CN101484418A

CN101484418A - 非核苷逆转录酶抑制剂

Info

Publication number: CN101484418A
Application number: CNA200780025636XA
Authority: CN
Inventors: Z·K·斯威尼
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2009-07-15
Also published as: EP2046731A1; ZA200900071B; JP2009544645A; PE20080558A1; KR20090031584A; AR061943A1; BRPI0714509A2; CL2007002105A1; WO2008009613A1; IL196144A0; AU2007276180A1; CA2657723A1; MX2009000574A; TW200812942A; US20080020981A1

Abstract

本发明提供了用于治疗HIV感染或预防IHV感染或治疗AIDS或ARC的化合物。本发明化合物具有式I的结构，其中R¹、R²、R³、R⁴、X¹和X²如本文所定义。本发明也公开了采用本文中所定义的化合物和含有所述化合物的药用组合物治疗HIV感染的方法。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂

本发明涉及抗病毒治疗领域，尤其是涉及抑制HIV逆转录酶并用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供新的式I的N-苯基苯氧基乙酰胺化合物，其用于治疗或预防HIV介导的疾病，AIDS或ARC，所述化合物在单一疗法或联合治疗中使用。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病原因，该疾病的特征在于免疫系统破坏，特别是CD4⁺T细胞破坏，并伴随着对机会性感染的易感特征。HIV感染还与其前期艾滋病相关综合征(ARC)有关，该综合征的特征在于具有例如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻的症状。

与其它逆转录病毒一样，HIV基团组编码已知为gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶，并使病毒核的结构蛋白成熟。阻断这一加工过程可以阻止产生正常的传染性病毒。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编码的酶以控制HIV。

已经深入地研究了用于HIV-1化疗的两种酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviral therapy：′the state of the art′)，Biomed.&Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly activeretroviral therapy(HAART)for the treatment of infection with humanimmunodeficiency virus type)，Biomed.& Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗的新进展(New Developments in Anti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 2004 9(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.20036(4)：451-461)。HIV-1整合酶抑制剂的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂已经公开于下列文献：B.Crescenzi等，WO2003/035077(公布于2003年5月1日)，MK-0518即将被批准。

NRTIs通常为2′，3′-双脱氧核苷(ddN)类似物，它们在与病毒RT相互作用前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯可作为病毒RT的竞争性抑制剂或可选择性底物。在掺入核酸后，所述核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使抵抗株能够通过断裂核苷类似物克服阻断，从而使延长持续。目前临床使用的NRTls包括齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。已经深入地研究了用于HIV-1化疗的两种酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviral therapy：′the state of the art′)，Biomed.&Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly activeretroviral therapy(HAART)for the treatment of infection with humanimmunodeficiency virus type)，Biomed.& Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗的新进展(New Developments in Anti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 2004 9(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2003 6(4)：451-461)。HIV-1整合酶抑制剂的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂已经公开于下列文献：B.Crescenzi等，WO2003/035077(公布于2003年5月1日)，MK-0518即将被批准。

NNRTIs首次发现于1989年。NNRTI为变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶的非底物结合位点上，从而改变活性位点的形状或阻滞聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆转录酶抑制剂：新的治疗性化合物的前景和治疗HIV感染的策略(Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds and strategies fortreatment of HIV infection)”，Expert Opin.Investig.Drugs 200110(8)1423-1442；E.De Clercq，“非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在治疗HIV感染中的作用(The role of Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection)”，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，抗HIV化疗的新进展(New Developments inAnti-HIV Chemotherapy)，Current medicinal Chem.20018(13)：1543-1572；G.Moyle，“非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用(The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors in Antiviral Therapy)”，Drugs 2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTIs，但是仅有三个化合物被批准可用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定。已经深入地研究了用于HIV-1化疗的两种酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒治疗：“当前技术水平”(Antiretroviral therapy：′the stateof the art′)，Biomed.& Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆转录病毒疗法(HAART)(Highly active retroviral therapy(HAART)for the treatment ofinfection with human immunodeficiency virus type)，Biomed.&Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗的新进展(NewDevelopments in Anti-HIV Chemotherap.)Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。现已鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前CCR5共受体已经显示为抗HIV化疗的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 2004 9(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2003 6(4)：451-461)。HIV-1整合酶抑制剂的N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂已经公开于下列文献：B.Crescenzi等，WO2003/035077(公布于2003年5月1日)，MK-0518即将被批准。

NNRTIs最初被视为有希望的化合物类型，体外和体内研究很快显示，其对HIV耐药株和种类特异性毒性的出现呈现较低的阻碍。耐药性通常仅与RT中的单点突变有关。虽然采用NRTIs、PIs和NNRTIs进行联合治疗在很多情况下能够显著地降低病毒载量并延缓疾病进展，依然存在很多治疗问题。(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.和Inf.Dis.20039(3)：186-193)鸡尾酒疗法并非对所有病人都有效，潜在的严重的副作用经常发生，并且已证明快速复制的HIV病毒能熟练制造突变的野生型蛋白酶和逆转录酶的耐药变种。对具有抑制野生型以及通常存在的HIV抵抗株活性的更安全药物的需求依然存在。

现已发现某些N-苯基苯氧基乙酰胺化合物具有多种需要的药理活性。

在2002年9月12日公布的WO2002070471中，B.Cezanne等公开了苯基衍生物，它们为凝集因子Xa的抑制剂，用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病，或者用于治疗肿瘤。

在美国专利号6,531,291中，C.Kabbas等公开了选择化合物的方法，该化合物能够抑制烯酰基还原酶的活性。

在BE 854-683(Derwent 82937Y/47)中，K.G.Merckle公开了(N)-酰基-甲氧普胺衍生物，用作例如抗炎、抗过敏药物以及肌肉松弛剂。

在公布于2002年9月12日的WO9316036中，R.Anderskewitz等公开了新的脒衍生物，它们为LTB拮抗剂，用于治疗过敏性疾病。

在公布于1997年8月27日的EP0791576中，T.S.Abram等公开了新的苯甲酸化合物，它们为白三烯拮抗剂，用于治疗呼吸疾病。

在公布于2003年9月10日的WO 2003075907中，M.-P.DeBethune等公开了新的N-取代的苯胺衍生物，用作病毒进入抑制剂，治疗例如人类免疫缺陷病毒感染或获得性免疫缺陷综合征。

在公开于1998年4月21日的美国专利号5,741,926中，D.E.Bierer和A.G.Dubenko公开了苯胺衍生物，它们具有抗高血糖活性。

已经显示，2-苯甲酰基苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物1a和1b能够抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。进一步的筛选鉴定了相关化合物，例如2-苯甲酰基苯基氧基-N-[苯基]-乙酰胺2a和磺酰胺衍生物2b，它们也能够抑制逆转录酶(J.H.Chan等，J.MedChem.2004 47(5)；1175-1182；##等，J.Med.Chem.2006 K.R.Romines等，J.Med.Chem.2006 49(2)：727-739；C.L.Webster等，WO01/17982)。P.Bonneau等于2006年3月30日在US 20060069261中公开了4-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-2，2-二甲基-丁-3-炔酸化合物3，它们为HIV逆转录酶抑制剂。

在公布于2003年9月10日的WO 2003075907中，M.-P.DeBethune等公开了新的N-取代的苯胺衍生物，它们用作病毒进入抑制剂，治疗例如人类免疫缺陷病毒感染或获得性免疫缺陷综合征。

在公布于1998年4月21日的美国专利号5,741,926中，D.E.Bierer和A.G.Dubenko公开了苯胺衍生物，它们具有抗高血糖活性。

已经显示，2-苯甲酰基苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物1a和1b能够抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等，J.Med.Chem.1995 38(10)：1657-1665)。进一步的筛选鉴定了相关化合物，例如2-苯甲酰基苯基氧基-N-[苯基]-乙酰胺2a和磺酰胺衍生物2b，它们也能够抑制逆转录酶(J.H.Chan等，J.MedChem.2004 47(5)；1175-1182；##等，J.Med.Chem.2006 K.R.Romines等，J.Med.Chem.200649(2)：727-739；C.L.Webster等，WO01/17982)。P.Bonneau等于2006年3月30日在US 20060069261中公开了4-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-2，2-二甲基-丁-3-炔酸化合物3，它们为HIV逆转录酶抑制剂。

R＝氢、卤素

R′＝氯、溴、烷基、环烷基烷氧基

哒嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂4已经公开在J.P.Dunn等于2007年3月13日授权的美国专利号7,18,718中以及J.P.Dunn等于2005年3月22日提交的美国公开号2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮非核苷逆转录酶抑制剂5已经公开在J.P.Dunn等于2007年4月24日授权的美国专利号7,208,509中以及J.P.Dunn等于2005年6月27日提交的美国公开号20060025462中。相关化合物公开在Y.D.Saito等的美国序列号60/722,335。苯基乙酰胺非核苷逆转录酶抑制剂6已经公开在J.P.Dunn等于2007年1月27日授权的美国专利号7,166,738中，采用苯基乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法已经公开在J.P.Dunn等于2005年10月27日公布的美国公开号20050239880中；T.Mirzadegan和T.Silva于2007年4月19日公布的美国公开号20070088053中；Z.K.Sweeney和T.Silva于2007年4月19日公布的美国公开号20070088015。这些公开以其全部内容在此引入作为参考。

