温下处理胺而实现(J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，John Wiley & Sons：纽约，NY，1992，第723页)。
流程图D
2-芳基氧基-苯酚是本发明化合物的前体，其中侧链稠合的吡唑基在芳基氧基的邻位。2-芳基氧基-苯酚可以通过本领域已知的方法制备(流程图D)。已经综述了二芳基醚的制备(J.S.Sawyer，Recent Advances in DiarylEther Synthesis(二芳基醚的合成的新进展)，Tetrahedron 200056：5045-5065)。(杂)芳基氧基醚的引入通常可以通过直接的SNAr置换反应在被离去基团和负电性取代基取代的芳族环上实现。在本实例中，通过愈创木酚(guiacol)和随后将产生的苯酚脱甲基化而将化合物用离去基团例如3-氟-异-酞腈[CASRN 453565-55-4]直接置换将提供预期的中间体。同样用于本发明化合物的其它芳基氟化物包括但不限于3-氯-5-氟-苄腈[CASRN327056-73-5]、3-二氟甲基-3-氟-苄腈[CASRN 867366-77-6]和3，5-二氟-苄腈[CASRN 64248-63-1](L.H.Jones和C.Mowbray，Syn.Lett.2006，No.9：1404-1406)。
芳基醚还可以通过取代的苯硼酸和苯酚的Cu(OAc)2催化的缩合有效合成(D.A.Evans等人，Tetrahedron Lett.，199839：2937-2940和D.M.T.Chan等人，Tetrahedron Lett.199839：2933-2936)。具有多种其它取代基的苯硼酸是可以广泛获得的。可选择的是，同样已经报道了用Cu(I)盐进行Ullmann二芳基醚合成的变通实施方案(J.-F.Marcoux等人，J.Am.Chem.Soc.1997119：10539-540；E.Buck等人，Org.Lett.20024(9)：1623-1626)或者已经描述了钯催化的偶联方法(G.Mann等人，J.Am.Chem.Soc.，1999121：3224-3225)。对于SNAr置换，这些方法不需要很强的负电性取代基来活化芳基氟化物。本领域技术人员将理解最佳方法将取决于取代基在待偶联的芳基环上的性质和位置而不同并且可用的偶联条件可以通过鉴别获得而无需另外的实验。
流程图E
Figure G2008800110979D00251
产生本发明化合物的可选择的途径(流程图E)，其中侧链吡唑链在芳基氧基的邻位，应用邻位氟苯甲醛衍生物E-1d进行，将其用适合取代的苯酚处理引起甲酰基取代基邻位的氟的置换。Baeyer-Villager氧化和随后的甲酸酯的氢解将甲酰基转化为苯酚，将苯酚转化为吡唑，如流程图A所示。
具有侧链1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基-甲基的类似物是通过将2-重氮基-1-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-哒嗪-4-基]-乙酮插入苯酚的O-H键得到酮而制备的(例如50，实施例9，在下文)，该酮可以用肼或重氮酮环化，转化为α-氯-酮(例如52，实施例10)，将其用于在用肼环化之前将苯酚烷基化。
流程图F
本发明化合物的前体2-芳酰基-苯酚衍生物F-1(其中R2是ArC(＝O))可以通过将取代的苯酚用取代的芳酰氯酰化，然后进行Fries重排(顺序a)或者通过茴香醚衍生物的邻位金属化并且用适合取代的N，O-二甲基-N-羟基-苯甲酰胺缩合(顺序b)而制备，如流程图F所示(P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem.199538(10)：1657-1665；J.H.Chan等人，J.Med Chem.200447(5)：1175-1182；K.Romines等人，J.Med.Chem.200649(2)：727-739；C.W.Andrews等人WO01/017982，公开于2002年3月15日；以及J.H.Chan等人WO02/070470，公开于2002年9月12日)。将这些参考文献全部内容并入本文作为参考。将F-1转化为本文要求的化合物可以通过将苯酚用溴甲基-吡唑衍生物A-6烷基化或者通过将苯酚用乙酸衍生物烷基化而实现(其可以在流程图B所示的Claisen/分子内环化顺序中应用)。
剂量和施用
可以将本发明化合物配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它施用途径施用时，本发明化合物也是有效的，所述其它施用途径包括连续(静脉内滴注)局部非肠道、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可包含渗透促进剂)、含服、经鼻、吸入和栓剂施用以及其它施用途径。优选的施用方式通常是应用方便的日剂量方案的口服施用，所述方案可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应而调节。
本发明化合物及其可药用盐可以以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以制成药物组合物和单位剂型形式。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含任何适合的有效量(与将要应用的预期日剂量范围相当)的活性成分。药物组合物可以以如下形式应用：对于口服应用而言，以固体(例如片剂或填充的胶囊剂)、半固体、散剂、缓释制剂或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充的胶囊剂)应用；或者对于直肠或阴道施用而言，以栓剂形式应用；或者对于非肠道应用而言，以无菌可注射溶液剂形式应用。典型的制剂包含约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员应当理解的是，活性成分可以以不同的制剂存在，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。
本文中所用的术语“赋形剂”指的是可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全、无毒的并且无生物学上和其它方面不良的，并且包括对兽用和人类药用而言是可接受的赋形剂。本发明化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种适合的药用赋形剂、稀释剂或载体混合施用，所述的赋形剂、稀释剂或载体的选择考虑到预期的施用途径和标准药物实践。
“可药用”指的是用于制备药物组合物的物质通常是安全的、无毒的并且不是生物和其它方面不良的，并且包括人类药用可接受的那些。
活性成分的“可药用盐”形式也可以最初参照预期的活性成分的药物动力学性质，所述的活性成分不以非盐形式存在，并且甚至可以在其体内治疗活性方面正向影响活性成分的药物动力学。术语化合物的“可药用盐”指的是药学上可接受的并且具有母体化合物预期药理活性的盐。此类盐包括：(1)酸加成盐：与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸是例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱结合而形式的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱例如是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，它是含有微粉化的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需的粘合性能的载体以适当比例混合，并且压制成所需形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分外，固体形式的制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适于口服施用，此类液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂和含水混悬剂。上述制剂包括在临使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以包含乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。含水溶液剂可以如下制备：将活性成分溶解在水中，并且加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘稠物质的水中进行制备，所述粘稠物质例如是天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明化合物可以配制成用于非肠道施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)的制剂，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以是下列形式：例如混悬剂、溶液剂或在油性或含水溶媒中的乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择的是，活性成分可以是粉末形式，所述粉末通过无菌分离灭菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到，并且在使用前用适当的溶媒(例如无菌无热原的水)构建。