在2006年6月26日公开的WO2006/067587中，L.H.Jones等公开了联芳醚衍生物7以及含有它们的组合物，它们与逆转录酶结合，并且为该酶的调节剂，尤其是其抑制剂。在2007年1月25日公布的美国专利公开2007/0021442中，S.A.Saggar等公开了二苯基醚HIV-1逆转录酶抑制剂。

本发明涉及式I及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氟或氢；

R²为氢、氯、溴、C_1-3烷基、C_3-5环烷基或C_1-3烷氧基；

X¹为O或S；

X²为氯、溴、氰基、C_1-3烷氧基、C_3-5环烷基或C_1-3卤代烷基；

R³选自下列基团：C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-5环烷基、卤素和氰基；

R⁴为SONHR^5aR^6a、COX⁴、-C≡CC(Me)₂R⁸、A1或A2；

X⁴为OH或NR^5bR^6b；

R^5a和R^6a(i)彼此独立，R^5a和R^6a之一为氢或C_1-6烷基，R^5a和R^6a另一个选自氢、C_1-6烷基和-C(＝O)R⁷；或者

(ii)与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或者

(iii)一起为(CH₂)₂-X³-(CH₂)₂；

R^5b和R^6b(i)独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、(CH₂)_rNR^5cR^6c(其中r为2-6)和SO₂-C_1-6烷基；

环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或者

(iii)一起为(CH₂)₂X³(CH₂)₂；

R^5c和R^6c(i)独立选自氢和C_1-6烷基；

环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代，或

(iii)一起为(CH₂)₂X³(CH₂)₂；

R^5d和R^6d在各种情况下独立为氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基或C_1-6羧基烷基；

X³为O、S(O)_p或NR¹⁰；

R⁷为氢或C_1-6烷基；

R⁸为OH、NR^5dR^6d、CO₂H、CONR^5dR^5d或C(＝O)NR^9aC(＝NR^9b)NR^9cR^9d；

R^9a、R^9b、R^9c和R^9d为(i)独立为氢或C_1-6烷基，或(ii)R^9a和R^9d独立为氢或C_1-6烷基，并且R^9b和R^9c一起为C_2-4亚烷基；

R¹⁰为氢、C_1-6烷基或C_1-6酰基；

p为0-2。

式I化合物能够抑制HIV逆转录酶，提供了预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV容易发生基因编码突变，导致产生对当前可选治疗敏感性降低的病毒株。本发明还涉及含有式I化合物的组合物，其用于预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS和/或ARC。本发明还涉及式I化合物，所述式I化合物用于单一疗法或与其它抗病毒药物的联合治疗。

在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R^9c、R^9d、R¹⁰、X¹、X²、X³、X⁴、r和p如上文中所定义。术语“如上文中所定义”是指在本发明概述中给出的每一个基团的最广义的定义。在下面其它实施方案中，每个实施方案中的没有明确定义的取代基保留了本发明概述中给出的最广义的定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了其中R⁴为SO₂NHR^5aR^6a或COX⁴的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了其中X¹为O、R¹为氟、R³为氯、溴或甲基并且R⁴为SO₂NHR^5aR^6a的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，X²为氯、溴、二氟甲基或氰基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为SO₂NHR^5aR^6a。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，X²为氯、溴、二氟甲基或氰基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，R⁴为SO₂NHR^5aR^6a，R^5a为氢，R^6a为氢或R⁷C(＝O)，且R⁷为C_1-10烷基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为CONR^5bR^6b。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，X²为氯、溴、二氟甲基或氰基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为CONR^5bR^6b。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为S，X²为氯、溴、二氟甲基或氰基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为SO₂NHR^5aR^6a或COX⁴。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X²为二氟甲基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X²为二氟甲基，且R⁴为SO₂NHR^5aR^6a或COX⁴。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，X²为二氟甲基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为SO₂NHR^5aR^6a。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为-C≡CC(Me)₂R⁸。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，R⁴为-C≡CC(Me)₂R⁸，且R⁸为CO₂H。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，R⁴为-C≡CC(Me)₂R⁸，且R⁸为NR^5cR^5d。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为A1或A2。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X¹为O，X²为二氟甲基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为CONR^5bR^6b。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求2的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求12的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求15的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1的化合物和至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求2的化合物和至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求12的化合物和至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求15的化合物和至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1的化合物和至少一种选自下列的化合物：齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他宾、司他夫定、地拉韦定、依发韦仑(sustiva)、维乐命、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平、沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、氨普那韦、洛匹那韦和恩夫韦地。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求2的化合物和至少一种选自下列的化合物：齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他宾、司他夫定、地拉韦定、依发韦仑(sustiva)、维乐命、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平、沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、氨普那韦、洛匹那韦和恩夫韦地。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求12的化合物和至少一种选自下列的化合物：齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他宾、司他夫定、地拉韦定、依发韦仑(sustiva)、维乐命、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平、沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、氨普那韦、洛匹那韦和恩夫韦地。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括联合给予需要的宿主治疗有效量的权利要求15的化合物和至少一种选自下列的化合物：齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他宾、司他夫定、地拉韦定、依发韦仑(sustiva)、维乐命、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平、沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、氨普那韦、洛匹那韦和恩夫韦地。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求1的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求2的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求12的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求15的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制与野生型HIV逆转录酶相比具有至少一个突变的HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制与野生型HIV逆转录酶相比具有至少一个突变的HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求2的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制与野生型HIV逆转录酶相比具有至少一个突变的HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求12的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制与野生型HIV逆转录酶相比具有至少一个突变的HIV逆转录酶的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求15的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在被HIV菌株感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述菌株对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定的敏感性降低，所述方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求1的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在被HIV菌株感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述菌株对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定的敏感性降低，所述方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求2的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在被HIV菌株感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述菌株对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定的敏感性降低，所述方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求12的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在被HIV菌株感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述菌株对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定的敏感性降低，所述方法包括给予宿主治疗有效量的权利要求15的化合物。

在本发明的实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药用组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。

在本发明的实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或治疗AIDS或ARC的药用组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求2的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(i)使得取代的3-氰基苯酚II与2，3，4-三氟硝基苯缩合，获得联芳基醚III；

(ii)使得III与苯甲醛肟和碱在惰性溶剂中反应，获得苯酚IV；

(iii)采用溴代乙酸烷基酯或相当量的乙酸等价物将苯酚IV烷基化，获得V；

(iv)通过下面三步序列反应将V中的硝基转化为氯化物或溴化物VI(X＝Cl或Br)：将硝基还原为胺，将胺重氮化，将重氮基与氯化物或溴化物进行置换反应，任选在钯催化剂存在下采用二烷基锌置换如此形成的溴化物，获得VI(X＝烷基)；

(v)将酯VI转化为相应的4-氨磺酰苯胺(4-sulfamoyl-anilide)VII(R⁴＝SO₂NHR^5aR^6a)或4氨基甲酰苯胺(4-carbamoyl-anilide)VII(R⁴＝CONR^5bR^6b)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了选自表1中I-1至I-32的化合物。

文中所用的术语“一个”或“一种”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种”(“一个”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在文中可以互换使用。

除非另外定义，本文中所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的意义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学通用原则的标准参考著作包括Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第10版.，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。可以利用本领域技术人员已知的任何适当的材料和/或方法实施本发明。然而，描述了优选的材料和方法。除非另外说明，在下面的说明书和实施例中所使用的材料、试剂等可以获自商业。

无论在过渡阶段或者在权利要求的实体中，本说明书中所使用的术语“含有”和“包括”可以理解为具有开放的意义。也就是说，该术语可以理解为具有与术语“至少具有”或“至少包括”相同的意义。当在方法的范围内使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的范围内使用时，术语“包括”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。

本文中所使用的术语“大约”是指近似的、在附近、粗略的或在周围。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将该数值所给出上下边界延伸而修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于修饰数值，该所述数值的上下限差异为20％。

可以理解，文中所述的定义可以相互结合形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作下面另一个术语的词尾时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，它可以理解为是指被1-2个选自其它特定名称的取代基取代的如上所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”指具有1-2个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等等。因此文中所用的术语“羟基烷基”用于定义下面所定义的杂烷基的亚类。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。

本文中所使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，该描述包括所述事件或情况发生的例证以及所述事件或情况没有发生的例证。例如，“任选取代的”是指该任选取代的基团可以结合氢或取代基。

术语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。如果一个取代基被指定为“键”或“不存在”，则与该取代基连接的原子直接连接。

当任何变量(例如，R¹、R^4a、Ar、X¹或Het)在任何描绘和描述本发明使用的或所要求的化合物的基团中或结构式中出现一次以上时，每一次出现时它的定义均独立于其每一次其它出现时的定义。同样，只有当此类化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

除非有相反地明确地说明，本文中所述的所有范围均包含在内。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指可能含有1、2、3或4个杂原子的环。也可以理解，本文中所述的任何范围包括在该范围内的其所有的亚类的范围内。因此，例如，描述为任选被“1-5个取代基”取代的芳基或杂芳基可以理解为包括其各种情况，任选被1-4个取代基、1-3个取代基、1-2个取代基、2-5个取代基、2-4个取代基、2-3个取代基、3-5个取代基、3-4个取代基、4-5个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基取代的芳基。