本发明化合物可以配制成用于阴道施用的制剂。除了包含活性成分外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还可以含有本领域中公知的那些适当的载体。
本发明化合物可以配制成鼻内施用制剂。通过常规方式例如滴管、吸管或喷雾，将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者以滴管或吸管施用的情况中，可以通过给患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况中，可以通过例如计量喷雾泵的方式来实现。
本发明化合物可以配制成气雾剂施用的形式，特别是用于呼吸道并且包括鼻内施用的形式。该化合物通常具有很小的粒径，例如五(5)微米或更小。此类粒径可以通过本领域熟知的方式获得，例如微粉化。活性成分和适当的抛射剂(例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其它适合的气体)一起以加压包装提供。气雾剂也可以方便地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。可选择的是，活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在适当的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。在鼻腔内粉末载体形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如以例如明胶或泡眼包装的胶囊剂或药筒的形式存在，由此可将粉末通过吸入器进行施用。
当需要时，可以应用肠溶包衣制备制剂，该肠溶包衣适合活性成分的缓释施用或控释施用。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下药物传递装置中。当化合物的缓释是必要的并且患者依从治疗方案非常关键时，这些传递系统是有优势的。在透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘性固体载体上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂(例如，Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将缓释传递系统植入皮下层中。皮下埋植剂将化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
适当的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述在“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟练的制剂科学工作者可以在本说明书的教导下改进所述制剂，以提供多种用于特殊施用途径的制剂而不会使本发明组合物不稳定或降低它们的治疗活性。
使本发明化合物更好地溶解在水或其它溶媒中的修饰可以例如通过较小的修饰(成盐、酯化等)容易地实现，这些在本领域的普通技术范围内。通过改变具体化合物的施用途径和施用方案以使得本发明化合物的药物动力学在患者中达到最佳效果，这也在本领域的普通技术范围内。
文中所用的术语“治疗有效量”指的是在个体中减轻疾病的症状所需的量。在每种具体情况中，将根据个体需要调节剂量。所述剂量可以在很宽范围内取决于许多因素而变化，所述因素例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、待治疗患者使用的其它药物、施用途径和形式以及相关医师的选择和经验。对于口服施用而言，在单一治疗和/或组合治疗中每天约0.01至约1000mg/kg体重的日剂量是适当的。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重并且最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的施用而言，剂量范围是每天约7mg至0.7g。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，通常是每天1-5个剂量。通常，治疗采用比化合物的最佳剂量小的较小剂量开始。此后，剂量以小的幅度增加，直到个体患者达到最佳疗效。在治疗本文中所述疾病中，一名普通技术人员无需过度实验，根据个人知识、经验和本申请的公开内容，能够确定本发明化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与另外的抗病毒剂(例如核苷逆转录酶抑制剂、另外的非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂)组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与另一抗病毒剂组合施用时，活性可以增强并超过母体化合物的活性。当治疗为组合治疗时，此类治疗可以与核苷衍生物一起同时或依次施用。因此，本文中所用的“同时施用”包括在同一时间或不同时间施用药物。同时给予两种或多种药物可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本同时施用含有单一活性成分的两种或多种剂型实现。在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与另外的抗病毒剂(例如核苷逆转录酶抑制剂、另外的非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂)组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与另一抗病毒剂组合施用时，活性可以增强并超过母体化合物的活性。当治疗为组合治疗时，此类治疗可以与核苷衍生物一起同时或依次施用。因此，本文中所用的“同时施用”包括在同一时间或不同时间施用药物。同时给予两种或多种药物可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本同时施用含有单一活性成分的两种或多种剂型实现。
应当理解的是，当本文中提及治疗时，它可延伸至预防以及对已存在的病症的治疗，并且对动物的治疗包括对人类的治疗以及对其它动物的治疗。此外，本文所用的治疗HIV-1感染还包括治疗或预防与HIV-1感染有关或由HIV-1感染介导的疾病或病症或者其临床症状。
参比实施例1
苯酚
制备3-氯-5-羟基-苄腈(CASRN 473923-97-6)
步骤1-在氮气流下，在100mL圆底烧瓶中装入3，5-二氯苄腈(R-3a，7.0g，40.69mmol)和无水DMF(75mL)。在溶液中加入甲醇钠(2.26g，44.76mmol)并且将产生的溶液在室温下进一步搅拌24小时。当反应完成时，将10％HCl水溶液滴加至反应容器中。将粗混合物用EtOAc萃取，随后用酸水溶液、水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且将溶剂真空除去，得到粗固体，将该固体在己烷/丙酮中重结晶，得到5.9g(86％)5-氯-3-甲氧基-苄腈。
步骤2-在250mL烧瓶中装入5-氯-3-甲氧基-苄腈(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100mL)。将混合物加热至170℃并且加入LiI(16.76g，125.298mmol)并且将反应混合物加热4小时。当R-3b消耗后，将反应冷却至室温并且用10％HCl水溶液猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并且过滤。将溶剂真空除去，得到黄色油状物，将该油状物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(10∶90)洗脱，得到6.0g(94％)3-氯-5-羟基-苄腈。
制备5-羟基-异酞腈[CASRN 79370-78-8]
如C.E.Mowbary等人在2004年3月25日公布的WO2004024147的方法1-3中所述的制备5-羟基-异酞腈。
制备3-氰基-5-二氟甲基-苯酚[CARN 874974-85-3]
步骤1-将1，3-二溴-5-氟-苯(CASRN 1435-51-4)、MeONa(1当量)和DMF溶液在N2气氛、室温下搅拌过夜。将挥发溶剂真空除去并且将残留物在Et2O和水之间分配。将有机相用5％NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到1，3-二溴-5-甲氧基-苯。
步骤2-将1，3-二溴-5-甲氧基-苯(60g，0.2256mol)和无水Et2O(1L)的溶液冷却至-78℃并且在Ar气氛下保持，历经30分钟，在其中滴加入正-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M在己烷中)。将黄色溶液在-78℃下搅拌20分钟。历经15分钟，在反应混合物中滴加入干燥的DMF(19mL，248.2mmol)并且在-78℃下搅拌10分钟，然后除去冷却浴并且历经30分钟将反应温至-30℃。将反应容器置于冰水浴中并且温至-10℃。将混合物缓慢加入至冰冷的饱和的NH4Cl水溶液(400mL)中。将有机层分离并且将水相用Et2O萃取3次。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到油状物，将其静置固化。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度(3至5％EtOAc)洗脱，得到3-溴-5-甲氧基-苯甲醛。
步骤3-将3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(1mmol)的DMF(2mL)溶液加入至包含在DMF(15mL)中的Zn(CN)2(0.7当量)、Pd(PPh3)4(0)(0.2当量)的圆底烧瓶中。将反应在90℃、氩气气氛下搅拌48小时。将反应混合物冷却并且蒸发至干燥。将粗残留物溶于EtOAc中，用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，得到3-甲酰基-5-甲氧基-苄腈。
步骤4-在氮气下，将DAST(21.04mL，519mmol)加入至包含在
Figure G2008800110979D00321
瓶中的3-甲酰基-5-甲氧基-苄腈(15.1g，94mmol)和DCM(100mL)中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，并且将混合物搅拌16小时。然后，将反应混合物缓慢加入至饱和的NaHCO3水溶液中。鼓泡停止后，加入DCM(50mL)并且将各层分离。将有机层用盐水(30mL)洗涤并且干燥(MgSO4)。将溶剂除去并且将粗产物通过两个快速SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至10％EtOAc)洗脱，得到3-二氟甲基-5-甲氧基-苄腈，为白色固体。
步骤5-将3-二氟甲基-5-甲氧基-苄腈在加热至120℃的48％HBr水溶液和冰HOAc中脱甲基化直至脱甲基化完成。将挥发溶剂除去并且在水和DCM之间分配，得到3-二氟甲基-5-羟基-苄腈。
制备3-溴-5-氰基-苯酚(CASRN 770718-92-8)
步骤1-在N2气氛下，将正-BuLi(2.6mL 1.6M溶液，1.1当量)缓慢加入至冷却至-78℃的1，3-二溴-5-甲氧基-苯(1.0g，3.8mmol，CAS Reg.No.74137-36-3)的Et2O(20mL)溶液中。将溶液搅拌45分钟，并且通过注射器加入DMF。将溶液缓慢温至室温，加入至饱和的氯化铵中，并且用醚萃取。将有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到0.80g(98％)1-溴-3-甲酰基-苯甲醛。
步骤2-将1-溴-3-甲酰基-苯甲醛(12.0g，56mmol)、盐酸羟胺(19.4g，5当量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)溶液加热至65℃达16小时。将混合物冷却至室温，并且在50％EtOAc/己烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。将挥发物蒸发，得到12.4g(97％)肟。将该物质溶于无水二噁烷(100mL)和吡啶(26mL，6当量)中。将溶液冷却至0℃，加入TFAA(15mL，2当量)，并且将混合物温至室温。将溶液搅拌2天，并且温至60℃达1小时。将混合物冷却至室温，并且小心加入至冰水中。将混合物用DCM萃取，并且将合并的有机层用水、1M HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且蒸发，得到10.4g(90％)3-溴-5-甲氧基-苄腈。
步骤3-将无水可力丁(100mL)加入至干燥的包含3-溴-5-甲氧基-苄腈(10.4g，49mmol)和LiI(19.6g，3当量)的烧瓶中。将溶液在氮气下加热至150℃过夜。冷却至室温，并且倾倒入冰冷的1M HCl溶液中。将混合物用1∶1EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗涤，并且干燥(MgSO4)。真空浓缩，得到8.7g(89％)3-溴-5-羟基-苄腈。
实施例1
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-苄腈，三氟乙酸盐(I-3)(流程图A)
步骤1-在0℃下，将固体KOtBu(9.7g，1.05当量)加入至A-1(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，12.7g，83mmol)的THF(350mL)溶液中。将混合物搅拌20分钟并且加入A-2(10mL，1.05当量)。将溶液温至室温并且老化2小时。将混合物倾倒入氯化铵水溶液中并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且将挥发物蒸发。将产生的固体在MeOH中重结晶，得到A-3。
步骤2-在干燥的DMSO(125mL)中加入NaH(3.6g 55％悬浮液，2.1当量)并且将产生的悬浮液加热至70℃达30分钟。将溶液暂时从加热浴上拿下，并且滴加入苯醛肟(9.5g，2当量)。将混合物在70℃下再搅拌30分钟。将稠的黄色溶液冷却至室温，并且滴加入A-3(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，12.2g，39mmol)和DMSO(100mL)溶液。将混合物加热直至反应溶液变为均匀。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倾倒至水中。将产生的混合物用Et2O萃取，干燥并且蒸发，得到A-5，为固体，将其在MeOH中重结晶(8.5g，70％)。
步骤3&4-在A-6(X1＝CH，0.25g，1当量)和A-5(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，0.25g，0.8mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入K2CO3(0.22g，2当量)并且将溶液加热至50℃达4小时。将反应混合物冷却，倾倒至水中，并且将水层用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到0.44g A-7a，为棕色油状物，将其应用而无需进一步纯化。将硫酸化的Pd/C(100mg)、乙酰基丙酮酸氧钒(34mg)和A-7a的THF溶液在H2气氛下搅拌30小时。将混合物通过
Figure G2008800110979D00341
过滤并且用DCM洗涤并且将溶剂蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50％至100％EtOAc)洗脱，得到0.11g(25％)A-7b(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基)。