位于键末端的“＊”或者键之间所绘的“-------”是指与分子的其它部分连接的官能团或其它化学基团的连接点。因此，例如：

MeC(＝O)OR⁴其中

或

文中所用的术语“酰基”指式-C(＝O)R基团，其中R如文中所定义为氢或低级烷基。C_1-3酰基指如文中所定义的酰基，其中R为C_1-3烷基。

文中所用的术语“烷基”指含有1-10个碳原子的非支链或支链的饱和的单价烃基。术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。本文所述的“C_1-10烷基”指包括1-10个碳原子的烷基。

文中所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH₂、-NHR和-NR₂，并且R为如上所定义的烷基。在二烷基部分与氮原子连接的两个烷基可以相同或不同。文中所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指NH₂(CH₂)_n-、RHN(CH₂)_n-和R₂N(CH₂)_n-，其中n为1-10，R为如上文所定义的烷基。本文中所用的“C_1-6烷基氨基”指烷基为C_1-6的氨基烷基。文中所用的术语“苯基氨基”指-NHPh，其中Ph表示被任选取代的苯基。

文中所用的术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文中所用的“C_3-5环烷基”指在碳环中含有3-5个碳原子的环烷基。

文中所用的术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，并包括它们的异构体。本文中所用的“低级烷氧基”指含有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。“C_1-10烷氧基”指其中烷基为C_1-10的-O-烷基。

文中所用的术语“氰基”指碳通过三键连接至氮，即-C≡N。文中所用的术语“硝基”指基团-NO₂。

文中所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代的如上所定义的非支链或支链的烷基。本文中所用的“C₁-₃卤代烷基”指含有1-3个碳原子和1-8个卤素取代基的卤代烷基。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、二氟甲基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。

本文中所使用的术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，其中卤代烷基如本文所定义。

本文中所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

文中所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”指如文中所定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或烷氧基替代。C_1-6羟基烷基指如文中所定义的C_1-6烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基替代。

文中所用的术语“C_1-6羧基烷基”指如文中所定义的C_1-6烷基，其中在不同碳原子上的1或2个氢原子分别被羟基替代。其中R^a为羧基烷基的如权利要求1中所使用的基团NR^aR^b包括但不限于天然的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。

术语“氮杂环丁烷”、“吡咯烷”、“哌啶”和“氮杂

”分别是指4-、5-、6-或7-元环烷烃，其中一个碳原子被氮原子替代。

除非另外说明，本文中所使用的术语“芳基”是指任选被一或多个(优选1或3个)独立选自下列基团的取代基取代的苯环：羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，所述芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。本文中所使用的术语“芳氧基”代表任选取代的酚。

术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与之相关的描述中的反应条件下溶剂为惰性的。在苯甲醛肟与碱反应的情况下，惰性溶剂为既无酸性质子也不会是与三氟硝基苯反应的溶剂。惰性溶剂的实例包括醚溶剂和烃。术语“碱”是指具有足够强度能够将酚II去质子化的有机或无机碱。此类碱的实例有许多并且为本领域中公知的。

溴代乙酸烷基酯的乙酸合成等价物为在α-碳上具有离去基团的乙酸衍生物，该离去基团能够被酚盐置换。尽管该反应在本文中采用溴乙酸乙酯进行举例说明，但是，同样也可以采用其它酯。酯也可以采用酰胺替代，包括本文中所述的酰苯胺(anilide)衍生物。

本文中所用的术语“野生型”指在正常群体(尚未暴露于逆转录酶抑制剂)中天然存在的具有优势基因型的HIV病毒株。文中所用的术语“野生型逆转录酶”指由野生型病毒株表达的逆转录酶，它已经被测序并保藏于SwissProt数据库中，保藏号为P03366。

文中所用的术语“敏感性降低”指在相同实验体系中，与野生型病毒展现出的敏感性相比，特定病毒分离株的敏感性改变了约10倍或更多。

本文中所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(＂NRTI＂s)指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷类和核苷酸类及其类似物，所述酶能够催化病毒基因组HIV-1 RNA向前病毒HIV-1 DNA的转变。RTI和PI抑制剂研发的最新进展已经有综述：F.M.Uckun和O.J.D′Cruz，Exp.Opin.Ther.Pat.2006 16：265-293；L.Menendez-Arias，Eur.Pharmacother.2006 94-96和S.Rusconi和O.Vigano，Future Drugs 2006 3(1)：79-88。

典型的适当NRTIs包括：齐多夫定(AZT；

)；地达诺新(ddl；)；扎西他滨(ddC；

)；司他夫定(d4T；

)；拉米夫定(3TC；)；阿巴卡韦β()；阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)[二(POM)-PMEA；

]；罗布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)，公开于EP-0358154和EP-0736533的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，Biochem Pharma开发的一种逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；Triangle Pharmaceuticals开发的拉米夫定(emitricitabine)[(-)-FTC]；许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，公开于EP-0656778的(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环并许可给TrianglePharmaceuticals的嘌呤核苷；以及洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏-呋喃戊糖)腺嘌呤，由U.S.Bioscience Inc.开发的嘌呤类酸稳定性逆转录酶抑制剂。

典型的适当的NNRTIs包括奈韦拉平(BI-RG-587；

)；地拉韦定(BHAP，U-90152；

)；依法韦仑(DMP-266；

)；PNU-142721，由辉瑞开发的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；AG-1549(先前为Shionogi # S-1153)；在WO 96/10019中公开的5-(3，5-二氯代苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B，公开于美国专利号5,489,697中的香豆素衍生物。

本文中所用术语“蛋白酶抑制剂”(＂PI＂)指HIV-1蛋白酶抑制剂，所述酶是病毒多聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多聚蛋白)蛋白水解性裂解为在传染性HIV-1中发现的个体功能蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽性质的化合物，例如

以及非肽蛋白酶抑制剂，例如

典型的适当PIs包括：沙奎那韦(Ro 31-8959；

)；利托那韦(ABT-538；

)；茚地那韦(MK-639；)；奈非那韦(AG-1343；

)；氨普那韦(141W94；

)；TMC114(地瑞那韦，

)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450，由Triangle Pharmaceuticals开发的环脲；BMS-2322623，由Bristol-Myers Squibb开发的第二代HIV-1 PI的氮杂肽；由Abbott开发的ABT-378；以及AG-1549，由Agouron Pharmaceuticals，Inc.开发的咪唑氨基甲酸酯。

潘它夫西地(Pentafuside)(FUZEON)，一种36-氨基酸的合成肽，它能够抑制HIV-1与靶膜融合。潘它夫西地(3-100mg/天)以sc输注或注射的方式与依法韦仑和2种PI′s一起给予对三联疗法耐受的HIV-1阳性患者；优选100mg/天。FUZEON能够在病毒包膜上与GP41结合，阻止了病毒外壳侵入小孔的产生，从而使其无法自细胞逸出。

通过糖蛋白(Env)包封的病毒与CD-4抗原的高亲和力相互作用，病毒HIV-1能够感染单核-巨嗜细胞系细胞和辅助细胞T-细胞胸腺依赖性细胞。已经发现CD-4抗原是必需的，但是对于细胞侵入而言不足，因而需要至少一种其它表面蛋白感染细胞(E.A.Berger等，Ann.Rev.Immunol.199917：657-700)。随后发现两种趋化因子受体CCR5或CXCR4受体与CD4一起为共-受体，它们是人免疫缺陷病毒(HIV)感染细胞所必需的。与CCR5结合的拮抗剂能够阻止病毒融合。Maraviroc(Pfizer)为CCR5拮抗剂，它将很快被FDA批准。Pfizer研发的Vicriviroc(Schering)处于研发后期阶段。许多其它公司也有处于各种开发阶段的研究项目(参见，例如A.Palani和J.R.Tagat，J.Med.Chem.2006 49(10)：2851-2857；P.Biswas等Expert.Opin.Investig.Drugs 2006 15(5)：451-464；W.Kazmierski等Biorg Med.Chem.2003 11：2663-76)。已上市的CCR5拮抗剂有可能与NNRTIs、NRTTs和PIs联合应用。

附着抑制剂能够有效阻断病毒包封蛋白与趋化因子受体或CD40蛋白的相互作用。＿TNX-355为人类化的IgG4单克隆抗体，它能够在CD4的域2上与构像表位结合(L.C.Burkly等，J.Immunol.1992 149：1779-87)。TNX-355可以抑制CCR5-、CXCR4-和双重/混和热带HIV-1菌株的病毒附着(E.Godofsky等，对抗CCR5、CXCR4和双重热带分离物的人类化的抗-CD4单克隆抗体(TNX-355)的体外活性以及与恩夫韦地的协同作用(InVitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，and Dual-Tropic Isolates and Synergywith Enfuvirtide)，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(45th AnnualInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy(ICAAC)).2005年12月16-19日，Washington DC.摘要#3844；D.Norris等，在有HIV-治疗经历的患者中，与优化背景方案(OBR)联合应用的TNX-355较OBR单独使用具有较强的活性(TNX-355 inCombination with Optimized Background Regime(OBR)Exhibits GreaterAntiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment ExperiencedPatients)，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC).2005年12月16-19日，Washington DC.摘要#4020.)。