步骤5-在60℃下，在A-7b(0.11g，0.2mmol)的MeCN(1mL)溶液中加入在MeCN(3mL)中的t-BuONO(0.03mL，1.3当量)和CuCl2(0.04g，1.3当量)的混合物。3小时后，将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl水溶液猝灭，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到0.02g(20％)I-3。
实施例2
3-氯-5-[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-苄腈(I-4)
步骤1-在20(CASRN 895572-24-4，0.15g，0.54mmol)和A-6(X1＝CH，0.17g，1当量)的丙酮(2mL)溶液中加入K2CO3(0.18g，2.5当量)并且将产生的溶液加热至50℃达2小时，冷却并且蒸发。将残留物在EtOAc和NH4Cl水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并且蒸发，得到22，将其应用而无需进一步纯化。
步骤2-在22和二噁烷(1mL)的溶液中加入4M HCl溶液(1mL)。将溶液搅拌过夜，用DCM稀释，并且倾倒入饱和的NaHCO3水溶液中。将水层用DCM萃取，并且将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱，得到0.100g(44％)I-4。
类似制备3-氯-5-[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-苄腈(I-7)，除了在步骤1中，将3-溴甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯用3-溴甲基-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸叔丁酯代替。
实施例3
3-氯-5-[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰基]-苄腈(I-2)
步骤1-在烧瓶中装入3-氯-5-(5-氯-2-羟基苯甲酰基)-苄腈(CASRN329944-65-2，0.075g，0.258mmol)、A-6(X1＝CH，0.08g，1当量)和K2CO3(0.07g，2当量)并且用氮气冲洗。加入丙酮(1mL)并且将反应加热至60℃达2小时。将反应混合物冷却，然后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(5％至30％EtOAc)洗脱，得到0.100g(72％)3-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基-苯甲酰基)-苯氧基甲基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(24)，为白色固体。
步骤2-在溶于二噁烷(4.2mL)中的24(0.5g，0.955mmol)的溶液中滴加入HCl(2.39mL 4M在二噁烷中，10当量)。将反应在室温下搅拌18小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。将水溶液用MeOH/DCM萃取并且将合并的萃取物蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(15％-50％EtOAc)洗脱，得到0.330g(82％)I-2，为白色粉末。
实施例4
[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-苯基-甲酮(I-1)
Figure G2008800110979D00361
步骤1-在烧瓶中装入(5-氯-2-羟基-苯基)-苯基-甲酮(CASRN85-19-8，0.05g，0.215mmol)、A-6(X1＝CH，0.067g，1当量)和K2CO3(0.06g，2当量)并且用氮气冲洗。加入丙酮(1mL)，并且将反应加热至50℃达4小时。然后在30℃下加热12小时。将反应混合物冷却，然后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(5％至35％EtOAc)洗脱，得到0.070g(70％)26，为白色固体。
步骤2-在26(0.07g，0.151mmol)和二噁烷(3mL)的溶液中滴加入HCl(0.4mL 4M在二噁烷中，10当量)并且将产生的溶液在室温下搅拌18小时。将饱和的NaHCO3水溶液加入至反应混合物中。将水溶液用MeOH/DCM萃取并且将有机层蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(0％-10％MeOH)洗脱，得到0.025g(45％)I-1。
实施例5
3-{6-溴-2-氟-3-[2-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基)-乙基]-苯氧基}-5-氯-苄腈(I-5)
Figure G2008800110979D00362
制备3-(2，4-二氟-苯氧基)-哒嗪-4-甲酸(30b)
步骤1-在冷却至0℃的28a(7.5g，38.9mmol，奥尔德里奇化学公司)的DCM(30mL)和MeOH(10mL)溶液中通过移液管缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M在己烷中)，直至观察到持久的黄色。加入完成后，将溶剂真空除去。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至25％EtOAc)洗脱，得到3.89g(86％)28b，为棕色油状物，将其静置固化。
步骤2-在N2气氛下，将氢化钠(1.53g，38.27mmol)悬浮于干燥的THF(70mL)中，冷却至0℃并且通过注射器滴加入2，4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。加入完成后，将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴达30分钟，最后将溶液再次冷却至0℃。通过套管加入28b(6.89g，33.28mmol)的干燥THF(20mL)溶液。将产生的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至50℃达3小时。将反应冷却至室温并且加入饱和的NH4Cl(40mL)，然后加入水(60mL)。将混合物用EtOAc萃取3次，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至20％EtOAc)洗脱，得到8.15g(82％)28c，为淡黄色油状物。
步骤3-在28c(8.15g，127.11mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入甲酸铵(8.55g，1.1当量)，然后加入10％Pd-C(500mg)。将混合物加热至50℃达20分钟，然后加热至60℃达35分钟。将混合物冷却至室温并且通过2cm
Figure G2008800110979D00371
填料过滤，用MeOH充分冲洗。将挥发溶剂蒸发并且将残留物在DCM(80mL)和H2O之间分配。将DCM层分离并且将水层用DCM和水(80mL)萃取2次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱，得到5.5g(76％)30a，为半粘稠黄色油状物。
步骤4-在30a(5g，18.78mmol)的THF(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入LiOH的水溶液(21.6mL，1M溶液)。将混合物搅拌15分钟，通过TLC分析确定反应完成。将混合物浓缩并且将残留物用H2O(25mL)和THF(20mL)稀释，然后用10％HCl调节至pH 2-3。将产生的固体通过过滤收集，用水(50mL)和EtOAc(30mL)洗涤，获得4.08g(86％)30b，为白色粉末。
制备3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-丙酸叔丁酯(步骤号参 见流程图B)
步骤1-在3-氯-5-羟基-苄腈(153mg，1mmol)和DMA(1mL)的溶液中加入NaH(42mg，1.05当量，60％矿物油分散液)并且将产生的混合物在50℃下搅拌30分钟。在溶液中加入B-1(2.7g，10mmol)并且将产生的混合物在125℃下加热2小时。将溶液冷却并且用EtOAc稀释并且将产生的溶液用等体积10％H2SO4洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到331mg(82％)B-2a。
步骤2-在保持在Ar气氛中并且冷却至-78℃的B-2a(2.00g，4.93mL)的PhMe(40mL)溶液中加入i-PrMgCl溶液(2M在THF中，3.08mL，6.16mmol)中。将溶液搅拌1小时，然后加入CuCN.2LiCl溶液(1M在THF中，0.1mL)。将产生的溶液在-50℃下搅拌2小时，然后将反应混合物通过套管加入至冷却至-78℃的包含DMF(0.57mL，7.4mmol)和PhMe(10mL)的烧瓶中。将混合物温至室温并且通过加入饱和的NH4Cl水溶液猝灭。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空蒸发至干燥，得到1.50g(86％)B-2b，为类白色固体。
步骤3-在室温下，将硼氢化钠分批加入至搅拌的B-2b的THF(5mL)和MeOH(5mL)溶液中。搅拌24小时后，将反应混合物通过加入饱和的NH4Cl水溶液猝灭。将有机物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空蒸发至干燥。将产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱，得到0.25g(31％)B-2c。
步骤4-在搅拌的B-2c(3.00g，8.41mmol)的DCM(100mL)溶液中加入PBr3溶液(1M在DCM中，9.3mL)。在N2、室温下搅拌24小时后，将反应混合物通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且真空蒸发。将产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(20至50％EtOAc)洗脱，得到2.0g(57％)B-2d，为白色晶体。
步骤5-在冷却至0℃的二异丙基胺(1.18mL，1当量)的THF(20mL)溶液中加入正-BuLi(5.48mL，1.6M己烷溶液，1当量)。将溶液冷却至-78℃，并且加入乙酸叔丁酯(1.18mL，1当量)。将溶液老化30分钟，温至-50℃，并且加入B-2d(3.6g，8.8mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物缓慢温至室温并且用NH4Cl水溶液猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物干燥，过滤并且浓缩，得到3.8g(96％)B-2e，为黄色油状物，将其应用而无需进一步纯化。
步骤6-在B4(605mg，2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(410mg，2.5mmol)。将混合物在Ar气氛下加热至50℃达1.5小时。将溶液冷却至-10℃并且通过注射器加入B-2e(1.13g，2.5mmol)的DMF(5mL)溶液。剧烈搅拌，历经20分钟分3批加入NaH(336mg，8.4mmol，60％矿物油分散液)。将有机溶液再搅拌10分钟，然后除去冷却浴。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl(20mL)、水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释并且搅拌。将EtOAc相用盐水(50mL)洗涤并且将盐水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到b-3a。
步骤7-在B-3a(670mg，1.06mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入水(0.4mL)和盐水(10滴)。在Ar气氛下，将混合物加热至145℃(油浴温度)达10分钟。将溶液冷却至室温并且加入水(60mL)、EtOAc(30mL)和Et2O(30mL)。将混合物搅拌并且加入NaCl(2gm)。将混合物再次搅拌并且收集有机相，用盐水溶液(50％)洗涤并且将盐水溶液用EtOAc/Et2O(1∶1，2×50mL)反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备TLC纯化，用EtOAc/己烷展开，得到B-3b。
步骤8-在B-3b(100mg，0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液中依次加入肼基甲酸叔丁酯(45mg，2当量)和冰HOAc(0.03mL)。将混合物在60℃下加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(20mL)和5％NaHCO3(20mL)之间分配。将水相用DCM(2×20mL)反萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。在微波小瓶中将残留物溶于THF(4mL)中，加入DBU(0.04mL，1.5当量)并且将产生的溶液在微波中在150℃下加热10至12分钟。将混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)和饱和的NH4Cl水溶液(5mL)之间分配。将有机相分离并且将水性用EtOAc(2×30mL)反萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备TLC纯化，用MeOH/DCM展开，得到I-5。
实施例6
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-苄腈(I-6)
Figure G2008800110979D00401
步骤1-在溴乙酸甲酯(4.85g，1.5当量)和A-5(6.0g，19.4mmol)的丙酮(60mL)溶液中加入无水K2CO3(5.3g，2当量)并且将产生的溶液加热至60℃达2小时。将大部分丙酮通过蒸发除去，并且将剩余的物质在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并且将挥发物蒸发，得到34。
步骤2-将在THF(23mL)中的34(2.28g，5.79mmol)、乙酰基丙酮酸氧钒(0.184g，0.12当量)和5％Pd/C(0.525g，0.23WT/当量)混合物在H2气氛下搅拌，保持鼓泡。将悬浮液搅拌36小时，然后通过
Figure G2008800110979D00402
过滤。将溶剂蒸发并且将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到36a。
步骤3-将亚硝酸叔丁酯(0.674mL，1.3当量)和36a(1.60g，4.38mmol)和MeCN(8mL)溶液依次加入至加热至60℃的LiCl(0.371g，2当量)和CuCl2(0.765g，1.3当量)的MeCN(22mL)溶液中。将反应混合物在60℃下保持2小时，然后用1N HCl猝灭。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到36b。
步骤6-在30b(605mg，2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(410mg，2.5mmol)。将混合物在Ar气氛下加热至50℃达1.5小时。将溶液冷却至-10℃并且通过注射器加入36b(1g，2.5mmol)的DMF(5mL)溶液。剧烈搅拌，历经20分钟分3批加入NaH(336mg，8.4mmol)。将有机溶液再搅拌10分钟，然后将冷却浴除去。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)、水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释，然后搅拌。将EtOAc相用盐水(50mL)洗涤并且将盐水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到38a。
步骤7-在38a(670mg，1.06mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入水(0.4mL)和盐水(10滴)。在Ar气氛下，将混合物加热至145℃(油浴温度)达10分钟。将溶液冷却至室温并且加入水(60mL)、EtOAc(30mL)和Et2O(30mL)。将混合物搅拌并且加入NaCl(2gm)。将混合物再次搅拌并且收集有机相，用盐水溶液(50％)洗涤并且将盐水溶液用EtOAc/Et2O(1∶1，2×50mL)反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到38b。