包括抗体、可溶性受体和其生物学活性片段的大分子疗法已经成为常规低分子量药物疗法的越来越重要的补充(O.H.Brekke和I.SandlieNature Review Drug Discov.20032：52-62；A.M.Reichert Nature Biotech.2001 19：819-821)。具有高特异性和亲和性的抗体可以靶向至病毒细胞融合所必需的细胞外蛋白质上。CD4、CCR5和CXCR4已成为抑制病毒融合的抗体的靶点。

V.Roschke等(特异性拮抗CCR5并阻断HIV-1侵入的一组新的人单克隆抗体的鉴定(Characterization of a Panel of Novel Human MonoclonalAntibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry))，第45届抗菌剂和化疗跨学科年会(ICAAC)。2004年10月29日，华盛顿DC.摘要#2871)已公开了结合至CCR5受体并抑制HIV侵入表达CCR5受体的细胞的单克隆抗体。L.Wu和C.R MacKay在2001年5月30日提交的美国序列号09/870,932中公开了单克隆抗体5C7和2D7，它们能够以抑制HIV感染细胞的方式结合至CCR5受体上。W.C.Olsen等(J.Virol.1999 73(5)：4145-4155)公开了单克隆抗体，该单克隆抗体能够抑制：(i)HIV-1细胞侵入；(ii)HIV-1包膜介导的膜融合，(iii)gp120与CCR5结合，和(iv)CC-趋化因子活性。Murga等(第三届关于HIV发病机制和治疗的IAS会议(IASConference on HIV Pathogenesis and Treatment)，摘要TuOa.02.06.，2005年7月24-27日，Rio de Janeiro，布鲁塞尔)已经公开了抗-CCR5抗体Pro140和低分子量CCR5拮抗剂之间的协同作用。已经分离得到抑制HIV-1细胞侵入的抗-CCR5抗体，并由M.Brandt等人公开在2006年3月31日提交的美国序列号11/394,439中。

其它可以用于HIV治疗的抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、潘它夫西地。羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶(该酶与T细胞活化有关)抑制剂，其由NCI发现，并由百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)进行开发；在临床前研究中，它表现出对地达诺新的活性有协同作用，并已与司他夫定一起进行了研究。IL-2公开在Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中，并可得自Chiron Corp.，商品名为

(阿地白介素)，为用于静脉输注或sc给药的冻干粉。IL-12公开在WO96/25171中，并可得自罗氏(Roche)和惠氏制药(WyethPharmaceuticals)。利巴韦林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，被描述在美国专利号4，211,771中，并可得自ICN制药(ICNPharmaceuticals)。

本申请中所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮二异丁腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气压(Atm)、高效液相色谱(HPLC)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC₂O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苄基(Bn)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧基羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO₂-(甲磺酰或Ms)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔丁醚(MTBE)、二亚苄基丙酮(Dba)、N-羧基酸酐(NCA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe₂Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et₃N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯或CF₃SO₂-(Tf)、二甲亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、薄层色谱法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et₂O)、三甲基甲硅烷基或Me₃Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、4-Me-C₆H₄SO₂-或对甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当在烷基基团中使用时，包含前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的传统命名法具有它们的惯用意义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，牛津)。

本发明化合物可以根据下面所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供货商(例如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.))，或按照下面文献中所述的本领域技术人员公知的方法制备：例如用于有机合成的Fieser和Fieser试剂(Fieserand Fieser’s Reagents for organic Synthesis)；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，有机转化概览(Comprehensive OrganicTransformations)，第2版，Wiley-VCH，纽约，1999；有机合成概览(Comprehensive Organic Synthesis)，B.Trost和I.Fleming(主编)第1-9卷，Pergamon，牛津，1991；杂环化学概览(Comprehensive HeterocyclicChemistry)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主编)Pergamon，牛津，1984，第1-9卷；杂环化学概览II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主编)Pergamon，牛津，1996，第1-11卷；有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下面的合成反应方案仅用于举例说明一些可以用于合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应方案进行各种改变，本领域技术人员参考本申请的公开内容将可进行这些改变。

如果需要的话，可以用常规技术分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。此类物质可以用常规方法鉴定，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的说明，本文中描述的反应优选在惰性气体环境中、大气压下进行，反应温度优选约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选并通常为约室温(或环境温度)，例如约20℃。

虽然下面方案中的某些化合物采用通用取代基表述；然而，本领域技术人员可以理解，R基团的性质可以加以改变以得到各种本发明的化合物。而且，反应条件是示例性的并且可代替的条件也是众所周知的。下面实施例中的反应顺序不意味着要限制权利要求中所述的本发明的范围。

本发明所包含的并在本发明范围内的代表性化合物的实例在下列表格中提供。提供下面的这些实例和制备方法，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。

通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOM^TMv.4.0(产生IUPAC系统命名法的Beilstein研究所的计算机化系统)的命名法。如果描画的结构和所给出的该结构的命名之间有差别的话，优先以描画的结构为根据。

本发明化合物可以自4-硝基-3-芳基氧基苯酚(18)制备(方案A)，该酚可以通过两个步骤自2，3，4-三氟硝基苯或2，4-二硝基苯制备，所述步骤包括通过适当取代的苯酚的2-氟的亲核芳族置换以及随后苯甲醛肟的4-氟置换，其反应条件应导致N-O键的断裂(R.D.Knudsen和H.R.Snyder，J.Org.Chem.1974 39(23)：3343-3346)。本领域技术人员可以理解，该反应可以采用具有不同取代和区域化学的各种类型的酚。本文中公开的硫醚可以通过烷基巯基乙酸的氟的直接置换而制备。

方案A

已知氟硝基芳族化合物对软亲核试剂(soft nucleophiles)的亲核攻击非常敏感。氟取代基通常较其它卤素取代基更不稳定。硬亲核试剂(如水和氢氧化物)不能置换氟化物，而软亲核试剂(如酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和某些酰胺类)即使在室温下也可以进行温和的置换反应(D.Boger等，Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10：1471-75；F.Terrier“亲核芳族置换反应：硝基的影响(Nucleophilic Aromatic Displacement：The Influence of theNitro)”，VCH Publishers，纽约，NY 1991)。在1994年3月8日授权的US 5,292,967中，T.Papenfuhs等公开了通过采用碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物处理12从而以良好收率和高选择性制备2，3-二氟-6-硝基-苯酚的方法。J.H.Marriott等(J.Chem.Soc.Perkin I 2000 4265-4278)公开了在相转移条件下(DCM/aq NaOH/Bu₄N⁺HSO₄ ^-/RT)将碱金属醇盐以优势加成到五氟-硝基-苯的对位。2，4-二氟-硝基-苯通过非区域选择性反应获得对位和邻位的置换。已有报道，甲醇钠与2，3，4-三氟硝基苯在甲醇中的反应获得了相应的2-和4-单甲氧基以及2，4-二甲氧基衍生物的不可分离混合物(P.M.O′Neill等，J.Med.Chem.1994 37：1362-70)。通过胺亲核试剂对2，4-二氟硝基苯的邻-氟的置换也已经有报道(W.C.Lumma，Jr.等，J.Med.Chem.1981 24：93-101)。

本发明化合物在苯氧基乙酸的4-位上可以具有多种取代基，通过Sandmeyer反应可以采用硝基以引入其它取代基。方案A表述了通过硝基还原、将获得的胺重氮化并采用卤素置换而引入卤素基团。当卤素为溴时，钯介导的置换反应可以引入烷基取代基。

硝基还原可以采用各种已知的还原试剂进行。例如活化的金属，例如活化的铁、锌或锡(例如通过采用稀酸溶液如稀盐酸洗涤铁粉而制备)。该还原反应也可以在氢气环境中、在惰性溶剂存在下、在能够有效催化氢化反应的金属(例如铂或钯)存在下进行。用于将硝基化合物还原为胺的其它试剂包括AlH₃-AlCl₃、肼和催化剂(TiCl₃、Al-NiCl₂-THF、甲酸和Pd/C)以及硫化物(例如NaHS、(NH₄)₂S)或多硫化物(即Zinn反应)。芳族硝基可以在催化剂(例如NiCl₂和CoCl₂)存在下采用NaBH₄或BH₃还原。因此，例如，还原可以在下列条件下通过加热硝基化合物而进行：在足够活化的金属(例如铁)和溶剂或稀释剂(例如H₂O和醇，如MeOH或EtOH)存在下，温度范围为50-150℃，最好于约70℃。(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons：纽约，NY，1992，第1216页)。