步骤7-在38b(100mg，0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液中依次加入肼基甲酸叔丁酯(45mg，2当量)和冰HOAc(0.03mL)。将混合物在60℃下加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(20mL)和5％NaHCO3(20mL)之间分配。将水相用DCM(2×20mL)反萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。在微波小瓶中，将残留物溶于THF(4mL)中，加入DBU(0.04mL，1.5当量)，将产生的溶液在微波中在150℃下加热10至12分钟。将混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)和饱和的NH4Cl水溶液(5mL)之间分配。将有机相分离并且将水相用EtOAc(2×30mL)反萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备SiO2TLC纯化，应用MeOH/DCM展开板，得到I-6。
实施例7
2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲酯(40c)
Figure G2008800110979D00421
步骤1和2-将I-5(4.3mmol)、MeOH(90mL)和37％CH2O水溶液(18mL)的溶液在回流下加热。15小时后，将溶液在氮气流下冷却。将反应浓缩并且当体积减少至约30mL时，固体沉淀并且加入10g冰。将固体过滤并且在真空、50℃下贮存过夜，得到40a。在40a(3.05mmol)、DMF(5mL)溶液中依次加入TEA(0.2当量)和DMF(1mL)溶液和N-Boc-缬氨酸N-羧基酸酐(CASRN 141468-55-5，3.66mmol)和DMF(2mL)溶液。将产生的溶液在室温下搅拌2.5小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备TLC纯化，用MeOH/包含1％TEA的MeOH展开，得到40b。
步骤3-在保持在N2气氛下的40b和Et2O混合物中加入HCl的Et2O溶液(3.5当量HCl，1M Et2O溶液)并且将产生的溶液在室温下搅拌4小时。将固体离心沉淀并且将溶剂除去。将产生的固体用EtOAc/己烷研磨两次并且将上清液除去。将固体真空干燥，得到40c。
步骤4-琥珀酸酯制备如下。将羟基甲基加合物40a(3.05mmol)、琥珀酸酐(3.2mmol)、DMAP(20mg，0.15mmol)、NMM(0.40mL，3.7mmol)溶于DCM(35mL)中并且在室温下搅拌2.5小时。将混合物倾倒入0.5MKHSO4水溶液中并且用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到粗产物，将其通过SiO2填料过滤纯化，用梯度(2∶1至3∶1EtOAc/己烷，然后3∶1EtOAc/己烷，含0.5％HOAc)洗脱，得到40d。
实施例8
3-{6-溴-2-氟-3-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-氯-苄腈(I-8)
Figure G2008800110979D00431
在B-2d(0.050g，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入42(CASRN6752-16-5，0.019g，0.14mmol)，然后加入K2CO3(0.020g，0.14mmol)。将反应混合物加热至60℃。2小时后，将反应混合物用饱和的NH4Cl猝灭，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将产物通过SiO2色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.010g(18％)I-8，为黄色固体。
类似制备3-{6-溴-2-氟-3-[(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-氯-苄腈，除了将42用1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-胺(CASRN 2125-94-2)代替。
类似制备I-9，除了将B-2d用3-(3-溴-6-溴甲基-2-氟-苯氧基)-5-氯-苄腈代替，所述的3-(3-溴-6-溴甲基-2-氟-苯氧基)-5-氯-苄腈是通过用PBr3处理从E-2b制备的(如实施例5步骤4所述)。
实施例9
3-氯-5-[2，6-二氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-苄腈(I-6)
Figure G2008800110979D00432
步骤1-在冷却至0℃的3，6-二氯-4-羧基-哒嗪(46a，7.5g，38.9mmol，奥尔德里奇化学公司)的DCM(30mL)和MeOH(10mL)溶液中通过移液管缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M在己烷中)，直至观察到持续的黄色。加入完成后，将溶剂真空除去。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至25％EtOAc)洗脱，得到3.89g(86％)46b，为棕色油状物，将其静置固化。
步骤2-在N2气氛下，将氢化钠(1.53g，38.27mmol)悬浮于干燥的THF(70mL)中，冷却至0℃并且通过注射器滴加入2，4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。加入完成后，将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴达30分钟，最后将溶液再次冷却至0℃。通过套管加入46b(6.89g，33.28mmol)的干燥THF(20mL)溶液。将产生的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至50℃达3小时。将反应冷却至室温并且加入饱和的NH4Cl(40mL)，然后加入水(60mL)。将混合物用EtOAc萃取3次，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至20％EtOAc)洗脱，得到8.15g(82％)46e，为淡黄色油状物。
步骤3-在46c(8.15g，127.11mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入甲酸铵(8.55g，1.1当量)，然后加入10％Pd-C(500mg)。将混合物加热至50℃达20分钟，然后加热至60℃达35分钟。将混合物冷却至室温并且通过2cm
Figure G2008800110979D00441
填料过滤，将其用MeOH充分洗涤。将挥发溶剂蒸发并且将残留物在DCM(80mL)和H2O之间分配。将DCM层分离并且将水层用DCM和水(80mL)萃取2次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱，得到5.5g(76％)48a，为半粘稠黄色油状物。
步骤4-在48a(5g，18.78mmol)的THF(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入LiOH水溶液(21.6mL，1M溶液)。将混合物搅拌15分钟，通过TLC分析确定反应完成。将混合物浓缩并且将残留物用H2O(25mL)和THF(20mL)稀释，然后用10％HCl调节至pH 2-3。将产生的固体通过过滤收集，用水(50mL)和EtOAc(30mL)洗涤，获得4.08g(86％)48b，为白色粉末。
步骤5-在冰冷的48b(500mg，1.98mmol)和NMM(0.24mL，2.2mmol)的干燥THF(20mL)溶液中通过注射器滴加入氯甲酸异丁酯(0.27mL，2.1mmol)。将混合物在0℃、氮气气氛下搅拌5分钟，然后温至室温。1小时后，将混合物通过短
Figure G2008800110979D00451
填料过滤。在滤液中加入0.3M无乙醇重氮甲烷溶液(80mL在醚中)并且将混合物老化30分钟。加入水(100mL)并且将混合物转移至分液漏斗中。将有机相分离并且将水相用醚(80mL)反萃取。将合并的醚相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(30至50％EtOAc)洗脱，得到0.250g 48c，为红色-橙色固体。
步骤6-将3-氯-5-(2，6-二氟-3-羟基-苯氧基)-苄腈(49，102mg，0.36mmol)和乙酸铑(II)二聚体(8mg，0.02mmol)的干燥苯(3.5mL)溶液在氮气气氛下加热至80℃。历经40分钟，通过注射泵在混合物中加入48c(50mg，0.18mmol)的干燥苯(2mL)溶液。加入完成后，将混合物搅拌20分钟。将混合物冷却至室温并且加入水(30mL)和EtOAc(30mL)。将EtOAc相分离并且将水相用EtOAc(2×30mL)反萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将残留物通过SiO2色谱在制备TLC板上纯化，用42％EtOAc/己烷展开，得到17mg半纯化的50，为淡黄色粘稠油状物。
步骤7-在50(57mg，07mmol，65％纯度)和pTsOH一水合物(44mg，0.23mmol)的IPA(4mL)溶液中加入肼水合物(8mg，0.14mmol)。将混合物加热至80℃达9小时。加入20％Na2CO3水溶液(1mL)和水(2mL)并且将混合物搅拌5分钟。将溶液在20％Na2CO3(2mL)、水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将水相用EtOAc(2×30mL)反萃取并且将合并的EtOAc相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将残留物通过制备SiO2板纯化，用70％EtOAc/己烷展开，然后通过第二板纯化，用7％MeOH/DCM展开，得到0.005g I-6，为白色固体。
实施例10
3-[3-溴-2-氟-6-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-7)
Figure G2008800110979D00461
步骤1-将48c(1g，3.6mmol)和二噁烷(2.5mL)溶液在水浴中温和温热以溶解物质。当溶液均匀后，将溶液冷却至室温，用Et2O(15mL)稀释，然后加入10％HCl水溶液(3.5mL)。将混合物剧烈搅拌40分钟。加入Et2O(40mL)并且将混合物用5％NaHCO3水溶液碱化。加入水(60mL)并且将混合物转移至分液漏斗中。将有机相分离并且用盐水(60mL)洗涤。将水相用醚(60mL)反萃取。将合并的醚相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到产物，为橙色-棕色半粘稠油状物，将其直接用于下一步。
步骤2-将在密封的微波管中的3-(3-溴-2-氟-6-羟基-苯氧基)-5-氯-苄腈(53，45mg，0.14mmol)、K2CO3(42mg，0.3mmol)和52(40mg，0.14mmol)的DCE(2.5mL)溶液加热至100℃达30分钟。加入另外量的52(45mg)和K2CO3(42mg)并且将混合物加热至120℃达另外30分钟。加入碘化钾并且将混合物加热至120℃达30分钟，然后加热至140℃达1小时。将溶液冷却至室温并且在H2O(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将EtOAc溶液用盐水(20mL)洗涤。将水相用EtOAc(2×20mL)反萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。
将粗产物通过制备SiO2色谱纯化并且用47％EtOAc/己烷展开，得到0.033g 54，为红色油状物。
步骤3-在54(33mg，14mmol)和pTsOH一水合物(22mg，0.12mmol)的IPA(1.5mL)溶液中加入肼水合物(8mg，0.14mmol)。将混合物加热至80℃达8小时，冷却并且加入20％Na2CO3水溶液(1mL)和水(2mL)并且将混合物搅拌5分钟。加入20％Na2CO3溶液(2mL)、水(30mL)和EtOAc(30mL)。将各相分离并且将水用EtOAc(2×30mL)洗涤，合并EtOAc相，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备SiO2色谱纯化并且用70％EtOAc/己烷展开，得到2mg I-7，为类白色固体。
实施例11
HIV-1逆转录酶分析
应用生物素化的引物寡聚核苷酸和氚标记的dNTP底物测定RNA-依赖性DNA聚合酶活性。通过捕获在链霉亲和素涂层的闪烁迫近分析法(SPA)珠(安玛西亚(Amersham))上的生物素化的引物分子来定量测定新合成的DNA。聚合酶分析底物的序列是：18nt DNA引物，5’-生物素/GTCCCT GTT CGG GCG CCA-3’；47nt RNA模板，5’-GGG UCU CUC UGGUUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。生物素化的DNA引物获自美国集成DNA技术公司(Integrated DNATechnologies Inc.)，并且RNA模板由赛默飞世尔公司(Dharmacon)合成。DNA聚合酶分析(终体积50μL)包含32nM生物素化的DNA引物、64nMRNA底物、dGTP、dCTP、dTTP(每种5μM)、103nM[3H]-dATP(比活性＝29μCi/mmol)，在45mM Tris-HCl(pH 8.0)、45mM NaCl、2.7mMMg(CH3COO)2、0.045％Triton X-100w/v、0.9mM EDTA中。反应物包含5μL在100％DMSO中的系列化合物稀释液，用于IC50测定，并且DMSO的终浓度为10％。通过加入30μLHIV-RT酶(终浓度1-3nM)启动反应。调整蛋白质浓度以得到线性产物形式，至少培养30分钟。在30℃下培养30分钟后，通过加入50μL的200mM EDTA(pH 8.0)和2mg/mL SA-PVTSPA珠(Amersham，RPNQ0009，在pH 8.0的20mM Tris-HCl、100mMEDTA和1％BSA中重构)使反应猝灭。将该珠沉降过夜，并且在96孔台式计数器(top counter)-NXT(Packard)中进行SPA信号计数。应用GraphPad进行S形曲线回归分析得到IC50值。代表性的值列于表II。
Figure G2008800110979D00471
实施例12
抗病毒分析方法：
应用Pawls等人(J.Virol Methods 1988 20：309-321)的修改方法评价抗-HIV抗病毒活性。该方法基于化合物保护HIV-感染的T类淋巴母细胞(MT4细胞)免于感染介导的细胞死亡的能力。分析的终点计算为培养的细胞存活被保护50％处的化合物的浓度(‘50％抑制浓度’，IC50)。培养的细胞存活是通过吸取溶解的黄色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)以及其还原为紫色的不可溶甲
Figure G2008800110979D00481
盐确定的。溶解后，应用分光光度法测定甲产物的量。
在对数生长期制备MT4细胞并且总计2×106个细胞被HIV的HXB2-菌种感染，复数为在总体积为200-500微升之间每个细胞含0.0001个感染单元。将细胞与病毒在37℃下培养1小时，然后除去病毒。然后将细胞用0.01M磷酸盐缓冲液(pH 7.2)洗涤，然后将其重新悬浮于培养基中，用于在具有试验化合物的系列稀释液的培养基中培养。所用的培养基是无酚红的RPMI 1640，添加有青霉素、链霉素、L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(GM10)。
将试验化合物制备为2mM二甲亚砜(DMSO)溶液。然后，一式四份，在GM10中制备两倍系列稀释液并且将50微升量置于96孔板中，最终纳摩尔浓度范围为625-1.22。然后在每孔中加入50微升GM10和3.5×104个感染的细胞。同样制备不含细胞的对照培养基(空白)、含未感染的细胞的培养基(100％存活；一式四份)和含感染的细胞而不含化合物的培养基(总病毒介导的细胞死亡；一式四份)。然后将培养基在37℃下在5％在空气中的CO2的湿润气氛中培养5天。
在0.01M磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中制备新鲜的5mg/mL MTT溶液，并且将20微升加入至每份培养基中。将培养基如上述进一步培养2小时。然后通过上下吸液混合并且加入170微升在酸化的异丙醇中的TritonX-100(10％v/v Triton X-100，在浓HCl和异丙醇1∶250混合物中)。当甲