芳基胺向芳基卤化物的转化通过胺的重氮化反应、获得的重氮盐基团采用卤化物置换在标准条件下进行。芳基胺的重氮化反应通过采用亚硝酸处理胺而完成，通常于0-10℃采用亚硝酸钠处理胺的稀盐酸溶液而形成。如果氯化物平衡离子不合需要，则可以采用其它无机酸，例如硫酸和磷酸。胺的重氮化反应可以在有机溶剂(例如HOAc、MeOH、EtOH、甲酰胺和DMF)中、在亚硝酸酯(例如亚硝酸丁基酯和亚硝酸戊基酯)存在下进行(K.Schank，“重氮盐和重氮基团化学”中的“重氮盐基团的获得”(Preparationof diazonium groups，In The chemistry of diazonium and diazo groups)，第2部分；S.Patai，Ed.；John Wiley & Sons：纽约，NY，1978，第647-648页)。获得的重氮盐向氯化物或溴化物的转化可以在HCl/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中进行。芳基溴化物和氯化物也可以自芳族伯胺制备：通过采用亚硝酸叔丁基酯和无水CuCl₂或CuBr₂于65℃处理胺，或者采用硫代亚硝酸叔丁基酯或者硫代亚硝酸叔丁基酯和CuCl₂或CuBr₂于室温下处理胺。(J.March，高等有机化学，John Wiley & Sons：纽约，NY，1992，第723页)。

本发明范围内的其它化合物在苯氧基乙酸的4位上被烷基或环烷基取代。烷基和链烯基可以采用有机锌卤化物、二烷基锌或二链烯基锌与卤代芳烃的Negishi偶合反应而引入，芳基三氟甲磺酸酯为将烷基连接至芳烃的有效试剂(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.1982 15：340-348)。该反应通过钯Pd(0)催化，钯优选连接至二齿配体，包括Pd(dppf)Cl₂和Pd(dppe)Cl₂。(J.M.Herbert Tetrahedron Lett.2004 45：817-819)。该反应通常在惰性非质子溶剂中进行，常用的醚溶剂包括二氧六环，DME和THF也是适当的。该反应通常在升高的温度下进行。采用Negishi反应引入甲基和乙基取代基。

通过两步反应引入4-环丙基取代基：乙烯基三甲基锡介导的溴化物的置换反应，将获得的链烯烃进行环丙烷化。通过Pd(OAc)₂催化的重氮甲烷的环加成反应，进行该环丙烷化反应。其它环丙烷化反应条件在本领域中为已知的，均适合于该底物。

在碱存在下，采用获自商业的卤代乙酸烷基酯将酚烷基化，可以容易地引入乙酸。获得的乙酯的水解、转化为酰氯以及与苯胺的缩合均可以根据标准方法进行。

酰胺可以根据本领域已知的任何适当的酰胺化方法自相应的酯或羧酸制备。制备此类化合物的一个方法为将酸转化为酰氯，然后采用氢氧化铵或适当的胺处理化合物。例如，酯采用醇的碱溶液(例如乙醇的KOH或LiOH溶液)(约10％摩尔过量)于室温下处理约30分钟。除去溶剂，将残留物溶于有机溶剂例如乙醚，采用二烷基甲酰胺和过量的草酰氯处理。所有这些均于适度降低的温度下进行，温度范围为约-10至10℃。然后将获得的溶液于降低的温度下搅拌1-4小时。除去溶剂获得残留物，将其溶于惰性有机溶剂(例如，DCM、EtOAc、THF或甲苯)中，冷却至约0℃，采用浓氢氧化铵或适当的胺处理。必需采用过量的胺，因为反应产生HCl，能够形成非反应性铵盐。或者，在反应中采用三烷基胺或吡啶作为碱与反应过程中形成的HCl反应。将获得的混合物于降低的温度下搅拌1-4小时。或者，本领域技术人员可以理解，酰氯的酰胺化反应可以在含水有机溶剂中、在碱金属碳酸盐和适当的胺存在下(Schotten-Bauman条件)进行。

或者，酸可以用1当量的适当的偶合试剂或脱水试剂(例如EDCI、CDI或DCC)活化。能够提高偶合效率的多种添加剂已经被鉴别，包括1-羟基苯并三唑和3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(W.

和R.GeigerChem.Ber.1970 788：2024和2034)、N-羟基琥珀酰亚胺(E.Wunsch和F.Drees，Chem.Ber.1966 99：110)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(L.A.Carpino J.Am.Chem.Soc.1993 115：4397-4398)。脱水偶合反应的方法在肽合成领域中已有深入研究，这些方法可以在本文中采用。这些方法已有综述，参见例如，M.Bodanszky，肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)，Springer Verlag，纽约，1993；P.Lloyd-Williams和F.Albericio，肽和蛋白质合成的化学方法(Chemical Methods for the Synthesis of Peptides andProteins)，CRC Press，Boca Raton，FL 1997。

L.H.Jones等在公布于2005年1月6日的美国公开号20050004129的实施例6-8中描述了3-氯-5-羟基-苄腈的制备。可以用于制备本发明化合物的其它酚的制备可以参考实施例(下文)。

可以将本发明化合物配制在各种口服给药的剂型和载体中。口服给药可以以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂形式进行。当采用其它给药途径给药时，本发明化合物是有效的，所述其它给药途径包括但不限于连续(静脉滴注)胃肠外、肌内、静脉内和栓剂给药途径。优选的给药方式通常为采用方便的日剂量方案的口服给药，所述方案可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应而调节。

本发明化合物及其可药用盐可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式或单位剂型。所述药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以包含任何适当的有效量(与将要应用的预期日剂量范围相当)的活性成分。药物组合物可以以下面形式使用：对于口服使用而言，以固体(例如片剂或填装胶囊)、半固体、散剂、缓释制剂或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填装的胶囊)使用；或对于直肠或阴道施用而言，以栓剂形式使用；或对于胃肠外使用而言，以无菌注射液形式使用。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员应当理解，活性成分可以根据靶器官或组织、所需的剂量和药物动力学参数以不同制剂形式存在。

本文中所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全、无毒的并且无生物学上和其它方面不需要的性质，包括对兽用和人类药用而言是可接受的赋形剂。文中所用术语“赋形剂”包括一种或多种此类赋形剂。

术语化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并具有母体化合物预期药理活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐：与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换或与有机碱结合而形式的盐，所述金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱形成盐，所述有机碱例如为乙0醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。N-酰基磺酰胺具有能够被移除从而与有机或无机阳离子形成盐的酸性质子。

优选的药学上可接受的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当理解，所有的药学上可接受的盐的称谓包括该相同酸加成盐的如文中所定义的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。

固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，它为含有微粉化的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需的粘合性能的载体以适当比例混合，并压制成所需形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分外，固体形式制剂可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适于口服给药，此类液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液剂和含水混悬剂。上述制剂包括在使用前立即转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。含水溶液剂可以如下制备：将活性成分溶解在水中，并加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘稠物质的水中进行制备，所述粘稠物质例如为天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它广为熟知的助悬剂。

本发明化合物可以配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，如快速注射或连续输注)的制剂，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填装的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以为下列形式：如混悬剂、溶液剂或在油性或含水溶媒中的乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配方成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为散剂形式，所述散剂通过无菌分离灭菌固体或者冷冻干燥溶液得到，并在使用前用适当的溶媒(例如无菌无热原的水)重构。

本发明化合物可以配制成用于表皮局部给药的制剂，如软膏、霜剂或洗剂，或用作透皮贴剂。例如可以用含水或油性基质以及加入合适的增稠剂和/或凝胶剂来配制软膏和霜剂。洗剂可以用含水或油性基质来配制，通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括：含有在芳香基质中的活性药物的锭剂，所述基质为常用的蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；含有在惰性基质中的活性成分的软锭剂，所述基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及含有在合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。

本发明化合物可以配制成栓剂给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物)熔化，然后例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中，使其冷却并固化。

本发明化合物可以配制成用于阴道给药的制剂。除了含有活性成分外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还可以含有本领域中公知的适当的那些载体。

本发明化合物可以配制成鼻内给药制剂。通过常规方式例如滴管、吸管或喷雾，将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者以滴管或吸管给药的情况下，通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况，通过例如计量喷雾泵的方式来实现。

本发明化合物可以配制成气雾剂给药的形式，特别是用于呼吸道并包括鼻内给药的形式。该化合物通常具有很小的颗粒大小，例如五(5)微米或更小。这种颗粒大小可通过本领域熟知的方式获得，例如微粉化。活性成分和适当的抛射剂(如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体)一起形成加压包装。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀控制。或者活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在适当的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。在鼻腔内粉末载体形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，如明胶或铝塑包装的胶囊或药筒，从而粉末可通过吸入器进行给药。

当需要时，可以采用肠溶衣制备制剂，以使得活性成分适于缓释给药或控释给药。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下药物传递装置中。当化合物的缓释是必要的且患者依从治疗方案是关键时，这些传递系统是有优势的。在透皮传递系统中的化合物通常附着在粘附在皮肤上的固体载体上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂(例如，Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将缓释传递系统植入皮下层中。皮下埋植剂将化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。

适当的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述在“雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟练的制剂科学工作者可以在本说明书的教导下改进所述制剂，以提供多种用于特殊给药途径的制剂，所述制剂不会使本发明组合物不稳定或降低它们的治疗活性。

使本发明化合物更好地溶解在水或其它溶媒中的修饰可以例如通过较小的修饰(成盐、酯化等)容易地实现，这些在本领域普通技术人员的熟知范围内。通过改变具体化合物的给药途径和给药方案以使得本发明化合物的药物动力学在患者中达到最佳效果，这也在本领域普通技术人员熟知的范围内。

文中所用的术语“治疗有效量”指在个体中减轻疾病的症状所需的量。HIV感染的状态可通过测量病毒载量(RNA)或监测T细胞水平来监测。在每种具体情况中，将根据个体需要调节剂量。所述剂量可以在很宽范围内根据许多因素而变化，所述因素例如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、待治疗患者使用的其它药物、给药途径和形式以及相关医师的选择和经验。对于口服给药而言，在单一治疗和/或联合治疗中每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量是适当的。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的给药而言，剂量范围是每天约7mg至0.7g。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，通常是每天1-5个剂量。通常，治疗采用比化合物的最佳剂量小的较小剂量开始。此后，剂量以小的幅度增加，直到个体患者达到最佳疗效。在治疗本文中所述疾病中，一名普通技术人员无需过度实验，根据个人知识、经验和本申请的公开内容，能够确定本发明化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。

在本发明的实施方案中，所述活性化合物或盐可以与另一抗病毒药物(例如核苷逆转录酶抑制剂、另一种非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂)组合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与另一抗病毒药物组合给药时，活性可以增强并超过母体化合物的活性。当治疗为联合治疗时，此类治疗可以与核苷衍生物一起同时或依次给药。因此，本文中所用的“同时给药”包括在同一时间或不同时间给予所述药物。同时给予两种或多种药物可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本同时给予含有单一活性成分的两种或多种剂型实现。

应当理解，当本文中提及治疗时，它可延伸至预防以及对已存在的病症的治疗，动物治疗包括人类治疗以及其它动物治疗。此外，如文中所用，治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。

药物制剂优选以单位剂型存在。在此类剂型中，将制剂再分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装包含各独立量的制剂，例如包装(packeted)的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。而且，单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适当数量的任何上述形式。

提供下面的这些实施例和制备方法，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。

实施例1

2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-1)

步骤1-于0℃，将固体KOtBu(9.7g，1.05当量)加至26(12.7g，83mmol)的THF(350mL)的溶液中。将混合物搅拌20min，加入2，3，4-三氟硝基苯(12，10mL，1.05当量)。将溶液温热至室温并老化2h。将混合物倒入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，蒸发挥发物。获得的固体自甲醇重结晶获得28a。

步骤2-向无水DMSO(125mL)中加入NaH(3.6g的55％悬浮液，2.1当量)，将获得的悬浮液加热至70℃30min。将溶液自热浴暂时移除，滴加苯甲醛肟(9.5g，2当量)。将混合物于70℃再搅拌30min。将稠密的黄色溶液冷却至室温，滴加28a(12.2g，39mmol)和DMSO(100mL)的溶液。将混合物加热直到反应溶液变得均匀。将反应混合物于室温下搅拌2h，然后倒入水中。将获得的混合物用乙醚萃取，干燥并蒸发获得为固体的28b，将其自甲醇中重结晶(8.5g，70％)。

步骤3-向溴乙酸乙酯(4.85g，1.5当量)和28b(6.0g，19.4mmol)的丙酮(60mL)溶液中加入无水K₂CO₃(5.3g，2当量)，将获得的溶液加热至60℃ 2h。蒸发除去大多数的丙酮，将获得的产物在EtOAc和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，蒸发挥发物获得固体，将其采用10％Et₂O/己烷研磨，获得7.2g(95％)28c。

步骤4-将28c(2.28g，5.79mmol)、乙酰丙酮酸钒(0.184g，0.12当量)和5％ Pd/C(0.525g，0.23wt/当量)在THF(23mL)中的混合物在采用气囊保持的氢气环境中搅拌。将悬浮液搅拌36h，经

过滤。蒸发溶剂，粗品产物经SiO₂色谱纯化，采用30％EtOAc/己烷洗脱，获得1.65g(78％)30a。

步骤5-将亚硝酸叔丁基酯(0.674mL，1.3当量)以及30a(1.60g，4.38mmol)和MeCN(8mL)的溶液顺序加至加热至60℃的LiCl(0.371g，2当量)和CuCl₂(0.765g，1.3当量)的MeCN(22mL)溶液中。将反应混合物于60℃放置2h，然后采用1N HCl淬灭。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品产物经二氧化硅色谱纯化，采用17％EtOAc/己烷洗脱，获得1.06g(63％)30b。

步骤6-将LiOH·H₂O(0.378g，1.5当量)和H₂O(23mL)的溶液滴加至冰冷的30b(2.31g，6.01mmol)和THF(39mL)的溶液中。30min.后，向反应混合物中加入1N HCl水溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得1.96g(91％)32a。

步骤7-将草酰氯(0.47mL，2当量)加至32a(0.96g，2.7mmol)的DCM(8mL)溶液中，随后加入DMF(2滴)。1h后，除去溶剂，获得的粗品酰氯32b无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

步骤8-向酰氯32b(1.01g，2.71mmol)的丙酮(1.3mL)溶液中加入2-氯-4-氨磺酰基苯胺(1.12g，2当量)。1h后，将反应混合物用H₂O稀释，过滤获得的固体，用丙酮洗涤并干燥，获得1.27g(86％)I-1。

步骤9-向加热至90℃的I-1(0.729g，1.34mmol)、DMAP(0.041g，0.25当量)和DMF(1mL)的溶液中滴加丙酸酐(0.172mL，1当量)，将反应混合物于90℃放置。2h后，加入H₂O(4mL)和i-PrOH(11mL)，将反应混合物于60℃老化1h，然后冷却，加入H₂O(7mL)后，收集获得的固体。将固体用i-PrOH和H₂O洗涤，然后干燥，获得0.713g(89％)34。

步骤10-将34(0.666g，1.11mmol)和2-乙基己酸钠(0.368g，2当量)的THF(4mL)溶液加热至90℃。蒸馏THF，加入乙酸丁酯以代替蒸发的THF。将温度增加至127℃，导致形成白色固体物质。将反应混合物冷却至室温，过滤白色固体，自THF重结晶，获得0.280g(41％)I-24。

根据相似的合成路线制备I-2，但是省略步骤9和10，在步骤8中加入2-甲基-4-氨磺酰基苯胺代替加入的2-氯-4-氨磺酰基苯胺。

根据相似的合成路线制备I-3，但是省略步骤9和10，在步骤8中加入2-溴-4-氨磺酰基苯胺代替加入的2-氯-4-氨磺酰基苯胺。

根据相似的方法制备I-18和I-19，在步骤8中采用适当的苯胺衍生物，在步骤1中采用3-羟基-5-溴-苄腈代替3-羟基-5-氯-苄腈。

根据相似的方法制备I-11和I-12，在步骤8中采用适当的苯胺衍生物，在步骤1中采用3-羟基-5-甲氧基-苄腈代替3-羟基-5-氯-苄腈。

实施例2

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-4)

根据实施例1步骤5中所述方法，溴衍生物制备自30a(1.15g，3.16mmol)、LiBr(0.824g，3当量)、CuBr₂(0.707g，1当量)、亚硝酸叔丁基酯(0.450mL，1.2当量)和CH₃CN(21mL)，获得单-和二溴化合物的混合物，将其经SiO₂色谱纯化获得0.663g(49％)36和0.335g(22％)38。

根据实施例1步骤6-8中所述方法，独立处理单-溴酯36a，但是步骤8中采用2-甲基-4-氨磺酰基苯胺代替2-氯-4-氨磺酰基苯胺(1.12g，2当量)，获得I-4。

根据用于制备I-4的相似合成路线自36制备I-5，但是在步骤8中采用2-氯-4-氨磺酰基苯胺代替2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。

根据相似方法，I-17和I-18制备自[3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-4-硝基-苯氧基]-乙酸乙基酯(根据实施例1和2中所述方法制备)，但是在实施例1步骤1中，采用3-羟基-5-甲氧基-苄腈代替3-氯-5-羟基-苄腈。

实施例3

4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯甲酰胺(I-28)

根据实施例1步骤8所述方法，I-28制备自40，但是采用4-甲酰氨基-2-甲基苯胺代替2-氯-N-(4-氨磺酰基)-苯胺。

根据相似方法，3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰基氨基}-苯甲酸(I-27)通过4-氨基-3-氯代苯甲酸叔-丁基酯与40的缩合、然后获得的酯在标准条件下水解而制备。

实施例4

2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-6)

向40(0.663g，1.55mmol)的THF(5mL)溶液中顺序加入(dppf)PdCl₂CH₂Cl₂(0.127g，0.10当量)、ZnEt₂(2.8mL，2.00equiv.1.1M甲苯)和二甲基氨基乙醇(0.031mL，0.20eq.)。将反应混合物先加热至65℃，然后冷却至50℃3h。将反应混合物冷却至室温，采用冰冷的饱和的NH₄Cl水溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。粗品产物经二氧化硅色谱纯化，采用15％EtOAc/己烷洗脱，获得0.395g(67％)42。

根据实施例1步骤6-8中所述方法，I-6和I-8制备自42，在酰胺化步骤(步骤8)中分别采用2-甲基-4-氨磺酰基苯胺和2-氯-4-氨磺酰基苯胺。

实施例5

2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-9)