Figure G2008800110979D00483
沉淀通过进一步混合完全溶解时，在540nm和690nm波长处测量培养基的吸光度(OD)(690nm读数用作孔间人工假象的空白)。然后，从以下等式计算每份处理的培养基的保护百分比：
Figure G2008800110979D00491
IC50可以从保护百分比相对于log10药物浓度作图的图上的点获得。代表性的值列于表III。
Figure G2008800110979D00492
实施例13
用于经多种途径施用的目标化合物的药物组合物如本实施例中所述进行制备。
用于口服施用的组合物(A)
Figure G2008800110979D00493
将各成分混合并且装入胶囊中，每个胶囊包含约100mg；一个胶囊大约含有每日总剂量。
用于口服施用的组合物(B)
Figure G2008800110979D00494
将各成分混合，并且应用溶剂、例如甲醇制粒。然后将制剂干燥，并且用适合的压片机制成片剂(包含约20mg活性化合物)。
用于口服施用的组合物(C)
将各成分混合以形成用于口服施用的混悬剂。
在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其具体形式所表达的或者以实施所公开功能的方法、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征适当可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现不同形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过说明和举例对其做了某些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施多种变化和变通。因此，应当理解的是，上述说明书旨在用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当参考上述说明书来确定，而应当参考随后所附的权利要求以及该权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
在本申请中所引用的所有专利、公布的申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并且以如各专利、公布的申请和科学文献分别被指定那样全文引入本文作为参考并用于所有目的。本文引用的参考文献与本说明书的特别教导之间任何相矛盾的地方以后一种方法解决。类似地，本领域理解的词或术语的定义与本说明书中特别教导的词或术语的定义之间任何相矛盾的地方以后一种方法解决。

Claims (28)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure A2008800110970002C1
其中：
X是CH2或NH；
Y是CH2或O，条件是X或Y中至少一个是CH2；并且进一步的条件是当X1是CH时，或者(i)R1是OAr或C(＝O)Ar，或者(ii)X是NH；
X1是N或CH；
R1是C(＝O)Ar、OAr、氟或氢；
R2是OAr、氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；
R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；
Ra是氢；CH2OH；CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；CH2OC(＝O)C1-6烷基；或CH2OC(＝O)CHRbNH2，其中Rb是苯基或C1-6低级烷基；
Ar是被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、氰基、C1-6卤烷基或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢或氟，并且R2是OAr。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1是氟；
R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且
R4和Ra是氢。
4.权利要求3的化合物，其中
Ar是式(i)基团
Figure A2008800110970003C1
R5是氰基；并且
R6是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
5.权利要求4的化合物，其中X1是N，X是CH2并且Y是CH2或O。
6.权利要求5的化合物，其中Y是O。
7.权利要求5的化合物，其中Y是CH2。
8.权利要求4的化合物，其中Y是CH2，并且X是NH。
9.权利要求4的化合物，其中X1是CH，并且X是NH。
10.权利要求2的化合物，其中
X1是N；
X是CH2；
Y是CH2或O；
R1是氟；
R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且
R4是氢；
Ar是式(i)基团
Figure A2008800110970003C2
R5是氰基；
R6是卤素、氰基或C1-6卤烷基；并且
Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
11.权利要求2的化合物，其中：
R1和R4是氟；
R3是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；并且
Ra是氢或CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
12.权利要求11的化合物，其中：
X1是N；
X是CH2；
Y是CH2或O；
Ar是式(i)基团
Figure A2008800110970004C1
R5是氰基；并且
R6是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
13.权利要求12的化合物，其中Ra是氢。
14.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式I，其中R1是OAr，并且R2、R3和R4独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
15.权利要求14的化合物，其中：
R4是氢；
Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5，或者氢；
Ar是式(i)基团
R5是氰基；并且R6是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
16.权利要求15的化合物，其中Ra是氢。
17.权利要求15的化合物，其中X1是N。
18.权利要求15的化合物，其中X1是CH。
19.权利要求1的化合物，其中R1是C(＝O)Ar，并且R2和R3独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
20.权利要求19的化合物，其中：
Ra是氢；
Ar是式(i)基团
Figure A2008800110970004C3
R5是氰基；并且
R6是卤素、氰基或C1-6卤烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R2是卤素，并且R3是卤素或C1-6烷基。
22.权利要求21的化合物，其中X1是N。
23.权利要求21的化合物，其中X1是CH。
24.权利要求1至23中任意一项的化合物，其用作药物。
25.权利要求1至23中任意一项的化合物，其用作治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的药物。
26.权利要求1至23中任意一项的化合物在制备用于治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的药物中的用途。
27.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至23中任意一项的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
28.如上所述的本发明。
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