步骤1-将三丁基乙烯锡(0.749mL，1.1当量)加至40(1.00g，2.33mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.269g，0.1当量)和甲苯(10mL)的溶液中。将反应混合物回流5h，然后冷却至室温，通过

过滤。将洗脱液在饱和的NH₄Cl(aq)和EtOAc之间分配，将有机相干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。粗品产物经二氧化硅色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(17-20％EtOAc)，获得0.645g(73％)44a。

步骤2-将N-亚硝基-N-甲基脲(1.75g，10当量)分小份加至冰冷的含有KOH(4.45g)的Et₂O(27mL)和H₂O(15mL)的混合物中。将获得的黄色混合物于0℃搅拌1h。将Et₂O相移入含有足量的能够覆盖烧瓶底部的KOH的Erlenmeyer烧瓶中，然后将溶液加至44a(0.638g，1.69mmol)和Pd(OAc)₂(19mg，0.05当量)的DCM(15mL)溶液中。将反应混合物于0℃搅拌2h，通过

过滤并浓缩，获得0.531g(80％)44b。

根据实施例步骤6-8中所述方法，I-9和I-10制备自44b，在酰胺化步骤(步骤8)中分别采用2-氯-4-氨磺酰基苯胺和2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。

实施例6

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-20)

步骤1-在氮气环境中，将n-BuLi(2.6mL的1.6M溶液，1.1当量)缓慢加至冷却至-78℃的46a(1.0g，3.8mmol)的Et₂O(20mL)溶液中。将溶液搅拌45min，通过注射器加入DMF。将溶液缓慢温热至室温，加入饱和的NH₄Cl，用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发获得0.80g(98％)46b。

步骤2-将醛46b(12.0g，56mmol)、羟胺盐酸盐(19.4g，5当量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶液加热至65℃ 16h。将混合物冷却至室温，将其在50％EtOAc/己烷和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发挥发物，获得12.4g(97％)肟。将产物溶于无水二氧六环(100mL)和吡啶(26mL，6当量)。将溶液冷却至0℃，加入TFAA(15mL，2当量)，将混合物温热至室温。将溶液搅拌2天，温热至60℃ 1h。将混合物冷却至室温，小心地加至冰水中。将混合物用DCM萃取，合并的有机层用水、1M HCl和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO₄)并蒸发获得10.4g(90％)46c。

步骤3-将无水三甲基吡啶(100mL)加至干燥的含有46c(10.4g，49mmol)和LiI(19.6g，3当量)的烧瓶中。将溶液在氮气中加热至150℃过夜，冷却至室温，倒入冰冷的1M HCl溶液中。将混合物用1:1 EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗涤，干燥(MgSO₄)。真空浓缩获得8.7g(89％)48。

根据实施例1步骤1-5中所述方法，将3-溴-5-羟基-苄腈(48)转化为50b。根据实施例4中所述方法，将50b转化为52(步骤4)。根据实施例1步骤6-8中所述标准方法，通过酯的水解、酰氯的形成以及与芳胺的缩合，完成52向I-20的最终转化。

实施例7

2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-14)

将50a(2.89g，6.59mmol)、Zn(CN)₂(0.464g，0.6eq.)、Pd(PPh₃)₄(0.761g，0.1eq.)和DMF(33mL)的溶液加热至90℃16h，将反应混合物冷却，采用1N NH₄OH(aq)淬灭，加入EtOAc，分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。粗品产物经二氧化硅色谱纯化，采用30％EtOAc/己烷洗脱，获得0.535g(22％)54。

芳基溴化物50a根据实施例6所述制备。根据实施例1步骤6-8中所述方法，将二-氰基酯54转化为I-13和I-14，在酰胺化步骤(步骤8)中分别采用2-甲基-4-氨磺酰基苯胺和2-氯-4-氨磺酰基苯胺。

根据实施例2所述采用Sandmeyer(溴化)反应，随后根据实施例1步骤6-8所述，在步骤8中采用2-氯-4-氨磺酰基-苯胺和2-甲基-4-氨磺酰基-苯胺，自54制备I-21和I-22。

实施例8

2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺

(I-15)

步骤1-向冷却至0℃的26(5.00g，32.6mmol)的THF(34mL)溶液中滴加KOtBu(36mL，1.1eq.，1.00M的THF溶液)，然后将溶液温热至室温。1h后，将THF溶液再冷却至0℃，加入2，4-二氟硝基苯(56，5.70g，35.8mmol)的THF(34mL)溶液，将反应物加热至50℃3h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。获得的固体用DCM研磨，获得6.65g(70％)58a。

步骤2-根据实施例1步骤2中所述方法，将58a(6.65g，22.7mmol)、苯甲醛肟(4.95mL，2eq.)、NaH(1.9g，2.1eq.)和DMSO(136mL)的混合物转化为6.60g(100％)58b。

步骤3-根据实施例1步骤3中所述方法，将酚58b(6.60g，22.7mmol)采用溴乙酸乙酯(3.77mL，1.5eq.)、K₂CO₃(6.27g，2.0eq.)和丙酮(91mL)烷基化，获得7.94(93％)60a。

根据实施例1步骤5-8中所述方法，采用氯化物置换硝基(步骤4)，采用适当的苯胺将酯60b转化为酰苯胺I-10和I-15。

实施例9

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-29)

步骤1-在氮气环境中、于-78℃，将BBr₃(在DCM中的29.1mL的1.0M溶液，29.1mmol)溶液缓慢加至62a(2.5g，11.62mmol)的无水DCM(25mL)溶液中。将该橙色溶液温热至室温，搅拌2h，倒入冰上。将混合物采用CH₂Cl₂(100mL)萃取，有机层用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。蒸发溶剂，剩余的油状物经硅胶快速色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％-20％EtOAc)，获得需要的酚。在氩气环境中，向该酚的吡啶(10mL)溶液中缓慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2h后，除去挥发物，获得3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(62b，1.02g，40％)。

步骤2-在氮气环境中，将DAST(1.02mL，7.69mmol)加至

瓶中的3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(62b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16h。然后将反应混合物缓慢加至饱和的NaHCO₃水溶液中。起泡结束后，加入DCM(50mL)，分离各层。有机层用盐水(30mL)洗涤，无水MgSO₄干燥。除去溶剂获得黄色油状物，将其置于THF(15mL)和H₂O(4mL)的混合物中。加入LiOH单水合物(474mg，11.3mmol)，将反应混合物于室温下搅拌2h。然后将溶液滴加至5％HCl水溶液(50mL)中，将混合物用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的有机部分用盐水洗涤(30mL)，无水MgSO₄干燥。蒸发挥发物获得油状物，将其经硅胶快速色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)，获得800mg(79％)3-溴-5-二氟甲基-苯酚(64)。

根据实施例1步骤1中所述方法，将3-溴-5-二氟甲基苯酚(64)和12缩合(步骤3)。根据实施例1步骤2中所述方法，用羟基置换氟(步骤4)。根据实施例1步骤3中所述方法，采用溴乙酸乙酯对苯酚进行烷基化(步骤5)。根据实施例1步骤4和5中所述方法，将硝基取代基转化为氯化物(步骤6)。根据实施例7中所述方法，通过氰化物置换芳基溴化物(步骤7)。根据实施例1步骤6-8中所述方法，进行酯的水解、转化为酰氯以及与2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的缩合(步骤8)，获得I-29。

实施例10

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-[2-氯-4-(2，4-二氧代-咪唑啉-1-基)-苯基]-乙酰胺(I-30)

步骤1-于室温下，向80(CASRN 825-41-2，1.03g，5.97mmol)和无水二氧六环的溶液中加入2-氯代乙酰基异氰酸酯(82，CASRN 4461-30-7，0.51mL，5.99mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌3h。约1h后褐色固体沉淀出来。向混合物中加入DBU(1.78mL)，将悬浮液于室温下搅拌过夜。加入另外一份DBU(1mL)，将溶液再搅拌24h。蒸发挥发物，将黑褐色残留物溶于DCM(100mL)，用1N HCl洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，获得1.13g橙色固体，将其在最小量的DCM中超声处理，过滤并采用DCM洗涤，获得为橙色粉末的0.5g的84a。

步骤2-将84a(0.5g，1095mmol)、铁粉(0.54g 9.75mmol，电解质等级，小于100目)、NH₄Cl(4.58g，85.7mmol)和EtOH/H₂O(1:1)的混合物快速搅拌并于85℃加热。1h后，将获得的悬浮液通过

垫过滤，滤垫用沸腾的EtOH洗涤。将EtOH溶液冷却至室温，滴加H₂O直到没有沉淀物形成。过滤固体，用水洗涤，过滤并空气干燥，获得为褐色固体的0.29g的84b。萃取EtOAc的滤液又获得100mg。

步骤3-在惰性环境中，将86(0.1g，0.26mmol，根据实施例1步骤6中所述方法制备自36)、84b(0.065g，0.28mmol)、EDCI(60mg，0.312mmol)和无水DMF(2mL)的溶液于室温下搅拌过夜。将获得的溶液用水稀释，用EtOAc萃取2次。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。加热粗品产物，采用MeOH超声处理，过滤获得0.020g的I-30。

实施例11

N-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰胺(I-32)

步骤1-向圆底烧瓶中加入88a(CASRN 42016-93-3，10.7g，54.1mmol)、CuI(0.8g，0.1当量)、二乙胺(10.9mL，2.5当量)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(CASRN 2978-58-7，3.5g，1.0当量)和150mL THF，于室温下向获得的化合物中吹过氩气20分钟。向混合物中加入Pd(PPh₃)₄(4.9g，0.1当量)，烧瓶用氮气冲洗，加热至70℃ 6h。真空除去挥发性溶剂，残留物经二氧化硅色谱纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(0-15％MeOH)，获得7.0g的88b。

步骤2-将88b(0.23g，1.08mmol)、二碳酸二-叔-丁基酯(0.26g，1.1当量)、TEA(0.224mL，1.5当量)的THF(5mL)溶液搅拌16h。真空蒸发溶剂，残留物经二氧化硅色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-30％EtOAc)，获得0.18g(54％)的88c。

步骤3-将R-23a(0.22g，0.583mmol)、草酰氯(0.1mL，2当量)、DMF(2滴)的DCM(5mL)溶液于室温下搅拌1h，随后真空除去溶剂。

将32b和DCM的溶液加至冰冷的88c(0.18g 1当量)和吡啶(1.5mL)的DCM(2mL)溶液中，将获得混合物搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释，倒入5％HCl中。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-30％EtOAc)，获得90。

步骤4-向90a(3g，4.44mmol)的二氧六环溶液中加入4M HCl的二氧六环液(11mL，10当量)，将获得的混合物搅拌20h。将反应混合物倒入饱和的NaHCO₃水溶液中，将获得的溶液用DCM萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发溶剂，获得I-31。

实施例12

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-[2-氯-4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基l)-苯基]-乙酰胺(I-31)

向32(2.6mmol)和DCM的溶液中加入92(0.6，1.1当量)和吡啶(5mL)的DCM(5mL)溶液，将获得的溶液搅拌20h。将反应混合物倒入5％HCl水溶液中，用DCM萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残留物经二氧化硅色谱纯化，采用EtOAc/己烷洗脱，获得I-31。

实施例13

HIV-1逆转录酶分析：抑制剂IC₅₀的测定：

使用生物素化的引物寡聚核苷酸和氚标记的dNTP底物测定RNA-依赖性DNA多聚酶活性。通过捕获在抗生物素蛋白链菌素涂层的闪烁迫近分析法(SPA)珠(Amersham)上的生物素化的引物分子来定量测定新合成的DNA。多聚酶分析底物的序列是：18nt DNA引物，5’-生物素/GTC CCTGTT CGG GCG CCA-3’；47nt RNA模板，5’-GGG UCU CUC UGG UUAGAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。生物素化的DNA引物获自Integrated DNA Technologies Inc.，RNA模板由Dharmacon合成。DNA多聚酶分析(终体积50μl)包含32nM生物素化的DNA引物、64nM RNA底物、dGTP、dCTP、dTTP(每个5μM)、103nM[³H]-dATP(比活性＝29μCi/mmol)，在45mM Tris-HCl(pH8.0)、45mMNaCl、2.7mM Mg(CH₃COO)₂、0.045％Triton X-100w/v、0.9mM EDTA。反应物包含5μl在100％DMSO中的系列化合物稀释液，用于IC₅₀测定，DMSO的终浓度为10％。通过加入30μl HIV-RT酶(终浓度1-3nM)启动反应。调整蛋白质浓度以得到线性产物，至少温育30分钟。在30℃温育30分钟后，加入50μl的200mM EDTA(pH8.0)和2mg/ml SA-PVT SPA珠(Amersham，RPNQ0009，在pH8.0的20mM Tris-HCl、100mM EDTA和1％BSA中重构)使反应淬灭。将该珠沉降过夜，并在96孔台式计数器(top counter)-NXT(Packard)中进行SPA信号计数。使用GraphPad Prism3.0(GraphPad Software，Inc.)进行S形曲线回归分析得到IC₅₀值。

实施例14

用于经多种途径给药的标题化合物的药物组合物如本实施例中所述进行制备。

用于口服给药的组合物(A)

将各组分混合并装入胶囊中，每个胶囊约含100mg；一个胶囊大约含有每日总剂量。

用于口服给药的组合物(B)

将各组分混合，并采用例如甲醇的溶剂制粒。然后将该制剂干燥，并用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服给药的组合物(C)

将各组分混合以形成用于口服给药的混悬剂。

胃肠外制剂(D)

将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水使该溶液达到重量，通过0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。

栓剂(E)

将各组分在蒸汽浴中一起熔化并混合，然后倒入模具中，使其包含2.5g的总重。

在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其具体形式所表达的或者以实施所公开功能的方法、达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。

为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，这些变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，应当理解，上述说明书意欲用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。

在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各专利、专利申请和出版物分别被指定的程度全文引入本文作为参考，用于所有目的。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氟或氢；

R²为氢、氯、溴、C_1-3烷基、C_3-5环烷基或C_1-3烷氧基；

X¹为O或S；

R³选自C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-5环烷基、卤素和氰基；

R⁴为SO₂NHR^5aR^6a、COX⁴、-C≡CC(Me)₂R⁸、A1或A2；

X⁴为OH或NR^5bR^6b；

R^5a和R^6a(i)彼此独立，R^5a和R^6a之一为氢或C_1-6烷基，并且R^5a和R^6a另一个选自氢、C_1-6烷基和-C(＝O)R⁷；

(ii)与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂革环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；

或者

(iii)一起为(CH₂)₂-X³-(CH₂)₂；

R^5b和R^6b(i)独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、其中r为2-6的(CH₂)_rNR^5cR^6c和SO₂-C_1-6烷基；

环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或者

(iii)一起为(CH₂)₂X³(CH₂)₂；

R^5c和R^6c(i)独立选自氢和C_1-6烷基；

环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂

环任选被羟基、氨基、C_1-3烷基胺或C_1-3二烷基胺取代；或

(iii)一起为(CH₂)₂X³(CH₂)₂；

X³为O、S(O)_p或NR¹⁰；

R⁷为氢或C_1-6烷基；

R¹⁰为氢、C_1-6烷基或C_1-6酰基；

p为0-2。

2.权利要求1的化合物，其中R⁴为SONHR^5aR^6a或COX⁴。

3.权利要求2的化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为SONHR^5aR^6a。

4.权利要求3的化合物，其中R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，且X²为氯、溴、二氟甲基或氰基。

5.权利要求4的化合物，其中R^5a为氢，R^6a为氢或R⁷C(＝O)，且R⁷为C_1-10烷基。

6.权利要求2的化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为CONR^5bR^6b。

7.权利要求6的化合物，其中R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，且X²为氯、溴、二氟甲基或氰基。

8.权利要求2的化合物，其中X¹为S，X²为氯、溴、二氟甲基或氰基，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，且R³为氯、溴或甲基。

9.权利要求1的化合物，其中X²为二氟甲基。

10.权利要求9的化合物，其中R⁴为SO₂NHR^5aR^6a或COX⁴。

11.权利要求10的化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为SO₂NHR^5aR^6a。

12.权利要求1的化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为-C≡CC(Me)₂R⁸。

13.权利要求12的化合物，其中R⁸为CO₂H。

14.权利要求12的化合物，其中R⁸为NR^5cR^5d。

15.权利要求1的化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为A1或A2。

16.权利要求9的化合物，其中X¹为O，R¹为氟，R²为甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，R³为氯、溴或甲基，且R⁴为CONR^5bR^6b。

17.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物：

2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

N-(2-溴-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，钠盐；

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺，钠盐；

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-环丙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-环丙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰基氨基}-苯甲酸；

4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰基氨基}-3-甲基-苯甲酰胺；

2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-[2-氯-4-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；

2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-[2-氯-4-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基-苯基]-乙酰胺；和

N-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酰胺。

18.用作药物的权利要求1-17中任一项的化合物。

19.权利要求1-17中任一项的化合物在生产用于治疗HIV感染或预防IHV感染或治疗AIDS或ARC的药物中的用途。

20.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。

21.制备式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：

(i)使取代的3-氰基苯酚II的盐与2，3，4-三氟硝基苯缩合，获得联芳基醚III；

(ii)使II与苯甲醛肟和碱在惰性溶剂中反应，获得苯酚IV；

(iii)采用溴代乙酸烷基酯或相当量的乙酸等价物将酚IV烷基化，获得V；

(iv)通过下面三步序列反应将V中的硝基转化为氯化物或溴化物VI(X＝Cl或Br)：将硝基还原为胺，将胺重氮化，将重氮基化合物与氯化物或溴化物进行置换反应，任选在钯催化剂存在下采用二烷基锌置换如此形成的溴化物，获得VI(X＝烷基)；

VI：X＝Cl或Br

(v)将酯VI转化为相应的4-氨磺酰苯胺VII(R⁴＝SO₂NHR^5aR^6a)或4氨基甲酰苯胺VII(R⁴＝CONR^5bR^6b)